ES2310772T3 - Prolinilarilacetamidas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos elegidos del grupo formado por la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-butil-amino)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida) del ácido (2R, 4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida) del ácido (2R, 4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(3-ciclohexilmetil-piperidin-1-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-dietilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-etil-amino)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida) del ácido (2R, 4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(2-metil-imidazol-1-il)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida) del ácido (2R, 4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-etinil-fenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)- 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida) del ácido (2R,4R)- 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-acetoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, el éster de metilo del ácido (2R,4R)-2-[({[4-({1-[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-il]-metanoil}amino)-fenil]-metil-carbamoil}-metil)-amino]-4-metil-pentanoico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-etilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-cloro-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclohexilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-metilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-isopropilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-terc.-butilamino-etanoil)-metil-amino]fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopentilamino-etanoil)-metil-amino]fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopropilmetilamino-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida) del ácido (2R, 4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-hidroxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-etoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-propoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-butoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-etinilfenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, la 1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida) del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Description
Prolinilarilacetamidas.
La invención se refiere a compuestos elegidos
entre el grupo formado por
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-butil-amino)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(3-ciclohexilmetil-piperidin-1-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del
ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-dietilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-etil-amino)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(2-metil-imidazol-1-il)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinilfenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-acetoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
el éster de metilo del ácido
(2R,4R)-2-[({[4-({1-[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-2-il]-metanoil}-amino)-fenil]-metil-carbamoil}metil)-amino]-4-metil-pentanoico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-etilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-cloro-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclohexilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-metilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-isopropilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-terc.-butilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopentilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopropilmetilamino-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-hidroxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-etoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-propoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-butoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinilfenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
así como a sus solvatos, sus sales y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos, de
conformidad con la invención, y sus sales poseen propiedades
farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. De manera
especial, éstos presentan propiedades inhibidoras del factor Xa y,
por lo tanto, pueden emplearse para la lucha y para la profilaxis de
las enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el
infarto de miocardio, la arterioesclerosis, las inflamaciones, la
apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia y el
Claudicatio intermittens.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
pueden ser, de igual modo, inhibidores de los factores de la
coagulación constituidos por el factor VIIa, por el factor IXa y por
la trombina de la cascada de la coagulación de la sangre.
Se conocen derivados aromáticos de amidina con
efecto antitrombótico, por ejemplo, por las publicaciones EP 0 540
051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO
00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Se
han descrito, por ejemplo, en la publicación WO 97/08165 guanidinas
cíclicas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Se
conocen, por ejemplo, por la publicación WO 96/10022 heterociclos
aromáticos con actividad inhibidora del factor Xa. Se han descrito
en la publicación WO 96/40679
N-[(aminoiminometil)-fenilalquil]-azaheterociclilamidas
substituidas como inhibidores del factor Xa.
Se conocen otros derivados de amidas de ácidos
carboxílicos por las publicaciones WO 02/48099 y WO 02/57236,
habiéndose descrito otros derivados de pirrolidina en la publicación
WO 02/100830.
Se conocen otros derivados heterocíclicos por la
publicación WO 03/045912. Se conocen derivados de la pirrolidina
como inhibidores del enzima convertidor de la endotelina por la
publicación WO 02/06222.
Se han descrito en la publicación US 5,340, 801
derivados de pirrolidina como inhibidores de la colecistoquinina y
de la gastrina. Se conocen por la publicación WO 01/044192 otros
derivados de la pirrolidina.
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los
compuestos, de conformidad con la invención, está basado en el
efecto inhibidor frente a la proteasa de la coagulación activada,
que se conoce bajo el nombre de factor Xa, o en la inhibición de
otras serina proteasas activadas tales como el factor VIIa, el
factor IXa o la trombina.
El factor Xa es una de las proteasas, que está
envuelta en el complejo proceso de la coagulación de la sangre. El
factor Xa cataliza la transformación de la protrombina en trombina.
La trombina disocia el fibrinógeno en monómero de fibrina, que
contribuye a la formación del trombo, de manera elemental, tras la
reticulación. Una activación de la trombina puede conducir a la
aparición de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, una
inhibición de la trombina puede inhibir la formación de la fibrina,
que está envuelta en la formación del trombo. La medición de la
inhibición de la trombina puede llevarse a cabo, por ejemplo, según
el método de los autores G. F. Cousins et al. en Circulation
1996, 94, 1705-1712.
Por lo tanto, una inhibición del factor Xa puede
impedir la formación de trombina.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
así como sus sales, intervienen en el proceso de la coagulación de
la sangre mediante la inhibición del factor Xa e inhiben de este
modo la formación de trombos.
La inhibición del factor Xa mediante los
compuestos, de conformidad con la invención, y la medición de la
actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse según
métodos in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento
adecuado ha sido descrito, por ejemplo, por los autores J. Hauptmann
et al. en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63,
220-223.
La medición de la inhibición del factor Xa puede
llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de los autores T.
