BRPI0613987A2 - derivados de benzilpiperazina e seu uso médico - Google Patents
derivados de benzilpiperazina e seu uso médico Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0613987A2 BRPI0613987A2 BRPI0613987-6A BRPI0613987A BRPI0613987A2 BR PI0613987 A2 BRPI0613987 A2 BR PI0613987A2 BR PI0613987 A BRPI0613987 A BR PI0613987A BR PI0613987 A2 BRPI0613987 A2 BR PI0613987A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- formula
- compound
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 306
- 101001132878 Homo sapiens Motilin receptor Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 (piperazinyl) methylene substituent Chemical group 0.000 claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- JQZZNHXEISJTIM-FQEVSTJZSA-N 1-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-3-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]propan-1-one Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQZZNHXEISJTIM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052405 Gastric hypomotility Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010052105 Gastrointestinal hypomotility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VRDZWPPWGGXLTC-LJQANCHMSA-N 1-[4-(2-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[4-[[(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethanone Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C(=CC=CC=2)F)CC1 VRDZWPPWGGXLTC-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RUPUHLOWXZRWFG-FSRHSHDFSA-N C[C@@H]1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC(CC1)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.C(C1=CC=CC=C1)#N Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC(CC1)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.C(C1=CC=CC=C1)#N RUPUHLOWXZRWFG-FSRHSHDFSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RZKDEGZIFSJVNA-IBGZPJMESA-N Camicinal Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 RZKDEGZIFSJVNA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 8
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- OLIDKJBMRLAXQA-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC2CCNCC2)=C1 OLIDKJBMRLAXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZUVFLXHPIZOTG-IBGZPJMESA-N 1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[3-methoxy-4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(CN2C[C@H](C)NCC2)C(OC)=CC=1CC(=O)N(CC1)CCC1NC1=CC=CC(F)=C1 RZUVFLXHPIZOTG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CBr)C=C1 WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUZVCBYMIXTYBP-OYRHEFFESA-N 2-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC1=CC=C(C(C)(C)C(=O)N2CCC(CC2)NC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 HUZVCBYMIXTYBP-OYRHEFFESA-N 0.000 description 4
- HXXABQAEGBRHAX-BGYRXZFFSA-N 2-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HXXABQAEGBRHAX-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 4
- WYRVEQKOBORSQY-OYRHEFFESA-N 3-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WYRVEQKOBORSQY-OYRHEFFESA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- ZJWJLMVMSWQJEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-fluoroanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=CC(F)=C1 ZJWJLMVMSWQJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBUMHIBHPKVYAK-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(5-formylpyridin-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=N1 VBUMHIBHPKVYAK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- HEOZLKUZJWVEOW-SFHVURJKSA-N 1-[4-(3,4-difluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethanone Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 HEOZLKUZJWVEOW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- LYZPLGCHVNEEPK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(NC2CCN(CC2)C(=O)CC=2C=CC(CN3CCNCC3)=CC=2)=C1 LYZPLGCHVNEEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGOGIJXNFVIMTA-FQEVSTJZSA-N 1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-3-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]propan-1-one Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 KGOGIJXNFVIMTA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- ZQVILUMGXLNLAI-IBGZPJMESA-N 1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-3-[5-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=N1)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 ZQVILUMGXLNLAI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HQMIOCCKYFLZIK-WCRBZPEASA-N 2-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C(CN2C[C@@H](C)N[C@@H](C)C2)C=CC=1C(C)C(=O)N(CC1)CCC1NC1=CC=CC(F)=C1 HQMIOCCKYFLZIK-WCRBZPEASA-N 0.000 description 2
- JDOLWIHTMQMIEA-OYRHEFFESA-N 2-[4-[[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC1=CC=C(C(C)(C)C(=O)N2CCC(CC2)NC=2C=C(F)C=CC=2)C=C1 JDOLWIHTMQMIEA-OYRHEFFESA-N 0.000 description 2
- DPONYHVDVYPOJZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1NC1CCNCC1 DPONYHVDVYPOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBZATWLBURRZHV-IBGZPJMESA-N 2-fluoro-5-[[1-[2-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]acetyl]piperidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)CC1 IBZATWLBURRZHV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIXCOIZPWWREKH-OYRHEFFESA-N 3-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 PIXCOIZPWWREKH-OYRHEFFESA-N 0.000 description 2
- BVWALIIZZWACOM-FQEVSTJZSA-N 3-[[1-[2-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]acetyl]piperidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(C=CC=2)C#N)CC1 BVWALIIZZWACOM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADUCMSHWWWCKEK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenoxy)piperidine Chemical compound FC1=CC=CC(OC2CCNCC2)=C1 ADUCMSHWWWCKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUPXFCLFBNUVGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1CCNCC1 QUPXFCLFBNUVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRIREFRFHFBPIN-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OC1CCNCC1 DRIREFRFHFBPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXRDAJMOOGEIAQ-CKOZHMEPSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-10,13-dimethyl-16-methylidene-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UXRDAJMOOGEIAQ-CKOZHMEPSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- KKBYAYOFCRJQQT-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KKBYAYOFCRJQQT-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- ZSYRYBOMHWXRDF-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1CCNCC1 ZSYRYBOMHWXRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYQLBAFAFQPRPU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1CCNCC1 BYQLBAFAFQPRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical compound [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-one Natural products O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N tert-butyl (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C(=O)OC(C)(C)C RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- YLQCXACJYJODRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyano-4-fluoroanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 YLQCXACJYJODRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHVBWQNZTWKCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-cyanophenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C#N)C=C1 ODHVBWQNZTWKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIWDPMBWOTICQ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(O)=O MMIWDPMBWOTICQ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N (e)-3-(4-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=C1 LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKDEGZIFSJVNA-LJQANCHMSA-N 1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[4-[[(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethanone Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 RZKDEGZIFSJVNA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CKFODBRMOYZCDP-SFHVURJKSA-N 1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[5-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]ethanone Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=N1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(F)C=CC=2)CC1 CKFODBRMOYZCDP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WJLPJAKFQAPDJW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WJLPJAKFQAPDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AGPZPJHWVWZCMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C=O)C=C1 AGPZPJHWVWZCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYSYZCBUOKHAIG-IYBDPMFKSA-N 2-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1[C@@H](C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1CC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 NYSYZCBUOKHAIG-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- DSMHXHKJIOOKIY-WCRBZPEASA-N 2-[4-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C(CN2C[C@@H](C)N[C@@H](C)C2)C=CC=1C(C)C(=O)N(CC1)CCC1NC1=CC=C(F)C=C1 DSMHXHKJIOOKIY-WCRBZPEASA-N 0.000 description 1
- DNXDIZDCMLZGSW-IBGZPJMESA-N 2-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-[3-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 DNXDIZDCMLZGSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QATVGEBRHAQFFZ-IBGZPJMESA-N 2-[4-[[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-1-[4-[4-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN[C@@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QATVGEBRHAQFFZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FHCPDRFQKSTNNA-HXUWFJFHSA-N 2-[[1-[2-[4-[[(3r)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]acetyl]piperidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1CC(C=C1)=CC=C1CC(=O)N1CCC(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 FHCPDRFQKSTNNA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RQRJCBNZDMVJJM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1 RQRJCBNZDMVJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEBWPNLSKDUGD-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(C=CC=1C#N)O GQEBWPNLSKDUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOGBKYQUYSHZMV-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-N,N-di(propan-2-yl)butan-2-amine Chemical compound C(C)(C)(C)C(C)N(C(C)C)C(C)C JOGBKYQUYSHZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 3-(p-tolyl)propionic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRWSIZHVGHDIS-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(NC2CCNCC2)=C1 KSRWSIZHVGHDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLYBTLKNBKSIE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(hydroxymethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OCC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 CKLYBTLKNBKSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMXMPLRBXECRC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(F)=C1 MNMXMPLRBXECRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- CFMWPCOTSHAYHP-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NC1CCNCC1 CFMWPCOTSHAYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBVIVGLEVEKSR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(Br)C=C1 ALBVIVGLEVEKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1F XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C#N GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- PVUKGNBRJFTFNJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=N1 PVUKGNBRJFTFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGOPSYVGWFWHGQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(Br)ccc1C=O Chemical compound CC(C)(C)c1cc(Br)ccc1C=O QGOPSYVGWFWHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100038019 Corticotropin-releasing factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 241000463291 Elga Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000878664 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 1
- 101150084577 SST2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical compound [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HTZGVHYSMVGNOV-UHFFFAOYSA-N lithium;dicyclohexylazanide Chemical compound [Li+].C1CCCCC1[N-]C1CCCCC1 HTZGVHYSMVGNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LJMUINROLXWVOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-4-formylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 LJMUINROLXWVOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- NXOWMCHOIDFKII-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1NC1CCNCC1 NXOWMCHOIDFKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXQDOSMEIJBLG-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(NC2CCNCC2)=C1 BRXQDOSMEIJBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MKYQYSWUUNRCTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-cyanoanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1NC1=CC=C(C#N)C=C1 MKYQYSWUUNRCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWWGGWJPUUXTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-cyanoanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=CC(C#N)=C1 CZWWGGWJPUUXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOOXSJHFGFJJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-fluoro-3-methoxyanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(NC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ULOOXSJHFGFJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
DERIVADOS DE BENZILPIPERAZINA E SEU USO MéDICO A presente invenção diz respeito aos derivados inéditos de benzilpiperazina, tais como os compostos da fórmula (1), que têm atividade como antagonistas do receptor GPR38 e ao uso de tais compostos ou composições farmacêuticas desses na preparação de medicamentos adequados para o tratamento de desordens gastrintestinais.
Description
"DERIVADOS DE BENZILPIPERAZINA E SEU USO MÉDICO"
A presente invenção diz respeito aos derivados i-néditos de benzilpiperazina com uma atividade farmacológica,processos para sua preparação, composições farmacêuticas queas contêm e seu uso no tratamento de várias desordens.
GPR38 é um receptor acoplado da proteína G, trans-membrana 7, com alta afinidade pelo peptídeo motilina [Fei-ghner et al., Science 1999, 284, 21841], sugerindo que umamotilina endógena exerce toda ou a maior parte de sua ativi-dade por meio desse receptor.
Motilina é um peptídeo de 22 aminoácidos encontra-do em grandes quantidades no interior de células endócrinascomo as do trato gastrintestinal, e especialmente nas áreasdo jejuno e duodeno. Durante o jejum, sabe-se que o peptídeose associa ao início de ação da atividade do complexo mi-grante Fase III no interior do estômago [Boivin et al., Dig.Dis. Sei. 1992, 37, 1562], sugerindo uma função dos mecanis-mos da atividade procinética. Motilina também é liberada dointestino durante alimentação, refeição simulada, distensãogástrica ou durante aplicação de nutrientes via oral ou in-travenosa [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormanset al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], sugerindofunções adicionais para esse peptídeo na regulação das moti-lidades padrão durante alimentação.
Nos animais ou nos homens, sabe-se desde muitotempo que a motilina aumenta a motilidade gastrintestinal, epromove o esvaziamento gástrico e propulsão intestinal nadireção anal, durante condições tanto de jejum quanto de a-limentação. Acredita-se que essa atividade seja primariamen-te por causa da facilitação de pelo menos uma função excita-tória colinérgica do intestino [Van Assche et al., Eur. J.Phlarmacol. 1997, 337, 267], talvez também envolvendo umaativação do nervo vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol.1998, 274, G80]. Além disso, concentrações maiores de moti-Iina diretamente evocam uma pequena contração do músculo[Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].
