CZ20031773A3 - Derivát karboxamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování tromboembolických nemocí a nádorů - Google Patents

Derivát karboxamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování tromboembolických nemocí a nádorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031773A3
CZ20031773A3 CZ20031773A CZ20031773A CZ20031773A3 CZ 20031773 A3 CZ20031773 A3 CZ 20031773A3 CZ 20031773 A CZ20031773 A CZ 20031773A CZ 20031773 A CZ20031773 A CZ 20031773A CZ 20031773 A3 CZ20031773 A3 CZ 20031773A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chlorophenyl
ureido
phenyl
piperidin
ylmethyl
Prior art date
Application number
CZ20031773A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Betram Cezanne
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031773A3 publication Critical patent/CZ20031773A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká derivátu karboxamidu obecného vzorce X
R1 ( I)
kde znamená
D skupinu fenylovou nebo pyridylovou, přiéemš je každá tato skupina nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2>2, NO2, CN, COOR2 nebo C0N(R2)2,
R1 atom vodíku, skupinu Ar, Het, cykloalkylovou nebo A, která je popřípadě substituovaná skupinou OR2, SR2, N(R2)2, Ar, Het, cykloalkylovou, CN, COOR2 nebo CON(R2j2,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
E skupinu fenylenovou, která je popřípadě monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2>2, N02, CN, COOR2 nebo C0N(R2)2 nebo znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou,
W skupinu Ar, Het nebo N(R2)2, a pokud znamená E skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená W skupinu R2 nebo cykloalkýlovou,
X skupinu NH nebo atom O,
A nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 aá 10 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinou -CH=CH-, a/nebo je popřípadě přídavně 1 až 7 atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru,
Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2)z, NOz, CN, COOR2, CON(R2Jz, NR2COA, NR2SOzA, COR2, SOzNR2, SO3H nebo S(01mA,
Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou beterocyklickou skupinu s 1 aě 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, které je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2)z, NOz, CN, COOR2, C0N(R2)z, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SOzNR2, SO3H nebo S(01mA a/nebo oxoskup i nou,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n O nebo 1, m O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, sobvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
Vynález se také týká opticky aktivních forem, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů, například alkoholátů sloučenin obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Jiné aromatické amidy jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 99/00121 a HO 00/39118. Aromatické amidinové deriváty, mající antithrombotickou účinnost, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0540051 Bl, cyklické guanidiny k léčení thromboembolických chorob jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo HO 97/08165. Aromatické heterocyk1 ické sloučeniny mající inhibičního působení na faktor Xa jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo HO 96/10022. Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenylalkyllazaheteroeyklylamidy jako inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 96/40679.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi a zvláště sloučeniny vhodné pro výroibů medikamentů .
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora vymezené derivátu karboxamídu obecného vzorce I.
S překvapením se zjistilo, še sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli mají hodnotné farmakologické vlastnosti a velmi dobře se snášejí. Zvláště inhibují faktor Xa a mohou se proto použít pro léčeni a prevenci tromboembolických nemoci, jako jsou trombóza, infark myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angiopiastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou dále inhibitory koagulačních faktorů, faktoru Vila, faktoru IXa a thrombinu v koagulační kaskádě krve.
Ant itrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičního působení na aktivovanou proteázu srááenni, označovanou jako faktor Xa nebo od inhibice jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thronbin.
Faktor Xa je jednou z proteáz zahrnutých do komplexního pochodu sráženi krve. Faktor Xa katalyžuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesítění přispívají elementárně k vytváření troubu. Aktivace trombinu může vést k tromboembo1 ickým nemocem. Brzděním trombinu se však může inhibovat vytváření fibrinu, účastnícího se na vytváření troubu. Inhibici trombinu je možno měřit, například způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).
Inhibice faktoru Xa může tedy bránit vytváření trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli zasahuji do procesu sráženi krve inhibici faktoru Xa a brzdí tak tvořeni trombů.
Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antitrombotického působení je možné běžnými 2působy in vitro nebo in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Měření inhibice faktoru Xa je možné například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).
Faktor srážení Vila iniciuje po vázáni na tkáňový faktor z vnějšku působící di1 kaskády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje
4 4 » • ·····♦ * ·
444 4 4 vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu.
Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro nebo in vivo. Běžný způsob měření inhibičního působení faktoru Víla popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84. str. 73 až 81. 1996).
Faktor srážení IXa se generuje ve vniřní kaskádě srážení a podílí se pravděpodobně na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.
Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro nebo in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Sloučenin podle vynálezu se může kromě toho použít k léčení nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz. Závislost mezi bháňovým faktorem TF/faktor Víla a rozvojem různých typů rakoviny naznačil T. Taniguchi a N.R. Lettoine (Biomed. Health Res.41 [Molecular Pathogenes of Pancreatic Cancer] str. 57 až 59, 2000).
Publikace uvedené v následujícím seznamu popisují proti nádorové působení TF-VII a inhibitorů faktoru Xa pro různé typy nádorů s
K. ti. Donne 11 y 1998), a kol (Thromb. Haemost. 79, str. 1041 až 1047,
E.G.Fischer a 1999), kol . (J. Clin. Invest.104, str. 1213 až 1221 ,
Β.M. Mue11er a 1998), i kol . (J. Clin. Invest.ΙΟΙ, str. 1372 až 1378,
Μ.E. Bromberg a kol (Thromb. Haemost. 82, str. 88 až 92, 1999)
• · * · · ♦ · · • · ♦ · ·· ··
Sloučenin obecného vzorce I je Možno použít jako účinných léčivých látek v humánní a veterinární médieiné, obzvláště k léčení a prevenci Lromboembolických chorob, jako je trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, appoplexie, angína pectoris, restenóza po angioplastice, bolest lýtkových svalů při chůzi, cévní trombóza, plicní emolie, arteriální trombóza, myokardiální ischemie, nestabilní angína a mrtvice na bázi trombózy. Sloučenin podle vynálezu se také používá k léčení nebo profylaxi atherosklerotických nemocí, jako je koronární arteriální choroba, mozkové arteriální nemoci nebo onemocnění povrchových arterií. Sloučenin podle vynálezu se používá také v kombinaci s ostatními trombolytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále k profylaxi pro reokluzi po trombolýze, perkutanní transluminární angioplastice (PTCA) a koronárních obtokových operacích.
Sloučenin podle vynálezu se dále používá k prevenci retrombózy v mikrochirurgi i , dále jako protisrážcího činidla při práci s umělými orgány nebo v hemodialýze.
Sloučenin se dále používá k čiStění katetrů a lékařských pomůcek in vivo v pacientech, nebo jako proti srážecích činidel ke konzervaci krve, krevní plazmy a jiných krevních derivátů in vitro. Sloučenin podle vynálezu se dále používá v případě nemocí, kde se srážení krve rozhodujícím způsobem podílí na průběhu nemoci nebo představuje zdroj sekundární pathologie, jako například v případě rakoviny včetně metastáz, zánětlivých onemocnění včethě artritidy a diabetů.
Při léčení popsaných chorob se sloučenin podle vynálezu používá také v kombinaci s ostatními trombolyticky aktivními sloučeninami, jako je například tkáňový plasminogenový aktivátor (tissue plasminogen activator L-PA), modifikovaný t-PA, streptokináza nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před nebo po ostatních zmíněných látkách.
Zvláštní přednost se dává současnému podávání s aspirine» k zabránění opětovnému výskytu sraženin.
Sloučenin podle vynálezu se používá také v kombinaci s antagonisty glykoproteinového receptorů (Ilb/IIIa) krevních destiček, které zabraňují srážení krevních destiček.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Zpúsopb přípravy sloučenin obecného vzorce I, shora charakterizovaných, spočívá podle vynálezu v Lom, Se
a) sloučenina obecného vzorce II
C III kde R1, Ε, Η, X a n mají u obecného vzorce Σ uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
D - N = C = O (III) nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
H2N - (CHz)n - E- W ( IV) kde E, Han mají u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
( V) kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo obměněnou hydroxylovou skupinu a
R1, X a D mají u obecného vzorce I uvedený význam reaktivně « φ φφφ • ·*·* • φ φ ··<
• φ nebo
c) sloučenina obecného vzorce I se uvolňuje z některého svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo
d) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na svoj i sůl .
Vynález se týká také použití všech opticky aktivních forem (stereoizomerů), enantiomerů, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů sloučenin obecného vzorce I. Výrazem solváty se míní sloučeniny, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.
Farmaceuticky přijatelnými deriváty se mini například soli sloučenin podle vynálezu a také tak zvané prodrogové sloučeniny. Výrazem prodrogové deriváty se míní například sloučeniny obecného vzrce I, které jsou modifikovány například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy a které se rychle štěpí v organizmu za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu. Prodrogové deriváty zahrnují také biologicky odbourateoné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu, popsané v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 aš 67, 1995).
Vynález se také týká směsí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, například směsí dvou diastereomerů například v poměru 1:1, 1:2, 1:3, 1=4, 1:5, 1:10, 1=100, 1:1000. Obzvláště výhodné jsou směsi stereoizomerních sloučenin.
*4 4 • «4
4*4 • 4*44 • 4 * 4 * · · * « 4 444 4 4* * 44 414 4 * * 4 4 4 4 4 » 4 >4 ·· ·· vyskytují více než jednou.
R1. D, E, W a n mají význam
Všechny skupiny, které se mají na sobě nezávislý význam.
Jednotíivé symboly a index uvedený u obecnéh vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Symbol A zde znamená nerozvětvenou (lineární) nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1, 2, 3, A, 5, 6, 7, 8, 9 nebo atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terč-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo
4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethyl propyl ovou, dále s výhodou například skupinu trifluormethylovou. Obzvláště s výhodou znamená A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku zvláště skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terč-butylovou, pentylovou, hexylovou nebo skupinu tri fluormethylovou.
Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Symbol Ar znamená například skupinu fenylovou, o-, πιnebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, mnebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, om- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m·« ··♦* «
«___ * · • * nebo p-(N-methylaBino)fenylovou, o-, a- nebo p-(H-iethylaainokarbonyl)fenylovou, o-, m- nebo p-acetaaidofenylovou, o-, mnebo p-lethoxyfenylovou, o-, m- nebo ρ-ethoxyfenylovou, o-, mnebo p-ethoxykarbonylfenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylamino)fenylovou, o-, a- nebo p-( N, N-diaetbylaminokarbonyl)fenylovou, o-, m- nebo p-(N-ethylamino)fenylovou, o-, a- nebo p-(N,N-díethylamino)fenylovou, o-, a- nebo ρ-fluorfenylovou, o-, a- nebo p-bromfenylovou, o-, a- nebo p-chlorfenylovou, o-, mnebo p-(methylsulfonamido)fenylovou, o-, a- nebo p-(methylsulfonyl)fenylovou dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4- nebo 3,5-díchlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-ehlorfenylovou, 3-a»ino-4-chlorfenylovou, 2-amino-3-chlorfenylovou, 2-amino-4-chlorfenylovou, 2-amino-5-chlorfenylovou nebo 2-amino-6-chlorfenylovou, 2-nitro-4-N,N-dimethyla»inořenylovou nebo 3-nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou, 2, 3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-,
2.3.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-trimethoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, p-jodfenylovou,
3.6- dichlor-4-aminořenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 2-f1uor-4-broafenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-aethoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 3-fluor-4-methoxyfenylovou, 3-amino-6-methylfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou nebo 2, 5-dimethyl-4-chlorfenylovou skupinu. S
S výhodou znamená ftr například skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, SOzA, COOR3 nebo CN.
Obzvláště s výhodou znamená Ar například skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OA SO2A, COOR2 nebo
CN, jako například skupinu fenylovou, 2-methylsulfonylfenylovou, 2-aminosulfonylfenylovou, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-broafeny1ovou, 3-fluor-4-ttethoxyfenylovou, 4-trif1uormethoxyfenylovou, 4-ethoxyfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 3-kyanofenylovou nebo 4-ethoxykarbony1fenylovou skupinu. Především znaemá Ar nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu 4-chlorfenylovou nebo 2-methylsulfonylfenylovou.
Symbol Het znamená například skupinu 2- nebo 3-furylovou,
2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4-
nebo 5-imidazolylovou, 1“. 3- , 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2- , 4-
nebo 5-oxazolylovou, 3- r 4- nebo 5- i soxazo1y1ovou, 2- , 4-
nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou. 2- , 3-
nebo 4-pyridylovou, 2- 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále
s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3nebo 5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 2-, 4-, 5-,
6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxalinylovou,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, 2,1,3-benzothi adiazol-4- nebo -5-ylovou nebo 2,1,3benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.
• 00 * 0 0 0* 0 0 0
0 0 0 0 0 0 00 000 0 0 • 0 0 0 0 0 000» • •00 0 00 00 00 00
Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečné nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2, 3-dihydro-1 - , -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo
3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou,
2.3- dihydro-1 - , -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3, 4-tetrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-aorfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou,
1.4- dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1', -3- nebo -4-pyvidazinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimldinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -S-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-3, 4-dihydro-2H-benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-nethylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2, 3-ethylendioxyfenylovou, 3, 4-ethylendioxyfenylovou, 3, 4-ídifluormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-(2-oxomethylendioxy)fenylovou nebo 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- nebo -7-ylovou dále s výhodou skupinu 2,3-dihydrobenzofurany1ovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou.