Hara et al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71,
314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia la parte
extrínseca de la cascada de la coagulación, tras enlace sobre el
factor tisular, y contribuye a la activación del factor X para dar
el factor Xa. Por lo tanto, una inhibición del factor VIIa impide
la formación del factor Xa y, por lo tanto, una formación
subsiguiente de la trombina.
La inhibición del factor VIIa mediante los
compuestos, de conformidad con la invención, y la medición de la
actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse según
métodos in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento
usual para la medición de la inhibición del factor VIIa ha sido
descrito, por ejemplo, por los autores H. F. Ronning et al.
en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
El factor de coagulación IXa se genera en la
cascada intrínseca de la coagulación y, de la misma manera,
participa en la activación del factor X para dar el factor Xa. Así
pues, una inhibición del factor IXa puede impedir, de otra manera,
que se forme el factor Xa.
La inhibición del factor IXa mediante los
compuestos, de conformidad con la invención, y la medición de la
actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse según
métodos in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento
adecuado ha sido descrito, por ejemplo, por los autores J. Chang
et al. en Journal of Biological Chemistry 1998, 273,
12089-12094.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
pueden emplearse, por otra parte, para el tratamiento de tumores,
de enfermedades tumorales y/o de metástasis tumorales.
Se ha indicado una correlación entre el factor
tisular TF/ factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer
por los autores T.Taniguchi y N.R.Lemoine en Biomed. Health Res.
(2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer),
57-59.
Las publicaciones, que han sido indicadas a
continuación, describen un efecto antitumoral de los inhibidores de
TF-VII y del factor Xa en diversos tipos de
tumores:
K.M. Donnelly et al. en Thromb.
Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin.
Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin.
Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Thromb.
Haemost. 1999; 82: 88-92
Los compuestos pueden emplearse como productos
activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria,
especialmente para el tratamiento y la profilaxis de las
enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de
miocardio, la arterioesclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la
Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia, el Claudicatio
intermittens, la trombosis venosa, la embolia pulmonar, la trombosis
arterial, la isquemia de miocardio, la Angina inestable y sobre
apoplejía basada en una trombosis.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
se emplean, así mismo, para el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades ateroescleróticas tales como la enfermedad arterial
coronaria, la enfermedad arterial cerebral o la enfermedad arterial
periférica.
Los compuestos se emplean, así mismo, en
combinación con otros trombolíticos, en el infarto de miocardio, de
igual modo se utilizan para la profilaxis de la reoclusión tras
trombolisis, la angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y las
operaciones coronarias con by-pass.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
se emplean, de igual modo, para la prevención de la retrombrosis en
la microcirugía, así mismo como anticoagulantes en conexión con
órganos artificiales o en la hemodiálisis.
Por otra parte, los compuestos encuentran
aplicación en la limpieza de los catéteres y de los agentes
auxiliares medicinales en pacientes in vivo, o como
anticoagulantes para la conservación de la sangre, del plasma y de
otros productos de la sangre in vitro. Así mismo, los
compuestos, de conformidad con la invención, encuentran aplicación
en aquellas enfermedades en las que la coagulación de la sangre
contribuya, de manera decisiva, al desarrollo de la enfermedad o
que represente una fuente de las patologías secundarias, tal como
por ejemplo en el caso del cáncer, con inclusión de las metástasis,
de las enfermedades inflamatorias, con incluso de la artritis, así
como en la diabetes.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
encuentran aplicación, así mismo, para el tratamiento de la migraña
(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000,
45-47).
Por otra parte, éstos pueden ser empleados para
el tratamiento de Tinnitus. Se ha descrito el empleo de
anticoagulantes en la terapia del Tinnitus por los autores R. Mora
et al. en International Tinnitus Journal (2003), 9(2),
109-111.
En el caso, del tratamiento de las enfermedades,
que han sido descritas, se emplearán los compuestos, de conformidad
con la invención, también en combinación con otros compuestos con
actividad trombolítica, tal como, por ejemplo, con el activador
plasminógeno tisular ("tissue plasminogen activator")
t-PA, con el t-PA modificado, con la
estreptocinasa o con la urocinasa. Los compuestos, de conformidad
con la invención, se administran con las otras substancias citadas
bien de manera simultánea o de manera previa o subsiguiente.
Es especialmente preferente la administración
simultánea con aspirina, para impedir la reaparición de la formación
de trombos.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
se emplean, así mismo, en combinación con los antagonistas del
receptor de la glicoproteína de los trombocitos (IIb/IIIa), que
inhiben la agregación de los trombocitos.
El objeto de la invención está constituido, así
mismo, por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los
enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como por los
hidratos y los solvatos de estos compuestos. Se entenderá por
solvatos de los compuestos aquellas agregaciones de moléculas de
disolventes inertes sobre los compuestos, que se formen como
consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por
ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.
Se entenderá por derivados farmacéuticamente
empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad
con la invención así como, también, los compuestos denominados
profármacos.