Mostrou-se que o antibiótico eritromicina mimetizauma atividade gastrintestinal da motilina, além de suas pro-priedades antibióticas descritas previamente, [ver Peeters,em Problems of Gastrintestinal Tract in Anaesthesia Ed.,'Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999,pp 39-51]. Mais recentemente, eritromicina mostrou ativar oreceptor GPR38, confirmando sua capacidade de mimetizar umafunção da motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002,300, 146]. Além do mais, a disponibilidade desse agonista doreceptor motilina não-peptideo permite que pelo menos algunsestudos clínicos sejam realizados de maneira a examinar opotencial clínico dos receptores agonistas da motilina. Es-tes estudos demonstraram consistentemente uma capacidade deaumentar o esvaziamento gástrico em várias condições associ-adas a gastroparesia, tais como dispepsia funcional e gas-troparesia diabética. Adicionalmente, eritromicina mostrouaumentar a pressão do esfíncter do esôfago inferior no ho-mem, que juntamente com o aumento do esvaziamento gástrico,sugere uma função no tratamento de desordens de refluxo gas-troesofágico (GERD). Finalmente, eritromicina foi usada parapromover uma atividade propulsiva intestinal, encontrandoutilidade clinica no tratamento de pseudo-obstrução e emcondições com motilidade do cólon debilitada [Peeters, inProblems of o Gastrintestinal Tract in Anaesthesia Ed. ,Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999,pp 39-51].
Conseqüentemente espera-se que agonistas do recep-tor GPR38 imitem a atividade da motilina e encontrem utili-dade clinica no tratamento de desordens gastrintestinais as-sociadas à hipomotilidade, especialmente desordens funcio-nais do intestino, tais como uma GERD, dispepsia funcional(FD) e sindrome do intestino irritável (IBS). Os compostostambém serão úteis para o tratamento de outras condições GIonde a causa é conhecida e na qual motilidade GI é reduzida.
Tais condições incluem constipação, causada por várias doen-ças, tais como as associadas à neuropatia, e/ ou pela admi-nistração de outros medicamentos, pseudo-obstrução intesti-nal, ileo paralitico depois de cirurgia ou alguma outra ma-nipulação, estase gástrica ou hipomotilidade causada por vá-rias doenças, tais como diabetes e/ ou pela administração deoutros medicamentos. De forma interessante, a capacidade damotilina ou eritromicina de ativar o nervo vago, a associa-ção desse nervo a mudanças do comportamento na alimentação,por exemplo, Fumess et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28]e a localização cromossômica do GPR38 [com base em Ensembl:13g21.1 (58.46 - 59.46 Mb)] no interior dos marcadores(D13S257- 13ql4.11 to D13S258 at 13g21,33) de um locus asso-ciado à obesidade [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002,- 70, 72] também sugere que agonistas ativados pelo receptorGPR38, além de promoverem a motilidade gastrintestinal, fa-cilitarão o comportamento nas refeições pelo menos naquelespacientes em que algum nivel de supressão de apetite ou ca-quexia está presente. Tais atividades indicam que agonistasnesse receptor encontrarão utilidade clinica no tratamentode sintomas associados - por exemplo - ao tratamento de cân-cer ou pela presença do câncer.
Além da capacidade dos agonistas do receptor moti-lina de promover a motilidade gastrintestinal, a associaçãodo polimorfismo do gene motilina com doença de Crohn [Anneset al., Dig. Dis. Sei. 1998, 43, 715-710] e as mudanças nadensidade do receptor motilina durante colite [Depoortereet al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55] sugeremuma utilidade para agonistas do receptor motilina no trata-mento de condições inflamtórias do intestino em geral.
Finalmente, GPR38 também é encontrado em regiõesfora do trato gastrintestinal. Essas áreas incluem a pitui-tária, tecido adiposo, bexiga urinária e certas áreas docérebro. 0 anterior sugere utilidade clinica na promoção dafunção pituitária, tais como na liberação de secretagogosdo hormônio do crescimento, a presença no tecido adipososugere uma função no controle de peso corporal e a presençana bexiga urinária sugere uma função de agonistas neste re-ceptor no tratamento de incontinência. A presença de GPR38no interior do cérebro auxilia as utilidades gastrintesti-nal e de alimentação já mencionadas, mas além disso, sugereum envolvimento do receptor em um grande espectro de fun-ções vagal-hipotalâmicas.
W09410185, EP838469, W09823629, DE19805822 . eUS6165985 reinvidicam derivados de eritromicina alvejandoGPR38 para o uso em desordens relacionadas à motilidadegastrintestinal. W09921846, W00185694, W00168620, W00168621e W00168622 descrevem uma série de antagonistas de moléculapequena do receptor GPR38. JP07138284 e EP807639 descrevemagonistas peptideos. JP09249620, W002092592, W005027637,US2005065156 e Li et al., (2004, Journal of Medicinal Che-mistry, 47(7) pl704-1708) descrevem séries de antagonistasde molécula pequena.
Uma classe estruturalmente inédita de compostosfoi agora encontrada que fornece agonistas parcial ou totaldo receptor GPR38.
A presente invenção então fornece compostos defórmula (I) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitá-veis destes:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A é fenila ou um anel heteroarila de 6 membros,opcionalmente substituído com halogênio, alquila C(i_4) oualcóxi C(i-4);R1 e R2 são independentemente H ou alquila C(i-4);
R3 é fenila opcionalmente substituído ou heteroa-rila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;
X é (CR4R5)n;
η é 1 ou 2 ;
Y é NH, O ou CH2;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hi-drogênio e alquila C< 1-4> .
Quando R3 é substituído, este pode ter 1, 2 ou 3substituintes, cada um independentemente selecionado dehalogênio, alquila C(i-4), alcóxi C(i-4), cicloalquila C(3-7) ,hidroxila, trifluormetoxila, trifluormetila, nitrila, cia-nila, fenila, NH2, NHR8, NR0R9, NHCOR6, NHSO2R5, C(O)CF3,C(O) alquila C(i-4), C(O) cicloalquila C(3-7), C(O)Oalquila Cu-4), C(O)O cicloalquila C(3-7), OC (0) alquilaC (i-4), OC(O) ciclo-alquila C (3-7), CONH2, CONHR8, CONR8R9, SOR9, SO2R9, OSO2R9,OSO2CF3, SO2NH2i SO2NHR8, SO2NR8R9, em que R8 e R9 podem ser osmesmos ou diferentes e representar alquilaC (i-4), fenila op-cionalmente substituído com halogênio ou heteroarila de 5ou 6 membros opcionalmente substituído com halogênio.
0 termo "alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo, alcóxi ou hidroxialquila refere-se a umgrupo alquila reto ou ramificado em todas as formas isomé-ricas. 0 termo "alquila C(i_4)" refere-se a um grupo alqui-la, da forma definida anteriormente, contendo pelo menos 1,e no máximo 4 átomos de carbono.
Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila,propila, iso-propila, n-butila, butila, sec-butila, outerc-butila, Exemplos de grupos alcóxi incluem metoxila,etoxila, propoxila, iso-propoxila, butoxila, iso-butoxila,sec-butoxila e terc-butoxila.
Da forma aqui usada, o termo "halogênio" refere-seao flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I) e o termo"halo" refere-se aos halogênios: flúor (-F), cloro (-CI),bromo (-Br) e iodo(-I).
O termo "heteroarila" representa um anel de 5 ou6 membros que engloba um ou mais heteroátomos. Quando otermo heteroarila representa um grupo de 5 membros essecontém um heteroátomo selecionado de O, N ou S e pode op-cionalmente conter mais de 1 até 3 átomos de nitrogênio.Quando heteroarila representa um grupo de 6 membros essecontém de 1 até 3 átomos de nitrogênio. Exemplos de taisheteroarila de 5 ou 6 membros incluem pirrolila, triazoli-la, tiadiazolila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, i-sotiazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazoli-la, furazanila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila,pirazinila, piridazinila e triazinila.
Em uma modalidade da invenção,
A é fenila ou piridila;
R1 é hidrogênio ou metila;
R2 é hidrogênio ou metila;
R3 é fenila opcionalmente substituído;
Y é NH ou 0;
X é (CR4R5) n;
η é 1 ou 2; e
R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou metila.Em uma outra modalidade da invenção,
A é fenila;
R1 é hidrogênio ou metila;
R2 é hidrogênio ou metila;
R3 é fenila opcionalmente substituído;
Y é NH ou O; e
X é (CR4R5)n;
η é 1 ou 2; e
R4 e R5 são ambos hidrogênios.
Quando R3 é substituído por fenila ele pode sersubstituído por um ou dois substituintes selecionados deflúor, ciano, trifluormetil e metóxi.
Em uma modalidade adicional da invenção substitu-inte (piperazinil) metileno e X são para- para entre si aolongo do anel A.
Em certos compostos da fórmula (I), dependendo danatureza do substituinte há átomos de carbono quiral, taiscomo o átomo de carbono marcado com uma "*", e então compos-tos da fórmula (I) podem existir como estereoisômeros. A in-venção estende-se para todos os isômeros óticos, tais comoformas estereoisoméricas dos compostos da fórmula (I) inclu-indo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas desses, taiscomo racêmicas. As formas estereoisoméricas diferentes podemser separadas ou separadas umas das. outras por métodos con-vencionais ou qualquer isômero dado pode ser obtido por sín-teses assimétrica ou estereo-seletiva convencionais. Compos-tos preferidos da fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos metilasão aqueles em que os carbonos C* de piperazina têm configu-ração eis.
Certos dos compostos aqui podem existir em váriasformas tautoméricas e entende-se que a invenção inclui todasas formas tautoméricas.
