ES2320876T3 - Carboxamidas. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula I **ver fórmula** En la cual D significa carbo- o heterociclo aromático no sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR 2 , N(R 2 )2, NO2, CN, COOR 2 o CON(R 2 )2 con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S, X significa -C=O o C(R 3 ) 2, W significa -[C(R 3 )2]n-, R 1 significa H o A, el cual puede estar sustituido con OR 3 , S(O) nR 3 , N(R 3 ) 2, CN, COOR 3 , CON(R 3 ) 2, OCON (R 3 )2, N(R 3 )COOR 3 , N(R 3 )CON(R 3 )2, N(R 3 )SO2R 3 , SO2N(R 3 )2 o -C*C-, R 2 significa H, A, -[C(R 3 )2]n-Ar'''', -[C(R 3 )2]n-Het'''', -[C(R 3 )2]n-cicloalquilo, -[C(R 3 )2]n-N(R 3 )2 o -[C(R 3 )2]n-OR 3 , R 3 significa H o A, Y significa alquileno, cicloalquileno, Het-diilo o Ar-diilo, T significa un carbo- o heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual está sustituido una o dos veces con =O, =S, =NR 2 , =N-CN, =N-NO2, =NOR 2 , =NCOR 2 , =NCOOR 2 , =NOCOR 2 y además puede sustituirse una, dos o tres veces con R 2 , Hal, A, -[C (R 3 ) 2] n-Ar, -[C(R 3 ) 2] n-Het, -[C(R 3 ) 2] n-cicloalquilo, OR 2 , N(R 2 ) 2, NO 2, CN, COOR 2 , CON(R 2 ) 2, NR 2 COA, NR 2 CON (R 2 ) 2, NR 2 SO 2A, COR 2 , SO 2NR 2 y/o S(O) nA, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-10 átomos de C, en el que pueden reemplazarse uno o dos grupos CH2 con átomos de O o de S y/o con grupos de -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H con F, Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, OR 2 , N(R 2 )2, NO2, CN, COOR 2 , CON(R 2 )2, NR 2 COA, NR 2 CON(R 2 )2, NR 2 SO2A, COR 2 , SO2N(R 2 )2, S(O)nA, -[C(R 3 )2]n-COOR 2 o -O-[C(R 3 )2]o-COOR 2 , Ar'''' significa fenilo no sustituido o sustituido uno, dos o tres veces con Hal, A, OR 3 , N(R 3 ) 2, NO 2, CN, COOR 3 , CON(R 3 )2, NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 )2, NR 3 SO2A, COR 3 , SO2N(R 3 )2, S(O)nA, -[C(R 3 )2]n-COOR 3 o -O-[C(R 3 )2]o- COOR 3 , Het significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser insustituido o sustituido una, dos o tres veces con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R 2 )2, Hal, A, -[C (R 3 )2]n-Ar, -[C(R 3 )2]n-Het'''', -[C(R 3 )2]n-cicloalquilo, -[C(R 3 )2]n-OR 2 , -[C(R 3 )2]n-N(R 3 )2, NO2, CN, -[C(R 3 )2]n-COOR 2 '''' -[C(R 3 )2]n-CON(R 2 )2, -[C(R 3 )2]n-NR 2 COA, NR 2 CON(R 2 )2, -[C(R 3 )2]n-NR 2 SO2A, COR 2 , SO2NR 2 y/o S(O)nA, Het'''' significa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R 3 )2, Hal, A, OR 3 , N(R 3 )2, NO2, CN, COOR 3 , CON(R 3 )2, NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 )2, NR 3 SO2A, COR 3 , SO2NR 3 y/o S(O)nA, Hal es F, Cl, Br o I, m es 1 ó 2, n es 0, 1 ó 2, o 1, 2 ó 3, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
Description
Carboxamidas.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
En la cual
D es un carbociclo o heterociclo aromático
insustituido o mono- o poli-sustituido por Hal, A,
OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}
o CON(R^{2})_{2} con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o
S,
X es -C=O o C (R^{3})_{2},
W
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-,
R^{1} es H o A, que puede estar sustituido por
OR^{3}, S(O)_{n}R^{3},
N(R^{3})_{2}, CN, COOR^{3},
CON(R^{3})_{2}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3},
N(R^{3})CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})SO_{2}R^{3},
SO_{2}N(R^{3})_{2} o -C\equivC-,
R^{2} es H, A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar',
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het',
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2}
o
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{3},
R^{3} es H o A,
Y es alquileno, cicloalquileno,
Het-diilo o Ar-diilo,
T es un carbo- o heterociclo bicíclico saturado,
insaturado o aromático con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual
está sustituido una o dos veces por =O, =S, =NR^{2},
=N-CN, =N-NO^{2}, =NOR^{2},
=NCOR^{2}, =NCOOR^{2}, =NOCOR^{2} y también puede sustituirse
una, dos o tres veces por R^{2}, Hal, A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo,
OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2},
CON(R^{2})_{2}, NR_{2}COA,
NR^{2}CON(R^{2})^{2}, NR^{2}SO_{2}A,
COR^{2}, SO_{2}NR_{2} y/o S(O)_{n}A,
A es alquilo no ramificado o ramificado con
1-10 átomos de C, donde uno o dos grupos CH_{2}
pueden sustituirse por átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH-
y/o también 1-7 átomos de H por F,
Ar es fenilo, naftilo o bifenilo insustituido o
sustituido uno, dos o tres veces por Hal, A, OR^{2},
N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2},
CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA,
NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A,
COR^{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2},
S(O)_{n}A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}
o
-O-[C(R^{3})_{2}]_{o}-COOR^{2},
Ar' es fenilo insustituido o sustituido una, dos
o veces por Hal, A, OR^{3}, N(R^{3})_{2},
NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2},
NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2},
NR^{3}SO_{2}A, COR^{3},
SO_{2}N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{3}
o
-O-[C(R^{3})_{2}]_{o}-COOR^{3},
Het es un heterociclo saturado, insaturado o
aromático, mono- o bi-cíclico con 1 hasta 4 átomos
de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una,
dos o tres veces por oxígeno de carbonilo, =S,
=N(R^{2})_{2}, Hal, A, -[C
(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}' -[C(R^{3})_{2}]_{n}-CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}SO_{2}A, COR_{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het', -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}' -[C(R^{3})_{2}]_{n}-CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}SO_{2}A, COR_{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
Het' es un heterociclo saturado, insaturado o
aromático, mono- o bi-cíclico con 1 hasta 4 átomos
de N, O y/o S, el cual puede estar insustituido o sustituido una o
dos veces por oxígeno de carbonilo, =S,
=N(R^{3})_{2}, Hal, A, OR^{3}, N
(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A, COR^{3}, SO_{2}NR^{3} y/o S(O)_{n}A,
(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3}, CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA, NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A, COR^{3}, SO_{2}NR^{3} y/o S(O)_{n}A,
Hal es F, Cl, Br o I,
m es 1 ó 2,
n es 0, 1 ó 2,
o es 1, 2 ó 3,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
farmacéuticamente aplicables, incluidas sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
La tarea que yace como base de la invención era
encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular
aquellas que pueden usarse para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas
junto con buena compatibilidad o tolerancia. En especial muestran
propiedades inhibitorias de factor Xa y, por lo tanto, pueden
emplearse para combatir y prevenir enfermedades como la trombosis,
infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía,
angina de pecho (angina pectoris), restenosis después de
angioplastia y claudicación intermitente (claudicatio
intermittens).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención pueden ser además inhibidores de los factores de
coagulación factor VIIa, factor IXa y trombina de la cascada de
coagulación de sangre.
Se conocen derivados aromáticos de amina con
efecto antitrombótico de, por ejemplo, EP 0 540 051 B1, WO 98/28269,
WO 00/71508, WO 00/71511. WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO
00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Se describen guanidinas
cíclicas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas por
ejemplo en la WO 97/08165. Se describen heterociclos aromáticos con
actividad inhibitoria del factor Xa en la WO 96/10022, por ejemplo.
