ES2271539T3 - N'-4-(2-imino-pirrolindin-1-il)fenil)-acetamida y derivados correspondientes de piperidina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas. - Google Patents
N'-4-(2-imino-pirrolindin-1-il)fenil)-acetamida y derivados correspondientes de piperidina como inhibidores del factor xa para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula I en la que D está ausente o significa -CH=N-CH=CH-, -NH-N=CH-, -O-N=CH- o -CH2-CH2-CH2-CH2-, y pudiendo presentarse, en el caso en que D esté presente, una substitución simple, adicional, sobre D, por NH2, R1 significa H o CH2NH2, W significa -OC(R2a)2- o -NR2C(R2a)2-, R2a significa H, A'' o Ar'', A'' significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pudiendo estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F, Ar'' significa fenilo o bencilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal, Y significa fenileno insubstituido o substituido una o dos veces por A, Cl o F, T significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1H-piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1, 3-oxazolidin-3-ilo, 2H-piridazin-2-ilo, azepan-1-ilo, 2-aza-
Description
N'-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)fenil)-acetamida
y derivados correspondientes de piperidina como inhibidores del
factor Xa para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
- D
- está ausente o significa
- \quad
- -CH=N-CH=CH-, -NH-N=CH-, -O-N=CH- o
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- y pudiendo presentarse, en el caso en que D esté presente, una substitución simple, adicional, sobre D, por NH_{2,}
- R^{1}
- significa H o CH_{2}NH_{2},
- W
- significa -OC(R^{2a})_{2}- o -NR^{2}C(R^{2a})_{2}-,
- R^{2a}
- significa H, A' o Ar',
- A'
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pudiendo estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F,
- Ar'
- significa fenilo o bencilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal,
- Y
- significa fenileno insubstituido o substituido una o dos veces por A, Cl o F,
- T
- significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1H-piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, 2H-piridazin-2-ilo, azepan-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo monosubstituidos por =NR^{2b}, por =S o por =NOR^{2b},
- R^{2b}
- significa H, -CH_{2}CH_{2}NA'_{2}, OH u OA'',
- A''
- significa metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo,
así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I y sus sales tienen, con una buena compatibilidad,
propiedades farmacológicas muy valiosas. Especialmente presentan
propiedades inhibidoras del factor Xa y por lo tanto pueden
emplearse para la lucha y la profilaxis de enfermedades
tromboembólicas tales como trombosis, infarto de miocardio,
arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, Angina pectoris,
restenosis tras angioplastia y Claudicatio intermittens.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención son, además, inhibidores de los factores de la coagulación
constituidos por el factor VIIa, el factor IXa y la trombina de la
cascada de la coagulación de la sangre.
Se conocen derivados de amidina, aromáticos, con
efecto antitrombótico, por ejemplo, por las publicaciones WO EP 0
540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO
00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Las
guanidinas cíclicas para el tratamiento de las enfermedades
tromboembólicas han sido descritas, por ejemplo, en la publicación
WO 97/08165. Los heterociclos aromáticos con actividad inhibidora
del factor Xa son conocidos, por ejemplo, por la publicación WO
96/10022. En la publicación WO 96/40679 se han descrito
N-[(aminoiminometil)fenilalquil]-azaheterociclilamidas
substituidas como inhibidores del factor Xa.
Se conocen otros inhibidores del factor Xa,
inhibidores de la coagulación, por las publicaciones DE 100 27 025
A1 y DE 101 02 322 A1. En la publicación US 4,556,674 se han
descrito derivados de pirrolidina para el tratamiento de problemas
cardiovasculares.
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los
compuestos según la invención se debe al efecto inhibidor frente a
la proteasa de coagulación activada, conocida bajo el nombre factor
Xa, o a la inhibición de otras serinaproteasas activadas tales como
el factor VIIa, el factor IXa o la trombina.
El factor Xa es una de las proteasas, que está
envuelta en el proceso complejo de la coagulación de la sangre. El
factor Xa cataliza la transformación de protrombina en trombina. La
trombina disocia el fibrinógeno en fibrinamonómeros, que
contribuyen a la formación del trombo elemental tras reticulación.
Una activación de la trombina puede conducir a la aparición de
enfermedades tromboembólicas. Una inhibición de la trombina puede
inhibir, sin embargo, la formación de fibrina envuelta en la
formación del trombo.
La medida de la inhibición de la trombina puede
llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins
et al. en Circulation 1996, 94,
1705-1712.
Por lo tanto puede impedirse una inhibición del
factor Xa puesto que se forma trombina.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención, así como sus sales actúan mediante inhibición del factor
Xa en el proceso de coagulación de la sangre e inhiben de este modo
la formación de trombos.
La inhibición del factor Xa mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según los
métodos in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento
adecuado ha sido descrito por ejemplo por J. Hauptmann et
al. en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63,
220-223.
La medida de la inhibición del factor Xa puede
llevarse a cabo por ejemplo según el método de T. Hara et al.
en Thromb. Haemostas. 1994, 71,
314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia, tras
enlace sobre el factor Tissue (factor del tejido fino), la parte
extrínseca de la cascada de la coagulación y contribuye a la
activación del factor X para dar el factor Xa. Una inhibición del
factor VIIa impide, por lo tanto, la formación del factor Xa y, por
lo tanto, una formación subsiguiente de
trombo.
trombo.
La inhibición del factor VIIa debido a los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos
in vitro o en vivo usuales. Un procedimiento usual
para la medida de la inhibición del factor VIIa ha sido descrito
por ejemplo por H. F. Ronning et al. en Thrombosis
Research 1996, 84, 73-81.
El factor de la coagulación IXa se genera en la
cascada intrínseca de la coagulación y contribuye también a la
activación del factor X para dar el factor Xa. Por lo tanto una
inhibición del factor IXa puede impedir, de otra manera, la
formación del factor Xa.
La inhibición del factor IXa mediante los
compuestos según la invención y la medida de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse según métodos
in vitro o in vivo usuales. Un procedimiento adecuado
ha sido descrito, por ejemplo, por J. Chang et al. en
Journal of Biological Chemistry 1998, 273,
12089-12094.