Compostos apropriados da invenção são:1-[(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinamina (El)
N-(3-fluorfenil)-1-[(4-([(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)
N-(4-fluorfenil)-1-[ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinilJmetil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina (E3)3-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila (E4)
4-({1- [ (4-{ ((3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila (E5)
N-(3,4-difluorfenil)-1-[ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina (E6)N-[4-flúor-3-(metilóxi)fenil]-1-[(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina(E7)
(3S)-1-{[4-(2-{4-[(4-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (E8)
(3S)-1-{[4-(2-{4-[(3-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (E9)1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3-(trifluormetil)fenil]-4-piperidinamina (ElO)
1- [ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[4-(trifluormetil)fenil]-4-piperidinamina (Ell)
N-(3-fluorfenil)-l-{ [4- (1-piperazinilmetil)fenil]acetil}-4-piperidinamina (E12)
N-(3-fIuorfenil)-1-[(4{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (El3)
N-(3,4-difluorfenil)-l-{(4-{[(3R)-3-metil-l-piperazinil] metil}fenilJacetil]-4-piperidinamina (E14)
(3R)-l-{[4-(2-{4-[(4-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2- oxietil)fenil]metil)-3-metilpiperazina (E15)
(3R)-1-{[4—(2—{4—[(3-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-3-metilpiperazina (E16)
-4-({1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}óxi)benzonitrila (E17)
-4- ({1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-A-piperidinil}amino)benzonitrila (El8)
-3-({1-[ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila (E19)
-1-[ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3-(trifluormetil)fenil]--4-piperidinamina (E20)
N-(3-fluorfenil)-1-[(3-(metilóxi)-4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil} fenil)acetil]-4-piperidinamina(E21)
2-flúor-5-({1- [ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-A-piperidinil}amino)benzonitrila (E22)
1-[3- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil)fenil)propanoil]-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinamina (E23)
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)propanoil]-N-(3-fluorfenil)-4-piperidinamina (E24)
N-(4-fluorfenil)-1- [3 - (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil] metil}fenil)propanoil]-4-piperidinamina (E25)N-(3-fluorfenil)-1-[3-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-4-piperidinamina (E26)1- [2- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)propanoil]-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinamina
1- [2 - (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)propanoil]-N-(3-fluorfenil)-4-piperidinamina (E28)
1- [2- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-metilpropanoil]-N-(4-fluorfenil) -4-piperidinamina (E29)
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil ] metil}fenil)-2-metilpropanoil]-N-(3-fluorfenil)-4-piperidinamina (E30)
(3R,5S)-l-{[4-(2-{4-[(4-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-1,l-dimetil-2-oxietil)fenil]metil)-3,5-dimetilpiperazina (E31)
N-(3-fluorfenil)-1-[3-(5-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil)-2-piridinil)propanoil]-4-piperidinamina(E32)
1-[(3-Cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-(3-fluorfenil)-A-piperidinamina (E33)
N-(2-fluorfenil)-1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil)fenil)acetil]-4-piperidinamina
N-(3-fluorfenil)-1- [ (5-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)acetil]-4-piperidinamina
2- ({1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila
Cloridrato de 2-flúor-4-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais deadição de ácido. Percebe-se qüe para o uso em medicamentosos sais dos compostos da fórmula (I) devem ser farmaceutica-mente aceitáveis. Sais apropriados farmaceuticamente aceitá-veis serão aparentes para os versados na tecnologia e inclu-em os descritos em J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tais comosais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, porexemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico oufosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico,maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico.Certos compostos da fórmula (I) podem formar sais de adiçãode ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presenteinvenção inclui no seu escopo todas as formas possíveis es-tequiométricas e não-estequiométricas.
em forma cristalina e não-cristalina e, se cristalina, podemopcionalmente ser hidratadas ou solvatadas. Esta invençãoinclui no seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos,bem como compostos contendo quantidades variadas de águae/ou solvente.
Em um aspecto adicional, esta invenção provê pro-cessos para a preparação de composto da fórmula (!)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A é fenila e X é CH2 ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, nos quais o processo com-preende a reação de um composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparadosem que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (I)e Q é hidrogênio ou um grupo nitrogênio adequado protegido,tais como terc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila(CBZ), com um composto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Y e R3 são da forma definida na fórmula(I) , usando condições de reação adequadas para alquilaçãoredutiva, por exemplo, na presença de uma agente de redução,tais como tri (acetóxi)boroidreto de sódio em um solvente a-dequado, tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.
E dai em diante opcionalmente realizar uma ou maisdas seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (III) podem ser preparadospela reação com um composto da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R3 e Y são da forma definida na fórmula(I), com um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 16</formula>
na presença de um reagente de acoplamento adequa-do, tais como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDC) ou Ν,N'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), em um solventeadequado, tais como diclorometano, dimetilformamida ou mis-turas destes.
Alternativamente, um composto da fórmula (III) po-de ser preparado pela reação de um composto da fórmula (IV)com um derivado ativado de um composto da fórmula (V) , talcomo um ácido clorídrico, usando métodos gerais descritos emJ. March, Advanced Organics Chemisty, 4th Edition, J Wiley& Sons, 1992, p. 417-418.
Compostos da fórmula (IV), onde Y = NH, pode serpreparado por uma reação de alquilação redutiva que envolvereagir um derivado de anilina apropriado com uma piperidina-4-ona protegida adequadamente, tal como 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-ona, na presença de uma agentede redução, tal como tri(acetóxi)boroidreto de sódio, em umsolvente, tal como dicloroetano, depois da remoção do grupoprotetor nitrogênio por técnicas convencionais da forma des-crita anteriormente.
Compostos da fórmula (IV), onde Y = NH, também po-dem ser preparados por uma reação de arilação que envolvereagir uma haleto de arila apropriado com uma 4-aminopiperidina protegida adequadamente, tal como (1-terc-butoxicarbonil)-4-aminopiperidina, na presença de um sistemacatalisador adequado, tal como acetato de paládio(II)/BINAP, em um solvente, tal como 1,4-dioxano, depois daremoção do grupo protetor nitrogênio por técnicas convencio-nais da forma descrita anteriormente.
Compostos da fórmula (IV), onde Y = O, podem serpreparados por uma reação de alquilação que envolve reagirum derivado de fenol adequado com uma 4-hidroxipiperidina,tal como 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina prote-gida adequadamente, ria presença de trifenilfosfina e diiso-propilazodicarboxilato, em um solvente, tal como tetraidro-furano, depois da remoção do grupo protetor nitrogênio portécnicas convencionais da forma descrita anteriormente.
Compostos da fórmula (V) são conhecidos ou podemser preparados usando métodos convencionais. Por exemplo,para ácido 4-formilfenilacético, tratamento de ácido 4-bromometilfenilacético com hexametilenotetramina usando mé-todos similares aos descritos em J.March, Advanced OrganicChemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194.
A presente invenção provê um outro processo para apreparação de um composto da fórmula (I) onde A é fenila e Xé CH2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável des-te, cujo processo compreende reagir um composto da fórmula(I) e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ),com um composto da fórmula (IV) na presença de um reagentede acoplamento adequado, tais como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou Ν,N1-dicicloexilcarbodiimida(DCC), em um solvente adequado, tais como diclorometano, di-metilformamida ou misturas destes.
E dai em diante opcionalmente realizar uma ou maisdas seguintes reações:
1. Converter um composto- da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I) ;
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) ondeA é fenila e X é CH2 ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste, pode ser preparado por um processo que com-preende reagir um derivado ativado de um composto da fórmula(VI), tal como um ácido clorídrico, com um composto da fór-mula (IV) usando métodos gerais descritos em J. March, Ad-vanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992,p. 417-418
E daí em diante opcionalmente realizar uma ou maisdas seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (VI) podem ser preparados porhidrólise convencional e descarboxilação de um composto dafórmula (VII)
<formula>formula see original document page 19</formula>
(I), Q hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) e Pé um grupo alquila adequado, tais como um metila ou etila,usando hidróxido de sódio aquoso em um solvente adequado,tal como 1,4-dioxano depois da acidificação e descarboxila-ção por aquecimento de um solvente adequado, tal como tolue-no.
Compostos da fórmula (VII) podem ser preparadospela reação de um composto da fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula(I), L é um grupo abandonador adequado, tal como um halogê-nio, por exemplo bromo, e Q é hidrogênio ou grupo protetornitrogênio, tais como terc-butiloxicarbonila (BOC) ou benzi-loxicarbonila (CBZ), com um malonato de dialquila adequado,tal como malonato de dietila em catálise do paládio em umsolvente adequado, tal como 1,4-dioxano no refluxo usando ummétodo similar ao descrito em S.L. Buchwald et al, J. Am.Chem. Soc., 2000, vol 122, pl360-1370
Compostos da fórmula (VIII) podem ser preparadospela reação de um composto da fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que L é halogênio, com um composto da fórmula(II), usando condições de reação adequadas para uma aminaçãoredutora, por exemplo na presença de uma agente de redução,tais como tri(acetóxi)boroidreto de sódio em um solvente a-dequado, tais como, diclorometano ou 1,2-dicloroetano.
Compostos da fórmula (VI) também podem ser prepa-rados pela hidrólise convencional de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula(I), Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ),e Pé um grupo alquila adequado, tal como metila, usando uma ba-se adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso em um sol-vente adequado, tais como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano.
Compostos da fórmula (X) podem ser preparados pelareação de um composto da fórmula (II) com um composto dafórmula (XI),
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que P é um grupo alquila adequado, tal como me-til e L é um grupo abandonador adequado, tal como um halogê-nio, por exemplo bromo, na presença de uma base adequada,tais como diisopropiletilamina em um solvente adequado, taiscomo dimetilformamida.
Compostos da fórmula (XI) em que P é metil podemser preparados pela reação de um composto da fórmula (XII),
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que L é um halogênio, tal como bromo, com meta-nol na presença de cloreto de trimetilsilila. Compostos dafórmula (XII) são comercialmente disponíveis.
A presente invenção provê um processo para a pre-paração de um composto da fórmula (I) onde A é fenila subs-tituído e X é CH2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável deste, cujo processo compreende reagir um compostoda fórmula (XIII),
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula(I) , Z é alcóxiC(i-4) e Q é hidrogênio ou grupo protetor ni-trogênio, tais como terc-butiloxicarbonila (BOC) ou benzilo-xicarbonila (CBZ) com um composto da fórmula (IV) na presen-ça de um reagente de acoplamento adequado, tais como 1 — (3 —dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N-dicicloexil carbodiimida (DCC), em um solvente adequado,tais como diclorometano, dimetilformamida ou misturas des-tes.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato f armaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) ondeA é fenila substituído e X é CH2 ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável deste, pode ser preparado por um pro-cesso que compreende reagir um derivado ativado de um com-posto da fórmula (XIII), tal como um ácido clorídrico, comum composto da fórmula (IV) usando métodos gerais descritosem J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wi-ley & Sons, 1992, p. 417-418.
E, daí em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato f armaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (XII) podem ser preparadospela hidrólise convencional e descarboxilação de um compostoda fórmula (XIV)
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula(I), Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ)com), Z é alcóxi C(i-4) e P é um grupo alquila adequado,tais como metila ou etila, usando hidróxido de sódio a-quoso seguido pela acidificação e descarboxilação por aque-cimento em um solvente adequado, tais como tetraidrofuranoou 1,4-dioxano.
Compostos da fórmula (XIV) podem ser preparadospela reação de um composto da fórmula (XV),em que Z é alcóxi C(i-4) e P é um grupo alquila ade-quado, tais como metila ou etila, com um composto da fórmula(II) usando condições de reação adequadas para uma aminaçãoredutora, por exemplo na presença de uma agente de redução,tais como tri(acetóxi)boroidreto de sódio em um solvente a-dequado, tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.
Compostos da fórmula (XV) podem ser preparados pe-la hidrólise convencional de um composto da fórmula (XVI),
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Z é alcóxi C(1-4> e P é alquila, tais comoetila, usando um ácido aquoso adequado, tais como ácido clo-rídrico diluido, em um solvente adequado solvente, tais comotetraidrofurano.
Compostos da fórmula (XVI) podem ser preparadospela reação de um composto da fórmula (XVII)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que L é halogênio, tal como bromo e Z é alcóxiC(1-4), com um malonato de dialquila adequado, tais como ma-lonato de dietila em catálise do paládio em um solvente ade-quado, tal como 1,4-dioxano no refluxo usando um método si-milar ao descrito em S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem.Soc., 2000, vol 122, pl360-1370.Compostos da fórmula (XVII) podem ser preparadosde acordo com o procedimento descrito em A. Tromelin et al,European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol 21(5),p397-402.