S výhodou znamená Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná oxoskupinou. S výhodou znamená Het například skupinu furylovou, thienylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, 2,1,3-benzothiadiazolylovou, oxazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, morfolinylovou, tetrahydropyranylovou, piperazinylovou, pyrazinylovou, • ·· · piperidinylovou nebo pyrroli diny1ovou popřípadě substituovanou oxoskupinou, jako například skupinu 3-oxoaorfolin-4-ylovou,
2-oxopiperidin-1-ylovou nebo 2-oxopyrrolidin-1-ylovou. Především znamená Het skupinu thienylovou, ínidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2-oxopiperazinylovou, morfolinylovou, tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxoiorfolin-4-ylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylovou nebo 2-oxopiperidin-1-ylovou.
Symbol D znamená s výhodou napřikalad skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubst i tuovaná atomem Hal, skupinou A, hydroxylovou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, skupinou hydroxykarbonylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal. Obzvláště s výhodou znamená D skupinu 4-chlorfenylovou nebo 3-chlor-2-pyr i dy1ovou.
Symbol R1 znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu fenylovou nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou.
Symbol R1 znamená zvláště například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou. propylovou, butylovou. terc-butylovou, pentylovou, cyklopropylmethylovou, thiofen-2-ylmethylovou, imidazo-4-ylmethylovou, methylsulfanylethylovou, fenylovou, benzylovou, pyridin-3-ylmethylovou, indol-3-ylmethylovou, aminopropylovou nebo 3-kyanobenzylovou, dále skupinu pyridin-2-ylovou, 2- nebo 4-fluorfenylovou nebo 4-hydroxyfenylovou skupinu .
Symbol R2 znamená s výhodou například atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku.
• · ♦·· ·
Index n znamená s výhodou O nebo 1, index m znamená s výhodou 2.
Symbol E znamená s výhodou například skupinu 1,4-fenylenovou nebo 1,4-piperidinylovou.
Symbol W znamená s výhodou například skupinu 2-methylsulfonylfenylovou, 4-pipidinylovou, Letrahydropyran-4-ylovou, 2-oxopiperidin-1-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu piperazinylovou, morfo1 in-4-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1- nebo -4-ylovou nebo fenylovou skupinu. Pokud znamená E skupinu 1,4-piperidinylovou znamená H s výhodou například skupinu isopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a proto mohou být v různých stereoizormenfch formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde má alespoň jeden ze symbolů shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu je mošno označit dílčími obecnými vzorci Ia aš Im, které spadají pod obecný vzorec I a zvlášť necharakterizované symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemš znamená v dílčím obecném vzore i
Ia D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2 nebo COOR2 nebo znamená skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubsti tuovaná atomem Hal :
aonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1 ickou skupinu s 1 aš
Ib Het atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubsti tuovaná nebo je monosubstituovaná oxoskupinou:
lc Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná, nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR3, SO2A, SO2NH2, COOR3 nebo CN:
Id D skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, hydroxylovou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, skupinou hydroxykarbonylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbony1ovou nebo znamená skupinu pyridylovou, která je nesubstituované nebo je monosubst i tuovaná atomem Hal:
le R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR3, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou:
If E skupinu 1,4-fenylenovou nebo 1,4-piperidinylovou;
Ig Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR3, SO2A, SO2NH2, COOR3 nebo CN,
Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubsti tuovaná nebo je monosubstituovaná oxoskupinou,
W skupinu Ar, Het nebo N(R3)2, a v případě, kdy E znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená H skupinu R3:
»·· ·
Ih Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 nebo CN,
Het skupinu thienylovou, iiidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2-oxopiperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1 -ylovou, morfolinylovou tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylovou nebo
2-oxopiperidin-1-ylovou,
R skupinu Ar, Het nebo N(R2)3, a v případě, kdy E znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená R skupinu R2:
li D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2 nebo COOR2 nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
E skupinu 1,4-fenylenovou nebo 1,4-piperidinylovou,
R skupinu Ar, Het nebo N(R2)2, a v případě, kdy E znamená skupinu piperidiη-1,4-diylovou, znamená R skupinu R2,
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4ř 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,
Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 nebo CN,
Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2-oxopiperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1 -ylovou, aorfolinylovou tetrahydropyran-4-yIovou, 3-Qxomorfolin-4-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylovou nebo
2-oxopi per idin-l-ylovou,
Hal atom fluoru, chloru nebo bromu, n 0 nebo 1, m 1 nebo 2:
* ·· ♦
D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
E skupinu 174-fenylenovou
K skupinu 2-methylsulfony1fenylovou,
X skupinu NH nebo atom kyslíku,
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku *
nebo skupinu trifluormethylovou, n 0 , a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty;
Ik D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou,
SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
E skupinu 1,4-piperidinylovou,
H skupinu Het, • 4 4444
Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, 2-oxopiperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1-ylovou, tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou nebo 2-oxopiperidiη-1-ylovou,
X skupinu NH nebo atom kyslíku,
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou, n O nebo 1:
II R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou nebo skupinu fenylovou nebo pyridylovou, které jsou obě monosubstituované atomem hal nebo skupinou OH:
Im D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
E skupinu 1,4-piperidinylovou,
W skupinu Het, R2 mebo cykloalkylovou,
Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2-oxopiperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1 -ylovou, morfolinylovou tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou nebo 2-oxopiperidl η-1 -ylovou, ·· • ♦· · v * · · · · · · • · * « · « • «··· · · · · ··· · φ • · * · · · ···· ·♦·· · · * · · ·· ··
X skupinu NH nebo atom kyslíku,
A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluoraethylovou, n O nebo 1, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou ze souboru zahrnujícího draslík, sodík, vápník a cesium. Může být rovněž výhodná přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin. V závislosti na
Φφ φφφφ φφφ · « · · φ φ φ · φ φ φφφφ φφφ * «I·· Φ Φ ·· · Φ Φ Φ · • φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ · · φφ reakčních podmínkách se reakce provádí po dobu několika minut až 14 dní při teplotě v rozlezl přibližně O až přibližně 150
Β Φ
C, zpravidla v rozmez! 20 až 130 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například voda, uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan, tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran CTHF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanoni amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF): nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhllk: karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí a octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen! estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel .
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou obecně známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V, Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivně modifikovanou skupinu hydroxylovou, například aktivovanou esterovou skupinu, imidazol idovou skupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku <s výhodou methylsulfonyloxyskupi nu nebo trifluormethyl fonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 1O atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
• · « φ · φ φφ φ φφφ · · φφ* · • ···« ♦ · · · · · · · • · · · · · · · · · • «φφ « ·♦ φφ φ· φφ
Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou ze souboru zahrnujícího draslík, sodík, vápník a cesium. Může být rovněž výhodná přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylani 1in, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminosloučeniny obecného vzorce IV, V závislosti na reakčních podmínkách se reakce provádí po dobu několika minut až 14 dní v
při teplotě v rozmezí přibližně O až přibližně 150 C, zpravidla v rozmezí 20 až 130 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, i,2-dichlorethan nebo tetracbormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolraonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako diffiethylsulfoxid (DMSO): sirouhlík; karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí a octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel .
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat uvolňováním sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním! nebo hydrogenolyzačními činidly.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny odpovídající obecnéhu vzorci I,
Φ* » ·* φ φ φ φφφ φφ které však mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo tiydroxyskupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, vázaného s atomem dusíku, mají chráněnou aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny NH mají skupinu R -N, kde znamená R skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku hydroxylové skupiny mají skupinu -COOR'*, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Molekula výchozí sloučeniny může obsahovat také několik stejných nebo různých skupin chráních aminoskuínu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud molekula obsahuje různé chránící skupiny, mohou se tytochránící skupiny selektivně odštěpovat.
Výraz skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč1« 0 · 0 ·· 00000 • 00 00« 00
000 0 0000 0 0 0
0000 00 00 000 0 · 0000 000 0000 0 00 ·· 00 00
-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbony1ová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-f1uoreny1methoxykarbonylová (FMOC) skupina a ary1 sulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se uvolňují ze svých funkčních derivátů - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, s výhodou kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1.
Reakční teplota pro odštěpení je výhodně v rozmezí přibližně O až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5B kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylam i nu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 “c.
«*
990 9 ·
999 0 • 4 4 4 « 9 9 9
9 09 09 00
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina bensylová nebo amidiniskupína z oxadiazolového derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí přibližně O až 100 C, za tlaku v rozmezí přibižně O, 1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 C, za tlaku v rozmezí přibižně O,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol / dimethyl formám i d při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C,
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trifluormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol , n-butanol nebo terč-butano1; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí a octová; nitros1oučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Skupina bifeny1-SO2NH2 se s výhodou používá ve formě svého terc-butylového derivátu. terc-Butylová skupina se odštěpuje například za použití trifluoroctové kyseliny za přidání neφ* • t φ
inertního rozpouštědla, s výhodou za anisolu (objemově 1 až 1O Sí) .
·* ·*«· φφφφ * bo bez přidáni malého množství př i dán i
Je dále možné převádět sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I převáděním jedné nebo několika skupin symbolu R1, D, E a/nebo W na jednu nebo na několik jiných skupin R1, D, E a/nebo H například acylací aminoskupiny nebo redukcí nitroskupin na aminoskupiny (například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol).
Estery se mohou zmýdelňovat octové nebo hydroxidu sodného nebo dě, v systému voda/tetrahydrofuran lotě v rozmezí O až 1OO C.
například použitím kyseliny hydroxidu draselného ve vonebo voda/dioxan, při tepVolné aminoskupiny se mohou dále acylovat o sobě známým způsobem za použiti chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo se mohou alkylovát za použiti nesubstituováného nebo substituovaného alkylhalogenidu, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě v rozmezí -60 až +30 ’c.
Pokud znamená W skupinu 1,4-piperidinylovou, může se alkyl ace piperidinového dusíku provádět o sobě známými způsoby redukční aminace.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogeno- 26 »· · ·* »* ···* ··· · · · · · · • · · · · ··· · · 9 • ···· *>···*·· · • · · · · · · 9 · · • f«fl 1 ·· ·» ·* «· vodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kysel iny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, roaleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátú, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na amoniové soli za použiti zásad (například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný). Je také možno používat fyziologicky přijatelných organických zásad, jako je například ethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být chirálni v důsledku své molekulární struktury a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Sloučeniny obecného vzorce I existují proto v racemické i v opticky aktivní formě.
Jelikož se farmaceutická aktivita racemátů a stereoizomerů sloučnin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomery. V těchto případech se konečné produkty nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo se již mohou používat vhodné výchozí látky.
- 27 V případě racemických aminů, se diastereoiery vytvářejí ze směsi reakci s opticky aktivním štěpícím činidlem. Jakožto příklady vhodných štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, například R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoy1vinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, různé na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatograficé děleni enantiomerů za použiti opticky aktivních dělicích činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy a jiné deriváty glycidů nebo chirálně derivatizované metakrylátové polymery imobi1izované na silikagelu). Jakožto příklady vhodných elučních činidel pro tento účel se uvádějí vodné nebo alkoholové rozpouětědlové směsi, jako je například směs hexan/isopropano1/acetoni tri 1 například v objemovém poměru 82:15:3.
Vynález se dále týká použiti sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo po1 okapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká medikamentů obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání, které nereagují se sloučeninami obec• · · • · · · · • · ·* • · 4 • · I
I ·* ného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzyl alkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, glycidy, jako laktóz nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použiti se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterálni použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry a nosní spreje. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k léčení tromboembolíckých nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastice, bolest v lýtkových svalech při chůzi, nádory, nádorová onemocněni a/nebo nádorové metastázy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách v rozmezí přibližně 1 až 500 mg, zvláště v rozmezí 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je v rozmezí přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlostí vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocněni. Výhodné je orální podávání.
• ·
Vynález se dále týká léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně směsí v jakémkoliv poměru a alespoň jednu další léčivě účinnou látku.
Vynález se také týká soupravy tkltu) obsahující oddělená balení
Ca) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereo isomerů včetně jejích směsí v jakémkoliv poměru a íb) účinného množství další léčivě účinné látky.
Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo aUpule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoisomerů včetně jejích směsí v jakémkoliv poměru a účinné množství další léčivě účinné látky v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsi v jakémkoliv poměru v kombinaci s alespoň ještě jednou další léčivě účinnou látkou pro přípravu medikamentů pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastiee, bolesti lýtkových svalů při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce ko30 nečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 1O, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS) ' El (elektronový ráz-ionizace) M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1.1 Přidá se 1,08 g A-methy1morfolinu do roztoku 3,0 g (R)-2-benzyloxykarbonylamino-3-fenylpropionové kyseliny (Z-Dfenylalaninu), 2,52 g 2 -methylsulfonylbifeny1-A-ylani nu, 1,93 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N -ethylkarbodiimidhydrochloridu (DAPEC1) a 1,43 g 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) ve 25 ml dimethylformamidu (DMF) a směs se míchá dalších 40 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a sraženina se odfiltruje, čímž se získá benzyl-[(R)- 1-(2 - methylsulfonylbifenyl-4-ylkarbamoyl)-2-fenylethylIkarbamát (“AA), ESI 529,
( AA)
1.2 Roztok 4,39 g AA” v 50 ml methanolu se hydrogenuje za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se oddělí, rozpouštědlo se odstraní a 2bytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému petrolether/ethylacetát), čímž se získá (R)-2-amino-N31
-C2 -methylsulfonylbifeny1-4-yl)-3-fenylpropionamid (AB),
ESI 395 fc· fcfcfc fcfc* fcfc fc •fcfc * «··« · fc fc fc fcfcfcfce· fc* fcfcfc · * fc fc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc · fcfc fcfc fcfc fcfc
1.3 Přidá se 81 mg 4-chlorfenylisokyanátu do roztoku 200 mg “AB v 5 ml dichlormethanu a směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 mg tris(2-aminoethyl1aminpolystyrenu (polyaminová pryskyřice), směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti a pryskyřice se oddělí. Po odstranění rozpouštědla se získá (R)-2-13-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 548.
