JP2007530469A - 血栓症治療のためのプロリニル誘導体 - Google Patents

血栓症治療のためのプロリニル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2007530469A
JP2007530469A JP2007504284A JP2007504284A JP2007530469A JP 2007530469 A JP2007530469 A JP 2007530469A JP 2007504284 A JP2007504284 A JP 2007504284A JP 2007504284 A JP2007504284 A JP 2007504284A JP 2007530469 A JP2007530469 A JP 2007530469A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
dicarboxamide
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007504284A
Other languages
English (en)
Inventor
メデルスキー，　ヴェルナー
ツァクラキディス，　クリストス
ドルシュ，　ディーター
セザンヌ，　ベルトラム
ヨハンネス グライツ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2007530469A publication Critical patent/JP2007530469A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で示した意味を有する、式（Ｉ）で表される新規化合物は、凝固第Ｘａ因子の阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または治療、および腫瘍の治療に用いることができる。

Description

本発明は、式Ｉ
Figure 2007530469
 式中、
Ｒは、Ｈａｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＡまたはＯＡを示し、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｐｈ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡまたは＝ＣＦ２を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＡを示し、
Ｐｈは、置換されていない、または、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌにより１、２または３置換されたフェニルを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ４は、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５’、
Figure 2007530469
 を示し、
Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルであって、加えて１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいものを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示す、
で表される化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物に関する。
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、とりわけ医薬の製造に使用し得るものを発見することを目的とした。
式Ｉで表される化合物およびその塩が、非常に有用な薬学的特性を有し、かつよく耐容されることが見出された。とりわけ、これらは第Ｘａ因子阻害特性を有しており、それゆえ、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓性疾患を治療および予防するのに用いることができる。
本発明による式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて凝固第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤となることができる。
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が、例えば、ＥＰ ０ ５４０ ０５１ Ｂ１、ＷＯ ９８／２８２６９、ＷＯ ００／７１５０８、ＷＯ ００／７１５１１、ＷＯ ００／７１４９３、ＷＯ ００／７１５０７、ＷＯ ００／７１５０９、ＷＯ ００／７１５１２、ＷＯ ００／７１５１５またはＷＯ ００／７１５１６から知られている。血栓塞栓性疾患の治療のための環状グアニジンが、例えば、ＷＯ ９７／０８１６５に記載されている。
第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環が、例えば、ＷＯ ９６／１００２２から知られている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロサイクリルアミドが、ＷＯ ９６／４０６７９に記載されている。
他のカルボキサミド誘導体が、ＷＯ ０２／４８０９９およびＷＯ ０２／５７２３６から知られており、他のピロリジン誘導体が、ＷＯ ０２／１００８３０に記載されている。
さらなる複素環誘導体が、ＷＯ ０３／０４５９１２から知られている。
エンドセリン変換酵素阻害剤としてのピロリジン誘導体が、ＷＯ ０２／０６２２２から知られている。
コレシストキニンおよびガストリン阻害剤としてのピロリジン誘導体が、ＵＳ ５,３４０,８０１に記載されている。他のピロリジン誘導体が、ＷＯ ０１／０４４１９２から知られている。
本発明による化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子という名称で知られる活性化した凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンなどの、他の活性化されたセリンプロテアーゼの阻害によるものである。
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑な過程に関与するプロテアーゼの１つである。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリン単量体に切断し、これらが架橋ののち、血栓形成に基本的な寄与をもたらす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓性疾患の発症をもたらし得る。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、Circulation 1996、94、1705-1712のG.F.Cousins et al.の方法で測定することができる。
第Ｘａ因子を阻害すると、このようにしてトロンビンの形成を阻止することができる。本発明による式Ｉで表される化合物およびその塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固過程に関与し、このようにして血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害および、抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroおよびin-vivoの方法により決定できる。好適な方法は、例えば、Thrombosis and Haemostasis 1990、63、220-223にJ.Hauptmann et al.により記載されている。
第Ｘａ因子の阻害は、例えば、Thromb. Haemostas. 1994、71、314-319のT.Hara et al.の方法で測定することができる。
凝固第ＶＩＩａ因子は、外因系側の凝固カスケードを、組織因子に結合した後に開始させ、第Ｘ因子の活性化に寄与し、第Ｘａ因子をもたらす。第ＶＩＩａ因子の阻害は、このようにして第Ｘａ因子の形成を阻害し、このようにしてその後のトロンビンの形成を阻止する。
本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害および、抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroあるいはin-vivoの方法で決定できる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定の従来の方法は、例えば、H.F.Ronning et al.によりThrombosis Research 1996、84、73-81に記載されている。
凝固第ＩＸａ因子は、内因系凝固カスケードにおいて産生され、同様に第Ｘ因子を活性化させ第Ｘａ因子をもたらすことに関与する。第ＩＸａ因子の阻害は、したがって、異なる方法で第Ｘａ因子の形成を防ぐことができる。
