CZ200480A3

CZ200480A3 - Název neuveden

Info

Publication number: CZ200480A3
Application number: CZ200480A
Authority: CZ
Inventors: Raddatzápeter; Dorschádieter; Gleitzájohannes; Barnesáchristopher; Koertáulrich; Volgerámarko
Original assignee: Merckápatentágmbh
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2004-05-12
Also published as: BR0210501A; MXPA03011724A; EP1399449A1; DE10130718A1; CN1520416A; HUP0400324A2; SK492004A3; PL364553A1; JP2004534835A; ZA200400486B; RU2004100814A; CA2452092A1; US20040171658A1; KR20040018273A; WO2003002568A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů karbohydrátů obecného vzorce I

Y—T—O

Cl)

R² kde znamená

R¹ skupinu CN, CONCR³)a, tCCR⁴)a inNCR³ )₂ , CONH)-NHa , které jsou popřípadě monosubstituované skupinou -C0R³, -C00R³, OR³, OCOR², 0C00R³ nebo obvyklou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu vzorce

HN

Λ_ο nebo

Λ_ο

N^:

CH,

R² atom vodíku, Hal, skupinu A, OR³, N(R³>a. NOa, CN, C00R³C0NCR3>2, CCCR⁴>2In-ftr, [CCR⁴)₂3n-Het nebo CCCR⁴)a3ncykloalkylovou,

R³ atom vodíku, skupinu A, . [CCR⁴)2]_n-Ar, [CCR⁴)2ln~Het nebo tCCR⁴>2incykloalkýlovou,

R⁴ atom vodíku nebo skupinu A,

V skupinu ECCR⁴>23n-,

T skupinu ECCR⁴)2ln- nebo CONR³,

Y skupinu Het nebo skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tyto skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupnou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OR⁴, NCR⁴>2 , NO2, CN, COOR⁴, CON<R⁴)2, NR⁴COA, NR⁴C0N<R⁴>2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NCR⁴)2, S(O>mA, R¹, Het, CO-Het¹, NR⁴COHet¹ a S0₂ Het¹ ,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tyto skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupnou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OR⁴, NCR⁴>2, NO2, CN, COOR⁴, CONCR⁴)2, NR⁴COA, NR⁴C0NCR⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2N<R⁴>₂ a SCO>mA,

Het skupinu heterocyklickou monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, Hal, skupinu A, ECCR⁴>23n-Ar, ECCR⁴>23n~Het², CCCR⁴)₂3ncykloalkylovou, OR³, NCR³>2, NO2, CN, COOR³,

C0N<R³)2, NR³C0A, NR³C0NCR³>2, NR³S02A, COR³, SO2NR³ a SCO)mA,

Het¹ skupinu heterocyklickou monocyklickou tříčlennou až sedmičlennou nasycenou s jedním až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Het² skupinu heterocyklickou monocyklickou nebo bicyklickou nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou s jedním až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubst i tuovaná nebo je raonosubsti tuovaná nebo disubst i tuovaná skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, Hal, skupinu A, OR³ , NCR³)2, NO2 , CH, COOR³, COHCR³)2,

NR³C0A, NR³C0N(R³ )2 , NR³S02A, COR³, SO2NR³ a S<O)mA,

A skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH₂ jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinou -CH=CH- a nebo přídavně je popřípadě jeden až sedm atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, 1 nebo 2, m 0,1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoisomerů, včetně jejich jakýchkoliv směsí ve všech poměrechVynález se také týká způsobu přípravy těchto derivátů, jejich použití a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Deriváty aromatických amidinů s antitrobotickým působením jsou popsány v patentových spisech například v evropském patentovém spise číslo EP O 540051 Bl a ve světových patentových spisech číslo VO 98/28269, VO 00/71508, V0 00/71511, V0 00/ 71493, V0 00/71507, V0 00/71509, V0 00/71512, V0 00/71515 nebo V0 00/71516. Cyklické guanidiny k léčení tromboembolických nemocí jsou popsaány například ve světovém patentovém spise číslo V0 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhi··· · biční aktivitou faktoru Xa jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 96/10022. Substituované N-[Caminoiminomethyl)fenylaiky13azaheterocyklylamidy jako inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 96/40679.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zejména sloučeniny použitelné k přípravě léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované deriváty karbohydrátů obecného vzorce I.

Zjietilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a dobře se snášejí. Zejména inhibujíí faktor Xa a lze jich proto použít k léčení a k prevenci tiOmboembolických nemocí, jako je trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, zánětlivost, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi Cclaudicatio intermittens.)

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být dále inhibitory koagulačních faktorů, faktoru Vila, faktoru IXa a trombinu v krevní koagulační kaskádě.

Antitrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se přičítají inhibičnímu působení proti aktivované koagulační proteáze, známé pod označením faktor Xa, nebo inhibici jiných aktivovaných serinových proteáz, jako je faktor Víla, faktor IXa nebo thrombin.

Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexního procesu srážení krve- Faktor Xa katalyžuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrínogen na fibrinové monomery, které po

zesítění přispívají elementárně k vytváření trombu- Aktivace trombinu může vést k tromboembolickým nemoeem. Brzděním trombinu se vsak muže inhibovat vytváření fibrinu, které je zahrnuto ve vytváření trombu. Měření inhibice trombinu je možné způsobem, který popsal 6-F- Cousins a kol. CCírculation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibice faktoru Xa tak může zabraňovat tvoření trombinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu srážení krve tím, že inhibují faktor Xa a tak Inhibují tvoření trombfl.

Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antitrombotického působení je možné běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. CThrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223. 1990).

Měření inhibice faktoru Xa je možné například způsobem, který popsal T. Hara a kol. CThrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).

Koagulační faktor Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor z vnějšku působící díl koagulační kaskády a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu.

Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibičního působení faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. CThrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).

Koagulační faktor Xa se vytváří ve vnitřní koagulační kaskádě a podílí se pravěpodobně na aktivací faktoru X na faktor • · · • · · « • · · · · · • · β

Xa. Inhibice faktoru Xa může proto zabraňovat tvoření faktoru Xa odlišnou cestou.

Inhibici faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antíkoagulační a antitrobotické aktivity je možno stanovit běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Sloučenin podle vynálezu je možno dále použít k léčení nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz. Závislost mezi tkáňovým faktoorem TF/faktor Vila a vývojem různých typů rakoviny naznačil T. Taniguchi a N.R. Lemoine v Biomed. Health Res. 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer) str. 57 až 59, 2000).

Následující publikace popisují protinádorové působení TG-VII a inhibitorů faktoru Xa na různé typy rakovin:

K.M. 1998,	Donnelly a kol-, Thromb. Haemost.	79,	str.	1041 až	1047,
E.G. 1999,	Fischer a	kol., J. Clin. Invest.	104,	str.	1213 až	1221,
B.M. 1998,	Muellei' a	kol., J- Clin. Invest.	101,	str	. 1372 až 1378,
M.E.	Bromberg	a kol., Thromb. Haemost. 82,	str. 88	až 92,

1999.

Sloučenin podle vynálezu je možno použít jako účinného léčiva v humánní a ve veterinární medicině, zejména k léčení a k prevenci tromboembolických nemocí, jako je trombóza, infart myokardu, arterioskleróza, zánětlivost, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice, bolest v lýtkových svalech při chůzi (claudicatio intermittens), cévní trombóza, plicní embolie, arteriová trombóza, myokardiální ischemie, nestabilní angína a mrtvice na základě trombózy.

Sloučenin podle vynálezu se také používá k léčení nebo k pro7 fylaxi aterosklerotických onemocnění, jako je koronární arteriální nemoc, mozková arteriální nemoc nebo nemoc periferních arterií. Sloučenin se používá také v kombinaci s ostatními trorabolytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále k profylaxi pro reoklusi po trombolýze, perkutánní transluminární angioplastice (PTCS) a po koronárních bypasových operacích.