IC5o (Xa) = 8,6x10-® íl, IC50 (Vila) = 6,5x10'® M
Příklad 2
2.1 Roztok 3,0 g (R)-2-aninopropionové kyseliny (D-alanin) a 5,63 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody se zahřeje na fc teplotu 80 C. Přidá se 10,3 g 4-chlorfenylisokyanátu a směs se míchá další jednu hodinu při teplotě 80 C. Zpracováním obvyklým způsobem se získá (R)-2-í3-(4-chlorfenyl)ureidolpropionová kyselina (BA), ESI 243.
2.2 Do roztoku 68 mg BA se přidá 28 mg 4-methylmorfolinu, 62 mg 2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylaminu (BB“), 54 mg DAPEC1 a 38 mg HOBt v 1 ml DMF a směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a sraženina se odfiltruje, čímž se získá (R)- 2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -methylsul fonylbifenyl-4-yl)propionamid, ESI 472.
Obdobně se získají reakcí BB” s kyselinou (S)-2-(3-pyridi n-2-ylure idopentanovou, (R) -2-(3-fenylure ido)pentanovou,
2-(3-fenylure ido)-3-(thiofen-2-yl)propionovou,
2-(3-fenylure ido)-3-(3H-imidazol-4-yl)propionovou,
2-(3-feny1ure i do)hexanovou,
2-(3-fenylureido)-4-Cmethylsulfanyl)máselnou,
2-(3-fenylure ído)-2-fenyloctovou, (S) -2-[3-( 4-chlorfenylureidol-3-fenylpropionovou, (R)-2-[3-( 4-methylfenylure idol -3-fenylpropi onovou, (R) -2-( 3-pyridin-4-ylureido)pentanovou, (S) -2-< 3-pyridin-4-ylure ido)pentanovou, (R) -2-(3-pyridin-2-ylure ido)pentanovou, (S) -2-( 3-fenylureido)pentanovou, (R) -2-(3-pyridin-3-ylureido)pentanovou, (S) -2-(3-fenylure ido)-3 - ( pyridin-3-yl)propionovou, (S)-2-(3-fenylure i do)-3- ( indol-3-yl)propionovou,
2-(3-fenylure ido)propionovou,
2-(3-fenylureido)octovou, (S)-2-[3-(3-chlorfenylureido]-3-fenylpropionovou, (S)-2-[3-(4-trifluormethylfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (S)-2-[3-(2-chlorfenyl)ureido]-3-feny1propionovou, (S)-2-[3-(4-ethoxyfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou,
Φφ •φ «φφφ ( S)-2-13-(4-methylfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (S)-2-[3-(2-methoxyfenyl)ure idol-3-fenylpropionovou, (S)-2-(3-( 4-ethoxykarbonylfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R)-2-[3- (3-chlorfenylureido]-3-fenylpropionovou, (Rl - 2-[3-(4-tri fluormethy1fenyl)ure ido]-3-fenylpropionovou, í R)-2-[3-(2-chlorfenyl)ure ido]-3-fenylpropionovou, (R) -2-[3-(4-ethoxyfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, ( R)-2-[3-(2-methoxyfenyl)ure ido]-3-fenylpropionovou, ( R) -2-(3-(4-ethoxykarbonylfenyl)ure ido]- 3-fenylpropi onovou, 2-(3-fenylureido)-5-BOC-aminovalerovou, (S) -2-(3-fenylure i do)-3-fenylpropionovou, (R)-2- (3-fenylureido)-3-fenylpropionovou, <R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-3-cyklopropylpropionovou,
2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol-4-Cmethylsulfanyl)máselnou, (R)-2-[3-< 4-chlorfenyl)ure idolpropionovou,
2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]octovou, (R)-2-[3-(5-chlorpyridin-2-yl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R)-2-(3-( 4-bromfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R)-2-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, 2-E 3-(4-chlorfenyl)ure ido]hexanovou, (R) -2-E3-( 4-chlorfenyl)ureido]-2-fenyloctovou, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido]-4-methylpentanovou, (R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]-4-methylpentanovou, (S) -2-13-(4-methoxyfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (S)-2-(3-(4-bromfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (S)-2-(3-(4-fluorfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R) -2-E3-Í4-fluorfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (S) -2-(3-(3 - fluor-4-methoxyfenyl)ure idol - 3-fenylpropionovou, (R)-2-(3-(4-methoxyfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R)-2-(3-(4-bromfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R)-2-(3-(4-jodfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (R) -2-(3-(4-fluorfenyl)ureido]-3-fenylpropionovou, (S) -2-(3-( 3-tri fluorfenyl)ureido]-3-fenylpropi onovou, (R)-2-(3-( 3-tri fluorfenyl)ureido]-3-fenylpropi onovou ·· *··· následující sloučeniny:
t Sl-2-(3-pyr idin-2-ylure i do)- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl -4-ylpentanamid, ESI 46Z; ICso (Xa) = 3,SxíO-6n:
ICso (Vila) = 2,7xlO-6M:
CR)-2-C3-fenylureido)-N-C2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylpentanamid, ESI 466; ICso (Xa)=2xlO6M; ICso (VIIa)=9, 3xlO-7M;
2-(3-fenylurei do)-N - (2 -methylsulfonylbi feny1-4-yl-3-(thiofen-2-ylpropionamid, ESI 520; ICso (Xa) = l,2xlO-eM:
ICso (Vila) = 7,5xlO_7M;
2-(3-fenylure ido)- M - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl-3-(3H-iraidasol-4-ylpropionamid, ESI 504: ICso (Xa) = 2xlO-6M: ICso(VIIa) = 2xlO-&M;
(R) -2-(3-fenylure i do)-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)hexanamid, ESI 480; IC50 (Xa) = 3xlQ-6M; ICso(VIIa) =l,7xlO-7M:
2-(3-fenylure ido)-S- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-4-methyl sulfanylbutyramid, ESI 498; ICso(Xa) = 2,3xlO_feM; ICso(VIIa) = l,8xlO-*M;
2-(3-fenylureido)-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-2-fenylacetamid, ESI 500; ICso(Xa)=2, 3χ106Μ: ICso(Vila)=2xlO-6M:
(S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 548;
(R)-2-E3-(4-methylfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 528;
(R) -2-(3-pyri din-4-ylure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl- 4-yl)pentanamid, ESI 467:
(S) - 2-(3-pyridi n-4-ylure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl- 4-yl)pentanamid, ESI 467:
(R) -2-(3-pyridin-2-ylureido]-H - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl -4-yl)pentanamid, ESI 467;
(S) -2-(3-fenylure ido]-N- ( 2 -methyl sulfonylb i fenyl-4-yl)pentanamid, ESI 466;
(R) -2-(3-pyridin-3-ylure ido]-K-(2 -methylsulfonylbi fenyl -4-yl)pentanamid, ESI 467:
(S) -2-(3-fenylureido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-335 φφφφ
-pyridin-3-yl)propionamid, ESI 515:
( S)-2-(3-fenylure ido3 -N-(2 - methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3indol-3-yl)propionamid, ESI 553;
2-(3-fenylureido]-N- ( 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)propionamid, ESI 438:
2-(3-fenylureido]- N - (2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)acetamid, ESI 424:
( S)-2-[3-(3-chlorfenyl)ure idol -N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 548;
(S)-2-13-(4- tri fluormethylfenyl)ure ido]-N - ( 2 -methyl sulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 582:
(S)-2-13-( 2-chlorfenyl)ure i do]-N-(2 -methylsulfonylb i f enyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 548:
(S)-2-13-(4-ethoxyfenyl)ure ido]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 558:
(S)-2-13-(4-methylfenyl)ure i do]-N-(2 -methy1sulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 528:
(S)-2-13-(2-methoxyfenyl)ureido]-N- ( 2 -methylsulfonylb i fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 544:
(S)-2-13-(4-ethoxykarbonylfenyl)ure ido]-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-feny1propionamid, ESI 586:
(R)-2-13-(3-chlorfenyl)ureido3 -N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 548;
(R)-2-13-(4-trifluormethylfenyl)ure idol -N - ( 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 582:
(R)-2-13 - ( 2-chlorfenyl)ure ido]-N-(2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 548:
(R)-2-13-(4-ethoxyfenyl)ure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 558:
(R)-2-[3-(2-methoxyfenyl)ure idol -N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 544;
(R)-2-13-(4-ethoxykarbonylfenyl)ure ido]-N- ( 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 586:
2-13-fenylure ido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-5-B0C-am i nova1eram i d,
·· ···· (S)-2-[3-fenylurei do3 - N - ( 2 -methylsulfonylbí fenyl-4-yl)-3- fenyIpropionamid, ESI 514;
(R)- 2-[3-fenylure i do]-N-(2 -methylsulfonylbí fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 514;
(R)-2-13-(4-chlorfeny1)ure i do]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-cyklopropylpropionamid;
2-13-(4-chlorfeny1)ure ido3 - N - ( 2 -methylsulfonylbi f enyl-4-yl)-4-methylsulfanylbutyramid, ESI 532;
(R)-2-I3-Í4-chlorfeny1)ure ido]-N-(2 -methylsulf onylb i fenyl-4-yl)propionamid, ESI 472;
2-13-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-(2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)acetamid, ESI 458;
2-[3-(5-chlorpyridin-2-yl)ure ido]- B - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl4-yl)-3-fenylpropi onamid;
(R)-2-13-(4-bromfenyl)ureido]- N - (2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid:
(R)-2-13-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenyIpropionamid, ESI 562;
z
2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)hexanamid, ESI 514;
(R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido]-B-(2 -methylsulfonylbí fenyl-4-yl)-2-fenylacetamid, ESI 534:
(S) -2-£ 3-(4-chlorfenyl)ureído]-N - ( 2 -methylsulfonylbí fenyl-4-yl)-4-methylpentanamid;
(R) -2-13-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-(2 -methylsulfonylbí f enyl-4-yl)-4-methylpentanamid;
(S) -2-13-(4-methoxyfeny1)ure i do]-B- ( 2 -methylsulfonylb i fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 544;
(S)-2-13-(4-bromfenyl)ure i do]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropi onam i d;
(S)-2-[3-(4-fluorfenyl)ure i do]-N-(2 -methylsulfonylbí f enyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 640;
(3)-2-13-(4-fluorfenyl)ure ido3 -N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenyIpropionamid, ESI 532;
(3)-2-13-(3 - fluor-4-methoxyfenyl)ure i do]-N - ( 2 -methylsulfonyl37 • Φ · φφ ·· ·· • φ* φφφ Φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφφ φ , φ φ φφφφ φ * φ · φφφφ φ φφ φφ φφ Μ bi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionam i d;
(R)-2-13-(4-methoxyfeny1)urei do]- N - ( 2 -methyl sulfonylb i fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 544;
(R)-2-[3-< 4-bromfenyl)ure i do]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropi onamid;
( R)-2-13-(4-fluorfenyl)ure ido]- N - (2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 640;
(R) -2-I3-(4-j odfenyl)ure i do]-N- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 532;
(S) -2-[3-(3-trifluormethy1fenyl)ure i do]-N-(2 -methyl sulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 582;
(R) -2-13-(3 - tri f1uormethy1fenyl)ure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, ESI 582.
Příklad 2a
Odstraněním chránící BOC-skupiny z 2-(3-fenylureido)-N-(2 -methy1sulfonylbífeny1-4-y1-5-BOC-aminovaleramidu se získá 2-(3-fenylure ido)-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl-5-aminovaleram i dhydrochlor i d, ESI 481.
Příklad 3
Obdobnou reakcí 4-ímorfolin-4-yl)ani1 inu s kyselinou (S) -2-í3-fenylurei do)-3-fenylpropionovou,
2-(3-fenylure ido)valerovou, (R)-2-(3-fenylure i do)-3-feny1propionovou,
2-(3-fenylure i do)-3-(3-kyanfeny1)propi onovou,
2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do]kaprovou,
2-13-(4-chlorfenyl)ureido]- 4-(methyl sulfanyl)máselnou, (R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]propionovou, (S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]-4-methy1valerovou, (R)-2-13-(4-chlorfenyl)ureido]-4-methylvalerovou, se získají následujíc! sloučeniny:
•φ φφφφ
φ· ·· (S)-2-(3-fenylure ido)-N- E 4-(Borfolin-4-yl)fenyl1-3-fenylproPionamid, ESI 445
- ( 3 - feny lure ido) - N- [ 4- (isorf ol in-4-yl ) fenyl 1 val érami d, ESI 397; ( R)-2-(3-feny1ure i do)-N-14-(fflorfolin-4-yl)fenyl3-3-fenylpropionamid, ESI 445;
2-(3-fenylure i do)-N-[4-(morfolin-4-yl)fenyl3-3-( 3-kyanfeny1)propionamid, ESI 470;
2-13-(4-chlorfenyl)ure idol -N-[4- ( morfolin-4-yl)fenyl1kaproamid, ESI 445;
2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol -N-[4 - ( morfolin-4-yl)fenyl1 - 4-methy 1sulfanylbutyramid, ESI 463;
(R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol -N-14- ( morfolin-4-yl)feny1]propionamid, ESI 403;
(S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol -N-[4- ( morfolin-4-yl)fenyl1-4-methylvaleramid, ESI 445;
(R) -2-[3-(4-chlorfeny1)ure idol -N-[4- ( morfolin-4-yl)fenyl1-4methylvaleramid,ESI 445.
