JP2005530754A - 血栓塞栓症に有効なセミカルバジド誘導体 - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2005530754

式中R、R1、R1、Xは請求項１において定義された通りである、式Iの新規化合物は、凝固因子Xaの阻害剤であり、血栓塞栓症の予防および／または治療のために、および腫瘍の処置のために用いられうる。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、式I
Figure 2005530754
 式中
Rは、C(=NH)-NH2であって、OH、COAもしくはOCOOAにより一置換されていてもよく、
あるいは、CH2NH2、CONH2、CN、
Figure 2005530754
 であり、
Xは、-N(Ar)-NH-または-NH-N(Ar)-であり、
R1、R1'は、各々、他とは独立に、H、A、OH、OA、-O(C=O)A、Hal、CF3、CN、COOH、COOA、CH2NH2、NH2、NHAまたはNA2であり、
Tは、１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式または二環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素および／またはOH、HalもしくはAにより一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
Arは、置換されていないか、あるいは、A、OH、OA、-O-(C=O)-A、Hal、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、COA、COOH、COOA、CONH2もしくはCH2NH2により一置換、二置換、または三置換されているフェニルであり、
Aは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物に関する。
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いられ得る化合物を発見するという目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的性質を有し、よく耐容されることが見出された。特に、これらは因子Ｘａ阻害特性を示し、そのため、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症を有効に治療し予防するために用いられうる。
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、血液凝固カスケード中の凝固因子である因子VIIa、因子IXaおよびトロンビン阻害剤であることができる。
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。因子Ｘａ阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての置換N-[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロサイクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
本発明による化合物の抗血栓および抗凝固効果は、因子Ｘａという名で知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または、因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａまたはトロンビンなどの他の活性化されたセリンプロテアーゼの阻害に起因する。
因子Ｘａは、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。因子Ｘａは、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンを、フィブリンモノマーに切断し、フィブリンモノマーは、架橋後、血栓形成に基本的に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症の発生をもたらす結果となりうる。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G. F. Cousins et al.のCirculation 1996、94、1705-1712における方法により測定することができる。
したがって、因子Ｘａの阻害は、トロンビンの形成を防止することができる。
本発明による式Ｉの化合物およびこれらの塩は、因子Ｘａを阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、したがって血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロ（in-vitro）またはインビボ（in-vivo）法により行われうる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.によりThrombosis and Haemostasis 1990、63、220-223において記載されている。
因子Ｘａの阻害は、例えば、Thromb. Haemostas. 1994、71、314-319中におけるT. Hara et al.の方法により測定されうる。
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、因子Ｘの活性化に寄与して、因子Ｘａを生成する。したがって、因子ＶＩＩａの阻害は因子Ｘａの形成を阻害するため、引き続くトロンビン形成を阻害する。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロまたはインビボ法により行われうる。因子ＶＩＩａ阻害の測定のための通常の方法は、例えば、Thrombosis Research 1996、84、73-81においてH. F. Ronning et al.により記載されている。
凝固因子IＸａは、内因性凝固カスケードにおいて生成し、同様に、因子Ｘの活性化に関与して、因子Ｘａを生成する。したがって、因子IＸａの阻害は、異なる方法で因子Ｘａの形成を阻害しうる。
本発明の化合物による因子IＸａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロまたはインビボ法により行われうる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.によりJournal of Biological Chemistry 1998、273、12089-12094において記載されている。
さらに、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いられうる。
組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと、種々の癌の発症との関係は、T. Taniguchi and N.R. Lemoine, Biomed. Health Res. (2000)、41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)、57-59において示されている。
以下に列挙した刊行物は、種々の種類の腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩおよび因子Ｘａ阻害剤の抗腫瘍作用を記載している：
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学において、医薬活性成分として、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく脳梗塞などの血栓塞栓症の処置および予防において、用いることができる。