Sloučenin podle vynálezu se dále používá k prevenci retrombózy v mikrochirurgii, dále jako protisrážíivých činidel v souvislosti s umělými orgány nebo v hemodialýze.

Sloučenin podle vynálezu se dále používá k čištění katetrů a lékařských pomůcek in vivo v pacientech, nebo jako protisráž1ivých činidel k uchování krve, plasmy a dalších krevních produktů in vitro. Sloučenin podle vynálezu se používá dále v případě nemocí, kde se srážení krve rozhodujícím způsobem podílí na průměhu nemocí nebo představuje zdroj sekundární patologie, jako je například rakovina včetně metastáz, zánětlivá onemocnění, včetně artritidy a diabetů.

Sloučenin podle vynálezu se dále používá k léčení migrény CF.Morales-Asin a kol. Headache 40, str.45 až 47, 2000).

Při léčení shora uvedených nemocí se sloučenin podle vynálezu používá také v kombinaci s jinými trombolyticky účinnými sloučeninami, jako je například tkáňový plasminogenový aktivátor (tissue plasminogen activator) t-Pft, modifikovaný t-Pft, streptokináza nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před podáním nebo po podání dalších zníněných látek.

Přednost se dává současnému podávání s aspirinem k prevenci recidivy trombu.

Sloučenin podle vynálezu se používá také v kombinaci s antagonisty glykoproteinového receptorů (Ilb/IIXa) krevních destiček, který zabraňuje srážení krevních destiček.

« ·· * · · · · · • · « · · · · « · · ···· · · · · · · · • · « ♦ · · · · · ····· •·· ·· ·· ··· ·· ·

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solf. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoisomerů spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňují z jednoho ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly, i 5 se uvolňují aminoskupiny z oxadiazo1ového derivátu nebo oxazolidinového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, ii) se nahrazují obvyklé skupiny chránící aminoskupinu vodíkem zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nebo se uvolňuje aminoskupina chráněná obvyklou chránicí skupinou,

b) skupiny R¹, R² a/nebo Y se převádějí na jiné skupiny R¹, R² a/nebo Y,

i) převáděním kyanoskupiny na amidinoskupinu, ii) redukcí amidoskupiny na aminoalkýlovou skupinu, iii) redukcí kyanoskupiiny na aminoalkýlovou skupinu.

a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na některou ze svých solí. jejich soli.

Vynález se týká také opticky aktivních forem (stereoisomerů) enantiomrů, racemátů, diastereomerů, hydrátů a solvátů sloučenin obecného vzorce I. Solváty sloučenin se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I s molekulami inertních rozpouštědel, které se tvoří v důsledku jejich vzájemné přitažlivé síly. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohyráty nebo dihydráty nebo alkoholáty.

Farmaceuticky přijatelnými deriváty se míní například soli sloučenin podle vynálezu a také tak zvané prodrogové sloučeniny.

Výrazem prodrogové deriváty, se míní například sloučeniny obecného vzorce I, které jsou obměněny například alkylovými • · ··· skupinami nebo aeylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, a které se v organismu rychle štěpí za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Zahrnují rovněž biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).

Vynález se také týká směsí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, například směsí dvou diastereomerfl, například v poměru 1=1, 1:2, 1=3, 1=4, 1=5, 1:10, 1=100 nebo 1=1000Obzvláště výhodnými jsou směsi stereoisomerních sloučenin.

Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou, například A, mají na sobě nezávislý význam.

Jednotlivé symboly a indexy Y, T, V, R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s nerozvětveným <lineárním) nebo s rozvětveným řetězcem s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou nebo terč-buty1ovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo

2.2- dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou. 1-, 2-,

3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo

3.3- dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylávou, 1-ethyl-l-methylpropylovou, l-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou dále s výhodou například skupinu trifluormethylovou- Především znamená A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terč-butylovou, pentylovou, hexylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou nebo 1,1,1-trifluorethylovou skupinu.

Cykloalkylovou skupinou je s výhodou skupina cyklopropy10 lová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.

Alkylenovou skupinou le s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová nebo hexylenová, dále také rozvětvená skupina alkylenová.

Skupinou -COA Cacylovoul le s výhodou skupina acetylová, propionylová, dále taé butyrylová, pentanoy1ová, hexanoylová nebo například skupina benzoylová.

Atomem halogenu le s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom lodu.

Vynález se také zvláště týká -CC=NH)-NH2 sloučenin obecného vzorce I, které jsou substitované skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu.

Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu CN, amidinoskupinu, skupinu CONH2 nebo CH2NH2 Symbol R² znamená s výhodou atom vodíku.

Symbol R³ znamená s výhodou atom vodíku.

Symbol R⁴ znamená s výhodou atom vodíku.

Symbol W znamená s výhodou skupinu CH2, CCH2>2 nebo chybí.

Skupina symbolu T s výhodou chybí.

Symbol ¥ znamená s výhodou skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž le každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou φ φφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φ φ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φ

CN, am i d1noskup i nou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou například methylsulfonylovou, skupinou aminosulfonylovou, skupinou N,N-dialkylaminokarbonylovou například N,N-diethylaminokarbonylovou skupinou, skupinou Het, například skupinu 2-oxopiperidin-l-ylovou, nebo nesubstituovanou skupinu pyridylovou.

Symbol ¥ znamená dále s výhodou například skupinu monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, skupinu tC(R⁴)2]n-Ar, zvláště s výhodou skupinu pyridylovou nebo pyrimidylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná alkylsulfonylfenylovou skupinou například skupinou methylsulfonylfenylovou nebo aminosulfonylfenylovou skupinou.

Symbol Ar· znamená například skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, dále s výhodou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou například, přičemž jsou všechny tyto skupiny monosubstituovaná, disubstituované nebo trisubstituované skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu hydroxylovou, metehoxyskuplnu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu formylovou, acetylovou, propiomy1ovou, trifluormethylovou, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, benzyloxyskupinu, sulfonam i dos kup i nu, methylsulf onam i doskup i nu, ethylsulfonam i doskup i nu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonamidoskupinu, dimethyl sulf onam i doskup i nu, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu karboxylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo aminokarbony lovou skupinu.

• · 0	0 0		0	00		0
« 0	0	0	0 0	0	0	0
• ···	0	0	*	0	0	0 0
0 0 0	• 0	0	0	0 0	0	0 0 0
0 0 0 0	00		0 0 0	00		0

Symbol Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo

5- thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyrIdylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1.2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-,

6- , 7- nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxalinylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo-l,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4-, nebo -5-ylovou nebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovou skupinuHeterocyklické skupiny mohou být také částeěně nebo plně hydrogenovány.

Symbol Het může proto také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1.3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1-2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo • · · ·· φ • ΦΦ · · · · · φφφφ φφ φ φ φφ φφφ φ φ φφ • ΦΦ · φ Φ· φφφ

-4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou

1.2.3.4- tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou,

1- , 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfo1inylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou. 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,23.4- tet.rahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylΟνου , 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3,4-Cdifluormethylendioxyjfenylovou, 2,3-díhydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-C2-oxomethylendioxy)fenylovou nebo 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-6- nebo -7-ylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-dihydrobenzofuranylovou nebo 2,3,dihydro-2-oxofuranylovou.

Symbol Het znamená s výhodou heterocyklickou skupinu monocyklickou nasycenou nebo nenasycenou s jedním až dvěma atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná oxoskupinou, hydroxylovou skupinou nebo skupinou OA.

