CN1753882A - 作为因子xa抑制剂的乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

其中R1、R2、R3、X和Y具有权利要求1中指定含义的式(I)新化合物是凝血因子Xa抑制剂，可用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和用于治疗肿瘤。

Description

作为因子XA抑制剂的乙炔基衍生物
本发明涉及下式I化合物及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体
Figure A20048000544300071
其中
X代表亚苯基、吡啶二基、嘧啶二基或噻吩二基，
R1代表可被以下基团单、二或三取代的A：S(O)mA、NH2、NHA、NA2、OH、OA、PO(OA)2、乙炔基或O(CH2)nPh，
R2代表H、Hal或A，
R3代表2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂庚烷(oxoazepan)-1-基)、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，
Ph代表苯基，
Y代表NH或O，
A代表具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，另外F可替换1-7个H原子，
Hal代表F、Cl、Br或I，
m代表0、1或2，
n代表0、1或2。
本发明还涉及这些化合物的旋光性形式、外消旋体、非对映体、水合物和溶剂合物，例如醇合物。
本发明的目的是发现有价值性质的新化合物，具体地说是可用于制备药物的那些化合物。
已发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理性质并且耐受性良好。具体地说它们表现为抑制因子XA的性质，因此可用于抗和预防血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄以及间歇性跛行。
按照本发明，式I化合物还是血液凝固级联中的凝血因子VIIa、IXa及凝血酶抑制剂。
对作为因子XA抑制剂的其它乙炔基衍生物的描述见WO02/079145。对其它芳酰胺的描述见WO 99/00121和WO 00/39118。在例如EP 0 540 051 B1中公开了具有抗血栓形成作用的芳脒衍生物。在例如WO 97/08165中描述了治疗血栓栓塞性疾病的环状胍。在例如WO 96/10022中公开了具有抑制因子XA活性的芳杂环化合物。对作为因子XA抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺的描述见WO 96/40679。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用归因于对名为因子XA的激活凝血蛋白酶的抑制作用，或归因于抑制其它活化丝氨酸蛋白酶，例如因子VIIa、因子IXA或凝血酶。
因子XA是涉及复杂的血液凝固过程中的蛋白酶的其中一种。因子XA催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，其交联后成为血栓形成的基础。激活凝血酶可导致血栓栓塞性疾病发生。但是，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的纤维蛋白形成。
例如通过G.F.Cousins等Circulation 1996，94，1705-1712中的方法，可以测量凝血酶的抑制。
因此抑制因子XA可防止凝血酶形成。本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子XA参入血液凝固过程，因而抑制血栓形成。
可通过常规的体外或体内方法测定本发明化合物对因子XA的抑制以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。例如J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述的合适方法。
例如可通过T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法测量对因子XA的抑制。
与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联的外源性部分，导致X因子激活释放因子XA。因此抑制VIIa因子可防止因子XA形成以及随后的凝血酶形成。
可通过常规的体外或体内方法测定本发明化合物对VIIa因子的抑制以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。测量抑制VIIa因子的常规方法见例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中的描述。
凝血因子IXa在内源性凝血级联中产生，同样涉及激活X因子释放因子XA。因此抑制因子IXA可防止以不同方式形成因子XA。
可通过常规的体外或体内方法测定本发明化合物对因子IXA的抑制以及测量抗凝血和抗血栓形成活性。合适的方法见例如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中的描述。
本发明化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤性疾病和/或瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer(胰腺癌的分子发病机理))57-59中已指出组织因子TF/VIIa因子和各种类型癌症发生之间的相互关系。
下列出版物描述了TF-VII及因子XA在各种类型肿瘤中的抗肿瘤作用：
K.M.Donnelly等Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等Thromb.Haemost.1999；82：88-92
式I化合物可作为药物活性成分在人用或兽用药物中使用，具体地说用于治疗和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风(apoplexy)、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定性心绞痛和血栓形成所致卒中(stroke)。
本发明化合物还可用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。所述化合物还可与其它溶解血栓的药物联合用于心肌梗塞；还可用于预防血栓溶解、经皮穿刺腔内血管成形术(PTCA)和冠状动脉搭桥术后再闭塞。