A presente invenção provê um processo para a pre-paração de um composto da fórmula (I) onde A é fenila e X éCMe2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável,cujo processo compreende reagir um composto da fórmula (XVIII)
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R* e R2 são da forma definida na fórmula (I)e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) comum composto da fórmula (IV) na presença de um reagente de a-coplamento adequado, tais como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N,N'-dicicloexilcarbodiimida(DCC), em um solvente adequado, tais como diclorometano, di-metilformamida ou misturas destes.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I) ;
2. Remover qualquer grupo protetor;3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) ondeA é fenila e X é CMe2 ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste, pode ser preparado por um processo que com-preende reagir um derivado ativado de um composto da fórmula(XVIII), tal como um ácido clorídrico, com um composto dafórmula (IV) usando métodos gerais descritos em J. March,Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons,1992, p. 417-418.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I) ;
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (XVIII) podem ser preparadospela hidrólise convencional de um composto da fórmula (XIX)
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (I)e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ), eP é um grupo alquila adequado, tais como metila, usando umabase adequada, tais como hidróxido de litio aquoso em umsolvente, tais como 1,4-dioxano.
Compostos da fórmula (XIX) podem ser preparadosreagindo um composto da fórmula (VIII) com um composto dafórmula (XX)
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que P é um grupo alquila adequado, tais comometila usando um procedimento similar ao descrito em J.F.Hartwig et al, J. Am. Chem. Soc., 2002, vol 124, pl2557-12565. A reação pode ser realizada na presença de uma baseadequada, tais como di(cicloexil)amida de litio, um sistemacatalisador adequado, tais como bis(dibenzilideno) paládio(0)/tri(terc-butil)fosfina e em um solvente adequado, taiscomo tolueno.
A presente invenção provê um processo para a pre-paração de um composto da fórmula (I) onde A é fenila e X éCHMe ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, cujoprocesso compreende reagir um composto da fórmula (XXI)em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (I)
<formula>formula see original document page 28</formula>
e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) comum composto da fórmula (IV) na presença de um reagente deacoplamento adequado, tais como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N,N'-dicicloexilcarbodiimida(DCC), em um solvente adequado, tais como diclorometano, di-metilformamida ou misturas destes.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Alternativamente, um composto da fórmula (I) ondeA é fenila e X é CMe2 ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste, pode ser preparado por um processo que com-preende reagir um derivado ativado de um composto da fórmula(XXI), tais como um ácido clorídrico, com um composto dafórmula (IV) usando métodos gerais descritos em J. March,Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons,1992, p. 417-418.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I) ;
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (XXI) podem ser preparadospela hidrólise convencional e descarboxilação de um compostoda fórmula (XXII)<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (I)e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) , eP é um grupo alquila adequado, tais como metila ou etila,usando hidróxido de sódio aquoso seguido pela acidificação edescarboxilação por aquecimento em um solvente adequado,tais como 1,4-dioxano ou tetraidrofurano.
Compostos da fórmula (XXII) podem ser preparadosde um composto da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (I)e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) e Pé um grupo alquila adequado, tais como metila ou etila, u-sando condições padrão de alquilação. Por exemplo, reaçãocom uma base adequada, tais como hidreto de sódio junto comuma agente de metilação adequado, tais como iodometano, emum solvente adequado, por exemplo, dimetilformamida.
A presente invenção provê um processo para a pre-paração de um composto da fórmula (I) onde A é fenila e X éCH2CH2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável des-te, cujo processo compreende reagir um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde Y e R3 são da forma definida fórmula (I), comum composto da fórmula (II) usando condições de reação ade-quadas para uma aminação redutora, por exemplo na presençade uma agente de redução, tais como tri(acetóxi)boroidretode sódio em um solvente adequado, tais como diclorometano ou1,2-dicloroetano.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (XXIII) podem ser preparadospor reagir um composto da fórmula (XXIV)
<formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto da fórmula (IV) na presença de umreagente de acoplamento adequado, tais como l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ouN,N1-dicicloexilcarbodiimida (DCC), em um solvente adequado,tais como diclorometano, dimetilformamida ou misturas destes.
Alternativamente, um composto da fórmula (XXIII)pode ser preparado por reagir um composto da fórmula (IV)com um derivado ativado de um composto da fórmula (XXIV),tal como um ácido clorídrico, usando métodos gerais descri-tos em J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, JWiley & Sons, 1992, p. 417-418.
A presente invenção provê um processo para a pre-paração de um composto da fórmula (I) onde A é 2,5-piridilae X é CH2CH2 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitá-vel deste, cujo processo compreende hidrogenação de um com-posto da fórmula (XXV),<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (I)e Q é hidrogênio ou grupo protetor nitrogênio, tais comoterc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) napresença de um catalisador adequado, tais como negro de pa-ládio e em um solvente adequado, tais como metanol.
E, dai em diante, opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:
1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);
2. Remover qualquer grupo protetor;
3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
Compostos da fórmula (XXV) podem ser preparadospor reagir um composto da fórmula (XXVI)
<formula>formula see original document page 33</formula>em que R1 e R2 são da forma definida na fórmula (!)e Q é grupo protetor adequado, tais como terc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ) , com umcomposto da fórmula (IV) na presença de um reagente de aco-plamento adequado, tais como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou N,N'-dicicloexilcarbodiimida(DCC), em um solvente adequado, tais como diclorometano, di-metilformamida ou misturas destes.
Alternativamente, um composto da fórmula (XXV) po-de ser preparado por reagir um composto da fórmula (IV) comum derivado ativado de um composto da fórmula (XXVI), taiscomo um ácido clorídrico, usando métodos gerais descritos emJ. March,Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley &Sons, 1992, p. 417-418.
Compostos da fórmula (XXVI) podem ser preparadospela hidrólise convencional de um composto da fórmula(XXVII)
<formula>formula see original document page 34</formula>
e Q é grupo protetor adequado, tais como terc-butiloxicarbonila (BOC) ou benziloxicarbonila (CBZ)e P é umgrupo alquila adequado, tais como metila, usando uma baseadequada, tais como hidróxido de litio aquoso em um solventeadequado, tais como 1,4-dioxano.
Compostos da fórmula (XXVII) podem ser preparadospor reagir um composto da fórmula (XXVIII)
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que P é um grupo alquila adequado, tais comometila, com um composto da fórmula (II) usando condições dereação adequadas para uma aminação redutora, por exemplo napresença de uma agente de redução, tais comotri(acetóxi)boroidreto de sódio em um solvente adequado,tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano.
Compostos da fórmula (XXVIII) podem ser preparadospor reagir um composto da fórmula (XXIX)
<formula>formula see original document page 35</formula>
com um acrilato de alquila adequado, tais como a-crilato de metila a temperatura elevada, por exemplo em con-dições de microondas, na presença de um sistema catalisadoradequado, tais como dimero de cloreto de alil paládio(II)/tri(o-tolil)fosfina, e base uma adequada, tal como ace-tato de sódio. Um solvente adequado é dimetilformamida.Versados na tecnologia percebem que pode ser ne-cessário proteger certos substituintes reativos durante al-guns dos procedimentos anteriores. Técnicas de proteção edesproteção padrão, tais como as descritas em Greene T.W.Grupos protetores em sinteses orgânicas, New York, Wiley(1981), podem ser usados. Por exemplo, aminas primárias po-dem ser protegidas como derivados de ftalimida, trifluorace-tila, benzila, terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila outritila. Grupos de ácido Carboxilico podem ser protegidoscomo ésteres. Grupos aldeido ou cetona podem ser protegidoscomo acetais, cetais, tioacetais ou tiocetais. Desproteçãode tais grupos é alcançada usando procedimentos convencio-nais bem conhecidos na tecnologia. Por exemplo, grupos pro-tetores, tal como terc-butiloxicarbonila podem ser removidosusando um ácido, tais como ácido clorídrico ou trifluoracé-tico em um solvente adequado, tais como diclorometano, éterdietílico, 1,4-dioxano, isopropanol ou misturas destes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser prepa-rados convencionalmente por reação com o ácido ou derivadodo ácido apropriado.
A presente invenção também provê compostos da fór-mula (III), (VI), (VII), (X), (XIII), (XIV), (XVIII), (XIX),(XXI), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVI) e (XXVII) da forma a-presentada anteriormente onde Y, R1, R2 e R3 são da formadefinida na fórmula (I), Q é hidrogênio ou um grupo pro-tetor adequado, tais como terc-butiloxicarbonila (BOC) oubenziloxicarbonila (CBZ) e P é um grupo alquila adequado,tal como etila. Estes compostos são úteis como intermediá-rios na preparação dos compostos da presente invenção.
A potência e eficácia dos compostos desta invençãopara GPR38 podem ser determinadas pela análise FLIPR reali-zada em receptores clonados humanos da forma aqui descrita.
Compostos da fórmula (I) demonstraram atividade agonista to-tal ou parcial ao receptor GPR38, usando a análise funcionalFLIPR (Leitora de Placa por Imageamento Fluorimétrico) aquidescrita.
Compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis são então usados no tratamento de condiçõesou desordens que são mediadas pelo receptor GPR38. Em parti-cular os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis são usados no tratamento de certas desor-dens gastrintestinais, tais como desordens de refluxo gas-troesofágico, dispepsia funcional, sindrome do intestino ir-ritável, constipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo pa-ralitico depois de cirurgia ou outras manipulações, vômito,estase gástrica ou hipomotilidade causada por várias doen-ças, tais como diabetes e/ ou pela administração de outrosmedicamentos, doença de Crohn, colite, caquexia associadacom doenças avançadas, tais como câncer e/ou o tratamentodeste, caquexia relacionada ao metabolismo/apetite e outrasdesordens, tal como incontinência (daqui em diante referidascomo "Desordens da Invenção").
Deve-se entender que "tratamento" da forma aquiusada inclui profilaxia, bem como alivio dos sintomas esta-belecidos.
Desta forma, a invenção também prove um compostoda fórmula (I) ou um sal aceitável farmaceuticamente, parauso como uma substância terapêutica, em particular no trata-mento das desordens ou condições mediadas pelo receptorGPR38. Em particular a invenção provê um composto da fórmula(I) ou um sal aceitável farmaceuticamente para uso como umasubstância terapêutica no tratamento de desordens gastrin-testinais, tais como desordens de refluxo gastroesofágico,dispepsia funcional, sindrome do intestino irritável, cons-tipação, pseudo-obstrução intestinal, ileo paralitico depoisde cirurgia ou outras manipulações, vômito, estase gástricaou hipomotilidade causada por várias doenças, tais como dia-betes e/ou pela administração de outros medicamentos, doençade Crohn, colite, caquexia associada com doenças avançadas,tais como câncer e/ou o tratamento deste, caquexia relacio-nada ao metabolismo/apetite e outras desordens, tais comoincontinência. A invenção adicionalmente provê um método detratamento das desordens em mamiferos incluindo humanos oucondições que podem ser mediados pelo receptor GPR38, quecompreende administrar aos pacientes uma quantidade efetivae segura terapeuticamente do composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto, a invenção provê para o usode um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste na produção de um medicamento para uso notratamento das condições ou desordens mediadas pelo receptorGPR38.