Los compuestos según la invención pueden
emplearse, además, para el tratamiento de tumores, de enfermedades
tumorales y/o de metástasis tumorales.
Se ha indicado una relación entre el factor del
tejido fino TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de
cáncer por T. Taniguchi y N. R. Lemoine en Biomed. Health Res.
(2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer),
57-59.
Las publicaciones, indicadas a continuación,
describen un efecto antitumoral de los inhibidores de
TF-VII y del factor Xa en diversos tipos de
tumores:
K.M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost.
1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest.
104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest.
101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost.
1999; 82: 88-92.
Los compuestos de la formula I pueden emplearse
como productos activos para medicamentos en la medicina humana y
veterinaria, especialmente para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades tromboembólicas tales como trombosis, infarto de
miocardio, arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, Angina
pectoris, restenosis tras angioplastia, Claudicatio
intermittens, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis
arterial, isquemia de miocardio, angina inestable y sobre apoplejía
basada en trombosis.
\newpage
Los compuestos según la invención se emplean,
también, para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades
ateroescleróticas tales como enfermedades de las arterias
coronarias, enfermedades de las arterias cerebrales o enfermedades
de las arterias periféricas.
Los compuestos se emplean, también, en
combinación con otros trombolíticos en el infarto de miocardio,
además para la profilaxis contra la reoclusión tras trombolisis,
angioplastia percutánea transluminar (PTCA) y operaciones
coronarias con by-pass.
Los compuestos según la invención se emplearán,
además, para la prevención de la retrombosis en la microcirugía,
además como anticoagulantes en relación con órganos artificiales o
en la hemodiálisis.
Los compuestos encuentran aplicación, además, en
la purificación de los catéteres y en los agentes auxiliares
medicinales en pacientes in vivo, o como anticoagulantes para
la conservación de la sangre, del plasma y de otros productos
sanguíneos in vitro. Los compuestos según la invención
encuentran aplicación, además, en aquellas enfermedades en las que
la coagulación de la sangre contribuya decisivamente al desarrollo
de la enfermedad o que represente una fuente de patologías
secundarias tales como, por ejemplo, en el caso de cáncer con
inclusión de metástasis, enfermedades inflamatorias con inclusión de
artritis, así como diabetes.
Los compuestos según la invención encuentran
aplicación, además, para el tratamiento de migraña (F.
Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000,
45-47).
En el caso del tratamiento de las enfermedades
descritas se emplearán los compuestos según la invención también en
combinación con otros productos con actividad trombolítica, por
ejemplo con el "tissue plasminogen activator"
t-PA, t-PA modificado,
estreptoquinasa o uroquinasa. Los compuestos según la invención se
administrarán con las otras substancias citadas bien de manera
simultánea o previamente o ulteriormente con relación a las
mismas.
Es especialmente preferente la administración
simultánea con aspirina para impedir la reaparición de la formación
de trombos.
Los compuestos según la invención se emplearán
también en combinación con los antagonistas del receptor de la
glicoproteína de las plaquetas sanguíneas (IIb/IIIa), que inhiben la
agregación de las plaquetas sanguíneas.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula I y por sus sales así como por un
procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I
según las reivindicaciones 1-20, así como de sus
sales, solvatos y estereoisómeros, farmacéuticamente empleables,
caracterizado porque
- a)
- para la obtención de un compuesto de la formula I,
en la que W significa
-OC(R^{2})_{2}- o
-NR^{2}C(R^{2})_{2}-,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la
que
- Z
- significa OH o NHR^{2}, y
R^{1}, R^{2} y D tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente
otro grupo OH- y/o amino, éste esté protegido,
con un compuesto de la fórmula III
IIIL-C(R^{2})_{2}-CONH-Y-T
en la
que
- L
- significa Cl, Br o I y R^{2}, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y a continuación, en caso dado, se disocia un
grupo protector,
- b)
- para la obtención de un compuestos de la formula I,
se hace reaccionar un compuesto de la formula
IV
en la
que
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado, y
R^{1}, D y W tienen los significados indicados
en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente
otro grupo OH- y/o amino, éste esté protegido,
con un compuesto de la formula V
VZ'-Y-T
en la
que
- Z'
- significa NHR^{2} o NHR^{2}C(R^{3})_{2}, y
R^{2}, Y y T tienen los significados indicados
en la reivindicación 1,
y a continuación, en caso dado, se disocia un
grupo protector,
- c)
- y/o porque se transforma, en un compuesto de la fórmula I, un resto T y/o R^{1} en otro resto T y/o R^{1},
transformándose, por ejemplo
- i)
- un compuesto de sulfanilo en un compuesto de imino,
- ii)
- disociándose un grupo protector de amino, y/o
transformándose una base o ácido de la fórmula I
en una de sus sales.
Del mismo modo, el objeto de la invención está
constituido por las formas ópticamente activas (estereoisómeros),
los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como los
hidratos y solvatos de estos compuestos. Se entenderán por solvatos
de los compuestos las adiciones de moléculas de disolventes inertes
sobre los compuestos, que se forman debido a sus fuerzas de
atracción mutua, por ejemplo monohidratos o dihidratos o
alcoholatos.
Se entenderá por derivados farmacéuticamente
empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos según la
invención así como también los compuestos denominados
profármaco.
Se entenderá por derivados profármaco los
compuestos de la fórmula I modificados por ejemplo con grupos
alquilo o acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se disocien
rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos según
la invención.
A éstos pertenecen también los derivados
polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, como
los que se han descrito por ejemplo en la publicación Int. J. Pharm.
115, 61-67 (1995).
Igualmente, el objeto de la invención está
constituido por mezclas de los compuestos de la fórmula I según la
invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros por ejemplo en
la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
De manera especialmente preferente se trata en
este caso de mezclas de compuestos estereoisómeros.
Se cumple para todos los restos, que aparezcan
varias veces, tal como por ejemplo A, que sus significados son
independientes entre sí.
En lo que antecede y a continuación los restos o
bien los parámetros D, W, Y, T, R^{1} tienen los significados
indicados en el caso de la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga
expresamente otra cosa.
