JP2003500391A - Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】哺乳動物の第Ｘａ因子に抗する活性を有する新規の化合物、その塩、およびそれらに関連する組成物を開示する。当該化合物は、凝固障害の予防および治療にあたって生体外でも生体内でも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本出願は、合衆国法典タイトル３５の１１９条（ｅ）に基づき、１９９９年５
月２４日付け米国仮出願６０／１３５、８３８号に対する優先を主張するもので
あり、上記仮出願は、引用により、全文を本出願に加入する。

【０００２】 発明の分野 本発明は、単離された第Ｘａ因子、または、これがプロトロンビナーゼ複合体
に組み込まれた場合に、その強力かつ非常に選択的な阻害剤となる新規の化合物
に関する。これらの化合物は、第Ｘａ因子に対して、他の凝固カスケードのプロ
テアーゼ（例えばトロンビンｆＶＩＩａ、ｆＩＸａ）や線維素溶解カスケードの
プロテアーゼ（例えばプラスミノーゲンアクチベータ、プラスミン）よりも、高
い選択性を示す。別の面で、本発明は、哺乳動物の血液凝固に対する強力かつ特
異的な阻害剤として有用な新規のモノアミジノ含有化合物、それらの薬学的に許
容可能な塩、およびそれらの薬学的に許容可能な組成物に関する。さらに別の面
で、本発明は、凝固障害を特徴とする哺乳動物の疾病用の治療薬としてこれらの
阻害剤を使用する方法に関する。

【０００３】 発明の背景 止血、すなわち出血の制御は、外科的手段、あるいは血管収縮や凝固などの生
理的性状を利用して行われる。本発明は、特に、血液凝固に関するものであり、
また外傷、炎症、疾病、先天的欠損、機能障害その他の損傷状態を被った哺乳動
物における血液循環の健全性維持を補助する方法に関するものである。血栓形成
には血小板と血液凝固が関与するが、凝固カスケードのある種の要素が、血小板
の凝集や線維素沈着にかかわるプロセスを増幅または加速させる主因となってい
る。

【０００４】 トロンビンは、止血だけではなく、凝固カスケードにおいても主要酵素の一つ
である。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに転化する触媒能と、強力
な血小板活性化作用を発揮することにより、血栓形成の中心的役割を果たしてい
る。Ｇ． Ｃｌａｅｓｏｎ著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔ
ｅａｓｅｓ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」（
Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌ． ５、４１１−４３６（１９９４
））にも述べられているように、トロンビンの活性を直接的・間接的に阻害する
ことは、抗凝固手段に関する最近の研究の中心課題である。現在臨床において使
用されている数種の異なるクラスの抗凝固剤は、直接的または間接的にトロンビ
ンに対して影響を及ぼしている（すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパ
リンに類似した化合物やクマリン）。

【０００５】 第Ｘａ因子（セリンプロテアーゼ、その第Ｘ因子前駆体の活性型、およびカル
シウムイオン結合性、ガンマ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）含有、ビタミ
ンＫ依存性の多数の血液凝固グリコプロテイン類）などのプロトロンビナーゼ複
合体は、チモーゲンプロトロンビンを活性な凝血促進トロンビンに転化する。特
定の受容体だけではなく、様々な蛋白質基質に対して働くトロンビンとは異なり
、第Ｘａ因子は、プロトロンビンという唯一の生理学的基質を有していると考え
られる。第Ｘａ因子の分子１個から、最大１３８個のトロンビン分子が発生しう
るため（Ｅｌｏｄｉら、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． １５、６１７−６１９（１
９７９））、トロンビン形成を間接的に阻害するための手段として第Ｘａ因子を
直接的に阻害することは、効率の良い凝固阻止法である。したがって、第Ｘａ因
子を選択的に阻害する化合物は、生体外診断薬として、またある種の血栓性疾病
の治療薬として役立つだろうと言われてきた（例えばＷＯ ９４／１３６９３参
照）。

【０００６】 吸血性生物から作成したある種のポリペプチドは、第Ｘａ因子に対する非常に
強力かつ特異的な阻害剤になるという報告がある。米国特許４，５８８，５８７
には、メキシコのヒル（Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の
唾液が有する抗凝固活性について記述されている。この唾液の主成分は、ポリペ
プチド第Ｘａ因子阻害剤アンチスタシン（ＡＴＳ）であることがＥ． Ｎｕｔｔ
ら著の「Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓ
ｔａｓｉｎ、ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ」（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６３、１０１６２−１０１６７（
１９８８））に示されている。また、ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる
別の強力かつ特異的な第Ｘａ因子阻害剤が、ヒメダニ（Ｏｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏ
ｓ ｍｏｕｂａｔａ）の全身抽出物から分離されることが、Ｌ． Ｗａｘｍａｎ
ら著の「Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＴＡＰ）
ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ」（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４８、５９３−５９
６（１９９０））に報告されている。

【０００７】 大型ポリペプチド型阻害剤でない第Ｘａ因子阻害化合物も、以下の論文などに
報告されている：Ｒ． Ｒ． Ｔｉｄｗｅｌｌら著「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆ
ｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒ
ｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｖｅｒ
ｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ
．、１９、３３９−３４９（１９８０））、Ａ． Ｄ． Ｔｕｒｎｅｒら著「ｐ
−Ａｄｉｍｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ ａｎｄ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏ
ｍｂｉｎ」（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５、４９２９−４９３５（１９８６
））、Ｙ． Ｈｉｔｏｍｉら著「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＦＵ
Ｔ−１７５） ｏｎ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」（Ｈａｅｍｏ
ｓｔａｓｉｓ、１５、１６４−１６８（１９８５））、Ｊ． Ｓｔｕｒｚｅｂｅ
ｃｈｅｒら著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏｖｉｎ
ｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」（
Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ．、５４、２４５−２５２（１９８９））、Ｃ． Ｍ．
Ｋａｍら著「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙｐｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ
ｕｌａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ： Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏ
ａｇｕｌａｎｔｓ」（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、２５４７−２５５７（
１９８８））、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎら著「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ
Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｅｆ
ｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｆａｃｔ
ｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ．、６ ３ 、２２０−２２３（１９９０））。

【０００８】 これ以外にも、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環状化合物で、その内部
の２個の官能基が２個の活性点において第Ｘａ因子と結合するものなど、小分子
有機化合物の第Ｘａ因子阻害剤が報告されている。例えば、ＷＯ ９８／２８２
６９には、末端にＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２基を有するピラゾール化合物について記
述され、ＷＯ ９７／２１４３７には、直鎖型または分岐型のアルキレン、−Ｃ
（＝Ｏ）または−Ｓ（＝Ｏ）_２架橋基を介してナフチル基に結合している塩基性
ラジカル置換ベンズイミダゾール化合物について記述され、ＷＯ ９９／１０３
１６には、カルボキサミドアルキレンアミノを介して３−アミジノフェニル基に
架橋された４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基と４−フェニ
ル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンとからなる化合物について記述され、ま
たＥＰ７９８２９５には、置換または非置換スルホンアミドまたはカルボキサミ
ド架橋基によってアミジノナフチル基に結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキル
アミジノ−ピペリジン基を有する化合物について記述されている。

【０００９】 止血調整用の効果的な治療薬、および血栓形成や、その他、再狭窄や炎症など
トロンビンに誘発される脈管系内の病理学的プロセスの予防及び治療に効果のあ
る治療薬が必要とされている。特に、第Ｘａ因子あるいはその前駆体を選択的に
阻害する化合物は今後も必要とされ続ける。架橋基と官能基の組み合わせについ
ても、既に発見されているものとは異なる組み合わせの化合物、特に選択的また
は優先的に第Ｘａ因子と結合する化合物が必要とされている。またトロンビンよ
りも第Ｘａ因子に対してより強く結合する化合物、特に生物学的利用能及び／又
は溶解度の高い化合物が望まれている。

【００１０】 発明の概要 本発明は、第Ｘａ因子を阻害する新規な化合物、及びその薬学的に許容可能な
異性体、塩、水和物、溶媒化合物（溶媒和物）および前駆的誘導体、並びにそれ
らの薬学的に許容可能な組成物に関し、これらは、特有の生物学的性質を有し、
哺乳動物の血液凝固に対する強力かつ特異的な阻害剤として有用である。別の面
において、本発明は、これらの阻害剤を診断試薬または治療薬として、凝固障害
を有する哺乳動物の疾病状態、例えば血栓性の急性冠不全または脳血管症候群、
静脈系内で発生する血栓性症候群、および体外循環や計測に起因する血栓性合併
症の治療や予防に使用する方法、また生体試料内の凝固を阻害するための使用法
に関する。

【００１１】 ある実施態様において、本発明は、プロトロンビナーゼ複合体に組み込まれた
状態の単離第Ｘａ因子に対して強力かつ非常に選択的な阻害剤となる新規の化合
物に関する。これらの化合物は、第Ｘａ因子に対して、他の凝固カスケード（例
えばトロンビン）や線維素溶解カスケードのプロテアーゼよりも高い選択性を示
し、抗血栓症用薬剤としてだけではなく診断試薬としても有用である。

【００１２】 好ましい実施態様において、本発明は下記化学式Ｉの化合物を提供する： Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ここで

【００１３】 Ａは以下の中から選ばれるものであり： （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル； （ｂ）Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル； （ｃ）−ＮＲ２Ｒ３、Ｒ３Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２
）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ３）−； （ｄ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたフェニル基； （ｅ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたナフチル基；お
よび （ｆ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１置換基で置換されていてもよい、

【００１４】 Ｒ^１は以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
、−ＮＯ_２、Ｒ２Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−、（ＣＨ_２ ）_ｍＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｏ
Ｒ^２、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の
芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン
、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ _２−６ アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロ
アルキルおよび−ＮＯ_２から選ばれる基で独立に置換されていてもよい、

【００１５】 Ｒ^２およびＲ^３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２ −６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロア
ルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただし上
記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン
、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シク
ロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ _２ から選ばれる成分で独立に置換されていてもよく、またＲ_２とＲ_３は共同で３
〜８員のシクロアルキルまたは複素環系を形成することができる、

【００１６】 ｍは０〜２の整数であり、

【００１７】 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）
ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−
Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^４）−および−Ｎ（Ｒ^４ ）−ＳＯ_２−、