De maneira a usar os compostos da fórmula (I) emterapia, eles serão normalmente formulados em uma composiçãofarmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão. Apresente invenção também provê uma composição farmacêutica,que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, e um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê umprocesso para preparar uma composição farmacêutica, o pro-cesso compreende misturar um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente oucarreador farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica da invenção, que podeser preparada pela mistura, em temperatura ambiente e pres-são atmosférica adequadas, é normalmente adaptada para admi-nistração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estarem forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas o-rais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, solu-ções infundiveis ou injetáveis ou suspensões ou supositó-rios. Composições administradas oralmente são, em geral,preferidas.
Comprimidos e cápsulas para administração oral po-dem estar em forma de dose única, e podem conter excipientesconvencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo,amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou hi-droxipropil metilcelulose); carga (por exemplo, lactose, ce-lulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lu-brificantes de comprimidos (por exemplo, estearato de magné-sio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, amido debatata ou amido glicolato de sódio); e agentes umectantesaceitáveis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os com-primidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem co-nhecidos na prática normal farmacêutica.
Preparações liquidas orais podem estar na formade, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emul-sões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de umproduto seco para reconstituição com água ou outro veiculoadequado antes do uso. Tais preparações liquidas podem con-ter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão(por exemplo, xarope sorbitol, derivados de celulose ou gor-dura hidrogenada comestível), agentes emulsificantes (porexemplo, lecitina ou acácia), veiculos não-aquosos (que po-dem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa,ésteres oleosos, álcool etilico ou óleos vegetais fraciona-dos), conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de meti-la ou propila ou ácido sórbico), e, se desejado, flavorizan-tes ou corantes convencionais, sais de tampão e agentes e-dulcorantes como apropriado. Preparações para administraçãooral podem ser adequadamente formuladas para dar liberaçãocontrolada do composto ativo.
Para administração parenteral, formas de dosagemunitária de fluido são preparadas utilizando um composto dainvenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e umveiculo estéril. Formulações para injeção podem ser apresen-tadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolasou em multidoses, utilizando um composto da invenção ou salfarmaceuticamente aceitável deste e um veiculo estéril, op-cionalmente com um conservante adicionado. As composiçõespodem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emul-sões em veiculos aquoso ou oleoso, e podem conter agentes deformulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantese/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo po-de estar na forma de pó para constituição com um veiculo a-dequado, por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes douso. O composto, dependendo do veiculo e concentração usa-dos, pode ser tanto suspenso quanto dissolvido em um veicu-lo. No preparo de soluções, o composto pode ser dissolvidopara injeção e esterilizado por filtração antes de preencherum frasco ou ampola adequados e selados. Vantajosamente, ad-juvantes, tais como um anestésico local, conservantes e a-gentes tamponantes são dissolvidos no veiculo. Para aumentara estabilidade, a composição pode ser congelada após preen-chimento dentro do frasco e a água removida em vácuo. Sus-pensões parenterais são preparadas substancialmente da mesmamaneira, exceto quando o composto é suspenso em um veiculoao invés de ser dissolvido, e a esterilização não pode serrealizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizadopor exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em umveiculo estéril. Vantajosamente, um agente tensoativo ou a-gente umectante é incluido na composição para facilitar dis-tribuição uniforme do composto.
Loções podem ser formuladas com base oleosa ou a-quosa e conterão também em geral um ou mais agentes emulsi-ficantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, a-gentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes coran-tes. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não-aquosa também compreendendo um ou mais agentes dispersantes,agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes desuspensão. Elas também podem conter um conservante.
Os compostos da invenção também podem ser formula-dos em composições retais, tais como supositórios ou enemasde retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios con-vencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerideos.
Os compostos da invenção também podem ser formula-dos como preparações de liberação lenta. Tais formulações deação prolongada podem ser administradas por implantação (porexemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeçãointramuscular. Dessa forma, por exemplo, os compostos da in-venção podem ser formulados com materiais hidrofóbicos oupoliméricos adequados (por exemplo, como uma emulsão em umóleo aceitável) ou resinas de troca iônica ou como derivadosmoderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderada-mente solúvel.
Para administração intranasal, os compostos da in-venção podem ser formulados como soluções para administraçãopor meio de um dispositivo de dose unitária ou medida ade-quado, alternativamente como um pó misturado com um carrea-dor adequado para administração usando um dispositivo de li-beração adequado. Dessa forma, compostos da fórmula (I) po-dem ser formulados para administração oral, bucal, parente-ral, tópica (incluindo nasal e oftálmica), liberação lentaou retal ou em uma forma adequada para administração por i-nalação ou insuflação (também pela boca ou nariz).Os compostos da invenção podem ser formulados paraadministração tópica na forma de pomada, cremes, géis, lo-ções, pessário, aerossóis ou gotas (por exemplo, colirio,gotas para ouvido ou nariz) . Ungüento e cremes podem, porexemplo, ser formulados com uma base oleosa ou aquosa com aadição de agentes espessante e/ou coagulantes adequados. Un-güentos para administração no olho podem ser produzidas demaneira estéril usando compostos esterilizados.
A composição pode conter de 0,1 % a 99 % em peso,preferivelmente de 10 a 60 % em peso de material ativo, de-pendendo do método de administração. A dose do composto usa-do no tratamento de desordens previamente mencionadas varia-rá de maneira comum com a severidade das desordens, o pesodo paciente e outros fatores similares. Entretanto, como umguia adequado geral, doses unitárias podem ser de 0,05 a1.000 mg, 1,0 a 500 mg ou 1,0 a 200 mg e cada dose unitáriapode ser administrada mais de uma vez ao dia, por exemploduas ou três vezes ao dia. Tal terapia pode estender por i-númeras semanas ou meses.
Os compostos da presente invenção podem ser usadosem preparações combinadas. Por exemplo, os compostos da in-venção podem ser usados em combinação com um ou mais compos-tos com atividade na redução do ácido gástrico; um ou maiscompostos com atividade na redução de refluxo gastroesofági-co; um ou mais compostos com atividade na redução da infla-mação ou irritação gastroesofágica, especialmente quando u-sada para aliviar esofagites erosivas ou não-erosivas; um oumais compostos com atividade analgésica; e/ou um ou maiscompostos com atividade mista em dor e motilidade.
Exemplos de compostos com atividade na redução deácido gástrico incluem antagonista do receptor H2, antago-nistas da bomba de ácido e inibidores da bomba de próton.
Exemplos de compostos com atividade na redução de refluxogastroesofágico incluem agonistas no GABA-B. Exemplos decompostos com atividade analgésica incluem compostos ativosnos receptores da neuroquinina (NK1, 2, 3), TRPVl e canaisde sódio. Exemplos de compostos com atividade mista em dor emotilidade incluem antagonistas CRF2, antagonistas 5-HT3 ouoctreotideo ou outras moléculas ativas nos receptores sst2.
Todas publicações, incluindo, mas sem limitações,as patentes e pedidos de patentes citadas nessas especifica-ções estão aqui incorporadas pela referência como se cadapublicação individual fosse especifica e individualmente in-dicada para ser incorporada pela referência aqui como se es-tivesse completamente apresentada.
As seguintes descrições e exemplos ilustram a pre-paração dos compostos da invenção.
Condições, Hardware e Software para Sistemas Ana-líticos LCMS Hardware
Bomba Gradiente Agilent 1100
Autoamostrador Agilent 1100
Detector Agilent 1100 DAD
Desgaseificador Agilent 1100
Forno Agilent 1100
Controlador Agilent 1100
Espectrômetro de Massa Waters ZQSedere Sedex 55, Sedere Sedex 85 ou Polymer LabsPL-ELS -2100
Software
Waters MassLynx versão 4.0 SP2Coluna
A coluna usada é uma Waters Atlantis, as dimen-sões dela são 4,6 mm x 50 mm. 0 tamanho de partículas dafase estacionária é 3 pm.Solventes
A : Solvente Aquoso = Água + 0,05 % Ácido Fórmico
B : Solvente Orgânico = Acetonitrila + 0,05 % Á-cido Fórmico
Método
0 método geral usado tem um tempo de corrida de 5minutos.
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Vazão
0 método anterior tem uma vazão de 3 mL/minutosInformação de Patente para Open Access Mass Direc-ted Auto Prep System IMDAP)
Hardware
Instrumentos de Open Access Mass Directed Prepconsistem dos seguintes:
1 bomba Gradiente Waters 600
1 injetor / coletor Waters 2767
1 gerenciador Waters Reagent
1 espectrômetro de massa MicroMass ZQ
1 coletor de residuo Gilson Aspec -
1 detetor UV pós-fração Gilson 115
1 Sistema de Computador.Software
MicroMass MassLynx v4 . 0
Coluna
A coluna usada é tipicamente uma coluna SupelcoLCABZ++ cujas dimensões são diâmetro interno 20 mm por 100mm de comprimento. 0 tamanho de partículas da fase estacio-nária é de 5 pm.
Solventes
A:. Solvente Aquoso = Água + 0,1 % Ácido Fórmico
B:. Solvente Orgânico = MeCN: Água 95:5 + 0, 05 %Ácido Fórmico
Preparo de solvente = MeOH: água 80:20 + acetatode amônia 50 mMol
Solvente para rinsagem da agulha = MeOH: água:DMSO 80:10:10
Métodos
Um dos cinco métodos pode ser usado dependendo dotempo de rentenção analítica do composto de interesse.
Todos têm um tempo de corrida de 15 minutos, quecompreende de um gradiente de 10 minutos seguido por uma la-vagem da coluna em 5 minutos e etapa de re-equilibrio.
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Vazão
Todos os métodos anteriores têm uma vazão de 20mL/min.
Condições usadas para RMN
Hardware
Bruker 400MHz UltrashieldBruker B-ACS60 AutosamplerBruker Advance 400 ConsoleBruker DPX250
Bruker AVANCE 500Bruker DRX600Software
Interface do usuário - RMN KioskSoftware de controle - XWin RMN versão 3.0
Cromatografia
A menos que de outra forma estabelecido, toda cro-matografia foi realizada usando colunas de silica.
Abreviações
HCl - ácido cloridrico, cloreto de hidrogênio
NaHCO3 - Carbonato de sódioNa2SO - sulfato de sódio1,2-DCE - 1,2-dicloroetano,NaOH - hidróxido de sódioDCM - diclorometanoDMF - N,N-dimetilformamidaTHF - tetraidrofuranoMeOH - metanol,
EtOAc - acetato de etilaMgSO4 - sulfato de magnésioNH3- amônia
TFA - ácido trifluoracèticoEt'20 - éter dietilico
CDCl3 - deuteroclorofórmio
DCC - N,N1-dicicloexilcarbodiimida
BINAP - (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
Descrição 1
4-1(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de(1,1-dimetiletila (Dl)
Uma solução de 4-oxi-l-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (1 g, 5- mmol), 4-fluoranilina (0,56 g, 5mmol) e ácido acético (0,26 mL, 5 mmol) em 1,2-DCE (30 mL)foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas.Tri(acetóxi)boroidreto de sódio (1,48 g, 7 mmol) foi entãoadicionado e a agitação continuou por 24 horas. A mistura dareação foi lavada com água, seca (MgSO4) e então concentra-da em vácuo para dar o composto titulo na forma de um só-lido bruto (1, 6g) . ôH(CDCl3, 250 MHz) 6, 88 (2H, t) , 6,54(2H,dd),4, 04 (2H, m) , 3,35(lH,m), 2,91(2H,m), 2,02(2H,m), l,46(9H,s),1, 30 (2H,m) .Descrição 2
N-(4-Fluorfenil)-4-piperidinamina (D2)
Uma solução de Dl (1,6 g) em HCl 2 M (5 mL) e 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecida à 60°C por 24 horas. Medianteresfriamento, a solução foi diluida com água, basificada comsolução de NaOH 2 M e extraida com EtOAc (3x) . Os orgânicoscombinados foram secos (MgSO4) e concentrados em vácuo paradar o composto titulo na forma de um óleo amarelo (0,71g) . ôh(CDC13, 250 MHz) 6,88(2H,dd), 3,30(lH,m), 3,20(2H,m),2,70 (2H,m) , 2,05(2H,m), l,62(2H,Br), l,29(2H,m).
