JP2004534835A - 炭水化物誘導体 - Google Patents
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Abstract
式Iで表され式中、Y、T、W、R1およびR2は請求項1に定義の通りである新規の化合物は、凝固Xa因子の抑制剤であり、血栓塞栓症の予防および/または治療ならびに腫瘍の治療に用いることができる。
Description
【0001】
本発明は、式I
【化1】
式中、
R1は、CN、CON(R3)2、[C(R4)2]nN(R3)2、C(=NH)−NH2であり、−COR3、−COOR3、OR3、OCOR2、OCOOR3または通常のアミノ保護基により一置換されてもよく、または式
【化2】
であり、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Hetまたは[C(R4)2]nシクロアルキルであり、
R3は、H、A、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Hetまたは[C(R4)2]nシクロアルキルであり、
R4は、HまたはAであり、
Wは、−[C(R4)2]n−であり、
Tは、−[C(R4)2]n−またはCONR3であり、
Yは、Hetまたは
フェニル、ナフチルまたはフェニルであり、各々は無置換か、または、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)mA、R1、Het、CO−Het1、NR4COHet1またはSO2Het1により、一置換、二置換または三置換されており、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は無置換か、または、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2またはS(O)mAにより、一置換、二置換または三置換されており、
【0002】
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Hal、A、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Het2、[C(R4)2]nシクロアルキル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一置換、二置換または三置換されてもよく、
Het1は、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する3〜7員単環式飽和ヘテロ環基であり、
Het2は、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一置換または二置換されてもよく、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、1または2個のCH2基がOまたはS原子および/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子がFにより置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である、
で表される化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【0003】
本発明は、有用な特性を有する新規の化合物、特に医薬の調製のために用いることができる化合物を見出すことを目的とする。
【0004】
式Iの化合物およびそれらの塩が、非常に有用な薬理学的特性を有し強い耐性があることは知られている。特にこれらは、Xa因子抑制特性を示し、そのため血栓塞栓症、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの治療と予防に用いることができる。
【0005】
本発明による式Iの化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおけるVIIa因子、IXa因子、およびトロンビンなどの凝固因子の抑制剤となり得る。
【0006】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が開示されており、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の治療のための環式グアニジンが、例えばWO 97/08165に記載されている。Xa因子抑制活性を有する芳香族ヘテロ環式化合物が開示されており、例えば、WO 96/10022にある。Xa因子抑制剤としての置換N−[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロシクリルアミドがWO 96/40679に記載されている。
【0007】
本発明による化合物の抗血栓効果および抗凝固効果は、Xa因子として知られている活性化凝固プロテアーゼに対する抑制作用、または、VIIa因子、IXa因子もしくはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの抑制に基づく。
【0008】
Xa因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの1種である。Xa因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂し、それらは架橋後、血栓の形成に基本的に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症を引き起こす可能性がある。しかし、トロンビンの抑制は、血栓の形成に関与するフィブリンの生成を抑制する可能性がある。トロンビンの抑制は、例えば、G. F. Cousinsら著、Circulation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定できる。
【0009】
Xa因子の抑制は、したがって、トロンビンの生成を阻害することができる。本発明による式Iの化合物およびそれらの塩は、Xa因子を抑制することにより血液凝固プロセスに関与し、したがって、血栓の形成を抑制する。
【0010】
本発明化合物によるXa因子の抑制および、抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。好適な方法は、例えば、J. Hauptomannら著、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
Xa因子の抑制は、例えば、T. Haraら著、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319に記載の方法により測定することができる。
【0011】
凝固VIIa因子は、組織因子に結合した後、凝固カスケードの外因性の部分を始動させ、X因子の活性化に寄与してXa因子を生じさせる。VIIa因子の抑制は、したがって、Xa因子の生成およびそれに続くトロンビン生成を阻害する。
本発明化合物によるVIIa因子の抑制ならびに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。VIIa因子の抑制を測定する従来の方法は、例えば、H. F. Ronningら著、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
【0012】
凝固IXa因子は内因性の凝固カスケードにおいて生成され、同様にしてX因子の活性化に関与してXa因子を生じさせる。IXa因子の抑制は、したがって、異なる方法でXa因子の生成を阻害する。
本発明化合物によるIXa因子の抑制ならびに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。好適な方法は、例えば、J. Changら著、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【0013】
本発明化合物はさらに、腫瘍、腫瘍性疾患、および/または腫瘍の転移の治療にも使用できる。TF組織因子/VIIa因子と種々のタイプの癌の発生との間の相関は、T. Taniguchi and N. R. LemoineによりBiomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenensis of Pancreatic Cancer), 57-59に示唆されている。
【0014】
下記の出版物には、種々のタイプの癌に対するTF−VIIおよびXa因子抑制剤の抗腫瘍作用が記載されている。
【表1】
【0015】
式Iの化合物は、ヒトおよび動物の薬における医薬活性成分として用いることができ、特に、以下のような血栓塞栓症の治療と予防用の薬における医薬活性成分として用いることができる:血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、血栓症に基づく不安定狭心症および脳卒中(発作)。
本発明化合物はまた、アテローム動脈硬化症の治療と予防、例えば、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または抹消動脈疾患の治療と予防に用いることができる。
本発明化合物はまた、心筋梗塞の場合に、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いることができ、さらに、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成(PTCA)、および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防にも用いることができる。
本発明化合物はさらに、マイクロ手術(microsurgery)における再血栓症の予防に、さらに、人工臓器または血液透析に関連して抗凝固剤として、用いることができる。
本化合物はさらに、カテーテルの清掃および、患者における生体内の医療補助、または、生体外における血液、血漿、および他の血液製剤の保存のための抗凝固剤として、用いることができる。本発明化合物はさらに、血液の凝固がその予後に重大な影響を与える、または、第二の病状を示す疾患に対して用いることができ、例えば、転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などである。
【0016】
本発明化合物は、さらに、偏頭痛の治療に用いることができる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。記載の疾患の治療においては、本発明化合物は他の血栓溶解的に活性のある化合物と組み合わせて用いることができ、かかる化合物は例えば、“組織プラスミノゲン活性剤”t−PA、改良t−PA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼである。本発明化合物は、上述した他の物質と同時に、その前に、またはその後に投与する。
特に好ましいのは、血栓症の再発を予防するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明化合物はまた、血小板の凝固を抑制する血小板糖タンパク受容体(IIb/IIIa)拮抗薬と組み合わせて用いられる。
【0017】
本発明は、式Iの化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項1〜9に記載の式Iの化合物および薬学的に使用し得るこれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関し、ここで該方法は、
a)前記化合物を、それらの官能基の誘導体の一つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理:
i)水素化分解または加溶媒分解により、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から遊離させること、
ii)加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により通常のアミノ保護基を水素で置き換えること、または、通常の保護基により保護されているアミノ基を遊離させること、
により遊離すること、
b)R1、R2および/またはY基を、処理:
i)シアノ基をアミジノ基に変換すること、
ii)アミデ基をアミノアルキル基に還元すること、
iii)シアノ基をアミノアルキル基に還元すること、
により、他のR1、R2および/またはY基に変換すること、
および/または、式Iの塩基または酸をその塩に変換すること、
によって特徴付けらるものである。
【0018】
本発明はまた、光学活性形体(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、不活性溶媒分子が相互の吸引力によりその化合物に形成する付加物を意味する。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコラートである。
【0019】
用語「薬学的に使用し得る誘導体」とは、例えば、本発明の化合物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプリチドなどで修飾され、生体内で素早く開裂されて本発明の有用な化合物を与える、式Iの化合物を意味する。これらはまた、本発明の化合物の生体分解性ポリマー誘導体を含み、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。
【0020】
本発明はまた、式Iの本発明化合物の混合物、例えば、2種のジアステレオマーの混合物、例えば、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましい立体異性体化合物の混合物の例である。
【0021】
例えばAなどの2回以上現れる全ての基に対して、その意味するところは各々独立している。本明細書中において、基またはパラメーターY、T、W、R1およびR2は、明示的に異なる記述がない限り式Iで定義した通りである。
【0022】
Aはアルキルであり、非分枝状(直線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する。Aは好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−、または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
【0023】
Aはさらに特に好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルである。
【0024】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−COA(アシル)は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または、例えばベンゾイルである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrで、Iも好ましい。
本発明はまた、特に、−COA、−COOA、−OHまたは通常のアミノ保護基によって置換された式IのC(=NH)−NH2の化合物に関する。
【0025】
R1は、好ましくはCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2である。
R2は、好ましくはHである。
R3は、好ましくはHである。
R4は、好ましくはHである。
Wは、好ましくはCH2、(CH2)2または存在しない。
Tは、好ましくは存在しない。
Yは、好ましくはフェニルまたはビフェニル基であり、各々は、
CN、
アミジノ、
塩素、
アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルなど、
N,N−ジアルキルアミノカルボニル、例えばN,N−ジエチルアミノカルボニルなど、
Het、例えば2−オキソピペリジン−1−イルなど、
によって一置換または二置換されていて、
または、無置換ピリジルである。
Yはさらに好ましくは、例えば、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であって、[C(R4)2]n−Arにより置換されているか、特に好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルであって、その各々が、アルキルスルホニルフェニル例えばメチルスルホニルフェニルまたはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている。
【0026】
Arは、例えば無置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は例えば以下により一置換、二置換または三置換されていて、かかる置換基は、:A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルである。
【0027】
Hetは、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2,4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドイリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル(cinnolinyl)、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾ−ジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イル、または、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルである。
【0028】
ヘテロ環基はまた、部分的に、または完全に水素化されてもよい。
Hetはしたがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロー1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロー1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレン−ジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)−フェニル、または代替的に、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−フラニルである。
【0029】