【００１８】 Ｒ^４は以下から選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただしフェニルおよびナフチル
成分の環原子中の１〜４個の水素原子は以下の群より選ばれる成分でそれぞれ独
立に置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シ
クロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２、

【００１９】 Ｄは直接結合又は以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）直接結合； （ｃ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル； （ｄ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１ａ置換基で置換されていてもよい、

【００２０】 Ｒ^１ａは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
、−ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２ａＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^２ａＲ^３ａ、ＳＯ_２ＮＲ^{２ ａ} Ｒ^３ａ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれ
る１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素
環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニ
ル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８ シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる基で独立に置換されていて
もよい、

【００２１】 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただしフェニル成分およびナフ
チル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選ばれるもので独立
に置換されていてもよい、

【００２２】 Ｅは以下の群より選ばれる成分であり： −Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５ ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−ＳＯ _２ −Ｎ（Ｒ^６）−および−Ｎ（Ｒ^５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−、

【００２３】 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルフェニル、Ｃ_０−４アルキルナフチル、Ｃ_０−４アルキルヘテロアリール、
Ｃ_１−４アルキルＣＯＯＨおよびＣ_１−４アルキルＣＯＯＣ_１−４アルキル；た
だしフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール成分の環原子中の１〜４個の水素
原子はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
、および−ＮＯ_２の群より選ばれる成分でそれぞれ独立に置換されていてもよい
、

【００２４】 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＲ^７Ｒ^８−および−ＣＲ^７ａＲ^８ａ−ＣＲ^７ｂＲ^８ｂ−、

【００２５】 Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、Ｒ^７ｂおよびＲ^８ｂは以下の群より独立に選ば
れるものであり： 水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_{０ −４} アルキルフェニル、Ｃ_０−４アルキルナフチル、−ＯＲ^９、−Ｃ_０−４アル
キルＣＯＯＲ^９、−Ｃ_０−４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−４アル
キルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０、−Ｃ_０−４アルキルＣ（
＝Ｏ）ＮＲ^９（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０−）_２、−Ｎ（Ｒ^９）ＣＯＲ^１０ 、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１０および天然または
人工のアミノ酸側鎖；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の
１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２ −６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキル−Ｃ_３−８シクロ
アルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる成分で独立に置換されていてもよ
い、

【００２６】 Ｒ^９およびＲ^１０は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニルおよびＣ_０−４アルキ
ルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個
の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ^２−６アル
キニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル
、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる成分で独立に置換されていてもよく、また
Ｒ^９とＲ^１０は共同で５〜８員の複素環を形成することができる、

【００２７】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり：

【化１３】 ただし環内の炭素原子またはアミノ環構造内の第２窒素原子および／また
はアミノ環構造に結合したアルキレン架橋基の環内炭素原子は合計０〜４個のＲ ^１１ 、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃ基で独立に置換されていてもよい、

【００２８】 Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは以下の群より独立に選ばれるも
のであり： 水素原子、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニル、Ｃ_０−４アルキル
ナフチル、Ｃ_０−４アルキルヘテロ環であってＮ、ＯおよびＳの群より選ばれる
１〜４個のヘテロ環内原子を有するもの、ＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ _２ ＣＯＯＣ_１−４アルキルフェニルおよびＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキルナフチ
ル、

【００２９】 Ｚは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１ｂ置換基で置換されていてもよい；

【００３０】 Ｒ^１ｂは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
、−ＮＯ_２、ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、−ＣＨ２ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＣＯＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、
ＳＯ_２ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^２ｂ、ＣＦ_３、ＯＲ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２ −ＯＲ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ ^２ｂ 、Ｎ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ）_２、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ 、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個
の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素環系上の１
〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２− ６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアル
キル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる基で独立に置換されていてもよい、

【００３１】 Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただしフェニル成分およびナフ
チル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選ばれるもので独立
に置換されていてもよい、

【００３２】 Ｌは以下から選ばれるものであり： Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３、
Ｃ（＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（
＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、およびＮＲ^１２Ｃ（＝ＮＲ^１２）−Ｒ^１３、

【００３３】 Ｒ^１２およびＲ^１３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−ＯＲ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキ
ルフェニル、Ｃ_０−４アルキルナフチル、ＣＯＯＣ_１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ _０−４ アルキルフェニルおよびＣＯＯ−Ｃ_０−４アルキルナフチル；ただし上記
フェニルおよびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子はハロゲン、Ｃ_{１ −４} アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアル
キル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２からな
る群より選ばれる成分でそれぞれ独立に置換されていてもよい、

【００３４】 Ｒ^１４およびＲ^１５は以下の群より独立に選ばれるものである： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニルおよびナフ
チル成分の環原子上の１〜４個の水素原子はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成
分でそれぞれ独立に置換されていてもよい。

【００３５】 さらに、上記化合物は、上記各成分の薬学的に許容可能なあらゆる異性体、塩
、水和物、溶媒化合物（溶媒和物）および前駆薬剤でもよい

【００３６】 本発明のある面においては、診断試薬として有用な化合物が提供される。また
別の面において、本発明は、薬学的有効量の本発明化合物と薬学的に許容可能な
キャリアとからなる医薬成分を含んでいる。さらに別の面において、本発明は、
血栓形成や血液凝固障害を特徴とする哺乳動物の疾病状態の予防や治療を行うた
め、あるいは保存中の血液製品や血液サンプルなどの生物学的サンプル内におけ
る凝固の予防を行うために上記の化合物および医薬成分を使用する方法を含むも
のである。任意的選択であるが、本発明の上記の方法においては、上記の薬学的
組成物を、抗血栓薬および／または血栓溶解剤および／または抗凝固剤などの治
療薬添加物とともに投与することも含まれる。

【００３７】 好ましい化合物には、上記化合物の薬学的に許容可能な異性体、水和物、溶媒
化合物、塩および前駆薬剤も含まれる。

【００３８】 発明の詳細な説明 用語の定義 本発明に従い、また本書中の用語使用に従い、以下の各用語は、特段の断りが
ない限り、以下の意味を有するものとする。

【００３９】 「アルケニル」とは三価の直鎖型または分岐鎖型の非飽和脂肪族ラジカルを指
す。また「アルキニル」とは、直鎖型または分岐鎖型の脂肪族ラジカルで、三重
結合によって結合した少なくとも２個の炭素原子を含むものを指す。炭素原子の
数が具体的に示されていない場合、アルケニルおよびアルキニルは、いずれも２
〜１２個の炭素原子を有するラジカルを指す。

【００４０】 「アルキル」とは、指定数の炭素原子を、また数が指定されていない場合には
１２個までの炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状および環状などの飽和脂肪族基
を意味する。

【００４１】 本発明において「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子、好ましくは
３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式あるいは三環式の脂肪族環を意味す
る。

【００４２】 本発明において「炭素環式環構造」および「Ｃ_３−１６炭素環式の単環式、二
環式あるいは三環式の環構造」などは、それぞれ、環原子として炭素原子のみを
含む安定な環構造で、上記環構造が以下の群より選ばれる置換成分または非置換
成分であるものを意味する：６個の環原子を有する芳香環（アリール）である安
定な単環式の環；環内に３〜７個の環原子を有する安定な単環式非芳香環；２個
の環内に合計７〜１２個の環原子を有する安定な二環式の環構造であって、上記
二環式環構造が、両環とも芳香環である環構造か、一方の環のみ芳香環である環
構造か、あるいは両環とも芳香環でない環構造であるもの；および３個の環内に
合計１０〜１６個の環原子を有する安定三環式の環構造であって、上記三環式環
構造が以下の群より選ばれる環構造であるもの：三環とも芳香環である環構造、
二環のみ芳香環である環構造、および三環とも芳香環でない環構造。いずれも、
非芳香族の環が単環式、二環式または三環式の環構造内に存在する場合、それら
は独立して部分的あるいは完全に飽和していてもよい。そのような炭素環式環構
造の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４
．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２
．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル
、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）などがあるが、これに限
られるものではない。さらに、ここに挙げた環構造は、安定な構造をとるように
炭素原子を介して１以上の適切なペンダント基に結合していてもよい。炭素環式
環構造に関連して「置換」という用語を使用する場合、ここに挙げる環構造の環
内炭素原子に結合した水素原子は、置換基によって安定な化合物が生成される場
合に限り、当該構造用に適切な１個以上の置換基で置換されていてもよいことを
意味する。

【００４３】 「炭素環式環構造」の定義内における「アリール」とは、非置換芳香環、また
は、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルキル、カルボキサル
デヒド、カルボキシル、カルボアルコキシルおよびカルボキシアミドから選ばれ
る１個、２個または３個の置換基で置換された置換芳香環を意味するが、これら
の例としては炭素環アリール、複素環式アリール、およびビアリールなどの基が
あって、これらはいずれも任意に置換されいてもよい。好ましいアリール基とし
ては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル
、フェナントレニルおよびナフタセニルなどがある。

【００４４】 「炭素環式アリール」の定義とともに挙げた「アリールアルキル」とは、指定
数の炭素原子を有する１個、２個または３個のアリール基で、指定数の炭素原子
を有するアルキル基に付加されているものを意味する。好適なアリールアルキル
基の例としてはベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンジヒド
リル、トリチルなどがあるが、これらはいずれも任意に置換されいてもよい。

