CN1802370A - 抗血栓栓塞病的芳酰基氨基脲 - Google Patents

抗血栓栓塞病的芳酰基氨基脲 Download PDF

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Abstract

新颖的通式(I)化合物，其中Het、R1、R2和R3具有专利权利要求1所指定的含义，是凝结因子Xa的抑制剂，可用于预防和/或治疗血栓栓塞病以及用于治疗肿瘤。

Description

抗血栓栓塞病的芳酰基氨基脲
本发明涉及通式I化合物
其中
Het表示一个含有1-3个N、O和/或S原子的被Hal单取代或双取代的单环或双环芳杂环基团，
R1表示A，它可以被S(O)mA、Ph、NH2、NHA、NA2、OH、OA、PO(OA)2、乙炔基、乙烯基或O(CH2)nPh单-、双-或三取代，
R2表示H，Hal或A，
R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-双氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-双氧代哌嗪-1-基、2，5-双氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚-1-基)、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基、5，6-二氢化-1H-嘧啶-2-氧-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，
A表示H，含有1-10个C原子的直链，支链或环状烷基，
Ph表示苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3、4、5或6，
m表示0、1或2，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
本发明的目标在于找到具有有益性能的新颖化合物，特别是那些可用于制药的化合物。
已经发现通式I化合物及其盐具有非常好的药理学性能和相当好的耐受性。特别是它们呈现出具有抑制因子Xa的性能，因此可以用来治疗和预防血栓栓塞病，如血栓症，心肌梗死，动脉硬化，炎症，中风，心绞痛，血管疏通后的再狭窄以及供血器官或组织的缺血或血流中断。
根据本发明，通式I化合物可进一步作为血液凝固链中的凝结因子VIIa，因子IXa和凝血酶的抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物，例如在EP 0 540 051 B1，WO 98/28269，WO 00/71508，WO 00/71511，WO 00/71493，WO00/71507，WO 00/71509，WO 00/71512，WO 00/71515和WO 00/71516中已公开。用于治疗血栓栓塞病的环状胍，例如在WO 97/08165中已对其进行过描述。具有抑制因子Xa功能的芳杂环化合物，例如在WO96/10022中已公开。作为Xa因子抑制剂的被取代N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂环氨基化合物在WO 96/40679中已有描述。
DE 10040783.8对本发明衍生物的配位异构体化合物在进行了描述(合成图解中的通式7化合物)。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝结功效主要来自于它们对活性凝聚蛋白酶(称为因子Xa)的抑制作用，或是对其它活性丝氨酸蛋白酶，如因子VIIa，因子IXa和凝血酶的抑制。
因子Xa是涉及血液凝结这一复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催化了凝血酶原到凝血酶的转变程。凝血酶将纤维蛋白原分裂成纤维蛋白单体，后者交联后成为一种促成血栓形成的基本要素。凝血酶的激活可导致血栓栓塞病的出现。然而，通过抑制凝血酶就可以抑制涉及血栓形成的纤维蛋白的生成。
凝血酶的抑制程度是可以度量的，例如可采用G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中涉及的方法。
因此，因子的Xa抑制就能够防止凝血酶的形成。本发明通式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而参与血液凝结过程，从而抑制血栓症的发生。
本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及抗凝结和抗血栓形成活性的度量可采用常规的体外或体内方法测定。例如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种合适的方法。
对因子Xa的抑制作用也可以采用例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中涉及的方法来测定。
凝结因子VIIa与组织因子结合后引发了凝固链的外在因素，从而激活因子X而产生因子Xa。因此，抑制因子VIIa就能防止因子Xa的形成以及后续凝血酶的形成。
本发明化合物对因子VIIa的抑制作用以及抗凝结和抗血栓形成活性的度量可采用常规的体外或体内方法测定。例如测量因子VIIa抑制程度的常规方法在H.F.Ronning等人的Thrombsis.Research.1996，84，73-81中有所描述。
凝结因子IXa是在内在的凝固链中产生的，同样激活因子X而产生因子Xa。因此，抑制因子IXa就能以另一种方式防止因子Xa的形成。
本发明化合物对因子IXa的抑制作用以及抗凝结和抗血栓形成活性的度量可采用常规的体外或体内方法测定。例如J.Chang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种合适的方法。