Se entenderá por derivados profármacos, aquellos
compuestos que han sido modificados, por ejemplo, con grupos
alquilo o con grupos acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se
disocien rápidamente en el organismo para dar los compuestos
activos, de conformidad con la invención.
A éstos pertenecen, también, los derivados
polímeros biodegradables de los compuestos, de conformidad con la
invención, como los que han sido descritos, por ejemplo, en la
publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
El objeto de la invención está constituido, así
mismo, por mezclas de los compuestos, de conformidad con la
invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en
la proporción de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de
1:100 o de 1:1.000.
En este caso se trata, de manera especialmente
preferente, de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
así como también los productos de partida para su obtención se
preparan por lo demás según procedimientos en sí conocidos, como los
que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los
manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y,
concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y
adecuadas para las conversiones citadas. En este caso pueden
emplearse, así mismo, variantes en sí conocidas, que no han sido
descritas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse
también, en caso deseado, in situ, de tal manera, que no se
aíslan de la mezcla de la reacción sino que se transforman
inmediatamente a continuación para dar los compuestos de
conformidad con la invención.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
pueden obtenerse, de manera preferente, llevándose a cabo la
conversión de manera preferente bajo condiciones de la reacción de
Ullmann (Cul, K_{2}CO_{3}, DMSO, 130º) o, de manera
especialmente preferente, bajo las condiciones de una amidación de
Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 2002, 121, 7421).
La conversión se lleva a cabo, por regla
general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor
de ácido, de manera preferente de un hidróxido, de un carbonato o de
un bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o en
presencia de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o
de los metales alcalinotérreos, de manera preferente del potasio,
del sodio, del calcio o del cesio. Así mismo es adecuada la adición
de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la
N,N'-dimetilendiamina, la piridina o la quinolina.
El tiempo de la reacción se encuentra, según las condiciones
empleadas, comprendido entre algunos minutos y 14 días, la
temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente 0º
y 150º, normalmente está comprendida entre 20º y 130º, de manera
especialmente preferente está comprendida entre 60 y 90º.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol,
el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o
el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas, tales como la
acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como
el acetonitrilo; los sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido
(DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como
el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como
el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato
de etilo o las mezclas de los disolventes citados.
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Los compuestos citados de conformidad con la
invención pueden emplearse en sus formas no salinas definitivas.
Por otro lado la presente invención abarca también el empleo de
estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e
inorgánicos y de diversas bases orgánicas e inorgánicas según las
formas de proceder conocidas en el ramo. Las formas salinas de los
compuestos de conformidad con la invención, farmacéuticamente
aceptables, se preparan en su mayor parte de manera convencional. En
tanto en cuanto el compuesto contenga un grupo de ácido
carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas mediante la
reacción del compuesto con una base adecuada para dar la
correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por
ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales
se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el
hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinotérreos
tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los
alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de
potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas
tales como la piperidina, la dietanolamina y la
N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los
compuestos de conformidad con la invención pertenecen igualmente a
este grupo. En el caso de determinados compuestos de conformidad con
la invención pueden formarse las sales de adición con ácidos
mediante el tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e
inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos
hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico o el ácido yodhídrico, con otros ácidos minerales y con
sus sales correspondientes tales como el sulfato, el nitrato o el
fosfato y similares así como los sulfonatos de alquilo y de
monoarilo tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el
bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales
correspondientes tales como el acetato, el triflúoracetato, el
tartrato, el maleato, el succinato, el citrato, el benzoato, el
salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto, pertenecen a las
sales de adición con ácidos de los compuestos de la fórmula I,
farmacéuticamente aceptables, las siguientes: el acetato, el
adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el benzoato, el
bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el bisulfito, el
bromuro, el butirato, el canforato, el canforsulfonato, el
caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el citrato, el
ciclopentanopropionato, el digluconato, el dihidrógenofosfato, el
dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el etanosulfonato, el fumarato,
el galacterato (procedente del ácido múcico), el galacturonato, el
glucoheptanoato, el gluconato, el glutamato, el glicerofosfato, el
hemisuccinato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el
hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el
2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato,
el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato,
el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el
metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el
2-naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el
oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el
fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el
fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de
limitación.
De igual modo, a las sales con bases de los
compuestos de conformidad con la invención pertenecen las sales de
aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III),
ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III),
manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no
debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales
precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de
metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de
metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los
compuestos de conformidad con la invención, que se derivan de las
bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables pertenecen
las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las
aminas substituidas, entre las cuales se encuentran también las
aminas substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como
las resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la
arginina, la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la
N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la
diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el
2-dietilaminoetanol, el
2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la
etilendiamina, la N-etilmorfolina, la
N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la
histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la
lidocaína, la lisina, la meglumina, la
N-metil-D-glucamina,
la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas
poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la
trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina
así como la tris-(hidroximetil)-metilamina
(trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de
limitación.