Příklad 4
Reakcí 1-( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylaminu s kyselinou (S) -2-(3-fenylureido)-3-fenylpropionovou, (R)-2-(3-fenylureido)-3-fenylpropionovou, ·♦ · • 4 4
4
4
444 4
• *· ·· 4··«
2-(3-fenylurei do)Valerovou, (S)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol-2-fenyloctovou
2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol kaprovou,
2-£3-(4-chlorfenyl)ureidol-4- ( methylsulfanyl)máselnou, (R) -2-£3-(4-chlorfenyl)ure idolpropi onovou,
2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol-3-(thi ofen-2-yl)propi onovou,
2-(3-(4- chlorfenyl)ureidol-3-(i ndol-3-yl)propionovou,
2-£3-(4-chlorfenyl)ureidol valerovou, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureidol-4-methylvalerovou, (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol- 4-methyl valerovou, (R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureidol-2-fenyloctovou, (R) -2-£3-(4-chlorfenyl)ure i do]-4-methylmáselnou, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureidol-4-methylmáselnou, (R)-2-[3-(3-chlorpyridin-6-yl)ureidol-2-fenyloctovou,
2-(3-(4-chlorfenyl)ureidol-3,3,3-trifluorpropionovou,
2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol-2-(pyridi n-2-yl)octovou, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol-2-(terc-butyl)octovou, (S) -2-£3-(4-chlorfenyl)ure i do]-2 - (terc-butyl)octovou,
2-£ 3-(4-chlorfenyl)ure ido]-2-(2-f1uorfenyl)octovou, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol-2-(4-fluorfenyl)octovou, (S) - 2-£ 3-C4-chlorfenyl)ureidol-2-(4-fluorfenyl)octovou, (R) -2-£3-(4-chlorfenyl)ureidol-2 - ( 4-hydroxyfenyl)octovou, (S) -2-£3-(4-chlorfenyl)ureidol-2-(4-hydroxyfenyl)octovou,
2-£ 3-(4-chlorfenyl)ure ido]octovou, (S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure idol-3-fenylpropionovou, (R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]-3-fenylpropi onovou,
2-E 3-(4-chlorfenyl)ure i do]-2-(2, 1,3-benzothiadi azol-5-yl)octovou obdobně jako podle příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
<S>-2-(3-fenylure ido)-Ν-E1 - ( pyr idin-4-yl)piperi din-4-ylmethyl]-3-fenylpropionamid, ESI 458
*· • ··· * * ·· ·*·
( R) - 2-(3 - fenylureido) -N-[1 -( pyri din-4-yl ) piper i din-4-yl met hyl3 -3-fenylpropionamid, ESI 458:
2-(3-fenylureido)-N-[1-(pyr idin-4-yl)piperi din-4-ylmethyl1 valeramid, ESI 410:
(S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-[1- ( pyridi n-4-y1)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, ESI 478;
(R)-2-(3-( 4-chlorfenyl)ure i do)-N-[1- ( pyridin-4-yl)piper idin-4-ylmethylIkaproamid, ESI 458:
2-[3-(4-chlorfeny1)ure ido)-N-C1-(pyri di n-4-y1)pi per i di n-4-ylmethyl]-4-methylsulfanylbutyramid, ESI 476;
(R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]-R-[1 -(pyridin-4-y1)piperidin-4-ylmethyl3propionamid, ESI 416;
2-13-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[1 - ( pyri din-4-y1)piperidin-4-ylmethyl]-3-(thiofen-2-yl>propionamid, ESI 498;
2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)piperidi n-4-ylmethyl]-3-(indol-3-yl)propionamid, ESI 531;
2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[1-(pyri din-4-y1)piper i di n- 4-y1methy1]valeramid, ESI 444; IQsoíXa)=5,8xiO~7M;
(S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido]-H-[1 -(pyr i di n-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-4-methylvaleramid, ESI 459;
(R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-(1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-4-methylvaleramid, ESI 459; ICso(Xa)=4,lxlCr7M: (R)-2-(3-( 4-chlorfenyl)ure i do]-N-[1 -(pyridi n-4-y1)piper i din-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, ESI 478; IC5o( Xa)=5, 5xlO-sM;
(R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-H-[1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-4-methylbutyramid, ESI 444;
(S) -2-(3-(4-chlorfenylyl)ureido]-N-[1 - { pyr idin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl 1-4-methyIbutyramid, ESI 444;
(R)-2-(3-(3-chlorpyridin-6-yl)urei do]-N-[1 - (pyridi n-4-yl)99
999 999 99 «
9> 9 9 9 999 9 9 * • 9999 99 99 909 9 9
9 9909 9999
9999 · ·9 99 99 99 •9 9999 piperidin-4-ylmethyl1-2-fenylacetamid;
2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol -N-[1 - (pyridin-4-yl)piperí din-4-y1 methyl] -3, 3,3-tri fluorpropionamid;
2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 -( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-(pyridin-2-yl)acetetamid, ESI 479;
(R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[l-( pyr idin-4-yl)piperidi n-4-ylmethyl]-2-(terc-butyl)acetamid, ESI 458;
( S)-2-Í3-Í4-chlorfenyl)ure i do3 -N-[1 - ( pyr idin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl] -2- (terc-butyl)acetamid;
2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]- N-[1 - ( pyridin-4-yl)piper idin-4-yl-methyl]-2-<2-fluorfenyl)acetamid, ESI 496;
(R)-2-13-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 - ( pyridi n-4-yl)piperidi n-4-ylmethyl]-2-í4-fluorfenyl)acetamid, ESI 496;
( S)-2-[3-(4-chlorfenyl3 ure i do]-N-[1 - ( pyr idin-4-yllpi per idi n-4-ylmethyl]-2- ( 4-fluorfenyl)acetamid;
(R) -2-13-(4-chlorfenyl)urei do]-N-[1-( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-( 4-hydoxyfenyl)acetamid, ESI 494: <S)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-[1 - ( pyri din- 4-yl)pi per idi n-4-ylmethyl1-2- ( 4-hydoxyfenyl)acetamid;
2-13-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[1 - ( pyridin-4-yl)piperi di n-4-yl-methyl 3acetamid, ESI 402;
(S) -2-I3-Í 4-chlorfenyl)ure ido]-N-[1 - ( pyridi n-4-yl)piper i din-4-ylmethyl]-3-fenylpropionoamid, ESI 492;
(R)-2-13-(4-chlorfenyl)ureido]-N-11 - ( pyr idin-4-yl)piperi di n-4-ylmethyl]-3-fenylpropionoamid, ESI 492:
2-13-(3-chlorfeny1 - 6 -yl)ure ido]-N - [ 1 - ( pyridi n-4-y1)piperidin-4-ylmethyl3-2-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)acetamid,
ESI 536.
Příklad 5
Reakcí C-bifenyl-2-yl-methylaminu s kyselinou
C S)- 2-(3-fenylure i do)-3-fenylpropionovou, (R)-2-(3-fenylure ido)-3-fenylpropionovou,
ΒΒ Β
Β· ·»ΒΒ ·« * Β Β Β Β
Β Β · Β ·
Β » Β Β Β Β β « Β Β Β β
ΒΒ Β Β Β Β Β
- ( 3 -fenylureido)valerovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:
(S)-2-(3-fenylureido)-N-(bifenyl-2-ylmethyl)-3-fenylpropionamid, ESI 450;
( R)-2-(3-fenylureido)-N - (bifenyl-2-ylmethyl)-3-fenylpropi onamid, ESI 450;
2-(3-fenylureido)-N-( bifenyl-2-ylmethy1)valeramid, ESI 402.
Příklad 6
Reakcí 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl-methylaminu obdobně jako podle příkladu 2 s kyselinou (S)-2-(3-fenylureido)-3-fenylpropíonovou, (R) -2-(3-geny1ure i do)-3-fenylpropi onovou,
2-(3-fenylureido)valerovou, se získají následující sloučeniny:
(S) -2-(3-fenylure i do)-N-2 -methylsulfonylbi fenyl-4-ylmethyl )-3-fenylpropionamid, ESI 528;
(R)-2-(3-fenylureido)-N-2 - methylsulfonylbi fenyl-4-ylmethyl) -3-fenylpropionamid, ESI 528:
2-(3-fenylurei do)-N-2 -methylsulfonylbifenyl-4-ylmethyl)valeramid, ESI 480.
Příklad 7
Reakcí 1 -(pyridin-4-y1)piperidin-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 2 s kyselinou (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)urei do)-3-fenylpropíonovou.
* · « • ·*·· «
· * * f ··· *
··*· • · * · · • 9 9 9
9 9 ( R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido)-2-fenyloctovou,
2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)pentanovou, ( S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido)- 3-fenylpropionovou, se získají následující sloučeniny:
(R)-2-(3-(4- chlorfenyl)ure ido)-N-(1 -( pyridin-4-y1)piperidin-4-yl1-3-fenylpropi onamid:
(R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido3 -N-(1-( pyr idin-4-yl)piperidin-4-yl 3-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 464:
2-(3-(4-chlorfenyl)ureido3 -N-C1- ( pyr idin-4-yl)piperidin-4-ylIpentanamid, ESI 430:
(S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure idol-N-(1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-fenylpropionamidhydrochlorid, ESI 473.
Příklad 8
Reakcí 2 -terc-butylaminosulfonylbifenyl-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 2 s kyselinou (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropionovou, se získá (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)-N - ( 2 -terc-butylam i nosulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, a po odstranění chránící skupiny se získá (R)-2-(3-(4-chlorfeny1)ure i do)-N - ( 2 -ami nosulfonylb i fenyl- 4-yl)-3-fenylpropionamid.
Příklad 9
Reakcí 1-(tetrahydropyran-4-yl)piperi din-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 2 s kyselinou (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropi onovou, se získá (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ído)-N-(1 - (tetrahydropyran-4 - yl )pi peri din-4-yl)-3-fenylpropionamid.
«· · ·· ·· ·· ···· • · · · · · ·· « • · · · · ··· · · · • ···· · · ·· · · · · « • · ···· ·»·· *«·· · ·· ·· ··
Příklad 10
Reakcí 1 -isopropylpiperidin-4-ylaminu obdobně jako podle příkladu 2 s kyselinou (R) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido)-3- fenylpropionovou, ( S)- 2-E 3-(4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropi onovou,
2-E3-(4-chlorfenyl)ureido)valerovou, (S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)- 2-fenyloctovou, se získají následující sloučeniny:
(R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido)-Ν-Ε 1 -isopropylpiper idin-4-yl1 -3-f eny1prop i onam i dhydroch1or i d:
(R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)-Ν-Ε1 -isopropylptperi di n-4-yl3 - 2-fenylpropionamidhydrochlorid, ESI 443:
2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol -Ν-[1-isopropylpiperidin-4-yl3 valéramidhydrochlorid, ESI 395:
(S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureidol-Ν-11 -isopropylpiperidin-4-yl]-2-fenylacetamidhydrochIorid, ESI 429.
Příklad 11
Reakcí 1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylmethylaminu s kyše1 i nou (R)-2-E3-í 4-chlorfenyl)ureido)-3-fenylpropionovou,
ÍR)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido)-2-fenyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:
(R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)-Ν-Ε1 - ( tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl3-3-fenylpropionamid, (R)-2-E 3-(4-chlorfenyl)ure ido)-Ν-1 - ( tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl1 -2-feny1acetamid, ESI 471.
• « · « · · 4 4 4 · 4 • ···· 4 · 44 ®44 4 4
4 4444 ««44
Příklad 12
Reakcí 4-(2-oxopiperidin-1-yl)ani 1 i nu s kyselinou ( R)- 2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do)- 3-fenylpropionovou,
ÍS)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido)- 3-fenylpropi onovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:
(R) -2-[3-(4-chlorfeny1)ure i do]- N- [ 4- ( 2-oxopi peridi η-1-ylfenyl]-3-fenylpropionamid, ESI 491;
(S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-t 4-( 2-oxopiperidin-1 -ylfenyl]-3-fenylpropionam id, ESI 491.
Přiklad 13
Reakcí 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenylaminu s kyselinou (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)-3-fenylpropionovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získá:
(R)-2-[3-í 4-chlorfenyl)ure i do)-N-[4- ( 3-oxomorfolin-4-yl)fenyl 1-3-fenylpropionamid.
Příklad 14
14.1 Přidají se 2,O g chlorfenylisokyanátu a 100 mg dibutylcíndilaurátu do roztoku 2, O g D/L-kyseliny mandlové ve 20 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 2-[N-( 4-chlorfenyl ) karbamoyl oxy]-2-fenyloctová kyselina (CA), ESI 306.
14.2 Přidá se 36 ml 4-methylmorfolinu do roztoku 100 mg
CA, 63 mg 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylaminu, 63 mg
DAPEC1 a 45 mg HOBt ve 2 ml DMF a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-[1 - ( pyridin-4-yl)piperidin -4-ylmethyl1-2-fenylacetamid. ESI 479 • «
ICso(Xa) = 7, 1χ1Ο’8Η.
Následující sloučeniny se získají obdobně za použití (Rla (S)-mandlové kyseliny.