Descrição 3
Ácido (4-Formifenil)acético (D3)
O composto titulo foi preparado do ácido [4-(bromometil)fenil]acético e hexametilenotetramina usando ummétodo similar ao descrito em J.March, Advanced Organic Che-mistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194.
Descrição 4
4-(2-(4-[(4-Fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxietil)benzaldeido (D4)
Uma mistura de D3 (87 mg, 0,53 mmol), D2 (102 mg,0,53 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (123mg, 0,64 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,64 mmol)em DMF (2 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante to-da a noite. O DMF foi removido em vácuo então EtOAc e águaforam adicionados. 0 produto foi extraido com EtOAc e as ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas (2x) com soluçãoaq. de NaHCO3 saturada e salmoura então secas (Na2SO4) . 0solvente foi removido em vácuo e o residuo resultante foipurificado por cromatografia eluindo com um gradiente de E-tOAc/éter de petróleo para produzir o composto titulo (149mg) . MS (ES) : MH+ 341.
Descrição 5a
4-[(3 fluorfenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (D5a)
Uma solução de 4-oxi-l-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (1,91 g, 9,53 mmol), 3-fluoranilina (1,06,9,53 mmol) e ácido acético (0,55 mL, 9,53 mmol) em 1,2-DCE(50 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante toda anoite. Tri(acetóxi)boroidreto de Sódio (2,82 g, 13,3 mmol)foi então adicionado, agitado por 8 horas e então deixado emrepouso a temperatura ambiente. A mistura da reação foi di-luida com DCM e lavada com solução de NaHCO3, seca em ex-cesso de MgSO4 e então concentrada para dar o produto quefoi purificado por cromatografia em coluna. Eluição com 0-40% EtOAc/pentano deu o composto titulo na forma de um sólidobranco (2,3 g) . ôh(CDC13, 250 MHz) 7, 08 (1H, q) , 6,35(3H,m),4, 04(1H,br s), 3,65(lH,br s), 3,38(lH,m), 2,92(2H,m),2, 02 (2H,m) , l,47(9H,s), l,34(2H,m).Descrição 5b
N-(3-Fluorfenil)-4-piperidinamina (D5b)
Uma solução de D5a (2,91 g) em HCl 2 M (5 mL) e1,4-dioxano (40 mL) foi aquecida à 70 0C com agitação duran-te toda a noite. Mediante resfriamento, o solvente foi remo-vido no vácuo e o residuo diluido com solução de NaOH 2 M eextraido (2x) com 9:1 EtOAcZtBuOH. Os orgânicos foram secos(MgSO4) e concentrados em vácuo para dar o composto titulona forma de um sólido amarelo (1,33 g) . ôH (CDCl3, 250MHz)7,07(1H,q), 6,33(3H,m), 3,83(1H, br s), 3,33(lH,br s) ,3,12(2H,m), 2,71(2H,m), 2,04(2H,m), l,30(2H,m).
Descrição 6
(2S)-A-[(4-bromofenil)metil]-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenilmetila (D6)
Uma mistura do 4-bromobenzaldeido (1,19 g, 6,42mmol), (2S)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenilmetila(1,505 g, 6,42 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (2,04g, 9,63 mmol) em 1,2-DCE (15 mL) foi misturada a temperaturaambiente durante toda a noite. Solução aq. NaHCO3 saturadafoi adicionada e a mistura agitada por 30 minutos. 0 produ-to foi extraído e os extratos secos (Na2S04) . Cromatografia(0-30 % EtOAc em pentano) deu o composto titulo (2,18 g) . MS(ES) : MH+4031405.
Descrição 7
{4-[((3S)-3-metil-4-{[(fenilmetil)óxi]carbonil}-1-piperazinil) metil]fenil}propanodioato de dietila (D7)
Uma mistura de D6 (1,62 g, 4 mmol), malonato dedietila (0,73 mL, 4,8 mmol), acetato de paládio (II) (27 mg,0,12 mmol), fosfato de potássio (1,95 g, 2,3 mmol) ebis(1,1-dimetiletil)(21-metil-2-bifenilil)fosfano (83 mg,0,264 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foram refluxados juntosem argônio por ~ 20 horas. A mistura foi filtrada através deCelite® e concentrada. Cromatografia (0-40 % EtOAc/hexano)deu o composto titulo na forma de um óleo claro (1,165 g) .MS (ES): MH+4 83.
Descrição 8Ácido {4-[((3S)-3-metil-4-{[(fenilmetil)óxi]carbonil}-1-piperazinil)metil] fe-nil}acético (D8)
Uma mistura de D7 (761 mg, 1,58 mmol), solução deNaOH 2 M (6 mL) e 1,4-dioxano (6 mL) foi agitada a tempera-tura ambiente por 2 horas. Os solventes foram removidos e oresiduo dissolvido em água e o pH ajustado para 4 com HCl 2M. 0 produto foi extraido com EtOAc e os extratos combinadosforam secos e concentrados. 0 produto foi refluxado em tolu-eno (~20 mL) por 2 horas e o solvente foi evaporado para daro composto titulo na forma de uma espuma amarela (505 mg).
MS (ES): MH+ 383, (M-H)" 381.
Descrição 9a
4-[(3,4-difluorfenil)amino]-1-piperidinacarboxilatode 1,1-dimetiletila (D9a)
O composto titulo foi preparado a partir de 4-oxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila e 3,4-difluoranilina usando um método similar ao descrito para Dl,mas o produto bruto foi purificado por cromatografia.
Descrição 9b
N-(3,4-Difluorfenil)-4-piperidinamina (D9b)
O composto titulo foi preparado do D9a usando ummétodo similar ao descrito para D2, mas a reação foi aqueci-da à 80 °C.
Descrição IOa
4-[(3-cianofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (DlOa)Uma mistura de BINAP (560 mg, 0,9 mmol) , acetatode paládio (135 mg, 0,6 mmol) e carbonato de césio (2,932 g,9 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi sonicada por 50 minutos.4-amino-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (1,2 g,6 mmol) e 3-bromobenzonitrila (1,638 g, 9 mmol) foram adi-cionados e a mistura aquecida à 105 0C durante toda a noiteem uma atmosfera de argônio. Mediante resfriamento, o solven-te foi removido em vácuo e o residuo particionado entre água(100 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi separada,seca e concentrada e o produto bruto purificado por cromato-grafia. Eluição com um gradiente 0-50 % de Et20/éter depetróleo deu o composto titulo na forma de um sólido bran-co (1,49 g) . ôh(CDC13, 250 MHz) 7,22 (2H, t) , 6,95(lH,dd),6,77(2H,m), 4,07(2H,m), 3,77(lH,m), 3,41(lH,m), 3,20(lH,m),2, 93 (2H,m) , 2,03(2H,m), l,47(9H,s), l,34(2H,m). MS(ES):MH+ 302.
Descrição IOb
3-(4-Piperidinilamino)benzonitrila (DlOb)
Uma solução de DlOa (750 mg, 2,43 mmol) em DCM (30mL) foi resfriada em banho de gelo e TFA (6 mL) foi adicio-nado. A mistura da reação foi então agitada a temperaturaambiente por 1 hora. O solvente foi removido em vácuo e oresiduo carregado em um cartucho Isolute SCX. Eluição comMeOH (100 mL) seguida por NH3 2 M em MeOH (100 mL) deu o com-posto titulo na forma de um sólido branco(613 mg).ôh(CDC13, 250 MHz) 7,21 (2H,t) , 6,93(lH,m), 6,77(2H,m),3, 78 (lH,m) , 3, 35 (1H, m) , 3,14(2H,m), 2,73(2H,m), 2,06(2H,m),1,34(2H,m). MS(ES):MH+ 202.Descrição IIa
[(4-cianofenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (Dlla)
O composto titulo foi preparado a partir de 4-amino-lpiperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila e 4-bromobenzonitrila usando um método similar ao descrito paraD10a.
Descrição 11b
4-(4-Piperidinilamino)benzonitrila (Dllb)
O composto titulo foi preparado a partir de Dllausando um método similar ao descrito para DIOb, mas a puri-ficação por cromatografia foi também executada.
Descrição 12a
4-{[4-flúor-3-(metiloxi)fenil]amino}-l-piperidinacarboxilato de 1,1—dimetiletila (D12a)
O composto titulo foi preparado a partir de 4-oxi-1-, piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila e 4-flúor-3-metoxianilina usando um método similar ao descrito para Dl.
Descrição 12b
N-[4-Flúor-3-(metiloxi)fenil]-4-piperidinamina(D12b)
O composto titulo foi preparado a partir de D12ausando um método similar ao descrito para D2, mas a reaçãofoi aquecida à 80 °C.
Descrição 13
4-1(3-fluorfenil)óxi]-1-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (D13)
A uma solução de 4-hidróxi-l-piperidinacarboxilatode 1,1-dimetiletila (24 g, 112 mmol), 3-fluorfenol (5,6 g,59 mmol) e trifenilfosfina (31,4 g, 118 mmol) em THF (100mL) foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato (23,3 mL,118 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 3dias e então o solvente removido em vácuo. 0 residuo foidiluido com DCM, hexano foi adicionado e o precipitado bran-co resultante filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuoe purificado por cromatografia. Eluição com DCM deu o com-posto titulo (16,4 g, 87 % puro). ôh(CDC13, 250MHz)1,47(9H,s), l,76(2H,m), l,92(2H,m), 3,35(2H,ddd),3, 69 (2H, ddd) , 4,44(lH,m), 6,65(3H,m), 7,20(lH,m).