Los compuestos de la presente invención, que
contengan grupos nitrogenados básicos, pueden ser cuaternizados con
agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de
carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de
metilo, de etilo, de isopropilo y de terc.-butilo; los sulfatos de
dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de
dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con
10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el
yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de
estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo
(con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y
el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse
compuestos, de conformidad con la invención, tanto solubles en agua
así como también solubles en aceite.
A las sales farmacéuticas precedentemente
citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el
triflúoracetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el
gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el
hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el
nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio,
el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el
tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe
representar ningún tipo de limitación.
Las sales de adición con ácidos de los
compuestos básicos de conformidad con la invención se preparan
poniéndose en contacto la forma básica libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de
manera usual. La base libre puede regenerarse mediante la puesta en
contacto de la forma salina con una base y aislamiento de la base
libre de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en
cierto sentido de las correspondientes formas salinas en lo que se
refiere a determinadas propiedades físicas tales como la
solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención
las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus
correspondientes formas básicas libres.
Tal como se ha citado, se forman las sales de
adición con bases de los compuestos, farmacéuticamente aceptables,
con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los
metales alcalinotérreos o con las aminas orgánicas. Los metales
preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las
aminas orgánicas preferentes son la
N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la
colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la
N-metil-D-glucamina
y la procaína.
Las sales de adición con bases de los compuestos
ácidos, de conformidad con la invención, se preparan poniéndose en
contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base
deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede
regenerarse el ácido libre mediante la puesta en contacto de la
forma salina con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera
usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de
sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a
determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los
disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales
corresponden, sin embargo, por lo demás a sus correspondientes
formas ácidas libres.
Cuando un compuesto, de conformidad con la
invención, contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales
farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también sales
múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por
ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina,
el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe
representar ningún tipo de limitación.
En lo que se refiere a lo que se ha dicho
anteriormente se observa, que debe entenderse por el concepto de
"sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto, un
producto activo que contenga un compuesto de conformidad con la
invención en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta
forma salina proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas al
producto activo en comparación con la forma libre del producto
activo o en comparación con cualquier otra forma salina del
producto activo, que hubiera sido empleada con anterioridad. La
forma salina farmacéuticamente aceptable del producto activo podrá
proporcionar a este producto activo por primera vez una propiedad
farmacocinética deseada, de la cual no disponía anteriormente, e
incluso puede influenciar positivamente en el cuerpo sobre la
farmacodinámica de este producto activo en lo que se refiere a su
actividad terapéutica.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden
presentarse, correspondientemente, en diversas formas enantiómeras.
Estos pueden presentarse, por lo tanto, en forma racémica o en
forma ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad
farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los
compuestos, de conformidad con la invención, puede ser deseable
emplear los enantiómeros. En estos casos puede separarse el
producto final así como, también, ya los productos intermedios en
compuestos enantiómeros con ayuda de medidas químicas o físicas,
conocidas por el técnico en la materia, o pueden emplearse ya como
tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán
los diastereómeros a partir de la mezcla mediante reacción con un
agente de separación ópticamente activo. Como agentes de separación
son adecuados, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos tales
como las formas R y S del ácido tartárico, del ácido
diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido
mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de los aminoácidos
convenientemente N-protegidos (por ejemplo la
N-benzoilprolina o la
N-bencenosulfonilprolina) o los diversos ácidos
canforsulfónicos ópticamente activos. De igual modo, es ventajosa
una separación de los enantiómeros mediante cromatografía con ayuda
de un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo la
dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros
derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato
derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como
eluyentes son adecuados con esta finalidad las mezclas de
disolventes acuosas u alcohólicas tales como por ejemplo el
hexano/isopropanol/acetonitrilo en la proporción, por ejemplo, de
82:15:3.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos y/o de sus sales
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
(preparación farmacéutica), especialmente por ruta no química. En
este caso, pueden llevarse hasta una forma de dosificación adecuada
junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido,
líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o
varios productos activos adicionales.
De la misma manera, constituyen un objeto de la
invención los medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de
conformidad con la invención y/o sus derivados, sus solvatos y sus
estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado,
excipientes y/o productos auxiliares.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan
una cantidad predeterminada de producto activo por unidad de
dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo,
entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de
manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto
de conformidad con la invención, de acuerdo con el estado patológico
tratado, de la vía de administración y de la edad, del peso y del
estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden
administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan
cantidades predeterminadas de producto activo por unidad de
dosificación. Las formulaciones de las unidades de dosificación
preferentes son aquellas que contengan una dosis diaria o una dosis
parcial, como se ha indicado precedentemente, o una fracción
correspondiente de la misma de un producto activo. De igual modo,
pueden prepararse tales formulaciones farmacéuticas con un
procedimiento conocido en general en el sector farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse
para la administración a través de cualquier vía adecuada, por
ejemplo por vía oral (con inclusión de la vía bucal o bien de la vía
sublingual), la vía rectal, la vía nasal, la vía tópica (con
inclusión de la vía bucal, de la vía sublingual o de la vía
transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (con inclusión de
la vía subcutánea, de la vía intramuscular, de la vía intravenosa o
de la vía intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse según
todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico,
combinándose, por ejemplo, el producto activo con el o bien con los
excipientes o con el o con los productos auxiliares.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración oral, pueden administrarse como unidades
independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; en
forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de
suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en espumas
comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones
líquidas de aceite-en-agua o como
emulsiones líquidas de
agua-en-aceite.