( S) -2- Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy3 -Ν-Ε1 - ( pyr idin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 479 a ( R)-2-EN-Í4-chlorfenyl1karbamoyloxy]-N-[1 -( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 479.
Obdobně se získá reakcí 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methylaminu s kyselinou
2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]octovou,
2-Ε N-( 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]propionovou,
2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2-(2-fluorfenyl)octovou,
2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2- ( 4-chlorfenyl)octovou,
2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2-(2-chlorfenyl)octovou, (R)-2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2 - ( 3-chlorfenyl)octovou, následující sloučeniny;
2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-[1 - (pyr idin-4-yl) pi per idin -4-ylmethyllacetamid, ESI 403;
2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-Ε1 - ( pyridin-4-yl)piperidin -4-ylmethylpropionamid, ESI 417;
2-ΕN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2- ( 2-fluorfenyl)-N-[1-( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacetamid, ESI 497;
2- ΕN-(4-chlorfenyl1karbamoyloxy]-2-í 4-chlorfenyl)-N-El-( pyr I din-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacetamid, ESI 513;
• · ···« · « 0 0· · · · ·
2-[Ν-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2-ί 2-chlorfenyl)-N-[l-(pyri dín-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacebamid, ESI 513:
(R)-2-[N-( 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2-(3-chlorfenyl)-N-[l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methyl]acetamid, ESI 513.
Příklad 15
Reakcí 1-cyklofenylpiperidin-4-ylaminu s kyselinou
CS)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropionovou, (R)-2-[3-( 4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropionovou, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do)-3-fenyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny1 (S) -2-[3-C 4-chlorfenyl)ureido)-N-[1-cyklopentylpiperidin-4-yl]-3-fenylpropionamid, ESI 469:
ÍR)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido)-Ν-[1 -cyklopentylpiperidi n-4-y1]-3-fenylpropionamid, ESI 469:
(R) -2-[3-( 4-chlorfenyl)ureido)-Ν-[1-cyklopentylpiperidin-4-yl]-2-fenylacetamid, ESI 455.
Příklad 16
Reakcí 4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ani 1 inu s kyselinou
ÍR)-2-[3-í 4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropi onovou, (S) -2-E3-C 4-chlorfenyl)ure ido)-3-fenylpropionovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:
(R)-2-[3-( 4-chlorfenyl)ure ido)-N-[4- ( 2-oxopyrrolidin-l-yl]fenyl -3-fenylpropionamid, ESI 477:
• fcfc · fc · «· » • fcfc » fcfcfcfc fc · fc ······* fcfc fcfcfc · · • · fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc · ·· fcfc fcfc fcfc (S)-2-13-í4-chlorfenyl)ure i do)- N - 14- ( 2-oxopyrrolidin-l-yllf enyl -3-fenylpropi onam i d.
Příklad 1?
Reakcí 4-(piper idin-1-yl) ani 1 inu. s kyselinou (R) -2-13-í4-chlorfenyl)ureido)-3-fenylpropi onovou, (S) -2-13-(4-chlorfeny1)ure i do)-3-fenylpropionovou, (R) - 2-13-(4-chlorf enyl)ure i do)-2-fenyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:
<R)-2-13-í 4-chlorfenyl)ureido)-N-14- ( piperidin-1-y1)fenyl-3-feny1propionamid, ESI 477;
(S) -2-13-(4-chlorfenyl)urei do)-N-14- ( piperidin-1-yl)fenyl-3-fenylpropionam id, ESI 477;
(R)-2-13-(4-chlorfenyl)ureido)-N-[4- ( piperidin-1-yl)fenyl-2-fenylacetamid, ESI 463.
Příklad 18
Reakcí 4-diethylaminoani1 inu s kyselinou (R) -2-13-(4-chlorfeny1)ure i do)-3-feny1propi onovou, (S) -2-13-( 4-chlorfenyl)ureido)-3-fenylpropi onovou, (R)-2-13-í 4-chlorfenyl)ure i do)-2-feny1 octovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny:
(R) -2-13-í 4-chlorfenyl)ureido)-N-14-diethylaminofenyl1 - 3-feny1propionamid, ESI 465;
(S) -2-13-(4-chlorfenyl)ure i do)-Ν-14-di ethylam inořeny11 •00 0 0 0 0 0 0 · 0 • 0000 0« ·0 000 0 • 0 0000 000
0000 0 00 0· 00 00 *
-3-fenylpropionamid, ESI 465;
(R)-2-(3-(4-chlorfenyl)urei do)- N - E 4-diethy1ami nof enyl1 -2-fenylacetamid, ESI 451.
Obdobně se získají sloučeniny:
(R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido)-N-(4-di methylam i nofenyl]-3-fenyl prop i onamid, ESI 437;
(S) -2-(3-(4-chlorfenyl)urei do)-Η-(4-dimethylaminofenyl3-3-fenyl prop i onamid, ESI 437.
Příklad 19
Reakcí 1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylaminu s ky se1 i nou
R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)-3-fenylpropionovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získá
R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-N-[1 - ( tetrahydropyran-4-yl)-píperidin-4-yl]- 3-fenylpropionamid, ESI 485.
Příklad 20
Reakcí 4-afflinomethyl- 1-BOC-piperidinu s kyselinou (S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)-3-fenylpropi onovou, (R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)-3-fenylpropi onovou, (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-4-methylpentanovou, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-4-methylpentanovou, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)-2-f enyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeni ny:
(S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido)-N- ( 1-BOC-piper idi n-4-ylmethyl) -3-f enylpropionamid;
(R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-N-( 1-BOC-piperidin-4-ylmethyl) -3-fenylpropionamid;
• ♦··· · · · ♦ · · · e « » · ··«· * · · · • · · * «· ·· tt «* ·· ·♦· ( S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)- N - ( 1 -BOC-pi per idin-4-ylmethyl)-4-methylpentanam i d;
(R)-2-(3-( 4-chlorfenyl)ureido)-N-(1 -BOC-pí perIdin-4-ylmethyl)- 4-methylpentanam i d;
(R)-2-(3-( 4-chlorfenyl)ureido)-N - ( 1 -BOC-pi peridi n-4-ylmethyl)-2-fenylacetamid, ESI 501.
Příklad 20a
Odstraněním chránící skupiny BOC ze sloučenin získaných podle příkladu 20 za použití kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se získají následující deriváty piperidinu:
( S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-N - ( piperidin-4-ylmethyl)-3-fenylpropionamidhydrochlorid, ESI 415;
(R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-N-(piperi din-4-ylmethyl)-3-fenylpropionamidhydrochlorid,ESI 415;
(S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)-N-(piperidin-4-ylmethyl)-4-methy1pentanamidhydrochlorid, ESI 381;
(R)-2-(3-( 4-chlorfenyl)ureido)-N - ( pi peri din-4-ylmethy1)-4-methylpentanamidhydrochlorid, ESI 381;
(R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-N-(piperidin-4-ylmethyl)-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 401.
Příklad 21
Reakcí (1 -isopropylpiperidin-4-yl)methylaminu s kyselinou (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-3-feny1propi onovou, (R) -2-(3-( 4-chlorfeny1)ureido)-3-feny1prop i onovou, (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-4-methylpentanovou, (R)-2-[3-( 4-chlorfenyl)ureido)-4-methylpentanovou, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-2-fenyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají následující sloučeniny (S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do)-N-[1 - i sopropylpi peridin-4-yl]51 • · ··Φ · ·» ··· · · · • · · * ···· · · « • ·*·· · · ·· · · · φ « • · · · · «*··
-3-fenylpropi onamid, ESI 457;
(R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do)-Ν-E1 -isopropylpiperidi n-4-yl 1 -3-fenylpropionalid, ESI 457;
(S) -2-[3-< 4-chlorfenyl)ureido)-Ν-E1 -isopropylpiperidin-4-yl3 -4-methylpentanamid, ESI 423;
í R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido)-Ν-[1 - isopropy1piperidi n- 4-yl ] -4-methylpentanamid, ESI 423;
(R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)-Ν-E1 -isopropylpiperi di n-4-yl 1 -2-fenylacetamid, ESI 443.
Příklad 21a
Rozdělením (R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do)-N-(piperidin4-ylmethyl)-2-fenylacetamidhydrochloridu mezi ethylacetát a IN roztok hydroxidu sodného s následným odstraněním rozpouštědla se získá volná zásada. Rozpustí se 120 mg (R)-2-[3-( 4-chlorfenyl ) ure ido) - N-( piper idin-4-yl methyl)-2-feny lacetamidu ve 4 ml dichlormethanu a 2 ml acetonu a přidá se 0,1 ml kyseliny octové a 300 mg natriumtriacetoxyborhydridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a organická fáze se oddělí. Po odstranění rozpouštědla se získá (R)-2-í3-(4-chlorfeny1)ureido)-Ν-[1 - i sopropy 1piperidin-4-yl1 -2-feny1acetamid, ESI 443.
Příklad 22
Reakcí 4-(4-B0C-piperazln-1-yl)ani 1 inu s kyselinou (R) -2-E3-(4-chlorfenyl)ure i do)-3-fenylpropionovou, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ure i do)- 3-feny1propionovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají sloučeniny:
(R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureido)-N-E4-Í4- BOC-piperazin-1-yl)Ifenyl-3-fenylpropionamidhydrochlorid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ure ido)-Ν-[4- ( 4-BOC-piperazi η-1-yl)]fe52 • * · · φφφφ · · · • ΦΦΦΦ « Φ Φ Φ Φ φ Φ · · • · Φ Φ · Φ · Φ · ·
ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ nyl- 3-fenylpropionam i dhydrochlor i d, a odstraněním BOC skupin se získají ( R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido3 -N-[4-( piperazin-1 - y 1)fenyl1 -3-fenylpropionamidhydrochlorid,ESI 478:
(S)-2-£3-( 4-chlorfenyl1ureidol-N-[4-( piperazin-1-yl)fenyl3 -3-f eny1propi onam idhydrochlor i d,ESI 478.
Příklad 23
Reakcí 1 -cyklohexy1piperidin-4-ylaminu s kyselinami (S)-2-£ 3-(4-chlorfenyl)urei do)-3-fenylpropionovou, (R)-2-£3-( 4-chlorfenyl)ureido)-3-fenylpropionovou, (R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-2-fenyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 2 získají sloučeniny:
(S) -2-(3-(4-chlorfenyl)urei do3-Ν-E1 -cyklohexylpiperidin-4-yl3
3-fenylpropionamidhydrochlorid, ESI 483:
(R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureidol-Ν-E1-cyklohexylpi peri din-4-yl3
3-fenylpropionaminbydrochlorid, ESI 483:
(R)-2-£3-(4-chlorfenyl)ureido3-Ν-E i-cyklohexylpiperidin-4-yl3 2-fenylacetam i d.
Příklad 24
Reakcí 4-(morfolin-4-yl)ani 1 inu s kyselinami
2-£ N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]octovou,
2-£ N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]propi onovou,
2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy3-2-fenyloctovou.
se obdobně jako podle příkladu 14 získají sloučeniny:
φ φ ·φφ · • φ φ · φ φ · φ φ • · · · · φφφ · φ φ • φφφφ · φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ · φ «φφφ φφφφ φ φφ φφ φφ ·Φ
2-£ Η-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν - [ 4 - ( morfolin-4-yl)fenyl]acetamid, ESI 390;
2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-E 4- ( morfolin-4-yl)fenyl]propionamid, ESI 404;
2-t N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- Ν - E 4- ( morfolin-4-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 466.
Příklad 25
Reakcí ”BB s kyselinou
2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]octovou,
2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]propionovou,
2-EN-Í4-chlorfeny1)karbamoyloxy]-2-fenyloctovou, se obdobně jako podle příkladu 14 získají sloučeniny:
2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N- ( 2 -methylsulfonylb i fenyl-4-yl)acetamid, ESI 459;
2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-(2 -methylsulfonylb i fenyl-4-yl)propionamid, ESI 473;
2-E N-( 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- N - (2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-2-fenylacetamid.
Příklad 26
Obdobně jako podle příkladu 14 se získá (R)-2-£N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N- ( piperi din-4-y1 methyl) -2-fenylacetamidtrifluoracetát, ESI 402:
(R)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-(isopropylpiperidin-4-ylmethyl)-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 444;
(R)-2-EN-(4-chlorfeny1)karbamoyloxy]-N-(4-dimethylaminobenzyl)-2-fenylacetamid, ESI 438;
(R)-2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-E 4 - ( morfolin-4-yl)benzyl ]-2-fenylacetamid, ESI 480:
φ «φ ΦΦ • φ φ φ φ φ ΦΦ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφ ΦΦ ΦΦ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
ΦΦ *· φ ΦΦ φ (R)-2-[N-(4-chlorfeny1)karbamoyloxy]- N - ( 1 -cyklohexylpi per idin-4-ylmethyl)-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 485;
( R) -2-[N - (4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-H-C 1 -ítetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamidhydrochlorid,
ESI 485;
(R)-2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-(1 -cyklopentylpiper i din-4-ylmethyl)-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 470;
(R)-2-tN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- Ν-[1 - <2-methylpropyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamidhydrochlorid,
ESI 458:
(R)-2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-El-íl-ethylpropyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamidhydrochlorid, ESI 472:
(R) - 2-Ε N-( 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N - [ 4 - ( 2-oxo-2H-pyr idin-1 -yl)benzyl]-2-fenylacetamid, ESI 488;
< R)-2-[N-< 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-[4-(2-oxoazepan-1-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 492;
2-[N-C 4-kyanofenyl)karbamoyloxy]-Ν-[1 - ( pyridi n-4-yl)piperi din-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, ESI 470;
2-[N-(3-kyanofenyl)karbamoyloxy]-Ν-[1 - ( pyr idi n-4-yl) pi peridin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, ESI 470;
(R)-2-EN-Í4-chlorfeny1)karbamoyloxy]-N-E4-Í2-oxopi per idin-l-yl) fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 478;
2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-Ε1 -( pyridin-4-yl)pi peridi n-4 -yl)methyl]-2-cyklohexylacetamid, ESI 485;
(R)- 2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-E 4-( morfolin-4-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 466;
2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-[1-<pyridi n-4-y1)pi per idin-4-ylmethyl3-3, 3, 3-trifluorpropionamid, ESI 471;
(R)-2-[N-(4-chlorfeny1)karbamoyloxy]- N-[4-( piperazin-4-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 465;
(R)- 2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-[3 - ( 2-oxopi peridin-1 -yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 478;
(R)-2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-L 4-ť 2-oxopiperazin-1 -yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 479;
2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-Ε1 -(pyridin-4-yl)piperidin55 ·· · ·· ·· • · · * · · fcfc# ♦ · ··» • ······ ·· • · · · · ··♦· · «· · · ♦ · «· ·
-4-ylmethy1]-2-( 2-thieny1)acetam id, ESI 485.