De forma especialmente preferente D significa
-CH=N-CH=CH-, -NH-N=CH-,
-O-N=CH- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
pudiendo presentarse además sobre D una substitución simple por
NH_{2}, o D puede estar ausente.
A significa alquilo, no ramificado (lineal) o
ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de
carbono. Preferentemente A significa metilo, además significa etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo,
además, también, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo,
1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o
3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de manera más
preferente, por ejemplo, es el triflúormetilo.
De forma muy especialmente preferente A
significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono,
preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo,
triflúormetilo, pentaflúoretilo o
1,1,1-triflúoretilo.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, pero
también I.
Preferentemente R^{1} significa H o
CH_{2}NH_{2}.
De forma especialmente preferente W significa
-OCHR^{2a}- o -NHCHR^{2a}-,
donde
- R^{2a}
- significa A' o Ar',
- A'
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pudiendo estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y
- Ar'
- significa fenilo o bencilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal.
De forma especialmente preferente Y significa
1,4-fenileno insubstituido o substituido una vez por
A, Cl o F.
Especialmente Y significa 1,3- o
1,4-fenileno insubstituido o substituido una vez por
metilo, etilo, propilo, Cl o F.
Especialmente T significa
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, 1
H-piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
2H-piridazin-2-ilo,
azepan-1-ilo,
2-azabiciclo[2.2.2]-octan-2-ilo
substituidos una o dos veces por =NR^{2}, por =S o por
=NOR^{2}.
De forma especialmente preferente T significa,
además, por ejemplo
2-imino-piperidin-1-ilo,
2-imino-pirrolidin-1-ilo,
2-imino-1H-piridin-1-ilo,
3-imino-morfolin-4-ilo,
4-imino-1H-piridin-1-ilo,
2,6-diimino-piperidin-1-ilo,
2-imino-piperazin-1-ilo,
2,6-diimino-piperazin-1-ilo,
2,5-diimino-pirrolidin-1-ilo,
2-imino-1,3-oxazolidin-3-ilo,
3-imino-2H-piridazin-2-ilo,
2-imino-azepan-1-ilo,
2-hidroxi-6-iminopiperazin-1-ilo
o
2-metoxi-6-imino-piperazin-1-ilo,
de forma muy especialmente preferente es
2-imino-piperidin-1-ilo,
así como los correspondientes derivados de hidroxiimino-, tioxo- y
=N-(CH_{2})_{1-3}NA'_{2}, significando
A' alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en
diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas
formas.
Los compuestos de la fórmula I y también los
productos de partida y su obtención se prepararán, por lo demás,
según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la
literatura (por ejemplo en los manuales tales como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y,
concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y
adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden
emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido citadas
con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse
también, en caso deseado, in situ, de tal manera que no se
aíslan de la mezcla de la reacción sino que se transforman
inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de partida de las fórmulas II,
III, IV y V son conocidos por regla general. Cuando sean nuevos
podrán prepararse sin embargo según procedimientos en sí
conocidos.
Todos los compuestos de la fórmula VI (con R = H
o metilo; n = 3, 4 o 5) pueden sintetizarse según el esquema
siguiente.
por ejemplo síntesis de la
1-(4-amino-2-metilfenil)-piperidin-2-tiona:
Síntesis alternativa:
Síntesis del componente constituido por la
fenilpiperidin-tiona sin grupo metilo:
Del mismo modo, el objeto de la invención está
constituido por los compuestos de la fórmula VI así como por sus
sales.
Puede transformarse una base de la fórmula VI
con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo
de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
hidrácidos halogenados tal como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico, ácidos fosfóricos, tal como ácido ortofosfórico, ácidos
sulfamínicos, además ácidos orgánicos, en especial ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono- o polibásicos, por
ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido
ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o
etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido
naftalin-mono- y -disulfónico, ácido
laurilsulfúrico.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, si se hacen reaccionar los compuestos de la
fórmula II con compuestos de la fórmula III.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido
preferentemente de un hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato
de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal con
ácidos débiles de los metales alcalinos o de los metales
alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio, del calcio
o del cesio. También es conveniente la adición de una base orgánica
tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la
quinolina o de un exceso del componente fenol de la fórmula II o
bien del derivado para la alquilación de la fórmula III. El tiempo
de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones
empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la
reacción está comprendida entre 0ºC y 150ºC, normalmente está
comprendida entre 20ºC y 130ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como
tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de
carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol,
etanol, isopropanol, n-propanol,
n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como
dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano;
glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter
(metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo);
cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como
acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal
como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO);
sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o
ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o
nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los
disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
preferentemente, también, si se hacen reaccionar los compuestos de
la fórmula IV con compuestos de la fórmula V.
La reacción tiene lugar por regla general en un
disolvente inerte y bajo condiciones como las que se han indicado
precedentemente.
En los compuestos de la fórmula IV, L significa,
preferentemente, Cl, Br, I o un grupo OH libre o un grupo OH
reactivo, modificado, tal como por ejemplo un éster activado, un
imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono
(preferentemente metilsulfoniloxi o triflúormetilsulfoniloxi) o
arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente
fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi).
En la literatura se han descrito restos de este
tipo para la activación de grupos carboxilo en reacciones típicas
de acilación (por ejemplo en los manuales tal como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart).
Los ésteres activados se forman convenientemente
in situ, por ejemplo mediante adición de HOBt o de
N-hidroxisuccinimida.
La reacción se lleva a cabo, por regla general,
en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de
ácido, preferentemente de una base orgánica tal como DIPEA,
trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso
del componente carboxi de la fórmula IV.
También puede ser adecuada la adición de un
hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino o
de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los
metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente
del potasio, del sodio, del calcio o del cesio.
El tiempo de reacción se encuentra comprendido,
según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días,
la temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente
-30ºC y 140ºC, normalmente está comprendida entre -10ºC y 90ºC,
especialmente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 70ºC.
Como disolventes inertes son adecuados los
citados precedentemente.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
además, si se liberan los compuestos de la fórmula I a partir de
uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente
solvolizante o hidrogenolizante.