Hetは好ましくは、1または2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和または不飽和ヘテロ環基であって、無置換か、または、カルボニル酸素、OHもしくはOAにより一置換または二置換されてもよい。
【0030】
Hetは特に、カルボニル酸素により一置換または二置換された、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環基である。Hetは特に好ましくは、例えば、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イルまたは2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イルである。
【0031】
Hetはより特に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである。
Het1は好ましくは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イルまたはオキサゾリジン−3−イルである。
【0032】
Het2は好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルまたは2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)である。
式Iの化合物は1または2以上のキラル中心を有してよく、したがって、種々の立体異性体が可能である。式Iはこれら全てを包含する。
【0033】
したがって、本発明は特に、前述の基の少なくとも一つが上記の好ましい意味を有している式Iの化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい群は、以下の従属式Ia〜Iiにより表されるものであってよく、これらは式Iに適合しており、また詳細に規定されていない基は式Iにより定義された通りあり、しかし式中、
Iaにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2である;
Ibにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であり、そしてR2はHである;
Icにおいては、R3はHである;
Idにおいては、R4はHである;
Ieにおいては、WはCH2、(CH2)2または存在しない;
Ifにおいては、Tは存在しない;
【0034】
Igにおいては、Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環基であって、無置換か、または[C(R4)2]n−Arにより一置換されている;
Ihにおいては、Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換かまたは[C(R4)2]n−Arにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである;
Iiにおいては、Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである;
【0035】
Ijにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
R4はHであり、
Wは(CH2)nであり、
Tは存在せず、
Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、Halアルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルであり、
Aは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
nは0、1または2である;
【0036】
Ikにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であって、アミジノはまた−COA、−COOA、−OHまたは通常のアミノ保護基により置換されてもよく、または、
【化3】
であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
R4はHであり、
Wは(CH2)nであり、
Tは存在せず、
Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、Halアルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルであり、
Aは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
nは0、1または2である;
ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
【0037】
式Iの化合物およびそれらを調製するための開始材料は、さらに、文献に記載の(例えば、標準的な仕事としては例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)それ自体公知の方法により、正確にはかかる反応に対して既知で好適な反応条件の下で調製される。ここで、それ自体公知の変法(variant)を使用することもできるが、これについては本明細書中では詳細には記載されない。
【0038】
所望により、開始材料はまた現場で生成することもでき、この場合反応混合物から単離はされないが、代わりに直ちに式Iの化合物に変換される。
式Iの化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により官能基の誘導体の一つから遊離させることにより得ることもできる。
【0039】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい開始材料は、基本的には式Iの化合物に一致するが、ただし1または2以上の遊離アミノ基および/またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および/またはヒドロキシル基を含む。これは好ましくは、N原子に結合したH原子の代わりにアミノ保護基を含み、特に好ましくは、HN基の代わりに、R’がアミノ保護基であるR’−N基を含み、および/または、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を含み、例えば、−COOH基に代わりに、R”がヒドロキシル保護基である−COOR”基を含む。
好ましい開始材料はまた、対応するアミジノ化合物に変換できるオキサジアゾール誘導体である。
【0040】
アミジノ基は、例えば、触媒(例えば、ラネーニッケル)の存在下で、水素による処理によって、そのオキサジアゾール誘導体から遊離できる。好適な溶媒を下に挙げるが、特に、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、例えば酢酸またはプロピオン酸などの有機酸、またはそれらの混合物である。水素化分解は一般に、約0〜100°Cの温度および約1〜200barの気圧の範囲で、好ましくは20〜30°C(室温)および1〜10barで行う。
【0041】
オキサジアゾール基は、例えばシアノ化合物とヒドロキシルアミンとの反応、さらに、ホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、N,N’カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
【0042】
開始材料の分子には複数の、同一または異なる、保護アミノ基および/またはヒドロキシル基が存在することも可能である。もし存在する保護基が互いに異なるものである場合は、多くの場合それらは選択的に開裂させることができる。
【0043】
用語「アミノ保護基」は、一般用語として知られており、アミノ基を化学反応から保護する(ブロックする)のに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応が行われた後には容易に取り除くことのできる基に関連する。かかる基の代表例は、特に、無置換か、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応(または、反応順序)の後には取り除かれるため、それらのタイプおよびサイズは重要ではない。しかし、1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本プロセスとの関連において最も広い意味で理解される。これには以下から誘導されるアシル基を含む:脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族またはヘテロ環式カルボキシル酸またはスルホン酸、および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基。かかるアシル基の例としては、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリルなど;アラルカノイル、例えばフェニルアセチルなど;アロイル、例えばベンゾイルおよびトリルなど;アリールオキシアルカノイル、例えばPOAなど;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC(tert−ブトキシカルボニル)および2−ヨードエトキシカルボニルなど;アラルコキシカルボニル、例えばCBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびFMOCなど;および、アリールスルホニル、例えばMtrなどである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらに、CBZ、Fmoc,ベンジルおよびアセチルである。
【0044】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に、一般に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子内の他の部位で行われた後には容易に取り除ける基に関する。かかる基の代表的な例は、上述の、無置換か、または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の反応(または、反応順序)の後には取り除かれるため、それらの特徴およびサイズは重要ではない。1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、特に、ベンジル、4−メトキシベンジル、p−ニトロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert−ブチルは特に好ましい。
【0045】
式Iの化合物は、それらの官能基の誘導体から、用いられた保護基に依存して遊離される。例えば、強酸を用いて、有用にはTFAまたは過塩素酸を用いて、しかしまた、例えば塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、例えばトリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、または例えばベンゼン−もしくはp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、遊離される。付加的な不活性溶媒が存在することも可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機の、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物も、さらに好適である。TFAは、過剰な量にて、他の溶媒を付加することなく使用するのが好ましく、また、過塩素酸は酢酸および70%過塩素酸を9:1の割合で混合した形態で使用するのが好ましい。開裂の反応温度は、有利には約0〜約50°Cの範囲であり、好ましいのは15〜30°Cの範囲(室温)である。
【0046】
BOC、OButおよびMtr基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のTFAを用いて、またはジオキサン中の約3〜5NのHClを用いて、15〜30°Cで開裂することができ、FMOC基は、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンの約5〜50%溶液を用いて、15〜30°Cで開裂することができる。
【0047】
水素化分解的に取り除くことができる保護基(例えば、CBZ、ベンジル、または、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体から単離したもの)は、例えば、触媒の存在下(例えば、新規の金属触媒、例えばパラジウム、有利には支持体上、例えば炭素上において)で、水素を用いた処理によって開裂することができる。ここで好適な溶媒は、上述のものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはDMFなどのアミドである。水素化分解は、通常約0〜100°Cの温度および約1〜200Barの気圧の範囲で、好ましくは20〜30°Cおよび1〜10Barで実施することができる。CBZ基の水素化分解は、例えばメタノール中の5〜10%のPd/C上で、または、ギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を用いて、メタノール/DMF中のPd/C上20〜30°Cにおいて、よく実施することができる。
【0048】
好適な不活性溶媒の例は以下である:炭化水素例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;塩化炭化水素例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど;アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど;エーテル例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなど;グリコールエーテル例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)など;ケトン例えばアセトンまたはブタノンなど;アミド例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルホルムアミド(DMF)など;ニトリル例えばアセトニトリルなど;スルホキシド例えばジメチルスルホキシド(DMSO)など;二硫化炭素;カルボン酸例えばギ酸または酢酸など;ニトロ化合物例えばニトロメタンまたはニトロベンゼンなど;エステル例えば酢酸エチルなど、または、上述の溶媒の混合物。
【0049】
シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンと反応させ、次にPd/Cなどの触媒の存在下で水素を用いてN−ヒドロキシアミジンを還元することにより実施される。式Iで表されるアミジノを調製するには、アンモニアをニトリル上に内転(adduct)させることも可能である。内転は、それ自体公知の様態において、好ましくは複数のステップで次のように実施される:a)H2Sを用いてニトリルをチオアミドに変換し、該チオアミドを、例えばCH3lなどのアルキル化剤を用いて対応するS−アルキルイミドチオエステルに変換し、該チオエステルを次にNH3と反応させてアミジンを得る、b)ニトリルを、例えばHCl存在下のエタノールなどのアルコールを用いて対応するイミドエステルに変換し、該イミドエステルをアンモニアで処理する(ピナー合成)、c)ニトリルをリチウムbis(トリメチルシリル)アミドと反応させ、続いて得られた生成物を加水分解する。
【0050】
エステルは例えば、酢酸を用いるかまたはNaOHもしくはKOHを用いて、水、水/THFまたは水/ジオキサン中にて、0〜100°Cの温度で鹸化(saponify)することができる。
遊離アミノ基はさらに、従来の様式で酸塩化物もしくは無水物を用いてアクリル化することができ、または、無置換かもしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、または、CH3−C(=NH)−OEtと反応させることができ、これら反応は有用には、例えばジクロロメタンまたはTHFなどの不活性溶媒中で、および/または、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在のもとで、温度範囲−60〜+30°Cにおいて、行うことができる。
【0051】
式Iの塩基は、酸を用いて関連する酸添加塩に変換することができ、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基および酸を反応させ、濃縮することにより、変換できる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。したがって以下を用いることができる:例えば硫酸、硝酸などの無機酸、例えば塩酸(塩化水素酸)または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸などが使用でき、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族またはヘテロ環式単塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、ならびにラウリルスルホン酸。生理学的に容認し得ない酸を有する塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物の単離および/または精製に用いることができる。
【0052】
一方、式Iで表される化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または、対応するアンモニウム塩に、変換することができる。
生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることも可能である。
【0053】
本発明の式Iで表される化合物は、分子構造によりキラルであってもよく、したがって種々の鏡像異性体が生成され得る。それらはしたがって、ラセミまたは光学活性な形態で存在し得る。
本発明化合物のラセミ化合物または立体異性体は薬学的活性が異なるため、鏡像異性体を用いるのが望ましい。これらのケースにおいては、最終生成物または中間体も、当業者に既知の化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離可能であり、合成においてそのように用いられている。
【0054】
