KR20050105493A - 인자 ｘａ 저해제로서 작용하는 에티닐 유도체 - Google Patents

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KR20050105493A
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베르트람 세잔네
요한네스 글라츠
크리스토프 반 암스테르담
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서,
R1, R2, R3, X 및 Y는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)
에 관한 것이다. 이 화합물은 응고 인자 Xa 의 저해제이며, 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 및 종양의 치료를 위해 사용할 수 있다.

Description

인자 ＸＡ 저해제로서 작용하는 에티닐 유도체{ETHYNYL DERIVATIVES SERVING AS FACTOR XA INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
X는 페닐렌, 피리딘디일, 피리미딘디일 또는 티오펜디일이고,
R1은, S(O)mA, NH2, NHA, NA2, OH, OA, PO(OA)2, 에티닐 또는 O(CH2)nPh로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 A이고,
R2는 H, Hal 또는 A이고,
R3은 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이고,
Ph는 페닐이고,
Y는 NH 또는 O이고,
A는 탄소수 1 내지 10인 비분지 또는 분지된 알킬로, 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체 이성질체와, 수화물 및 용매화합물, 예를 들어 알콜레이트에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 내성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 인자 Xa-저해 특성을 나타내므로 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 캐스케이드에서 응고 인자인 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 및 트롬빈의 저해제이다.
다른 에티닐 유도체가 WO 02/079145호에 인자 Xa 저해제로서 기재되어 있다.
다른 방향족성 아미드가 WO 99/00121 및 WO 00/39118에 기재되어 있다. 항혈전 작용을 갖는 방향족성 아미딘 유도체는, 예를 들어 EP 0 540 051 B1에 기재되어 있다. 혈전색전 질환 치료용 사이클릭 구아니딘은 예를 들어, WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa 저해 활성을 갖는 방향족성 헤테로사이클릭 화합물은 예를 들어, WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa 저해제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클일아미드는 WO 96/40679에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응고 효과는, 인자 Ⅹa라는 이름으로 알려진, 활성화된 응고 프로테아제에 대한 저해 작용 또는 인자 Ⅶa, 인자 Ⅸa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 저해에 기인한다.
인자 Xa는 혈액 응고의 복잡한 과정에 관여하는 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매작용한다. 트롬빈은 피브리노겐을 가교 결합 후 혈전 형성에 기본적 기여를 하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈의 활성화는 혈전색전 질환을 유발할 수 있다. 그러나, 트롬빈의 저해는 혈전 형성에 관여하는 피브린 형성을 저해할 수 있다.
트롬빈의 저해는 예를 들어, 문헌(G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712)의 방법으로 측정될 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 저해는 트롬빈의 형성을 예방할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 저해함으로써 혈액 응고 과정에 관여하므로 혈전의 형성을 저해한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Xa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법에 의해 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J.Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223)에 기재되어 있다.
인자 Xa의 저해는 예를 들어, 문헌(T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정될 수 있다.
응고 인자 Ⅶa는 조직 인자에 결합한 후 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고 인자 X의 활성화에 기여하여 인자 Xa를 만든다. 따라서, 인자 Ⅶa의 저해는 인자 Ⅹa의 형성을 예방하므로 이어서 트롬빈의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅶa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 인자 Ⅶa 저해의 측정을 위한 통상의 방법은 예를 들어, 문헌(H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 기재되어 있다.
응고 인자 Ⅸa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며 또한 인자 X의 활성화에 관여하여 인자 Xa를 형성한다. 따라서, 인자 Ⅸa의 저해는 서로 다른 방식으로 인자 Xa의 형성을 예방한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 Ⅸa의 저해 및 항응고 및 항혈전 활성의 측정은 통상의 시험관내 또는 생체내 방법으로 확인될 수 있다. 적합한 방법이 예를 들어, 문헌(J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료에 사용할 수 있다. 조직 인자 TF/인자 Ⅶa와 다양한 형태의 암의 발생 간의 상호관련성은 문헌{T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59}에 제시되어 있다.