De este modo, el componente del producto activo
puede combinarse con un excipiente oral, inerte, no tóxico y
farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, el etanol, la
glicerina, el agua y similares, por ejemplo, en el caso de una
administración oral en forma de una tableta o de una cápsula. Los
polvos se preparan mediante el desmenuzamiento del compuesto hasta
un tamaño de finura adecuada y mezcla con un excipiente
farmacéutico, que haya sido desmenuzado de manera similar, tal
como, por ejemplo, con un hidrato de carbono comestible tal como
por ejemplo el almidón o la manita. De igual modo, pueden estar
presentes un producto mejorador del sabor, un agente para la
conservación, un agente dispersante o un colorante.
Las cápsulas se preparan mediante la preparación
de una mezcla en estado de polvo, tal como se ha descrito
precedentemente, y su envasado en revestimientos de gelatina
moldeados.
Pueden añadirse a la mezcla en estado de polvo,
como paso previo al proceso de envasado, agentes para mejorar el
deslizamiento y lubrificantes tales como por ejemplo el ácido
silícico altamente dispersado, el talco, el estearato de magnesio,
el estearato de calcio o el polietilenglicol en forma sólida. De
igual modo puede añadirse un agente de desintegración o un
solubilizante tal como, por ejemplo, el agar-agar,
el carbonato de calcio o el carbonato de sodio para mejorar la
disponibilidad del medicamento tras la ingestión de la cápsula.
De igual modo, pueden incorporarse también en la
mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes,
lubrificantes y de desintegración adecuados así como colorantes. A
los agentes aglutinantes, que son adecuados, pertenecen el almidón,
la gelatina, los azúcares naturales, tales como por ejemplo la
glucosa o la beta-lactosa, los edulcorantes a
partir del maíz, las gomas naturales y sintéticas, tales como por
ejemplo la acacia, el tragacanto o el alginato de sodio, la
carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A
los agentes lubrificantes, que son empleados en estas formas de
dosificación, pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio,
el estearato de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio,
el cloruro de sodio y similares. A los agentes de desintegración
pertenecen, sin que esto represente ningún tipo de limitación, el
almidón, la metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano
y similares. Las tabletas se formulan preparándose, por ejemplo,
una mezcla en polvo, que se granula o que se prensa en seco,
añadiéndose un agente lubrificante y un agente de desintegración y
el conjunto se prensa para dar tabletas. Se prepara una mezcla en
estado de polvo por mezcla de un compuesto, desmenuzado de manera
adecuada, con un diluyente o con una base, tal como se ha descrito
precedentemente y, en caso dado, con un agente aglutinante, tal como
por ejemplo la carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o
polivinilpirrolidona, con un ralentizador de la disolución, tal
como por ejemplo parafina, un acelerador de la resorción, tal como
por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal
como por ejemplo la bentonita, el caolín o el fosfato dicálcico. La
mezcla, en estado de polvo, puede granularse mediante humectación
de la misma con un agente aglutinante, tal como por ejemplo jarabe,
pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones constituidas por
materiales celulósicos o por materiales polímeros y prensado a
través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, puede hacerse
pasar la mezcla, en estado de polvo, a través de una máquina
entabletadora, formándose grumos de forma irregular, que se rompen
en granulados. Los granulados pueden engrasarse mediante la adición
de ácido esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite
mineral para impedir una adherencia sobre los moldes de colada para
las tabletas. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar
tabletas. Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden
combinarse, así mismo, con un excipiente inerte de libre fluencia y
a continuación pueden prensarse directamente para dar tabletas sin
la realización de la fase de granulación o la fase de prensado en
seco. Puede estar presente una capa protectora transparente o no
transparente, constituida por un sellado formado a partir de goma
laca, una capa formada por azúcar o material polímero y una capa
brillante formada por cera. Pueden añadirse colorantes a estos
recubrimientos para distinguir entre diversas unidades de
dosificación.
Los líquidos orales tales como por ejemplo las
soluciones, los jarabes y los elíxires pueden prepararse en forma
de unidades de dosificación de tal manera, que una cantidad dada
contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes
pueden prepararse mediante la disolución del compuesto en una
solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se
preparan mediante el empleo de un vehículo alcohólico no tóxico.