本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害および、抗凝固および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroあるいはin-vivoの方法で決定できる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
本発明による化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍病および／または腫瘍転移の治療に使用することができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子とさまざまな型のガンの進展との関連は、T. TaniguchiおよびN.R.Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000)、41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)、57-59に示されている。
以下に挙げる出版物は、ＴＦ−ＶＩＩａおよび第Ｘａ因子阻害剤の、さまざまな型の腫瘍における抗腫瘍作用を記載している。
K.M.Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998;79:1041-1047
E.G.Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104:1213-1221(1999)
B.M.Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101:1372-1378(1998)
M.E.bromoberg et al. in Thromb. Haemost. 1999;82:88-92
式Ｉで表される化合物は、ヒト医学および獣医学における、とりわけ血栓塞栓性疾患、例えば、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓に基づく脳卒中などの治療および予防のための医薬活性成分として用いることができる。
本発明による化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患などのアテローム硬化性疾患の治療または予防のためにもまた用いられる。本化合物は、他の血栓溶解剤と組み合わせて、心筋梗塞において、さらには、血栓溶解、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠動脈バイパス手術後の再閉塞のための予防にもまた用いられる。
本発明による化合物は、超微細手術における再血栓症の予防のために、さらには人工臓器に関連する、または血液透析における抗凝固剤として用いられる。
本化合物はさらに、in vivoでの患者におけるカテーテルおよび医療補助具の洗浄に、または、in vitroでの血液、血漿および他の血液製品の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明による化合物はさらに、血液凝固が病気の進行に対して決定的に寄与するか、または、二次的な病態の原因となる疾患、例えば、転移を含めたガン、関節炎を含めた炎症性疾患、および糖尿病などに用いられる。
本発明による化合物はさらに、偏頭痛の治療に用いられる（F.Morales-Asin et al.、Headache、40、2000、45-47）。加えて、本化合物は耳鳴りの治療に使用することができる。抗凝固剤の耳鳴り治療における使用は、R.Mora et al.により、International Tinnitus Journal(2003)、9(2)、109-111に記載されている。
上述の疾患の治療において、本発明による化合物は、他の血栓溶解活性化合物、例えば、「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどと組み合わせて用いられる。本発明による化合物は前記の他の物質と同時に、またはそれより前もしくは後に投与される。
とりわけ好ましいのは、血栓形成の再発を防ぐための、アスピリンとの同時投与である。
本発明による化合物はまた、血小板の凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに請求項１〜８に記載の式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 2007530469
 式中、Ｒは請求項１で示された意味を有する、
で表される化合物をクロロギ酸塩誘導体と反応させ、中間体カルバメート誘導体を得、
これを次に、式ＩＩＩ
Figure 2007530469
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶ
Figure 2007530469
 式中、
Ｒは、請求項１で示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｃ）式Ｖ
Figure 2007530469
 式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で示された意味を有する、
で表される化合物を、式ＶＩ
Figure 2007530469
 式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、フリーの、もしくは反応的に官能性に修飾されたＯＨ基を示し、および
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で示された意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、互いの引力により形成される、化合物への不活性な溶媒分子の付加を意味するものとする。溶媒和物とは、例えば、１もしくは２水和物、またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、および、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、かつ生体において急速に分解され、本発明による活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものとする。
これらはまた、本発明による化合物の、例えばInt.J.Pharm.115、61-67(1995)に記載されているような、生体分解性ポリマー誘導体も含む。
本発明はまた、本発明による式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物にも関する。これらは、とりわけ好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
１回以上出現する全ての基、例えばＡなどについては、その意味は互いに独立している。
上記および下記において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびパラメーターは、別記のない限り、式Ｉの場合に示された意味を有する。
Ａはアルキルを示し、分枝していない（直鎖状）か、または分枝しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらにまた好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。Ａはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルあるいはシクロヘプチルを示す。
したがって、Ａはまた、好ましくは、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルを示し、Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ｒは、好ましくはＨａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示す。
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、＝Ｏ（カルボニル酸素）、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨまたはＯＡ、特に好ましくはＯＨまたはＯＡを示す。
Ｒ２は、好ましくはＨを示す。
Ｒ３は、好ましくは、ＨまたはＨａｌを示す。
Ｒ４は、好ましくは、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2007530469
 を示す。
Ｒ５、Ｒ５’は、好ましくは、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキルを示す。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上の不斉中心を有することができ、したがってさまざまな立体異性体で存在し得る。式Ｉはこれら全ての形態を含む。
したがって、本発明は、特に、前記の基の少なくとも１つが、上述の好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい化合物の群を以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇで表すことができ、これらは式Ｉに従うものであり、より詳細に示していない基は、式Ｉの場合において示した意味を有するが、