ラセミアミン(racemic amine)の場合、混合物を光学的に活性な分割剤(resolving agent)と反応させることによってジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えばRおよびS型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にはN−保護アミノ酸(例えば、N−ベンゾイルプロリンまたはN−ベンゼンスルホニルプロリン)、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸(camphorsulfonic acid)などである。また有用なのは、光学活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは、炭水化物のその他の誘導体、またはキラル的に誘導体化されシリカゲル上に不動化されたメタクリレートポリマー)の支援による、クロマトグラフィによる鏡像異性体分解である。この目的に好適な溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルの例えば82:15:3の割合の混合物である。
【0055】
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/または生理学的に許容し得るそれらの塩の、薬学的製剤の調製、特に非化学的方法による調製における使用に関する。それらはここで、少なくとも1種の固体、液体、および/または準液体の賦形剤または補助剤と共に、さらにもし所望されれば1または2種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な剤形に変換することができる。
【0056】
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、もし所望の場合は賦形剤および/または補助剤、を含む医薬に関する。
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iで表される化合物、および/または、少なくとも1つの薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに随意的に賦形剤および/または補助剤、を含む医薬に関する。
【0057】
これらの調製物は、医学または獣医学に用いることができる。好適な賦形剤は、有機物または無機物であって、腸内(例えば経口的)、非経口的または局所的投与に好適であり、新規の化合物と反応しないもの、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはスターチなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンなどである。経口投与に好適なのは、特に、タブレット、ピル、コーティング付きタブレット、カプセル、粉薬、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座薬であり、非経口投与に好適なのは溶液、好ましくはオイルベースまたは水性溶液、さらに懸濁液、乳液、またはインプラントであり、局所的投与に好適なのは、軟膏、クリーム、パウダー、または鼻用スプレーである。新規の化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば注入調製物の調製に用いることができる。該調製物は滅菌され、および/または、補助剤を含むことができ、これらは例えば、潤滑油、防腐剤、安定剤、および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、着色剤およびフレーバー物質および/または複数のさらなる活性成分、例えば1または2種以上のビタミン類等である。
【0058】
式Iで表される化合物および生理学的に許容し得るそれらの塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行などの血栓塞栓症の治療および予防に用いることができる。
【0059】
一般に、本発明記載の物質は、1用量単位当たり(per dosage unit)約1〜500mgの用量で、特に5〜100mgの用量で投与するのが好ましい。1日の投与量は、約0.02〜10mg/体重1kgが好ましい。しかし、各々の患者に対する特定の用量は広い範囲の要因に依存し、例えば、用いた特定の化合物の有効性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組合せ、および治療を施す特定の疾患の重篤度などに依存する。経口投与が好ましい。
【0060】
本発明はまた、
(a)式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での有効量の混合物、ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬、
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
【0061】
前記セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルを含む。前記セットは、例えば、式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での混合物の有効量、ならびに、溶解または凍結乾燥された形態のさらなる医薬の有効量を、各々が含有する、個別のアンプルを含むことができる。
【0062】
本明細書中、温度は全て°Cの単位で示される。以下の例においては、「通常の精製処理」とは、必要な場合は水を加え、必要であればpHを2〜10の範囲に調整し、最終生成物の組成により、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより、および/または結晶化により、精製することを意味する。シリカゲルでのRf値;溶離液:酢酸エチル/メタノール 9:1。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレイイオン化)(M+H)+(別に規定がない場合)
【0063】
例1
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール(A1)
【化4】
【0064】
1.2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールおよび5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
20mlのDMF中のtert−ブチルジメチルシリルクロライド9.44g(626.mmol)の溶液および10mlのCH2Cl2を、アルゴン雰囲気下で、50mlDMF中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール7.05g(48.3mmol)およびイミダゾール8.28g(122mmol)の溶液に一滴ずつ加える。混合物を40°Cで3時間攪拌した後、MTBE300mlおよび飽和NH4Cl溶液300mlを加える。相分離、MTBEを用いた抽出および溶媒除去の後、クロマトグラフィによりPE/MTBEを用いて300gのシリカゲル上3種の生成物を分離する。収率:2,5−O,O’−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、6.44g(17.2mmol)、無色オイル。
【0065】
【表2】
【0066】
2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、2.00g(7.69mmol)、無色固体。
【表3】
【0067】
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、4.10g(15.8mmol)、無色固体。
【表4】
【0068】
2.2−O−(3’−シアノベンジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール7.95g(30.5mmol)およびパラフィン中60%NaH1.78g(44.4mmol)を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しつつ、150mlの乾燥THFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、100mlのTHF中の3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル6.06g(30.9mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム50mgの溶液を一滴ずつ加え、混合物を16時間攪拌する。MTBE250mlおよび飽和NH4Cl溶液250mlを加え、水の相をMTBEを用いて抽出し、混合有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を取り除く。残留物を200mlTHFに溶解し、室温で1時間、三水酸化フッ化テトラブチルアンモニウム10.8g(34.2mmol)と共に攪拌する。水150mlおよびMTBE150mlを得られた溶液に加え、水の相をMTBEで抽出する。混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を取り除いた後、生成物を、150gのシリカゲル上でPE/MTBEを用い、クロマトグラフィにより精製する:2−O−(3’−シアノベンジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、4.82g(18.5mmol)、無色固体。
【0069】
【表5】
【0070】
3.2−O−(3’−シアノベンジル)−5−O−(3”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノベンジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール283mg(1.08mmol)およびパラフィン中60%NaH102mg(2.55mmol)を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しつつ、3mlのDMFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、3−フルオロベンゾニトリル0.58ml(5.4mmol)を隔壁(septum)を介して注入し、得られた混合物を80°Cに熱する。混合物をこの温度で14時間攪拌する。混合物を冷却した後、水50mlおよびMTBE50mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。20gのシリカゲル上でクロマトグラフィによる精製により、2−O−(3’−シアノベンジル)−5−O−(3”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール342mg(0.944mmol)を淡い赤色の固体として得る。
【0071】
【表6】
【0072】
4.2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
アルゴン雰囲気下で、ヘキサメチルジシラザン0.34mlを1mlの乾燥THFに最初に導入し、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム0.78mlを加える。1時間後、3mlTHF中の2−O−(3’−シアノベンジル)−5−O−(3”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール144mg(0.397mmol)の溶液を流し込ませる。混合物を室温で24時間攪拌した後、エタノール中6Mの塩酸0.53mlを加え、混合物を1時間攪拌し、得られた溶液を濃縮する。得られた生成物を分離用(preparative)HPLC(RP−18、2回蒸留H2O/MeCN+0.2%TFA)により精製する:2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールビストリフルオロアセテート、137mg(0.219mmol)、無色固体。
【0073】
【表7】
【0074】
化合物、
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(A2):HRMS(FAB)397.18(M+H+);
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(2”−アミジノ−4”−クロロフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(A3);
2−O−(4’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート
【化5】
【0075】
(A4):HRMS(FAB)397.1874(M+H+);
2−O−(4’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート
【化6】
(A5):HRMS(FAB)397.1877(M+H+);
は同様にして得る。
【0076】
例2
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール(B1)
【化7】
【0077】
1.5−O−(4’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール791mg(3.04mmol)およびパラフィン中60%NaH189mg(4.73mol)を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しながら、3mlのDMFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、3−フルオロベンゾニトリル752mg(6.21mmol)を加える。混合物を60°Cで20時間攪拌する。混合物を冷却した後、水50mlとMTBE50mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を取り除き、残留物を40mlTHF中の1.9g(6.0mmol)テトラブチルアンモニウムフルオリドトリハイドレート(tetrabutylammonium fluoride trihydrate)と共に攪拌する。1時間後、飽和NH4Cl溶液50mlおよびMTBE50mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。MTBEを用いた30gシリカゲル上のクロマトグラフィによる精製により、5−O−(4’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール460mg(1.86mmol)を、無色の固体として得る。
【0078】
【表8】
【0079】
2.2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
例1の3番と同様にして、5−O−(4’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール245mg(0.991mmol)を、3−フルオロベンゾニトリル0.54ml(5.1mmol)と反応させる:2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、324mg(0.930mmol)、薄茶色の固体。
【0080】
【表9】
【0081】
3.2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール180mg(0.517mmol)を、例1の4番と同様に反応させ精製する:2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール ビストリフルオロアセテート151mg(0.247mmol)、無色固体。
【0082】
【表10】
【0083】
以下の化合物は同様にして得ることができる。
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(B2):HRMS(FAB)383.1715(M+H+);
2−O−(4’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(B3):HRMS(FAB)383.1725(M+H+);
2−O−(4’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(B4):HRMS(FAB)383.1717(M+H+)。
【0084】
4.例2.2のジニトリルとDMSO中のK2CO3/H2O2の反応により、化合物2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−(4”−アミノカルボニルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、FAB385を得る。
化合物2−O−(4’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−(3”−アミノカルボニルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、FAB385も同様にして得ることができる。
【0085】
5.例2.2のジニトリルと水素の、Pd/Cを触媒とするメタノール/アンモニア中の反応により、化合物2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−(4”−アミノメチルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート、FAB357を得る。
化合物2−O−(4’−アミノメチルフェニル)−5−O−(3”−アミノメチルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート、FAB357も同様にして得ることができる。
【0086】
例3
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール(C1)
【化8】
【0087】
1.1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール:
D−マンニトール201g(1.10mol)を、1lの濃縮塩酸中で8日間還流する。溶媒を蒸留して除いた後、得られた物質を180°C/0.1mbarで2回蒸留(double distillation)により精製する。薄茶のオイルも、EtOAcから2度再結晶する:1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール44.9g(307mol)、無色固体。