En la WO 96/40679 se describen amidas
N-[(aminoiminometil)-fenilalquil]-azaheterociclilo
sustituidas como inhibidores de factor Xa, por ejemplo. Se conocen
otros derivados de carboxiamidas a partir de WO 02/48099 y WO
02/57236. Se describen otros inhibidores de factor Xa en WO
00/76970, WO 00/76971 y WO 01/96303.
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los
compuestos de acuerdo con la invención se debe a la acción
inhibitoria frente a la proteasa activada de coagulación, conocida
bajo el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras proteasas
de serina activadas tales como factor VIIa, factor IXa o
trombina.
El factor Xa es una de las proteasas que está
involucrada en el ciclo complejo de la coagulación de la sangre. El
factor Xa cataliza la transformación de protrombina en trombina. La
trombina escinde fibrinogeno en monómeros de fibrina, los cuales
después de una reticulación contribuyen elementalmente a la
formación de trombos. Una activación de trombina puede conducir a
la aparición de enfermedades tromboembólicas. Una inhibición de
trombina puede, sin embargo, inhibir la formación de fibrina
involucrada en la formación de trombo. La medición de la inhibición
de trombina puede realizarse, por ejemplo, según el método de G. F.
Cousins et al. en Circulation 1996, 94,
1705-1712.
1705-1712.
Una inhibición del factor Xa puede impedir de
esta manera que se forme trombina. Los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con la invención, así como sus sales, intervienen en el
proceso de coagulación de sangre mediante la inhibición del factor
Xa e inhiben de esta manera la aparición de trombos.
La inhibición del factor Xa por parte de los
compuestos de acuerdo con la invención y la medición de la actividad
anticoagulante y antitrombótica puede determinarse de acuerdo con
métodos usuales in vitro- o in vivo. J. Hauptmann
et al. en Trombosis and Haemostasis 1990, 63,
220-223 describe un método adecuado, por
ejemplo.
La medición de la inhibición de factor Xa puede
realizarse, por ejemplo, según el método de T. Hara et al.
en Tromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia la parte
extrínseca de la cascada de coagulación después de enlazar en el
factor de tejido (tissue factor) y contribuir a la activación del
factor X y producir el factor Xa. Una inhibición de factor VIIa
impide de esta manera la aparición del factor Xa y con esto una
formación a continuación de trombina. La inhibición del factor VIIa
mediante los compuestos de acuerdo con la invención y la medición
de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse
de acuerdo con métodos usuales in vitro o in vivo. H.
F. Ronning et al. en Trombosis Research 1996, 84,
73-81 describe un método habitual para la medición
de la inhibición de factor VIIa, por ejemplo.
El factor de coagulación IXa se genera en la
cascada intrínseca de coagulación y así mismo se involucra en la
activación de factor X para producir factor Xa. Una inhibición de
factor IXa puede por lo tanto impedir de otra manera que se forme
factor Xa. La inhibición de factor IXa mediante los compuestos de
acuerdo con la invención y la medición de la actividad
anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse de acuerdo con
métodos habituales in vitro o in vivo. J. Chang et
al. en Journal of Biological Chemistry 1998, 273,
12089-12094 describen un método adecuado, por
ejemplo.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden usarse además para el tratamiento de tumores, enfermedades
tumorales y/o metástasis de tumores. T.Taniguchi y N.R.Lemoine en
Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular
Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, indicaron una correlación entre el factor de tejido (tissue factor) TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer. Las publicaciones listadas a continuación describen un efecto antitumoral de inhibidores de TF-VII y factor Xa en el caso de diversos tipos de tumores:
Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, indicaron una correlación entre el factor de tejido (tissue factor) TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer. Las publicaciones listadas a continuación describen un efecto antitumoral de inhibidores de TF-VII y factor Xa en el caso de diversos tipos de tumores:
K.M. Donnelly et al. en Tromb.
Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin.
Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin.
Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Tromb.
Haemost. 1999; 82: 88-92
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como sustancias medicamentosas en la medicina humana y en la
veterinaria, especialmente para el tratamiento y la prevención de
enfermedades tromboembólicas como trombosis, infarto de miocardio,
arteriosesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho
(angina pectoris), restenosis después de angioplastia, claudicación
intermitente (claudicatio intermittens), trombosis venosa, embolia
pulmonar, trombosis arterial, isquemia de miocardio, angina
inestable y ataque fulminante con base en una trombosis.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también se usan para el tratamiento o profilaxis de enfermedades
ateroescleróticas como la enfermedad arterial coronaria, enfermedad
arterial cerebral o enfermedad arterial peri-
férica.
férica.
Los compuestos también se usan en combinación
con otros trombolíticos en el caso de infarto del miocardio, además
para la profilaxis para la re-oclusión después de
trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y
operaciones coronarias de bypass.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también se utilizan para la prevención de
re-trombosis en la microcirugía, además como
anticoagulantes en conexión con órganos artificiales o en la
hemodiálisis.
Los compuestos también encuentran aplicación en
la limpieza de catéteres y productos auxiliares en medicina para
pacientes in vivo, o como anticoagulantes para la
conservación de sangre, plasma y otros productos de sangre in
Vitro. Los compuestos según la invención encuentran aplicación
en tales enfermedades en las que la coagulación de la sangre
contribuye de manera decisiva al curso de la enfermedad o representa
una fuente de la patología secundaria como, por ejemplo, en cáncer
inclusive metástasis, enfermedades inflamatorias inclusive
artritis, y diabetes.
Los compuestos de acuerdo con la invención
encuentran además aplicación para el tratamiento de migraña (F.
Morales- Asin et al., Headache, 40, 2000,
45-47).
En el caso del tratamiento de las enfermedades
descritas, los compuestos de acuerdo con la invención también se
usan en combinación con otros compuestos con actividad trombolítica,
como por ejemplo con el "tissue plasminogen activator"
t-PA, t-PA modificado,
estreptocinasa o urocinasa. Los compuestos de acuerdo con la
invención se dan con las sustancias mencionadas ya sea
simultáneamente o antes o después. Se prefiere particularmente es
la administración simultánea con aspirina con el fin de evitar una
nueva ocurrencia de la formación de trombos. Los compuestos de
acuerdo con la invención también se usan en combinación con
antagonistas de receptor (IIb/IIIa) de glicoproteína - plaquetas
sanguíneas, los cuales inhiben la agregación de plaquetas
sanguíneas.
Objeto de la invención son los compuestos de la
fórmula I y sus sales así como un método para la preparación de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones
1-16 así como de sus sales, solvatos y
estereoisómeros aplicables en farmacia, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
IIH_{2}N-W-Y-T
en la
cual
W, Y y T tienen los significados indicados en la
reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
L significa Cl, Br, I o un grupo OH modificado
funcionalmente capaz de reaccionar y
R^{1}, m, X y D tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
o
\newpage
b) para la preparación de compuestos de la
fórmula I,
en los cuales X significa -C=O, se hace
reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la cual R^{1}, m, W, Y y T
tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula V
VD-CO-L
En la cual
L significa Cl, Br, I o un grupo modificado
funcionalmente capaz de reaccionar y
D tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) para la preparación de compuestos de la
fórmula I, en los que X significa CH_{2}, se hace reaccionar un
compuesto de la fórmula IV
en la que R^{1}, m, W, Y y T
tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula VI
VID-CHO
En la cual
D tiene el significado indicado en la
reivindicación 1, en una afinación reductiva, y/o una base o un
ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Objeto de la invención son también las formas
ópticamente activas (estereoisómeros), los anatiómeros, los
racematos, los diaestereómeros, así como los hidratos y solvatos de
estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden
adicionamientos de moléculas inertes de solvente a los compuestos y
los cuales se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los
solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
Por derivados aplicables en farmacia se
entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con
la invención como también los compuestos llamados
pro-fármacos. Por derivados
pro-fármacos se entienden compuestos de la fórmula
I modificados con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos,
por ejemplo, y que se desdoblan rápidamente en el organismo para
formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. A estos
pertenecen también derivados poliméricos biodegradables de los
compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por
ejemplo en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
También son objeto de la invención las mezclas
de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I, por
ejemplo mezclas de dos diaestereómeros en proporción, por ejemplo,
de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera
particularmente preferible se trata de mezclas de compuestos
estereisómeros.
