MXPA06010771A

MXPA06010771A - Derivados de prolinilo.

Info

Publication number: MXPA06010771A
Application number: MXPA06010771A
Authority: MX
Inventors: Christos Tsaklakidis; Werner Mederski; Dieter Dorsch; Bertram Cezanne; Johannes Gleitz
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2006-12-15
Also published as: WO2005092849A1; JP2007530469A; EP1735279A1; AU2005225489A1; CA2561057A1; BRPI0509174A; AU2005225489B2; AR048326A1; RU2006137656A; DE102004014945A1; US20070135507A1; CN1938269A; ZA200608875B; KR20070010131A; US7683093B2

Abstract

Los nuevos compuestos de la formula I (ver formula I) en donde R, R1, R2, R3 y R4 tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, son inhibidores del factor de coagulacion Xa y se pueden emplear para la prevencion y/o la terapia de enfermedades tromboembolicas y para el tratamiento de tumores.

Description

1-12 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F'y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que se pueden usar para la preparación de medicamentos . Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados. En particular, exhiben propiedades inhibidoras del factor Xa y, por ello, se pueden emplear para combatir y prevenir afecciones tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia y claudicatio intermittens . Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención también pueden ser inhibidores de los factores de la coagulación factor Vlla, factor IXa y trombina en la cascada de coagulación sanguínea. Los derivados aromáticos de amidina con efecto antitrombotico se conocen, por ejemplo, de los documentos EP 0 540 051 Bl, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Las guanidinas cíclicas para el tratamiento de trastornos tromboembólicos se describen, por ejemplo, en el documento WO 97/08165. Los heterociclos aromáticos que tienen una actividad inhibidora del factor Xa se conocen, por ejemplo, del documento WO 96/10022. Las N- [ (aminoiminometil) - fenilalquil] -azaheterociclilamidas sustituidas como inhibidores del factor Xa se describen en el documento WO 96/40679. Otros derivados de amida del ácido carboxílico se conocen de los documentos WO 02/48099 y WO 02/57236, otros derivados de pirrolidina se describen en el documento WO 02/100830. Se conocen otros derivados heterocíclicos del documento WO 03/045912. Los derivados de pirrolidina como inhibidores de la enzima convertidora de la endotelina se conocen del documento WO 02/06222. Los derivados de pirrolidina como inhibidores de la colecistoquinina y la gastrina se describen en el documento US 5.340.801. Otros derivados de pirrolidina se conocen del documento WO 01/044192. El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos de acuerdo con la invención se atribuye a la acción inhibidora contra la proteasa activada de la coagulación, conocida con el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serina proteasas activadas, tales como el factor Vlla, el factor IXa o la trom ina. El factor Xa es una de las proteasas que participa en el complejo proceso de la coagulación sanguínea. El factor Xa cataliza la conversión de la protrombina en trombina. La trombina cliva el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que después del entrecruzamiento contribuyen en forma elemental a la formación de trombos . Una activación de la trombina puede dar como resultado la presencia de enfermedades tromboembólicas . Sin embargo, una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina que participa en la formación de los trombos . La inhibición de la trombina puede medirse., por ejemplo, mediante el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94, 1705-1712. Una inhibición del factor Xa puede evitar, de esta manera, que se forme trombina. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención así como sus sales están comprometidos en el proceso de coagulación sanguínea por inhibición del factor Xa, inhibiendo así la formación de trombos. La inhibición del factor Xa a través de los compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vi tro o in vivo convencionales. J. Hauptmann et al. describen un método apropiado, por ejemplo, en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223. La inhibición del factor Xa se puede medir, por ejemplo, mediante el método de T. Hará et al. en Thromb. Haemostas. 1994 , 71, 314-319. El factor de coagulación Vlla inicia la parte extrínseca de la cascada de la coagulación después de unirse con el factor tisular y contribuye con la activación del factor X en factor Xa. La inhibición del factor VIIa evita, de este modo, la formación del factor Xa y así una posterior formación de trombina . La inhibición del factor Vlla mediante los compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse por medio de métodos in vi tro o in vivo convencionales . Un método convencional para la medición de la inhibición del factor Vlla es descrito, por ejemplo, por H. F. Ronning et al. en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81. El factor de coagulación IXa es generado en la cascada de coagulación intrínseca y participa asimismo en la activación del factor X en factor Xa. En consecuencia, una inhibición del factor IXa puede evitar de un modo diferente que se forme el factor Xa. La inhibición del factor IXa por medio de los compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vi tro o in vivo convencionales. Por ejemplo, j. Chang et al. describen un método apropiado en Journal oí Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094. . Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse, además, para el tratamiento de tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales. T. Taniguchi y N. R. Lemoine indicaron una correlación entre factor tisular TF / factor Vlla y el desarrollo de varios tipos de cáncer en Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cáncer), 57-59. Las publicaciones enumeradas a continuación describen una acción antitumoral de los inhibidores de TF-VII y el factor Xa para varios tipos de tumores : . M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E. G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999) ; B. M. Mueller et . al . en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998) ; M. E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como ingredientes activos medicamentosos en la medicina humana y' veterinaria, en particular, para el tratamiento y la prevención de afecciones tromboembolicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia miocárdica, angina inestable y ataque apoplejico basado en una trombosis. Los compuestos de acuerdo con la invención también se emplean para el tratamiento o la prevención de enfermedades ateroscleróticas tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral o enfermedad arterial periférica.