Ｉａにおいて、Ｒは、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｉｄにおいて、Ｒ３はＨまたはＨａｌを示し、
Ｉｅにおいて、Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を持つアルキルを示し、
Ｉｆにおいて、Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｉｇにおいて、Ｒは、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｒ１は、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ２は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ３は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ４は、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５’，
Figure 2007530469
 を示し、
Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する非分枝、分枝あるいは環状アルキルであって、基中、加えて、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいものを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２または３を示し、
これらの化合物の薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物を含む。
式Ｉで表される化合物およびまたその製造のための出発物質は、また、自体公知の方法により、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなど標準的な著作）に記載されているとおりに、正確には、既知で当該反応に好適な反応条件下で調製する。ここで、自体公知だが、本明細書中に詳細には言及しない変法を用いることもできる。
必要に応じて、出発物質はまた、これらを反応混合物から単離しないが、その代わりに、ただちに式Ｉで表される化合物にさらに変換するようにして、その場で形成することもできる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物とクロロギ酸塩誘導体、例えばクロロギ酸４−ニトロフェニルとを反応させて、中間体カルバメートを得、そして次に式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
反応は一般的に、不活性な溶媒において、酸結合剤、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、あるいは他のアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の塩の存在下で実行される。有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの添加もまた有利となり得る。使用する条件に応じて、反応時間は数分〜１４日の間、反応温度は０℃〜１５０℃の間、通常は２０℃〜１３０℃の間である。
好適な不活性溶媒の例は、水、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど、塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など、ケトン、例えば、アセトンまたはブタノンなど、アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など、ニトリル、例えば、アセトニトリルなど、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、二硫化炭素、カルボン酸、例えば、ギ酸または酢酸など、ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど、エステル、例えば、酢酸エチルなど、あるいは前記溶媒の混合物である。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は一般的に知られている。しかしながら、これらが新規である場合は、自体公知の方法で製造できる。
式Ｉで表される化合物はまた、式ＩＩＩで表される化合物と式ＩＶで表される化合物とを反応させることによっても得ることができる。
これは、上記の条件下で行う。
式ＩＶで表される出発化合物は一般的に知られている。しかしながら、これらが新規である場合は、自体公知の方法で製造できる。
式Ｉで表される化合物はまた、式Ｖで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とを反応させることによっても得ることができる。
式ＶＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾライドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを示す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種の基は、文献に（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなど標準的な著作に）記載されている。
活性化されたエステルは、その場で、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドによって、有利に形成される。
反応は、一般的に、不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムあるいはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で実行される。有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンなど、または、過剰の式ＩＶで表されるアミン成分の添加もまた有利となり得る。使用する条件に応じて、反応時間は数分〜１４日の間、反応温度は０℃〜１５０℃の間、通常は２０℃〜１３０℃の間である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど、塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など、ケトン、例えばアセトンまたはブタノンなど、アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドあるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など、ニトリル、例えばアセトニトリルなど、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、二硫化炭素、カルボン酸、例えばギ酸または酢酸など、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼンなど、エステル、例えば酢酸エチルなど、あるいは前記溶媒の混合物である。
エステルは、例えば、酢酸を用いて、またはＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、水、水／テトラヒドロフランもしくは水／ジオキサン中で、０℃〜１００℃の間の温度にて鹸化できる。
薬学的な塩および他の形態
本発明による前記化合物は、最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、当該技術分野において知られた手順によりさまざまな有機および無機酸および塩基から得ることができる、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態での使用を含む。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、ほとんど従来の方法で製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１つは、同化合物と、好適な塩基とを反応させ、対応する塩基付加塩を得ることで形成することができる。
そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルコキシド、ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどのさまざまな有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。式Ｉで表されるある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えば、塩化水素、塩化臭素あるいはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の無機酸およびその対応する塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリール硫酸塩、および他の有機酸およびその対応する塩、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより形成できる。