Los productos de partida preferentes para la
solvólisis o bien para la hidrogenólisis son aquellos que,
corresponden por lo demás a la fórmula I pero que contienen, en
lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, grupos amino
y/o hidroxi correspondientemente protegidos, preferentemente
aquellos que portan, en lugar de un átomo de H, que está enlazado
con un átomo de N, un grupo protector de amino, especialmente
aquellos que portan, en lugar de un grupo HN, un grupo
R'-N, donde R' significa un grupo protector de
amino, y/o aquellos que portan, en lugar del átomo de H de un grupo
hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que
corresponden a la fórmula I pero que, sin embargo, portan en lugar
de un grupo -COOH, un grupo -COOR'', significando R'' un grupo
protector de hidroxi.
Los productos de partida preferentes son también
los derivados de oxadiazol, que pueden transformarse en los
correspondientes compuestos de amidino.
También pueden estar presentes varios grupos
amino y/o grupos hidroxi protegidos en la molécula del producto de
partida -iguales o diferentes-. Cuando los grupos protectores
presentes sean diferentes entre sí, éstos podrán disociarse
selectivamente en muchos casos.
La expresión "grupo protector de amino" es
conocida en general y se refiere a los grupos que son adecuados
para proteger (bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones
químicas, pero que, sin embargo, son fácilmente eliminables una vez
que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto
de la molécula. Para tales grupos son típicos, especialmente, los
grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo, especialmente
insubstituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se
eliminan después de la reacción deseada (o de la serie de
reacciones), su tipo y tamaño no son críticos por lo demás; sin
embargo son preferentes aquellos con 1 hasta 20, especialmente con
1 hasta 8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe
entenderse en el contexto del presente procedimiento y de los
compuestos presentes en el sentido más amplio de la palabra. Éste
abarca los grupos acilo derivados de los ácidos carboxílicos o de
los ácidos sulfónicos, alifáticos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos así como, especialmente, los grupos alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales
grupos acilo son alcanoilo tal como acetilo, propionilo, butirilo;
aralcanoilo tal como fenilacetilo; aroilo tal como benzoilo o
toluilo; ariloxialcanoilo tal como POA; alcoxicarbonilo tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC
(terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo tal como CBZ ("carbobenzoxi"),
4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal
como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes, son BOC y
Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La expresión "grupo protector de hidroxilo"
es, también, conocida en general y se refiere a grupos que son
capaces de proteger a un grupo hidroxilo frente a las reacciones
químicas, pero que son fácilmente eliminables una vez que se ha
llevado a cabo la reacción química deseada en otra posición de la
molécula. Los grupos típicos de este tipo son los grupos arilo,
aralquilo, aroilo o acilo insubstituidos o substituidos,
precedentemente citados. No son críticos ni la naturaleza ni el
tamaño de los grupos protectores de hidroxilo, puesto que son
eliminados de nuevo una vez realizada la reacción o la serie de
reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos que tengan
desde 1 hasta 20, especialmente desde 1 hasta 10 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros,
bencilo, 4-metoxibencilo,
p-nitrobenzoilo,
p-toluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo
especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I
a partir de sus derivados funcionales se consigue -según el grupo
protector utilizado- por ejemplo con ácidos fuertes,
convenientemente con TFA o ácido perclórico, así como, también, con
otros ácidos inorgánicos fuertes, como el ácido clorhídrico o el
ácido sulfúrico, los ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como el
ácido tricloroacético, o los ácidos sulfónicos, tales como el ácido
benceno- o p-toluenosulfónico. Es posible la
presencia de un disolvente inerte, adicional, pero no siempre
necesaria. Como disolventes inertes son apropiados preferentemente
los ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos, tal como
el ácido acético, los éteres, tal como el tetrahidrofurano o el
dioxano, las amidas, tal como la DMF, hidrocarburos halogenados,
tal como el diclorometano, además, también, los alcoholes, tales
como el metanol, el etanol o el isopropanol, así como el agua.
Además, entran en consideración mezclas de los citados disolventes.
El TFA se emplea preferentemente en exceso, sin adición de otros
disolventes, el ácido perclórico en forma de una mezcla formada por
el ácido acético y el ácido perclórico al 70%, en proporción 9:1.
Convenientemente, las temperaturas de reacción, para la disociación,
están comprendidas entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50ºC;
preferentemente se trabaja entre 15 y 30ºC (temperatura
ambiente).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser
eliminados, preferentemente, por ejemplo, con TFA en diclorometano,
o con HCl aproximadamente 3 a 5 en dioxano, a 15 - 30ºC, el grupo
FMOC con una disolución aproximadamente desde el 5 hasta el 50% de
dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15 - 30ºC.
Los grupos protectores eliminables por
hidrogenólisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación de los
grupos protectores de amino a partir de su derivado de oxadiazol)
se pueden disociar, por ejemplo, mediante tratamiento con
hidrógeno, en presencia de un catalizador (por ejemplo un
catalizador de metal noble, como paladio, convenientemente sobre un
soporte, tal como carbón). En este caso son adecuados como
disolventes los que han sido citados precedentemente, en especial,
por ejemplo, los alcoholes, tales como el metanol o el etanol, o las
amidas, tal como la DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por
regla general, a temperaturas comprendidas entre, aproximadamente,
0 y 100ºC y a presiones comprendidas entre, aproximadamente, 1 y 200
bar, preferentemente a 20 - 30ºC, y 1 - 10 bares. Se consigue una
buena hidrogenolisis del grupo CBZ, por ejemplo, sobre Pd/C al 5 -
10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno)
sobre Pd/C en metanol/DMF, a 20 - 30ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo,
el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales
como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el
tetracloruro de carbono, el triflúormetilbenceno, el cloroformo o el
diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el
isopropanol, el n-propanol, el
n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como
el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el
dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometil- o
-monoetiléter (el metilglicol o el etilglicol), el
etilenglicoldimetiléter (el diglimo); las cetonas, tales como la
acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la
dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona (NMP) o la
dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los
sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de
carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el
ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el
nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o las
mezclas de los disolventes citados.
Los ésteres pueden saponificarse por ejemplo con
ácido acético o con NaOH o con KOH en agua, en
agua-THF o en agua-dioxano a
temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC.