本发明化合物还可用于预防显微手术中的血栓再形成；还可作为与人造器官或血液透析联合的抗凝血剂。
所述化合物还可用于清洁患者体内的导管和医疗辅助器；或作为抗凝血剂用于血液、血浆和其它血液制品体外保存。本发明化合物还可用于其中血液凝固是所述疾病病程的重要因素或在例如癌症包括转移、炎性疾病包括关节炎和糖尿病中为继发性病变病因的疾病。
本发明化合物还可用于治疗偏头痛(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
在治疗所述疾病中，本发明化合物还可与其它溶解血栓活性化合物例如“组织纤溶酶原激活物”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。本发明化合物可与所述其它物质同时、或在其它物质之前或之后给药。
特别优选与阿司匹林同时给药以预防血块形成复发。
本发明化合物还可与抑制血小板凝集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。
本发明涉及式I化合物及其盐，和涉及一种制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于
a)使4-乙炔基苯胺与氯代甲酸酯衍生物反应生成氨基甲酸酯衍生物中间体，随后使该中间体与下式II化合物反应
Figure A20048000544300111
其中
R1、R2和R3具有权利要求1中指定的含义，
或
b)使式II化合物与下式III化合物反应
Figure A20048000544300112
其中
X具有权利要求1中指定的含义，
或
c)使下式IV化合物
Figure A20048000544300113
其中R2和R3具有权利要求1中指定的含义，
与下式V化合物反应
Figure A20048000544300114
其中
L代表Cl、Br、I或游离或经活性官能团修饰的OH基团，和
R1、X和Y具有权利要求1中指定的含义，
或
d)通过氧化R1基团，使R1基团转化为另一种R1基团
和/或将式I化合物的碱或酸转化为它的一种盐。
本发明还涉及这些化合物的旋光性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映异构体、水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”是指由于惰性溶剂分子和化合物之间的相互引力形成的它们的加合物。溶剂合物例如是一或二水合物或醇合物。
术语“药学上可使用的衍生物”是指例如本发明化合物的盐及所谓的前体药物化合物。
术语“前体药物衍生物”是指用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在有机体内迅速解离形成本发明的活性化合物。这些化合物还包括例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的可生物降解的本发明化合物的聚合物衍生物。
本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000比例混和的两种非对映体的混合物。这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
对于所有出现一次以上的基团，其含义彼此独立。
在上下中，除非另外说明，否则基团或参数R1、R2、R3、X和Y具有式I指定的含义。
A代表具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的非支链(直链)或支链烷基。优选A代表甲基；此外代表乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；此外也代表戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基-丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基；此外优选例如三氟甲基。非常特别优选代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
优选Hal代表F、Cl或Br，但也代表I。
优选R1代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，其可被S(O)mA例如SO2CH3取代；可被NH2、NHA例如NHCH3取代；可被NA2例如N(CH3)2取代；可被OH、OA例如OCH3取代；可被PO(OA)2例如PO(OCH3)2取代；可被乙炔基或O(CH2)nPh取代。
特别优选R1代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，其可被OH或OA取代。
优选R3代表2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，因此可出现多种立体异构体。式I涵盖所有这些形式。
因此本发明尤其涉及其中至少一种所述基团具有上述优选含义的其中一种的式I化合物。化合物的一些优选基团可通过以下亚式Ia至Ic表示，其符合式I，且其中未更详细指明的基团具有在式I及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例的混合物的立体异构体中指定的含义，但其中
在Ia中R1代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，其可被OH或OA取代；
在Ib中R3代表2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基；
在Ic中A代表具有1-6个C原子的非支链或支链烷基。
另外，式I化合物以及其制备原料可通过本身已知的方法制备，如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述方法，准确地说在已知和适合所述反应的反应条件下制备。这里也可使用本身已知的其它形式，但在此不作进一步详述。
如果需要，所述原料也可原位形成，以便它们不用从反应混合物中分离，但需立即进一步转化为式I化合物。
优选通过使式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物。该反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐或另外的弱酸盐存在下进行，所述碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯。加入有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉可能有益。根据所用的条件，反应时间从几分钟到14天，反应温度在约0℃至150℃，通常在20℃至130℃。