また、本発明の化合物は、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または末梢動脈疾患などの動脈硬化症の処置または予防のために用いられる。
本発明の化合物はまた、心筋梗塞において、さらには血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）および冠状バイパス手術後の再閉塞の予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
さらに、本発明の化合物は、顕微鏡手術における再血栓症の予防のために、さらには人工臓器との接続または血液透析における抗凝血剤として、使用される。
化合物は、さらに、インビボで患者における、カテーテルの洗浄および医療補助において、または、インビトロで血液、血漿および他の血液製品の保存のための抗凝血剤として、使用される。さらに、本発明の化合物は、転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などの、血液凝固が疾患の経過において重大に寄与するかまたは二次的な病状の原因となる疾患のために使用される。
本発明による化合物は、さらに、偏頭痛の処置のために使用される(F.Morales-Asin et al.、Headache、40、2000、45-47)。
上記の疾患の処置において、本発明による化合物はまた、「組織プラスミノーゲン活性化因子」ｔ−ＰＡ、変異型ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどの他の血栓溶解に活性な化合物と組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、上述の他の物質と同時に、またはその前、またはその後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明による化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（IIb／IIIa）アンタゴニストと組み合わせて使用される。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、ならびに、請求項１〜９に記載の式Iの化合物、およびこれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体を製造するための方法であって、
ａ）それらを、
i）そのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解によりアミジノ基を遊離させること、
ii）通常のアミノ保護基を、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により水素で置換すること、あるいは、通常の保護基により保護されたアミノ基を遊離させること、
により、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤で処理して、これらの官能基誘導体のうちの１種から遊離すること、
ｂ）Ｒ基を、
ｉ）シアノ基をアミジノ基に変換すること
ｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元すること
により、別のＲ基に変換すること、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物とは、相互引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用し得る誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩であり、そしていわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、本発明の活性な化合物を生じさせるために、生物体内で速やかに切断される、式Ｉの化合物を意味する。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115、61-67 (1995)において記載されているような、本発明の化合物の生物分解可能なポリマー誘導体をも含む。
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率における、２種のジアステレオマー混合物などに関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
本明細書中、特に明示していない限り、基およびパラメータR、R1、R1'、XおよびT は、式Ｉにおいて定義したとおりである。
Ａは、アルキルであり、非分枝（直鎖）、分枝または環状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルであり、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1-トリフルオロエチルである。
環状アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるが、またＩである。
本発明はまた、特に、-COA、-COOA、-OHにより、または通常のアミノ保護基により置換された式Ｉの-C(=NH)-NH2 化合物に関する。
Ｒは、好ましくは、ＯＨにより置換されてもよいアミジノであり、あるいはCH2NH2である。
R1 は、好ましくはH、F、ClまたはA、例えば好ましくはCH3もしくはCF3である。
R1' は好ましくはＨである。
Arは、例えば、置換されていないフェニルであり、さらに好ましくは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルあるいはアミノカルボニルにより一置換、二置換または三置換されたフェニルである。
Arは、極めて特に好ましくは、置換されていないか、あるいは、ClまたはFにより一置換されたフェニルである。
Tは、好ましくは、１個もしくは２個のNおよび／またはO原子を有する単環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素、OHもしくはOAにより一置換または二置換されていてもよい。
Tは、特に好ましくは、例えば、ピペリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、4-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、2,6-ジオキソピペリジン-1-イル、2-オキソピペラジン-1-イル、2,6-ジオキソピペラジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル、3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル、2-カプロラクタム-1-イル(=2-オキソアゼパン-1-イル)、2-ヒドロキシ-6-オキソピペラジン-1-イル、2-メトキシ-6-オキソピペラジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン-2-イル、5,6-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オキソ-1-イルまたは4H-1,4-オキサジン-4-イルである。
極めて特に好ましくは、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたは3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イルである。
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが上記好ましい意味の１つを有する式Iの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下記付属式Ia〜Ijにより表されてもよく、これらは式Iに適合し、ここで、基は、式Iにおいて定義されたようにより詳細に指定されたものではなく、