Para todos los residuos que aparecen varias
veces, como por ejemplo R^{1} en (R^{1})_{2}, sus
significados son independientes uno de otro.
Previamente y a continuación, los residuos o
parámetros D, W, X, Y, T, R^{1} tienen los significados indicados
para la fórmula I si no se indica algo diferente de manera
expresa.
A significa alquilo, no ramificado (lineal) o
ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A
significa preferiblemente metilo, también etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además
también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-
ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2, 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- ó 1,2,2-trimetilpropilo, más allá se prefiere
por ejemplo trifluormetilo.
A significa de manera muy particularmente
preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, donde uno o
dos grupos CH_{2}- pueden estar reemplazados por átomo de O o S
y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H
por F.
Cicloalquilo significa preferiblemente
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Alquileno significa preferiblemente metileno, etileno, propileno,
butileno, pentileno o hexileno, también alquileno ramificado.
COR^{2} significa por ejemplo CHO o -COA.
-COA (acilo) significa preferiblemente acetilo,
propionilo, además también butirilo, pentanoilo, hexanoilo o, por
ejemplo, benzoilo.
Hal significa preferiblemente F, Cl o Br, aunque
también I.
Carbociclo aromático significa por ejemplo
fenilo, bifenilo o naftilo. Carbociclo saturado significa
preferiblemente cicloalquilo, como por ejemplo ciclohexano o
ciclopentano.
Ar significa por ejemplo fenilo, o-, m- o
p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-,
m- o p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-aminofenilo, o-, m- o
p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m- o
p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-,
m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o
p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m-
o
p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo,
o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-,
m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo,
o-, m- o p-fluorfenilo, o-, m- o
p-bromfenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-(metil-sulfonamido)-fenilo, o-,
m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, se prefiere además
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorfenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dibromofenilo,
2,4- ó 2,5-dinitrofenilo, 2,5- ó
3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
3-amino-4-cloro-,
2-amino-3-cloro-,
2-amino-4-cloro-,
2-amino-5-cloro- o
2-amino-6-clorofenilo,
2-nitro-4-N,N-di-metilamino-
o
3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo,
2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o
3,4,5-triclorofenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
p-yodofenilo,
3,6-dicloro-4-aminofenilo,
4-flúor-3-clorofenilo,
2-flúor-4-bromofenilo,
2,5-diflúor-4-bromofenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
3-cloro-4-acetamidofenilo,
3-flúor-4-metoxifenilo,
3-amino-6-metilfenilo,
3-cloro-4-acetamidofenilo
o
2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar significa preferiblemente por ejemplo fenilo
no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal, A, OA,
SO_{2}A, COOR^{2}, SO_{2}NH_{2} o CN. Ar significa de manera
especialmente preferible por ejemplo fenilo no sustituido o
sustituido una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A,
SO_{2}NH_{2}, COOR_{2} o CN, como por ejemplo fenilo,
2-metilsulfonilfenilo,
2-aminosulfonilfenilo, 2-, 3- o
4-clorofenilo, 4-metilfenilo,
4-bromofenilo,
3-flúor-4-metoxifenilo,
4-trifluormetoxifenilo,
4-etoxifenilo, 2-metoxifenilo,
3-cianofenilo ó
4-etoxicarbonilfenilo.
Muy particularmente preferible Ar significa
fenilo no sustituido o sustituido una o dos veces por A y/o Hal.
Y significa preferiblemente
Het-diilo o Ar-diilo,
particularmente preferible 1,4-fenileno no
sustituido o sustituido una vez por A, OA, Cl o F, además también
piridin-diilo, preferiblemente
piridin-2,5-diilo o
piperidin-diilo.
Y significa en particular 1,3- ó
1,4-fenileno no sustituido o sustituido una vez por
metilo, etilo, propilo, Cl o F.
Y significa de manera muy particularmente
preferible fenileno no sustituido o sustituido una o dos veces por
A y/o Hal, por ejemplo, 1,4-fenileno no sustituido o
sustituido una vez por metilo, etilo, propilo, Cl o F.
Het no sustituido significa, por ejemplo, 2- ó
3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó
3-pirrolilo, 1-, 2, 4- ó
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo,
3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó
5-tiazolilo, 3-, 4- ó
5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo,
2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, también se prefiere
1,2,3-triazol-1-, -4- ó
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- ó
5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- ó
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- ó
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- ó
-5-ilo, 3- ó 4-piridazinilo,
pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 4-
ó 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó
7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó
7-benz-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- ó 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó
8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó
8-quinazolinilo, 5- ó
6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ó
8-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
también preferible
1,3-benzodioxol-5-ilo,
1,4-benzodioxan-6-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-4- ó
-5-ilo ó
2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Los residuos heterocíclicos también pueden ser
parcial o totalmente hidrogenados.
Het también puede significar, por ejemplo,
2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ó
-5-furilo,
2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ó
5-furilo, tetrahidro-2- ó
-3-furilo,
1,3-dioxolan-4-ilo,
tetrahidro-2- ó -3-tienilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó
-5-pirrolilo,
2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó
-5-pirrolilo, 1-, 2- ó
3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-
ó -4-imidazolilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó
-5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ó
-4-pirazolilo,
1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ó
-4-piridilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó
4-piperidinilo, 2-, 3- ó
4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ó
-4-piranilo, 1,4-dioxanilo,
1,3-dioxan-2-, -4- ó
-5-ilo, hexahidro-1-, -3- ó
-4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- ó
3-piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7- ó -8-quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-,
-5-, -6-, -7- ó -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-
ó
8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
también preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
2,3-etilendioxifenilo,
3,4-etilendioxifenilo,
3,4-(difluormetilendioxi)fenilo,
2,3-dihidro-benzofuran-5-
ó 6-ilo,
2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo
o también
3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
ó -7-ilo, además se prefiere
2,3-dihidrobenzofuranilo o
2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
Het' no sustituido tienen los significados
preferidos para Het arriba indicados.
T significa preferiblemente un heterociclo mono-
o bicíclico saturado o insaturado o aromático con 1 hasta 2 átomos
de N y/o de O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S,
=NR^{2}, =N-CN, =N-NO_{2},
=NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2} o =NOCOR^{2} y también puede
estar sustituido además una o dos veces por Hal o A.
En otra forma de realización T significa
preferiblemente, por ejemplo,
2-imino-piperidin-1-ilo,
2-imino-pirrolidin-1-ilo,
2-imino-1H-piridin-1-ilo,
3-imino-morfolin-4-ilo,
4-imino-1H-piridin-1-ilo,
2,6-diimino-piperidinl-ilo,
2-imino-piperazin-1-ilo,
2,6-diimino-piperazin-1-ilo,
2,5-diimino-pirrolidin-1-ilo,
2-imino-1,3-oxazolidin-3-ilo,
3-imino-2H-piridazin-2-ilo,
2-imino-azepan-1-ilo,
2-hidroxi-6-imino-piperazin-1-ilo
o
2-metoxi-6-imino-piperazin-1-ilo.
T significa en particular un heterociclo mono- o
bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O,
el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S ó =NH.
T significa de manera particularmente preferible
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo ó
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo,
una o dos veces sustituidos por =O o =NH.
D significa preferiblemente un hetrociclo de
cinco miembros insustituido o una o dos veces sustituido por Hal
con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S. En otra forma de realización D
significa preferiblemente tienilo, tiazolilo o furilo, sustituidos
una o dos veces por Hal. Además, preferiblemente D significa tienilo
o fenilo sustituido una o dos veces por Hal. En especial D
significa un anillo de tienilo sustituido por Hal.