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、塩化安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、フマル酸塩、ムチン酸塩（粘液酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これは、限定を表すものではない。
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。前述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム、アルカリ金属塩であるナトリウムとカリウム、およびアルカリ土類金属であるカルシウムおよびマグネシウムである。
薬学的に許容し得る有機無毒塩基由来の式Ｉで表される化合物の塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンをも含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは限定を表すことを意味するものではない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、例えば、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｔｒ−ブチルなど、硫酸ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミルなど、ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど、および、ハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて４級化できる。本発明による水溶性および脂溶性の化合物がかかる塩を用いて製造できる。
好ましい上記の薬学的な塩は、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレート、トシレートおよびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意味するものではない。
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩の形成を起こさせることにより製造される。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を分離することにより再生できる。遊離塩基の形態は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理特性に関して、対応する塩の形態とはある点において異なるが、本発明の目的においては、塩は、それ以外の点ではそのそれぞれの遊離塩基の形態に対応している。
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより製造される。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を分離することにより再生できる。遊離酸の形態は、ある点においてその対応する塩の形態とは、極性溶媒における溶解度などのある種の物理特性に関して異なるが、本発明の目的においては、塩は、それ以外の点では、そのそれぞれの遊離酸の形態に対応している。
本発明による化合物がこの種の薬学的に許容し得る塩を形成することができる２つ以上の基を含む場合、本発明は多重塩（multiple salt）をも包含する。典型的な多重塩の形態は、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
上記に関して、「薬学的に許容し得る塩」という表現は、ここでは、式Ｉで表される化合物の塩の形態の１つを含む活性成分を意味するものとみることができ、これは特に、この塩の形態が、活性成分に、活性成分の遊離形態または以前に使用されていた活性成分の任意の他の塩の形態に比べて改善された薬物動態学的特性をもたらす場合にあてはまる。活性成分の薬学的に許容し得る塩の形態は、この活性成分に、初めて、以前は有していなかった所望の薬物動態的特性をもたらすこともでき、また、体内での治療効果に関して、この活性成分の薬物力学にポジティブな影響を及ぼすことさえできる。
本発明による式Ｉで表される化合物は、その分子構造のためにキラルであり得、それに伴いさまざまな鏡像異性体で存在し得る。それゆえ、これらはラセミ体または光学活性体で存在し得る。
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像異性体を用いることが好ましいだろう。この場合、最終生成物または中間物でさえも、当業者に知られた化学的または物理学的方策により鏡像異性化合物に分離することができ、さらにはそれ自体を合成に用いることができる。
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。好適な分割剤の例は、光学活性な酸、例えば、ＲおよびＳ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護したアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、またはさまざまな光学活性な樟脳スルホン酸である。また有利なのは、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または他の炭水化物の誘導体、またはシリカゲル上に固定化されたキラルに誘導体化されたメタクリル酸ポリマー）を用いた、クロマトグラフィーによる鏡像異性体分割である。この目的に好適な溶離剤は、水性またはアルコール溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば８２：１５：３の割合のものなどである。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の製造への使用、特に非化学的な方法によるものに関する。これらはここで、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤とともに、そして必要に応じて、１つもしくは２つ以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物と、任意に賦形剤および／または補助剤とを含む医薬に関する。
医薬製剤は、用量単位あたり予め決定した量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、治療する症状、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、とりわけ好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができる。好ましい投薬単位製剤は、活性成分の上記のような１日用量もしくは部分用量（part-dose）、またはその対応する分割量を含むものである。さらに、この種の医薬製剤は、製薬技術において一般的に知られている方法により製造できる。
医薬製剤は、任意の所望の好適な方法、例えば経口法（口腔もしくは舌下を含む）、経直腸法、経鼻法、局所法（口腔、舌下もしくは経皮を含む）、経膣法、または非経口法（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）による投与に適合させることができる。かかる製剤は、製薬技術において知られる全ての方法を用いて、例えば活性成分と１種または２種以上の賦形剤または補助剤とを混合することにより製造することができる。
経口投与に適合された医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、食用フォーム（edible foam）もしくは泡状の食品、または、水中油型乳剤または油中水乳剤などの、分離した単位で投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分を、例えばエタノール、グリセロール、水などの、経口の非毒性の製薬的に許容し得る不活性賦形剤と混合できる。粉末剤は、化合物を適した細かいサイズにまで粉砕し、これと、同様に粉砕した医薬賦形剤、例えば、食用の炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールなどとを混合することにより製造される。風味剤、防腐剤、分散剤および色素も同じように存在していてもよい。
カプセルは、粉末混合物を上述ように製造し、これを成型したゼラチン容器に充填することにより製造される。流動促進剤および滑剤、例えば高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、カプセル摂取後の医薬の利用率を改善するために同様に加えてもよい。