하기의 문헌들은 다양한 형태의 종양에 대한 TF-Ⅶ 및 인자 Xa 저해제의 항종양 작용을 기재한다:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fisher et al. in J. Clin. Invest. 104; 1213-1221(1999)
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101; 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al in Thromb. Haemost 1999; 82; 88-92.
화학식 I의 화합물은, 인간과 동물의 의학에서 특히 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관 성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 정맥혈전증, 폐색전증, 동맥혈전증, 심근 허혈, 혈전증에 기초한 불안정 협심증 및 발작과 같은 혈전색전 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환 또는 말초 동맥 질환과 같은 아테롬성 동맥경화 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 심근 경색의 경우에 다른 혈전용해제와 함께 사용될 수 있고, 또한 혈전용해, 경피경관혈관성형술(PTCA) 및 관상동맥 바이패스(coronary bypass) 수술 이후의 재폐색의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 정밀 수술에서 재혈전형성의 예방을 위해, 또한 인공 장기와 관련하여 또는 혈액 투석에서 항응고제로 사용된다.
상기 화합물은 또한 카테터 및 환자의 생체 내에 사용되는 의료 보조기구의 세정에 사용되거나, 생체 외에서 혈액, 플라즈마 및 다른 혈액 제품의 보존을 위한 항응고제로 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액 응고가 질병의 과정에 중요한 기여를 하거나 예를 들어, 전이를 포함하는 암, 관절염을 포함하는 염증성 질환 및 당뇨병과 같은 2차적 병변의 원인을 나타내는 질환에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 편두통의 치료에 사용된다(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
상기한 질병의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, "조직 플라스미노젠 활성인자"인 t-PA, 변형된 t-PA, 스트렙토키나제 또는 유로키나제 등과 같은 다른 혈전용해 활성 화합물과 조합하여 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 다른 물질과 동시에 또는 전후에 투여된다.
혈전 형성의 재발을 예방하기 위해 아스피린과 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈소판 응집을 저해하는 혈소판 당단백질 수용체(Ⅱb/Ⅲa) 길항물질과 조합하여 사용된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과,
a) 4-에티닐아닐린을 클로로포르메이트 유도체와 반응시켜, 중간 카르바메이트 유도체를 얻고,
이어서 이를 화학식 Ⅱ의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
b) 화학식 Ⅱ의 화합물을, 화학식 Ⅲ의 화합물:
(단, 상기 식에서,
X는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
c) 화학식 Ⅳ의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R2 및 R3은 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
R1, X 및 Y는 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
c) 라디칼 R1을, 라디칼 R1을 산화시킴으로써 다른 라디칼 R1으로 전환시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 특허 청구 범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. "상기 화합물의 용매화합물"이라는 용어는 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화합물은 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
"약제학적으로 사용가능한 유도체"라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 생각된다.
"프로드러그 유도체"라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 생각된다. 이는 또한 예를 들어, 문헌{Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)}에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 가지 부분입체이성질체의 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비의 혼합물에 관한 것이다. 이는 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1회 이상 나오는 모든 라디칼에 대해, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 명백히 다르게 제시되지 않는 한, 라디칼 또는 파라미터 R1, R2 및 R3, X 및 Y는 화학식 I에서 지시된 의미를 갖는다.
A는 알킬이고, 직쇄(선형) 또는 분지쇄이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.
A는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 또는 트리플루오로메틸이다.
Hal은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
R1은 바람직하게는, S(O)mA(예를 들어, SO2CH3), NH2, NHA(예를 들어 NHCH3), NA2(예를 들어 N(CH3)2), OH, OA(예를 들어 OCH3), PO(OA2)(예를 들어 PO(OCH3)2), 에티닐 또는 O(CH2)nPh로 치환될 수 있는, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이다.
R1은 특히 바람직하게는, OH 또는 OA로 치환될 수 있는, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이다.