Descrição 14
4-[(3-Fluorfenil)óxi]piperidina (D14)
Uma solução de D13 (16,4 g, 55 mmol) em DCM (200mL) à 0 0C foi tratada gota-a-gota com TFA (17 mL). A reaçãofoi aquecida a temperatura ambiente por 2,5 horas e deixadadurante toda a noite. O solvente foi então removido em vá-cuo e o residuo particionado entre DCM e solução de NaOH 2M. 0 aquoso foi adicionalmente extraido com DCM (2x) e osorgânicos combinados concentrados em vácuo. 0 residuo foiredissolvido em DCM e extraido com HCl 2 M (2 x) que foi en-tão basificado e re-extraido com DCM. Os orgânicos combina-dos foram concentrados em vácuo para dar o composto titulo(12 g) . ôh(CDC13, 250 MHz) 1, 66 (2H, m) , 2,01(2H,m), 2,73(2H,m),3,14(2H,m), 4,34(lH,m), 6,68(3H,m), 7,19(lH,m), MS(ES):MH+196. Todos esses foram diluidos com MeOH e tratados com HCl1 M em Et20 para dar o sal cloridrato do composto titulo(8,0 g).Descrição 15
4-[ (4-Fluorfenil)óxi]piperidina (D15)0 composto título pode ser preparado usando um mé-todo similar ao descrito em L. C Blumber g, M.F. Brown, M.M.Hayward e C.S. Poss, PCT Int. Appl., WO 2004009550,
Descrição 16
[4-bromometil)fenil]acetato de metila (D16)
A uma solução de ácido 4-(bromometil)fenilacético(20 g, 87,3 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado cloreto detrimetilsilila (2 mL) e a reação agitada por 2 horas. 0 sol-vente foi removido em vácuo e o resíduo foi redissolvidoduas vezes em MeOH (200 mL) e reconcentrado para dar o com-posto título (21,08 g) . ôH(CDCl3, 250 MHz) 7,36 (2H, d) ,7,26 (2H, d) , 4,49 (2H, s) , 3,69(3H,s), 3,62(2H,s).
Descrição 17
(2S)-2-metil-4-((4-[2-(metiloxi)-2-oxietil]fenil}metil) -1-piperazinecarboxilato de 1,1-dimetiletila (D17)
A uma solução de D16 (20,8 g, 85,6 mmol) e diiso-propiletilamina (16,4ml, 94,1 mmol) em DMF seco (100 mL) foiadicionada uma solução de (2S)-2-metil-l-piperazinecarboxilato de 1,1-dimetiletila (18,8 g, 94,1mmol) em DMF seco (75 mL) com resfriamento em um banho depor 15 minutos. 0 solvente foi removido em vácuo e o resí-duo particionado entre EtOAc e solução de NaOH 2 M (400 mL,1:1). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL) e salmou-ra (200 mL) e as lavagens aquosas combinadas foram extraídasnovamente com EtOAc (200 mL) . Os extratos de EtOAc foramcombinados, secos (MgSO4) e concentrados em vácuo para daro produto bruto que foi purificado por cromatografia. Elui-ção com 20-25 % EtOAc/hexano deu o composto titulo na formade um óleo incolor (29,3 g). ôh(CDC13, 250 MHz) 7,29 (2H, d) ,7, 22(2H, d) , 4 ,18(lH,m) , 3,74(lH,m), 3,69(3H,s), 3,62(2H,s),3, 51(1H,d), 3, 39(1H,d), 3,10(lH,td), 2,75(lH,m), 2,59(lH,m),2,12(1H,dd), 1, 99(lH,m), l,45(9H,s), l,24(3H,d).
Descrição 18
ácido {4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil] fe-nil}acético (D18)
A uma solução de D17 (29,3 g, 80,9 mmol) em THF(200 mL) foi adicionada solução de NaOH 2 M (100 mL) e asduas fases da mistura da reação agitadas a temperatura ambi-ente por 3 horas. A mistura foi concentrada em vácuo pararemover o THF e a solução aquosa foi extraida com EtOAc(2x100 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH 6 com HClcone. e extraida com DCM (3x300 mL). Os orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (2 x) , secos e concentrados emvácuo para dar o composto titulo na forma de uma espumaincolor (27,8 g). ôh(CDC13, 400 MHz) 7,27 (2H, d) , 7,23(2H,d),4,20 (1H, m) , 3, 81 (1H, m) , 3,62(2H,s), 3,59(lH,d), 3,49(lH,d),3,15 (lH,m) , 2, 88 (lH,m) , 2,69(lH,m), 2, 20 (IHf dd) 2,05(lH,m),1,45(9H,s), 1,25(3H,d).
Descrição 19
(2S)'4-{[4—(2—{4—[(3-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinecarboxilato de 1,1-dimetiletila (D19)
Uma mistura de D18 (27,8 g, 79,8 mmol), cloridratode N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (22,9 g,119,7 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (16,2 g, 119,7mmol), trietilamina (45 mL, 319,1 mmol) e sal cloridratoD56b (18,4 g, 79,8 mmol) em DMF seco(400 mL) foi agitada emtemperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foiremovido em vácuo e o residuo redissolvido em DCM (300 mL) ,lavado com NaOH 2 M (2x200 mL) , água (200 mL) e salmoura(200 mL). Todas as lavagens aquosas foram combinadas e ex-traídas novamente com DCM (2x100 mL) . Os orgânicos combina-dos foram secos e concentrados para dar um sólido que foipurificado por cromatografia (silica pré-lavada com 50 % E-tOAc/hexano). Eluição com 70 % EtOAc/hexano deu o compostotitulo na forma de um sólido branco (34, 95 g). ôh(CDC13,400 MHz) 7,28 (2H,d) , 7,19(2H,d), 7,07(lH,t), 6, 23-6, 40 (3H,m) ,4,52(1H,m), 4,17(lH,m), 3,78-3,88(2H,m), 3,74(2H,s),3,60(1H,d), 3,40(1H,d), 3,43(lH,m), 3,38(lH,d), 3,06-3,17(2H,m), 2,8 9(1H,m), 2,74(lH,m), 2,57(lH,m), 2,57(lH,m),1, 94-2, 13 (4H,m) , l,45(9H,s), l,32(lH,m), l,21(3H,d),1,09(lH,m). MS (ES) MH+ 525.
Descrição 20
4-{[3-(triflurometil)fenil]amino}-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletil (D20)
Uma solução de 4-oxi-l-piperidinacarboxilato de1, 1-dimetiletila (0,5 g, 2,5 mmol), 3-(trifluormetil)anilina(0,402 g, 2,5 mmol) e tri(acetóxi)boroidreto de sódio (0,80g, 3,75 mmol) em 1,2-DCE (5 mL) foi agitada em temperaturaambiente, em argônio durante toda a noite. Solução aq. sa-turada de NaHCO3 (15 mL) foi adicionada e agitação continu-ou por 1 hora. A mistura da reação foi extraida com DCM e afase orgânica concentrada em vácuo. Recristalização do re-siduo sólido deu o composto titulo na forma de um sólidobranco (0,86 g) . ôh(CDC13, 250 MHz) 7, 25 (1H, t) , 6,92(lH,d),6,75 (2H,m) , 4,06(2H,m), 3,45(lH,m), 2,94(2H,m), 2,04(2H,m),1, 46 (9H, s) , 1,36 (2H,m).
Descrição 21
N-[3-(Trifluormetil)fenil-4-piperidinamina (D21)
Uma solução de duas preparações combinadas de D20(0,86 g, 2,5 mmol) em DCM (40 mL) foi tratada com TFA (10mL) e a reação agitada em temperatura ambiente, em argôniopor 2 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o residuoparticionado entre DCM e água. 0 aquoso foi basifiçado parapH 14 com solução de NaOH 2 M então extraido com EtOAc(5x). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e con-centrados em vácuo para dar composto titulo na forma de umóleo transparente (0,64 g) . ôH(CDCl3, 250 MHz) 7, 24 (1H, t) ,6, 90(1H, d) , 6,74(2H,m) , 3,75(lH,m), 3,40(lH,m), 3,14(2H,m),2, 74(2H,m), 2,07(2H,m), 1, 34(2H,m).
Descrição 22
4-{[4-(trifluormetil)fenilamino}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila(D18)
0 composto titulo foi preparado a partir de 4-óxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila e 4-trifluormetilanilina usando um método similar ao descritopara D20.Descrição 23
N-[4-(Trifluormetil)fenil]-4-piperidinamina (D23)O composto titulo foi preparado a partir de D22usando um método similar ao descrito para D21.
Descrição 24
4-[(4-bromofenil)metil]-1-piperazinecarboxilato defenilmetila (D24)
O composto titulo foi preparado a partir de 1-piperazinecarboxilato fenilmetila e 4-bromobenzaldeido usan-do um método similar ao descrito para D6
Descrição 25
{4—[(4—{[(fenilmetil)óxi]carbonilj-l-piperazinil ) metil ] f enil } propanodioato de dietila (D25)
0 composto titulo foi preparado a partir de D24usando um método similar ao descrito para D7.
Descrição 26
Ácido {4-[(4-[(fenilmetil)óxi]carbonil}-l-piperazinil)metil]fenil}acético (D26)
Uma solução de D25 (304 mg, 0,65 mmol) em soluçãode NaOH 2 M (10 mL) e THF (10 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 1 hora, então 40 0C por 1 hora. HCl 2 M foi a-dicionado para ajustar a solução para pH 6 depois do aqueci-mento à 60 0C durante toda a noite. 0 solvente foi removidoem vácuo e o residuo particionado entre água e EtOAc. 0 ex-trato orgânico foi seco e concentrado para dar o compostotitulo (145 mg). MS (ES): MH+ 369,(M-H)" 367.
Descrição 27
(2R)-2-metil-4-((4-[2-(metilóxi)-2-oxietil]fenil)metil)-1-piperazinacarboxilato de fenilmetila(D27)
Uma mistura de D16 (243 mg, 1 mmol), diisopropile-tilamina (174 jjL, 1 mmol) (2R)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (234 mg, 1 mmol)em DMF foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora entãodeixada em repouso durante toda a noite. 0 solvente foi re-movido em vácuo, então o residuo foi diluido com água (20mL) e extraido com EtOAc (2x20 mL) . Os extratos orgânicoscombinados foram secos (MgSO4) e concentrados em vácuo paradar o composto titulo na forma de um óleo amarelo (383 mg) .ôh(CDC13, 250 MHz) 7,21-7,40 (9H,m) , 5,13(2H,AB), 4,29(lH,m),3, 91(1H,m), 3,70(3H,s), 3,62(2H,s), 3,43(2H,m), 3,20(lH,m),2,78(lH,m), 2,62(1H, m) , 2, 05-2,18(2H,m), l,29(3H,d).
Descrição 28
Ácido { 4-[((3R)-3-metil-4-{[(fenilmetil)óxi]carbonil}-1-piperazinil)metil] fe-nil}acético (D28)
Uma solução de D27 (380 mg, 0,96 mmol) em THF (4mL) e solução de NaOH 2 M (1 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante toda a noite. Água (10 mL) foi adicionada ea solução lavada com EtOAc (20 mL) . A fase aquosa foi ajus-tada para o pH 6 e extraida com EtOAc (2x20 mL). Os extra-tos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) econcentrados em vácuo para dar o composto titulo na formade uma goma incolor (255 mg). ôH(CDCl3, 250 MHz)7,20-7, 40 ( 9H, m) , 5,12(2H,AB), 4,29(lH,m), 3,91(lH,d), 3,91(lH,d),3,61 (2H, s) , 3,51 (2H, AB) , 3,20(lH,m), 2,85(lH,d), 2,69(lH,d),2,20(1H,m), 2,10(1H,m), l,29(3H,m).