R^{1} significa preferiblemente H o A, que
puede estar sustituido por OR^{3},
CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2},
S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3},
OCON(R^{3})_{2}, N(R^{3}) COOR^{3} o
-C\equivC-.
R^{1} significa en especial H o A, que puede
estar sustituido por OH, OA', CONH_{2}, NH_{2},
N(A')_{2}, SO_{2}A', SA', COOA', COOH, OCONH_{2},
-C\equivC- o NHCOOA', y A' significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó
6 átomos de C.
R^{2} significa preferiblemente, por ejemplo,
H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C.
R^{3} significa preferiblemente H o alquilo
con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. X significa preferiblemente -C=O
ó CH_{2}, muy particularmente preferible -C=O.
W es preferiblemente un enlace, es decir está
ausente o W es CH_{2}. De manera muy particularmente preferible W
está ausente.
Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno
o más centros quirales y por lo tanto se presentan en diferentes
formas estereoisoméricas. La fórmula I cubre todas estas formas.
De manera correspondiente son objeto de la
invención especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los
que al menos uno de los residuos mencionados tiene uno de los
significados arriba indicados. Algunos grupos preferidos de
compuestos pueden expresarse mediante las siguientes
sub-fórmulas la hasta lo, las cuales corresponden a
la fórmula I y en donde los residuos no denominados más
detalladamente tienen el significado indicado en la fórmula I, en
donde sin embargo en Ia D significa un heterociclo aromático de
cinco miembros con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S, no sustituido o
sustituido una o dos veces por Hal;
en Ib D significa un anillo de tienilo que está
sustituido una o dos veces por Hal;
en Ic R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de C;
en Id R^{1} significa H o A, que puede estar
sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC;
en Ie X significa -C=O;
en If W está ausente;
en Ig Y significa Ar-diilo;
en Ih T significa un heterociclo mono- o
bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 2 átomos de
N y/o de O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S,
=NR^{2}, =N-CN, =N-NO_{2},
=NOR^{2}, =NCOR^{2}, =NCOOR^{2} o =NOCOR^{2} y además puede
estar sustituido uno o dos veces por Hal o A;
en Ii T significa un heterociclo mono- o
bicíclico saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o O, el
cual está sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH;
en Ij T significa
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo o
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo,
sustituidos una o dos veces por =O o =NH;
en Ik Ar significa fenilo no sustituido o
sustituido una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A, COOR^{2},
SO_{2}NH_{2} o CN;
en Il Ar significa fenilo no sustituido o
sustituido una o dos veces por A y/o Hal;
en Im D significa un heterociclo aromático de
cinco miembros con 1 hasta 2 átomos de N, O y/o S, no sustituido o
sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} significa H o A, que puede estar
sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})2, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C, X -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y es Ar-diilo,
Ar es un fenilo no sustituido o sustituido una o
dos veces por A y/o Hal,
T significa un heterociclo mono- o bicíclico
saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, el cual
se encuentra sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH;
en In
D significa un tienilo, tiazolilo o furilo,
sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} es H o A, el cual puede estar sustituido
por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C, X -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y es Ar-diilo,
Ar es fenilo no sustituido o sustituido una o
dos veces por A y/o Hal,
T es
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo o
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo
sustituido una o dos veces por =O o =NH;
en Io
D significa un tienilo o fenilo sustituido una o
dos veces por Hal,
R^{1} es H o alquilo con 1-6
átomos de C, el cual puede estar sustituido por OR^{3},
CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})_{2},
S(O)_{n}R^{3}, COOR^{3},
OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC-,
R^{2} es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos de C,
R^{3} es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos de C,
X es -C=O o CH_{2},
W es ausente o es CH_{2},
Y es Ar-diilo,
A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos
de C, donde uno o dos grupos CH_{2} pueden estar reemplazados por
átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH y/o 1-7
átomos de H pueden reemplazarse por F,
Ar es fenilo no sustituido o sustituido una o
dos veces por A y/o Hal,
T significa
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo o
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo,
sustituido una o dos veces por =O o =NH; así como sus sales,
solvatos y estereoisómeros que pueden usarse en farmacia, inclusive
sus mezclas en todas las proporciones.
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, y
también las sustancias de partida para su preparación, se producen
de acuerdo con métodos conocidos de por sí, tal como se describen en
la literatura (por ejemplo en las obras estándar como
Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie
(Métodos de la química orgánica),
Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart) y en
las condiciones de reacción que se conocen y son adecuadas para las
reacciones mencionadas. En este caso también es posible hacer uso
de variantes que no se mencionan aquí en detalle.
Las sustancias de partida, si se desea, se
forman también in situ de modo que no se aíslan de la mezcla
de reacción, sino se hacen reaccionar inmediatamente hasta los
compuestos de la fórmula.
Los compuestos de partida de las fórmulas II,
III, IV y V se conocen normalmente. Si son nuevos pueden sin
embargo prepararse de acuerdo con métodos conocidos de por sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
preferiblemente haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula II
con los compuestos de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula III L significa
preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado capaz de
reaccionar, como por ejemplo un éster activado, una imidazolida o
alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferible
metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con
6-10 átomos de C (preferible fenil- o
p-tolilsulfoniloxi). Residuos de este tipo para la
activación del grupo carboxilo en reacciones típicas de acilación
se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar
como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie
(Métodos de la química orgánica),
Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart;). Los
ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por
ejemplo mediante adición de HOBt o
N-hidroxisuccinimida.
Normalmente, la reacción se lleva a cabo en un
solvente inerte, en presencia de un agente que enlaza ácido,
preferiblemente de una base orgánica tal como DIPEA, trietilamina,
dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso del componente
carboxílico de la fórmula III. También puede ser favorable la
adición de un hidróxido, un carbonato o bicarbonato de metal
alcalino o alcalino térreo o de otra sal de un ácido débil de los
metales alcalinos o alcalino-térreos,
preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de
reacción se encuentra dependiendo de las condiciones aplicadas
entre uno minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre
alrededor de -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en especial
entre alrededor de 0º y alrededor de 70º.
Como solventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano,tetraclorohidrocarburo, cloroformo
o diclormetano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, n-butanol o
terc.-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter,
tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres como
etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol),
etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas como acetona o butanona;
amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF);
nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido
(DMSO); hidrocarburos azufrados; ácidos carboxílicos tales como
ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoracético (TFA);
compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como
etilacetato o mezclas de los solventes mencionados.
Los compuestos de la fórmula I, en donde X
significa -C=O significa, pueden obtenerse además preferiblemente
haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los
compuestos de la fórmula V. La reacción se realiza normalmente en
un solvente inerte y en condiciones como las indicadas arriba. En
los compuestos de la fórmula V L significa preferiblemente Cl, Br,
I o un grupo OH libre o modificado capaz de reaccionar, como por
ejemplo un éster activado, un imidazolida o alquilsulfoniloxi con
1-6 átomos de C (preferible metilsulfoniloxi o
trifluormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con
6-10 átomos de C (preferible fenil- o
p-tolilsulfoniloxi). De manera conveniente se
forman ésteres activados in situ, por ejemplo por adición de
HOBt o N-hidroxisuccinimida.
La reacción se realiza normalmente en un
solvente inerte, en presencia de un medio que enlaza ácido,
preferiblemente de una base orgánica como DIPEA, trietilamina,
dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso del componente
carboxílico de la fórmula V. También puede ser favorable la adición
de un hidróxido, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o
alcalino-térreo o de otra sal de un ácido débil de
metales alcalinos o alcalino-térreos,
preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de
reacción se encuentra, dependiendo de las condiciones entre algunos
minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre alrededor
de -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en particular entre
alrededor de 0º y alrededor de 70º. Como solventes inertes son
adecuados los arriba mencionados.
Los compuestos de la fórmula I, en la que X
significa CH_{2}, pueden obtenerse preferiblemente haciendo
reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la
fórmula VI. La reaccionar se realiza normalmente en condiciones de
una afinación reductiva, tal como las conoce cada técnico versado en
la materia.