加えて、所望によりまたは必要ならば、適した結合剤、滑剤および崩壊剤、ならびに色素を混合物中に同様に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばブドウ糖またはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアカシア、トラガカントあるいはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などを含む。これらの投薬形態に用いられる滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、混合物を造粒または乾式圧縮し、滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体プレスして錠剤を得ることにより製造される。粉末混合物は、好適な方法で粉砕した化合物を、上で述べた希釈剤あるいは基剤、および任意に、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、分解抑制剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば第４級塩など、および／または吸着剤、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどと混合することにより製造される。粉末混合物は、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で濡らし、ふるいを通してプレスすることにより造粒することができる。
造粒の代替手法として、粉末混合物を打錠装置に通し、不均一な形状の塊を得、これを砕いて顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤成型用の型への付着を防ぐため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を加えることにより滑化できる。次に、滑化された混合物を錠剤にするためにプレスする。本発明による化合物はまた、フリーフロー不活性賦活剤と混合し、次いで、造粒または乾式圧縮の工程を実行することなく、直接プレスして錠剤にすることもできる。セラック密閉層、糖またはポリマー材料の層、および蝋の光沢層からなる群から選択される、透明または不透明な保護層が存在してもよい。染料を、異なる投薬単位間の区別を可能にするために、これらのコーティングに加えることもできる。
経口の液体、例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤などは、所定量が前もって決められた量の化合物を含むように、投薬単位の形態で製造することができる。シロップは化合物を水性溶液に好適な風味剤とともに溶解させることにより製造され、一方エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液は化合物を非毒性のビヒクル中に分散させることにより製造できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存料、風味添加物、例えばペパーミント油または天然の甘味料、またはサッカリン、または他の人工甘味料などを同様に加えることができる。
経口投与のための投薬単位製剤は、必要に応じてマイクロカプセルに封入することができる。製剤はまた、例えば、コーティングまたは微粒子材料のポリマー、蝋などへの埋め込みなどにより、放出が延長または遅延するような方法で製造することができる。
式Ｉで表される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、リポソーム送達システムの形態、例えば小さな一枚膜リポソーム、大きな一枚膜リポソームおよび多重層リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
式Ｉで表される化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が連結する個別の担体として用いて送達することもできる。化合物はまた、標的化医薬担体としての可溶性ポリマーに連結することもできる。そのようなポリマーは、パルミトイル基で置換した、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、ポリエチレンオキシドまたはポリリシンを含んでもよい。化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生体分解性のポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリル酸塩およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性のブロックコポリマーなどに連結していてもよい。
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮との長時間の緊密な接触のために、個別のプラスターとして投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)に一般的に記載されているように、プラスターからイオントフォレーゼにより送達することができる。
局所投与に適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤することができる。
眼、または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、局所軟膏またはクリームとして好ましく適用される。軟膏を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のクリーム基剤とともに用いることができる。代わりに、活性成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともに製剤してクリームを得ることができる。
眼への局所投与に適合した医薬製剤は、活性成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁された、点眼薬を含む。
口内の局所投与に適合した医薬製剤は、キャンディー、トローチおよびうがい薬を含む。
直腸投与に適合した医薬製剤は、座薬または浣腸剤の形態で投与できる。
担体物質が固体の、経鼻投与に適合した医薬製剤は、粒子径が例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、これは、鼻から吸うことにより、すなわち鼻の近くに保持した粉末を含む容器からの鼻腔を介した急速吸入により投与される。液体を担体物質とする鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与に適した製剤は、水または油中の活性成分の溶液を含む。
吸入による投与に適合した医薬製剤は、さまざまな種類のエアゾール入り加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器により生成することのできる、微粒子粉末またはミストを含む。
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与できる。
非経口投与に適合した医薬製剤は、水性または非水性の滅菌注射液であって、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含み、これにより製剤が治療するレシピエントの血液と等張になっているもの、および懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単一用量または多用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供され、使用直前における無菌担体液、例えば注射用水の添加のみが必要となるように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。
上記の方策に従って製造される注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
言うまでもなく、製剤は、上記で特別に述べた要素に加えて、具体的な種類の製剤に関して当該技術分野で通常用いられる他の剤もまた含んでもよく、したがって、例えば、経口投与に適した製剤は風味剤を含んでもよい。
式Ｉで表される化合物の治療的な有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を要する症状の正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む複数の因子に依存し、最終的には治療する医師または獣医師により決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は一般的にはレシピエント（哺乳類）のキロ体重、１日あたり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に典型的にはキロ体重、１日あたり１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成人哺乳類の１日あたりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇの間であり、この量は、１日あたり単一用量、またはより普通には、１日量の合計が同じになるようにして、１日あたり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５あるいは６回など）で投与できる。その塩または溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の分数として決定できる。