Zvláště s výhodou znamená symbol Het heterocyklickou skupinu monocyklickou nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou s jedním až dvěma atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná oxoskupinou. Především znamená symbol Het například skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, 2-oxo-lH-pyridín-l-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, 4-oxo-lH-pyridim-l-ylovou, 2,6-dioxopiperidin-l-ylovou,

2- oxopiperazin-l-ylovou. 2,6-dioxopiperazin-l-ylovou, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylovou, 2-oxo-l,3-oxazolidin-3-ylovou, 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou, 2-kaprolaktam-l-ylovou (=2-oxazepan-

• · · • ·· ·«

-1-ylovou), 2-hydroxy-6-oxopiperazin-1-ylovou, 1- nebo 2-methoxy-6-oxop i peraz i η-1-y1ovou skup i nu.

Symbol Het nejvýhodnějí znamená skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxapiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-1-ylovou.

Symbol Het.¹ znamená s výhodou skupinu piperidin-l-ylovou, pyrrolidin-l-ylovou, morfolin-4-ylovou, piperazin-l-ylovou nebo oxazolidin-3-ylovou.

Symbol Het² znamená s výhodou skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, 2-oxo-lH-pyridin-l-ylovou, 3-oxoraorfolin-4-ylovou, 4-oxo-lH-pyridim-l-ylovou, 2,6-dioxopiperidin-l-ylovou, 2-oxopiperazin-1-ylovou, 2,6-dioxopiperazin-1-ylovou, 2,5-dioxopyrro1idin-l-ylovou, 2-oxo-l,3-oxazolidin-3-ylovou, 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou nebo 2-kaprolaktam-l-ylovou C=2-oxazepan-l~ylovou) skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center, a proto mohou být v různých stereoisomerních formách. Vynález všechny tyto formy zahrnuje.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ik, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia	R¹	skupinu CN,	amidino,	skupinu	CONH2	nebo	CH2NH2 ;
Ib	R¹	skupinu CN,	amidino,	skupinu	CONH2	nebo	CH2NH2 a
	R²	atom vodíku;

φφφ φφ φ φφφ φφ φ φ φ φφ φ φ · φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφφ φ φ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φ lc R³ atom vodíku;

Id R⁴ atom vodíku;

Ie V skupinu CH₂ , CCH₂ >₂ nebo chybí;

If T chybí;

Ig Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, araidinoskupinou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atorny dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituované nebo je monosubst i tuovaná skupinou [CCR'⁴>₂]n-Ar;

Ih Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo je monosubstituovaná skupinou [CCR^j-aln- Ar

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-1-ylovou;

li Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylami• 9« 99 9 99 9

9 9999 · 9 · *99 9 9 9 »999

999 9 9 «9 9 9999

999 99 9* 999 99 9 nokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou alkyIsulfonylfenylovou nebo aminosulfonylfenylovou,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, roorfo1in-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-1-ylovou;

Ij R¹	skupinu CN, amidino.
R2	atom vodíku,
R³	atom vodíku,
R⁴	atom vodíku,

skupinu C0NH₂ nebo CH2NH2,

V CCH2)n,

T chybí, ¥ skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem halogenu, skupinou alkyIsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou alkyIsulfonylfenylovou nebo aminosulfonylfeny 1ovou,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-1-ylovou.

A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomy uhlíku ,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 0,1 nebo 2;

Ik R¹ skupinu CN, amidino, skupinu CONH2 nebo CH2NH2, přičemž je amidinoskupina pořípadě substituovaná skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnou skuupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

• 44 • 4 • 444 4 4 4	44 4	44	4 4 4 4 444
• • 4 4	• • •	44 • •	4 4 4 4	4 4 4
44 44		4«	• •4		4 4	4

nebo

Λ_ο

HN

N^:

CH

3:

R²	atom	vodíku,
R³	atom	vodíku,
R⁴	atom	vodíku,

V CCH2>n,

T chybí,

Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem halogenu, skupimou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N.N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou alkylsulfonylfenylovou nebo aminosulfonylfenylovou,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-í-ylovou;

ft skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomy uhlíku ,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η O, í nebo 2;

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich jakýchkoliv směsí ve věech poměrech.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ÍMethods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže ne18 • ·· · • · · · popisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je však také možno provádět reakci po stupních.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však chráněné aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R'-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

ftmidinoskupina se uvolňuje ze svých oxadiazolových derivátů například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyova niklu). Pro tuto reakci jsou vhodná níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, organické kyseliny, jako je kyselina octová nebo propionová. nebo jejich směsi- Hydrogenolýza se obecně provádí o

při teplotě v rozmezí 0 až 100 C a za tlaku v rozmezí O,1 až o

MPa, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 C (teplota

místnosti) a za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa.

Oxadiazolové skupina se zavádí například reakcí kyanosloučenin s hydroxy1aminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s estery chlormravenčí kyseliny, s N,Ν’-karbonyldiimidazolem nebo s acetanhydridem.

Je také možné, že několik stejných nebo rflzných skupin, chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu, je obsaženo v molekule výchozí sloučeniny. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v mnoha případech odštěpovat selektivně .

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně <k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou po provedení reakce snadno odstranitelné. Typickými takovými skupinami jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylově nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina” je zde vždy míněn v nejširšíra slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxy karbonyl ové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylácetylová skupina; aroylové jako benzoýlová nebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina raethoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykar*bony lová (BOC), 2-jode thoxy karbony lová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzy1oxykarbony1ová (CBZ, • 0 0 0 0 0

karbobenzoxy ) , 4-methoxybenzy loxy kar bony lová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová CFMOC) skupina; nebo arylsulfonylove jako 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová <Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále CBZ, FMOC, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně Ck blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi a které se snadno odstraňují, když je příslušná reakce provedena. Typickými takovými skupinami jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové, acylové, dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci Cnebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku- Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny aralkylové jako skupina benzylová, 4-methoxybenzylová, ρ-nitrobenzoylová, p-toluensulfonylová, terc-butylová a acetylová skupina, přičemž skupina benzylová a terč-butylová jsou obzv1áště výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce I se uvolňují ze svých funkčních derivátfl v závislosti na použité chránící skupině například silnými kyselinami, s výhodou kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sulfonovými kyselinami, jako benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou kyselinou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid CDMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou při21 • · · · · ··· ··· ·· · ···· • · · · · · ·· ····· cházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně v rozmezí přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou v rozmezí 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a litr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě v rozmezí 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 15 až 30 C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat, nebo amidinoskupina z oxadiazolového derivátu se může uvolňovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí přibližně 0 až 100 C, za tlaku v rozmezí přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C, za tlaku v rozmezí přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethy1formámid při teplotě v rozmezí 20 až 30 C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako • φ φ φ · · φφφ • · · φ · · φ φ · · • · · · · · φ φφφφ φφ φφφ φ φ φφ φφφφ methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglýkolmonoethylether- nebo ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethy1formámid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Kyanoskupina se může převádět na amidinoskupinu reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí.Pro přípravu amidinu obecného vzorce I, se také může amoniak adovat na nitril. Adice se s výhodou provádí několikastupňové o sobě známým způsobem: a) převede se nitril působením sirovodíku na thioamid, který se převádí alkylačním činidlem, například methyljodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který se jako takový nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) převádí se nitril působením alkoholu například ethanolu v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem (Pinnerova syntéza) nebo c) nechává se reagovat nitril s 1ithiumbis(trimethylsilyl)araidem a získaný produkt se následně hydrolyzuje.

Estery se mohou zmýdelňovat například za použití kyseliny octové nebo hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teploo tě v rozmezí O až 100 C.