Con un ácido, una base de la fórmula I puede
convertirse en la sal de adición ácida correspondiente, por ejemplo
mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido
en un solvente inerte como etanol y una evaporación a continuación.
Para esta reacción pueden tomarse en consideración en particular
ácidos que proporcionan sales inocuas. De esta manera pueden usarse
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico, ácidos de fósforo como ácido ortofosfórico, ácido
sulfámico; también ácidos orgánicos, en particular ácidos
carboxílicos, sulfónicos o de azufre, alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono- o polibásicos, por
ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido
ascórbico, ácido nicotínico, ácido nicotínico, ácido metano
etanosulfónico, ácido etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácidos
naftalin-mono- y -disulfónicos, ácido
sulfuro-láurico. Sales con ácidos fisiológicamente
no inocuos, por ejemplo pueden usarse picratos para el aislamiento
y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I
pueden transformarse con bases (por ejemplo hidróxidos o carbonatos
de sodio o potasio) en las correspondientes sales metálicas, en
particular de metal alcalino o de metal alcalino térreo, o en las
correspondientes sales de amonio. También pueden usarse bases
orgánicas fisiológicamente inocuas, como por ejemplo
etanolamina.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención pueden ser quirales debido a su estructura molecular y
por lo tanto pueden presentarse en diversas formas enantioméricas.
Por lo tanto, pueden presentarse en forma racémica o en forma
ópticamente activa.
Puesto que puede distinguirse la efectividad
farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los
compuestos de acuerdo con la invención, puede ser deseable usar los
enantiómeros. En estos casos el producto final o también los
productos intermedios pueden separarse en los compuestos
enantioméricos mediante acciones de tipo químico o físico conocidas
por la persona técnica en la materia o usarse ya como tales durante
la síntesis.
En el caso de amina racémica, de la mezcla se
forman diaestereómeros mediante reacción con un agente de separación
ópticamente activo. Como agente de separación son adecuados, por
ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del
ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico,
ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos
apropiadamente N-protegidos (por ejemplo
N-benzoilprolina o
N-bencenosulfonilprolina) o los diferentes ácidos
sulfónicos de alcanfor, ópticamente activos. También es ventajosa
una separación enantiomérica con ayuda de un agente ópticamente
activo de separación (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina,
triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o
polímeros de metacrilato derivatizados quirales, fijados sobre gel
de sílice). Como agentes eluentes son adecuados para esto las
mezclas de solventes acuosas o de alcohol, tales como por ejemplo
hexano/isopropanol/acetonitrilo en proporción de 82:15:3, por
ejemplo.
También es objeto de la invención el uso de los
compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas
para la preparación de un medicamente (preparación farmacéutica), en
particular mediante métodos no químicos. De esta manera pueden
llevarse junto con una sustancia soporte o auxiliar (excipiente)
sólida, líquida y/o semilíquida y opcionalmente en combinación con
uno o varios otros materiales activos a una forma de dosificación
adecuada.
Objeto de la invención son también medicamentos
que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales,
solvatos y estereoisómeros utilizables en farmacia, inclusive sus
mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente
materiales de soporte o excipientes.
Estas composiciones pueden usarse como
medicamentos en medicina y veterinaria. Como materiales de soporte
se toman en consideración sustancias orgánicas e inorgánicas que son
adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral
o tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo
agua, aceites vegetales, alcoholes de benzilo, glicoles de
alquileno, glicoles de polietileno, glicerintriacetato, gelatina,
carbohidratos como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco,
vaselina. Para la aplicción oral sirven particularmente tabletas,
píldora, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o
gotas; para aplicación rectal supositorios, para la aplicación
parenteral soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas,
además suspensiones, emulsiones o implanta ölige o wässrige
Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen o injertos; para la
aplicación tópica ungüentos, cremas o polvo o también como spray
para la nariz. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y
usar los liofilizados obtenidos, por ejemplo, para la preparación de
preparaciones de inyección. Las composiciones indicadas pueden
esterilizarse y/o contener excipientes tales como lubricantes,
preservativos, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales
para influir la presión osmótica, sustancias tampón o de
amortiguación, otras sustancias activas colorantes, saborizantes y/o
varias otras, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente inocuas pueden usarse en el tratamiento y
prevención de enfermedades tromboembólicas como trombosis, infarto
del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina
de pecho (angina pectoris), restenosis después de angioplastia,
claudicación intermitente (claudicatio intermittens), migraña,
tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis de tumores.
En tal caso las sustancias de la invención se
administran normalmente, de manera preferible, en dosis entre
alrededor de 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg por unidad
de dosificación. La dosis diaria se encuentra preferiblemente entre
alrededor de 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial
para cada paciente depende sin embargo de los más diversos
factores, por ejemplo de la efectividad del compuesto especial
aplicado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo,
del costo, del tiempo y forma específicos de administración, de la
velocidad de eliminación, combinación de medicamentos y severidad de
la enfermedad respectiva para la cual se aplique la terapia. Se
prefiere la aplicación oral.
También son objeto de la solicitud los
medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o
sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otra
sustancia activa de medicamento.
También es objeto de la invención un conjunto
(kit) que está compuesto de empaques separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la
fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus
mezclas en todas las proporciones, y
(b) una cantidad efectiva de otra sustancia
activa de medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
El kit contiene recipientes adecuados, tales
como cajetillas o cajitas de cartón, botellas, bolsas o ámpulas
individuales. El kit puede contener ámpulas separadas, por ejemplo,
en las que se disuelve o se presenta en forma liofilizada
respectivamente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula
I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad
efectiva de otra sustancia activa farmacéutica.
También es objeto de la invención el uso de
compuestos de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis,
inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina pectoris),
restinosis después de angioplastia, claudicación intermitente
(claudicatio intermittens), migraña, tumores, enfermedades
tumorales y/o metástasis de tumores, en combinación con otra
sustancia activa farmacéutica.
Todas las temperaturas indicadas previamente y a
continuación se indican en ºC. En los siguientes ejemplos
"procesamiento habitual" significa: se adiciona agua si se
requiere, se ajusta el valor de pH, si se requiere, a valores entre
2 y 10 dependiendo de la constitución del producto final, se extrae
con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Valores Rf en gel de sílice; eluente: acetato de etilo/metanol
9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por
colisión de iones) M^{+}
FAB (Fast Atom Bombardment)
(M^{+}H)^{+}
ESI (Electrospray lonization)
(M^{+}H)^{+} (si no se indica algo diferente)
La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico
se realiza de manera análoga al siguiente esquema:
Una solución de 4.48 g (72.5 mmol) de ácido
2-clorotiofeno-5-carboxílico
y 5.00 g (27.5 mmol) de éster metílico de D-leucina
hidrocloruro en 100 ml de acetonitrilo se mezcla con 5.50 g (45.0
mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 5.75 g
(30.0 mmol) de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
hidrocloruro (DAPECI) y se revolvió por 18 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió
entre éter metílico de terc.butilo y agua. La fase orgánica se lava
con solución de hidrosulfato de potasio, solución saturada de
hidrocarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora: éster metílico de ácido
(R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico
como aceite incoloro; ESI 290.
Una solución de 7.00 g (24.25 mmol) de éster
metílico de ácido
(R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico
en 60 ml de THF se mezcla con una solución de 1.20 g (24.0 mmol) de
hidróxido de litio en 60 ml de agua y se revuelve por 18 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y el residuo
se lleva a 25 ml de agua. El pH se ajusta a 3 mediante la adición de
ácido clorhídrico concentrado. El precipitado formado se filtra, se
lava con agua y se seca: ácido
(R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico
como sólido incoloro; ESI 276.
Una solución de 137 mg (0.500 mmol) de ácido
(R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico
y 103 mg (0.500 mmol) de
4-(4-amino-2-metil-fenil)-morfolin-3-ona
en 1 ml de dimetilformamida (DMF) se mezcla con 202 mg (0.629 mmol)
de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato
(TBTU) y se mezcló por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se traslada a una solución acuosa saturada de
hidrocarbonato de sodio, se filtra el precipitado formado, se lava
con agua y se seca: carboxamida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico
("1A") como un sólido incoloro; ESI 464.