Los compuestos también se emplean en combinación con otros agentes trombolíticos en el infarto de miocardio, además para la prevención de reoclusión post-trombolítica, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones coronarias de bypass . Los compuestos de acuerdo con la invención también se usan para la prevención de una retrombosis en microcirugía, también como anticoagulantes en conexión con órganos artificiales o en hemodiálisis . Los compuestos también se utilizan para la limpieza de catéteres y elementos auxiliares médicos en pacientes in vivo, o como anticoagulantes para preservar la sangre, el plasma y otros productos de la sangre in vi tro. Los compuestos de acuerdo con la invención también se usan para aquellas enfermedades en las cuales la coagulación de la sangre contribuye de modo crucial con el curso de la enfermedad o representa una fuente de patología secundaria como, por ejemplo, en el cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, así como diabetes. Los compuestos de acuerdo con la invención también se utilizan para el tratamiento de migraña (F . Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47). Más allá de ello, también se pueden utilizar para el tratamiento de tinnitus . El uso de anticoagulantes en la terapia del tinnitus se ha descrito por R. Mora et al. en International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111. En el tratamiento de las enfermedades descritas, los compuestos de acuerdo con la invención también se usan en combinación con otros compuestos trombolíticamente activos como, por ejemplo, con el "activador de plasminógeno tisular" t-PA, t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. Los compuestos de acuerdo con la invención se administran con las otras sustancias mencionadas ya sea al mismo tiempo, o antes o después . Se da particular preferencia a la administración simultánea con aspirina, a fin de evitar la recurrencia de la formación de trombos . Los compuestos de acuerdo con la invención también se usan en combinación con los antagonistas del receptor de la glucoproteína plaquetaria (Ilb/IIIa) que inhiben la agregación de las plaquetas sanguíneas . Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-16, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado intermediario de carbamato, que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3 y R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , o c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R y R tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con ion compuesto de la fórmula VI en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional y R, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales . También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros , los racematos, los diastereoisómeros, asi como los hidratos y solvatos de estos compuestos . Por solvatos de los compuestos se entienden las aducciones de moléculas de solvente inerte a los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos . Por derivados de utilidad farmacéutica sé entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención como también los llamados compuestos de profármacos.