式Ｉで表される化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、血栓塞栓性疾患、例えば、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴り、腫瘍、腫瘍病および／または腫瘍転移などを治療および予防するために使用することができる。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの任意の比率での混合物の少なくとも１つと、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分とを含む医薬に関する。
本発明はさらに、
（ａ）有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの任意の比率での混合物、
および、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別パックからなるセット（キット）にも関する。
前記セットには、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、袋またはアンプルなどを含む。このセットは、例えば、有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの任意の比率での混合物、および有効量の溶解したまたは凍結乾燥した形態のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含む、別々のアンプルを含んでもよい。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの任意の比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴り、腫瘍、腫瘍病および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分と組み合わせての使用に関する。
前記および下記において、全ての温度は℃で示している。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、必要ならば水を加え、ｐＨを必要ならば最終生成物の構成により２〜１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。Ｒｆ値はシリカゲルでのものであり、溶離剤は酢酸エチル／メタノール ９：１である。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（別記のない限り）
例１
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−｛［４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”Ａ１”）
Figure 2007530469
製造は、下記スキームと同様に実行した。
Figure 2007530469
１．４ｍｍｏｌの２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−４−イルアミン２および４ｍｍｏｌのエチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレートを、室温で攪拌しながら１５ｍｌのトルエン中の懸濁液としての４ｍｍｏｌのＢＯＣ−４−ヒドロキシプロリン１へ連続して加えた。引き続いて、前記混合物をこの温度で１８時間攪拌した。その後、混合物を慣用のワークアップに供し、ＢＯＣ−プロリンビフェニルアミン誘導体３を粗生成物として得た。
２．３ｍｍｏｌの３を２０ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の２０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを室温で加え、混合物をこの温度で２時間攪拌した。その後、混合物を慣用のワークアップに供し、プロリンビフェニルアミンヒドロクロリド誘導体４を粗生成物として得た。
３．１０ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｍｏｌのクロロギ酸４−ニトロフェニル５、１ｍｍｏｌの４−クロロアニリンおよび１ｍｍｏｌのピリジンを窒素雰囲気下で１時間室温で攪拌した。ジクロロメタン５ｍｌ中の１ｍｍｏｌの４および３ｍｍｏｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを引き続いて添加した。得られた懸濁液を室温でさらに２時間攪拌した。その後、混合物を慣用のワークアップに供し、”Ａ１”を得た。
下記の化合物が同様に得られた。
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−｛［４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−｛［２−フルオロ−４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−｛［２−フルオロ−４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Figure 2007530469
 Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
例２
中間体Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−シアノフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”７”）の製造を、実施例１と同様に下記のスキームに示すように実行した。
Figure 2007530469
例３
中間体Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−メトキシカルボンイミドイルフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”８”）
Figure 2007530469
 化合物”７”を乾燥メタノールに溶解させた。０℃で溶液をＨＣｌガスで飽和させた。混合物を室温でさらに１２時間攪拌し、慣用のワークアップにより”８”を得た。
例４
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”Ａ４”）
Figure 2007530469
 化合物”８”を乾燥メタノールに溶解させた。５等量のジメチルアミン（メタノール中の２Ｍ）を加え、混合物を還流下で加熱した。１時間後、混合物を慣用のワークアップに供し、”Ａ４”を得た。
以下の化合物が同様に得られた。
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
例５
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（”Ａ５”）
Figure 2007530469
 化合物”８”を乾燥メタノールに溶解させた。３等量のＮ−メチル−エタン−１，１−ジアミンを加え、混合物を還流下で加熱した。１時間後、混合物を慣用のワークアップに供し、”Ａ５”を得た。
以下の化合物が同様に得られた。
Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
以下の例は医薬組成物に関するものである。
例Ａ：注射用バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６．５に調整し、ろ過滅菌し、注射用バイアル内に移し、無菌状件下で凍結乾燥させ、無菌状件下で密封した。各注射用バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと融解させ、型に注ぎ、放冷した。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから製造した。ｐＨは６．８に調整し、溶液を１ｌにメスアップし、照射により滅菌した。この溶液は点眼液の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌条件下で混合した。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにプレスし、錠剤を得た。
例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を例Ｅと同様にプレスし、その後、慣用の方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆した。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入した。
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の２ｋｇの式Ｉで表される活性成分の溶液をろ過滅菌し、アンプル内へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007530469