合适的惰性溶剂的实例有水；烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
式II化合物和式III化合物的原料化合物通常是已知的。但如果为新的，它们可通过本身已知的方法制备。
进一步优选通过使4-乙炔基苯胺与氯代甲酸酯衍生物例如氯代甲酸4-硝基苯基酯反应生成氨基甲酸酯中间体，随后使该中间体与式II化合物反应得到式I化合物。该反应在上述条件下进行。
也可通过使式IV化合物与式V化合物反应得到式I化合物。在式V化合物中，优选L代表Cl、Br、I或活性修饰的OH基团，例如活化酯、咪唑烷化物(imidazolide)、或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对-甲苯磺酰氧基)。在典型的酰化反应中，活化羧基的这种基团见文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)中所述。最好在原位形成活化酯，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐或另外的弱酸盐存在下进行，所述碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯。加入有机碱例如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉、或过量的式IV胺成分可能有益。根据所用的条件，反应时间从几分钟到14天，反应温度在约0℃至150℃，通常在20℃至130℃。合适惰性溶剂的实例有烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
例如在0-100℃下用乙酸、或用NaOH或KOH水溶液、水/THF溶液或水/二氧六环溶液，可皂化酯。
用酸可将式I的碱转化为缔合酸加成盐，例如通过使等量的碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中反应，随后蒸发。适合该反应的酸有尤其是那些提供生理学上可接受盐的酸。因此可用无机酸例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸；也可以用有机酸尤其是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。可用生理学上不能接受酸形式的盐例如苦味酸盐分离和/或纯化式I化合物。
在另一方面，可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I化合物转化为相应的金属盐，具体地说是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。也可使用生理学上可接受的有机碱例如乙醇胺。
由于分子结构的原因，本发明式I化合物可为手性化合物，因此可存在各种对映体。因此它们可存在外消旋或旋光性形式。
因为本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，可能需要使用对映体。在这些情况中，可将终产物或甚至中间体通过本领域技术人员已知的化学或物理方法或甚至在合成中使用这些方法分离为对映体化合物。
在外消旋胺的情形中，通过与旋光性拆分试剂反应从混合物中形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例有旋光性酸例如R和S型的以下酸：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种旋光性樟脑磺酸。也最好借助旋光性拆分试剂(例如在硅胶上固化的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素酯或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)色谱分离对映体。用于该目的的合适洗脱剂是水或醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，其比例例如为82∶15∶3。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药用组合物中的用途，尤其通过非化学方法。在本文中可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起转化为合适的剂型，如果需要还可与一种或多种其它活性成分组合。
本发明还涉及含至少一种式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体和(如果需要)赋形剂和/或辅助剂的药物。
这些药物可作为人或兽药使用。合适的赋形剂有适合肠(例如经口)、肠胃外或局部给药并且不与所述新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。适合口服给药的剂型具体地说有片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂；适合直肠给药的剂型有栓剂；适合肠胃外给药的剂型有溶液剂，优选油基或水性溶液剂，还有混悬剂、乳剂或植入物；适合局部用药的剂型有软膏剂、霜剂或散剂或也可以为鼻喷雾剂。也可将所述新化合物冻干，用得到的冻干物例如制备注射制剂。所述制剂可以是无菌和/或含有辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学上可接受的盐可用于抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或瘤转移。
一般而言，优选本发明物质按每剂量单位约1-500mg，尤其5-100mg的剂量给药。优选日剂量为约0.02-10mg/kg体重。但是，每个患者的具体剂量取决于很多种因素，例如使用具体化合物的效能、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄速率、联合药物以及具体适应症的严重程度。优选口服给药。
本发明还涉及含至少一种式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明还涉及由以下独立包装组成的套装药物(药剂盒)
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、溶剂合物和包括其各种比例的混合物在内的立体异构体，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套装药物(set)包含合适的容器例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该套装药物可例如包含每支含有溶解或冻干形式的、有效量的式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体和有效量的其它药物活性成分的单独安瓿。