Volné aminoskupiny se dále mohou acylovat o sobě známým způsobem za použití chloridu nebo anhydridů kyseliny nebo se mohou alkylovat za použití nesubstituovaného nebo substituova23 φ φ · · φ φ φφφφ • φ φ · φ φ · · φ φ φ φ φ • · φφφ φ φ · •φφ φφ φφφ φφ φ ného halogenidu, nebo se mohou nechávat reagovat s CH-CC=NJ>-OEt, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě v rozmezí -60 až +30 C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla- Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pívalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli za použití zásad ((například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného). Je také možné používat fyziologicky přijatelných organických zásad, jako je například ethano1amin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být chirální v důsledku své molekulární struktury a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou tedy být v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož se farmaceutická aktivita racemátů nebo stereoisomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomery. V takovém případě se konečný produkt nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo se již z takových enantiomerů může vycházet.

V případě racemických aminů se diastereomery vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly Cnapříklad dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulézy nebo jiné deriváty karbohydrátů nebo ehirálně derivatizované methakrylátové polymery Imobilizované na silikagelu). Vhodnými elučními činidly pro tento účel jsou vodné nebo alkoholové směsi rozpouštědel, například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82 = 15 = 3.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo adjuvantem a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

• ·· · · · · φ

9·· · 9«9 9 99

9999 9 9 9 9 999

9 9 β 9 9 99 99999

999 99 «9 ··· 99 «

Vynález se také týká léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky použitelné deriváty, solváty a stereoisomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a popřípadě excipienty a/nebo pomocné přísady.

Vynález se také týká léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky použitelné deriváty, solváty a stereoisomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a popřípadě excipienty a/nebo adjuvanty.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální Cnapříklad orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry a také nosní spreje. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí se může použítvat k léčení a k prevenci troubo26 ·· · · · · · · • · · · · ··· ··· · · ♦ · · · · * · · · · · · · · · · · · • · · · · ·· · ·· ·· · embolických nemocí, jako je trombóza, infarkt, myokardu, arterioskleróza, zánětlivost, apoplexie, angina pektoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách v rozmezí přibližně 1 mg až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou v rozmezí přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález se také týká souprav Ckitů) obsahujících oddělené balí čky

a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoisomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru,

b) účinné množství dalšího léčiva.

Kit obsahuje vhodné kontejnery, například krabičky, jednotlivé lahvičky, sáčky nebo ampulky. Set může například obsahovat oddělené ampulky, přičemž každá obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoísomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru, a účinné množství dalšího léčiva v rozpuštěné nebo v lyofilizované formě.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a Čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hódnoty Rf jsou na silikagelu: jako elučního činidla se používá systému ethylacetát/methanol v poměru 9=1Hmotová spektrometrie CMS): El Celektronová rázová ionizace) M⁺

Hmotová spektrometrie CMS): El Cionizace bombardováním elektrony ) M⁺

FAB Cbombardování rychlým atomem) CM+H)⁺

ESI Celektrosprejová ionozace) CM-*-H)·*· Cpokud není uvedeno jinak)

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-0-C3’-Amidinobenzyl)-5-0-C3'*-amidlnofeny1)-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit CAD

• 9

9 ·

1. LiHMDS, THF

2. HCl

1. 2-0-t.erc-Buty ldimethylsi lyl-1,4=3,6-dianhydra-D-sorbi t a 5-0-tere-butyldimethylsilyl-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit

Roztok 9,44 g (62,6 mmol) terc-butyldimethylsilylchloridu ve 20 ml dlmethylformámidu a 10 ml dichlormethanu se přikape do roztoku 7,05 g (48,3 mmol) 1,4'-3,6-dianhydro-D-sorbitu a 8,28 g (122 mmol) imidazolu v 50 ml dimethylformámidu v prostředí argonu. Po tříhodinovém míchání směsi při teplotě 40 °C se přidá 300 ml MTBE a 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonněho. Po oddělení fází, extrakci MTBE a odstranění rozpouštědla se tři produkty oddělí chromatografií na 300 g silikagelu za použití PE/MTBE. Výtěžek je 6,44 g (17,2 mmol) 2,5-0,0 -b i s(terc-buty 1d imethylsilyl)-l,4=3,6-di anhydro-D-sorbi tu jakožto bezbarvého oleje. ⁴H-NMR (CDCI3) 6= 4,47 (t,lH), 4,22 až 4,33 (m,3H), 3,94 (dd,lH), 3,73 až 3,82 (m,2H), 3,51 (dd,lH),

0,88 (s,9H), 0,90 (s,9H), 0,11/0,12 (s/s,6H), 0,08/0,07 (s/s,

6H). Elementární analýza C 57,70, H 10,24.

2,00 g (7,69 mmol) 2-0-terc-butyldimethylsilyl-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvé pevné látky. ¹H-NMR (CDCI3) S- 4,62 (dd,lH), 4,23 až 4,34 (ra,3H), 3,82 až 3,90 (m,3H),

3,52 (dd,lH), 0,89 (s,9H), 0,10/0,09 (s/s, 6H). Teplota tání *C). Elementární analýza C.55,36, H 9,072.

4,10 g (15,8 mmol) 5-0-terc-butyldimethylsilyl-1,4'-3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvé pevné látky. ¹H-NMR (CDCI3)

4,53 (d.lH), 4,38 (d.lH), 4,25 až 4,33 (m,2H), 3,97 (dd,

1H), 3,89 (d,lH), 3,77 (dd.lH), 3,54 (dd.lH), 0,91 (s,9H), * *♦ ·· * ·· ·

4 9 4 4 4 4 9 9 • ··· · · · » « 4 · • · 499 4 9 44 44494

4 9 9 9 9 4 9 4

99 4 4 9 4 4 44 9 9 4

0,11/0,12 <s/s,6H). Teplota tání 65 C). Elementární analýza C

55,35, H 9,307.

2. 2-0-C3’-Kyanobenzyl)-l,4:3,6-dianhydro-D-sorbit

Rozpustí se 7,95 g <30,5 mmol) 5-0-terc-butyldiraethylsilyl-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu a 1,78 g <44,4 mmol) 60% hydtetrahydrof uranu se míchá po dobu se roztok 6,06 g ridu sodného v parafinu ve 150 ml suchého v prostředí argonu při chlazení ledem. Směs jedné hodiny při teplotě místnosti, přikape <30,9 mmol) 3-<brommethy1)benzonitrilu a 50 mg tetrabutylaraoniumjodidu ve 100 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 16 hodin. Přidá se 250 ml MTBE a 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje MTBE, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odstraní. Zbytek se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti s 10,8 g <34,2 mmol) tetrabutylamoniumf luor i dtr i hydrátu . Do roztoku se přidá 150 ml vody a 150 ml MTBE a vodná fáze se extrahuje MTBE. Po promytí spojených organických fází nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla, se produkt čistí chiOmatogtrafií na 150 ml silikagelu za použití PE/MTBE za získání 4,82 g <18,5 mmol) 2-Q-(3’-kyanobenzy1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvé pevné látky. ¹H-NMR (DMSO-De) δ= 7,58 až 7,74 <m,3H), 7,51 <t,lH), 4,83 <d,0,9H), 4,58 <s široké,2H), 4,49 <d,lH), 4,38 <t,lH), 4,03 až 4,15 <m,lH),

4,01 <d,lH), 3,92 <d,lH), 3,78 <dd,lH), 3,71 <dd,lH), 3,30 <t,lH). Teplota tání 66 C. Elementární analýza C 64,16, H 5,277.