Příklad 27
Obdobně jako podle příkladu 4 se získá
2-[3-(4-chlorfenyl)urei do]-N-[1 -(pyri di n-4-y1)piperi di n-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, ESI 478;
2-[3-(4-chlorfenyl)urei do]-N-[1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-4,4,4-trifluorbutyramid, ESI 484;
2-(3-fenylure i do-N-[4-(2-oxopi peridi η-1 -yl)fenyl3 -3 - ( 4-kyano fenyl)propionamid, ESI 482;
2-13-fenylure ido Η-[1 -(pyridin-4-yl1piperi di n-4-ylmethyl3-3-(3-kyanofenyl)propionamid, ESI 483;
2-[3-(4-chlorf enyl)ure i do-N-[1 - ( pyr idin-4-yl)pi peridi n-4-y1 methyl 3-3-(3-kyanofenyl)propionamid, ESI 517;
2-(3-fenylure i do-N-[4 - ( 2-oxopi peri din-1-yl)fenyl3-3-t3-aminokarbonylfenyl)propionamid, ESI 500;
2-(3-fenylureido-N-[1 - ( pyri din-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-3-(3-aminokarbonylfenyl)propionamid, ESI 501;
2-[3-(4-chlorfeny1)ure i do-N-t1 - ( pyr idin-4-yl)piperidin-4-yl-methyl1-3-(3-amínokarbonylfenyl1propionamid, ESI 535;
(R)- 2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido-N-[4- ( 2-oxopi per idin-l-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, ESI 477;
(R)-2-Í3-Í4-chlorfeny1)ure ido-N-E 3-methyl-4 - ( 2-oxopiper ídin-1 -y1)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 491;
(R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[4-< 2-oxopi peraziη-1-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 478;
2-[3-(4-chlorfeny1)ure i do-N-[1 - ( pyri di n-4-yl)piper idin-4-ylmethyl 3 - 2-( 2-thieny1)acetamid, ESI 484:
2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido-N-E 4- (2-oxop i perazin-1-yl)fenyl3 -2-(2-thienyl)acetamid, ESI 484;
2-13-(4-chlorfenyl)ure i do-N-[4-(2-oxo-2H-pyraz in-l-yl)fenyl1 -2-<2-thienyl)acetamid, ESI 480;
(R)- 2-E 3-( 4-chlorfenylΪ ure ido]-N-Ε1 - isopropylpiperidi nm-4-yl φ φ · · φ φ φ φφφ φ φ φ * φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ
Φφφ φ φ methyl 3-2-(2-thieny1)acetamid, ESI 449.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použit jako oční kapky.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše1iny za aseptických podmínek.
Příklad E= Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy.
•« · ·· ·♦··
· a • ♦ a *· ··
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O, 1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsoben na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I
Příklad F = Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G: Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Přiklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulί, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát karboxamidu jakožto inhibitor faktoru koagulace Xa pro výrobu farmaceutických prostředků pro profylaxi a/nebo terapii tromboembolických nemocí a pro ošetřování nádorových onemocněni a metastáz.

Claims (22)

  1. Derivát karboxamidu obecného vzorce I
    R1· ^(CH2)—E—W ( I) kde znamená
    D skupinu fenylovou nebo pyridylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2 nebo CON(R2)2,
    R1 atom vodíku, skupinu Ar, Het, cykloalkylovou nebo A, která je popřípadě substituovaná skupinou OR2, SR2, N(Ra)z, Ar, Het, cykloalkylovou, CN, COOR2 nebo C0N(R2)2,
    R2 atom vodíku nebo skupinu A,
    E skupinu fenylenovou, která je popřípadě monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, N<R2>2, NO2, CN, COOR2 nebo C0N(R2>2 nebo znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou,
    H skupinu Ar, Het nebo NÍR2)2, a pokud znamená E skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená W skupinu R2 nebo cykloalkylovou,
    X skupinu NH nebo atom O,
    A nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo
    00 0 • 0 · » 4 4 »04 4
    4 »40» 0
    4 4 skupinou -CH=CH-, a/nebo je popřípadě přídavně 1 až 7 atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru,
    Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2, SO3H nebo S(O)ttA,
    Het monoeyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2, N(R2)2, NO2, CN, COOR3, CONtRa)2, NRaCOA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, SO3H nebo S(O)mA a/nebo oxoskupinou,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n O nebo 1, m O, 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  2. 2. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    D skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem Hal, skupinou A, OR2 nebo COOR2, nebo skupinu pyridylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou atomem Hal, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsi v jakýchkoliv poměrech.
  3. 3.
    Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, ·· ···· • · ··· ·· · • · · · b «·« · · « • ···· « · ·· · · · · · • · · · · · ···* ···♦ » «· «* ·· ·« kde znamená
    Het monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 aš 2 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná oxoskupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  4. 4. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná, disubstituovaná, nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR3, SO3A, SO2NH2, COOR3 nebo CN, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  5. 5. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituované atomem Hal, skupinou A, hydroxylovou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, skupinou hydroxykarbonylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou nebo znamená skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  6. 6. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR3, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  7. 7. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    E skupinu 1,4-fenylenovou nebo 1,4-piperidinylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizozomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  8. 8. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR3, SO2A, SO2NH2, COOR2 nebo CN,
    Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná oxoskupinou,
    W skupinu Ar, Het nebo NíR2)2, a v případě, kdy E znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená W skupinu R2, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  9. 9. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná atomem Hal, skupinou A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 nebo CN,
    Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyraziη-1-ylovou, 2-oxopiperazinylovou, morfolinylovou tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylovou nebo 2-oxopiperidiη-1 -ylovou,
    H skupinu Ar, Het nebo NÍR2)2, a v případě, kdy E znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená K skupinu R2;
    *♦·* · a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizoaery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  10. 10. Derivát karboxamidů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR2 nebo COOR2 nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
    R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
    R2 atom vodíku nebo skupinu A,
    E skupinu 1,4-fenylenovou nebo 1,4-piperidinylovou,
    W skupinu Ar, Het nebo N(R2)2>
    a v případě, kdy E znamená skupinu piperidin-1,4-diylovou, znamená W skupinu R2,
    A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou,
    Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 nebo CN, Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxopiperazinylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1-ylovou, inorfolinylovou tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolίη-4-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1-ylovou nebo 2-oxopiperidin-1-ylovou,
    Hal atom fluoru, chloru nebo bromu, n O nebo 1, m 1 nebo 2>
    a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereo i 20mery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  11. 11 .
    Derivát karboxamidů podle nároku 1 obecného vzorce I,
    ΦΦ * φ φ φ φ
    ΦΦΦ kde znamená
    D skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubst i tuovaná atomem Hal nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
    R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR3, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
    R3 atom vodíku nebo skupinu A,
    E skupinu 1,4-feny1enovou
    W skupinu 2-methylsulfonylfenylovou,
    X skupinu NH nebo atom kyslíku,
    A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou, n O, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsi v jakýchkoliv poměrech.
  12. 12. Derivát karboxamidů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    D skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo je monosubst i tuovaná atomem Hal nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituované nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
    R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR3, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
    R2 atom vodíku nebo skupinu A,
    E skupinu 1,4-piperidinylovou,
    W skupinu Het,
    Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, Borfolinylovou, 2-oxopiperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyrazin-1-ylovou, tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou nebo 2-oxopiperidin-1-ylovou,
    ΦΦ φφ
    X skupinu NH nebo atol kyslíku,
    A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou, n O nebo 1:
    a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  13. 13. Derivát karboxalidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou nebo skupinu fenylovou nebo pyridylovou, které jsou obě monosubstituované atomem Hal nebo skupinou OH:
    a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
  14. 14. Derivát karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    D skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná atomem Hal nebo skupinu pyridylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná atomem Hal,
    R1 atom vodíku, skupinu fenylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou thiofenovou, imidazolovou, indolovou, SR2, cykloalkylovou nebo fenylovou skupinou,
    R2 atom vodíku nebo skupinu A,
    E skupinu 1,4-piperidinylovou,
    H skupinu Het, R2 mebo cykloalkylovou,
    Het skupinu thienylovou, imidazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, 2-oxopiperazinylovou, pyrazinylovou, 2-oxo-2H-pyraziη-1-ylovou, norfolinylovou tetrahydropyran-4-ylovou, 3-oxomorfolin-4-y1ovou nebo 2-oxopiperidin-1-ylovou,
    00 00« • · 0 0· 000 0 000000 «0
    0 0 0 0 0 00 0 0 0 00 00
    X skupinu NH nebo atom kyslíku,
    A skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu trifluormethylovou, n O nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech,
  15. 15, Derivát karboxamidu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího (S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-(2 -methylsulfonylb i fenyl-4-yl) -3-fenylpropionamid, ( R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl- 4- y 1)propionam i d, (S)-2-(3-pyr idin-2-ylureido)-N-C 2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)pentanamid, (R)-2-(3-fenylure ido)-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-ylpentanamid,
    2-(3-fenylureido)-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-(thiofen-2-yl)propionam!d,
    2-(3-fenylure ido)-N-(2 -methylsulfonylb i fenyl-4-yl)-3-(3H-imidazol -4-yl)propi onamid, (R) -2-(3-fenylure ido)-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)hexanamid,
    2-(3-fenylureido)-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-4-methyl sulfanylbutyram i d,
    2-(3-fenylureido)-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-2-fenylacetam i d, (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-(3-(4-methylfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R) -2-(3-pyridin-4-ylureido)-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)pentanamid, (S) -2-(3-pyridin-4-ylure i do)-N-(2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)pentanamid, (R)-2-(3-pyri din-2-ylure ido)-N-(2 - methyl sulfonylbi feny1 - 4- 66
    -yl)pentanamid, (S)-2-(3-fenylurei do)-N-(2 -methyl sulfonylbifenyl- 4-y1) pentanamid, (R) -2 - (3-pyridi n-3-ylure ido)- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)pentanamid, (S) -2-(3-fenylure ido)-N-(2 -methyleulfonylbi fenyl-4-yl) - 3-pyridin-3-yl)propionamid, (S)-2-(3-fenylure ido)- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-(indol -3-yl)propionamid,
    2-(3-fenylurei do)- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)propionamid,
    2 - ( 3-fenylure ido)-N- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)acetamid, (S)-2-13-(3-chlorfenyl)ure ido]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl -4-yl)-3-fenylpropionamid, (S)- 2-13-(4-trifluormethylfenyl)ureidol-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (S)-2-[3-(2-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-Í4-ethoxyfenyl)ure ido]-N- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (S)-2-13-(4-methylfenyl)ure ido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl -4-yl)-3-fenylpropionamid, (S)-2-[3-(2-methoxyfenyl)ure ido]-N-(2 -methyl sulfonylb i fenyl -4-yl)-3-fenylpropionamid, (S)-2-[3-(4-ethoxykarbonylfenyl)ure ido]- N - (2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-E 3 - (3-chlorfenyl)ure ido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-E3-(4-tri fluormethylfenyl)ure ido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-E3-(2-chlorfenyl)ureidol-N-í 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-E3-(4-ethoxyfenyl)ureidol- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-E3-Í 2-methoxyfenyl)ureidol- N - (2 -methylsulfonylbi fenyl- 67 «*·· «
    • φ • Μ» · •
    *· ·* • · «·· • · · • · ·
    -4-yl)-3-fenylpropionamid, (R) -2-(3-(4-ethoxykarbonylfenyl)ure idol - N - ( 2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid,
    2-(3-fenylure ido)- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-5-BOCam i nova1eram i d, (S) -2-(3-fenylureido)-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropi onam i d, (R)-2-(3-fenylure i do)-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-13-(4-chlorfenyl)ure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-cyklopropylpropionamid,