Además pueden acilarse los grupos amino libres
de manera usual con un cloruro o anhídrido de ácido o pueden
alquilarse con un halogenuro de alquilo insubstituido o substituido,
o pueden hacerse reaccionar con
CH_{3}-C(=NH)-OEt,
convenientemente en un disolvente inerte tal como el diclorometano o
el THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la
piridina a temperaturas comprendidas entre -60ºC y +30ºC.
Puede transformarse una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como el etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los
ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el
ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido
ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos
orgánicos, en especial los ácidos carboxílicos, sulfónicos o
sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos, mono- o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico,
el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido pivalínico, el
ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el
ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido
láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el
ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido
isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido
etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico,
el ácido bencenosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido
naftalin-mono- y -disulfónico, el ácido
laurilsulfúrico. Para el aislamiento y/o la elaboración de los
compuestos de la fórmula general I pueden emplearse las sales con
ácidos fisiológicamente no inocuos, por ejemplo los picratos.
Por otro lado, pueden transformarse los
compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo con hidróxido o
carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales
metálicas, especialmente de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio.
También pueden emplearse bases orgánicas
fisiológicamente aceptables, tal como por ejemplo la
etanolamina.
Los compuestos de la fórmula I, según la
invención, pueden ser quirales debido a su estructura molecular y
pueden presentarse, por lo tanto, en diversas formas enantiómeras.
Éstos pueden presentarse por lo tanto en forma racémica o en forma
ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad
farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los
compuestos según la invención, puede ser deseable emplear
enantiómeros. En estos casos pueden separarse el producto final o
también ya los productos intermedios en los compuestos enantiómeros,
mediante medidas químicas o físicas conocidas por el técnico en la
materia o pueden emplearse ya también como tales en las
síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán a
partir de la mezcla diastereómeros mediante reacción con un agente
separador ópticamente activo. Como agentes separadores son
adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las
formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del
ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico,
del ácido láctico, de aminoácidos N-protegidos
adecuados (por ejemplo la N-benzoilprolina o la
N-benzoilsulfonilprolina) o los diversos ácidos
alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa una
separación cromatográfica de los enantiómeros con ayuda de un agente
separador ópticamente activo (por ejemplo la
dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros
derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato
derivados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como
eluyentes son adecuados a este respecto las mezclas acuosas o
alcohólicas de disolventes tal como por ejemplo
hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la proporción de
82:15:3.
El objeto de la invención es, además, el empleo
de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables para la obtención de un medicamento (preparación
farmacéutica), especialmente por vía no-química. En
este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto
con, al menos, un excipiente o producto auxiliar, sólido, líquido
y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios
productos activos más.
El objeto de la invención está constituido,
además, por medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto de
la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y productos
auxiliares.
Estas preparaciones pueden emplearse como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como productos de
soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas,
que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos,
de manera ejemplificativa el agua, los aceites vegetales, los
alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles,
el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono,
tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el
talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente,
las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos,
los granulados, los jarabes, los zumos o las gotas, para la
aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación
parenteral las disoluciones, preferentemente las disoluciones
oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las emulsiones o
los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas
o los polvos. Los nuevos compuestos pueden emplearse también
liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden aplicarse, por
ejemplo, para la obtención de preparaciones inyectables. Las
preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas, y/o pueden
contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes,
conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales
para influenciar la presión osmótica, substancias tampón,
colorantes, saborizantes y/o varios productos activos adicionales,
por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la lucha y la
profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis,
el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la
apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia,
Claudicatio intermittens, tumores, enfermedades tumorales y/o
metástasis tumorales.
En este caso se administrarán las substancias
según la invención, por regla general, preferentemente en dosis
comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente
comprendidas entre 5 y 10 mg por unidad de dosificación. La dosis
diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre
aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial
para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más
diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial
empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de
salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de
administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de
medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente a la
cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación
oral.
oral.
El objeto de la invención está constituido,
además, por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de
la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones, y al menos otro producto activo para
medicamentos.
El objeto de la invención está constituido
también por un estuche (kit), constituido por envases separados
de
- a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados tales
como cajitas o envases de cartón, frascos, bolsas o ampollas
individuales. El juego puede contener, por ejemplo, ampollas
individuales en las cuales se encuentre una cantidad activa de un
compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones,
y una cantidad activa de otro producto activo
para medicamentos disuelta o en forma liofilizada.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus
derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables,
con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la
obtención de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, del
infarto de miocardio, de la arteriosclerosis, de las inflamaciones,
de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras
angioplastia, de Claudicatio intermittens, de migraña, de tinitus,
de tumores, de enfermedades tumorales y/o de metástasis tumorales,
en combinación con, al menos, otro producto activo para
medicamentos.
En lo que antecede y a continuación todas las
temperaturas se han indicado en ºC. En los ejemplos siguientes la
expresión "elaboración usual" significa: se añade, en caso
necesario agua, se ajusta, en caso necesario, a valores del pH
comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final,
se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por
evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
y/o mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice;
eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
- Espectrometría de masas (MS):
- EI (ionización por choque electrónico) M^{+}
- \quad
- FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)^{+}
- \quad
- ESI (ionización electrospray) (M+H)^{+} (cuando no se diga otra cosa)
\newpage
Ejemplo
1
Se calientan a ebullición 10 g (48,95 mmoles) de
la
1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona
junto con 9,9 g (24,48 mmoles) del 2,4-disulfuro de
2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1,3,2,4]ditiadifosfetano
(reactivo de Lawesson) en 70 ml de tolueno anhidro. Al cabo de 40
min se elimina el disolvente y el residuo se recoge en diclorometano
(DCM)/ácido clorhídrico acuoso 1M. Tras varios lavados con DCM se
ajuste el valor del pH a 12 con lejía concentrada de hidróxido de
sodio. La extracción con DCM, el secado sobre Na_{2}SO_{4} y la
concentración por evaporación del disolvente proporcionan 9,25 g
(41,98 mmoles) de la
1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-tiona.