【0088】
【表11】
【0089】
2.2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール:
1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール8.77g(60.0mmol)およびイミダゾール8.23g(121mmol)を、アルゴン雰囲気下で100mlDMFに溶解し、トルエン中50%tert−塩化ブチルジメチルシリル21.6g(71.7mmol)を加える。混合物を40°Cで2.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl溶液300mlおよびMTBE300mlを加える。水の相をMTBEで抽出した後、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を取り除き、得られた生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル450g、PE/MTBE)で単離する:2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール6.91g(26.5mmol)、無色固体、
【0090】
【表12】
【0091】
2,5−O,O’−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール9.06g(24.2mmol)、無色オイル、
【表13】
【0092】
3.2−O−(3’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール3.06g(11.8mmol)および3−ヒドロキシベンゾニトリル1.67g(14.0mmol)およびトリフェニルホスフィン3.71g(14.1mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mlの乾燥THFに溶解する。ジエチルアゾジカルボキシレート2.6ml(17mmol)を注入した後、混合物を50°Cで4時間攪拌する。溶媒を取り除き、クロマトグラフィにより副生成物から中間体を単離する。次に、室温で1時間、50mlのTFH中5.6g(18mmol)テトラブチルアンモニウムフルオリドトリハイドレートと共に攪拌する。飽和NH4Cl溶液100mlおよびMTBE100mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。PE/MTBEを用いた200gシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、2−O−(3’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール2.47g(9.98mmol)を無色の固体として得る。
【0093】
【表14】
【0094】
4.2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール248mg(1.00mmol)およびパラフィン中60%NaOH246mg(6.15mmol)を、5mlのDMFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、60°Cに熱し、塩酸4−クロロピリジン454mg(3.03mmol)を加える。60°Cで40時間後、飽和NaHCO3溶液25mlおよびEtOAc25mlを加える。水の相をEtOAcで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。PE/EtOAcを用いた30gシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール288mg(0.888mmol)を無色の粘性オイルとして得る。
【0095】
【表15】
【0096】
5.2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール148mg(0.456mmol)を、EtOH5mlおよび水5mlに溶解し、70°Cで20時間、Na2CO397mg(0.915mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン95mg(1.37mmol)と共に攪拌する。混合物を冷却した後、水20mlを加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を混合有機相から取り除く。残留物をMeOH5mlおよび酢酸5mlに溶解し、炭素上の20%Pd(OH)250mgと共に水素雰囲気下で4時間、激しく攪拌する。溶媒を取り除き、生成物を分離用HPLC(RP−18,2回蒸留H2O/MeCN+0.2%TFA)により精製する:2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール=ビストリフルオロアセテート52mg(0.091mmol)、無色、粘性オイル。
【0097】
【表16】
【0098】
以下の化合物が同様にして得られる。
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(C2):HRMS(FAB)324.1455(M+H+);
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(C3):HRMS(FAB)356.1611(M+H+);
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(C4):HRMS(FAB)356.1610(M+H+)。
【0099】
例4
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−メチルスルホニル)ビフェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールおよび2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(2”’−メチルスルホニルビフェニル)]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB495、
を、次のスキームに従って調製する。
【0100】
【化9】
【0101】
例5
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB496を、次のスキームに従って調製する。
【0102】
【化10】
【0103】
例6
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(モルホリン−4”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(モルホリン−4”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、および
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(モルホリン−4”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールを、次のスキームに従って調製する。
【0104】
【化11】
【0105】
例7
2−O−(3’−アミジノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB438、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールおよび2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールを、次のスキームに従って調製する。
【0106】
【化12】
【0107】
例8
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、および
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB440、
を、次のスキームに従って調製する。
【0108】
【化13】
【0109】
以下の化合物は、上記の例と同様にして得ることができる:
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−メチルスルホニルフェニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−メチルスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−メチルスルホニルフェニル)−2”ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピロリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピロリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
【0110】
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(ピロリジン−1”’−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(ピロリジン−1−イル”’−カルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(ピロリジン−1−イル”’−カルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB438;
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(ピペリジン−1”’−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(ピペリジン−1”’−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール。
【0111】
薬理学的データ
受容体への親和性
【表17】
【0112】
下記の例は、医薬の調製に関する。
例A:注入用バイアル
3lの2回蒸留水中、式Iで表される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを含む溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、細菌ろ過し、注入用バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。各注入バイアルは、5mgの活性成分を含む。
【0113】
例B:座薬
式Iで表される活性成分20gを、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gに溶かし、型に注ぎ、冷却する。各座薬は、20mgの活性成分を含む。
【0114】
例C:溶液
式Iで表される活性成分1g、NaH2PO4・2H2Oを9.38g、Na2HPO4・12H2Oを28.48g、および塩化ベンズアルコニウム0.1gを、940mlの2回蒸留水に加えて溶液を調製する。pHは6.8に調整し、得られた溶液の量を1lにして、照射により滅菌する。この容液は、点眼薬として用いることができる。
【0115】
例D:塗り薬
式Iで表される活性成分500mgを、無菌状態でワセリン99.5gと混合する。
【0116】
例E:タブレット
式Iで表される活性成分1kg、乳糖4kg、片栗粉1.2kg、タルク0.2kg、およびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法でプレスしてタブレットを得、各タブレットが10mgの活性成分を含むようにする。
【0117】
例F:コーティングタブレット
例Eと同様にしてタブレットをプレスし、続いて従来の方法により、ショ糖、片栗粉(potato starch)、タルク、トラガカントおよび色素によるコーティングをかける。
【0118】
例G:カプセル
式Iで表される活性成分2kgを、各カプセルが20mgの活性成分を含むよう、従来の方法により硬いゼラチンカプセルに導入する。
【0119】
例H:アンプル
60lの2回蒸留水中、式Iで表される活性成分1kgを含む溶液を無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌状態で冷凍乾燥し、無菌状態で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。
本発明は、式I
【化1】
式中、
R1は、CN、CON(R3)2、[C(R4)2]nN(R3)2、C(=NH)−NH2であり、−COR3、−COOR3、OR3、OCOR2、OCOOR3または通常のアミノ保護基により一置換されてもよく、または式
【化2】
であり、
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Hetまたは[C(R4)2]nシクロアルキルであり、
R3は、H、A、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Hetまたは[C(R4)2]nシクロアルキルであり、
R4は、HまたはAであり、
Wは、−[C(R4)2]n−であり、
Tは、−[C(R4)2]n−またはCONR3であり、
Yは、Hetまたは
フェニル、ナフチルまたはフェニルであり、各々は無置換か、または、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)mA、R1、Het、CO−Het1、NR4COHet1またはSO2Het1により、一置換、二置換または三置換されており、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は無置換か、または、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2またはS(O)mAにより、一置換、二置換または三置換されており、
【0002】
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Hal、A、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Het2、[C(R4)2]nシクロアルキル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一置換、二置換または三置換されてもよく、
Het1は、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する3〜7員単環式飽和ヘテロ環基であり、
Het2は、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一置換または二置換されてもよく、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、1または2個のCH2基がOまたはS原子および/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子がFにより置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である、
で表される化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【0003】
本発明は、有用な特性を有する新規の化合物、特に医薬の調製のために用いることができる化合物を見出すことを目的とする。
【0004】
式Iの化合物およびそれらの塩が、非常に有用な薬理学的特性を有し強い耐性があることは知られている。特にこれらは、Xa因子抑制特性を示し、そのため血栓塞栓症、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの治療と予防に用いることができる。
【0005】
本発明による式Iの化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおけるVIIa因子、IXa因子、およびトロンビンなどの凝固因子の抑制剤となり得る。
【0006】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が開示されており、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の治療のための環式グアニジンが、例えばWO 97/08165に記載されている。Xa因子抑制活性を有する芳香族ヘテロ環式化合物が開示されており、例えば、WO 96/10022にある。Xa因子抑制剤としての置換N−[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロシクリルアミドがWO 96/40679に記載されている。
【0007】
本発明による化合物の抗血栓効果および抗凝固効果は、Xa因子として知られている活性化凝固プロテアーゼに対する抑制作用、または、VIIa因子、IXa因子もしくはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの抑制に基づく。
【0008】
Xa因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの1種である。Xa因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂し、それらは架橋後、血栓の形成に基本的に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症を引き起こす可能性がある。しかし、トロンビンの抑制は、血栓の形成に関与するフィブリンの生成を抑制する可能性がある。トロンビンの抑制は、例えば、G. F. Cousinsら著、Circulation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定できる。
【0009】
Xa因子の抑制は、したがって、トロンビンの生成を阻害することができる。本発明による式Iの化合物およびそれらの塩は、Xa因子を抑制することにより血液凝固プロセスに関与し、したがって、血栓の形成を抑制する。
【0010】
本発明化合物によるXa因子の抑制および、抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。好適な方法は、例えば、J. Hauptomannら著、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