Iaにおいて、Rはアミジノであって、OHにより置換されていてもよく、あるいはCH2NH2であり；
Ibにおいて、R1はH、A、CF3またはHalであり、そしてR1'はHであり；
Icにおいて、Arは置換されていないか、またはClもしくはFにより一置換されたフェニルであり；
Idにおいて、Tは、１〜２個のNおよび／またはO原子を有する単環式または二環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素および／またはOH、HalもしくはAにより一置換または二置換されていてもよい；
Ieにおいて、Tは、１もしくは２個のNおよび／またはO原子を有する単環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素により一置換または二置換されていてもよく；
Ifにおいて、Tは、ピペリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、4-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、2,6-ジオキソピペリジン1-イル、2-オキソピペラジン-1-イル、2,6-ジオキソピペラジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル、3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル、2-カプロラクタム-1-イル(=2-オキソアゼパン-1-イル)、2-ヒドロキシ-6-オキソピペラジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン-2-イル、2-メトキシ-6-オキソピペラジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オキソ-1-イルまたは4H-1,4-オキサジン-4-イルであり；
Igにおいて、Tは、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたは3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イルであり；
Ihにおいて、Rはアミジノであって、OHにより置換されていてもよく、あるいはCH2NH2であり、R1はH、A、CF3またはHalであり、R1'はHであり、Arは置換されていないかまたはClもしくはFにより一置換されたフェニルであり、Tは、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたは3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イルであり；
Iiにおいて、Rはアミジノであって、OHにより置換されていてもよく、あるいはCNまたはCH2NH2であり、R1はH、A、CF3またはHalであり、R1'はHであり、Arは置換されていないかまたはClもしくはFにより一置換されたフェニルであり、Tは、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたは3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イルであり；
Ijにおいて、Rはアミジノであって、OHにより置換されていてもよく、あるいはCNまたはCH2NH2であり、R1はH、A、CF3またはHalであり、R1'はHまたはCF3であり、Arは置換されていないかまたはClもしくはFにより一置換されたフェニルであり、Tは、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたは3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イルであり、
ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体ならびに、これらの全ての比率における混合物により表されてもよい。
式Ｉの化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的著作）に記載されている、それ自体知られた方法により製造され、正確には、既知であり好適な反応条件下で製造される。ここではより詳細に述べていないが、それ自体公知の変法を用いることができる。
所望により、出発物質もまた、そのまま生成することが可能であり、その場合には、反応混合物から単離せずに、代替手段として、式Ｉの化合物へのさらなる変換をすぐに行う。
式Ｉの化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処理により、これらの官能基誘導体のうちの1種から式Ｉの化合物を遊離させることにより得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、式Ｉに適合するものであって、１種または２種以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含む物質であり、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を持つ物質、特に、ＨＮ基の代わりにＲ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を持つ物質、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ物質、例えば式Ｉに適合し、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”がヒドロキシル保護基である−ＣＯＯＲ”基を持つ物質である。
好適な出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
アミジノ基は、例えば、触媒（例えばラネーニッケル）の存在下における水素との処理により、そのオキサジアゾール誘導体から遊離され得る。好適な溶媒は、以下に示すが、特にメタノールまたはエタノールなどのアルコール、酢酸またはプロピオン酸などの有機酸、あるいはこれらの混合物である。一般的に水素化分解は、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールで行われる。
オキサジアゾール基は、例えば、ヒドロキシルアミンとのシアノ化合物の反応および、ホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロ蟻酸エステル、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により、導入される。
複数の同一のまたは異なる保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子内に存在してもよい。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合選択的に切断されうる。