Las suspensiones pueden formularse mediante la dispersión del
compuesto en un vehículo no tóxico. De igual modo, pueden añadirse
solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como por ejemplo los
alcoholes isoestearílicos etoxilados y los
polioxietilensorbitoléteres, agentes para la conservación, aditivos
para mejorar el sabor, tales como por ejemplo la esencia de menta
piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes
sintéticos, y similares.
Las formulaciones de las unidades de
dosificación para la administración oral pueden incluirse en cada
dado en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de
tal manera que se prolongue o se ralentice la liberación, por
ejemplo mediante el recubrimiento o la incrustación del material en
forma de partículas en polímeros, ceras, y similares.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos pueden administrarse también en forma de
sistemas de aporte en liposomas, tales como por ejemplo pequeñas
vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos
fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la
estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos pueden administrarse también mediante el
empleo de anticuerpos monoclonales a título de excipientes
individuales, copulados con la molécula del compuesto. Los
compuestos pueden copularse también con polímeros solubles a título
de excipientes medicinales orientados a su objetivo. Tales polímeros
pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de
pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el
polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenóxidopolilisina,
substituida con restos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden
estar copulados sobre una clase de polímeros biodegradables, que
sean adecuados para conseguir una liberación controlada de un
medicamento, por ejemplo el ácido poliláctico, la
poliépsilon-caprolactona, el ácido
polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los
polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copolímeros
bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración transdérmica, pueden administrarse en forma de
emplasto autónomo para un contacto prolongado, estrecho con la
epidermis del receptor. De este modo, el producto activo puede
aportarse al emplaste, por ejemplo, por medio de iontofóresis, como
se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos, adaptados para la
administración tópica, pueden formularse como ungüentos, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
nebulizados, aerosoles o aceites.
Las formulaciones se aplican, de manera
preferente, en forma de ungüentos o de cremas tópicas para el
tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo de la
boca o de la piel. Cuando se realiza la formulación para formar un
ungüento, el producto activo puede emplearse con una base para
cremas parafínica o con una base para cremas miscible con el agua.
De manera alternativa, el producto activo puede formularse para dar
una crema con una base para cremas de
aceite-en-agua o con una base de
agua-en-aceite.
A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas
para la aplicación tópica en el ojo pertenecen las gotas oculares,
estando disuelto o suspendido el producto activo en un excipiente
adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la aplicación tópica en la boca comprenden tabletas para ser
disueltas en la boca, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración rectal, pueden administrarse en forma de
supositorios o de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración nasal, en las que la substancia excipiente es un
producto sólido, contienen un polvo de tamaño grosero con un tamaño
de las partículas, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre
20 y 500 micras, que se administra de la misma forma y manera en la
que se toma el tabaco para estornudar, es decir mediante una
inhalación rápida a través de la vía nasal a partir de un
recipiente con el polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las
formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol
nasal o de gotas nasales con un líquido como substancia excipiente
comprenden soluciones del producto activo en agua o en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración por inhalación comprenden polvos o nebulizados de
partículas muy finas, que pueden generarse por medio de diversos
modos de expendedores de dosis, que se encuentran bajo presión, con
aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración vaginal, pueden administrarse en forma de
pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o
de formulaciones en forma de aerosol.
A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas
para la administración parenteral, pertenecen las soluciones para
inyección acuosas y no acuosas, estériles, que contengan
antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante los
cuales se vuelve isotónica la formulación con la sangre del receptor
que debe ser tratado; así como las suspensiones acuosas y no
acuosas, estériles, que pueden contener agentes de suspensión y
espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes
que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples,
por ejemplo ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en
estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que
únicamente se requiera la adición de líquidos excipientes estériles,
por ejemplo agua para finalidades de inyección, inmediatamente
antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para
inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una receta,
a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.
Es evidente que las formulaciones pueden
contener, además de los constituyentes citados precedentemente de
manera especial, otros agentes usuales en el ramo con relación al
tipo correspondiente de la formulación; de este modo las
formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener,
por ejemplo, productos para mejorar el sabor.
Una cantidad terapéuticamente activa de un
compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, con
inclusión, por ejemplo, de la edad y del peso del animal, del estado
patológico exacto, que requiera el tratamiento, así como del grado
de gravedad, de las características de la formulación así como de la
vía de administración y, finalmente, se determina por el médico o
bien por el veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo,
una cantidad activa de un compuesto, de conformidad con la
invención, se encuentra, en general, el intervalo comprendido entre
0,1 y 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamíferos) por día y,
de manera especialmente típica, en el intervalo comprendido entre 1
y 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para un mamífero
adulto con un peso de
70 kg la cantidad real por día estaría comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar esta cantidad como dosis unitaria por día o, usualmente, en una serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día de tal manera que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como parte de la cantidad activa del compuesto de conformidad con la invención per se.