本发明还涉及式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体和至少一种其它药物活性成分的组合在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或瘤转移。
在上下文中，所有温度都以℃给出。在以下的实施例中，“常规的后处理”表示如果需要加水；如果需要，将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥，蒸发；产物用硅胶层析和/或结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M+
ESI(电喷雾电离)(M+H)+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1
按类似于以下流程的方法制备2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺：
Figure A20048000544300191
1.1将2.7g(7.955mmol)Fmoc-(D)-正缬氨酸1、1.529g(7.955mmol)2、1.54g(7.955mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.842g(7.955mmol)1-羟基苯并三唑溶于25ml DMF，然后在室温下加入0.883mL(7.955mmol)4-甲基吗啉。在室温下搅拌18h后，将混合物倾入75ml冰水上，使之经常规的后处理，得到2.65g(64.9％)3(以粗产物进一步反应)。
1.2将2.6g(5.062mmol)3溶于50ml DMF，然后加入20ml哌啶。在室温下搅拌5h后，将混合物倾入100ml水中，使之经常规的后处理，得到1.12g(75.9％)4；MS-FAB(M+H)+＝292。
1.3在氮气氛下将40mg(0.341mmol)4-乙炔基苯胺、68.735mg(0.341mmol)氯代甲酸4-硝基苯基酯和11.783mg(0.341mmol)吡啶悬浮于2.5ml DCM，在室温下搅拌1h。将该方法中形成的氨基甲酸酯中间体直接进行进一步处理。40mg(0.341mmol)3、57.992μl N-乙基二异丙基胺和2.5ml DCM顺序加入该悬浮液中。在室温下搅拌该混合物2h，随后在旋转蒸发仪中除去DCM，并经常规的后处理，得到84mg(56.7％)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺(“AA”)，m.p.182℃；MS-FAB(M+H)+＝435。
以下化合物按类似方法得到
(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺(“AB”)，
(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(2-亚氨基咪唑烷-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺(“AC”)，
和下式Ia化合物4-45(R构型)
Figure A20048000544300201
见下表1。
表1
  编号   X   R1   R2   R3
  4   1，4-亚苯基   pr   me   3-氧代吗啉-4-基
  5   ″   CH2OH   H   ″
  6   ″   CH2OCH3   H   ″
Figure A20048000544300211
Figure A20048000544300221
me＝甲基  et＝乙基  pr＝丙基
化合物5、9前体的游离OH基团被保护，例如用三苯甲基保护直到第二步骤。在与乙炔基衍生物反应前将三苯甲基除去。
实施例2
按类似于以下流程的方法制备2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-4-甲磺酰基丁酰胺：
Figure A20048000544300232
实施例3
按类似于以下流程的方法制备(S)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-甲磺酰基丙酰胺：
Figure A20048000544300241
实施例4
按类似于以下流程的方法制备(S)-2-[N-(4-乙炔基苯基)氨基甲酰基氧基]-N-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-3-甲磺酰基丙酰胺：
实施例5
按类似于以下流程的方法制备2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-(二甲氧基磷酰基)丙酰胺：
药理数据(对受体的亲和力)
  化合物编号   FXa-IC50[M]   TF/FVIIa-IC50[M]
  ″AA″   2.5×10-8   8.8×10-8
  ″AB″   3.6×10-8   4.1×10-8
  ″AC″   4.6×10-8   2.4×10-7
  ″6″   2.2×10-8   3.7×10-8
  ″5″   4.2×10-8   3.3×10-8
以下实施例涉及药物(medicaments)：
实施例A：注射管形瓶
用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的3L重蒸水溶液调至pH6.5，无菌过滤，转入注射管形瓶，在无菌条件下冻干，无菌条件下密封。每支注射管形瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，冷却。每粒栓剂含20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
用1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸水溶液制备溶液剂。将pH调至6.8，然后将溶液加至1L，通过照射灭菌。该溶液剂可用于滴眼剂。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下，将500mg式I活性成分与99.5g凡士林混和。
实施例E：片剂
将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压制，每片含10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