     式中、
    Ｒは、Ｈａｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＡまたはＯＡを示し、
    Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｐｈ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯN(A)2、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡまたは＝ＣＦ２を示し、
    Ｒ２は、ＨまたはＡを示し、
    Ｐｈは、置換されていない、または、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌにより１、２または３置換されたフェニルを示し、
    Ｒ３は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
    Ｒ４は、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５’、
    Figure 2007530469
     を示し、
    Ｒ５、Ｒ５’は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
    Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルであって、加えて１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいものを示し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｎは、０、１、２または３を示す、
    で表される化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率の混合物。
  2. Ｒが、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示す、請求項１に記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  3. Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨまたはＯＡを示す、請求項１または２に記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  4. Ｒ１が、ＯＨまたはＯＡを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  5. Ｒ３がＨまたはＨａｌを示す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  6. Ｒ５、Ｒ５’が、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキルを示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  7. Ｒが、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
    Ｒ１が、ＯＨまたはＯＡを示し、
    Ｒ２が、ＨまたはＡを示し、
    Ｒ３が、ＨまたはＨａｌを示し、
    Ｒ４が、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５Ｒ５’、
    Figure 2007530469
     を示し、
    Ｒ５、Ｒ５’が、それぞれ互いに独立してＨまたはＡを示し、
    Ａが、１〜１２個のＣ原子を有する非分枝、分枝あるいは環状アルキルであって、加えて１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいものを示し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
    ｎが０、１、２または３を示す、
    請求項１に記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  8. Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−｛［４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−｛［４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−｛［２−フルオロ−４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−｛［２−フルオロ−４−（２−｛ジメチルアミノメチル｝フェニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    Ｎ−１−［（４−エチニルフェニル）］−Ｎ−２−［（２−フルオロ−４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾール−２−イル）フェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物。
  9. ａ）式ＩＩ
    Figure 2007530469
     式中、Ｒは、請求項１で示された意味を有する、
    で表される化合物とクロロギ酸塩誘導体とを反応させて中間体カルバメート誘導体を得、
    次いで、これと、式ＩＩＩ
    Figure 2007530469
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で示された意味を有する、
    で表される化合物とを反応させること、または、
    ｂ）式ＩＩＩで表される化合物と、式ＩＶ
    Figure 2007530469
     式中、
    Ｒは、請求項１で示された意味を持つ有する、
    で表される化合物とを反応させること、または、
    ｃ）式Ｖ
    Figure 2007530469
     式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で示された意味を有する、
    で表される化合物と、式ＶＩ
    Figure 2007530469
     式中、
    Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはフリーの、もしくは反応的に官能性に修飾されたＯＨ基を示し、および、
    Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で示された意味を有する、
    で表される化合物とを反応させること、
    および／または、
    式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること、
    を特徴とする、請求項１〜８に記載の化合物、および薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物の製造方法。
  10. 凝固第Ｘａ因子の阻害剤としての、請求項１〜８のいずれかに記載の、式Ｉで表される化合物。
  11. 凝固第ＶＩＩａ因子の阻害剤としての、請求項１〜８のいずれかに記載の、式Ｉで表される化合物。
  12. 請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの任意の比率での混合物の少なくとも１つと、任意に賦形剤および／または補助剤とを含む医薬。
  13. 請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体ならびにこれらの任意の比率での混合物の少なくとも１つと、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分とを含む医薬。
  14. 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴り、腫瘍、腫瘍病および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得るその塩および溶媒和物の使用。
  15. （ａ）有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／または、薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物、
    および、
    （ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
    の個別パックからなるセット（キット）。
  16. 請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／または、薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにこれらの任意の比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の、再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴り、腫瘍、腫瘍病および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせての使用。