    2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-4-methylsulfanylbutyramid, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-H-(2 -methyl sulfonylbi fenyl -4-yl)propionamid,
    2-(3-(4-chlorfeny1)ure ido]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)acetamid,
    2-(3-(5-chlorpyr idin-2-yl)ure ido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-(3-(4-bromfenyl)ure ido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl- 4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid,
    2-(3-(4-chlorfenyl)ure idol -N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)hexanamid, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)urei do]- N - (2 -methylsulfonylbi fenyl -4-yl)-2-fenylacetalid, (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-4-methylpentanamid, (R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-4-methylpentanamid;
    (S) -2-[3-(4-methoxyfenyl)ureido]-N-(2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (S)-2-(3-(4-bromfenyl)ureido]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid;
    (S)-2-E3-(4-jodfenyl)urei do]-N - ( 2 -methy1 sulfonylb i f enyl -4-yl )-3-fenylproptónamid:
    (S)-2-[3-(4-f1uorfeny1)ureido]-N-(2 -methyl sulf onylb i f enyl -4-yl )-3-fenylpropionamid, (S)-2-E3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ure i do]-N-(2 - methy1sulfony1 bi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid:
    (R)-2-[3-(4-methoxyfenyl)ureido]-N- ( 2 -methylsulfonylbi fenyl -4-yl)-3-fenylpropionamid, ( R)-2-[3-(4-bromfenyl)ure i do]- N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl - 4-yl)-3-fenylpropionamid, ( R)-2-13-(4-jodfenyl)ure i do]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl - 4-yl)-3-fenylpropionamid, (R) -2-[3-(4-fluorfenyl)ure i do]-N - ( 2 - methyl sulfonylbi fenyl -4-yl)-3-fenylpropionam id, (S) -2-t 3-(3-tri fluormethylfenyl)ureido]-N -( 2 -methylsulfonylbifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R) -2-E3-(3-tri fluormethylfenyl)ureido]-N - ( 2 -methyl sulfony1 bifenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid,
    2-(3-fenylure ido)-N-(2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-yl)-5-am inova 1 eram i d, (S) -2-(3-fenylure i do)- Ν - E 4- (aorfolin-4-yl)fenyl]-3-fenylpropi onam i d,
    2-(3-fenylureido)-N-[4-(morfolin-4-yl)fenyl]valeramid, (R)-2-(3-fenylure ido)-Ν-E 4-(morfolin-4-yl)fenyl]-3-fenyl propionam id,
    2-(3-fenylure ido)-Ν-[4-(morfolin-4-yl)fenyl]-3-(3-kyanf enyl)propi onam id,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[4- ( morfolin-4-yl)fenyl]kaproaro id,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-£ 4-<morfolin-4-yl)fenyl1-4-metylsulfanylbutyramid, (R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]-Ν-E 4- ( morfolin-4-yl)fenyl1 prop i onam i d, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure ido]-N-[4 - ( morfolin-4-yl)fenyl]-4-methylvaleramid, (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-E4-( morfolin-4-yl)f enyl1-4-methylvaleramid, ( S)-2-(3-fenylureido) - Ν- [ 1 - ( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl1 -3-fenylpropionamid, (R) -2-(3-fenylureido)-Ν-E1 - ( pyridin-4-yl)piperi din-4-ylmethyl]-3-fenylpropionamid,
    2-(3-fenylure i do)-M-[i - ( pyr idin-4-yl)piperidi n-4-ylmethyl1 valeramid, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure idol-N-[1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, (R) - 2-E3-< 4-chlorfenyl)ure idol-Ν-E1 -( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethylIkaproamid,
    2-[3-(4-chlorfenyl)ure idol -N-C1 -<pyri di n-4-yl)piperi din-4-ylmethyl1-4-methylsulfanylbutyramid, (R) -2-E3-Í4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1 - ( pyridin-4-ylípiperidin-4-ylmethyl]propionamid,
    2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1 - (pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-3 - (thiofen-2-yl)propionam id,
    2 - E 3 - (4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1 - (pyridin-4-yl)piperidi n-4-ylmethyl]-3-(indol-3-yl)propionamid,
    2-E3-(4-chlorfenyl)ureidol-Ν-E1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]valeramid, (S) -2-13-(4-chlorfenyl)ure ido]-Η-E1 -<pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-4-methylvaleramid, (R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure ido]-Ν-[1 - ( pyri din-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-4-methylvaleramid, (R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]- Ν-E1 - ( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure i do]-Ν-E i -(pyri din-4-yl)piper i din-4-ylmethyl]-4-methylbutyramid, (S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]-Ν-E1 -( pyr idin-4-yl)píperi din-4-ylmethyl]-4-methylbutyramid, (R)-2-E3-(3-chlorpyridin-6-y1)ure ido]-Ν-E1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)urei do]-Ν-E1 -(pyridin-4-yl> piperidin-4-yl70 ·Μ· methyl]-3,3,3-tri f1uorpropi onami d,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)ure idol - N-Ε1 - ( pyri di n-4-y1)piperi din-4-y1 methyl]-2-(pyridin-2-yl)acetetamid, (R) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-11 - ( pyridin-4-yl)piperidi n-4-ylmethyl1-2-(terc-butyl)acetamid, (S) -2-[3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[1 - ( pyridi n-4-yl)piperi din-4-ylmethyl] -2- (terc-butyl)acetamid,
    2-[3-(4-chlorfeny1)ure ido3 -N-Ε1 - (pyri din-4-yl)piperidin-4-ylmethyl 3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, ( R)-2-[3-(4-chlorfenyl)urei do]-N-Ε1 -( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-2-(4-fluorfenyl)acetamid, (S)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure ido]-N-Ε1 -( pyridin-4-yl)pi peridi n-4-ylmethyl1-2-(4-fluorfenyl) acetamid, (R) -2-E3-Í4-chlorfenyl)ure ido]-N-Ε1 - ( pyridin-4-yl)pi peri din-4-ylmethyl]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]-N-Ε1 - ( pyridi n-4-yl)pi peri din-4-ylmethyl]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-Ε1-(pyri din-4-yl)piper idin-4-ylmethyl 1acetamid, (S1-2-E3-Í4-chlorfenyl)ure ido]- Μ-11- ( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-3-fenylpropionamid, (R) -2-£3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 -( pyridin-4-yl)piperi din-4-ylmethyl]-3-fenylpropionoamid,
    2-E3-(3-chlorpzridin-6-yl)ure ido3 -N-Ε1 - ( pyridin-4-yl)piperi din-4-ylmethyl]-2-(2, 1,3-benzothiadiazol-5-yl)acetamid, (S) -2-(3-fenylure ido)-N-(bi fenyl- 2-ylmethyl)- 3-fenylpropi onam i d, (R) -2-(3-fenylureido)-N-(bifenyl-2-ylmethyl)-3-fenylpropionam id,
    2- ( 3-fenylure i do)-N-(bi fenyl-2-ylmethyl)valeramid, (S) -2-(3-fenylureido)-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-ylmethyl)-3- feny1prop i onam i d, (R)-2-(3-fenylureido)-N-(2 - methylsulfonylbi fenyl-4-ylmethyl)-3-feny1propionam i d,
    2-(3-fenylure ido)-N-(2 -methyl sulfonylbi fenyl-4-ylmethyl)71 ···* valernani d, ( R)-2-(3-(4-chlorfeny1)ure idol - N - [ í - ( pyr idi n-4-y1)pi peri d i n-4-yl]-3-fenylpropionamid, (R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-(1 -( pyridi n-4-yl)pi per i din-4-yl]-2-fenylacetamid,
    2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]pentanam id, (S) -2-(3-(4-chlorfeny1)ure i do]-N-(1 -(pyr idin-4-yl)piperidin-4-yl]-3-fenylpropionamid, ( R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-(2 - terč-butylaminosu1fonylbi fenyl-4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(2 -aminosulfonylbi fenyl -4-yl)-3-fenylpropionamid, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(1 -(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl]-3-fenylpropi onamid, (R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 -isopropylpiperidin-4-yl1 -3-fenylpropionamid, (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 -isopropylpiperidin-4-yl]-3-fenylpropionamid,
    2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 -isopropylpiperi din-4-yl]valeramid, (S)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[1 - isopropylpiperidin-4-yl]-2-fenylácetami d, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-[1 -(tetrahydropyran-4-yl) piperidin-4-ylmethyl]-3-fenylpropionamid, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-[1 - ( tetrahydropyran-4-yl) piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, (R) -2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(4- ( 2-oxopiperi di η-1-yl)fenyl]-3-fenylpropionamid, (S) -2-(3-(4-chlorfenyl)ure idol -N-(4-(2-oxopiperidin-1 - yl)fenyl1-3-fenylpropionamid, (R)-2-(3-(4-chlorfenyl)ureido]- N-[4-( 3-oxomorfolin-4-yl)fenyl]-3-fenylpropionamid,
    2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-[1 - ( pyridi n-4-yl)piper i din-4-ylmethyl]-2-fenyiacetamid, • ·· · (S)-2-IΝ-(4-chlorfenyl)karbaioyloxy]-Ν-[1 - ( pyr idin-4-yl)pi per idi n-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid, (R)- 2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-E1 - ( pyridi n-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid,
    2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- Ν-E1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacetamid,
    2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-[1 - ( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]propionamid,
    2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2-(2 - fluorfeny1)- Ν-E1 - ( pyri din-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacetamid,
    2-C N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2- ( 4-chlorfenyl)-N-El-(pyr i din-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacetamid,
    2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-2 - ( 2-chlorfeny1)- Η- E 1 - (pyr i din-4-yl)piperidin-4-ylmethyllacetamid, (R) -2-[N-(4-chlorfeny1)karbamoyloxy]-2 - ( 3-chlorfenyl)-Ν-E1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]acetamid, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure idol -Ν-E1-cyklopentylpíperidin-4-yl]-3-fenylpropionamid, (R)-2-[3-( 4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1-cyklopentylpiperidin-4-yl]-3-fenylpropionamid, (R)-2-E 3-(4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1-cyklopentylpíper idin-4-yl]-2-fenylacetamnid, (R) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E 4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ure idol -Ν-E 4-(2-oxopyrrolidin-l-ylfenyl]-3-fenylpropionamid, (R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido]-N-[4-(piperidin-1-yl]fenyl]-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure idol -Ν-E 4-(piperidin-1 - yl 1fenyl]-3-fenylpropionamid, (R1-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure idol -Ν-E 4-(piperidin-1-ylfenyl]-2-fenylacetamid, (R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i do]-Ν-E 4-diethylam inofenyl]-3-fenylpropionamid, < S)-2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[4-diethylaminofenyl]73 ·· MM
    -3-fenylpropionamid, (R) -2-E3-Í4-chlorfenyl)ureido!- N - E 4-di ethylaminofenyl1 -2-fenylacetamid, ( R)-2-E3-Í4-chlorfenyl)ure i do!-N-E 4-di methy1am inofeny11 -3-fenylpropionamid, ( S)-2-E3-Í4-chlorfenyl)ureido!- N- E4-dimethylaminofenyl3 -3-fenylpropionamid, ( R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure i dol-N-ί1 -( tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl3-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-R-(1-BOC-piperidin-4-ylmethyl) -3-fenylpropionamid, (R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido]-N-(1-BOC-piperidin-4-y1 methyl )-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(1-BOC-piperidin-4-ylmethyl)-4-methylpentannamid, (R)-2-E3-Í4-chlorfenyl)ureido]-Μ-(1 -BOC-piper i din-4-ylmethyl) -4-methylpentannamid, (R) -2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido]-N-(1-BOC-píperidin-4-ylmethyl) -2-fenylacetamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ure ido]-N-(piperidin-4-ylmethyl)-3-f eny1prop i onam i d, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(piperidin-4-ylmethyl)-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-(piperidin-4-ylmethyl)-4-methy1pentanam i d, (R)-2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-H-(piperidin-4-ylmethyl)-4-methylpentanamid, (R) -2-E3-(4-chlorfenyl)ure i do]-N-(piperidin-4-ylmethyl)-2-fenylacetamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-E1 -isopropylpiperidi n-4-yl]-3-fenylpropionamid, (R) -2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-E1 - isopropylpiperi din-4-yl]-3-fenylpropionamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-R-E1 - isopropylpiperidin-4-yl1-4-methylpentanamid, φφ φ
    • φφ ·· φφφ φ (R)-2-E3-Í4-chlorfenyl)ureido]-Ν-Ε1 - isopropylpiperidin-4-yl]-4-meLhylpentanaaid, (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1 -isopropylpiperidin-4-yl]-2-feny1acetaai d, (R)-2-E3-Í4-chlorfenyl)ure i do]-R-E1 - isopropylpiperidi n - 4-yl3-2-fenylacetamid, (R)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-E4-( 4-BOC-piperazin-1-yl)fenyl]-3-fenylpropionamid, ( S)-2-[3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-[4- ( 4-BOC-piperazin-1-yl)fenyl]-3-fenylpropionamid, (R) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-N-E4-(piperazín-1-yl)fenyl ]-3-fenylpropionamid, ( S)-2-E3-C4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E 4-(piperazin-1-yl)fenyl]-3-f enylpropionamid, (S) -2-E3-(4-chlorfenyl)ureido]-Ν-E1-cyklohexylpiperidin-4-yl]-3-fenylpropionami d, (R)-2-E3- ( 4-chlorfenyl)ureido]- Η-E1-cyklohexylpiperi din-4yl]-3-fenylpropionamid, (R)-2-E3-(4-chlorfenyl)ure idol-Ν-E1 -cyklohexylpi per i din-4-yl]-2-fenylacetamid,
    2-£ K-(4-chlorfeny1)karbamoyloxy]-Ν-E 4-( morfolin-4-yl)fenyl]acetaai d,
    2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-E 4-(morfolin-4-yl)fenyl]propionamid,
    2-t N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-E4-(morfolin-4-yl)fenyl]-2-f eny1acetami d,
    2-E H-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N - ( 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)acetamid,
    2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-< 2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)propionamid,