3. 2-0-<3*-Kyanobenzy1)-5-0-<3’'-kyanofenyl)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit

Rozpustí se 283 mg <1,08 mmol) 2-0-<3'-kyanobenzy1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu a 102 mg <2,55 mol) 60% hydridu sodného ·· • toto • to • to • · to to ···« v parafinu ve 3 ml dimethylformámidu v prostředí argonu při chlazení ledem. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, injektuje se 0,58 ml ¢5,4 mmol) 3-fluorbenzonitrilu za použití septa a směs se ohřeje na tepltu 80 C. Směs se míchá 14 hodin při této teplotě. Po vychladnutí směsi se přidá 50 ml vody a 50 ml MTBE a vodná fáze se extrahuje MTBE, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po čištění chromatografií na 20 g silikagelu se získá 342 mg <0,944 mmol) 2-0-<3'-kyanobenzyl-5-0-<3''-kyanofenyl-1,4=3,6-dianhydro-D-sor bitu v podobě světle červené pevné látky. ¹H-NMR <CDCl3) S = 7,53 až 7,65 <m,3H), 7,46 Ct,lH), 7,39 Ct.lH), 7,17 až 7,30 <m,3H), 4,97 <t,lH), 4,78 <q,lH), 4,58 až 4,64 <m,3H), 4,15 <d,lH), 3,92 až 4,08 Cm,4H). Teplota tání 94 C. Elementární analýza C 69,53, H 7,668.

4. 2-0-C3'-amidinobenzyl)-5-0-<3’’-amidinofenyl-1,4 = 3,6-dianhydro-D-sorb i t

Nejdříve se vnese 0,34 ml hexamethyldisi1izanu do 1 ml suchého tetrahydrofuranu v prostředí argonu a přidá se 0,78 ml 2,5 M n-buty11ithia v hexanu. Po jedné hodině se nechá přitéci roztok 144 mg ¢0,397 mmol) 2-0-<3 -kyanobenzyl-5-0-<3 -kyanofeny1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, přidá se 0,53 ml 6M kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Směs se míchá jednu hodinu a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí preparativní chromatografií HPLC <RP-18, dvakrát destilovaná H₂0/MeCN +0,2 % TFA) Získá se 137 mg <0,219 mmol) bistriacetátu 2-0-<3’-am i d i nobenzy 1 -5 -0- < 3' '-amidi nof eny 1 -1,43,6-d i anhydro-D-sorb i tu v podobě bezbarvé pevné látky. ¹H-NMR <DMS0-De) S- 9,30/9,21 <s/s široké, 4,7H), 7,65 až 7,76 <m,3H), 7,60 <t,lH), 7,51 <t, IH), 7,33 až 7,43 <m,3H), 4,94 až 5,04 <m,2H), 4,57 až 4,68 <m,3H), 4,13 <d,lH), 4,00 <dd,lH), 3,91 <d,lH) 3,75 až 3,83 <m,2H). HRMS <FAB)= 397,1871 <M+H-*-). Teplota tání 155 °C.

>4*

Obdobně se získají bistrifluoracetát 2-0-(3*-amidinobenzyl-5-0-(4’'-amidinofenyl1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu(A2)= HRMS (FAB) 397,18 (M+H⁺), bistrifluoracetát 2-0-(3' -amidinobenzy1-5-0-(2' ' -amidino-4^J ’ chlorfenyl-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu(A3), bistrifluoracetát 2-0-(4'-amidinobenzyl-5-0-(4’'-amidinofeny11,4=3,6-díanhydro-D-sorbitu

(A4)=,,HRMS (FAB) 397,1874 (M+H‘), bistrif luoracetát 2-0-(4' -amidinobenzyl-5-0-(3* ’ -amidinofenyl1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu

(A5)=,HRMS (FAB) 397,1877 (M+H⁺).

Příklad 2

2-0-(3'-amidinafenyl)-5-0-(4'’-amidinofenyl-1,4=3,6-dianhydroD-sorbit (Bl)

1. 5-0-C4*-Kyanofeny1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit

Rozpustí se 791 mg <3,04 mmol) 2-0-<terc-butyldimethylsilyl)-l,4-3,6-dianhydro-D-sorbitu a 189 mg <4,73 mol) 60 % hydridu' sodného v parafinu ve 3 ml dimethylformamidu v prostředí argonu za chlazení ledem. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a přidá se 752 mg <6,21 mmol) 3-fluorbenzonitrilu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 60 °C. Po vychladnutí směsi se přidá 50 ml vody a 50 ml MTBE, vodná fáze se extrahuje MTBE, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se míchá s 1,9 g <6,0 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 50 ml MTBE, vodná fáze se extrahuje MTBE, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po čištění chromatografií na 30 g silikagelu za použití MTBE se získá 460 mg <1,86 mmol) 5-0-<4*-kyanofenyl)-l,4:3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 134 °C- ^-H-HMR <CDCl3)S = 7,58 <d,2H), 7,00 <d,2H), 4,98 <t,lH), 4,82 <g,lH), 4.48 • ·· ·· 99 9 · 9

9999 99

9 9 9 9 9

999 99 99 * ·» ·

9 9 9 • 9 9 9 9 • ♦ 9 9 9999

9 9 9

999 9· 9 (d.lH), 4,38 (s,lH), 3,83 až 4,01 (m,4H), 2,00 (d,lH). Elementární analýza C 63,27, H 5,591, N 5,514. Teplota tání 134 °C.

2. 2-0-C3’-Kyanofenyl)-5-0-(4'’-kyanofeny1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorblt

Obdobně jako podle odstavce 3 příkladu 1 se nechá reagovat 245 mg (0,991 mmol) 5-0-(4'-kyanofeny)1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu s 0,54 ml (5,1 mmol) 3-f1uorbenzonitrilu. Získá se 324 mg (0,930 mmol) 2-0-(3‘-kyanofenyl)-5-0-(4’*-kyanofenyl)1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě světle hnědé pevné látky. ^H-NMR (CDCl3)S: 7,61 (d,2H), 7,00 (d,2H), 7,18 až 7,42 (m,

4H), 5,03 (t.lH), 4,88 (d,lH), 4,80 (q,lH), 4,63 (d,lH), 4,00 až 4,12 (m,4H).HRMS (El)·- 348,1110 (M⁺). Teplota tání 108 *C.

S PS

3. 2-0-(3 -amidinofenyl)-5-0-(4 -amidinofenyl)-l,4:3,6-dianhydr*o-D-sorb i t

Obdobně jako podle odstavce 4 příkladu 1 se nechá reagovat a čistí se 180 mg (0,517 mmol) 2-0-(3’-kyanofeny)l-5-0-(4*’-kyanofenyl)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu. Získá se 151 mg (0,247 mmol) bistrifluoracetátu 2-0-(3 -amidinofeny1)-5-0-(4 -amidinofeny1)-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 226 C (za rozkladu). ^-H-NMR (DMSO-De) δ: 7,79 (d,2H), 7,56 (t,lH), 7,28 až 7,44 (m,3H), 7,24 (d,2H), 5,02 až 5,14 (m,3H), 4,61 (d,lH), 3,87 až 4,06 (m,4H). HRMS (FAB)= 383,1723 CM+H)*. Teplota tání 225 °C (za sozkladu).

Obdobně se získají následující sloučeniny:

2-0-(3’-amidinofeny1)-5-0-(3*’-amidinofeny1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrifluoracetát (B2). HRMS (FAB) 383,1715 (M+H⁺), ♦ 44 44 4 44

4 4 4 44 4 4 • 4 44 4 4 · 44

444 4 4 44 4

444 44 4 444

444 44 44 444 4· 4

2-0-<4’-amidinofenyl)-5-0-C4''-amidinafenyl)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrifluoracetát CB3). HRMS CFAB) 383,1725 CM+H+),

2-0-C4’-amidinofeny1)-5-0-<3'*-amidinofeny1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrifluoracetát CB4). HRMS (FAB) 383,1717 CM+H⁺).

4- Reakcí dinitrilu z příkladu 2.2 se systémem uhličitan draselný/voda v dimethylsulfoxidu se získá 2-0-C3'-aminokarbonylf eny 1)-5-0- C4' ’-aminokarbonylfeny1)-l,4=3,6-dianhydro-Dsorbit, FAB 385.

Obdobně se získá 2-0-C4'-aminokarbonylfenyl)-5-0-C3’'-aminokarbonylfeny1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit, FAB 385.