用語「アミノ保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに好適であって、所望の化学反応が分子内の他の場所で行われた後に簡単に取り除くことができる基に関する。かかる基は典型的には、特に、置換されていないかまたは置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）後に取り除かれることから、これらの種類およびサイズはまた重要でない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、最も広い意味で本発明の方法に関連して理解される。これには、脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、ならびに、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基に由来するアシル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert-ブトキシカルボニル)、2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に、一般的な用語として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であって、所望の化学反応が分子内の他の場所で行われた後、簡単に取り除かれうる基に関する。かかる基の典型的なものは、上記の置換されていないかまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応の後、再び取り除かれるため、これらの性質およびサイズは、重要でない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert-ブチルが特に好ましい。
式Ｉの化合物は、−用いられる保護基に依存して−、例えば強酸の使用、ＴＦＡまたは過塩素酸の有利な使用、また、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、あるいはベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸の使用に依存して、これらの官能基誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒はあってもよいが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機であり、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、そして水である。上記溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を追加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸が９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には約０℃〜約５０℃であり、好ましくは１５℃〜３０℃（室温）である。
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５℃〜３０℃でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて切断され、ＦＭＯＣ基は、１５℃〜３０℃にてＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンもしくはピペリジンのおよそ５〜５０％溶液を用いて切断することができる。
水素化分解により除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば、触媒（例えば、炭素などの支持体に有利な、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素を用いた処理により切断することができる。ここで好適な溶媒は、上記のものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般的に約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃで、または（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて２０〜３０℃にてメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃで、十分に成功する。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
シアノ基は、例えば、ヒドロキシルアミンとの反応によりアミジノ基に変換され、引き続き、例えばＰｄ／Ｃなどの触媒存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元が行われる。
式Ｉのアミジンを製造するためには、アンモニアをニトリルに付加してもよい。付加は、好ましくは、自体公知の方法で、ａ）H2Sを用いてニトリルをチオアミドに変換し、例えばCH3Iなどのアルキル化剤を用いて、チオアミドを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、そしてチオエステルを順次NH3と反応させてアミジンを得るステップ、ｂ）ＨＣｌの存在下で例えばエタノールなどのアルコールを用いてニトリルを対応するイミドエステルに変換し、そしてアンモニアでイミドエステルを処理する（Pinner合成）ステップ、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて生成物を加水分解するステップといった、数多くのステップによって行われる。
エステルは、例えば、酢酸を用いてあるいは水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンのＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度で鹸化されうる。
遊離アミノ基は、さらに通常の方法で、酸塩化物もしくは酸無水物を用いてアシル化されるか、または置換されていないかもしくは置換されているハロゲン化アルキルを用いてアルキル化されてもよく、あるいは、−６０℃〜＋３０℃の温度で、有利にジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基存在下で、CH3-C(=NH)-OEtと反応させてもよい。
式Ｉの塩基は、例えばエタノールなどの不活性溶媒中における等量の塩基および酸の反応により、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができ、引き続き蒸発させる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じる酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン-もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ-および-ジスルホン酸ならびにラウリル硫酸が用いられ得る。生理学的に許容されない酸の塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用され得る。
一方、式Ｉの化合物は、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいは塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応するアンモニウム塩に変換され得る。
また、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る有機塩基を使用することも可能である。
本発明による式Ｉの化合物は、これらの分子構造からキラルであってもよく、したがって、様々な鏡像異性体の形態で生成してもよい。よって、これらはラセミ体または光学活性体で存在する。
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なる可能性があるため、鏡像異性体を使用することが望ましいかもしれない。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に既知であるかまたは合成でこのように用いられる化学的または物理的方法により、鏡像異性化合物に分離することができる。