Por derivados de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se clivan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 , 61- 67 (1995). También son objeto de la invención las mezclas de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aguí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Para todos los radicales que se presentan más de una vez, como por ejemplo A, sus significados son independientes entre sí . Más arriba y más abajo, los radicales o los parámetros , R1, R2, R3, R4 tienen los significados indicados en la fórmula I, salvo que se establezca expresamente lo contrario. A significa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3- dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1- etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo . A también significa cicloalquilo . Cicloalquilo significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Por ello, A también significa con preferencia ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo . A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo. R significa preferentemente Hal o -C=C-H. R1 significa preferentemente H, =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal, A, OH u OA, con preferencia especial OH u OA. R2 significa preferentemente H. R3 significa preferentemente H o Hal . R4 significa preferentemente -C6H4-CH2-N(CH3) 2, R5, R5' significan preferentemente en cada caso, de modo independiente entre sí, H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C . Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en consecuencia, se pueden presentar en diversas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas . De acuerdo con ello, son objeto de la invención en particular aquellos compuestos de la fórmula I, en donde al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse a través de las siguientes subformulas la a Ig, las cuales corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R significa Hal o -C=C-H; en Ib R1 significa H, =0, Hal, A, OH u 0A; en le R1 significa OH u 0A; en Id R3 significa H o Hal; en le R5, R5' significan en cada caso, de modo independiente entre sí, H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; en If R3 significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; en ig R significa Hal o -C=C-H, R1 significa OH u 0A R2 significa H o A, R3 significa H o Hal, R4 significa -C6H4- (CH2) n- R5R5' , -C (=NR ) NRR5' , R5, R5' significan en cada caso, de modo independiente entre sí, H o A, A significa alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2 o 3; así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, por lo demás, mediante métodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas . También se pueden usar aquí las variantes conocidas per se, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con un derivado de cloroformiato, por ejemplo 4-nitrofe- nilcloroformiato, en un carbamato intermediario y luego haciéndolo reaccionar con compuestos de la fórmula III. La reacción se lleva a cabo, por lo general, en un solvente inerte, en presencia de un medio de unión a ácidos, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos , preferentemente de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. También puede ser ventajosa la adición de una base orgánica tales como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, preferentemente entre una y diez horas, la temperatura de reacción oscila entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 20° y 130°. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, agua; hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderi ados tales como nitrometano o nitrobenceno; ásteres tal como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Las sustancias de partida de las fórmulas II y III son, por lo general, conocidas. Si son nuevas, pueden entonces prepararse de acuerdo con métodos en sí conocidos. Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III con compuestos de la fórmula IV. Esto se produce en las condiciones como las descritas con anterioridad. Los compuestos de partida de la fórmula IV son, por lo general, conocidos. Si son nuevos, pueden prepararse de acuerdo con métodos en sí conocidos .

También se pueden obtener compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar compuestos de la fórmula V con compuestos de la fórmula VI. En los compuestos de la fórmula VI, L significa, preferentemente, Cl, Br, I o un grupo OH reactivamente modificado como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) . Los radicales de este tipo para activar el grupo carboxilo en reacciones de acilación típicas están descritos en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ésteres activados se forman convenientemente in situ, por ejemplo, agregando HOBt o N-hidroxisuccinimida . La reacción se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte, en presencia de un medio de unión a ácidos, con preferencia un hidróxido, un carbonato o un bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos , preferentemente de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. También resulta favorable adicionar una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina, o un exceso del componente amino de la fórmula IV. Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción oscila entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 20° y 130°. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno , 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ásteres tal como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados . Los' ésteres se pueden saponificar, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o OH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas que oscilan entre 0 y 100°. Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados se pueden usar en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacé ticamente inocuas que se pueden derivar de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional . Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, idróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácidos halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, asi como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato , fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato , glucoheptanoato , gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanola ina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Se pueden cuaternizar compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C1-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Cio-Cig) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo se pueden preparar compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas preferidas, precedentemente mencionadas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual . Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como, solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres . Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas . Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanol mina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden or lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes . Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también múltiples sales. Entre las múltiples formas salinas típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad f rmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo . Los compuestos de la fórmula I según la invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, por ello, se pueden presentar en varias formas enantioméricas . Por eso, también pueden existir en forma racémica u ópticamente activa.