【００４５】 本発明において、「複素環式の環」または「複素環式の環系」とは、以下の群
より選ばれる置換または非置換の成分を意味する：自身の内部に５〜７員を有し
、Ｎ、ＯよびＳの群より選ばれるヘテロ環原子を１〜４個含む安定な単環式の環
；２個の環が合計７〜１２個の原子からなり、当該２個の環のうち少なくとも一
方がＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有している安定な二環式
環構造であって、たとえば上記の安定な単環式複素環がヘキサンまたはベンゼン
の環に縮合してなる二環式の環構造など；３個の環が合計１０〜１６個の原子か
らなり、当該３個の環のうち少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテ
ロ原子を１〜４個有している安定な三環式環構造。これら複素環式環構造内の複
素環式の環に含まれる窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよい。特段
の断りがない限り、「複素環式の環」または「複素環式の環系」には芳香環のほ
か、部分的または完全に飽和した非芳香環も含まれる。また、特段の断りがない
限り、「複素環式環系」には、すべての環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む
環構造のほか、環構造内の環の中に少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいない
ものがある構造が含まれる。たとえば１個の環がベンゼン環で、全環のうち１個
が１個以上のヘテロ原子を有する二環式環構造のほか、２個の環のそれぞれが少
なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式環構造も「複素環式環系」に含まれる
。さらに、ここに挙げる環構造は、安定な構造をとるようにヘテロ原子または炭
素原子を介して１個以上の適切なペンダント基に結合していてもよい。さらに、
「置換」とは、ここに挙げる環構造内の各環に含まれる炭素原子または窒素原子
に結合した１個以上の水素原子は、置換基によって安定な化合物が生成される場
合に限り、１個以上の適切な置換基で置換されていてもよいことを意味する。環
構造内の窒素原子は第４級化されていてもよいが、そのような化合物は特定的に
指示されているか、または特定化合物の「薬学的に許容可能な塩」に含められる
。１個の複素環式の環に含まれるＯおよびＳ原子の合計数が１より大きい場合、
それらの原子は互いに隣接していないことが好ましい。好ましくは、複素環式環
構造内の同一の環に、１個を超えるＯまたはＳの環原子が存在しない方がよい。

【００４６】 以下に、単環式および二環式の複素環式環系の例をアルファベット順に挙げる
：アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
オフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベ
ンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カ
ルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、
２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒ
ドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、
３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、
イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、
イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリディニル、オクタヒ
ドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、オキサゾリディニル、オキサゾリル、オキサゾリディニル、ピリ
ミディニル、フェナントリディニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェ
ノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラ
ジニル、ピペリディニル、プテリディニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、
ピロアゾリディニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリイドオキ
サゾル、ピリドイミダゾル、ピリドチアゾル、ピリディニル、ピリジル、ピリミ
ディニル、ピロリディニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリ
ニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリディニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロｉｓｏキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２
，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキ
サゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−ト
リアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，
４−トリアゾリル、およびキサンテニル。好ましい複素環式環構造の例としては
以下のものがあるが、これに限るものではない：ピリディニル、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリディニル、イミダゾリル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、およびイサチノイル
。さらに、上記の複素環式環構造などを内部に含む縮合環やスピロ化合物も含ま
れる。

【００４７】 本発明において、「芳香族複素環式環系」とは、基本的には単環式および二環
式の環系の定義と同一であるが、当該環系内の少なくとも１個の環が芳香族複素
環式の環であるか、あるいは二環式の環が芳香族または非芳香族の複素環式環を
有し、それが芳香族炭素環構造と縮合しているものをいう。

【００４８】 本発明において、「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ
の各置換基を指す。「ハロアルキル」などは、少なくとも１個の水素原子がＣｌ
、Ｂｒ、ＦまたはＩの原子（異なるハロゲン原子の混合体を含む）で置換された
脂肪族炭素ラジカルを指す。トリハロアルキルの場合、好ましいラジカルとして
例えばトリフルオロメチルなどがある。

【００４９】 「メチレン」とは−ＣＨ_２−である。

【００５０】 「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物と有機酸または無機酸の混合物から誘
導された塩である。これらの化合物は、遊離塩基としてもまた塩の形態でも有用
である。実際的には、塩の形態での使用も、塩基の形態での使用も類似であり、
酸性および塩基性の付加塩は、両方とも本発明の範囲に含まれる。

【００５１】 「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性と性質を
保持し、生物学的にもその他の点でも有害でない塩であって、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸とともに生成される。

【００５２】 「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、以下の無機塩基から誘導されたもの
を指す：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネ
シウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩など。特に好ましい
ものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム
の塩である。薬学的に許容可能な有機無害塩基から誘導された塩には以下のもの
がある：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、天然の置換アミ
ンなどの置換アミン、環状アミン、および塩基性のイオン交換樹脂で、イソプロ
ピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン
、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン
、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ポリアミンの樹脂など。特に好ましい有機無害塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘ
キシルアミン、コリン、およびカフェインである。

【００５３】 本発明において「生物学的性質」とは、生体内(in vivo)エフェクターまたは
抗原的な機能や活性であって、本発明の化合物によって直接的または間接的に達
成されるもので、生体外(in vitro)測定によってしばしば示される。エフェクタ
ーの機能には以下のものがある：受容体結合またはリガンド結合、あらゆる酵素
活性または酵素モジュラー活性、あらゆる担体結合活性、あらゆるホルモン活性
、細胞外基質や細胞表面分子への細胞付着を促進・阻害するあらゆる活性、およ
びあらゆる構造的役割。抗原的な機能とは、それに対する抗体と反応する能力を
有するエピトープまたは抗原部位などである。

【００５４】 本発明の化合物においては、４個の異なる置換基と結合した炭素原子は不斉炭
素である。したがって、当該化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、
またはそれらの混合物として存在可能である。本発明の合成過程では、ラセミ体
、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質または中間体として用いて
もよい。そのような合成過程で生じたジアステレオマー生成物はクロマトグラフ
ィーや結晶法、あるいはその他の公知の方法で分離してもよい。同様に、エナン
チオマー混合生成物も同様の技術あるいはその他の公知の方法で分離してもよい
。本発明の化合物においてこれらの不斉炭素原子が存在する場合には、それらは
いずれの配置（ＲまたはＳ）であってもよく、その両方が本発明の範囲内に含ま
れる。

【００５５】 好ましい実施態様 好ましい実施態様において、本発明は下記化学式Ｉに従う化合物を提供する：
Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ここで、

【００５６】 Ａは以下の中から選ばれるものであり： （ａ）−ＮＲ２Ｒ３、Ｒ３Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２
）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ３）−； （ｂ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたフェニル基； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１置換基で置換されていてもよい、

【００５７】 Ｒ^１は以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｒ２−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｃ _１−４ アルキル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、
ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２Ｒ^２、ＣＦ_３、ＯＲ^２、およびＮ、ＯおよびＳから選
ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系、

【００５８】 Ｒ^２およびＲ^３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、

【００５９】 ｍは０〜２の整数であり、

【００６０】 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）
ＣＨ２−、および−Ｃ＝Ｎ（Ｒ４）−、

【００６１】 Ｒ^４は以下から選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、

【００６２】 Ｄは無し又は以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１ａ置換基で置換されていてもよい、

【００６３】 Ｒ^１ａは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２ａ Ｒ^３ａ、ＳＯ_２ＮＲ^２ａＲ^３ａ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、およびＮ、
ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系、

【００６４】 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、

【００６５】 Ｅは以下の群より選ばれる成分であり： −Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）−、

【００６６】 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキルアリール、Ｃ_０−４アルキルヘ
テロアリール、Ｃ_１−４アルキルＣＯＯＨおよびＣ_１−４アルキルＣＯＯＣ_{１− ４} アルキル、

【００６７】 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、

【００６８】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり：

【化１４】 ただし環内の炭素原子またはアミノ環構造内の第２窒素原子および／また
はアミノ環構造に結合したアルキレン架橋基の環内炭素原子は合計０〜４個のＲ ^１１ 、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃ基で独立に置換されていてもよい、

【００６９】 Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは以下の群より独立に選ばれるも
のであり： 水素原子、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
キル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニル、Ｃ_０−４アルキル
ナフチル、Ｃ_０−４アルキルヘテロ環であってＮ、ＯおよびＳの群より選ばれる
１〜４個のヘテロ環内原子を有するもの、ＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ _２ ＣＯＯＣ_１−４アルキルフェニルおよびＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキルナフチ
ル、

【００７０】 Ｚは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたアリール基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１ｂ置換基で置換されていてもよい、

【００７１】 Ｒ^１ｂは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ _２ ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^２ｂ、ＣＦ_３、ＯＲ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ
Ｒ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ 、Ｎ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ）_２、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、Ｎ
（Ｒ^２ｂ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異
種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系、

【００７２】 Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、

【００７３】 Ｌは以下から選ばれるものであり： Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３、
Ｃ（＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（
＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、およびＮＲ^１２Ｃ（＝ＮＲ^１２）−Ｒ^１３、

【００７４】 Ｒ^１２およびＲ^１３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−ＯＲ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキ
ルアリール、ＣＯＯＣ_１−４アルキルおよびＣＯＯ−Ｃ_０−４アルキルアリール
、

【００７５】 Ｒ^１４およびＲ^１５は以下の群より独立に選ばれるものである： ＨおよびＣ_１−４アルキル。

【００７６】 上記化合物は、それらの薬学的に許容可能なあらゆる異性体、塩、水和物、溶
媒化合物および前駆薬剤も包含する。

【００７７】 別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式Ｉに従う化合物を提供す
る： Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ここで、

【００７８】 Ａは以下の中から選ばれるものであり： （ａ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたフェニル基； （ｂ）−ＮＲ２Ｒ３、Ｒ３Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２
）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ３）−； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１置換基で置換されていてもよい、

【００７９】 Ｒ^１は以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｒ２−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−、（
ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、およびＳＯ_２Ｒ^２、

【００８０】 Ｒ^２およびＲ^３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、およびＣ_１−４アルキル、

【００８１】 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、およびＣ（＝ＮＨ）−、

【００８２】 Ｄは以下の群から選ばれるものであり： （ｂ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
、また上記環系は０〜２個のＲ^１ａ置換基で置換されていてもよい、

【００８３】 Ｒ^１ａは以下から選ばれるものであり： ハロゲンおよびＣ_１−４アルキル、

【００８４】 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、

【００８５】 Ｅは以下の群より選ばれる成分であり： −Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）−、

【００８６】 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキルアリール、Ｃ_０−４アルキルヘ
テロアリール、

【００８７】 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、

【００８８】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり：

【化１５】

【００８９】 Ｚは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する芳香族複素環；ただし１〜４個の環原
子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記の環は０〜２個のＲ^１ｂ 置換基で独立に置換されていてもよい； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する縮合した芳香族二環式複素環系；ただ
し上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また
上記二環式環系は０〜２個のＲ^１ｂ置換基で置換されていてもよい、

【００９０】 Ｒ^１ｂは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、ＯＢｎ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ
、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３、およびＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、