本发明化合物可进一步用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中指出了组织因子TF/因子VIIa与发生各种类型癌症这两者之间的相关性。
下述所列出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制剂对各种类型肿瘤的抗瘤作用。
K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；82：88-92
通式I化合物可在人类和牲畜药品中用作药物的活性组分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞病，如血栓症，心肌梗死，动脉粥样硬化，炎症，中风，心绞痛，血管疏通后的再狭窄，供血器官或组织的缺血或血流中断，静脉血栓症，肺栓塞，动脉栓塞，心肌缺血，不稳定绞痛和由于血栓症引起的中风。
本发明化合物也可用于治疗或预防动脉粥样硬化疾病，如冠状动脉疾病，脑动脉疾病或外周动脉疾病。
该化合物也可以与其它溶解血栓的制剂一起用于治疗心肌梗死，进一步预防血栓溶解后的再闭塞，以及经由皮肤穿越细胞腔的脉管穿刺(PTCA)和冠状动脉旁路手术后的再闭塞。
本发明化合物可进一步用于显微外科中再栓塞的预防，进一步用作人工器官或血液透析的抗凝血剂。
该化合物可进一步用于病人体内导尿管和医疗辅助设备的清洗，或是用作血液、血浆和其它血液制品在体外保存时的抗凝血剂。本发明化合物可进一步用于治疗主要是因为血液凝固导致的疾病或是血液凝固表现为第二病理学致病源的疾病，例如，在癌症中，包括癌细胞转移，炎症类疾病，包括关节炎，以及糖尿病。
本发明化合物可进一步用于偏头痛的治疗(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
在治疗所述疾病时，本发明化合物也可以与其它溶解血栓的活性化合物，如“组织血纤维蛋白溶酶原激活剂”t-PA，改性的t-PA，溶栓酶或尿激酶一起使用。本发明化合物即可以与所提到的其它药物一起使用，也可以在其前或其后使用。
为了防止血栓的再次形成，特别优选本发明化合物与阿斯匹林同时使用。
本发明化合物也可以与血小板糖蛋白受体(IIb/IlIa)拮抗药一起使用，该拮抗药能阻止血小板的聚集。
本发明涉及通式I化合物及其盐，以及权利要求1-9的通式I化合物及其可用于制药的衍生物，溶剂合物，盐和立体异构体的制备方法，其特征在于
a)一种通式II化合物
其中
R1，R2和R3具有专利权利要求1所指定的含义，
与一种通式III化合物反应
Het-CO-L              III
其中
L表示Cl、Br、I或一个自由的或功能改进的反应性OH基团，以及
Het具有专利权利要求1所指定的含义，
如/或
将通式I的碱或酸转变成它的一种盐。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)，对映异构体，外消旋体，非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”表示由于相互吸引力，惰性溶剂分子加合到化合物上。溶剂合物的例子有单-或双水合物或乙醇合物。
术语“制药可用的衍生物”，举例来说，表示本发明化合物的盐和所谓的药品前体化合物。
术语“药品前体衍生物”表示已被改性，如被烷基或酰基，糖或寡肽改性的通式I化合物，这些化合物能在有机体内迅速裂开形成本发明的活性化合物。
这些衍生物也包括本发明化合物的可生物降解聚合物衍生物，如Int.J.Pharm. 115，61-67(1995)中所描述的。
本发明也涉及根据本发明的通式I化合物的混合物，如两种非对映异构体的混合物，如按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例混合。这些特别优选是立体异构化合物的混合物。
对于所有出现不只一次的基团，如A，它们的含义是相互独立的。
上述及下述说明中涉及的基团或参数R、R1、R2和R3的含义均如通式I中所指定的，除非另外说明。
A表示烷基，为直链(线型)，支链或环状，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。优选表示甲基，进一步优选表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，也可进一步优选表示戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基或环丙基甲基，进一步优选如三氟甲基。
A非常特别地优选为含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、环戊基、环己基、环丙基甲基或三氟甲基。
环烷基优选表示为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也表示I。
Het，独立地被Hal取代，表示，如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、进一步优选表示1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或-5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，进一步优选表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
Het特别优选表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻唑基或噁唑基，每一种均被Hal单-或双取代。
R1优选表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，它可被S(O)mA如SO2CH3，被NH2，NHA如NHCH3，被NA2如N(CH3)2，被OH，OA，如OCH3，被PO(OA)2，如PO(OCH3)2，被乙炔基，苯基，乙烯基或O(CH2)nPh取代。