按类似于实施例E方法压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料的包衣材料按常规方法包衣。
实施例G：胶囊剂
用常规方法将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿
无菌过滤1kg式I活性成分的60L重蒸水溶液，转入安瓿，在无菌条件下冻干，无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。

Claims (13)

1.式I化合物及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体
Figure A2004800054430002C1
其中
X代表亚苯基、吡啶二基、嘧啶二基或噻吩二基，
R1代表可被以下基团单、二或三取代的A：S(O)mA、NH2、NHA、NA2、OH、OA、PO(OA)2、乙炔基或O(CH2)nPh，
R2代表H、Hal或A，
R3代表2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂庚环-1-基)、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，
Ph代表苯基，
Y代表NH或O，
A代表具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，且另外1-7个H原子可被F替换，
Hal代表F、Cl、Br或I，
m代表0、1或2，
n代表0、1或2。
2.权利要求1的化合物及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物(solvents)和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中
R1代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，所述烷基可被OH或OA取代。
3.权利要求1或2的化合物及其药学上可使用的衍生物、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中
R3代表2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，其中
A  代表具有1-6个C原子的非支链或支链烷基。
5.权利要求1的化合物及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，所述化合物为：
1)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，
2)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]戊酰胺，
3)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，
4)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(2-亚氨基咪唑烷-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，
5)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺，
6)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺，
7)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-羟基丙酰胺，
8)(R)-2-[3-(4-乙炔基苯基)脲基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-羟基丙酰胺，
9)(R)-2-[3-(5-乙炔基吡啶-2-基)脲基]-N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺。
6.制备权利要求1-5的式I化合物及其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体的方法，其特征在于
a)使4-乙炔基苯胺与氯代甲酸酯衍生物反应生成氨基甲酸酯衍生物中间体，随后使该中间体与下式II化合物反应
Figure A2004800054430004C1
其中
R1、R2和R3具有权利要求1中指定的含义，
或
b)使式II化合物与下式III化合物反应
Figure A2004800054430004C2
其中
X具有权利要求1中指定的含义，
或
c)使下式IV化合物
Figure A2004800054430004C3
其中R2和R3具有权利要求1中指定的含义，
与下式V化合物反应
其中
L代表Cl、Br、I或游离或经活性官能团修饰的OH基团，且
R1、X和Y具有权利要求1中指定的含义，
或
d)通过氧化R1基团，使R1基团转化为另一种R1基团
和/或将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
7.权利要求1-5中一项或多项的式I化合物，所述化合物作为凝血因子Xa抑制剂。
8.权利要求1-5中一项或多项的式I化合物，所述化合物作为凝血因子VIIa抑制剂。
9.药物，所述药物包含至少一种权利要求1-5中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，且如果需要，还可包含赋形剂和/或辅助剂。
10.药物，所述药物包含至少一种权利要求1-5中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，和至少一种其它药物活性成分。
11.权利要求1-5中一项或多项的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或瘤转移。
12.套装药物(药剂盒)，所述套装药物(药剂盒)由以下独立包装组成
(a)有效量的权利要求1-5中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
13.权利要求1-5中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可使用的衍生物、盐、溶剂合物和包括其各种比例混合物在内的立体异构体与至少一种其它药物活性成分的组合在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤性疾病和/或瘤转移。
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