【００９１】 Ｌは以下から選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３、およびＣ
（＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、

【００９２】 Ｒ^１２およびＲ^１３は以下の群より独立に選ばれるものである： 水素原子、およびＣ_１−４アルキル。

【００９３】 上記化合物は、それらの薬学的に許容可能なあらゆる異性体、塩、水和物、溶
媒化合物および前駆薬剤を包含する。

【００９４】 また別の好ましい実施態様において、本発明は下記化学式Ｉに従う化合物を提
供する： Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ここで

【００９５】 Ａは以下の群より選ばれるものであり、

【化１６】

【００９６】 Ａはまた以下の群より選ばれるものであり、

【化１７】

【００９７】 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２−、ＣＨ２
−、Ｃ（＝ＮＨ）−、

【００９８】 Ｄは直接結合又は以下の群より選ばれるものであり、

【化１８】

【００９９】 Ｅは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、

【０１００】 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、

【０１０１】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり、

【化１９】

【０１０２】 ＺとＬは一体として以下の群より選ばれるものである。

【化２０】

【０１０３】 上記化合物は、それらの薬学的に許容可能なあらゆる異性体、塩、水和物、溶
媒化合物および前駆薬剤を包含する。

【０１０４】 以下の表は代表的な本発明の化合物を示すものであるが、これに制限されるも
のではない：

【化２１】

【０１０５】 以下の構造を有する化合物：

【化２２】

【０１０６】 以下の構造を有する化合物：

【化２３】

【０１０７】 以下の化学式の化合物：

【化２４】

【０１０８】 以下の化学式の化合物：

【化２５】

【０１０９】 本発明はまた、化学式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な異
性体、塩、水和物および溶媒化合物をすべて含む。さらに、化学式Ｉ、ＩＩおよ
びＩＩＩの化合物は各種の同質異性および互変異性の形態で存在することが可能
であるが、それらのすべての形態、およびそれら異性体と互変異性体の薬学的に
許容可能な塩、水和物および溶媒化合物も本発明に含まれる。

【０１１０】 本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各
種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩
も本発明の範囲に含まれる。無毒および生理的に適合な塩が特に有用であるが、
その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる。

【０１１１】 上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られてい
る。たとえば、上記のいずれかの化学式に従う化合物の遊離酸または遊離塩基は
、当該塩が溶解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な
酸または塩基と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留また
はフリーズドライイングによって除去することによって、反応させることができ
る。また、当該生成物の遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことに
よって望ましい塩を形成することが可能であり、またある形態の塩を同様の一般
法によって別の形態の塩に転換することもできる。

【０１１２】 化合物の前駆薬剤 本発明はまた、ここに挙げる化合物の前駆薬剤も含んでいる。「前駆薬剤」と
は、親薬剤分子の誘導体で薬理学的に不活性なものであって、活性な薬剤を生成
するには生体中における自発的または酵素的な生体内変換を必要とするものを指
す。前駆薬剤とは、本発明の化合物の変異形または誘導体であり、代謝性条件下
で開裂する基を有するものである。前駆薬剤は、生理的条件下における加溶媒反
応を受け、あるいは酵素的分解を受けると、生体内で薬学的に活性な本発明の化
合物になる。本発明の前駆薬剤化合物は、生体内で活性な薬剤を生成するために
必要な生体内転換のステップ数に応じて、また前駆体内の機能性の数を示すもの
としてシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれる。前駆薬剤の形態はしばしば
、溶解度、組織親和性、または哺乳動物生体内における遅延生成に関して有利で
ある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−
９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５、およびＳ
ｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２−４０１、Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９２、を参照）。本
技術分野において公知の前駆薬剤には、本技術分野の実務家の間でよく知られる
酸誘導体が含まれるが、これには、たとえば、親となる酸を適当なアルコールと
反応させて生成されるエステル、親となる酸化合物をアミンと反応させて生成さ
れるアミド、塩基性基の反応によって生成するアシル化塩基誘導体などがある。
さらに、本発明の前駆薬剤は本明細書に挙げる他の特徴と組み合わせることによ
って生物学的利用能を向上させることができる。

【０１１３】 上記のように、本発明の化合物は、不安定な扁桃炎、難治性の扁桃炎、心筋梗
塞、一過性脳虚血発作、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、汎発性血管内凝固などの
治療及び予防中において血液凝固障害を示す哺乳動物の疾病状態に使用する治療
薬として、敗血症性ショックや、肺塞栓の予防における深静脈血栓形成などの治
療、または再潅流した冠動脈の再閉塞や再狭窄の治療に有用である。さらにこれ
らの化合物は、第Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の生成および／または作
用に起因する疾病の治療や予防にも有用である。これには凝固カスケードが活性
化される様々な血栓状態が含まれ、その例として以下のものが挙げられるがこれ
に限るものではない：深静脈血栓形成、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科
手術による血塞栓合併症よび末梢動脈閉塞。

【０１１４】 したがって、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防または
治療する方法としては、当該の哺乳動物に本発明の化合物を治療に効果的な量だ
け投与する。上記の疾病状態のほかにも、本発明の化合物を投与することによっ
て治療または予防が可能な疾病があり、その例には以下のものが含まれるがこれ
らに限定されるものではない：血栓溶解治療または経腔的血管形成術から生じる
閉塞性冠状動脈血栓の形成、静脈血管内での血栓形成、播種性血管内凝固障害、
凝固因子と全身性凝固が急速に消費されて生命に危険を及ぼす血栓が微小血管系
全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全が生じる状態、出血性脳卒
中、腎臓透析、血液酸素処理、心臓カテーテルなどに至る状態。

【０１１５】 本発明の化合物はまた、生物学サンプルの凝固を阻害する方法としても使用が
可能であり、それは本発明の化合物を投与して行う。

【０１１６】 本発明の化合物はまた、他の治療薬や診断薬とともに使用することもできる。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般的な医療法に従ってこれら
の状態に通常処方される他の化合物とともに投与してもよいが、当該の他の化合
物には以下のものがある：抗凝固剤および血栓溶解剤、ならびに血小板凝集阻害
剤、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンおよびワルファリンなどの抗血栓剤。
本発明の化合物は、血栓溶解治療が成功した後に生じる再閉塞を防止したり、再
潅流の時間を短縮するよう、相乗的作用することができる。またこれらの化合物
は、血栓溶解剤の使用量を減少させ、よって潜在的出血性副作用を減少させるこ
とが可能である。本発明の化合物は、一般には霊長目（人間など）、羊、馬、牛
、豚、犬、猫、ラット、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できる
ほか、生体外でも使用可能である。

【０１１７】 本発明の化合物の生物学的性質は、実施例で説明されているように、たとえば
生体外(in vitro)のプロテアーゼ分析のほか、抗血栓効力、止血効果、血液パラ
メータを評価するための生体内(in vivo)研究など、本技術分野で広く知られた
方法で容易に明確化できる。

【０１１８】 本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液の製剤
形態で使用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化合物
は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐薬、
無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、また成
形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする患者
（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与量お
よび投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種類、
性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物、こ
れら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知する
その他の因子に依存する。

【０１１９】 本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的
に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用ある
いは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態とし
て提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分
野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａ
．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に説明されている。これらの物質
は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以下の
緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基は約１０種類
未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、
ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アス
パラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルロ
ーズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、Ｅ
ＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナ
トリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコー
ルなどの非イオン界面活性剤。

【０１２０】 治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければなら
ない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、ま
たその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結
乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３〜１
１であり、より好ましくは５〜９、さらに好ましくは７〜８である。上記の賦形
剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成する
ものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、経口、静
脈（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻、経皮または腹膜などを
通した投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や
小型シリンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤
、皮膚パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明
の化合物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコ
ーン、シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用
いた植込錠などの成型品に組み込むのがよい。

【０１２１】 本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクル
などのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から
形成することができる。

【０１２２】 本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因
子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用い
ることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポ
リマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる
。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロリジノン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒ
ドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換された
ポリエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制
御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能であり、そ
れらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と
ポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ
酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノ
アクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合体。ポリ
マーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管、プロテ
ーゼなどの成型品に成型することができる。

【０１２３】 治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられる
ストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付き
の容器に入れられる。

【０１２４】 治療に効果的な投与法は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法
で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とさ
れる最適投与法を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、投与の経路
、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射を行う場合には、
製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の投与経路の場合、吸
収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各化合物に対して個々に決定しな
ければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の滴定を行って、最適
な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要があるだろう。効果
的な投与レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要な投与レベルの決定
は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる。一般に、化合物の
使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで次第に投与量を増加
する。

【０１２５】 本発明の化合物は、経口的または非経口的に、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇ
の投与範囲内の適量を、投薬計画に従い、１日投与量を１度に全量または２〜４
回に分けて、あるいは連続的に注入して、投与することができる。

【０１２６】 通常、本発明の化合物またはその混合物の約５〜５００ｍｇを、遊離酸または
遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒ
クル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容
認された薬学的手法によって調合する。これら製剤中における活性成分の量は、
指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。

【０１２７】 タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがあ
る：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースな
どの賦形剤、コーンスターチや海藻酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム
などの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香剤な
ど。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、生理食塩水
、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコ
ーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用しても
よい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、
活性化合物を油性ビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクル
などのビヒクル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝
剤、保存剤、抗酸化剤なども、許容された薬学的手法に従って組み入れることが
できる。

【０１２８】 化合物の調製 本発明の化合物は、標準的なテキストブックに記述・参照されている固相法あ
るいは液相法により、またはそれらの両方の方法により、合成することができる
。これらの方法は本技術分野ではよく知られている。以下の著書を参照せよ：Ｂ
ｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｓｉｓ」、Ｈａｆｎｅｒ、ｅｔ ａｌ．、Ｅｄｓ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−
Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８４。

【０１２９】 これらの方法の何れにおいても、使用している出発物質は、アルドリッヒ社、
シグマ社、ノヴァ・バイオケミカルズ社、バケム・バイオサイエンス社などの化
学薬品販売会社から商品として入手可能であり、また既知の手法によって容易に
合成することができる。