Xa因子の抑制は、例えば、T. Haraら著、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319に記載の方法により測定することができる。
【0011】
凝固VIIa因子は、組織因子に結合した後、凝固カスケードの外因性の部分を始動させ、X因子の活性化に寄与してXa因子を生じさせる。VIIa因子の抑制は、したがって、Xa因子の生成およびそれに続くトロンビン生成を阻害する。
本発明化合物によるVIIa因子の抑制ならびに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。VIIa因子の抑制を測定する従来の方法は、例えば、H. F. Ronningら著、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
【0012】
凝固IXa因子は内因性の凝固カスケードにおいて生成され、同様にしてX因子の活性化に関与してXa因子を生じさせる。IXa因子の抑制は、したがって、異なる方法でXa因子の生成を阻害する。
本発明化合物によるIXa因子の抑制ならびに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。好適な方法は、例えば、J. Changら著、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【0013】
本発明化合物はさらに、腫瘍、腫瘍性疾患、および/または腫瘍の転移の治療にも使用できる。TF組織因子/VIIa因子と種々のタイプの癌の発生との間の相関は、T. Taniguchi and N. R. LemoineによりBiomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenensis of Pancreatic Cancer), 57-59に示唆されている。
【0014】
下記の出版物には、種々のタイプの癌に対するTF−VIIおよびXa因子抑制剤の抗腫瘍作用が記載されている。
【表1】
【0015】
式Iの化合物は、ヒトおよび動物の薬における医薬活性成分として用いることができ、特に、以下のような血栓塞栓症の治療と予防用の薬における医薬活性成分として用いることができる:血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、血栓症に基づく不安定狭心症および脳卒中(発作)。
本発明化合物はまた、アテローム動脈硬化症の治療と予防、例えば、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または抹消動脈疾患の治療と予防に用いることができる。
本発明化合物はまた、心筋梗塞の場合に、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いることができ、さらに、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成(PTCA)、および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防にも用いることができる。
本発明化合物はさらに、マイクロ手術(microsurgery)における再血栓症の予防に、さらに、人工臓器または血液透析に関連して抗凝固剤として、用いることができる。
本化合物はさらに、カテーテルの清掃および、患者における生体内の医療補助、または、生体外における血液、血漿、および他の血液製剤の保存のための抗凝固剤として、用いることができる。本発明化合物はさらに、血液の凝固がその予後に重大な影響を与える、または、第二の病状を示す疾患に対して用いることができ、例えば、転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などである。
【0016】
本発明化合物は、さらに、偏頭痛の治療に用いることができる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。記載の疾患の治療においては、本発明化合物は他の血栓溶解的に活性のある化合物と組み合わせて用いることができ、かかる化合物は例えば、“組織プラスミノゲン活性剤”t−PA、改良t−PA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼである。本発明化合物は、上述した他の物質と同時に、その前に、またはその後に投与する。
特に好ましいのは、血栓症の再発を予防するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明化合物はまた、血小板の凝固を抑制する血小板糖タンパク受容体(IIb/IIIa)拮抗薬と組み合わせて用いられる。
【0017】
本発明は、式Iの化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項1〜9に記載の式Iの化合物および薬学的に使用し得るこれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関し、ここで該方法は、
a)前記化合物を、それらの官能基の誘導体の一つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理:
i)水素化分解または加溶媒分解により、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から遊離させること、
ii)加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により通常のアミノ保護基を水素で置き換えること、または、通常の保護基により保護されているアミノ基を遊離させること、
により遊離すること、
b)R1、R2および/またはY基を、処理:
i)シアノ基をアミジノ基に変換すること、
ii)アミデ基をアミノアルキル基に還元すること、
iii)シアノ基をアミノアルキル基に還元すること、
により、他のR1、R2および/またはY基に変換すること、
および/または、式Iの塩基または酸をその塩に変換すること、
によって特徴付けらるものである。
【0018】
本発明はまた、光学活性形体(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、不活性溶媒分子が相互の吸引力によりその化合物に形成する付加物を意味する。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコラートである。
【0019】
用語「薬学的に使用し得る誘導体」とは、例えば、本発明の化合物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプリチドなどで修飾され、生体内で素早く開裂されて本発明の有用な化合物を与える、式Iの化合物を意味する。これらはまた、本発明の化合物の生体分解性ポリマー誘導体を含み、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。
【0020】
本発明はまた、式Iの本発明化合物の混合物、例えば、2種のジアステレオマーの混合物、例えば、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましい立体異性体化合物の混合物の例である。
【0021】
例えばAなどの2回以上現れる全ての基に対して、その意味するところは各々独立している。本明細書中において、基またはパラメーターY、T、W、R1およびR2は、明示的に異なる記述がない限り式Iで定義した通りである。
【0022】
Aはアルキルであり、非分枝状(直線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する。Aは好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−、または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
【0023】
Aはさらに特に好ましくは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルである。
【0024】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−COA(アシル)は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または、例えばベンゾイルである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrで、Iも好ましい。
本発明はまた、特に、−COA、−COOA、−OHまたは通常のアミノ保護基によって置換された式IのC(=NH)−NH2の化合物に関する。
【0025】
R1は、好ましくはCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2である。
R2は、好ましくはHである。
R3は、好ましくはHである。
R4は、好ましくはHである。
Wは、好ましくはCH2、(CH2)2または存在しない。
Tは、好ましくは存在しない。
Yは、好ましくはフェニルまたはビフェニル基であり、各々は、
CN、
アミジノ、
塩素、
アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルなど、
N,N−ジアルキルアミノカルボニル、例えばN,N−ジエチルアミノカルボニルなど、
Het、例えば2−オキソピペリジン−1−イルなど、
によって一置換または二置換されていて、
または、無置換ピリジルである。
Yはさらに好ましくは、例えば、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であって、[C(R4)2]n−Arにより置換されているか、特に好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルであって、その各々が、アルキルスルホニルフェニル例えばメチルスルホニルフェニルまたはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている。
【0026】
Arは、例えば無置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は例えば以下により一置換、二置換または三置換されていて、かかる置換基は、:A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルである。
【0027】
Hetは、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2,4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドイリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル(cinnolinyl)、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾ−ジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イル、または、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルである。
【0028】
ヘテロ環基はまた、部分的に、または完全に水素化されてもよい。
Hetはしたがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロー1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロー1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレン−ジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)−フェニル、または代替的に、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニルもしくは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−フラニルである。
【0029】
Hetは好ましくは、1または2個のNおよび/またはO原子を有する単環式飽和または不飽和ヘテロ環基であって、無置換か、または、カルボニル酸素、OHもしくはOAにより一置換または二置換されてもよい。
【0030】
Hetは特に、カルボニル酸素により一置換または二置換された、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環基である。Hetは特に好ましくは、例えば、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イルまたは2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イルである。
【0031】
Hetはより特に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである。
Het1は好ましくは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イルまたはオキサゾリジン−3−イルである。
【0032】
Het2は好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルまたは2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)である。
式Iの化合物は1または2以上のキラル中心を有してよく、したがって、種々の立体異性体が可能である。式Iはこれら全てを包含する。
【0033】
したがって、本発明は特に、前述の基の少なくとも一つが上記の好ましい意味を有している式Iの化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい群は、以下の従属式Ia〜Iiにより表されるものであってよく、これらは式Iに適合しており、また詳細に規定されていない基は式Iにより定義された通りあり、しかし式中、
Iaにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2である;
Ibにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であり、そしてR2はHである;
Icにおいては、R3はHである;
Idにおいては、R4はHである;
Ieにおいては、WはCH2、(CH2)2または存在しない;
Ifにおいては、Tは存在しない;
【0034】
Igにおいては、Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環基であって、無置換か、または[C(R4)2]n−Arにより一置換されている;
Ihにおいては、Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換かまたは[C(R4)2]n−Arにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである;
Iiにおいては、Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである;
【0035】
Ijにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
R4はHであり、
Wは(CH2)nであり、
Tは存在せず、
Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、Halアルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルであり、
Aは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
nは0、1または2である;
【0036】
Ikにおいては、R1はCN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であって、アミジノはまた−COA、−COOA、−OHまたは通常のアミノ保護基により置換されてもよく、または、
【化3】
であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
R4はHであり、
Wは(CH2)nであり、
Tは存在せず、
Yはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はCN、アミジノ、Halアルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルであり、
Aは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
nは0、1または2である;
ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
【0037】
式Iの化合物およびそれらを調製するための開始材料は、さらに、文献に記載の(例えば、標準的な仕事としては例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)それ自体公知の方法により、正確にはかかる反応に対して既知で好適な反応条件の下で調製される。ここで、それ自体公知の変法(variant)を使用することもできるが、これについては本明細書中では詳細には記載されない。
【0038】
所望により、開始材料はまた現場で生成することもでき、この場合反応混合物から単離はされないが、代わりに直ちに式Iの化合物に変換される。
式Iの化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により官能基の誘導体の一つから遊離させることにより得ることもできる。
【0039】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい開始材料は、基本的には式Iの化合物に一致するが、ただし1または2以上の遊離アミノ基および/またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および/またはヒドロキシル基を含む。これは好ましくは、N原子に結合したH原子の代わりにアミノ保護基を含み、特に好ましくは、HN基の代わりに、R’がアミノ保護基であるR’−N基を含み、および/または、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を含み、例えば、−COOH基に代わりに、R”がヒドロキシル保護基である−COOR”基を含む。