5. Reakcí dinitrilu z příkladu 2-2 s vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru ve směsi methanol/amoniak se získá 2-0-C3'-aminomethyfenyl)-5-0-C4’’-aminomethylfenyl)-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrifluoracetát, FAB 357.

Obdobně se získá .2-0-C4’-aminomethylfeny1)~5-0-<3''-aminomethy1feny1)-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrifluoracetát, FAB 357.

Příklad 3

2-0-C3'-Amidinofenyl)-5-0-C4''-pyridy1)-l,4=3,6-dianhydro-Dsorbit <C1)

OH

OH ch₂oh

* ♦ ·	• ·	• ftft	•
• ft ·	•	•	• ·	•	•	•
• ftftft	ft	•	•	•	•	• ·
• ftft	• ·	•	•	ft ·	•	• ftftft
						•
• ftft ftft	«	•	ftftft	• ft		♦

1. 1,4- 3,6-Dianhydro-D-mannit

Na teplotě zpětného toku se udržuje osm dní 201 g Cl,10 mol) D-mannitu v 1 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové- Po oddestilování rozpouštědla se produkt čistí dvojitou destilací při teplotě 180 C za tlaku 0,01 mPa. Světle hnědý olej“se také dvakrát překrystaluje z ethylacetátu za získání 44,9 g (307 mmol) 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitu v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 86 C. ¹H NMR (DMS0-De)6: 4,78 (d,2H), 4,23 až 4,28 (m,2H), 4,01 až 4,12 Cm,2H), 3,78 (d,2H), 3,34 (d,2H).

2. 2-0-terc-Butyldimethylsilyl-1,4=3,6-dianhydro-D-mannit

Ve 100 ml dimethylformamidu se v prostředí argonu rozpustí 8,77 g (60,0 mmol) 1,4=3,6-dianhydro-D-mannitu a 8,23 g (121 mmol) imldazolu a přidá se 21,6 g (71,7 mmol) 50% terc-butyldimethylsilylchloridu v toluenu. Míchá se po dobu 2,5 hodin o

při teplotě 40 C, přidá se 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 300 ml MTBE. Po extrakci vodné fáze MTBE, se spojené organické fáze promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se rozddělí chromatografii (450 g si1ikagelu,PE/MTBE): Získá se 6,91 g (26,5 mmol) 2-0-terc-butyldimethylsilyl-l,4:

• φφ ♦ Φ φ • · ·· • φ ·

ΦΦΦ Μ ·· · ΦΦ Φ

Φ Φ ΦΦ Φ Φ φ • · · Φ Φ Φ φ • · · · · ΦΦΦΦ *· ΦΦΦ ΦΦ «

3,6-dianhydro-D-mannitu v podobě bezbarvé pevné látky. ¹H-NMR (CDC1₃)S^; 4,49 (t,lH), 4,25(q,lH), 4,13 až 4,22 (m,lH), 3,89 až 3,98 (m,2H), 3,69 až 3,7? (m,2H), 0,90 (s,9H), 0,12 (s,3H), 0,10 (s,3H),). Teplota tání 46 °C.

Elementární analýza: C 55,25, H 9,195;

9,06 g (24,2 mmol) 2,5-0,0 -bis-terc-butyldimethylsllyl)1,4= 3,6-dianhydro-D-mannitu v podobě bezbarvého oleje. ¹H-NMR (CDC1₃)6: 4,21 až 4,34 Cm,4H), 3,86 (dd,2H), 3,60,t2H), 0,90 (s,18H), 0,09 (s,6H), 0,11 (s,6H).

3. 2-0-C3'-Kyanofenyl-l,4:3,6-dianhydro-D-sorbit

Rozpustí se 3,06 g (11,8 mmol) 2-0-terc-butyldimethylsllyl-l,4:3,6-dianhydro-D-mannitu, 1,67 g (14,0 mmol) 3-hydroxybenzonitrilu a 3,71 g (14,1 mmol) trifenylfosfinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu v prostředí argonu. Po injektování 2,6 ml (1? mmol) diethylazodikarboxylátu se směs míchá čtyři hodiny při teplotě 50 C. Rozpouštědlo se odstraní a meziprodukt se oddělí od vedlejších produktů chromatografii. Pak se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti s 5,6 g (18 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml MTBE, vodná fáze se extrahuje MTBE a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloxYdu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po čištění chromatografii na 200 g silkagelu s PE/MTBE, se získá 2,47 g (9,98 mmol) 2-0-(3 -kyanofenyl-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvé pevné látky. ¹H-NMR (CDC1₃) S: 7,40 (dt.lH), 7,13 až 7,31 (ra,3H), 4,81 až 4,85 (m,lH), 4,7 (t,lH), 4,55 (d,lH), 4,27 až 4,38 (m,lH), 4,10 až 4,21 (m,2H), 3,91 (dd.lH), 3,67( dd,lH), 2,63 (d,lH). Teplota tání 103 °C. Elementární analýza C 63,15, H 5,381, N 5,665.

4. 2-0-(3'-Kyanofeny1)-5-0-(4'’-pyridyl)-l,4^:3,6-dianhydroD-sorbi t37 ·« ·· • · ·· • «· • · ·»·* • · · • · ··

Rozpustí se 248 mg (1,00 mmol) 2-0-(3 -kyanofenyl-1,4= 3,6-dianhydro-D-sorbitu a 246 mg (6,15 mmol) 60¾ hydridu sodného v parafinu v 5 ml dimethylformamidu v prostředí argonu při chlazení ledem. Roztok se mícha se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, ohřeje se na teplotu 60 C a do roztoku se přidá 454 mg (3,03 mmol) 4-chlorpyridinhydrochloridu. Po 40 o

hodinách na teplotě 60 C se přidá 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 25 ml ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Chromatografickým čištěním na 30 g silikagelu za použití systému ΡΕ/EtOAc se získá 288 mg (0,888 mmol) 2-0-(3’-kyanofe— nyl)-5-0-Í4''-pyridy1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v podobě bezbarvého vlskozního oleje. ¹H-NMR (CDCl3)S = 8,45 (d,2H), 7,40 (t,lH), 7,10 až 7,32 (m,3H), 6,87 (d,2H), 5,04 (t,lH) 4,79 až 4,91 (m,2H), 4,62 (d,lH), 3,98 až 4,20 (m,4H).

HRMS (El) 324,1110 (M*).

5. 2-0-(3'-Amidinofenyl)-5-0-(4*’-pyridyl)-l,4 = 3,6-dianhydroD-sorbit

Rozpustí se 148 mg (0,456 mmol) 2-0-(3'-kyanofenyl)-5-0-(4*’-pyridy1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v 5 ml ethanolu a 5 ml vody a roztok se míchá se 20 hodin při teplotě 70 C s 97 mg (0,915 mmol) uhličitanu sodného a 95 mg (1,37 mmol) hydroxy lamínhydrochloridu. Po vychladnutí směsi se přidá 20 ml vody, směs se extrahuje methylenchloridem a rozpouštědlo se ze spojených organických fází odstraní. Zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu a 5 ml kyseliny octové a míchá se intezivně čtyři hodiny s 50 mg 20¾ hydroxidu palladnatého na uhlí v prostředí vodíku. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí preparativní chromatografii HPLC (RP-18, za použití systému dvakrát destilovaná voda/acetonitri 1 + 0,2 ¾ trifluoroctové kyseliny). Získá se 52 mg (0,091 mmol) bistrifluoracetátu 2-0-(3'-amidínofeny1)-5-0-(4''-pyridy1)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbitu v pode38 ·· φφφ • Φ φφφ • · • · • · ·· · φφ φ φφφφ φφφ • · · φφφφ • · φφφφ···· φ φ · φφφ φφ φφφ φφ φ bě bezbarvého viskosního oleje^H-NMR CDMSO-De)S= 9,45 Cs 1,8H), 9,31 Cs,l,8H), 8,78 Cd,2H), 7,67 Cd,2H), 7,55 Ct.lH)

7,27 až 7,46 Cm,3H), 5,35 až 5,43 Cm.lH, 5,20 Ct,lH), 5,07 Cd IH), 4,61 Cd.lH), 4,14 Cdd,lH), 3,79 až 4,01 Cm,3H).