【０１３０】 反応は、特段の指示がない限り、標準温度と標準気圧の反応条件下において、
標準的な実験室用のガラス器具と反応容器の中で行うことができる。

【０１３１】 これらの化合物の合成中には、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官
能基を封鎖基によって保護することにより、カップリング手順中に交差反応が起
こることを防止する。適切な封鎖基とその使用法の例は、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓ、ｅｔ ａｌ．、Ｅｄｓ．、１９８
１）およびＶｏｌ．９（１９８７）に説明されており、その開示内容は、引用に
より、本発明に加入する。

【０１３２】 制限を設けるものではないが、合成スキームの例を以下に概説し、また具体的
なステップを実施例で説明する。反応生成物は、通常の方法、すなわち一般的に
は相容性溶媒への溶媒抽出によって、分離・精製する。当該生成物は、カラム・
クロマトグラフィーなどの適切な方法により、さらに精製してもよい。

【０１３３】

【化２６】

【０１３４】

【化２７】

【０１３５】

【化２８】

【０１３６】

【化２９】

【０１３７】

【化３０】

【０１３８】

【化３１】

【０１３９】 組成物および製剤形態 本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各
種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩
も本発明の範囲に含まれる。非毒性および生理的に適合な塩が特に有用であるが
、その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる
。

【０１４０】 上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られてい
る。たとえば、上記構造の化合物の遊離酸または遊離塩基の反応は、当該塩が溶
解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な酸または塩基
と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留またはフリーズド
ライングによって除去することによって行うことができる。また、当該生成物の
遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことによって望ましい塩を形成
することが可能であり、またある形態の塩を同様の一般法によって別の形態の塩
に転換することもできる。

【０１４１】 本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液などの
製剤形態を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化
合物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐
薬、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、ま
た成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする
患者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与
量および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種
類、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物
、これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知
するその他の因子に依存する。

【０１４２】 本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的
に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用ある
いは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態とし
て提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分
野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａ
．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に説明されている。これらの
物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以
下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、ア
スコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基は約１０
種類未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質
類、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、
アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セ
ルローズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物
、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール
、ナトリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリ
コールなどの非イオン界面活性剤。

【０１４３】 治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければなら
ない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、ま
たその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結
乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３から
１１の間であり、より好ましくは５〜９、さらに好ましくは７〜８である。上記
の賦形剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形
成するものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、静
脈（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻または腹膜などを通した
投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小型シ
リンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、皮膚
パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の化合
物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコーン、
シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用いた植
込錠などの成型品に組み込むのがよい。

【０１４４】 本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクル
などのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から
形成することができる。

【０１４５】 本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因
子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用い
ることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポ
リマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる
。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロリジノン、ピラン
共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒ
ドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換された
ポリエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の第Ｘａ因子阻害剤は
、薬剤の制御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能
であり、それらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリ
ヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、
ポリシアノアクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重
合体。ポリマーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細
管、プロテーゼなどの成型品に成型することができる。

【０１４６】 治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられる
ストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付き
の容器に入れられる。

【０１４７】 治療に効果的な投与法は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法
で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とさ
れる最適投与法を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、当然のこと
ながら、投与の経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注
射を行う場合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の
投与経路の場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各阻害剤に対
して個々に決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の
滴定を行って、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要
があるだろう。効果的な投与レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要
な投与レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる
。一般に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで
次第に投与量を増加する。

【０１４８】 典型的な投与量はおそらく約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０
．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。好都合には、本発明の化合物は、
１日に数回投与してもよいし、これ以外の投与計画が有用な場合もあるであろう
。

【０１４９】 通常、本発明の化合物またはその混合物の約５〜５００ｍｇを、遊離酸または
遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒ
クル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容
認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の量は
、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。

【０１５０】 タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがあ
る：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースな
どの賦形剤、コーンスターチや海藻酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム
などの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香剤な
ど。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、生理食塩水
、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコ
ーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用しても
よい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、
活性化合物を油性ビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクル
などのビヒクル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝
剤、保存剤、抗酸化剤なども、許容された薬学的手法に従って組み入れることが
できる。

【０１５１】 本発明の方法を実行する場合、本発明の化合物は、単独で、または複数で、ま
たは他の治療剤や診断剤とともに用いてもよい。ある好ましい実施態様において
、本発明の化合物は、一般に認知された医学的方法に従ってこれらの疾病状態用
として通常に処方された他の化合物ともに投与してもよく、そのようなものとし
ては抗凝固剤、血栓溶解剤、およびその他の抗血栓剤、たとえば血小板凝集阻害
薬、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、ワルファリンなどがある。本発明の
化合物は、一般には霊長目、例えば、ヒト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、
マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できるほか、生体外(in vitro)
でも使用可能である。

【０１５２】 好ましい本発明の化合物の特徴としては血栓形成を阻害する能力の他に、凝固
パラメータ、血小板および血小板機能に対する影響が従来程度の許容できる範囲
にあること、およびそれらの使用に起因する出血合併症が許容レベルにあること
が挙げられる。望ましくない血栓形成を特徴とする状態とは、動脈および静脈の
血管系にかかわるものを包含する。

【０１５３】 冠状動脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、急性心筋梗
塞や不安定な扁桃炎の主因となる定着したアテローム斑の破裂があるほか、血栓
溶解治療や経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）によって生じる閉塞性冠状動脈血栓
形成がある。

【０１５４】 静脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、下肢または腹部
に大きい外科手術を受けたことで、しばしば静脈血管系に血栓形成が発生するこ
とを原因とする当該下肢への血流低下および肺動脈塞栓症体質が起こる患者に見
られる状態がある。異常な血栓形成はまた、播種性血管内凝固障害の特徴でもあ
るが、これは何れの血管系においても、敗血症性ショック、ある種のウイルス性
感染症および癌、すなわち凝固因子の急速な消費と全身性凝固により生命に危険
を及ぼす血栓が微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全
が生じる状態の際によく起こる。

【０１５５】 本明細書で開示されているように選択・使用される本発明の化合物は望ましく
ない血栓形成を特徴とする状態を予防または治療するために有用であると考えら
れるが、それには以下のようなものがある：（ａ）心筋梗塞、不安定な扁桃炎、
難治性の扁桃炎、および血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続く閉塞性冠状動脈血
栓など、血栓に起因して生じる急性冠状動脈症候群の治療または予防、（ｂ）塞
栓性脳卒中、血栓脳卒中または一過性脳虚血発作など、血栓に起因して生じる脳
血管障害症候群の治療または予防、（ｃ）自然発生的に、または悪性病変、外科
手術、外傷などに起因して起こる深静脈血栓症や肺塞栓など、静脈系内で生じる
血栓症候群の治療または予防、（ｄ）播種性血管内凝固（敗血症性ショックまた
はその他の感染症、外科手術、妊娠、外傷または悪性腫瘍など、多器官機能不全
に起因するかどうかにかかわらず）、血栓血小板減少性紫斑病、血栓性閉塞性動
脈炎、またヘパリンによる血小板減少症に起因する血栓症などの凝固障害の治療
または予防、（ｅ）体外循環法（たとえば腎臓透析、心−肺バイパス、その他の
酸素添加法、血漿交換療法）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｆ）器
機使用（たとえば心臓内その他の血管内テーテル法、動脈内バルーンポンプ、冠
状動脈ステント、心臓弁）などの器機使用に起因する血栓合併症の治療または予
防、（ｇ）人工器管の取り付けに関連するもの。

【０１５６】 抗凝固剤治療法も、保存全血の凝固を予防し、またその他の試験用・保存用の
生物学的サンプルの凝固を予防するために有用である。したがって、本発明の化
合物は、第Ｘａ因子を含み（あるいは含むを考えられ）かつ血液凝固の阻害が望
まれる媒体に添加または接触させることが可能であるが、その例としては、哺乳
動物の血液が人工血管、ステント、矯正用人工器官、心臓用のステントや弁およ
び人工器官、体外循環システムなどの材料と接触せしめられる場合などがある。

【０１５７】 これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれ
ば、上記の説明と下記の実例を参照して、本発明の化合物を作成・利用し、また
本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。すなわち、以下の実
施例は、本発明の好ましい実例を具体的に指摘するためのものであり、決して本
発明開示が以下の内容に制限されるものと解釈してはならない。

【０１５８】 実施例 実施例１

【化３２】

【０１５９】 ３−ブロモベンゾニトリル（２．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｈ（Ｌ）−プロリ
ン−ＯｔＢｕ（５．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ナトリウム第３ブトキシド（２．
０２ｇ、２１ｍｍｏｌ）および（ｓ）−（−）２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル（１８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（
３０ｍｌ）に溶解した溶液にトリス（ジベンジリデンアクトン）ジパラジウム（
０）（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０^ｏＣで６時
間、撹拌した。固体をろ過した後、ろ液を真空内で濃縮した。残渣は、ヘキサン
中に酢酸エチル１０％加えた溶媒系を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、表題化合物を明黄色の油分（３３６ｍｇ、８２
％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３。

【０１６０】 実施例２

【化３３】

【０１６１】 実施例１の化合物（１．４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）中に溶解した。混合物は、室温で５時間撹拌した。溶媒は真空内で蒸発させ
、表題化合物（１．１４ｇ、１００％）を得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１
７。

【０１６２】 実施例３

【化３４】

【０１６３】 第３ブチルアミン（５．７３ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（１６．６ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（２００ｍｌ）に溶解して
氷浴中においた溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（１３．８５ｇ、７８．４ｍｍ
ｏｌ）を滴下して加えた。混合物は、室温で１昼夜撹拌した。それを飽和炭酸ナ
トリウム（６０ｍｌ）と食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層
をジクロルメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させて表題化合物を明黄色の固体とし
て得た。（１５．９２ｇ、９５％）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４。

【０１６４】 実施例４

【化３５】

【０１６５】 実施例３の化合物（１５．９２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）に溶解した溶液を氷浴中に入れ、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１００ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）に３０分にわたって滴下して加
えた。混合物は透明な溶液のままであった。氷浴中でトリイソプロピルボレート
（２４．１ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３．５時
間撹拌すると、溶液は混濁した。氷浴内で冷却した後、１Ｎ塩酸塩（２００ｍｌ
）を加えた。混合物は室温で一昼夜撹拌し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。水溶液は
ｐＨ＝１まで６Ｎ塩酸塩で酸性化し、エーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。
エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。生成物をエ
ーテルとヘキサンで再結晶化し、表題化合物は白色の固体（１１．５ｇ、６０％
）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８。