好ましい開始材料はまた、対応するアミジノ化合物に変換できるオキサジアゾール誘導体である。
【0040】
アミジノ基は、例えば、触媒(例えば、ラネーニッケル)の存在下で、水素による処理によって、そのオキサジアゾール誘導体から遊離できる。好適な溶媒を下に挙げるが、特に、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、例えば酢酸またはプロピオン酸などの有機酸、またはそれらの混合物である。水素化分解は一般に、約0〜100°Cの温度および約1〜200barの気圧の範囲で、好ましくは20〜30°C(室温)および1〜10barで行う。
【0041】
オキサジアゾール基は、例えばシアノ化合物とヒドロキシルアミンとの反応、さらに、ホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、N,N’カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
【0042】
開始材料の分子には複数の、同一または異なる、保護アミノ基および/またはヒドロキシル基が存在することも可能である。もし存在する保護基が互いに異なるものである場合は、多くの場合それらは選択的に開裂させることができる。
【0043】
用語「アミノ保護基」は、一般用語として知られており、アミノ基を化学反応から保護する(ブロックする)のに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応が行われた後には容易に取り除くことのできる基に関連する。かかる基の代表例は、特に、無置換か、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応(または、反応順序)の後には取り除かれるため、それらのタイプおよびサイズは重要ではない。しかし、1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本プロセスとの関連において最も広い意味で理解される。これには以下から誘導されるアシル基を含む:脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族またはヘテロ環式カルボキシル酸またはスルホン酸、および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基。かかるアシル基の例としては、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリルなど;アラルカノイル、例えばフェニルアセチルなど;アロイル、例えばベンゾイルおよびトリルなど;アリールオキシアルカノイル、例えばPOAなど;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC(tert−ブトキシカルボニル)および2−ヨードエトキシカルボニルなど;アラルコキシカルボニル、例えばCBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびFMOCなど;および、アリールスルホニル、例えばMtrなどである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらに、CBZ、Fmoc,ベンジルおよびアセチルである。
【0044】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に、一般に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子内の他の部位で行われた後には容易に取り除ける基に関する。かかる基の代表的な例は、上述の、無置換か、または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の反応(または、反応順序)の後には取り除かれるため、それらの特徴およびサイズは重要ではない。1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、特に、ベンジル、4−メトキシベンジル、p−ニトロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert−ブチルは特に好ましい。
【0045】
式Iの化合物は、それらの官能基の誘導体から、用いられた保護基に依存して遊離される。例えば、強酸を用いて、有用にはTFAまたは過塩素酸を用いて、しかしまた、例えば塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、例えばトリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、または例えばベンゼン−もしくはp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、遊離される。付加的な不活性溶媒が存在することも可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機の、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物も、さらに好適である。TFAは、過剰な量にて、他の溶媒を付加することなく使用するのが好ましく、また、過塩素酸は酢酸および70%過塩素酸を9:1の割合で混合した形態で使用するのが好ましい。開裂の反応温度は、有利には約0〜約50°Cの範囲であり、好ましいのは15〜30°Cの範囲(室温)である。
【0046】
BOC、OButおよびMtr基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のTFAを用いて、またはジオキサン中の約3〜5NのHClを用いて、15〜30°Cで開裂することができ、FMOC基は、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンの約5〜50%溶液を用いて、15〜30°Cで開裂することができる。
【0047】
水素化分解的に取り除くことができる保護基(例えば、CBZ、ベンジル、または、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体から単離したもの)は、例えば、触媒の存在下(例えば、新規の金属触媒、例えばパラジウム、有利には支持体上、例えば炭素上において)で、水素を用いた処理によって開裂することができる。ここで好適な溶媒は、上述のものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはDMFなどのアミドである。水素化分解は、通常約0〜100°Cの温度および約1〜200Barの気圧の範囲で、好ましくは20〜30°Cおよび1〜10Barで実施することができる。CBZ基の水素化分解は、例えばメタノール中の5〜10%のPd/C上で、または、ギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を用いて、メタノール/DMF中のPd/C上20〜30°Cにおいて、よく実施することができる。
【0048】
好適な不活性溶媒の例は以下である:炭化水素例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;塩化炭化水素例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど;アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど;エーテル例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなど;グリコールエーテル例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)など;ケトン例えばアセトンまたはブタノンなど;アミド例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルホルムアミド(DMF)など;ニトリル例えばアセトニトリルなど;スルホキシド例えばジメチルスルホキシド(DMSO)など;二硫化炭素;カルボン酸例えばギ酸または酢酸など;ニトロ化合物例えばニトロメタンまたはニトロベンゼンなど;エステル例えば酢酸エチルなど、または、上述の溶媒の混合物。
【0049】
シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンと反応させ、次にPd/Cなどの触媒の存在下で水素を用いてN−ヒドロキシアミジンを還元することにより実施される。式Iで表されるアミジノを調製するには、アンモニアをニトリル上に内転(adduct)させることも可能である。内転は、それ自体公知の様態において、好ましくは複数のステップで次のように実施される:a)H2Sを用いてニトリルをチオアミドに変換し、該チオアミドを、例えばCH3lなどのアルキル化剤を用いて対応するS−アルキルイミドチオエステルに変換し、該チオエステルを次にNH3と反応させてアミジンを得る、b)ニトリルを、例えばHCl存在下のエタノールなどのアルコールを用いて対応するイミドエステルに変換し、該イミドエステルをアンモニアで処理する(ピナー合成)、c)ニトリルをリチウムbis(トリメチルシリル)アミドと反応させ、続いて得られた生成物を加水分解する。
【0050】
エステルは例えば、酢酸を用いるかまたはNaOHもしくはKOHを用いて、水、水/THFまたは水/ジオキサン中にて、0〜100°Cの温度で鹸化(saponify)することができる。
遊離アミノ基はさらに、従来の様式で酸塩化物もしくは無水物を用いてアクリル化することができ、または、無置換かもしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、または、CH3−C(=NH)−OEtと反応させることができ、これら反応は有用には、例えばジクロロメタンまたはTHFなどの不活性溶媒中で、および/または、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在のもとで、温度範囲−60〜+30°Cにおいて、行うことができる。
【0051】
式Iの塩基は、酸を用いて関連する酸添加塩に変換することができ、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基および酸を反応させ、濃縮することにより、変換できる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。したがって以下を用いることができる:例えば硫酸、硝酸などの無機酸、例えば塩酸(塩化水素酸)または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸などが使用でき、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族またはヘテロ環式単塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、ならびにラウリルスルホン酸。生理学的に容認し得ない酸を有する塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物の単離および/または精製に用いることができる。
【0052】
一方、式Iで表される化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または、対応するアンモニウム塩に、変換することができる。
生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることも可能である。
【0053】
本発明の式Iで表される化合物は、分子構造によりキラルであってもよく、したがって種々の鏡像異性体が生成され得る。それらはしたがって、ラセミまたは光学活性な形態で存在し得る。
本発明化合物のラセミ化合物または立体異性体は薬学的活性が異なるため、鏡像異性体を用いるのが望ましい。これらのケースにおいては、最終生成物または中間体も、当業者に既知の化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離可能であり、合成においてそのように用いられている。
【0054】
ラセミアミン(racemic amine)の場合、混合物を光学的に活性な分割剤(resolving agent)と反応させることによってジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えばRおよびS型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にはN−保護アミノ酸(例えば、N−ベンゾイルプロリンまたはN−ベンゼンスルホニルプロリン)、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸(camphorsulfonic acid)などである。また有用なのは、光学活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは、炭水化物のその他の誘導体、またはキラル的に誘導体化されシリカゲル上に不動化されたメタクリレートポリマー)の支援による、クロマトグラフィによる鏡像異性体分解である。この目的に好適な溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルの例えば82:15:3の割合の混合物である。
【0055】
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/または生理学的に許容し得るそれらの塩の、薬学的製剤の調製、特に非化学的方法による調製における使用に関する。それらはここで、少なくとも1種の固体、液体、および/または準液体の賦形剤または補助剤と共に、さらにもし所望されれば1または2種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な剤形に変換することができる。
【0056】
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、もし所望の場合は賦形剤および/または補助剤、を含む医薬に関する。
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iで表される化合物、および/または、少なくとも1つの薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに随意的に賦形剤および/または補助剤、を含む医薬に関する。
【0057】
これらの調製物は、医学または獣医学に用いることができる。好適な賦形剤は、有機物または無機物であって、腸内(例えば経口的)、非経口的または局所的投与に好適であり、新規の化合物と反応しないもの、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはスターチなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンなどである。経口投与に好適なのは、特に、タブレット、ピル、コーティング付きタブレット、カプセル、粉薬、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座薬であり、非経口投与に好適なのは溶液、好ましくはオイルベースまたは水性溶液、さらに懸濁液、乳液、またはインプラントであり、局所的投与に好適なのは、軟膏、クリーム、パウダー、または鼻用スプレーである。新規の化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば注入調製物の調製に用いることができる。該調製物は滅菌され、および/または、補助剤を含むことができ、これらは例えば、潤滑油、防腐剤、安定剤、および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、着色剤およびフレーバー物質および/または複数のさらなる活性成分、例えば1または2種以上のビタミン類等である。
【0058】
式Iで表される化合物および生理学的に許容し得るそれらの塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行などの血栓塞栓症の治療および予防に用いることができる。
【0059】
一般に、本発明記載の物質は、1用量単位当たり(per dosage unit)約1〜500mgの用量で、特に5〜100mgの用量で投与するのが好ましい。1日の投与量は、約0.02〜10mg/体重1kgが好ましい。しかし、各々の患者に対する特定の用量は広い範囲の要因に依存し、例えば、用いた特定の化合物の有効性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組合せ、および治療を施す特定の疾患の重篤度などに依存する。経口投与が好ましい。
【0060】
本発明はまた、
(a)式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での有効量の混合物、ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬、
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
【0061】
前記セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルを含む。前記セットは、例えば、式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での混合物の有効量、ならびに、溶解または凍結乾燥された形態のさらなる医薬の有効量を、各々が含有する、個別のアンプルを含むことができる。
【0062】
本明細書中、温度は全て°Cの単位で示される。以下の例においては、「通常の精製処理」とは、必要な場合は水を加え、必要であればpHを2〜10の範囲に調整し、最終生成物の組成により、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより、および/または結晶化により、精製することを意味する。シリカゲルでのRf値;溶離液:酢酸エチル/メタノール 9:1。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレイイオン化)(M+H)+(別に規定がない場合)
【0063】
例1
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール(A1)
【化4】
【0064】