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により、混合物から形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN-保護アミノ酸（例えばN-ベンゾイルプロリンまたはN-ベンゼンスルホニルプロリン）のＲおよびＳ体、あるいは様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートあるいは、炭水化物またはシリカゲルに固定されたキラル誘導体化メタクリル酸ポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフ鏡像異性体分割である。この目的のための好適な溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水性またはアルコール性溶媒混合物である。
本発明はさらに、医薬製剤の製造のための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るこれらの塩の使用、特に非化学的方法による使用に関する。これらを、少なくとも１種の個体、液体および／または半液体の賦形剤もしくは補助剤と共に、そして所望であれば、１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換され得る。
さらに、本発明は、少なくとも1種の、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物を含み、そして任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
これらの組成物は、ヒト医学または獣医学において使用することができる。好適な賦形剤は、有機または無機物質のうち、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、本願発明の新規化合物と反応しない物質であって、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはワセリンなどである。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に適しているのは、坐剤であり、非経口投与に適しているのは、溶液、好ましくはオイルベース溶液もしくは水溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラントであり、局所適用に適しているのは、軟膏、クリームまたはパウダーであり、あるいは鼻腔用スプレーとしてである。本願発明の新規化合物はまた、凍結乾燥してもよく、かかる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製に用いられてもよい。上記組成物は、滅菌されてもよく、および／または、潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、着色剤およびフレーバーおよび／または他の複数の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンなどを含んでいてもよい。
式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移などの血栓塞栓症を効果的に治療および予防するために使用され得る。
一般的に、本発明の物質は、好ましくは、単回投与あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与される。１日投与量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、各患者に対するそれぞれの投与量は、極めて種々の因子、例えば、それぞれに使用される化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせおよび治療を施す個々の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比率における混合物、
および
（ｂ）有効量のさらなる医薬、
の個別包装からなるセット（キット）。
に関する。
セットは、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ有効量の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比率における混合物、
そして、有効量の他の医薬活性成分を、溶解されているかまたは凍結乾燥された形態でそれぞれ含む、別々のアンプルを含んでもよい。
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比率における混合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
本明細書中、すべての温度は、℃で表す。以下の例において、「通常の処理」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルもしくはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１。
質量分析（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化） M+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）(M+H)+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）(M+H)+ （他で述べない限り）
出発物質の製造
例えば、下記スキーム：
Figure 2005530754
 と同様にして、アニリン誘導体が製造される。
ユニット 4’’’：
ステップ a’’’’]
5.0 g (32.23 mmol)の2-フルオロ-5-ニトロトルエン 1’’’’ および 1.93 ml (32.23 mmol) のモルホリン 2’’’’ を30 mlのDMFに溶解し、 10.5 g (32.23 mmol)のCsCO3を続いて加え、混合物を110℃で18時間撹拌する。上記通常の処理により2.86 g (40%) の 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)モルホリン 3’’’’を得る；融点154-155℃、MS [M+H]+ = 223である。
ステップ b’’’’]
2.75 g (12.374 mmol) の3’’’’ を30 mlのTHFに溶解し、1.0 gの5% Pd/C (H2O-モイスト) を続いて加え、混合物を H2 雰囲気下、理論量の水素が取り込まれるまで撹拌する。通常の処理により、2.35 g (98.8%)の 3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニルアミン 4’’’’を得る； 融点83-84℃、MS [M+H]+ = 193である。
この一連の反応と同様にして、例えば、4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチルフェニルアミン、3-メチル-4-ピペリジン-1-イルフェニルアミンおよび3-メチル-4-ピロリジン-1-イルフェニルアミンが製造される。
1-(4-アミノ-2-メチルフェニルl)ピペリジン-2-オンの製造ははまた、例えば、下記：
Figure 2005530754
 のように行われる。
例１
表１において列挙された下記式I-1：
Figure 2005530754
Figure 2005530754
 で表される化合物、および
表２において列挙された下記式I-２：
Figure 2005530754
Figure 2005530754
 で表される化合物の製造は、下記反応スキームと同様に行う：
Figure 2005530754
ステップ a]