【０１６６】 実施例５

【化３６】

【０１６７】 実施例４の化合物（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍｌ）溶液
に水（１５ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）、イソプロパノール（６
０ｍｌ）、４−ブロモアニリン（８．５７ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物は６時間還流し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。
有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空
内で蒸発させた後、ヘキサン中に３０％酢酸エチルを加えた溶媒系を溶離液とし
て用いて、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を明黄
色の固体（５ｇ、６６％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５。

【０１６８】 実施例６

【化３７】

【０１６９】 実施例２の化合物（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）に溶解した溶液にトリエチルアミン（２７９ｕｌ、２ｍｍｏｌ）、実施例５
の化合物（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびカップリング試液ＢＯＰ（５３１ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は室温で一昼夜撹拌した。溶媒を真空内
で蒸発させた後、ヘキサン中に３０−５０％酢酸エチルを含む溶媒系を溶出剤と
して使用し、粗生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製し
て表題化合物を油分（２２０ｍｇ、４４％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋＝５０３。

【０１７０】 実施例７

【化３８】

【０１７１】 実施例６の化合物（２２０ｍｇ、０，４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３
ｍｌ）中に溶解し、混合物を１．５時間還流した。溶媒を真空内で蒸発させて、
表題化合物を油分（２００ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ−ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋＝４４７。

【０１７２】 実施例８

【化３９】

【０１７３】 実施例７の化合物（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３ｕｌ、１．
１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍｌ）に溶解した溶液を４０^ｏＣで１５時間
撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた後、残渣を酢酸（２ｍｌ）中に溶解し、無
水酢酸（８３ｕｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は室温で３時間撹拌し
、無水メタノール（５ｍｌ）で希釈するとともに１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加
えた。混合物に５０ｐｓｉの水素を６時間接触させた。セライトでろ過して触媒
を除去した後、ろ液を真空内で濃縮した。粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表
題化合物を白色粉（８９ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
４６４。

【０１７４】 実施例９

【化４０】

【０１７５】 実施例２の化合物（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解
した溶液を氷浴中に入れ、塩化チオニル（１４２ｕｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下して
加えた。混合物を室温で一昼夜撹拌し、真空内で濃縮した後、ジクロルメタン（
１０ｍｌ）中に溶解し、水（５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空内で濃縮して、表題化合物を油分（２９０ｍｇ、１００％）
として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１。

【０１７６】 実施例１０

【化４１】

【０１７７】 実施例４の化合物（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解
した溶液に水（４ｍｌ）、８Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）、イソプロパノール
（１６ｍｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６４ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３−４時間還流し、室温まで冷却し、酢酸
エチルで希釈した。有機層は水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を真空内で蒸発させた後、２０−３０％酢酸エチルのヘキサン溶液
からなる溶媒系を溶出液として使用し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー
で粗残渣を精製することにより、表題化合物を白色の固体（１．４９ｇ、５８％
）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３。

【０１７８】 実施例１１

【化４２】

【０１７９】 実施例１０の化合物（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（５
ｍｌ）に溶解した溶液に、２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン（０．５
１ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、メタ
ンガスを抜いた。実施例９の化合物（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロル
メタン（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一昼夜撹拌し、１Ｎ塩酸塩を加え
て溶液をｐＨ＝２まで酸性化した。水とジクロルメタンを加えた後、有機相を分
離し、水性相をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空内で濃縮した。２５％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液と
して使用し、粗残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製する
ことにより、表題化合物を固体（９０ｍｇ、５１％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１。

【０１８０】 実施例１２

【化４３】

【０１８１】 実施例１１の化合物（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍ
ｌ）に溶解した溶液を氷浴中に入れ、塩酸塩ガスで１０分間飽和させた。混合物
は室温で３時間撹拌し、溶媒を真空内で蒸発させた後、残渣を無水メタノール（
３ｍｌ）中に溶解し、酢酸アンモニウム（８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を３時間還流し、溶媒を真空内で蒸発させ、粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ
で精製することにより、表題化合物を白色粉（３６ｍｇ、４４％）として得た。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。

【０１８２】 実施例１３

【化４４】

【０１８３】 実施例４の化合物（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解
した溶液に水（４ｍｌ）、８Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）、イソプロパノール
（１６ｍｌ）、２−クロロ−４−ヨードアニリン（４．０６ｇ、１６ｍｍｏｌ）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６４ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は３−４時間還流し、室温まで冷却し、酢酸
エチルで希釈した。有機相は水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を真空内で蒸発させた後、粗残渣は、２０−３０％酢酸エチルをヘ
キサンに溶解した溶媒系を溶出液として使用してシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィーを行うことにより、表題化合物を白色の固体（１．４３ｇ、５３％）と
して得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９。

【０１８４】 実施例１４

【化４５】

【０１８５】 実施例１３の化合物（１４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（５
ｍｌ）に溶解した溶液に、２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン（０．６
５ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）溶液を加える。混合物を室温で３０分撹拌すると、
メタンガスが発生した。実施例９の化合物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の
ジクロルメタン（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一昼夜撹拌し、１Ｎ塩酸
塩を溶液に加えてｐＨ＝２まで酸性化した。水とジクロルメタンを加えた後、有
機相を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。粗残渣は、２５％酢酸エチルをヘキ
サンで溶解した溶媒系を溶出液として使用して、シリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、表題化合物を固体（１８０ｍｇ、７８％）とし
て得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。

【０１８６】 実施例１５

【化４６】

【０１８７】 実施例１４の化合物（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３
ｍｌ）に溶解した溶液を氷浴に入れ、塩酸塩ガスで１０分間飽和した。混合物を
室温で３時間撹拌し、溶媒を真空内で蒸発させた後、残渣を無水メタノール（３
ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を３時間還流し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製
し、表題化合物を白色粉（５５ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋＝４９８。

【０１８８】 実施例１６

【化４７】

【０１８９】 ３−ブロモベンゾニトリル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピペコリン酸エチ
ル（３．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ナトリウム第３ブトキシド（１．３５ｇ、１
４ｍｍｏｌ）および（ｓ）−（−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチル（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）
に溶解した溶液にトリス（ジベンジリデンアクトン）ジパラジウム（０）（９２
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０^ｏＣで６時間撹拌した。固体をろ
過した後、ろ液を真空内で濃縮した。残渣は、５−１０％酢酸エチルをヘキサン
で溶解した溶媒系を溶出液としてシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物を油分（７７０ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋＝２５９。

【０１９０】 実施例１７

【化４８】

【０１９１】 実施例５の化合物（１８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（２ｍ
ｌ）に溶解した溶液に、２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン（０．９３
ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌すると、メ
タンガスが発生した。実施例１６の化合物（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の
ジクロルメタン（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一昼夜撹拌した。１Ｎ塩
酸塩を加えて溶液をｐＨ＝２まで酸性化し、水とジクロルメタンを加えた後、有
機層を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（３３０ｍ
ｇ、１００％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。

【０１９２】 実施例１８

【化４９】

【０１９３】 実施例１７の化合物（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（１１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２３ｕｌ、
１．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解した溶液を４０^ｏＣで１
５時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた後、残渣を酢酸（４ｍｌ）に溶解し
、無水酢酸（１２１ｕｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間
撹拌し、無水メタノール（７ｍｌ）で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え
た。混合物を５０ｐｓｉ水素に６時間接触させ、セライトでろ過して触媒を除去
し、ろ液を真空内で濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、混合
物を１．５時間還流し、溶媒を真空内で蒸発させた後、粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ
で精製して、表題化合物を白色粉（２００ｍｇ、６２％）として得た。ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。

【０１９４】 実施例１９

【化５０】

【０１９５】 実施例１０の化合物（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（５
ｍｌ）に溶解した溶液に２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン（０．５８
ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌すると、メ
タンガスが発生した。実施例１６の化合物１６（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ
）のジクロドメタン（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一昼夜撹拌し、１Ｎ
塩酸塩で溶液をｐＨ＝２まで酸性化した。水とジクロルメタンを加えた後、有機
層を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を集めて硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。粗残渣は、２０％酢酸エチルをヘキサ
ンで溶解した溶媒系を溶出液としてシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精
製し、表題化合物を固体（１５０ｍｇ、７２％）として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）＋＝５３５。

【０１９６】 実施例２０

【化５１】

【０１９７】 実施例１９の化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（
１ｍｌ）を無水ピリジン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を水硫化物ガスで１０分間
飽和し、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた後、緑色
の残渣をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（１１８ｕｌ、１．９
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。溶媒を真空内で蒸発させた後、残
渣を無水メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１７６ｍｇ、３
．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、真空内で濃縮した後、残渣
をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、１時間還流し、溶媒を真空内で蒸発さ
せた。粗査をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色粉として得た。ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。

【０１９８】 実施例２１

【化５２】

【０１９９】 実施例１３の化合物（１３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（５
ｍｌ）に溶解した溶液に、２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン（０．５
８ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌すると、
メタンガスが発生した。実施例１６の化合物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）
のジクロルメタン（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で一昼夜撹拌し、１Ｎ塩
酸塩溶液を加えて溶液をｐＨ＝２まで酸性化した。水とジクロルメタンを加えた
後、有機層を分離し、水性相をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を集めて
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空内で濃縮した。２０％酢酸エチルをヘキサン
で溶解した溶媒系を溶出液として粗残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーで精製し、表題化合物を油分（１６０ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１。

【０２００】 実施例２２

【化５３】

【０２０１】 実施例２１の化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（
１ｍｌ）を無水ピリジン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を水硫化物ガスで１０分間
飽和し、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた後、緑色
の残渣をアセトン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（１１２ｕｌ、１．８
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。溶媒を真空内で蒸発させた後、残
渣を無水メタノール（１５ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１６６ｍｇ、２
．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、溶媒を真空内で蒸発させた
後、残渣をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、１時間還流した。溶媒を真空
内で蒸発し、粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色粉として得た
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２。