    2-E N-< 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-(2 -methylsulfonylbi fenyl-4-yl)-2-fenylacetamid, (R)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- Ν - í piper idin-4-ylmethyl )-2-fenylacetamid, (R)-2-E N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy3 -Ν - ( 1 -isopropylpi per idin75 *» • · 99 9 9
    9 9 9 * · · · · * * · • ···· 99 99 999 9 9
    9 · ♦ · · · · · · » ·«·· · ·· ·· ·* ··
    -4-ylraethyl) -2-fenylacetaBid, ( R)- 2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- N - í 4-dimethy1aminobenzyl)-2-fenylacetamid, (R)-2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-[4- ( morfolin-4-yl)benzyl3-2-fenylacetamid, (R)-2-[N-( 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-(1 -cyklohexylpiper i din-4-ylmethyl)-2-f enylacetam i d,
    ÍR>- 2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-Ε1 - f tetrahydropyran-4-yl)pí peridin-4-ylmethyl]-2-fenylacetamid,
    ÍR)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N - ( 1-cyklopentylpi peridi n-4-ylmethyl)- 2-fenylacetamid, (R)-2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-Ε1-(2-methy1propyl)piperi din-4-ylmethyl3-2-fenylacetamid, (R)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-E1 -(1-ethylpropyl)piperidin-4-ylmethyl3 ) - 2-fenylacetamid, (R)-2-EN-Í4-chlorfenyl)karbamoyloxy3 - N - E 4- ( 2-oxo-2H-pyridi n-1-yl)benzyl3-2-fenylacetamid, (R)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- N - E 4- (2-oxoazepan- 1-yl)fenyl3-2-feny1acetami d,
    2-[N-(4-kyanfenyl)karbamoyloxy]-N-Ε1 -(pyridin-4-yl)piperi din-4-ylmethyl3-2-fenylacetamid,
    2-[N-(3-kyanfenyl)karbamoyloxy]-N-E1-( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-2-fenylacetamid, (R)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]- N - E 4- (2-oxopiperi din-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy3 -N-[1 - ( pyridin-4-yl)pi peri din-4-ylmethyl1-2-cyklohexylacetamid, (R)-2-[N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-E 4-(morfolin-4-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy3-N-Ε1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-3,3,3-trifluorpropionamid, (R)-2-EN-Í4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-E 4-(pi perazin-4-y1)fenyl3-2-fenylacetamid, (R)-2-EN-í 4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-N-E 3-(2-oxopiperidi n-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, φφ φφ φφ
    ΦΦΦ φ · φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φφ ΦΦΦ φ ·
    Φ ·Φ φ · Φφ φ φφ φφ φφ φφ • · φ··· φ · φ φ φ φ
    φ ···♦ φφφφ (R)-2-EN-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-Ε 4-(2-oxopiperazin-1 -yl)fenyl1-2-fenylácelanid,
    2-Ε N-(4-chlorfenyl)karbamoyloxy]-Ν-Ε1 -(pyridin-4-yl)pi per i din-4-ylmethyl] - 2- (2-thienyl)acetam i d,
    2-E3-( 4-chlorfenyl)ureido]-Ν-Ε1-( pyri din-4-yl)piperi din-4-ylmethyl3-2-fenylacetamid,
    2-E 3-( 4-chlorfenyl)ure idol -Ν-Ε1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4ylmethyl]-4,4,4-tri f1uorbutyram id,
    2-(3-feny1ure ido-Ν-E 4-f 2-oxopiper idin-1-y1)fenyl3-3-( 4-kyanfenyl)propi onam i d,
    2-(3-fenylureido-N-[i -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl3-3-(3-kyanfenyl)propionamid,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)ureido-Ν-11 - ( pyri din-4-yl)piper idi n-4-y1 methyl 3-3-( 3-kyanfenyl)propionamid,
    2-(3-fenylure ido-Ν-E 4- ( 2-oxopiper idin-1-yl)fenyl3-3-(3-aminokarbony1fenyl)propionamid,
    2-(3-fenylureído-N-Ε1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-3-(3-aminokarbony1fenyl)propionamid,
    2-E3-(4-chlorfenyl)ureido-Ν- Ε1 - ( pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]-3-(3-aminokarbony1fenyl)propionamid, ( R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ure ido-Ν-E 4-(2-oxopi peridiπ-1-y1)fenyl3-2-fenylacetamid, ( R)-2-E3-Í 4-chlorfenyl)ureido-Ν-E 3-methyl-4 - (2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (R)-2-E3-(4-chlorfenyl)ure idol- Ν - E 4- (2-oxopiperazin-1 -yl)fenyl]-2-feny1acetam i d,
    2-E3 - ( 4-chlorfenyl)ureido]-Ν-Ε1 - < pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethyl]- 2-(2-thienyl)acetamid,
    2-E 3-(4-chlorfenyl)ure idol - Ν - E 4- ( 2-oxopiperazin-1 -y1)f enyl3 -2-(2-thienyl)acetamid,
    2-E 3 - ( 4-chlorfenyl)ure idol -Ν-E 4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-y1)fenyl]-2-(2-thienyl)acetamid, (R)-2-E3-(4-chlorfeny1)ureido]-N-[1 -isopropylpiperidin-4-ylmethyl]-2-(2-thienyl)acetamid, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoiΦΦ φ φφ» ·»φ φ φ · φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φ ·· φ* φφ φφ zomery včetně jejich směsí v jakýchkoliv poměrech.
    J ¢5 x přípravy ósjrivAtiii Hu nhecíného vzorce I podle nároku 1 až 15,vyznačující se tím, že
    a) sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 , E, H, X a n mají v nároku 1 uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    D - N - C = 0 tlil) nebo
    b) sloučenina obecného vzorce IV
    HzN - (CH2)n - E- H ( IV) kde E, Han mají v nároku 1 uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    O kde znamená
    L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
    R1, X a D mají v nároku 1 I uvedený význam.
    nebo
    c) sloučenina obecného vzorce I se uvolňuje z některého svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, • Φ Φ · · 9 9 9
    ΦΦΦ Φ ΦΦΦ· β · ·ΦΦΦ Φ · Φ · Φ·· Φ » • · · Φ Φ · Φ Φ * φ
    ΦΦΦ · · · Φ· · Φ · nebo
    d) zásada nebo kysel ina obecného vzorce I se převádí na sůl.
  16. 17. Derivát karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 jakožto inhibitor koagulace faktoru Xa.
  17. 18. Derivát karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 jakožto inhibitor koagulace faktoru Vila.
  18. 19. Medikament, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky.
  19. 20. Medikament, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a alespoň jednu další léčivě účinnou sloučeninu.
  20. 21. Použití derivátu karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru pro přípravu medikamentu pro ošetřování trombóz, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, anginy pektoris, restenózy po angioplastice, bolesti lýtkových svalů při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.
  21. 22. Souprava, kit, vyznačující se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství derivátu karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí • · · • «4 4 v jakémkoliv poměru ťb) účinného množství další léčivě účinné sloučeniny.
  22. 23. Použití derivátu karboxamidů obecného vzorce I podle nároku 1 až Í5 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru spolu s alespoň jednou další léčivě účinnou sloučeninou pro přípravu medikamentu pro ošetřování trombóz, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastice, bolesti lýtkových svalů při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz.
CZ20031773A 2000-12-16 2001-11-21 Derivát karboxamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování tromboembolických nemocí a nádorů CZ20031773A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063008A DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2000-12-16 Carbonsäureamidderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031773A3 true CZ20031773A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=7667602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031773A CZ20031773A3 (cs) 2000-12-16 2001-11-21 Derivát karboxamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování tromboembolických nemocí a nádorů

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20040038858A1 (cs)
EP (1) EP1341755A1 (cs)
JP (1) JP2004515538A (cs)
KR (1) KR20030064820A (cs)
CN (1) CN1481358A (cs)
AR (1) AR035518A1 (cs)
AU (1) AU2002221881A1 (cs)
BR (1) BR0116115A (cs)
CA (1) CA2431766A1 (cs)
CZ (1) CZ20031773A3 (cs)
DE (1) DE10063008A1 (cs)
HU (1) HUP0303296A3 (cs)
MX (1) MXPA03005342A (cs)
NO (1) NO20032695D0 (cs)
PL (1) PL361849A1 (cs)
RU (1) RU2003121018A (cs)
SK (1) SK8292003A3 (cs)
WO (1) WO2002048099A1 (cs)
ZA (1) ZA200305455B (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
RU2309951C2 (ru) 2002-02-12 2007-11-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные никотинамида, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
WO2003093235A1 (de) * 2002-04-27 2003-11-13 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide als inhibitoren des koagulationsfaktors xa
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040152741A1 (en) * 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
EP1539686A1 (en) * 2002-09-11 2005-06-15 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2003279735A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
DE10247226A1 (de) * 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) * 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
NZ543366A (en) * 2003-04-03 2008-11-28 Merck Patent Gmbh Carbonyl compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JP2006527210A (ja) * 2003-06-12 2006-11-30 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ホルモン感受性リパーゼ阻害剤としてのピリジニルカルバメート
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AR046783A1 (es) * 2003-12-03 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Compuesto de sal ciclica de amonio cuaternario composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
DE102004004731A1 (de) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA06013213A (es) * 2004-05-13 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Int Nuevas amidas sustituidas del acido tiofencarboxilico, su obtencion y su uso como medicamentos.
EP1748997A1 (de) * 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EA200700243A1 (ru) 2004-07-14 2007-08-31 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения гепатита с
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
RU2264390C1 (ru) * 2004-09-29 2005-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГОУ ВПО "ПГФА Минздрава России") N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
US7612089B2 (en) * 2004-11-19 2009-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors
US7678913B2 (en) * 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
US20090221666A1 (en) * 2005-05-12 2009-09-03 Pettit George R Stilbene derivatives and methods of inhibiting cancer cell growth and microbial growth
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007018514A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007018508A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists
US8071625B2 (en) * 2006-08-02 2011-12-06 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8063082B2 (en) * 2006-08-02 2011-11-22 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
ES2558152T3 (es) * 2007-06-08 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
US8633197B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
US8981094B2 (en) * 2007-06-08 2015-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CN101784516B (zh) * 2007-06-13 2014-07-02 百时美施贵宝公司 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物
CA2696321A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009147170A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
EA015918B1 (ru) * 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2763962B1 (en) 2011-10-07 2019-12-04 Cornell University Methods of treatment using modulators of sirt2
DK2770989T3 (en) 2011-10-26 2018-12-17 Allergan Inc AMIDE DERIVATIVES OF N-URINE SUBSTITUTED AMINO ACIDS AS FORMYL Peptide RECEPTOR SIMILAR-1 (FPRL-1) RECEPTOR MODULATORS
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
US20140256685A1 (en) 2013-03-06 2014-09-11 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
CA3133264A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
CN105473141A (zh) * 2013-03-15 2016-04-06 实发生物医学公司 治疗和/或预防心血管疾病的抗pcsk9化合物和方法
CN105294669B (zh) * 2014-10-24 2019-01-22 山东凯森制药有限公司 一种第十因子抑制剂及其制备方法和应用
CN104744329B (zh) * 2015-03-24 2016-05-11 山西大学 一种2-苯脲基-4-硒甲基丁酸的制备方法与应用
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
GB201820166D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
KR20210131329A (ko) * 2019-01-25 2021-11-02 노드테라 리미티드 카르바메이트 유도체 및 이의 용도
EP4234014A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-30 Insusense ApS Amino acid based carbamates and/or ureas for the treatment of sortilin dependent diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
CA2361149A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
AU2002227128A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303296A3 (en) 2006-04-28
KR20030064820A (ko) 2003-08-02
JP2004515538A (ja) 2004-05-27
DE10063008A1 (de) 2002-06-20
WO2002048099A1 (de) 2002-06-20
SK8292003A3 (en) 2003-10-07
US20040038858A1 (en) 2004-02-26
NO20032695L (no) 2003-06-13
AR035518A1 (es) 2004-06-02
HUP0303296A2 (hu) 2004-01-28
NO20032695D0 (no) 2003-06-13
EP1341755A1 (de) 2003-09-10
AU2002221881A1 (en) 2002-06-24
ZA200305455B (en) 2004-08-26
BR0116115A (pt) 2003-12-23
PL361849A1 (en) 2004-10-04
US20050137230A1 (en) 2005-06-23
CN1481358A (zh) 2004-03-10
RU2003121018A (ru) 2004-12-27
MXPA03005342A (es) 2003-10-06
CA2431766A1 (en) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031773A3 (cs) Derivát karboxamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování tromboembolických nemocí a nádorů
US8129373B2 (en) Carbonyl compounds
AU2003250890B2 (en) Benzimidazole derivatives
JP5015593B2 (ja) 血栓症の治療のための凝固因子ＸａおよびＶＩＩａの阻害剤としての１−［（４−エチニルフェニル）］−２−［（フェニル）］−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体
CZ20032151A3 (cs) Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2003286145B2 (en) Carboxamides
CA2456717C (en) Phenyl derivatives as factor xa inhibitors
AU2004205354B2 (en) Carboxamide derivatives and their use as factor Xa inhibitors
US7183277B2 (en) Carboxylic acid amides
SK1512003A3 (en) N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives
US20060135515A1 (en) Heterocyclic amides and their use treating thromboembolic diseases and tumors
US7763611B2 (en) Aroylsemicarbazide derivatives against thromboembolic diseases
SK1972003A3 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors XA and VIIA
CZ200480A3 (cs) Název neuveden