De manera análoga se obtienen los siguientes
compuestos
Amida de ácido
(S)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 450;
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 464;
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 445;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino)-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 450;
ESI 450;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico
("2A"), ESI 445;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 444;
2-[(5-clor-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-acetamida,
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
ESI 422;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butírico,
ESI 450;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
ESI 436;
ESI 436;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
ESI 450;
ESI 450;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarbonil-propiónico,
Amida de ácido
2-([(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenil]-3-(N,N-dimetilamino)-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 494, 496;
ESI 494, 496;
\newpage
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)benzil]-4-metil-valérico,
ESI 462;
ESI 462;
Amida de ácido
2-[(5-cloro-tiofeno-2-metil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4.-il)-fenil]-3-metilsulfanil-propiónico,
ESI 454;
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzil]-4-metil-valérico,
ESI 462;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butíricoamid,
ESI 436;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metil-butíricoamid,
ESI 430;
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
ESI 408;
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
ESI 422;
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)
fenil]-propiónico, ESI 402;
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetamida,
ESI 408;
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)
fenil]-acetamida, ESI 394;
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-acetamida,
ESI 388;
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-2-butil-propiónico;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
ESI
408;
408;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
ESI 436;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfanil-propiónico,
ESI 448;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-propiónico,
ESI 403;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanil-butírico,
ESI 468;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
ESI 422;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etinil-propiónicoamid,
ESI 432;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etinil-propiónico,
ESI 446;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
ESI 426;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanil-butírico,
ESI 482;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-feny)]-3-(tert.-butiloxicar-
bonil)-propiónico, ESI 508;
bonil)-propiónico, ESI 508;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico,
ESI 434;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico,
ESI 448;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-bu-
tiloxicarbonil)-propiónico, ESI 522;
tiloxicarbonil)-propiónico, ESI 522;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico,
ESI 452;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico,
ESI 466;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
ESI 468;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
ESI 454;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
ESI 443;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxicar-
bonil)-butírico, ESI 467 (M-terc.-Butil ^{+} H^{+}); 545 (M ^{+} Na^{+});
bonil)-butírico, ESI 467 (M-terc.-Butil ^{+} H^{+}); 545 (M ^{+} Na^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-
butiloxicarbonil)-butírico, ESI 1071 (2 M^{+}H^{+});
butiloxicarbonil)-butírico, ESI 1071 (2 M^{+}H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-4-(terc.-butiloxicar-
bonil)-butírico, ESI 1039 (2 M^{+}H^{+});
bonil)-butírico, ESI 1039 (2 M^{+}H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-butírico, ESI 437 (M-BOC^{+} H^{+});
carbonilamino)-butírico, ESI 437 (M-BOC^{+} H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-bu-
tiloxicarbonilamino)-butírico, ESI 451 (M ^{-} BOC ^{+} H^{+});
tiloxicarbonilamino)-butírico, ESI 451 (M ^{-} BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-valérico, ESI 451 (M-BOC ^{+} H^{+});
carbonilamino)-valérico, ESI 451 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(terc.-
butiloxicarbonilamino)-valérico, ESI 465 (M-BOC ^{+} H^{+});
butiloxicarbonilamino)-valérico, ESI 465 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-propiónico, ESI 423 (M-BOC ^{+} H^{+});
carbonilamino)-propiónico, ESI 423 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(terc.-
butiloxicarbonilamino)-propiónico, ESI 437 (M-BOC ^{+} H^{+});
butiloxicarbonilamino)-propiónico, ESI 437 (M-BOC ^{+} H^{+});
Amida de ácido
(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
ESI 436;
ESI 436;
Amida de ácido
(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico,
ESI 478;
Amida de ácido
(S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico,
ESI 478;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
F. 123-127º;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
F. 74-81º;
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4.-il)-fenil]-3-metoxi-butírico,
ESI 452;
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4.-il)-fenil]-3-metoxi-butírico,
ESI 466;
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
ESI 452;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor
tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[3-trifluormetil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
ESI 506;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-cloro-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
ESI 496;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-trifluormetoxi-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxi-propiónicoamid,
ESI 530;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
ESI 472;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
ESI 456;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-cloro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
ESI 466;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-alil-propiónico,
ESI 478;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-propoxi-propiónico,
ESI 480;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-propiónico,
ESI 466;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-propiónico,
ESI 496;
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-butírico,
ESI 480;
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-butírico,
ESI 510.
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La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(4-Clorfenil-carbonil)-amino]-N-[4-(3-Oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico
se realiza de acuerdo con el siguiente esquema:
Una solución de 2.28 g (9.15 mmol) de
boc-D-leucina hidrato y 1.76 g (27.5
mmol) de
4-(4-aminofenil)-morfolin-3-ona
en 10 ml DMF se mezcla con 3.52 g (11.0 mmol)
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato
(TBTU) y se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se mezcla con solución acuosa saturada de
hidrocarbonato de sodio, se filtra el precipitado formado, se lava
con agua y se seca: éster terc-butílico de
(R)-{3-metil-1-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-butil}-carbamato
como sólido incoloro; ESI 406.
1.10 g (2.71 mmol) éter terc.-butílico de
(R)-{3-metil-1-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-butil}-carbamato
se mezcla con 20 ml de HCl a 4 N en dioxano y se revuelve por 18
Horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora:
ácido
(R)-2-amino-4-metil-pentanoico-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida
hidrocloruro como un sólido ligeramente rojizo; ESI 306.
Una solución de 140 mg (0.410 mmol) de ácido
(R)-2-amino-4-metil-pentanoico-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida
hidrocloruro y 64.2 mg (0.410 mmol) de ácido
4-clorobenzoico en 2 ml de dimetilformamida (DMF) se
mezclan con 54.6 mg (0.540 mmol) de
4-metilmorfolina y 173 mg (0.540 mmol) de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato
(TBTU) y se revuelve por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se mezcla con solución acosa saturada de hidrocarbonato
de sodio, se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se
seca: amida de ácido
(R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico
como sólido incoloro; ESI 444.
De manera análoga se obtiene amida de ácido
(R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico.
Ejemplo
2-1
La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-propiónico,
ESI 500; se realiza de manera análoga al siguiente esquema y el
compuesto sulfanilo a oxidar se obtiene de manera análoga al
ejemplo 1:
De manera análoga se obtienen los compuestos
siguientes
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfonil-propiónico,
ESI 480;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-propiónico,
ESI 486;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
ESI 500;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
ESI 514;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
ESI 494;
Ejemplo
2-2
La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-ilmetil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico
se realiza de manera análoga al siguiente esquema:
Una solución de 120 mg (0.819 mmol) de
5-cloro-2-tiofencarboxaldehído
en 5 ml de metanol se mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno
con 230 mg (0.789 mmol) de ácido
(R)-2-aminopentanoico-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida,
70 mg (0.853 mmol) de acetato de sodio y 48 \mul (0.839 mmol) de
ácido acético y se revuelve por 30 min a temperatura ambiente. A
esta solución se agregan lentamente 52.0 mg (0.827 mmol) de
ciano-boro-hidruro de sodio y la
suspensión formada se revuelve por 24 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra y se reparte entre acetato de
etilo y solución diluida de hidrocarbonato de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: amida de
ácido
(R)-2-([(5-cloro-tiofeno-2-ilmetil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico
como aceite incoloro; ESI 422.
La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico,
ESI 452, se realiza de manera análoga al siguiente esquema:
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De manera análoga se obtienen los siguientes
compuestos
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico,
ESI 466;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico,
ESI 466;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico,
ESI 480.