3.0 g (22.53 mmol)の3-ヒドラジノベンゾニトリル1 [3-アミノベンゾニトリルからの製造：R.M. Acheson, J.M. Vernon J. Chem. Soc. 1962, 148-1157；O. Dann et al. Annalen 1975, 160-194]を、窒素雰囲気下０℃で100 mlのTHF中に溶解し、3.654 g (22.53 mmol)の1,1’-カルボニルジイミダゾール 2 を撹拌しながら加える。次に混合物を室温で３０分間室温で撹拌する。氷浴を除いた後、6.02 g(22.53 mmol) の1-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-2-オン 3 を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。通常の処理により、5.7 g (69.6%)の 1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]セミカルバジド 4を得る；m.p. 206-207℃、MS [M+H]+ 364である。
ステップ b]
4.5 g (12.382 mmol)の4 を30 mlのエタノールに溶解し、15 mlの水および10 mlの塩酸(発煙 37%) を加え、続いて2.135 g (30.955 mmol)の硝酸ナトリウム (15 mlの水に溶解)を室温で滴下添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、通常の処理を行って4.2 g (93.9%)のジアゼンカルボキサミド5を得る；m.p. 194-195℃、MS [M+H]+ 362である。
このステップについての２つの選択肢：a. 塩素酸カリウム、硫酸、触媒硫酸鉄（II)、アセトンまたはb. 酢酸銅(II) 、ピリジン、ジクロロメタン。
ステップ c]
1.5 g (4.15 mmol)の5 を50 mlのTHFに溶解し、-70℃まで冷却する。その後、10.0 ml (10.0 mmol) の臭化フェニルマグネシウム (THF中1 M)を撹拌しながら滴下添加する。続いて、この温度で撹拌をさらに３０分間続ける。通常の処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、m.p. 161-162℃、MS [M+H]+ 440である1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド(6)を1.3 g (71.3%)；およびm.p. 136-137℃、MS [M+H]+ 440である 1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド7を0.42 g (23.0%)得る。
反応が -20℃で行われる場合には、他が同一の条件下では、下記生成物が得られる。収率：0.61 g (33.4%) の6 および1.02 g (55.9%)の7
ステップ d]
0.4 g (0.91 mol)の6 を15 mlのエタノールに溶解し、0.504 ml (3.64 mmol)のトリエチルアミンおよび0.253 g (3.64 mmol)の塩化ヒドロキシルアンモニウムを加え、混合物を75℃で３時間撹拌する。通常の処理により、0.39 g (90.7%)の1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド 8を得る；m.p. 208-209℃、MS [M+H]+ 474である。
7の同様の反応により、1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド 9を得る；m.p. 243-244℃、MS [M+H]+ 474である。
ステップ e]
0.15 g (0.317 mmol)の8 を2 ml のメタノールに溶解し、2 mlのTHFおよび0.2 gのラネー(Raney)ニッケル(50%)、2 mlのHOAcおよび2 mlの水を加える。続いて、混合物を一晩大気圧下室温で水素雰囲気下にて撹拌する。通常の処理により、130 mg (89.9%)の 1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-1-フェニルセミカルバジド (遊離塩基) 10を得る。
前記遊離塩基を5 mlのジクロロメタンおよび1 mlのメタノールに溶解し、1時間室温でジオキサン中、2mlの約4NのHCl と共に撹拌する。通常の処理により、140 mg (90%) の1-(3-アミジノフェニル-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩10を得る；m.p. > 300℃、MS [M+H]+ 457である。
9の同様の反応により、1-(3-アミジノフェニル-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩11を得る； m.p. > 300℃、MS [M+H]+ 457である。
ステップf]
0.5 g (1.138 mmol)の6を3 mlのメタノールに溶解し、0.3 gのラネーニッケル(50%)および2 mlのNH3/メタノールを加える。続いて、混合物を一晩5 barおよび50℃で水素雰囲気下に撹拌する。通常の処理により、395 mg (78.3%)の1-(3-アミノメチルフェニル-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-1-フェニルセミカルバジド (遊離塩基)12を得る。
前記遊離塩基を5 mlのジクロロメタンに溶解し、1時間室温でジオキサン中、2 mlの約4 N のHClと共に撹拌する。通常の処理により、400 mg (73.2%)の1-(3-アミノメチルフェニル-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩12を得る；m.p. 172-173℃、MS [M+H]+ 444である。
7の同様の反応により、1-(3-アミノメチルフェニル-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩13を得る；m.p. 95-97℃、MS [M+H]+ 444である。
例２
1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド (5')
その製造は、下記スキーム：
Figure 2005530754
 と同様に行われる。
ステップ a’]
J.P.Wolfe et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174と同様に：
0.46 g (0.005 mol)のPd2(dba)3 (dba = ジベンジリデンアセトン)、0.7 g (0.02 mol)の ビフェニル-2-イルジシクロヘキシルホスフィンおよび29.7 g (0.14 mol)のリン酸カリウムを、室温で不活性ガス下、撹拌しながら1000 mlのDME に溶解する。その後、22.2 g (0.1 mol)の 3-ヨード安息香酸1’および11.18 g (0.12 mol)のアニリン2’ を加えて、続いて混合物を100℃で撹拌する。24時間後、混合物に通常の処理を行い、3-フェニルアミノベンゾニトリル 3’、MS [M+H]+ 195を得る。
ステップb’]
0.72 g (0.011 mol) の硝酸ナトリウムを、mlの水に溶解した溶液を、1.943 g (0.01 mol)の 3’ を1.5 ml の濃塩酸に溶解した溶液および6 gのクラッシュアイス（crushed ice）に、温度が5℃を超えない速度で滴下添加する。２時間後、混合物に通常の処理を行い、3-(N-フェニルヒドラジノ)ベンゾニトリル4’のN-ニトロソ誘導体を生成し、直接さらなる反応に用いる。５mlの氷酢酸中のN-ニトロソ4’ を、3.0 g の亜鉛粉の5 mlの水中の懸濁液に、温度が5 〜10℃を維持する速度で滴下添加する。その後、混合物を１時間室温で撹拌し、そして２時間80℃で撹拌する。通常の処理によって、3-(N-フェニルヒドラジノ)ベンゾニトリル 4’、 MS (M+) 210を得る。
ステップ c’]