70 kg la cantidad real por día estaría comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar esta cantidad como dosis unitaria por día o, usualmente, en una serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día de tal manera que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como parte de la cantidad activa del compuesto de conformidad con la invención per se.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la
lucha y la profilaxis de las enfermedades tromboembólicas tales como
la trombosis, el infarto de miocardio, la arterioesclerosis, las
inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras
angioplastia, el Claudicatio intermittens, la migraña, los tumores,
las enfermedades tumorales y/o las metástasis tumorales.
De igual modo, el objeto de la invención está
constituido por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto
de conformidad con la invención y/o sus derivados, sus solvatos y
sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de
sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro producto
activo para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido
también por un estuche (kit), constituido por envases independientes
de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto, de conformidad con la invención, y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados tales
como cajitas o envases de cartón, viales individuales, bolsas o
ampollas. El estuche puede contener por ejemplo ampollas
independientes, en las cuales estén presentes respectivamente una
cantidad activa de un compuesto, de conformidad con la invención,
y/o de sus derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones,
y una cantidad activa de otro producto activo
para medicamentos disueltos o en forma liofilizada.
Por otra parte, el objeto de la invención está
constituido por el empleo de los compuestos, de conformidad con la
invención, y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones,
para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la
arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la
Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del
Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las
enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales,
en combinación con, al menos, otro producto
activo para medicamentos.
En lo que antecede y a continuación todas las
temperaturas se han indicado en ºC. En los ejemplos siguientes la
expresión "elaboración usual" significa: se añade agua, en caso
necesario, se ajusta, en caso necesario, a valores del pH
comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final,
se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por
evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
y/o mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice;
eluyente:
acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por
choque electrónico) M^{+}
ESI (ionización por electropulverización)
(M+H)^{+} (cuando no se indique otra cosa)
Ejemplo
1
Se disuelven, en 1 ml de DMF, 100 mg (0,351
mmoles) de la
(2R,4R)-1-(4-clorofenil-carbamoil)-4-hidroxi-prolina
(1) y 72,75 mg (0,351 mmoles) de la
N-(4-aminofenil)-2-dimetilamino-N-metil-acetamida
(descrita en la publicación US 2436115, 1945), se combinan con
62,29 mg (0,351 mmoles) del hidrocloruro de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
y se agitan durante 24 horas a la temperatura ambiente. Tras
elaboración usual, se obtienen 35 mg (21%) de "A1";
(M+H)^{+}475; F. 95º.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-butil-amino)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 98º;
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 98º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
("A1-1"), F. 86º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A1-2"), F. 78º;
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A1-2"), F. 78º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 137º;
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 137º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(3-ciclohexilmetil-piperidin-1-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del
ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 104º;
ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 104º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-dietilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
F. 86º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-etil-amino)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 113º;
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 113º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-(2-metil-imidazol-1-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 171º;
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 171º;
la
1-[(4-etinil-fenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({5-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2.1
Se suspenden 1,146 g (4,025 mmoles) de 1 en 10
ml de THF, se combinan con 0,995 g (4,025 mmoles) de EEDQ (=
1-carboxilato de
etil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina)
y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras adición
de 0,8 g (4,027 mmoles) de la
4-metilamino-anilina (descrita en la
publicación J. Org. Chem. 26, 1961, 1394) se agita la mezcla de la
reacción durante otras 18 horas a temperatura ambiente. Tras
elaboración usual, se obtienen de este modo 300 mg de la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-(N-metil-amino)-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(2), (M+H)^{+} 390.
2.2
Se disuelven 240 mg (0,617 mmoles) de (2) en 2
ml de DCM y se combinan, sucesivamente, con 82,92 \mul (0,771
mmoles) de cloruro del ácido acetoxiacético, 62,23 \mul (0,771
mmoles) de piridina y 0,977 mg (0,008 mmoles) de DMAP (=
4-(dimetilamino)-piridina). A continuación, se agita
durante 18 horas a la temperatura ambiente y se elabora de manera
usual. De este modo, se obtienen 125 mg (41%) de "A2", MS = 490
(M+H)^{+}.
De manera análoga se obtiene el compuesto
siguiente
el éster de metilo del ácido
(2R,4R)-2-[({[4-({1-[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-il]-metanoil}-amino)-fenil]-metil-carbamoil}-metil)-amino]-4-metil-pentanoico,
F. 86º
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disuelve 1,0 g (4,374 mmoles) de la
2-cloro-N-metil-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
3 (descrita en la publicación Biochem. J. 55, 1953, 839) en 25 ml
de THF y se hidrogena con 0,5 g de Pt-C (5%) -
55,9%, humedecido con agua, a temperatura ambiente. Tras
elaboración usual se obtiene 4.