HRMS CFAB) 342,1453 CM + IU).

Obdobně se získají následující sloučeniny:

2-0-C3'-amidinofenyl)-5-0-C3'*-pyridyl)-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrif luoracetát CC2 = HRMS CFAB) 342,1455 CM+H)·*,

2-0-C3'-amidinobenzyl)-5-0-C3*'-pyridyl)-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit bistrif luoracetát CC3)= HRMS CFAB) 356,1611 CM+H)-*-,

2-0-C3'-amidinobenzyl)-5-0-C4'’-pyridyl)-l,4 = 3,6-dianhydro-D-sorbit bistrifluoracetát CC4)= HRMS CFAB) 356,1610 CM+H)+.

Příklad 4

2-0-C3'-Aminokarbony1feny1)-5-0-[4*‘-C2*''-methylsulfonyl) bifeny11-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit a 2-0-C3’-amidinofenyl)-5-0-14''-C2’''-methylsulfonylbifeny11-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit trifluoracetát FAB 495, se připraví podle následujícího schéma:

0'

Příklad 5

2-0-C3'-Amidinofenyl)-5-0-[5’*-<2'*’-aminosulf onylfeny D-2’'-pyridyl]-1,4:3,6-dianhydro-D-sorbittri£luoracetát, FAB 496 se připraví podle následujícího schéma=

Příklad 6

2-0-C3'-Aminomethylfenyl)-5-0-[4''-Craorfolin-4'''-yDfenyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-C3' -aminokarbonylfenyl)-5-0-[4’ ' -Cmorf ol in-4' ' ' -yDfenyl] -1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit a

2-0-C3’ -amidinofenyD-5-0-C4* ’ - (morf ol in-4’ * ' -yDfenyl]

-l,4:3,6-dianhydro-D-sorbit se připraví podle následujícího schéma:

Příklad 7

2-0-C3'-Amidinomethylfenyl)-5-0-[4’*-C2' ’ ' oxopiperidin-1* *'yDfenyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbittrifluoracetát, FAB 438,

2-0-0’ -aminomethylfenyl)-5-0-[4''-(2’’’-oxopiperidin-1’'’yl)fenyl]-1,4=3,G-dianhydro-D-sorbit a

2-0-Í3’-aminokarbonylfenyl)-5-0-[4’’-C2'''oxopiperidin-1’’'yDfenyl]-1,4-3,G-dianhydro-D-sorbit se připraví podle následujícího schéma:

O

Příklad 8

2-0-C3'-Aminokarbonylfenyl)-5-0-[4'’-<N,N-diethylamlnokarbo-) nyl)fenyll-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-Č3’ -aminomethylfeny 1)-5-0-[4' ' -<N, N-diethylaminokax’bony 1)feny 11 -1,4’-3,6-dlanhydro-D-sorbit a

2-0-C3’-amidi nofeny1)-5-0-14'' - CN,N-diethy1aminokarbonyl)feny1]-1,4=3,6-dlanhydro-D-sorbittrifluoracetáti FAB 440 se připraví podle následujícího schéma:

Φ · · * φ φφφ φ φφφ ·<» • φ φφφφ

Následující sloučeniny se připraví obdobně, jako je popsáno v příkladech 1 až 8=

2-0-(3'-aminomethylfenyl)-5-0-[4’’-(2’‘‘-methy1su1fony1fenyl)fenyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-C3’-aminomethylfenyl)-5-0-15''-(2’’'-aminosulf onylf enyD-2 -pyridyl] -1,4’-3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3'-aminokarbonylfenyl)-5-O-15’’-(2’''-aminosulfonylfenyl)-2' ' -pyridyl]-l,4 = 3,6-diarihydro-D-sorbit,

2-0-(3'-amidinofenyl)-5-0-E5’’-(2''‘-methylsulfony1feny1)-2 -pyridyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-C3*-amidinofenyl)-5-0-E5'’-(2''’-aminosulfonylfenyl)-2 -pyrimidyl]-1,4 = 3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-Í3' -aminomethylfenyl)-5-0-15’’-€2’’‘-am inosu 1 fonyl feny D-2 -pyrimidyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-Í3'-aminokarbonylfenyl)-5-0-E5''-(2’''-aminosulfony1fenyl)-2' ’-pyrimidyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-C3’-amidinofenyl)-5-0-15'’-(methylsulfonylfenyl>-2’'-pyrimidyl]-1,4 = 3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3’-aminomethylfenyl)-5-0-14''-(2''’-oxopyrrolidin-1'''-yDfenyl] -1,4 = 3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3'-aminokarbonylfenyl)-5-O-14'’-(2’'’-oxopyrrolidin-1'''-yl)feny1]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3’-amidinofenyl)-5-0-14'’-(2'''-oxopiperidin-1* -yl)-f eny11-1,4 = 3,6-d i anhydiO-D-sorb i t,

2-0-(3’-amidinofeny1)-5-0-14*'-( 2-oxop iperi d i n-1-yDfenyl]-1,4 = 3,6-d i anhydro-D-sorb i t,

2-0-(3’-aminokarbonylfenyl)-5-0-14*’-(pyrrolidín-1*''-ylkarbonyl)fenyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3*-aminomethylfenyD-5-0-14’'-(pyrrolidin-1’’'-ylkarbony1)fenyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3’-amidinofenyl)-5-0-C4’’-(pyrrolidin-1'’'-ylkarbonyl)feny1]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbittrifluoracetát, FAB 438,

2-0-(3*-aminokarbonylfenyl)-5-0-14''-(piperidin-l-ylkarbonyl)fenyl]-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3’-aminomethylfenyl)-5-0-14’'-(piperidin-1''’-ylkar45

9 • · • ·

99 • ·

bonyljfenyl] -1,4:3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3 -araidinofenyl)-5-O-F4 -(piperidin-1 -y1karbony1>fenyl] -1,4:3,6-dianhydro-D-sorbit.

Farmakologické hodnota

Afinita příkladných sloučenin podle vynálezu k receptorfim je uvedena v následující tatulce I.

Tabulka I

Sloučenina číslo	FXa-IC₅oCM3	TF/FVIIa-ICsoCM]
Al	7,9E-6
A2	2,lE-6	3.9E-6
Bl	3.0E-6	6.0E-6
B2	l,5E-7	Ι,ΟΕ-7

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A- Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

« ·

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se

Příklad B. Cípky

100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout- Každý čípek obsahuje 20 mg úč i nné 1átky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E- Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F- Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Prflmys1ová využ i te1nost

Derivát karbohydrátfl jakožto inhibitor koagulačního faktoru Xa nebo koagulačního faktoru Vila pro výrobu léčiv k profylaxi a ošetřování tromboembolických a nádorových nemocí.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Derivát karbohydrátů obecného vzorce I kde znamená

R¹ skupinu CN, C0NCR³)2, [C<R⁴>2 3 nNCR³ )2 , C(=NH)-NH₂ , které jsou popřípadě monosubstituované skupinou -C0R³, -COOR³, OR³, OCOR², 0C00R³ nebo obvyklou skupinou chránící aminoskupinu nebo znamená skupinu vzorce nebo

Ns

N^:

CH,

R² atom vodíku, Hal j skupinu A, OR³ , NCR³>2, N02, CN, COOR³, C0NCR³>2, [CCR⁴)23n-Ar, [CCR⁴)23n-Het nebo ECCR⁴>23ncykloalkylovou,

R³ atom vodíku, skupinu A, ECCR⁴)23n-Ar, ECCR⁴)23n~Het nebo ECCR⁴>23ncykloalkýlovou,