R1特别优选表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，它可被乙炔基，苯基，OH或OA取代。
R2优选表示如H，甲基或F。
R3优选表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
通式I化合物能含有1个或多个手性中心，因此可出现各种立体异构形式。通式I化合物涵盖了所有这些形式。
因此，本发明特别涉及的通式I化合物，是所含基团至少有一个具有上述优选含义之一的那些化合物。化合物的一些优选基团可用下述从Ia到Ie的次级规定来表述，这些规定与通式I的规定相一致，并且其中对基团的指定并没有比通式I中对基团的指定更为详细，但是其中
在Ia中R1表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，它可被乙炔基、苯基、OA、OH或OA取代；
在Ib中R3示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基；
在Ic中R2表示H、甲基或F；
在Id中Het表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基或噁唑基，每一种被Hal单-或双取代；
在Ie中Het表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻唑基或噁唑基，每一种均被Hal单-或双取代，
R1表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，它可被乙炔基、苯基、OA、OH或OA取代，
R2表示H、Hal或A，
R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基，
A表示H，含有1-10个C原子的直链、支链或环状烷基，
Ph表示苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3、4、5或6，
m表示0、1或2
及其可用于制药的衍生物，溶剂合物，盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
另外，可采用文献(例如标准手册，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie《有机化学方法》，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所描述的已有公知方法来制备通式I化合物及其制备所用的起始原料，更精确地说是在已知的并适合所述反应的条件下进行制备。也可以采用此处未详细提及的其它已有的公知方法。
如果需要，起始原料也可以就地生成，这样就不必把它们从反应混合物中分离出来，但必须迅速将它们进一步转变成通式I的化合物。
优选采用通式II化合物与通式III化合物反应来获得通式I化合物。
反应通常在惰性溶剂、酸键联剂存在下进行。优选的酸键联剂有碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱或碱土金属的另外一种弱酸盐，优选为钾、钠、钙或铯盐。加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也可能有利。根据所使用的条件，反应时间在几分钟到14天，同时反应温度约在0-150℃，通常在20-130℃。
适合的惰性溶剂实例有水；烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化水媒浆，盐类物质，如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯甲烷，氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醇盐、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙乙二醇单甲醚或单乙醚或乙乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
通式II或通式III的起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新化合物，它们就能够用已有的公知方法制备。
在通式III化合物中，L优选为Cl、Br、I或具有反应活性的改性OH基团，如活性酯、含有1-6个C原子的咪唑化物或烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中，此类基团对羧基的活化作用在文献中已有描述(例如在标准手册，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie《(有机化学方法》，Georg-Thieme-Nerlag，Stuttgart)。
优选就地生成活性酯，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺来生成。
用酸可使通式I的碱转变成酸加成的结合盐，例如将等量的碱与酸在惰性溶剂，如乙醇中反应，然后蒸发溶剂。特别适合该反应的酸是那些能生成生理学上可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如原磷酸，或氨基磺酸，进一步也可以使用有机酸，特别是脂肪酸、脂环族酸、芳烷基酸、芳香酸或杂环单羧酸或杂环多羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸，萘单-和二磺酸，以及十二烷基硫酸。由于要对通式I化合物进行分离和/或提纯，因此也可使用带有生理学上不可接受酸的盐，如苦味酸盐。