Se hidrogenan 5 g (19,82 mmoles) del ácido
(R,S)-(3-cian-fenilamino)-fenilacético
en 50 ml de metanol amoniacal bajo presión, sobre níquel Raney, a
50ºC hasta la conversión completa. Tras filtración se elimina el
disolvente. El producto en bruto se disuelve en 80 ml de
1,4-dioxano/agua (1:1) y se combina con 3,4 g (32,08
mmoles) de Na_{2}CO_{3}. A continuación se añade a la mezcla de
la reacción, gota a gota, bajo refrigeración en el baño de hielo,
una solución de 3,5 g (16,04 mmoles) de dicarbonato de
di-terc.-butilo en 40 ml de
1,4-dioxano. Al cabo de 19 horas se elimina el
dioxano por destilación y la fase acuosa se ajuste a pH = 3,5 con
solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. Tras extracción con
acetato de etilo, secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración por
evaporación de los extractos se obtienen 4,51 g (10,78 mmoles) del
ácido
(R,S)-[3-(terc.-butoxicarbonilamino-metil)-fenilamino]-fenilacético.
1.1 Se disuelven 637 mg (2,81 mmoles) de la
1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-tiona
y 1 g (2,81 mmoles) del ácido
(R,S)-[3-(terc.-butoxicarbonilamino-metil)-fenil-amino]-fenilacético
en 20 ml de DMF y se combinan, sucesivamente, con 592,6 mg (3,09
mmoles) del hidrocloruro de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
473,4 mg (2,81 mmoles) del hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, así como con 1,24 ml de
(11,24 mmoles) de 4-metilmorfolina. Al cabo de 3
días se introduce bajo agitación la mezcla de la reacción en 100 ml
de agua helada y el precipitado se separa por filtración. Tras
secado se obtienen 1,17 g (2,07 mmoles) del
(R,S)-[3-({[3-cloro-4-(2-tioxo-pirrolidin-1-il)-fenilcarbamoil]-fenil-metil}-amino)-bencil]-carbamato
de terc.-butilo, ESI: 565, 567.
1.2 Se disuelven 350 mg (0,62 mmoles) del
(R,S)-[3-({[3-cloro-4-(2-tioxo-pirrolidin-1-il)-fenilcarbamoil]-fenil-metil}-amino)-bencil]-carbamato
de terc.-butilo en 10 ml de acetona anhidra y se combinan con 0,4
ml de (0,68 mmoles) de yodometano. Al cabo de 48 horas se concentra
por evaporación hasta sequedad la mezcla de la reacción. Se obtienen
0,49 g del yoduro de
(R,S)-1-(4-{2-[3-(terc.-butoxi-carbonilamino-metil)-fenilamino]-2-fenil-acetilamino}-2-clorofenil)-5-metil-sulfanil-3,4-dihidro-2H-pirrolium
en forma de producto en bruto, ESI: 579, 581.
1.3 Se disuelven 490 mg (0,69 mmoles) del yoduro
de
(R,S)-1-(4-{2-[3-(terc.-butoxicarbonilaminometil)-fenilamino]-2-fenil-acetilamino}-2-cloro-fenil)-5-metil-sulfanil-3,4-dihidro-2H-pirrolium
en 30 ml de etanol exento de cetona y se combinan con 266 mg (3,45
mmoles) de acetato de amonio y se calientan hasta ebullición. Al
cabo de 1,5 horas se separa por filtración y se concentra por
evaporación hasta sequedad. Tras cromatografía se obtienen 148 mg
(0,27 mmoles) del
[3-({[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenilcarbamoil]-fenil-metil}-amino)-bencil]-carbamato
de terc.-butilo. Éste se combina, a continuación, con 4 ml
de HCl en éter. Al cabo de 1,5 horas se separa por filtración y se
obtienen 117 mg (0,24 mmoles) de la
(R,S)-2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida,
hidrocloruro. ("AB"), ESI 448, 450.
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-imino-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfe-
nil)-acetamida;
nil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-flúor-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-(2-dimetilamino-etilimino)-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-aceta-
mida;
mida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-imino-2-il)-fenil]-2-(2-clorofe-
nil)-acetamida.
nil)-acetamida.
Ejemplo
2
Se calientan a ebullición 15 g (78,8 mmoles) de
la
1-(4-aminofenil)-piperidin-2-ona
junto con 16,0 g (39,5 mmoles) del 2,4-disulfuro
del
2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1,3,2,4]ditiadifosfetano
(reactivo de Lawesson) en 100 ml de tolueno anhidro. Al cabo de 45
minutos se elimina el disolvente por evaporación y el residuo se
recoge en diclorometano y en HCl 2 N. La fase acuosa se extrae tres
veces con diclorometano y se ajusta a un valor del pH de 12 con
NaOH concentrado. La extracción con diclorometano, el secado sobre
sulfato de sodio y la concentración por evaporación del disolvente
proporciona la
1-(4-aminofenil)-piperidin-2-tiona
en forma de producto sólido incoloro, ESI 207.
Se combina una solución de 3,74 g (18,1 mmoles)
de la
1-(4-amino-fenil)-piperidin-2-tiona
en 30 ml de acetona con 1,25 ml de (20,0 mmoles) de yodometano y se
agita durante 48 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la
reacción se concentra por evaporación: yoduro de
1-(4-amino-fenil)-6-metilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidro-piridinium
como producto sólido parduzco; ESI 221.
Se combina una solución de 2,68 g (12,1 mmoles)
del yoduro de
1-(4-amino-fenil)-6-metilsulfanil-2,3,4,5-tetrahidropiridinium
y 1,01 g (12,1 mmoles) de cloruro de
O-metilhidroxilamonio en 30 ml de etanol con 3,5 ml
de (25 mmoles) de trietilamina y se agita durante 20 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentra por
evaporación, se recoge en agua y el precipitado formado se separa
mediante filtración:
1-(4-amino-fenil)-piperidin-2-on-O-metil-oxima
en forma de producto sólido incoloro; ESI 220.