3.2
Se suspenden 1,146 g (4,025 mmoles) de 1 en 10
ml de THF, se combinan con 0,995 g (4,025 mmoles) de EEDQ (=
1-carboxilato de
etil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina)
y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Tras
adición de 0,8 g (4,027 mmoles) de 4 se agita la mezcla de la
reacción durante otras 18 horas a la temperatura ambiente. Tras
elaboración usual se obtienen de este modo 750 mg (40%) de la
1-[(4-cloro-fenol)-amido]-2-({4-[(2-cloro-etanoil)-metil-amino]-fenol}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
("A3a"); (M+H)^{+} 466.
3.3
Se disuelven 250 mg (0,537 mmoles) de "A3a"
y 406 \mul (0,806 mmoles) de etilamina (2M en THF) en 2 ml de
acetonitrilo, se combinan con 85,4 mg (0,806) de carbonato de sodio
anhidro y se agitan durante 5 horas a 60ºC. Tras elaboración usual
se obtienen, de este modo, 81 mg (32%) de "A3";
(M+H)^{+}475; F. 121º.
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclohexilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
F. 141º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-metilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
F. 145º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-isopropilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
F. 123.5º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-terc.-butilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
F. 137º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopentilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
F. 130º;
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopropilmetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 126º;
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 126º;
A partir de la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-cloro-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
("A3a") se obtiene, mediante substitución con cloro, el
compuesto constituido por
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-hidroxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
Ejemplo
4
Se introducen en un matraz, bajo argón, 0,05
mmoles de CuI (al 5% en moles), 1,5 mmoles de
2-metoxi-acetamida y 2,03 mmoles de
K_{3}PO_{4}. Tras adición de 1,0 ml de tolueno se añaden 0,1
mmoles (10% en moles) de la N,N'-dimetilendiamina y
1,0 mmol de la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-yodo-fenol}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(5), (M+H)^{+}487 [obtención análoga a la del ejemplo 3.2]
y se agita durante 12 horas a 80ºC. Tras el enfriamiento se elabora
de manera usual y se obtiene, de este modo, la "A4";
(M+H)^{+} 462; F. 84º.
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la
1-[(4-cloro-fenil)-amido]-2-({4-[(2-etoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 89º;
pirrolidin-1,2-dicarboxílico, F. 89º;
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-propoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-butoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinilfenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo
A
Se ajusta una solución de 100 g de un producto
activo según la invención y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera
estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto
activo.
Ejemplo
B
Se funde una mezcla de 20 g de un producto
activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g
de manteca de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
producto activo según la invención, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}
\cdot 2 H_{2}O, de 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12
H_{2}O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua
bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se
esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en
forma de colirio.
Ejemplo
D
Se mezclan 500 mg de un producto activo según la
invención con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo
E
Se prensa una mezcla de 1 kg de producto activo,
4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1
kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de
tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo
F
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, que a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Ejemplo
G
Se cargan 2 kg de producto activo, de manera
habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada
cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo
H
Se filtra de manera estéril, una solución de 1
kg de producto activo en 60 litros de agua bidestilada, se envasa
en ampollas, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran
de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto
activo.
Claims (6)
1. Compuestos elegidos del grupo formado por
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-butil-amino)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(3-ciclohexilmetil-piperidin-1-il)-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del
ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-dietilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(N-metil,N-etil-amino)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-(2-metil-imidazol-1-il)-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinil-fenil)-amido]-2-({4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-dimetilamino-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-dimetilamino-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-acetoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
el éster de metilo del ácido
(2R,4R)-2-[({[4-({1-[1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-il]-metanoil}-amino)-fenil]-metil-carbamoil}-metil)-amino]-4-metil-pentanoico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-etilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-cloro-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclohexilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-metilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-isopropilamino-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-terc.-butilamino-etanoil)-metil-amino]fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopentilamino-etanoil)-metil-amino]fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-ciclopropilmetilamino-etanoil)-metilamino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-hidroxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-etoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-propoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({4-[(2-butoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-etinilfenil)-amido]-2-({4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({2-flúor-4-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-fenil}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la
1-[(4-clorofenil)-amido]-2-({5-[(2-metoxi-etanoil)-metil-amino]-piridin-2-il}-amida)
del ácido
(2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
así como sus solvatos, sus sales y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones.
2. Medicamentos que contienen, al menos, un
compuesto según la reivindicación 1 y/o sus solvatos y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones, así como en caso dado
excipientes y/o productos auxiliares.
3. Medicamentos que contienen, al menos, un
compuesto según la reivindicación 1 y/o sus solvatos y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro producto activo
para medicamentos.
4. Empleo de los compuestos según la
reivindicación 1 y/o de sus sales y sus solvatos fisiológicamente
aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la
arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la
Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del
Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las
enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales.
5. Estuche (kit), constituido por envases
independientes de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto según la reivindicación 1 y/o de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
- y
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
6. Empleo de los compuestos según la
reivindicación 1 y/o de sus solvatos y sus estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones, para la obtención de un medicamento destinado al
tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la
arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la
Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio
intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades
tumorales y/o de las metástasis tumorales,
en combinación con, la menos, otro producto
activo para medicamentos.
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