另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将通式I化合物转变成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转变成相应的铵盐。
也可使用生理学上可接受的有机碱，如乙醇胺。
本发明通式I化合物由于分子结构的原因可以具有手性，据此可以出现各种各样的旋光对映异构体。因此它们能以外消旋或光学活性的形式而存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体在制药学上的活性不同，因此有可能希望使用旋光对映异构体。在这些情况下，可采用本领域熟练技术人员已知的化学或物理方法分离最终产品甚至中间体以得到旋光对映异构体化合物，或者甚至在合成过程中就使用旋光对映异构体化合物。
对于外消旋胺，从混合物中形成非对映异构体是将其与具有光学活性的解析剂反应。适合的解析剂是具有光学活性的酸，例如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苦杏仁酸、马来酸、乳酸、适当N-保护的氨基酸(如N-二苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)的R构型和S构型，或各种光学活性的樟脑磺酸。除此之外优选的是在光学活性解析剂(如二硝基苯甲酰苯基氨基乙酸、三乙酸纤维素或其它的碳水化合物衍生物或固定在硅胶上的手性派生的甲基丙烯酸聚合物)辅助下的色谱旋光对映异构体分离产物。适合此目的的洗提液是含水或酒精的溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈，例如按82∶15∶3的比例混合。
本发明进一步涉及通式I化合物和/或其生理学可接受盐在制备药物组合物时的应用，特别是用非化学方法制备药物组合物时。它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂混合在一起，就可以转变成适合的给药形式。如果需要，它们也可以与一种或多种其它的活性成分一起使用。
本发明更进一步涉及至少含有一种通式I化合物和/或其可用于制药的衍生物，溶剂合物，盐和立体异构体，包括其任意比例混合物，以及，如果需要还包含赋形剂或佐剂的药物。
这些组合物可在人或牲畜的药物中使用。适合的赋形剂是那些适合肠内(如口服)，注射或局部用药却不与新化合物发生反应的有机或无机物质，如水、植物油、苯甲醇、乙二醇，聚乙二醇，甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。特别适合口服用药的有药片、药丸、带糖衣的药片、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠用药的有栓剂，适合注射用药物的有溶液，优选油基或水溶液，更进一步为悬浮液、乳液或植入体，以及适合局部用药的有药膏、乳脂或粉末或鼻腔喷剂。新化合物也可以被冻干，所得到的冻干物可用于，例如制备注射制剂。所示的组合物是灭菌的，同时/或包含佐剂，如滑润剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改进渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和调味剂以及/或大量的其它活性成分，如一种或多种维生素。
通式I化合物和/或其生理上可接受盐可用于治疗和预防血栓栓塞病，如血栓症、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管疏通后的再狭窄以及供血器官或组织的缺血或血流中断、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
本发明药物的使用量一般优选约为1-500mg/每剂量单位，特别优选为5-100mg/每剂量单位。每日剂量优选约为0.02-10mg/kg体重。然而，每个病患特定剂量的多少是依据大量因素决定的，如所使用的特定化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、用药时间和方法、排泄率，针对治疗特殊疾病的药物的联合使用和分开使用。优选口服用药。
本发明也涉及由(a)或(b)独立分装药物所组成一组(成套)药品
(a)有效量的通式I化合物和/或其可用于制药的衍生物，溶剂合物，盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物。
成套药品包括适合的容器，如盒子，单独的瓶子，口袋或安瓿瓶。成套药品，例如可包括独立分装的安瓿瓶，每个安瓿瓶中含有有效量的通式I化合物和/或其可用于制药的衍生物，溶剂合物，盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物，以及有效量的其它溶解或冻干形式的药物。
本发明进一步涉及通式I化合物和/或其可用于制药的衍生物，溶剂合物，盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物与至少一种其它药物活性成分的一起使用，用于制备治疗血栓症、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管疏通后的再狭窄以及供血器官或组织的缺血或血流中断、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物。
在说明书的前述和后续部分，所有的温度都以℃为单位。在下述实施例中，“常规处理”意思为根据最终产品的结构要求，如果需要就加入水，如果需要就将pH调节到2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行相分离，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，同时产品用硅胶色谱和/或用结晶方法进行提纯。用Rf评价硅胶的比移值；洗提液：乙酸乙酯/甲醇为9∶1.