2.1 Se combina una solución de 5,00 g (34,4
mmoles) de 7-hidroxiisoquinolina y de 6,72 g (34,4
mmoles) del ácido
(R)-2-bromo-4-metilpentanoico
en 50 ml de tetrahidrofurano con 2,76 g (68,9 mmoles) de hidruro de
sodio, al 60% en aceite de parafina y se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentra por
evaporación y se digiere con acetonitrilo caliente. El precipitado
se separa por filtración:
(S)-2-(isoquinolin-7-iloxi)-4-metil-pentanoato
de sodio, en bruto (que contiene todavía bromuro de sodio) en forma
de producto sólido amarillento; ESI 260.
2.2 Se agita durante 18 horas, a temperatura
ambiente, una solución de 384 mg (aproximadamente 1,00 mmoles) del
(S)-2-(isoquinolin-7-iloxi)-4-metil-pentanoato
de sodio, 219 mg (1,00 mmoles) de la
1-(4-aminofenil)-piperidin-2-on-O-metil-oxima,
249 mg (1,3 mmoles) del hidrocloruro de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(DAPECI) y 135 mg (1,00 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en 2 ml de DMF. La
mezcla de la reacción se vierte sobre solución saturada de
bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por
evaporación:
[4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-amida
del ácido
(S)-2-(isoquinolin-7-iloxi)-4-metil-pentanoico
en forma de producto sólido incoloro; ESI 461.
2.3 Se combina una solución de 360 mg (0,782
mmoles) de la
[4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-amida
del ácido
(S)-2-(isoquinolin-7-iloxi)-4-metil-pentanoico
en 10 ml de diclorometano, con 173 mg (1,00 mmoles) del ácido
3-cloroperbenzoico y se agita durante 48 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se reparte entre
diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se concentra por evaporación:
[4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-amida
del ácido
(S)-4-metil-2-(2-oxi-isoquinolin-7-iloxi)-pentanoico
en forma de producto sólido incoloro; ESI 477
2.4 Se combina una solución de 370 mg (0,777
mmoles) de la
[4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-amida
del ácido
4-metil-2-(2-oxi-isoquinolin-7-iloxi)-pentanoico
en 1 ml de piridina, con 191 mg (1,00 mmoles) de cloruro de
4-toluenosulfonilo y se agita durante y 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina por destilación, el
residuo se disuelve en 2 ml de etanolamina y se agita durante 42
horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte
sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
concentra por evaporación y el residuo se cromatografía sobre una
columna de gel de sílice: amida del ácido
(S)-2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico
("BA") en forma de producto sólido incoloro; ESI 476.
2.5 Se combina una solución de 50 mg (0,105
mmoles) de la
[4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-amida
del ácido
(S)-2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-4-metil-pentanoico
en 10 ml de metanol, con 300 mg de níquel Raney y 5 mg de ácido
acético y se hidrogena a temperatura ambiente y a presión normal. El
catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por
evaporación: amida del ácido
(S)-2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico,
diacetato ("BB") en forma de producto sólido incoloro; ESI
446.
De manera análoga se obtienen los compuestos
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[3-metil-4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[3-metil-4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la
2-(3-amino-benzo[d]-isoxazol-5-ilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la
2-(3-amino-1H-indazol-5-ilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida.
Ejemplo
3
Se disuelven 150 mg (0,21 mmoles) del yoduro de
(R,S)-1-(4-{2-[3-(terc.-butoxicarbonilamino-metil)-fenilamino]-2-fenil-acetilamino}-2-cloro-fenil)-5-metil-sulfanil-3,4-dihidro-2H-pirrolium
en 10 ml de etanol exento de cetona y se combina con 14,59 mg (0,21
mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamonio así como con 0,06 ml de
(0,42 mmoles) de trietilamina. Al cabo de 20 horas se concentra por
evaporación hasta sequedad, el residuo se introduce bajo agitación
en agua y se separa por filtración. El producto en bruto se
combina, tras el secado, con 20 ml de HCl en éter. Al cabo de 20
horas se elimina el disolvente en vacío y se agita con éter. Se
obtienen 34 mg (0,07 mmoles) de la
(R,S)-2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida
("AA"), ESI 464.
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-hidroxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-hidroxiimino-2-il)-fenil]-2-
(2-flúorfenil)-acetamida;
(2-flúorfenil)-acetamida;
Ejemplo
4
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene,
por reacción del componente tioxoamino con el componente carboxi,
protegido con BOC, y subsiguiente disociación de los grupos
protectores
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-tioxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida;
y de manera análoga
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-tioxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-flúor-4-(2-tioxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-flúor-4-(2-tioxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida.
Ejemplo
5
Se disuelven 52 mg (0,07 mmoles) del yoduro de
(R,S)-1-(4-{2-[3-(terc.-butoxicarbonilamino-metil)-fenilamino]-2-(2-cloro-fenil)-acetilamino}-2-metil-fenil)-5-metilsulfanil-3,4-dihidro-2H-pirrolium
en 10 ml de etanol exento de cetona y se combinan con 0,04 ml de
(0,36 mmoles) de la N,N-dimetiletilendiamina y se
calientan a ebullición. Al cabo de 2 horas se concentra por
evaporación hasta sequedad, el residuo se recoge en 100 ml de
acetato de etilo y se lava 2 veces con 30 ml, cada vez, de solución
saturada de NaHCO_{3}. Tras el secado sobre NaSO_{4} y
eliminación por destilación del disolvente, se obtienen 66 mg del
{3-[((2-cloro-fenil)-{4-[2-(2-dimetilamino-etilimino)-pirrolidin-1-il]-3-metil-fenilcarbamoil}-metil)-amino]-bencil}-carbamato
de terc.-butilo. El producto en bruto se combina, tras el
secado, con 10 ml de HCl en éter. Al cabo de 22 horas se separa por
filtración y se obtienen 41 mg del producto "DA".
Ejemplo
6
Se lleva a cabo la obtención de la
2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloxi)-N-[4-(3-imino-2-aza-biciclo
[2.2.2]oct-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida de manera análoga a la del esquema siguiente:
[2.2.2]oct-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida de manera análoga a la del esquema siguiente:
De manera análoga se obtiene el compuesto
constituido por
la
2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloxi)-2-(2-flúor-fenil)-N-[4-(3-imino-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-metil-fenil]-acetamida.