【０２０２】 生物活性の例 本発明の化合物の評価は、蛋白質分解酵素の活性に関する生体外(in vitro)の
分析（下記を参照）と、抗血栓効力および止血や血液学的パラメータへの影響を
評価するための生体内(in vivo)検査に基づいている。

【０２０３】 本発明の化合物を緩衝液に溶解し、分析濃度が０〜１００μＭの範囲になるよ
うな濃度の溶液を作成した。トロンビン、プロトロンビナーゼおよび第Ｘａ因子
の分析では、発色性合成基質を、試験化合物と対象酵素を含む溶液に加え、当該
酵素の残存触媒活性を吸光光度法で求める。化合物のＩＣ_５０は基質の転換量か
ら求められる。ＩＣ_５０は基質の転換を５０％阻害する試験化合物濃度である。
第Ｘａ因子分析における本発明の化合物のＩＣ_５０は、５００ｎＭ未満、好まし
くは２００ｎＭ未満であるのが望ましく、さらに第Ｘａ因子の分析においては、
これらの化合物は約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有しているのがより望ましい。
プロトロビナーゼの分析においては、本発明の化合物のＩＣ_５０は４．０μＭ未
満、好ましくは２００ｎＭ未満であるのが望ましく、さらにプロトロビナーゼの
分析においては、これらの化合物は約１０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有しているのが
より好ましい。トロンビンの分析においては、本発明の化合物のＩＣ_５０は１．
０μＭより、好ましくは１０．０μＭより大きいのが望ましく、さらにトロンビ
ンの分析においては、これらの化合物は１００．０μＭより大きいＩＣ_５０を有
しているのがより好ましい。

【０２０４】 蛋白質分解酵素阻害活性を決定するためのアミド分解分析 第Ｘａ因子およびトロンビンの分析は室温において、ｐＨが７．５、０．１５
ＭのＮａＣｌを含有する０．０２ＭトリスＨＣｌ緩衝液中で行う。第Ｘａ因子に
対するパラ−ニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（クロモジェニックス）の加水分
解速度、および阻害剤による酵素のプレインキュベーションを室温で５分間行っ
た後のトロンビンに対する基質クロモザイムＴＨ（ベーリンガー・マンハイム）
の加水分解速度を、ソフトマックス９６穴プレートリーダー（モレキュラー・デ
バイシーズ）で測定し、４０５ｎｍで観測して、時間依存するｐ−ニトロアニリ
ンの出現を測定した。

【０２０５】 プロトロンビナーゼ阻害分析は、Ｕ．Ｓｉｎｈａら著、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ
．、７５、４２７−４３６（１９９４）に記載された方法用に改造した無血漿シ
ステムで行う。具体的には、ｐ−ニトロアニリド基質クロモザイムＴＨを用いて
トロンビン発生の時間過程を測定することによって、プロトロビナーゼ複合体の
活性を求める。この分析では、阻害剤として試験用に選択した化合物のプレイン
キューベーション（５分間）を、２０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５、０
．１５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２および０．１％ウシ血清アルブミンを
含む）中で第Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、第Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジル
セリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成した複合体に
よって行う。複合体−阻害剤混合物の部分標本をプロトロンビン（１ｎＭ）とク
ロモザイムＴＨ（０．１ｍＭ）に加え、基質開裂の速度を４０５ｎｍで２分間観
測する。８種類の異なる濃度の阻害剤について分析を２回行う。阻害率を求める
ために、同等量の未処理複合体によるトロンビン発生の標準曲線を用いる。

【０２０６】 静脈性血栓形成のウサギモデルにおける抗血栓抗力 Ｓ．Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈら著、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１、３５
７−３６２（１９９４）に記載のウサギ深静脈血栓形成モデルを使用して、試験
化合物の生体内(in vivo)抗血栓活性を求めた。ウサギは、ケタミン、キシラジ
ン、およびアセプロマジンカクテルの筋肉注射で麻酔する。標準実験手順では、
血栓形成用木綿糸と銅線の器具を麻酔したウサギの腹部大静脈に挿入する。非閉
塞性血栓を中枢静脈循環流内に形成させ、血栓成長の阻害度を試験対象化合物の
抗血栓活性の尺度として用いる。試験薬または対照食塩水を耳の辺縁部の静脈カ
テーテルを通して投与する。試験化合物への注入が定常的になる前、および定常
注入中に、大腿静脈カテーテルを用いて血液のサンプルを採取する。血栓形成は
木綿糸器具が中枢静脈循環流内に入るとすぐに始まる。試験化合物の投与は３０
分後に開始し、１５０分後に終了する。ウサギを安楽死させ、血栓を外科的解剖
によって切除し、重量と組織によって性状解析した。血液サンプルを分析し、血
液パラメータと凝固パラメータの変化を調べた。

【０２０７】 ウサギの静脈内血栓形成モデルにおける化合物の効果 ウサギの静脈内血栓形成モデルへの化合物投与は高い投与量で抗血栓効力を示
したが、最大投与量（１００μｇ／ｋｇ＋２．５７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）でもａ
ＰＴＴおよびＰＴ時間に対しては、これら化合物による有意の影響は見られなか
った。また化合物は、食塩水対照試料と比較して、血液パラメータへ有意の効果
を及ぼさなかった。測定値はすべて、ビヒクルまたは（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｒｇ−チアゾルを定常状態で投与した後の全サンプルについての平均値である
。値は平均±ＳＤで表されている。

【０２０８】 これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれ
ば、上記の説明と下記の実例を参照して、本発明の化合物を作成・利用し、また
本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワン，リンヤン アメリカ合衆国、94080 カリフォルニア、 サウス サン フランシスコ、ブレントウ ッド ドライブ 224 Ｆターム(参考） 4C054 AA01 BB01 CC04 DD14 EE01 FF01 4C069 AA16 BB08 BB42 BD06 CC09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC21 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA31 MA32 MA35 MA37 MA52 MA56 MA59 MA60 MA63 MA66 ZA36 ZA54 ZA59