1.2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールおよび5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
20mlのDMF中のtert−ブチルジメチルシリルクロライド9.44g(626.mmol)の溶液および10mlのCH2Cl2を、アルゴン雰囲気下で、50mlDMF中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール7.05g(48.3mmol)およびイミダゾール8.28g(122mmol)の溶液に一滴ずつ加える。混合物を40°Cで3時間攪拌した後、MTBE300mlおよび飽和NH4Cl溶液300mlを加える。相分離、MTBEを用いた抽出および溶媒除去の後、クロマトグラフィによりPE/MTBEを用いて300gのシリカゲル上3種の生成物を分離する。収率:2,5−O,O’−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、6.44g(17.2mmol)、無色オイル。
【0065】
【表2】
【0066】
2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、2.00g(7.69mmol)、無色固体。
【表3】
【0067】
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、4.10g(15.8mmol)、無色固体。
【表4】
【0068】
2.2−O−(3’−シアノベンジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール7.95g(30.5mmol)およびパラフィン中60%NaH1.78g(44.4mmol)を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しつつ、150mlの乾燥THFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、100mlのTHF中の3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル6.06g(30.9mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム50mgの溶液を一滴ずつ加え、混合物を16時間攪拌する。MTBE250mlおよび飽和NH4Cl溶液250mlを加え、水の相をMTBEを用いて抽出し、混合有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を取り除く。残留物を200mlTHFに溶解し、室温で1時間、三水酸化フッ化テトラブチルアンモニウム10.8g(34.2mmol)と共に攪拌する。水150mlおよびMTBE150mlを得られた溶液に加え、水の相をMTBEで抽出する。混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を取り除いた後、生成物を、150gのシリカゲル上でPE/MTBEを用い、クロマトグラフィにより精製する:2−O−(3’−シアノベンジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、4.82g(18.5mmol)、無色固体。
【0069】
【表5】
【0070】
3.2−O−(3’−シアノベンジル)−5−O−(3”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノベンジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール283mg(1.08mmol)およびパラフィン中60%NaH102mg(2.55mmol)を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しつつ、3mlのDMFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、3−フルオロベンゾニトリル0.58ml(5.4mmol)を隔壁(septum)を介して注入し、得られた混合物を80°Cに熱する。混合物をこの温度で14時間攪拌する。混合物を冷却した後、水50mlおよびMTBE50mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。20gのシリカゲル上でクロマトグラフィによる精製により、2−O−(3’−シアノベンジル)−5−O−(3”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール342mg(0.944mmol)を淡い赤色の固体として得る。
【0071】
【表6】
【0072】
4.2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
アルゴン雰囲気下で、ヘキサメチルジシラザン0.34mlを1mlの乾燥THFに最初に導入し、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム0.78mlを加える。1時間後、3mlTHF中の2−O−(3’−シアノベンジル)−5−O−(3”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール144mg(0.397mmol)の溶液を流し込ませる。混合物を室温で24時間攪拌した後、エタノール中6Mの塩酸0.53mlを加え、混合物を1時間攪拌し、得られた溶液を濃縮する。得られた生成物を分離用(preparative)HPLC(RP−18、2回蒸留H2O/MeCN+0.2%TFA)により精製する:2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールビストリフルオロアセテート、137mg(0.219mmol)、無色固体。
【0073】
【表7】
【0074】
化合物、
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(A2):HRMS(FAB)397.18(M+H+);
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(2”−アミジノ−4”−クロロフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(A3);
2−O−(4’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート
【化5】
【0075】
(A4):HRMS(FAB)397.1874(M+H+);
2−O−(4’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート
【化6】
(A5):HRMS(FAB)397.1877(M+H+);
は同様にして得る。
【0076】
例2
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール(B1)
【化7】
【0077】
1.5−O−(4’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール791mg(3.04mmol)およびパラフィン中60%NaH189mg(4.73mol)を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しながら、3mlのDMFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、3−フルオロベンゾニトリル752mg(6.21mmol)を加える。混合物を60°Cで20時間攪拌する。混合物を冷却した後、水50mlとMTBE50mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を取り除き、残留物を40mlTHF中の1.9g(6.0mmol)テトラブチルアンモニウムフルオリドトリハイドレート(tetrabutylammonium fluoride trihydrate)と共に攪拌する。1時間後、飽和NH4Cl溶液50mlおよびMTBE50mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。MTBEを用いた30gシリカゲル上のクロマトグラフィによる精製により、5−O−(4’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール460mg(1.86mmol)を、無色の固体として得る。
【0078】
【表8】
【0079】
2.2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
例1の3番と同様にして、5−O−(4’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール245mg(0.991mmol)を、3−フルオロベンゾニトリル0.54ml(5.1mmol)と反応させる:2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、324mg(0.930mmol)、薄茶色の固体。
【0080】
【表9】
【0081】
3.2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール180mg(0.517mmol)を、例1の4番と同様に反応させ精製する:2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール ビストリフルオロアセテート151mg(0.247mmol)、無色固体。
【0082】
【表10】
【0083】
以下の化合物は同様にして得ることができる。
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(B2):HRMS(FAB)383.1715(M+H+);
2−O−(4’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(B3):HRMS(FAB)383.1725(M+H+);
2−O−(4’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(B4):HRMS(FAB)383.1717(M+H+)。
【0084】
4.例2.2のジニトリルとDMSO中のK2CO3/H2O2の反応により、化合物2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−(4”−アミノカルボニルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、FAB385を得る。
化合物2−O−(4’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−(3”−アミノカルボニルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、FAB385も同様にして得ることができる。
【0085】
5.例2.2のジニトリルと水素の、Pd/Cを触媒とするメタノール/アンモニア中の反応により、化合物2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−(4”−アミノメチルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート、FAB357を得る。
化合物2−O−(4’−アミノメチルフェニル)−5−O−(3”−アミノメチルフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート、FAB357も同様にして得ることができる。
【0086】
例3
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール(C1)
【化8】
【0087】
1.1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール:
D−マンニトール201g(1.10mol)を、1lの濃縮塩酸中で8日間還流する。溶媒を蒸留して除いた後、得られた物質を180°C/0.1mbarで2回蒸留(double distillation)により精製する。薄茶のオイルも、EtOAcから2度再結晶する:1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール44.9g(307mol)、無色固体。
【0088】
【表11】
【0089】
2.2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール:
1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール8.77g(60.0mmol)およびイミダゾール8.23g(121mmol)を、アルゴン雰囲気下で100mlDMFに溶解し、トルエン中50%tert−塩化ブチルジメチルシリル21.6g(71.7mmol)を加える。混合物を40°Cで2.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl溶液300mlおよびMTBE300mlを加える。水の相をMTBEで抽出した後、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を取り除き、得られた生成物をクロマトグラフィ(シリカゲル450g、PE/MTBE)で単離する:2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール6.91g(26.5mmol)、無色固体、
【0090】
【表12】
【0091】
2,5−O,O’−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール9.06g(24.2mmol)、無色オイル、
【表13】
【0092】
3.2−O−(3’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール3.06g(11.8mmol)および3−ヒドロキシベンゾニトリル1.67g(14.0mmol)およびトリフェニルホスフィン3.71g(14.1mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mlの乾燥THFに溶解する。ジエチルアゾジカルボキシレート2.6ml(17mmol)を注入した後、混合物を50°Cで4時間攪拌する。溶媒を取り除き、クロマトグラフィにより副生成物から中間体を単離する。次に、室温で1時間、50mlのTFH中5.6g(18mmol)テトラブチルアンモニウムフルオリドトリハイドレートと共に攪拌する。飽和NH4Cl溶液100mlおよびMTBE100mlを加え、水の相をMTBEで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。PE/MTBEを用いた200gシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、2−O−(3’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール2.47g(9.98mmol)を無色の固体として得る。
【0093】
【表14】
【0094】
4.2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール248mg(1.00mmol)およびパラフィン中60%NaOH246mg(6.15mmol)を、5mlのDMFに溶解する。混合物を室温で1時間攪拌した後、60°Cに熱し、塩酸4−クロロピリジン454mg(3.03mmol)を加える。60°Cで40時間後、飽和NaHCO3溶液25mlおよびEtOAc25mlを加える。水の相をEtOAcで抽出し、混合有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。PE/EtOAcを用いた30gシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール288mg(0.888mmol)を無色の粘性オイルとして得る。
【0095】
【表15】
【0096】
5.2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール:
2−O−(3’−シアノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール148mg(0.456mmol)を、EtOH5mlおよび水5mlに溶解し、70°Cで20時間、Na2CO397mg(0.915mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン95mg(1.37mmol)と共に攪拌する。混合物を冷却した後、水20mlを加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を混合有機相から取り除く。残留物をMeOH5mlおよび酢酸5mlに溶解し、炭素上の20%Pd(OH)250mgと共に水素雰囲気下で4時間、激しく攪拌する。溶媒を取り除き、生成物を分離用HPLC(RP−18,2回蒸留H2O/MeCN+0.2%TFA)により精製する:2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール=ビストリフルオロアセテート52mg(0.091mmol)、無色、粘性オイル。
【0097】
【表16】
【0098】
以下の化合物が同様にして得られる。
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(C2):HRMS(FAB)324.1455(M+H+);
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(C3):HRMS(FAB)356.1611(M+H+);
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート(C4):HRMS(FAB)356.1610(M+H+)。
【0099】
例4
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−メチルスルホニル)ビフェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールおよび2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(2”’−メチルスルホニルビフェニル)]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB495、