Como la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la' invención puede diferir, puede desearse el uso de los enantiómeros . En estos casos, el producto final o incluso los productos intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por acciones químicas o físicas conocidas por el especialista en el arte o incluso emplear como tales en la síntesis . En el caso de aminas racémicas, los diastereoisómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Como agentes de resolución son apropiados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. La resolución cromatográfica de los enantiómeros por medio de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados en gel de sílice) también es ventajosa. Los eluyentes apropiados para esta finalidad son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3. También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para obtener un medicamento (preparación farmacéutica), en particular por métodos no químicos. Pueden convertirse en este caso en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o varios otros ingredientes activos. También son objeto de la invención medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la. fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis . Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. De esta manera se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula . Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis . Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos de la fórmula I así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multxlaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas'. Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos . Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdermica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aerosols, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos . En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, ' en especial un solvente acuoso . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol . Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las- soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones- estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente .se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes . Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Los compuestos de la .fórmula I y sus sales fisiológicamente inocuas se pueden utilizar en el combate y la prevención de afecciones tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio, arteriesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tinnitus, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales. Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. Otro objeto de la invención es, además, el uso de compuestos de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos, sales y es ereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arteriesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tinnitus, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con al menos otro principio activo medicamentoso. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración convencional" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o dielorómetaño, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ (siempre que no se indique otra cosa) Ejemplo 1 1- [ (4-cloro-fenil) amid] ~2-{ [4- (2-{dimetilaminometil}-fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico ("Al") 1. Se mezclan 4 mmol de BOC-4- idroxi-prolina 1 en forma de suspensión en 15 mi de tolueno a temperatura ambiente de forma sucesiva, agitando con 4 mmol de 2 ' -dimetilaminometil-bifenil-4-ilamina 2 y 4 mmol de etil-2-etoxi-l, 2-dihidroquinolin-l-carboxilato . Luego se agita a esta temperatura durante 18 h. Posteriormente se elabora de manera usual y de esta manera se obtiene el derivado BOC-prolin- bifenilamina 3 como producto bruto. 2. Se disuelven 3 mmol de _3 en 20 mi de dioxano y a temperatura ambiente se mezclan con 20 mi de HC1 4 N en dioxano y se agita durante 2 h a esta temperatura. Luego se elabora como es usual y de esta manera se obtiene el clorhidrato del derivado prolin-bifenilamina 4 como producto bruto . 3. Se agitan 1 mmol de 4-nitrofenilcloroformiato 5, 1 mmol de 4-cloroanilina y 1 mmol de piridina en 10 mi de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h- a temperatura ambiente. Luego se añaden 1 mmol de 4 y 3 mmol de N-etildiisopropilamina en 5 mi de diclorometano. La suspensión producida se agita durante otras 2 h a temperatura ambiente. Luego se elabora como es usual y de esta manera se obtiene "Al" . De modo análogo' se obtienen los siguientes compuestos 1- [ (4-etinil-fenil ) -amid] -2-{ [4- (2-{dimetilaminometil}-fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico , l-[ (4-cloro-fenil) -amid]-2-{ [2-fluoro-4- (2-{dimetilaminometil}-fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil) -amid] -2-{ [2-fluoro-4- (2-{dimetilaminometil}-fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (4- (2-dimetilaminometil- imidazol-l-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi- pirrolidin-l, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amid] -2- [ (4- (2-dimetilaminometil- imidazol-l-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, R) -4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (2-dimetil-aminometil-imidazol-l-il) -fenil) -amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil ) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (2~dimetil-aminometil-imidazol-l-il) -f nil) -amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico . E emplo 2 La preparación del producto intermediario l-[(4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (4-cian-fenil) -amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (w7_") se lleva a cabo de modo análogo al Ejemplo 1 y se explica como en el esquema de reacción que figura más adelante.

Ejemplo 3 Preparación del producto intermediario 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (4-metoxicarbonimidoil-fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico ( "8" ) El compuesto "7" se disuelve en metanol seco. A 0o se satura la solución con gas HCl . Se agita durante 12 h a temperatura ambiente y se obtiene el compuesto w8" después de la elaboración usual . Ej emplo 4 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (4- (N, -dimetil-amidino) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l, 2- dicarboxílico (ttA4") El compuesto w 8" se disuelve en metanol seco. Se añaden equivalentes de dimetilamina (2 M en metanol) y se calienta reflujo. Al cabo de 1 hora se trabaja de manera usual y s obtiene el compuesto "A4". De modo análogo se obtienen los compuestos que figuran continuación 1- [ ( -etinil-fenil) -amid] -2- [ ( 4- (N, -dimetil-amidino) - fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l, 2 dicarboxílico, l-[ (4-cloro-fenil)-amid]-2-[ (2-fluoro-4- (N, -dimetil-amidino) -fenil) -amida] del ácido (2R, R) -4-hidroxi-pirrolidin 1, 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (N, -dimetil-amidino) -fenil ) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin 1 , 2-dicarboxílico . Ejemplo 5 1- [ (4-cloro-fenil ) -amid] -2- [ (4- (l-metil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico ("A5") El compuesto "8" se disuelve en metanol seco. Se añaden 3 equivalentes de N-metil-etan-1 , 1-diamina y se calienta a reflujo. Al cabo de 1 hora se trabaja de modo usual y se obtiene el compuesto "A5" . De modo análogo se obtienen los compuestos que figuran a continuación 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (l-metil-4, 5- dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido (2R,4R)-4- hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil)-amid] -2-[ (4- (l-metil-4, 5-dihidro-lH- imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ ( -etinil-fenil ) -amid] -2- [ ( 2-fluoro-4- ( l-metil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico . Los siguientes ejemplos se refieren a composiciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 , se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de Na¾P04 · 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo.