R3은 바람직하게는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들 형태를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물 그룹은, 화학식 I과 일치하고 보다 상세히 제시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 지시된 의미를 갖지만,
화학식 Ia에서,
R1는 OH 또는 OA로 치환될 수 있는, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이고;
화학식 Ib에서,
R3는 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일이고;
Ic에서,
A는 탄소수 1 내지 6인 비분지 또는 분지된 알킬인, 하기 하위-화학식 Ia 내지 Ic;
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물로 표현할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응은 일반적으로, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행된다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 20° 내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 물; 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 바람직하게는, 4-에티닐아닐린을 클로로포르메이트 유도체, 예를 들어 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 중간체 카르바메이트를 얻고, 이어서 이를 화학식 II의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 이는 상기된 바와 같은 조건 하에 수행된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수도 있다.
화학식 V의 화합물에서, L은 바람직하게 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르, 탄소수 1 내지 6인 이미다졸라이드 또는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)와 같은, 반응성있게 변형된 OH기이다.
일반적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디칼은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 그 자리에서 형성된다.
이 반응은 일반적으로 산결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에, 불활성 용매 중에서 수행한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 화학식 Ⅳ의 아민 성분과 같은 유기 염기를 첨가하는 것도 유리할 수 있다. 반응 시간은 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일이 걸리고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 일반적으로는 20° 내지 130°이다. 적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 아세트산을 사용하거나 NaOH 또는 KOH 수용액, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여 비누화할 수 있다.
화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같이 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.
예를 들어, 에탄올아민과 같이 생리학적으로 허용가능한 유기 염기를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그 분자 구조로 인해 키랄성을 가질 수 있으므로 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 그러므로 이는 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성은 서로 다를 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이 경우, 당업자에게 공지되거나 합성에서 그와 같이 사용된 화학적 또는 물리적 방법으로, 최종생성물 또는 심지어 중간생성물을 거울상이성질체 화합물로 분리해낼 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적 활성 분해제와 반응시켜 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성한다. 적합한 분해제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 R 및 S형태와 같은 광학 활성산, 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래픽 거울상이성질체 분해(chromatographic enantiomer resolution)하는 것도 유리하다. 이 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.
본 발명은 또한 특히, 비화학적 방법에 의한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 필요시, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 필요시 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
이러한 약제는 인간 또는 동물의 의학에서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하고, 좌제가 직장 투여에 적합하며, 용액제, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여 또는 비강 스프레이로서도 적합하다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물은 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되거나 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 다수의 다른 활성 성분과 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하게 투여용량 단위 당 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중과 같은 다양한 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물,
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는, 박스, 개별 병, 봉지 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 이 세트는 예를 들어, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 용해되거나 동결건조된 형태로 각각 함유하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 혈전증, 심근경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광 분석(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
ESI(전자분무 이온화) (M+H)+
FAB(고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]발레르아미드의 제조는 하기 식과 유사하게 실시한다.
1.1 2.7g(7.955mmol)의 Fmoc-(D)-노르발린( 1 ), 1.529g(7.955mmol)의 2 , 1.54g(7.955mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 0.842g(7.955mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 25ml의 DMF 중에 용해시키고, 0.883ml(7.955mmol)의 4-메틸모르폴린을 RT에서 첨가한다. RT에서 18시간동안 교반 후, 혼합물을 75ml의 얼음-물에 붓고, 통상의 반응마무리하여, 2.65g(64.9%)의 3 (조생성물로서 더 처리됨)을 얻는다.
1.2 2.6g(5.062mmol)의 3 을 50ml의 DMF 중에 용해시키고, 20ml의 피페리딘을 첨가한다. RT에서 5시간동안 교반 후, 혼합물을 100ml의 물에 붓고, 통상의 반응마무리하여, 1.12g(75.9%)의 4 를 얻는다; MS-FAB(M+H+)=292.
1.3 40mg(0.341mmol)의 4-에티닐아닐린, 68.735mg(0.341mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 11.783mg(0.341mmol)의 피리딘을 2.5ml의 DCM 중에서 질소 대기 하에 현탁시키고, RT에서 1시간동안 교반한다. 이런 식으로 형성된 중간체 카르바메이트를 즉시 더 처리한다. 40mg(0.341mmol)의 3 , 57.992ul의 N-에틸디이소프로필-아민 및 2.5ml의 DCM을 이 현탁액에 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 RT에서 2시간동안 교반하고, 이어서 DCM을 회전 증발기에서 제거하고, 통상의 반응마무리하여, 84mg(56.7%)의 (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)-페닐]발레르아미드("AA")를 얻는다, m.p. 182°; MS-FAB(M+H+)=435.