を、次のスキームに従って調製する。
【0100】
【化9】
【0101】
例5
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB496を、次のスキームに従って調製する。
【0102】
【化10】
【0103】
例6
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(モルホリン−4”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(モルホリン−4”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、および
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(モルホリン−4”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールを、次のスキームに従って調製する。
【0104】
【化11】
【0105】
例7
2−O−(3’−アミジノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB438、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールおよび2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトールを、次のスキームに従って調製する。
【0106】
【化12】
【0107】
例8
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、および
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB440、
を、次のスキームに従って調製する。
【0108】
【化13】
【0109】
以下の化合物は、上記の例と同様にして得ることができる:
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−メチルスルホニルフェニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−メチルスルホニルフェニル)−2”−ピリジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[5”−(2”’−アミノスルホニルフェニル)−2”−ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[5”−(2”’−メチルスルホニルフェニル)−2”ピリミジル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピロリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピロリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
【0110】
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(2”’−オキソピペリジン−1”’−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(ピロリジン−1”’−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(ピロリジン−1−イル”’−カルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(ピロリジン−1−イル”’−カルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、トリフルオロアセテート、FAB438;
2−O−(3’−アミノカルボニルフェニル)−5−O−[4”−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミノメチルフェニル)−5−O−[4”−(ピペリジン−1”’−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−[4”−(ピペリジン−1”’−イルカルボニル)フェニル]−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール。
【0111】
薬理学的データ
受容体への親和性
【表17】
【0112】
下記の例は、医薬の調製に関する。
例A:注入用バイアル
3lの2回蒸留水中、式Iで表される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを含む溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、細菌ろ過し、注入用バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。各注入バイアルは、5mgの活性成分を含む。
【0113】
例B:座薬
式Iで表される活性成分20gを、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gに溶かし、型に注ぎ、冷却する。各座薬は、20mgの活性成分を含む。
【0114】
例C:溶液
式Iで表される活性成分1g、NaH2PO4・2H2Oを9.38g、Na2HPO4・12H2Oを28.48g、および塩化ベンズアルコニウム0.1gを、940mlの2回蒸留水に加えて溶液を調製する。pHは6.8に調整し、得られた溶液の量を1lにして、照射により滅菌する。この容液は、点眼薬として用いることができる。
【0115】
例D:塗り薬
式Iで表される活性成分500mgを、無菌状態でワセリン99.5gと混合する。
【0116】
例E:タブレット
式Iで表される活性成分1kg、乳糖4kg、片栗粉1.2kg、タルク0.2kg、およびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、従来の方法でプレスしてタブレットを得、各タブレットが10mgの活性成分を含むようにする。
【0117】
例F:コーティングタブレット
例Eと同様にしてタブレットをプレスし、続いて従来の方法により、ショ糖、片栗粉(potato starch)、タルク、トラガカントおよび色素によるコーティングをかける。
【0118】
例G:カプセル
式Iで表される活性成分2kgを、各カプセルが20mgの活性成分を含むよう、従来の方法により硬いゼラチンカプセルに導入する。
【0119】
例H:アンプル
60lの2回蒸留水中、式Iで表される活性成分1kgを含む溶液を無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌状態で冷凍乾燥し、無菌状態で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (22)
- 式I
R1は、CN、CON(R3)2、[C(R4)2]nN(R3)2、C(=NH)−NH2であり、−COR3、−COOR3、OR3、OCOR2、OCOOR3または通常のアミノ保護基により一置換されてもよく、または式
R2は、H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Hetまたは[C(R4)2]nシクロアルキルであり、
R3は、H、A、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Hetまたは[C(R4)2]nシクロアルキルであり、
R4は、HまたはAであり、
Wは、−[C(R4)2]n−であり、
Tは、−[C(R4)2]n−またはCONR3であり、
Yは、Hetまたは
フェニル、ナフチルまたはフェニルであり、各々は無置換か、または、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)mA、R1、Het、CO−Het1、NR4COHet1またはSO2Het1により、一置換、二置換または三置換されており、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は無置換か、または、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2またはS(O)mAにより、一置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Hal、A、[C(R4)2]n−Ar、[C(R4)2]n−Het2、[C(R4)2]nシクロアルキル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一置換、二置換または三置換されてもよく、
Het1は、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する3〜7員単環式飽和ヘテロ環基であり、
Het2は、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3および/またはS(O)nAにより一置換または二置換されてもよく、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、1または2個のCH2基がOまたはS原子および/または−CH=CH−基により置き換えられてもよく、および/または、さらに、1〜7個のH原子がFにより置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である、
で表される化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R1が、CN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2である、
請求項1に記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R1が、CN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であり、そしてR2が、Hである、
請求項1に記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R3が、Hである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R4が、Hである、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Wが、CH2、(CH2)2または存在しない、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Tが、存在しない、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Yが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されており、または、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であって、無置換か、または[C(R4)2]n−Arにより一置換されている、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Yが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、または[C(R4)2]n−Arにより一置換されており、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Yが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、または[C(R4)2]n−Arにより一置換されており、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Yが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はCN、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R1が、CN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であり、
R2が、Hであり、
R3が、Hであり、
R4が、Hであり、
Wが、(CH2)nであり、
Tが、存在せず、
Yが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はCN、アミジノ、Halアルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルであり、
Aが、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
nが、0、1または2である、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R1が、CN、アミジノ、CONH2またはCH2NH2であって、アミジノはまた−COA、−COOA、−OHもしくは通常のアミノ保護基により置換されてもよく、または、式、
R2が、Hであり、
R3が、Hであり、
R4が、Hであり、
Wが、(CH2)nであり、
Tが、存在せず、
Yが、フェニルまたはビフェニル基であってそれらの各々はCN、アミジノ、Halアルキルスルホニル、アミノスルホニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはHetにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−4−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルであり、
Aが、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halが、F、Cl、BrまたはIであり、
nが、0、1または2である、
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(2”−アミジノ−4”−クロロフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(4’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(4’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(4’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(4’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−アミジノフェニル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノフェニル)−5−O−(3”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(3”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
2−O−(3’−アミジノベンジル)−5−O−(4”−ピリジル)−1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−ソルビトール、
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物ならびに薬学的に使用し得るこれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
a)前記化合物を、それらの官能基の誘導体の一つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理:
i)水素化分解または加溶媒分解により、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から遊離させること、
ii)加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により通常のアミノ保護基を水素で置き換えること、または、通常の保護基により保護されているアミノ基を遊離させること、
により遊離すること、
b)R1、R2および/またはY基を、処理:
i)シアノ基をアミジノ基に変換すること、
ii)アミデ基をアミノアルキル基に還元すること、
iii)シアノ基をアミノアルキル基に還元すること、
により、他のR1、R2および/またはY基に変換すること、
および/または、式Iの塩基または酸をその塩の一つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。 - 凝固Xa因子の抑制剤としての、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- 凝固VIIa因子の抑制剤としての、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに随意の賦形剤および/または助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の少なくとも1種の式Iの化合物および/または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物および/または生理学的に許容し得るこれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍性疾患および/または腫瘍の転移に対する、処置のための医薬の調製における使用。
- セット(キット)であって、
(a)請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物、および/または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での有効量の混合物、ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、前記セット(キット)。 - 請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物と、少なくともさらに1種の医薬活性成分との組み合わせの、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍性疾患および/または腫瘍の転移に対する、処置のための医薬の調製における使用。
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