La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-aminobutírico,
trifluoracetato, ESI 437, se realiza de manera análoga según el
siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los siguientes
compuestos
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-amino-butírico,
trifluoracetato, ESI 451;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico,
trifluoracetato, ESI 451;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico,
trifluoracetato, ESI 465;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico,
trifluoracetato, ESI 423;
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico,
trifluoracetato, ESI 437.
3.1 De acuerdo con el siguiente esquema pueden
sintetizarse todos los compuestos de la siguiente fórmula VI (con R
= H o metilo; n = 3, 4 ó 5).
Por ejemplo, síntesis de
1-(4-amino-2-metilfenil)-piperidin-2-ona:
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La preparación de
1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona
se realiza, por ejemplo, tal como se indica a continuación:
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La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico
y amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metilvalérico
se produce de manera análoga de acuerdo con el siguiente
esquema:
amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico
("4A"), ESI 447;
amida de ácido
(S)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valórico
("4B"), ESI 447.
("4B"), ESI 447.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico
se realiza de acuerdo como se indica a continuación:
Una solución de 250 mg (1.00 mmol) de ácido
(R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-3-hidroxipropiónico,
206 mg (1.00 mmol) de
4-(4-amino-2-metilfenilrmorfolin-3-ona
y 169 mg (1.10 mmol) de hidroxibenztriazol-hidrato
en 6 ml de DMF se mezclan a temperatura ambiente con 211 mg (1.10
mmol) de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloruro
(DAPECI) y se revuelvo por 48 horas a temperatura ambiente. A la
mezcla de reacción se adicionan 100 ml de solución diluida de
hidrocarbonato de sodio y el precipitado formado se filtra y se
seca: amida de ácido
(R)-2-[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico
como sólido incoloro; ESI 438.
De manera análoga se obtienen los siguientes
compuestos
amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico,
F. 227-233º;
amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-butírico,
F.
198-200º.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-butírico,
ESI 481 se realiza tal como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los siguientes
compuestos
amida de ácido
(2R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxipropiónico,
F. 211-215º;
amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-butírico,
F. 167-170º.
Datos farmacológicos (afinidad hacia
receptores)
\vskip1.000000\baselineskip
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Los siguientes ejemplos se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Una solución de 100 g de una sustancia activa de
la fórmula I y 5 g de hidrofosfato disódico se vierten en 3 L de
agua bidestilada y se ajusta el pH a un valor de 6,5 con ácido
clorhídrico al 2N, se filtra estérilmente, se vierte a vasos de
inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra de
manera estéril. Cada vaso de inyección contiene 5 mg de sustancia
activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funde una mezcla de 20 g de una sustancia
activa de la fórmula I con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de
manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución de 1 g de una sustancia
activa de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2
H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el
pH a un valor de 6,8, se completa a 1 L y se esteriliza mediante
radiación. Esta solución puede usarse en forma de gotas para
ojos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 500 mg de una sustancia activa de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 kg de sustancia activa de la
fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de
talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime de manera
habitual, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de
sustancia activa.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al ejemplo E se comprimen
tabletas que se recubren a continuación de manera habitual con un
recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
2 kg de sustancia activa de la fórmula I se
introducen de manera habitual en cápsulas de gelatina dura de modo
que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1 kg de material activo de la
fórmula I en 60 I de agua bidestilada se filtra estérilmente, se
vierte en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se
sellan estérilmente. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia
activa.
\vskip1.000000\baselineskip
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solicitante se registró exclusivamente para la información del
lector y no es parte componente del documento europeo de patente.
Se compiló con el mayor esmero; La OEP no asume ninguna
responsabilidad por errores u omisiones que se encontraren.
\bullet EP 0540051 B1 [0005]
\bullet WO 98128269 A [0005]
\bullet WO 0071508 A [0005]
\bullet WO 0071511 A [0005]
\bullet WO 0071493 A [0005]
\bullet WO 0071507 A [0005]
\bullet WO 0071509 A [0005]
\bullet WO 0071512 A [0005]
\bullet WO 0071515 A [0005]
\bullet WO 0071516 A [0005]
\bullet WO 9708165 A [0005]
\bullet WO 9610022 A [0005]
\bullet WO 9640679 A [0005]
\bullet WO 0248099 A [0005]
\bullet WO 0257236 A [0005]
\bullet WO 0076970 A [0005]
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Biological Chemistry, 1998, vol. 273,
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vol. 115, 61-67 [0019]
Claims (24)
1. Los compuestos de la fórmula I
En la cual
D significa carbo- o heterociclo aromático no
sustituido o sustituido una o varias veces con Hal, A, OR^{2},
N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2} o
CON(R^{2})_{2} con 0 hasta 4 átomos de N, O y/o
S,
X significa -C=O o
C(R^{3})_{2},
W significa
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-,
R^{1} significa H o A, el cual puede estar
sustituido con OR^{3}, S(O)_{n}R^{3},
N(R^{3})_{2}, CN, COOR^{3},
CON(R^{3})_{2}, OCON
(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3}, N(R^{3})CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})SO_{2}R^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o -C\equivC-,
(R^{3})_{2}, N(R^{3})COOR^{3}, N(R^{3})CON(R^{3})_{2}, N(R^{3})SO_{2}R^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2} o -C\equivC-,
R^{2} significa H, A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar',
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het',
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2}
o
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{3},
R^{3} significa H o A,
Y significa alquileno, cicloalquileno,
Het-diilo o Ar-diilo,
T significa un carbo- o heterociclo mono- o
bicíclico saturado, insaturado o aromático con 0
hasta 4 átomos de N, O y/o S, el cual está
sustituido una o dos veces con =O, =S, =NR^{2},
=N-CN, =N-NO_{2}, =NOR^{2},
=NCOR^{2}, =NCOOR^{2}, =NOCOR^{2} y además puede sustituirse
una, dos o tres veces con R^{2}, Hal, A, -[C
(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}, CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
(R^{3})_{2}]_{n}-Ar, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het, -[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo, OR^{2}, N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2}, CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA, NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A, COR^{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
A significa alquilo, no ramificado o ramificado,
con 1-10 átomos de C, en el que pueden reemplazarse
uno o dos grupos CH_{2} con átomos de O o de S y/o con grupos de
-CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H con F,
Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo, no
sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, OR^{2},
N(R^{2})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{2},
CON(R^{2})_{2}, NR^{2}COA,
NR^{2}CON(R^{2})_{2}, NR^{2}SO_{2}A,
COR^{2}, SO_{2}N(R^{2})_{2},
S(O)_{n}A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}
o
-O-[C(R^{3})_{2}]o-COOR^{2},
Ar' significa fenilo no sustituido o sustituido
uno, dos o tres veces con Hal, A, OR^{3},
N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3},
CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA,
NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A,
COR^{3}, SO_{2}N(R^{3})_{2},
S(O)_{n}A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{3}
o
-O-[C(R^{3})_{2}]_{o}-COOR^{3},
Het significa un heterociclo mono- o bicíclico
saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o
S, el cual puede ser insustituido o sustituido una, dos o tres veces
con oxígeno de carbonilo, =S, =N(R^{2})_{2}, Hal,
A,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Ar,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-Het',
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-cicloalquilo,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-OR^{2},
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-N(R^{3})_{2},
NO_{2}, CN,
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-COOR^{2}'
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-CON(R^{2})_{2},
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}COA,
NR^{2}CON(R^{2})_{2},
-[C(R^{3})_{2}]_{n}-NR^{2}SO_{2}A,
COR^{2}, SO_{2}NR^{2} y/o S(O)_{n}A,
Het' significa un heterociclo mono- o bicíclico
saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o
S, el cual puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con
oxígeno de carbonilo, =S, =N(R^{3})_{2}, Hal, A,
OR^{3}, N(R^{3})_{2}, NO_{2}, CN, COOR^{3},
CON(R^{3})_{2}, NR^{3}COA,
NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}A,
COR^{3}, SO_{2}NR^{3} y/o S(O)_{n}A,
Hal es F, Cl, Br o I,
m es 1 ó 2,
n es 0, 1 ó 2,
o 1, 2 ó 3,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\newpage
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde
D significa un heterociclo aromático de cinco
miembros insustituido o sustituido una o dos veces por Hal con 1
hasta 2 átomos de N, O y/o S,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, incluso sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde
D significa un anillo de tienilo sustituido una
o dos veces por Hal,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-3, donde
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-4, donde
R^{1} significa H o A, que puede estar
sustituido por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-5, donde
X significa -C=O,
así como sus sales, solvatos y estereisómeros,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-6, donde
W está ausente,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-7, donde
Y significa Ar-diilo,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-8, donde
T significa un heterociclo mono- o bicíclico
saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 2 átomos de N y/o de
O, el cual está sustituido una o dos veces por =O, =S, =NR^{2},
=N-CN, =N-NO_{2}, =NOR^{2},
=NCOR^{2}, =NCOOR^{2} o =NOCOR^{2} y también puede
sustituirse una o dos veces por Hal o A,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-9, donde
T significa un heterociclo mono- o bicíclico
saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o O,
El cual está sustituido una o dos veces por =O,
=S o =NH, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive
sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-10, donde
T significa
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo o
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo,
uno o dos veces sustituido por =O o =NH, así como sus sales,
solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-11, donde
Ar significa fenilo no sustituido o sustituido
una o dos veces por Hal, A, OA, SO_{2}A, COOR^{2},
SO_{2}NH_{2} o CN, así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-12, donde
Ar significa fenilo no sustituido o sustituido
una o dos veces por A y/o Hal, así como sus sales, solvatos y
estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-13, donde
D significa un heterociclo de cinco miembros
aromático, no sustituido o sustituido una o dos veces por Hal con 1
hasta 2 átomos de N, O y/o S,
R^{1} significa H o A, que puede sustituirse
por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C=C,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C,
X significa -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y significa Ar-diilo,
Ar significa fenilo insustituido o sustituido
una o dos veces por A y/o Hal,
T significa un heterociclo mono- o bicíclico
saturado o insaturado con 1 hasta 2 átomos de N y/o O, en cual está
sustituido una o dos veces por =O, =S o =NH,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-14, donde
D significa tienilo, tiazolilo o furilo,
sustituido una o dos veces por Hal,
R^{1} es H o A, el cual puede estar sustituido
por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C=C,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C,
X significa -C=O o CH_{2},
W está ausente,
Y significa Ar-diilo,
Ar significa fenilo no sustituido o sustituido
una o dos veces por A y/o Hal,
T significa
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo o
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo,
sustituido una o dos veces por =O o =NH, así como sus sales,
solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
16. Los compuestos de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-15, donde
D significa tienilo o fenilo, sustituido una o
dos veces por Hal,
R^{1} significa H o A, el cual puede
sustituirse por OR^{3}, CON(R^{3})_{2},
N(R^{3})_{2}, S(O)_{n}R^{3},
COOR^{3}, OCON(R^{3})_{2},
N(R^{3})COOR^{3} o -C\equivC,
R^{2} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C,
R^{3} significa H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5
ó 6 átomos de C,
X significa -C=O o CH_{2},
W está ausente o significa CH_{2},
Y significa Ar-diilo,
A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos
de C, donde uno o dos grupos CH_{2} pueden reemplazarse por
átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH- y/o también
1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F,
Ar es fenilo no sustituido o sustituido una o
dos veces con A y/o Hal,
T es
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piridin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
piridazin-2-ilo,
pirazin-1-ilo,
azepan-1-ilo o
2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo,
sustituido una o dos veces con =O ó =NH,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionados del grupo de
Amida de ácido
(S)-2-([(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-thlofen-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarbonilpropiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(4-clorofenil-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
\global\parskip1.000000\baselineskip
Amida de ácido
(R)-2-[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
2-[(5-cloro-tiofeno-2-metil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-
metilsulfanil-propiónico,
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metil-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metil-butírico,
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido
2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-acético,
Amida de ácido
3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-2-butil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-
3-metilsulfanil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanil-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etinil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-ethinil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metilsulfanilbutírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-butiloxicar-
bonil)-propiónico,
bonil)-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-vinil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-
butiloxicarbonil)-propiónico,
butiloxicarbonil)-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico,
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metoxi-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metil-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)
fenil]-4-(tert.-butiloxicar-
bonil)-butírico,
bonil)-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-
butiloxicarbonil)-butírico,
butiloxicarbonil)-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxi-
carbonil)-butírico,
carbonil)-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-butírico,
carbonilamino)-butírico,
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(terc.-butiloxicarbo-
nilamino)-butírico,
nilamino)-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(tert.-butiloxi-
carbonilamino)-valérico,
carbonilamino)-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-(terc.-
butiloxicarbonilamino)-valérico,
butiloxicarbonilamino)-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-butil-
oxicarbonilamino)-propiónico,
oxicarbonilamino)-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(tert.-
butiloxicarbonilamino)-propiónico,
butiloxicarbonilamino)-propiónico,
Amida de ácido
(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-butírico,
Amida de ácido
(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico,
Amida de ácido
(S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metil-adípico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-butírico,
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxibutírico,
Amida de ácido
(S)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)amino]-N-[3-trifluormetil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxipropiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(2-azabiciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxipropiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-trifluormetoxi-4-(2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-2-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-
propiónico,
propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-fluor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-clor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-alil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-propoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-propiónico,
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-etoxi-butírico,
Amida de ácido (2R,
3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-
il)-fenil]-3-(2-metoxietoxi)-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonilpropiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-
3-metilsulfonil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-Clor-tiofen-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-
metilsulfonil-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metilsulfonilbutírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metilsulfonil-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-ilmetil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-carboxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-carboxi-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-amino-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-amino-butírico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-amino-valérico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-amino-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico,
Amida de ácido
(R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-propiónico,
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-hidroxi-butírico,
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxibutírico,
Amida de ácido
(2R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-propiónico,
Amida de ácido
(2R,3R)-2-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-aminocarboniloxi-butírico,
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Método para la preparación de compuestos de
la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones
1-17 así como sus sales, solvatos y estereoisómeros
aplicables en farmacia, caracterizado porque se hace
reaccionar
a) un compuesto de la fórmula II
IIH_{2}N-W-Y-T
En la cual
W, Y y T tienen los significados indicados en la
reivindicación 1
con un compuesto de la fórmula III
en la
cual
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o
funcionalmente modificado capaz de reaccionar y
R^{1}, m, X y D tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
o
b) para la preparación de compuestos de la
fórmula I,
en los que X significa -C=O,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
en la cual R^{1}, m, W, Y y T
tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula V
VD-CO-L
En la cual
L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o
funcionalmente modificado capaz de reaccionar y
D tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
o
c) para la preparación de compuestos de la
fórmula I,
en los que X significa CH_{2},
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
en la cual R^{1}, m, W, Y y T
tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula VI
VID-CHO
en la
cual
D tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
en una afinación reductiva,
y/o
se transforma una base o un ácido de la fórmula
I en una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Los compuestos de la fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 hasta 17 como inhibidores del
factor de coagulación Xa.
20. Los compuestos de la fórmula según una o
varias de las reivindicaciones 1 hasta 17 como inhibidores del
factor de coagulación VIIa.
21. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 hasta 17 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus
mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente soportes
y/o excipientes.
22. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 hasta 17 y/o sus sales, solvatos y
estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y
al menos otra sustancia farmacéutica activa.
23. Uso de compuestos de acuerdo con una o más
de las reivindicaciones 1 hasta 17, y/o sus sales y solvatos
fisiológicamente inocuas, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio,
arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho (angina
pectoris), restinosis después de angioplastia, claudicación
intermitente (claudicatio intermitens), migrañas, tumores,
enfermedades tumorales y/o metástasis de tumor.
24. Kit compuesto de empaques separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la
fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta
17 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros aplicables en farmacia,
inclusive sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad efectiva de una sustancia
activa farmacéutica.
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