유사하게, 다음 화합물:
(R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메틸발레르아미드("AB"),
(R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(2-이미노이미다졸리딘-1-일)페닐]-4-메틸발레르아미드("AC"),
및 이하 표 1에 나타낸 화학식 Ia의 화합물 4-45(R 배치):
을 얻는다.
me=메틸 et=에틸 pr=프로필
화합물 5, 9의 전구물질의 유리 OH기는, 2차 단계까지 보호된 형태(예를 들어 트리틸-보호)이다. 트리틸기는 에티닐 유도체와 반응시키기 전에 분리한다.
실시예 2
2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-4-메탄술포닐부티르아미드의 제조는 하기 식과 유사하게 실시한다.
실시예 3
(S)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드의 제조는 하기 식과 유사하게 실시한다.
실시예 4
(S)-2-[N-(4-에티닐페닐)카르바모일옥시]-N-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)페닐]-3-메탄술포닐프로피온아미드의 제조는 하기 식과 유사하게 실시한다.
실시예 5
2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3-(디메톡시포스포릴)프로피온아미드의 제조는 하기 식과 유사하게 실시한다.
약리학적 데이터 (수용체에 대한 친화도)
이하 실시예는 약제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    X는 페닐렌, 피리딘디일, 피리미딘디일 또는 티오펜디일이고,
    R1은, S(O)mA, NH2, NHA, NA2, OH, OA, PO(OA)2, 에티닐 또는 O(CH2)nPh로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 A이고,
    R2는 H, Hal 또는 A이고,
    R3은 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프로락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온-2-일, 5,6-디하이드로-1H-피리미딘-2-옥소-1-일, 2-옥소-1,3-옥사지난-3-일 또는 4H-1,4-옥사진-4-일이고,
    Ph는 페닐이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    A는 탄소수 1 내지 10인 비분지 또는 분지된 알킬로, 또한 1-7 H 원자가 F로 대체될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0, 1 또는 2이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은, OH 또는 OA로 치환될 수 있는, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R3은 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2-옥소-1H-피라진-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-이미노피페리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-이미노모르폴린-4-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-1H-피라진-1-일, 2-옥소피페라진-1-일 또는 3-옥소-2H-피리다진-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A는 탄소수 1 내지 6의 비분지 또는 분지된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]발레르아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]발레르아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-4-메틸발레르아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(2-이미노이미다졸리딘-1-일)페닐]-4-메틸발레르아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메톡시프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메톡시프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-하이드록시프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(4-에티닐페닐)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-하이드록시프로피온아미드,
    (R)-2-[3-(5-에티닐피리딘-2-일)우레이도]-N-[3-메틸-4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-3-메톡시프로피온아미드,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  6. a) 4-에티닐아닐린을 클로로포르메이트 유도체와 반응시켜, 중간 카르바메이트 유도체를 얻고,
    이어서 이를 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    b) 화학식 Ⅱ의 화합물을, 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (단, 상기 식에서,
    X는 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    c) 화학식 Ⅳ의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    (단, 상기 식에서,
    R2 및 R3은 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (단, 상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
    R1, X 및 Y는 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    c) 라디칼 R1을, 라디칼 R1을 산화시킴으로써 다른 라디칼 R1으로 전환시키거나,
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체의 제조 방법.
  7. 응고 인자 Xa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  8. 응고 인자 Ⅶa의 저해제로서의 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  9. 하나 이상의 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 필요시 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제.
  10. 하나 이상의 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하여 이루어지는 약제.
  11. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  12. (a) 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물,
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 포장으로 구성된 세트(키트).
  13. 혈전증, 심근 경색, 동맥경화, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형술 후의 재발협착증, 간헐성 파행, 편두통, 종양, 종양 질환 및/또는 종양 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 추가 약제 활성 성분과 조합된,
    제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
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