Afinidad con los receptores
| Compuesto Nr. | FXa-IC_{50} [M] | TF/FVIIa-IC_{50} [M] |
| "AB" | 5,8 x 10^{-8} | 9,9 x 10^{-8} |
| "BA" | 6,8 \times 10^{-7} | 4,9 x 10^{-7} |
| "BB" | 2,7 \times 10^{-6} | 2,0 x 10^{-6} |
| "AA" | 2,2 \times 10^{-7} | 2,9 x 10^{-7} |
| "DA" | 6,6 \times 10^{-8} | 1,3 \times 10^{-7} |
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo
A
Se ajusta una solución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio
estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto
activo.
Ejemplo
B
Se funde una mezcla de 20 g de un producto
activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de
manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}
2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} 12H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de de agua bidestilada. Se ajusta
a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación.
Esta solución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo
D
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo
E
Se prensa una mezcla de 1 kg de producto activo
de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2
kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para
dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de
producto activo.
Ejemplo
F
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Ejemplo
G
Se cargan 2 kg de inhibidor del producto activo
de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura,
de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto
activo.
Ejemplo
H
Se filtra de manera estéril, una solución de 1
kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
- D
- está ausente o significa
- \quad
- -CH=N-CH=CH-, -NH-N=CH-, -O-N=CH- o
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- y pudiendo presentarse, en el caso en que D esté presente, una substitución simple, adicional, sobre D, por NH_{2,}
- R^{1}
- significa H o CH_{2}NH_{2},
- W
- significa -OC(R^{2a})_{2}- o -NR^{2}C(R^{2a})_{2}-,
- R^{2a}
- significa H, A' o Ar',
- A'
- significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y pudiendo estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F,
- Ar'
- significa fenilo o bencilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal,
- Y
- significa fenileno insubstituido o substituido una o dos veces por A, Cl o F,
- T
- significa piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 1H-piridin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, 2H-piridazin-2-ilo, azepan-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo monosubstituidos por =NR^{2b}, por =S o por =NOR^{2b},
- R^{2b}
- significa H, -CH_{2}CH_{2}NA'_{2}, OH u OA'',
- A''
- significa metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo,
así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos
del grupo formado por
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-hidroxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[3-metil-4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-imino-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-triflúormetil-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-hidroxiimino-2-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[3-metil-4-(2-metoxi-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-flúor-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-flúorfenil)-acetamida;
la
2-(3-aminometil-fenilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-clorofenil)-acetamida;
la
2-(3-amino-benzo[d]-isoxazol-5-ilamino)-N-[3-cloro-4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-fenil-acetamida;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-imino-pirrolidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la amida del ácido
2-(1-amino-isoquinolin-7-iloxi)-N-[4-(2-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-fenil]-4-metil-valeriánico;
la
2-(3-aminometil)-fenilamino)-N-[3-metil-4-(2-(2-dimetilamino-etilimino)-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-(2-cloro)-fenil-acetamida,
la
2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloxi)-N-[4-(3-imino-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida,
la
2-(5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloxi)-2-(2-flúorfenil)-N-[4-(3-imino-2-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-3-
metilfenil]-acetamida,
metilfenil]-acetamida,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones.
3. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones
1-2 así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, caracterizado porque
- a)
- para la obtención de un compuesto de la formula I,
en la que W significa
-OC(R^{2a})_{2}- o
-NR^{2a}C(R^{2a})_{2}-,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Z
- significa OH o NHR^{2a}, y
R^{1}, R^{2a} y D tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente
otro grupo OH- y/o amino, éste estará protegido,
con un compuesto de la fórmula III
IIIL-C(R^{2a})_{2}-CONH-Y-T
en la
que
- L
- significa Cl, Br o I y R^{2a}, Y y T tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y a continuación, en caso dado, se disocia un
grupo protector,
- b)
- para la obtención de un compuestos de la formula I,
se hace reaccionar un compuesto de la formula
IV
en la
que
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado, y
R^{1}, D y W tienen los significados indicados
en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente
otro grupo OH- y/o amino, éste estará protegido,
con un compuesto de la formula V
VZ'-Y-T
en la
que
- Z'
- significa NH_{2}, e
Y y T tienen los significados indicados en la
reivindicación 1,
y a continuación se disocia, en caso dado, un
grupo protector,
- c)
- y/o porque se transforma, en un compuesto de la fórmula I, un resto T y/o R^{1} en otro resto T y/o R^{1},
transformándose, por ejemplo
- i)
- un compuesto de sulfanilo en un compuesto de imino,
- ii)
- disociándose un grupo protector de amino, y/o
transformándose una base o ácido de la fórmula I
en una de sus sales.
4. Compuestos de la fórmula I, según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 2, como inhibidores del factor
de coagulación Xa.
5. Compuestos de la fórmula I, según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 2, como inhibidores del factor
de coagulación VIIa.
6. Medicamento, que contiene al menos un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 2 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente
empleables, con inclusión de las mezclas en todas las proporciones,
así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
7. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 2 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente
empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
y al menos otro producto activo para medicamentos.
8. Empleo de los compuestos según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 2 y/o de sus sales y solvatos
farmacéuticamente empleables para la obtención de un medicamento
para el tratamiento de trombosis, de infarto de miocardio, de
arteriosclerosis, de inflamaciones, de apoplejía, de Angina
pectoris, de restenosis tras angioplastia, de Claudicatio
intermittens, de migraña, de tumores, de enfermedades tumorales y/o
de metástasis tumorales.
9. Escuche (kit), constituido por envases
separados de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
10. Empleo de compuestos de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y/o de sus sales,
solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con
inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
para la obtención de un medicamento para el
tratamiento de trombosis, de infarto de miocardio, de
arteriosclerosis, de inflamaciones, de apoplejía, de Angina
pectoris, de restenosis tras angioplastia, de Claudicatio
intermittens, de migraña, de tumores, de enfermedades tumorales y/o
de metástasis tumorales,
en combinación con al menos otro productivo
activo para medicamentos.
11. Productos intermedios de la fórmula VI
en la
que
- R
- significa H, F, Cl o A',
- A'
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F,
- n
- significa 3, 4 o 5,
así como sus
sales.
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