Ejemplo F: Comprimidos recubiertos Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos y luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidéstilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R es Hal, -C=C-H, -C=C-A u OA, R1 es H, =0, Hal, A, OH, OA, A-C00-, Ph- (CH2) n-C00-, cicloalquil- (CH2)n-C00-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, H2, N02, CN, COOH, COOA, C0 H2, CONHA, C0N(A)2, O-alilo, O-propargilo, O-bencilo, =N-OH, =N-OA o =CF2, R2 es H o A, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, OA, OH o Hal, R3 es H, Hal o A, R4 es -C6H4-(CH2)n- R5R5', -C (=NR5)NR5R5' , R5, R5' son en cada caso, de modo independiente entre sí, H o A, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1-12 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1 , 2 o 3 , así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R es Hal o -C=C-H, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es H, =0, Hal, A, OH u OA, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 es OH u OA, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porgue R3 es H o Hal, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porgue R5, R5' son, en cada caso, de modo independiente entre sí, H o alguilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porgue R es Hal o -C=C-H, R1 es OH u 0? R2 es H o A, R3 es H o Hal, R4 es -C6H4- (CH2)n-NR5R5', -C (=NR5)NRR5 ' , R5, R5' son en cada caso, de modo independiente entre sí, H o A, A es alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con

1-12 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -

2-{ [4- (2-{dimetilaminometil}- fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R, 4R) -4- idroxi-pirrolidin- 1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amid] -2-{ [4- (2-{dimetilaminometil}- fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R, R) -4-hidroxi-pirrolidin- 1 , 2-dicarboxílico , l-[ (4-cloro-fenil)-amid] -2-{ [2-fluoro-4- (2- {dimetilaminometil}-fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil) -amid] -2-{ [2-fluoro-4- (2- {dimetilaminometil}-fenil) -fenil] -amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil ) -amid] -2- [ (4- (2-dimetilaminometil-imidazol-l-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil) -amid] -2- [ (4- (2-dimetilaminometil- imidazol-l-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi- pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (2- dimetilaminometil-imidazol-l-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, R) -4-hidroxi-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil)-amid] -2-[ (2-fluoro-4- (2- dimet.ilaminometil-imidazol-1-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil ) -amid] -2- [ (4- (N, -dimetil-amidino) - fenil) -amida] del ácido (2R, R) -4-hidroxi-pirrolidin-l, 2- dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amid] -2- [ (4- (N,N-dimetil-amidino) - fenil)-amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil ) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (N, N-dimetil-amidino) -fenil) -amida] del ácido (2R, R) -4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (N,N-dimetil-amidino) -fenil ) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico , 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (4- (l-metil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-cloro-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (l-metil-4 , 5- dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil) -amida] del' ácido (2R,4R)-4- hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, l-[ (4-etinil-fenil) -amid]-2-[ (4- (l-metil-4 , 5-dihidro-lH- imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido (2R, 4R) -4-hidroxi- pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, 1- [ (4-etinil-fenil) -amid] -2- [ (2-fluoro-4- (l-metil-4 , 5- dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenil) -amida] del ácido- (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 9. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-8, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porgue a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado intermediario de carbamato, que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III III en donde R1, R2, R3 y R4 tienen el significado indicado reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R3 y R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional y R, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales . 10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados como inhibidores del factor de coagulación Xa. 11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados como inhibidores del factor de coagulación Vlla. 12. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes . 13. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y al menos otro ingrediente activo medicamentoso. 14. Uso de compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tinnitus, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales . 15. Kit caracterizado porque consiste en envases separados de (a) · una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . 16. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis post-angioplastia, claudicatio intermittens , migraña, tinnitus, tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con al menos otro ingrediente activo medicamentoso .