R⁴ atom vodíku nebo skupinu A,

V skupinu [CCR⁴)₂3n-,

T skupinu tCCR⁴)2l_n- nebo CONR³,

Y skupinu Het nebo

444

44 4

4 4 · 4 4

4 4 4 4 •44 ·· skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tyto skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná s kupnou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OR⁴, NCR⁴>2, NOa , CN, COQR⁴, CON<R⁴>2, NR⁴COA, NR⁴CONCR⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NCR⁴)2, SCO)mA, Rf, Het, CO-Het¹, NR⁴C0Het¹ a S0₂ Het¹,

Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tyto skupina nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupnou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OR⁴, NCR⁴>2, NO2 , CN, COOR⁴, CONCR⁴)2, NR⁴COA, NR⁴CONCR⁴>2, NR⁴S02A, COR⁴, S02NCR⁴>2 a SCO)_mA,

Het skupinu heterocyklickou monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, Hal, skupinu A, [CCR⁴)2ln-Ar, [CCR⁴)2In-Het²[CCR⁴)2 Incykloal kýlovou, OR³ , NCR³)2, N0₂ , CN, COOR³,

C0N(R³>2, NR³COA, NR³C0NCR³>2, NR³S02A, COR³, SO2NR³ a SCO)_mA,

Het¹ skupinu heterocyklickou monocyklickou tříčlennou až sedmičlennou nasycenou s jedním až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Het² skupinu heterocyklickou monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou s jedním až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, Hal, skupinu A, OR³ , NCR³^, N02 , CN, COOR³, C0NCR³)2,

NR³C0ft, NR³C0NCR³>2, NR³SO2A, COR³, S02NR³ a SCO)mA, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až

6 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH₂ jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinou -CH=CH- a nebo přídavně je popřípadě jeden až sedm atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 0, 1 nebo 2, m O, 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
2- Derivát karbohydrátfl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu CN, araidino, skupinu C0NH₂ nebo CH₂NH₂ , a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
3. Derivát karbohydrátfl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu CN, amidino, skupinu C0NH₂ nebo CH₂NH₂a R² atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
4. Derivát karbohydrátfl podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R³ atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
5. Derivát karbohydrátfl podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R⁴ atom vodíku,

999 ·· 9 • 9 9

9 9 9 9 ♦ · · 9999 • · 9 a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
6. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená V skupinu CIfe , CCH2>2 , nebo chybí a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
7. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde T chybí a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
8. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená

Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou [CCR⁴)2ln-Ar, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
9. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená

Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná ··

99 9

9 999

9 9 9

9 9 9

999 99

99 9

9 9 9

9 9 9 9

99 9 9999

9 9 9

99 9 nebo je monosubstituovaná skupinou [CCR⁴?23n- Ar,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou,

2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
10. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde znamená

Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidlnoskupinou, atomem chloru, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidiny lovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituované nebo je monosubstituovaná skupinou alkylsulfony1fenylovou nebo aminosulfonylfenylovou,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidlnylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
11. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až ÍO obecného vzorce I, kde znamená

R¹ skupinu CN, amidino, skupinu CONH2 nebo CH2NH2,

R² atom vodíku,

R³ atom vodíku,

R⁴ atom vodíku,

V’ <CH2)_n,

T chyb ί,

Y skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, amidinoskupinou, atomem halogenu, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het, nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituova53 ♦ 99 · · · • · · 999 ·· »

99 · • · ♦ • 9 · 9 • 9 9999 • · ·

99 9 ná nebo je monosubstituovaná skupinou alkylsulfonylfenylovou nebo aminosulfony1fenylovou,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-tylovou,

A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomy uhlíku, Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n D, 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
12. Derivát karbohydrátfl podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ skupinu CN, amidino, skupinu CONH2 nebo CH2NH2, přičemž je amidinoskupina pořípadě substituovaná skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnou skuupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu

R² atom vodíku,

R³ atom vodíku,

R⁴ atom vodíku,

V <CH2>n,

T chybí,

Ϋ skupinu fenylovou nebo bifenylovou, přičemž je každá tato skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou CN, araidinoskupinou, atomem halogenu, skupinou alkylsulfonylovou, aminosulfonylovou, N,N-dialkylaminokarbonylovou nebo Het. nebo znamená skupinu pyridylovou nebo pyrimidinylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou alkylsulfonylfenylovou nebo aminosulfony1fenylovou,

Het skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou, morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-l-ylovou.

♦ • 9 f

99 9

A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5, nebo 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 0, 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
13. Derivát karbohydrátfl podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

2-0-Í3'-araidinobenzyl)-5-0-(3''-amidinofenyl)-l,4 = 3,6-dlanhydro-D-sorbit,

2-0-Í3’ -amidinobenzyl )-5-0-(4' ' -amidinofenyl-1,4-‘3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-C3'-amidinobenzyl)-5-0-(2'’-amidino-4''-chlorfeny1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(4’-amidinobenzyl)-5-0-C4'*-amidinofeny1-1,4:3.6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-C4’-amidinobenzyl)-5-0-(3'‘-amidinofeny1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit ,

2-0-C3'-amidinofenyl)-5-0-(4'’-amidinofeny1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3'-amidinofeny1)-5-0-(3''-amidinofeny1-1,4 = 3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(4' -amidinofeny1)-5-0-(4''-amidinofenyl-1,4 = 3,6-dianhydro-D-sorbit ,

2-0-(4'-amidinofeny1)-5-0-(3''-amidinofenyl-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit ,

2-0-(3'-amidinofenyl)-5-0-(4''-pyridy1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3'-amidinofeny1)-5-0-(3'’-pyridyl-l,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3^J-amidinobenzyl)-5-0-(3''-pyridy1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit,

2-0-(3'-amidinobenzyl)-5-0-(4'‘-pyridy1-1,4=3,6-dianhydro-D-sorbit, a jejich farmaceuticky přijatelně deriváty, solváty a stereo- isomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech.
14- Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 13 a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoisomerů, vyznačující se tím, že

a) se uvolňují z jednoho ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly,

i) uvolňuje se aminoskupina z oxadiazolového derivátu nebo z oxazo1 idinového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) nahrazuje se obvyklá skupina chránící aminoskupinu vodíkem zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem nebo se uvolňuje aminoskupina chráněná obvyklou chránicí skupinou,

b) skupiny R¹ , R² a/nebo Y se převádějí na jiné skupiny R¹, R²a/nebo Y,

i) převáděním kyanoskupíny na amidinoskupinu, ii) redukcí amidoskupiny na aminoalkylovou skupinu, iii) redukcí kyanoskupiiny na aminoalkylovou skupinu.

a/nebo se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na některou ze svých solí.
15. Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 14 obecného vzorce I jakožto inhibitor koagulačního faktoru Xa.
16- Derivát karbohydrátů podle nároku 1 až 14 obecného vzorce I jakožto inhibitor koagulačního faktoru Vila.
17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 14 a/nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky.

- 56 »* ·
18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 14 a/nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoisomery, včetně jejich směsí ve všech poměrech a alespoň jednu další léčebně účinnou látku.
19. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 14 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arter i osklerózy, zánětlivosti, apoplexie, anginy pektoris, restenózy po angioplastice, bolesti v lýtkových svalech při chůzi, migrény, nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz.
20. Farmaceutický kit, vyznačující se tím, že obsahuje

Ca) účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 14 a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoIsomerů, včetně jejich směsí ve všech poměrech

Cb) účinné množství další léčebně účinné látky.
21. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 14 a/nebo jejich farmaceuticky použitelných derivátů, solvátů a stereoisomerů, včetně jejich směsí ve všech poměrech pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětlivosti, apoplexie, anginy pektoris, restenózy po angioplastice, bolesti v lýtkových svalech při chůzi, migrény, nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz spolu s alespoň jednou další léčebně účinnou 1átkou.