このステップは、ステップ a]と同様にして、4’および3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニルアミン 4’’’’を用いて、1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド 5’、 m.p. 115-116℃、MS [M+H]+ 428を得る。
例 3
1-(3-シアノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド (5'')
その製造は、下記スキーム：
Figure 2005530754
 と同様に行われる。
ステップ a’’]
DHR Barton et al. Tet. Lett. 1987, 28, 887と同様に：
5.0 g (21.434 mmol)のtert-ブチルN-(3-シアノフェニル)ヒドラジンカルボキシレート1’’、9.44 g (21.434 mmol)のトリフェニルビスマス2’’および4.87 g (26.79 mmol)の酢酸銅(II) を60 mlのDCM に溶解して、40℃で18時間撹拌する。通常の処理により、3.21 g (48.4%) のtert-ブチルN-(3-シアノフェニル)-N’-フェニルヒドラジンカルボキシレート3’’、MS [M+H]+ 310を得る。
ステップb’’]
0.5 g (1.616 mmol)の3’’ を150℃で5時間加熱する。通常の処理により、0.32 g (94.6%) の3-(N’-フェニルヒドラジノ)ベンゾニトリル 4’’、MS [M+H]+ 210を得る。
ステップc’’]およびステップd’’]
両反応は、ステップa] と同様に、3’’ もしくは4’’ および1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-2-オンと用いて行い、両方の場合において(d’’]の場合においてはそのままBoc 基を除去) 1-(3-シアノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド 5’’、 m.p. 239-241℃；MS [M+H]+ 426を得る。
これらの「尿素生成反応」は、また、これと同様に、カルボニルジイミダゾールの代わりに、対応するイソシアネートを用いて（そのままの製造）行われる。この点における例は、文献に記載されているが、ここでは、ヒドラゾベンゼンおよびフェニルイソシアネートの反応により、1,2,4-トリフェニルセミカルバジドが２日以内に室温にてベンゼン中で製造される；D. Sarantakis et al. Tet. Lett. 1987, 2578。
例 4
下記化合物が例１と同様にして得られる：
1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミジノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミジノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩（「４．AA」）；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピペラジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-カプロラクタム-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-カプロラクタム-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩；
1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、塩酸塩。
薬理学的データ
受容体への親和性
Figure 2005530754
下記例は薬学的組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留した水３リットルに、式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを溶かした溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含む。
例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分の混合物２０ｇを、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含む。
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留した水９４０ｍｌ中で、式Ｉの活性成分１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、照射により滅菌する。この溶液は、目薬の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、滅菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、通常の方法で圧縮して錠剤を得る。
例Ｆ：コート錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、続いてショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングを用いて、通常の方法でコートする。
例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセルに通常の方法で導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留した水６０リットルに式Ｉの活性成分１ｋｇを溶かした溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。

Claims (17)

  1. 式I
    Figure 2005530754
     式中
    Rは、C(=NH)-NH2であって、OH、COAもしくはOCOOAにより一置換されていてもよく、
    あるいは、CH2NH2、CONH2、CN、
    Figure 2005530754
     であり、
    Xは、-N(Ar)-NH-または-NH-N(Ar)-であり、
    R1およびR1'は、各々、他とは独立に、H、A、OH、OA、-O(C=O)A、Hal、CF3、CN、COOH、COOA、CH2NH2、NH2、NHAまたはNA2であり、
    Tは、１〜４個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式または二環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素および／またはOH、HalもしくはAにより一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
    Arは、置換されていないか、あるいは、A、OH、OA、-O-(C=O)-A、Hal、 NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CN、COA、COOH、COOA、CONH2もしくはCH2NH2により一置換、二置換、または三置換されているフェニルであり、
    Aは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環状アルキルであり、
    Halは、F、Cl、BrまたはIである、