质谱(MS)：E1(电子碰撞电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电子喷射电离)(M+H)+(除非另外说明)
实例1
按相似于下列图解的方法制备1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-[(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-丙基氨基脲。
1.将2.0g(10.4mmol)的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮 2、2.1g(10.4mmol)的4-硝基苯基氯甲酸酯和0.84ml(10.4mmol)的吡啶溶于50ml二氯甲烷，所形成的混合物在室温下搅拌1小时。然后向该混合物中加2.04g(10.4mmol)的苯甲酮腙1和5.3ml的(31.2mmol)乙基二异丙胺。悬浮物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释并用0.5N的氢氧化钠溶液洗涤。然后对混合物进行常规处理，得到3.94g(79％)的1-二苯基亚甲基-4-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基脲3无色晶体，其熔点为241-243℃；MS-EI(M+)＝414(8％)，165(100％)。
2.将1.0g(2.4mmol)的氨基脲 3和0.98g(3.0mmol)的碳酸铯在30ml乙腈中形成的悬浮液在室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加0.29ml(3.0mmol)的1-碘代丙烷，再进一步搅拌7小时。加入150ml冰水，静置沉淀，然后对其进行常规处理，得到1.07g(97％)的1-二苯基亚甲基-4-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-丙基氨基脲4无色晶体，其熔点为75-77℃；MS-EI(M+)＝456(2％)，180(100％)。
3.将5.0ml 37％的盐酸溶液加入到0.5g(1.1mmol)的丙基氨基脲4与20ml乙醇组成的溶液中，将该混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，溶液用30ml的水稀释，然后对其进行常规处理，得到0.27g(84％)的4-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-丙基氨基脲5无色晶体，其熔点为127-129℃；MS-EI(M+)＝318(6％)，218(100％)。
4.将100.0mg(0.342mmol)的氨基脲 5、55.6mg(0.342mmol)的5-氯硫代苯-2-羧酸、66.2mg(0.342mmol)的N-(3二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二甲胺盐酸盐和36.2mg(0.342mmol)的1-羟基苯并三唑溶解在10ml的DMF中，在室温下加入38.0μl(0.342mmol)的4-甲基吗啉。该混合物在室温下搅拌18小时后，倒入75ml冰水中，然后对其进行常规处理，得到77.0g(51.5％)的1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-[(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-丙基氨基脲(“A1”)无色晶体，其熔点为101-102℃；MS-ESI(M+H+)＝437。
用相似方法可获得下述化合物
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(丙-2-炔基)氨基脲(“A2”)
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲(“A3”)
1-(5-溴噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(3-氯苯并[b]噻吩基-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(5-溴噻吩-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(3-氯苯并[b]噻吩基-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-(2-氧-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-(2-氧-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(5-溴噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
药理学数据
对受体的亲和力
表1
  化合物编号   FXa-IC50[nM]   TF/FVIIa-IC50
  “A1”   390.0   830.0
  “A2”   570.0   1000.0
  “A3”   87.0   180.0
下述实施例涉及药物组合物
实例A：注射药水瓶
将100g通式I的活性成分和5g磷酸氢二钠溶解在3升二次蒸馏水中，用消毒过滤过的2N盐酸调节pH到6.5，转移到药水瓶中，在消毒条件下进行冻干并在消毒条件下进行密封。每个注射药水瓶含有5mg的活性成分。
实例B：栓剂
将含有20g通式I的活性成分和100g大豆卵磷脂及1400g可可油的混合物熔融，倒入模具并使其冷却。每个栓剂含有20mg的活性成分。
实例C：溶液
将1g通式I的活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的洁尔灭溶解在940ml的二次蒸馏水中配成溶液。将pH调节到6.8，补加加二次蒸馏水到溶液够1升并辐照消毒。该溶液可以按滴眼液的形式使用。
实例D：药膏
在无菌条件下将500mg通式I的活性成分与99.5g的凡士林混合。
实例E：药片
将由1kg通式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁组成的混合物按常规方法进行压制得到药片，如此制得的药片每片含活性成分10mg。
实例F：糖衣药片
先用类似于实例E的方法压制出药片，随后再按常规方法涂上一层蔗糖，土豆淀粉，滑石粉，黄芪胶和染料。
实例G：胶囊
按常规方法将2kg通式I的活性成分装入硬质明胶胶囊，如此制得的胶囊每粒含活性成分20mg。
实例H：安瓿瓶
将1kg通式I的活性成分溶于60升二次蒸馏水中配成溶液并进行消毒过滤，转移到安瓿瓶中，在消毒条件下进行冻干并在消毒条件下进行密封。每个安瓿瓶中含有10mg活性成分。

Claims (15)

1.通式I化合物
Figure A2004800158540002C1
其中
Het表示一个含有1-3个N、O和/或S原子的被Hal单取代或双取代的单环或双环芳杂环基团，
R1表示A，它可以被S(O)mA、Ph、NH2、NHA、NA2、OH、OA、PO(OA)2、乙炔基、乙烯基或O(CH2)nPh单-、双-或三取代，
R2表示H，Hal或A，