JP2007504284A 2004-03-26 2005-03-04 血栓症治療のためのプロリニル誘導体 Pending JP2007530469A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004014945A DE102004014945A1 (de) 2004-03-26 2004-03-26 Prolinylderivate
PCT/EP2005/002306 WO2005092849A1 (de) 2004-03-26 2005-03-04 Prolinylderivate zur behandlung von thrombose

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007530469A true JP2007530469A (ja) 2007-11-01

Family

ID=34961159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007504284A Pending JP2007530469A (ja) 2004-03-26 2005-03-04 血栓症治療のためのプロリニル誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7683093B2 (ja)
EP (1) EP1735279A1 (ja)
JP (1) JP2007530469A (ja)
KR (1) KR20070010131A (ja)
CN (1) CN1938269A (ja)
AR (1) AR048326A1 (ja)
AU (1) AU2005225489B2 (ja)
BR (1) BRPI0509174A (ja)
CA (1) CA2561057A1 (ja)
DE (1) DE102004014945A1 (ja)
MX (1) MXPA06010771A (ja)
RU (1) RU2006137656A (ja)
WO (1) WO2005092849A1 (ja)
ZA (1) ZA200608875B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004246766B2 (en) * 2003-06-18 2009-09-17 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1, 2- dicarboxylic acid- 1- [(4- ethinyl- phenyl) - amid]- 2- [(phenyl)- amid] derivative as inhibitors of coagulation factor Xa and VIIa for the treatment of thrombosis
DE10358814A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Merck Patent Gmbh Prolinylarylacetamide
EP1818330A1 (de) * 2006-02-14 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0711648A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-29 Boehringer Ingelheim Int prolinamidas substituìdas, fabricação e uso das mesmas como medicamentos
AR067336A1 (es) * 2007-06-28 2009-10-07 Novartis Ag Moduladores de calicreina 7
AR106241A1 (es) * 2015-10-01 2017-12-27 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de calicreína plasmática humana
CN110240591A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 天津药物研究院有限公司 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997005135A1 (fr) * 1995-07-31 1997-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Derives de pyrrolidine possedant une activite d'inhibition de la phospholipase a¿2?
JP2003500391A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
US20030069250A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 Bing-Yan Zhu Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2003045912A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997005135A1 (fr) * 1995-07-31 1997-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Derives de pyrrolidine possedant une activite d'inhibition de la phospholipase a¿2?
JP2003500391A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
JP2003500390A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
US20030069250A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 Bing-Yan Zhu Benzamide inhibitors of factor Xa
WO2003045912A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005092849A1 (de) 2005-10-06
EP1735279A1 (de) 2006-12-27
AU2005225489A1 (en) 2005-10-06
CA2561057A1 (en) 2005-10-06
BRPI0509174A (pt) 2007-09-18
AU2005225489B2 (en) 2011-02-10
AR048326A1 (es) 2006-04-19
RU2006137656A (ru) 2008-05-10
MXPA06010771A (es) 2006-12-15
DE102004014945A1 (de) 2005-10-13
US20070135507A1 (en) 2007-06-14
CN1938269A (zh) 2007-03-28
ZA200608875B (en) 2008-06-25
KR20070010131A (ko) 2007-01-22
US7683093B2 (en) 2010-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008513387A (ja) カルボニル化合物を含む医薬およびこの使用
KR20070057878A (ko) 응고 인자 ｘａ 저해제로서 사용가능한 카르보닐 화합물
JP2007530469A (ja) 血栓症治療のためのプロリニル誘導体
JP4990627B2 (ja) カルボキサミド誘導体
US20070161623A1 (en) Urea derivatives
JP4800969B2 (ja) プロリニルアリールアセトアミド
US20070265259A1 (en) Proline Derivatives
JP2005530754A (ja) 血栓塞栓症に有効なセミカルバジド誘導体
MXPA06008347A (en) Urea derivatives
WO2005097783A1 (de) Thiocarbamoylproline

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080303

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20080806

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20081023

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110208

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110705