    で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  2. Rが、アミジノであって、これはOHにより置換されていてもよく、あるいはCH2NH2である、請求項１に記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  3. R1がH、A、CF3 またはHalであり、R1'が Hである、請求項１または２に記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  4. Arが、置換されていないか、またClもしくはFにより一置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  5. Tが、１個もしくは２個のNおよび／またはO原子を有する単環式または二環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素および／またはOH、HalもしくはAにより一置換または二置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらを全ての比率における混合物。
  6. Tが、１〜２個のNおよび／またはO原子を有する単環式の飽和または不飽和複素環であって、カルボニル酸素により一置換または二置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  7. Tが、ピペリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、4-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、2,6-ジオキソピペリジン-1-イル、2-オキソピペラジン-1-イル、2,6-ジオキソピペラジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル、3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル、2-カプロラクタム-1-イル(=2-オキソアゼパン-1-イル)、2-ヒドロキシ-6-オキソピペラジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン-2-イル、2-メトキシ-6-オキソピペラジン-1-イル、5,6-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オキソ-1-イルまたは4H-1,4-オキサジン-4-イルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  8. Tが、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、3-オキソモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イルまたは3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらを全ての比率における混合物。
  9. 1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-N-ヒドロキシアミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-シアノフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-シアノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミジノフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-クロロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピリダジン-2-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピペラジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2H-ピペラジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-カプロラクタム-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(2-カプロラクタム-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[4-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-1-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルセミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、
    1-(3-アミノメチルフェニル)-4-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-(2-クロロフェニル)セミカルバジド、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物。
  10. 請求項１〜９に記載の化合物、ならびに、これらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物を製造するための方法であって、
    ａ）それらを、
    i）そのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から、水素化分解または加溶媒分解によりアミジノ基を遊離させること、
    ii）通常のアミノ保護基を、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により水素で置換すること、あるいは、通常の保護基により保護されたアミノ基を遊離させること、
    により、加溶媒分解剤および／または水素化分解剤で処理して、これらの官能基誘導体のうちの１種から遊離すること、
    ｂ）Ｒ基を、
    ｉ）シアノ基をアミジノ基に変換すること
    ｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元すること
    により、別のＲ基に変換すること、
    および／または
    式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
    を特徴とする、前記方法。
  11. 凝固因子Xaの阻害剤としての、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  12. 凝固因子VIIaの阻害剤としての、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  13. 請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
  14. 請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにこれらの全ての比率における混合物、および少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
  15. 請求項１〜９に記載の化合物および／または生理学的に許容し得る塩およびその溶解和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造への使用。
  16. （ａ）有効量の、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比率における混合物、
    および
    （ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
    の個別包装からなるセット（キット）。
  17. 請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比率における混合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
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