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉに従う化合物： Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ 、および、その薬学的に許容できる全ての異性体、塩、水和物、溶媒和物および
   前駆薬剤； 式中、Ａは以下の中から選ばれるものであり： （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル； （ｂ）Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル； （ｇ）−ＮＲ２Ｒ３、Ｒ３Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２
   ）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ３）−； （ｃ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたフェニル基； （ｄ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたナフチル基；お
   よび （ｅ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１は以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｒ２Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｃ_{１ −４} アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアル
   キル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、（ＣＨ_２ ）_ｍＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２Ｒ^２、ＣＦ_３、ＯＲ^２、およびＮ、
   ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；
   ただし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−ア
   ルキル、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
   、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキルおよび−
   ＮＯ_２から選ばれる基で独立に置換されていてもよい、 Ｒ^２およびＲ^３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニル成分および
   ナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、
   Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４ アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選ばれる成分で
   独立に置換されていてもよい、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）
   ＣＨ２−、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−
   Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^４）−および−Ｎ（Ｒ^４ ）−ＳＯ_２−、 Ｒ^４は以下から選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただしフェニルおよびナフチル
   成分の環原子中の１〜４個の水素原子は以下の群より選ばれる成分でそれぞれ独
   立に置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル
   、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シ
   クロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２、 Ｄは直接結合又は以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１ａ置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１ａは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
   、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
   、−ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２ａＲ^３ａ、ＳＯ_２ＮＲ^２ａＲ^３ａ、ＳＯ_２Ｒ^{２ ａ} 、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子
   を含む５〜６員の芳香族複素環系；ただし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水
   素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニ
   ル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ
   Ｎおよび−ＮＯ_２から選ばれる基で独立に置換されていてもよい、 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただしフェニル成分およびナフ
   チル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選ばれるもので独立
   に置換されていてもよい、 Ｅは以下の群より選ばれる成分であり： −Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５ ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｎ（Ｒ^５）−ＳＯ _２ −Ｎ（Ｒ^６）−および−Ｎ（Ｒ^５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（＝Ｏ）−、 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルフェニル、Ｃ_０−４アルキルナフチル、Ｃ_０−４アルキルヘテロアリール、
   Ｃ_１−４アルキルＣＯＯＨおよびＣ_１−４アルキルＣＯＯＣ_１−４アルキル；た
   だしフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール成分の環原子中の１〜４個の水素
   原子はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
   、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
   、および−ＮＯ_２の群より選ばれる成分でそれぞれ独立に置換されていてもよい
   、 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＲ^７Ｒ^８−および−ＣＲ^７ａＲ^８ａ−ＣＲ^７ｂＲ^８ｂ−；
   式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、Ｒ^７ｂおよびＲ^８ｂは以下の群より独立に
   選ばれるものであり； 水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
   、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_{０ −４} アルキルフェニル、Ｃ_０−４アルキルナフチル、−ＯＲ^９、−Ｃ_０−４アル
   キルＣＯＯＲ^９、−Ｃ_０−４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−４アル
   キルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０、−Ｃ_０−４アルキルＣ（
   ＝Ｏ）ＮＲ^９（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１０−）_２、−Ｎ（Ｒ^９）ＣＯＲ^１０ 、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）ＳＯ_２Ｒ^１０および天然または
   人工のアミノ酸側鎖；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の
   １〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２ −６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキル−Ｃ_３−８シクロ
   アルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる成分で独立に置換されていてもよ
   い、 Ｒ^９およびＲ^１０は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニルおよびＣ_０−４アルキ
   ルナフチル；ただし上記フェニル成分およびナフチル成分の環原子上の１〜４個
   の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ^２−６アル
   キニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル
   、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる成分で独立に置換されていてもよく、また
   Ｒ^９とＲ^１０は共同で５〜８員の複素環を形成することができる、 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： 【化１】 ただし環内の炭素原子またはアミノ環構造内の第２窒素原子および／また
   はアミノ環構造に結合したアルキレン架橋基の環内炭素原子は合計０〜４個のＲ ^１１ 、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃ基で独立に置換されていてもよい、 Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは以下の群より独立に選ばれるもの
   であり： 水素原子、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニル、Ｃ_０−４アルキル
   ナフチル、Ｃ_０−４アルキルヘテロ環であってＮ、ＯおよびＳの群より選ばれる
   １〜４個のヘテロ環内原子を有するもの、ＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ _２ ＣＯＯＣ_１−４アルキルフェニルおよびＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキルナフチ
   ル、 Ｚは以下の群から選ばれるものであり： (a) ０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； (b) ０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたナフチル； (c) ５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１ｂ置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１ｂは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル
   、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ
   、−ＮＯ_２、ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^２ｂ、ＣＦ_３、
   ＯＲ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^２ｂ、Ｎ（Ｒ ^２ｂ ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ、Ｎ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ）_２、Ｎ
   （Ｒ^２ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｂ、およびＮ、Ｏ
   およびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系；た
   だし上記芳香族複素環系上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル
   、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_{０− ４} アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選ばれる基で独
   立に置換されていてもよい、 Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただしフェニル成分およびナフ
   チル成分の環原子上の１〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選ばれるもので独立
   に置換されていてもよい、 Ｌは以下から選ばれるものであり： Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３、
   Ｃ（＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（
   ＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、およびＮＲ^１２Ｃ（＝ＮＲ^１２）−Ｒ^１３、 Ｒ^１２およびＲ^１３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−ＯＲ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキ
   ルフェニル、Ｃ_０−４アルキルナフチル、ＣＯＯＣ_１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ _０−４ アルキルフェニルおよびＣＯＯ−Ｃ_０−４アルキルナフチル；ただし上記
   フェニルおよびナフチル成分の環原子上の１〜４個の水素原子はハロゲン、Ｃ_{１ −４} アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアル
   キル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２からな
   る群より選ばれる成分でそれぞれ独立に置換されていてもよい、 Ｒ^１４およびＲ^１５は以下の群より独立に選ばれるものである： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_{３ −８} シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルフェニルおよびＣ_０−４アルキルナフチル；ただし上記フェニルおよびナフ
   チル成分の環原子上の１〜４個の水素原子はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キルＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成
   分でそれぞれ独立に置換されていてもよい。
2. 【請求項２】 以下のようにしてなる請求項１に記載の化合物： Ａは以下の中から選ばれるものであり： （ａ）−ＮＲ２Ｒ３、Ｒ３Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２
   ）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ３）−； （ｂ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたフェニル基； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１は以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｒ２−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｃ _１−４ アルキル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、
   ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２Ｒ^２、ＣＦ_３、ＯＲ^２、およびＮ、ＯおよびＳから選
   ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系、 Ｒ^２およびＲ^３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、 ｍは０〜２の整数であり、 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）
   ＣＨ２−、および−Ｃ＝Ｎ（Ｒ４）−、 Ｒ^４は以下から選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、 Ｄは無し又は以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１ａ置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１ａは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２ａ Ｒ^３ａ、ＳＯ_２ＮＲ^２ａＲ^３ａ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、およびＮ、
   ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系、
   Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、 Ｅは以下の群より選ばれる成分であり： −Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）−、 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキルアリール、Ｃ_０−４アルキルヘ
   テロアリール、Ｃ_１−４アルキルＣＯＯＨおよびＣ_１−４アルキルＣＯＯＣ_{１− ４} アルキル、 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： 【化２】 ただし環内の炭素原子またはアミノ環構造内の第２窒素原子および／また
   はアミノ環構造に結合したアルキレン架橋基の環内炭素原子は合計０〜４個のＲ ^１１ 、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃ基で独立に置換されていてもよい、 Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１１ｃは以下の群より独立に選ばれるもの
   であり： 水素原子、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２ −６} アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アル
   キル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルフェニル、Ｃ_０−４アルキル
   ナフチル、Ｃ_０−４アルキルヘテロ環であってＮ、ＯおよびＳの群より選ばれる
   １〜４個のヘテロ環内原子を有するもの、ＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキル、ＣＨ _２ ＣＯＯＣ_１−４アルキルフェニルおよびＣＨ_２ＣＯＯＣ_１−４アルキルナフチ
   ル、 Ｚは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたアリール基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１ｂ置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１ｂは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ _２ ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^２ｂ、ＣＦ_３、ＯＲ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ
   Ｒ^２ｂ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ 、Ｎ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ^２ｂ）_２、Ｎ（Ｒ^２ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｂ、Ｎ
   （Ｒ^２ｂ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異
   種原子を含む５〜６員の芳香族複素環系、 Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、 Ｌは以下から選ばれるものであり： Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３、
   Ｃ（＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（
   ＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、およびＮＲ^１２Ｃ（＝ＮＲ^１２）−Ｒ^１３、 Ｒ^１２およびＲ^１３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−ＯＲ^１４、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキ
   ルアリール、ＣＯＯＣ_１−４アルキルおよびＣＯＯ−Ｃ_０−４アルキルアリール
   、 Ｒ^１４およびＲ^１５は以下の群より独立に選ばれる： ＨおよびＣ_１−４アルキル。
3. 【請求項３】 以下のようにしてなる請求項１に記載の化合物： Ａは以下の中から選ばれるものであり： （ａ）それぞれ独立に０〜２個のＲ^１置換基で置換されたフェニル基； （ｂ）−ＮＲ２Ｒ３、Ｒ３Ｃ（＝ＮＲ２）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２
   ）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ３）−； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１は以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｒ２−Ｃ（＝ＮＲ３）−、Ｒ２Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ２）−、（
   ＣＨ_２）_ｍＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、およびＳＯ_２Ｒ^２、 Ｒ^２およびＲ^３は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、およびＣ_１−４アルキル、 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、およびＣ（＝ＮＨ）−、 Ｄは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する単環式または縮合した二環式複素環系
   ；ただし上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり
   、また上記環系は０〜２個のＲ^１ａ置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１ａは以下から選ばれるものであり： ハロゲンおよびＣ_１−４アルキル、 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_０−４アルキルアリール、 Ｅは以下の群より選ばれる成分であり： −Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）−、 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_０−４アルキルアリール、Ｃ_０−４アルキルヘ
   テロアリール、 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： 【化３】 Ｚは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ｂ置換基でそれぞれ独立に置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０個の環原子を有する芳香族複素環；ただし１〜４個の環原
   子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また上記の環は０〜２個のＲ^１ｂ 置換基で独立に置換されていてもよい； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する縮合した芳香族二環式複素環系；ただ
   し上記環系の１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、また
   上記二環式環系は０〜２個のＲ^１ｂ置換基で置換されていてもよい、 Ｒ^１ｂは以下から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＯＨ、ＯＢｎ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ
   、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝
   Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＮＨ−Ｃ（＝
   Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３、およびＮＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_３、 Ｌは以下から選ばれるものであり： Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１２Ｒ^１３、およびＣ
   （＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１３、 Ｒ^１２およびＲ^１３は以下の群より独立に選ばれるものである： 水素原子、およびＣ_１−４アルキル。
4. 【請求項４】 以下のようにしてなる請求項１に記載の化合物： Ａは以下の群より選ばれるものであり： 【化４】 Ｙは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２−、ＣＨ２
   −、Ｃ（＝ＮＨ）−、 Ｄは直接結合又は以下の群より選ばれるものであり、 【化５】 Ｅは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、 Ｇは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： 【化６】 ＺとＬは一体として以下の群より選ばれるものである。 【化７】
5. 【請求項５】 以下の群より選ばれる請求項１の化合物： 【化８】
6. 【請求項６】 以下の群より選ばれる請求項１の化合物： 【化９】
7. 【請求項７】 以下の群より選ばれる請求項１の化合物： 【化１０】
8. 【請求項８】 以下の群より選ばれる請求項１の化合物： 【化１１】
9. 【請求項９】 以下の群より選ばれる請求項１の化合物： 【化１２】
10. 【請求項１０】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと請求
    項１の化合物とを含有する組成物。
11. 【請求項１１】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと請求
    項２の化合物とを含有する組成物。
12. 【請求項１２】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと請求
    項３の化合物とを含有する組成物。
13. 【請求項１３】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための方法であって、治療に効果的な量の請求項１の化合物を当該
    哺乳動物に投与する段階を含む方法。
14. 【請求項１４】 請求項１３の方法であって、当該状態が以下の群から選ばれ
    るものである方法：急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定な扁桃炎、難治性の
    扁桃炎、血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続いて起こる閉塞性冠状動脈血栓、血
    栓が媒介する脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓脳卒中、一過性脳虚血発作、静
    脈性血栓形成、深静脈性血栓形成、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓
    血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン性血小板減少症に起因する血
    栓性疾病、体外循環法に起因する血栓合併症、心臓内もしくは血管内カテーテル
    法や動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの機器使用に起
    因する血栓合併症、および人工器管器具の取り付けを必要とする状態。
15. 【請求項１５】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための方法であって、治療に効果的な量の請求項２の化合物を当該
    哺乳動物に投与する段階を含む方法。
16. 【請求項１６】 請求項１５の方法であって、当該状態が以下の群から選ばれ
    るものである方法：急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定な扁桃炎、難治性の
    扁桃炎、血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続いて起こる閉塞性冠状動脈血栓、血
    栓が媒介する脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓脳卒中、一過性脳虚血発作、静
    脈性血栓形成、深静脈性血栓形成、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓
    血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン性血小板減少症に起因する血
    栓性疾病、体外循環法に起因する血栓合併症、心臓内もしくは血管内カテーテル
    法や動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの機器使用に起
    因する血栓合併症、および人工器管器具の取り付けを必要とする状態。
17. 【請求項１７】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための方法であって、治療に効果的な量の請求項３の化合物を当該
    哺乳動物に投与する段階を含む方法。
18. 【請求項１８】 請求項１７の方法であって、当該状態が以下の群から選ばれ
    るものである方法：急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定な扁桃炎、難治性の
    扁桃炎、血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続いて起こる閉塞性冠状動脈血栓、血
    栓が媒介する脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓脳卒中、一過性脳虚血発作、静
    脈性血栓形成、深静脈性血栓形成、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓
    血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン性血小板減少症に起因する血
    栓性疾病、体外循環法に起因する血栓合併症、心臓内もしくは血管内カテーテル
    法や動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの機器使用に起
    因する血栓合併症、および人工器管器具の取り付けを必要とする状態。
19. 【請求項１９】 請求項１の化合物を投与することからなる生物学的サンプル
    の凝固を阻害する方法。
20. 【請求項２０】 請求項２の化合物を投与することからなる生物学的サンプル
    の凝固を阻害する方法。