R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-双氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-双氧代哌嗪-1-基、2，5-双氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基，2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚-1-基)、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基、5，6-二氢化-1H-嘧啶-2-氧-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，
A表示H，含有1-10个C原子的直链，支链或环状烷基，
Ph表示苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3、4、5或6，
m表示0、1或2，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，它可被乙炔基、苯基、OA、OH、OA取代，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中
R2表示H、甲基或F，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中
Het表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基或噁唑基，每一种均被Hal单-或双取代，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体、包括其任意比例的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中
Het表示噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基，噻唑基或噁唑基，每一种均被Hal单-或双取代，
R1表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，它可被乙炔基、苯基、OA、OH或OA取代，
R2表示H、Hal或A，
R3表示2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基吡咯烷-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、2-亚氨基咪唑烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基，
A表示H，含有1-10个C原子的直链、支链或环状烷基，
Ph表示苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示1、2、3、4、5或6，
m表示0、1或2，
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
7.根据权利要求1选自下述组群的化合物，该组群的组成为
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-[(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-丙基氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(丙-2-炔基)氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(5-溴噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(3-氯苯并噻吩基-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯甲基氨基脲
1-(5-溴噻吩-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(3-氯苯并[b]噻吩基-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(3-氯噻吩-2-基羰基)-4-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(3-氯噻基-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙基)氨基脲
1-(5-氯噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
1-(5-溴噻吩-2-基羰基)-4-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-环丙基甲基氨基脲
及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物。
8.制备权利要求1-7的通式I化合物及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于
a)一种通式II化合物
Figure A2004800158540005C1
其中
R1、R2和R3具有专利权利要求1所指定的含义，
与一种通式III化合物反应
Het-CO-L                        III
其中
L表示Cl、Br、I或自由的或功能改进的反应性OH基团，以及
Het具有专利权利要求1所指定的含义，
和/或
将通式I的碱或酸转变成它的一种盐。
9.权利要求1-7的一项或多项中的通式I化合物作为凝结因子Xa抑制剂的应用。
10.权利要求1-7的一项或多项中的通式I化合物作为凝结因子VIIa抑制剂的应用。
11.至少包含权利要求1-7一项或多项中的一种通式I化合物和/及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物，以及，如果需要，赋形剂和/或佐剂的药物。
12.至少包含权利要求1-7一项或多项中的一种通式I化合物和/及其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物，以及至少一种其它药物活性成分的药物。
13.权利要求1-7的化合物以及/或生理上可接受盐、它们的盐和溶剂合物在制备治疗血栓症、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管疏通后的再狭窄以及供血器官或组织的缺血或血流中断、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移药物时的应用。
14.由独立分装药物组成的一组(成套)药品，它由如下成分组成：
(a)有效量的权利要求1-7一项或多项中的一种通式I化合物和/或其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
15.权利要求1-7一项或多项中的一种通式I化合物及/或其可用于制药的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分一起在制备治疗血栓症、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管疏通后的再狭窄以及供血器官或组织的缺血或血流中断、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移药物时的应用。
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