Descrição 29
(2R)-4-([4-(2-(4-[(3-fluorfenil)amino]-1-pipedinil}-2-oxietil) fenil]metil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenilraetila (D29)
Uma mistura de D28 (100 mg, 0,261 mmol), cloridra-to de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (75 mg,0,392 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0,392 mmol), tri-etilamina (110 pL, 0, 784 mmol) e sal cloridrato de D5b (60mg, 0,2 61 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura am-biente por 3 dias. O solvente foi removido em vácuo e o re-síduo foi purificado por cromatografia. Eluição com 0-10 %MeOH/DCM deu o composto titulo na forma de um óleo incolor(136 mg). ÔH(CDC13, 400 MHz) 7,31-7,38 (5H,m) , 7,28(2H,d),7,19(2H,d), 7,07(1H,t), 6, 23-6,39(3H,m), 5,13(2H,AB),4,52(1H,m), 4,27(1H, Br s) , 3,88(2H,m), 3,74(2H,s), 3,62(1H,br s), 3,44(3H,m), 3,16(2H,m), 2,88(lH,m), 2,76(lH,d),2,59(1H,d), 1, 94-2,15(4H,m), l,32(lH.m), l,26(3H,m),1,08(1H,m). MS (ES): MH+ 559.
Descrição 30
4-[(4-cianofenil)óxi]-1-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (D30)
O composto titulo foi preparado a partir de 4-hidroxibenzonitrila e 4-hidróxi-l-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila usando um método similar ao descrito paraD13.
Descrição 31
4-(4-Piperidiniloxi)benzonitrila (D31)O composto titulo foi preparado a partir de D30usando um método similar ao descrito para D14.
Descrição 32
2-[4-Bromo-2-(metiloxi)fenil]-1,3-dioxilano (D32)
0 composto titulo pode ser preparado usando o mé-todo descrito em A. Tromelin, P.Demerseman, R. Royer, P.Gayral e J. Fourniat, European Journal of Medicinal Chemis-try 1986, 21 (5), 397-402.
Descrição 33
[4-(1,3-dioxolan-2-il)-3-(metilóxi)fenil]propanodioato de dietila (D33)
Uma mistura de D32 (200 mg, 0,81 mmol), malonatode dietila (155 mg, 0,97 mmol), acetato de paládio (II)(5,4 mg, 0,024 mmol), fosfato de potássio (395 mg, 2 mmol)e bis(1,1-dimetiletil)(21-metil-2-bifenilil)fosfano (16,6mg, 0, 053 mmol) em 1,4-dioxano seco (10 mL) foi aquecida à120 0C em argônio por 7 horas. 0 trabalho aquoso (á-gua/EtOAc) depois de purificação por cromatografia (50 %Et20/éter de petróleo) deu o composto titulo (191 mg) .ôH(CDCl3, 400 MHz) 7, 51 (1H, d) , 6,99(2H,m), 6,14(lH,s),4 , 60(1H,s), 4,23(4H, m) , 4,12(2H,m), 4,04(4H,m), 3,88(3H,s),1,24(6H,t). MS (ES): MH+ 339.
Descrição 34
[4 formil-3-(metiloxi)fenil]propanidiato de die-tila (D34)
Uma solução de D33 (191 mg, 0,56 mmol) em THF (5mL) e HCl 2 M (5 mL) foi agitada em temperatura ambientepor Ih. O solvente foi removido em vácuo e trabalho aquoso(água/EtOAc) deu o composto titulo(149 mg). ôh(CDC13, 400MHz)10,45(1H,s), 7,81(1H,d), 7,ll(lH,s), 7,04(lH,d),4, 64(1H,s), 4,23(4H,m), 3,95(3H,s), l,27(6H,t). MS (ES): MH+295.
Descrição 35
[4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil)-3-metil-l-piperazinil) metil]-3-(metiloxi)fenil]propanodioatode dietila (D35)
O composto titulo foi preparado a partir de D34 e(2S)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilausando um método similar ao descrito para D6.
Descrição 36
Ácido [4-[((3 S)-4-{[(1,1-Dimetiletil)óxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]-3-35(metiloxi)fenil]acético (D36)
O composto titulo foi preparado a partir de D35usando um método similar ao descrito para D26.
Descrição 37
(2S)-4-{ (4- (2-{4- [ (3-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxietil)-2-(metiloxi)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D37)
Uma mistura de D36 (90 mg, 0,24 mmol) , DCC supor-tado em polimero (225 mg, 1,6 mmol g, 0,36 mmol), D5b (46mg, 0,24 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) emDMF (9 mL) e DCM (3 mL) foi agitada a temperatura ambientedurante toda a noite. Resinas captadoras (PS-trisaminA, PS-isocianato e MP-carbonato) foram adicionadas e a mistura foiagitada por 2 horas e então filtrada. Purificação por croma-tografia deu o composto titulo (42 mg). MS (ES): MH+ 555.
Descrição 38
4-[(3-ciano-4-fluorfenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D38)
O composto titulo foi preparado a partir de 5-bromo-2-fluorbenzonitrila e 4-amino-l-piperidinacarboxilatode 1,1-dimetiletila usando um método similar ao descrito pa-ra DlOa.
Descrição 39
2-Flúor-5-(4-piperidinilamino)benzonitrila (D39)
0 composto titulo foi preparado a partir de D38usando um método similar ao descrito para DlOb.
Descrição 40
(2S)-4-{[4-(2-{4-((3-ciano-4-fluorfenil)amino]piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D40)
0 composto titulo foi preparado a partir de D8 eD39 usando um método similar ao descrito para D29, mas otempo de reação foi durante toda a noite e um trabalho aquo-so (DCM/água) foi realizado antes da cromatografia.
Descrição 41
4-(3-{4-[(4-Fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-3-oxipropil)benzaldeido (D41)
Etapa 1: ácido (2E)-3-(4-formilfenil)-2-propenóico(2, 55 g) foi dissolvido em EtOH (250 mL) e hidrogenado empressão atmosférica com Pd 10 %/C (0,8 g) como catalisador.
Após 5 horas a mistura da reação foi filtrada e concentradapra dar uma mistura 1:1 de ácido 3-[4-(hidroximetil)fenil]propanóico e ácido 3-(4-metilfenil) pro-panóico (2,43 g).
Etapa 2: A mistura ácida da etapa 1 (500 mg), clo-ridrato de N-[3-(dimetilamino)propil M-etilcarbodiimida(723mg, 3,78 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (578 mg, 3,78 mmol) emDMF (10 mL) foi tratada com D2 (561 mg, 2,9 mmol) e a mistu-ra agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O DMF foiremovido em vácuo e EtOAc e água foram adicionados. O aquo-so foi extraido com EtOAc e os orgânicos combinados foramlavados com solução aq. de NaHCO3 saturada e salmoura, en-tãoseca (Na2SO4) e concentrada para dar uma mistura de [4-(3 —{4 —[(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-3-oxipropil)fenil]metanol e N-(4-fluorfenil)-1-[3-(4-metilfenil)propanoil]-4-piperidinamina (1,1 g).
Etapa 3: Todos estes foram dissolvidos em DCM (20mL) e tratados com dióxido de manganês (2 g). Após agitaçãodurante toda a noite, mais dióxido de manganês foi adiciona-do (5 g) e agitação continuou por 30 minutos. A mistura foifiltrada, concentrada e purificada por cromatografia (10-90% EtOAc/pentano) para dar o composto titulo na forma de umagoma amarela(282 mg). MS (ES): MH+ 355.
Descrição 42
4-(3-{4-[(3-Fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-3-oxipropil)benzaldeido (D42)
O composto titulo foi preparado a partir de D5busando um método similar ao descrito para D41.
Descrição 43
(2R,6S)-4-((4-brornofenil)metil]-2,6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D43)
Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (1,85 g, 10mmol), (2R,6S)-2,6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (2,15 g, 10 mmol) e triacetoxiboroidreto de só-dio (3,18 g) em 1,2-DCE (35 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 3 dias. Solução aq. de NaHCO3 saturada foi adi-cionada e a mistura agitada por 30 minutos. O produto foiextraido em EtOAc e os extratos secos (Na2SO4) e concentra-dos. 0 residuo foi dissolvido em DCM e tratado com resinaPS-hidrazina com agitação por 2 horas. A resina foi removidapor filtração e o solvente removido em vácuo. Cromatografia(0-40 % EtOAc/hexano) deu o composto titulo (3,52 g) . MS(ES): MH+ 3831385.
Descrição 44
{4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-metil-lpiperazinil)metil]fenil}propanodioato de dietila(D44)
0 composto titulo foi preparado a partir de D43usando um método similar ao descrito para D7.
Descrição 45
{ 4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]fenil}(metil)propanodioato de die-tila (D45)
Uma solução de D44 (538 mg, 1,16 mmol) em DMF (10mL) foi adicionada em gotas ao hidreto de sódio (61 mg, 60 %p/p em óleo, 1,51 mmol) em DMF (2 mL) a 0 0C em argônio. A-pós agitação por 10 minutos, iodeto de metila (0,144 mL,2,32 mmol) foi adicionado e a mistura da reação aquecida na-turalmente em temperatura ambiente durante de 1 hora. Solu-ção de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura extraidacom EtOAc. Os extratos foram lavados com solução aq. deNaHCO3 saturada e água, então secos (Na2SO4) e concentradosem vácuo. Cromatografia eluindo com 0-10 % EtOAc/hexano deuo composto titulo na forma de uma goma clara (356 mg). MS(ES): MH+ 477.
Descrição 46
cido 2 —{4 —[ ( (3S)—4-{ ((1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-metil-l- piperazi-nil)metil]fenil}propanóico (D46)
Uma solução de D45 (356 mg, 1,34 mmol) em soluçãode NaOH 2 M (3 mL) e 1,4-dioxano (3 mL) foi agitada a tempe-ratura ambiente por 1 hora então 80 0C por 3 horas. Os sol-ventes foram removidos em vácuo, água foi adicionada e amistura ajustada para pH 4 com HCl 2 M. 0 produto foi extra-ído em EtOAc e os extratos foram lavados com salmoura entãoSecos(Na2SO4) e concentrados para dar o composto titulo (256mg). ôH (CDCI3, 400 MHz) 7, 32 (2H, d) , 7,27(2H,d), 4,10(2H,m),3,74(1H,q), 3,49(2H, br s), 2,64(2H,m), 2,14(2H,m),1,52(3H,d), 1, 4 6(9H,s), l,30(6H,d). MS (ES): MH+ 377, (M-H+) 375.
Descrição 47
(2R, 6S)-4-({4-[1,l-dimetil-2-(metiloxi)-2-oxietil]fenil}metil)-2,6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de1,1-dimetiletila (D47)
Uma solução de 2-metilpropanato de metila (188 uL,1,64 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada ao dicicloexila-mida de litio (362 mg, 1,93 mmol) em condições de câmara se-ca. A suspensão foi agitada por 10 minutos então adicionadaa uma mistura de D43 (570 mg, 1,49 mmol) ebis(dibenzilidenoacetona) de paládio (0) (43 mg, 0,074mmol). Tri(terc-butil)fosfina (18 uL, 0,074 mmol) foi adi-cionado e a mistura da reação agitada em temperatura ambien-te durante toda a noite. O solvente foi removido em vácuo ecromatografia eluindo com 0-90 % EtOAc/ éter de petróleo deuo composto titulo na forma de um óleo amarelo (395 mg).Ôh(CDC13, 250 MHz) 7,29 (4H,m) , 4,07(2H,m), 3,66(3H,s),3,46(2H, s) , 2,61(2H,m), 2,12(2H,dd), l,58(6H,s), l,46(9H,s),1,29(6H,d). MS (ES): MH+ 405.
Descrição 48
Ácido 2 —{4 —[((3R,5S)-4-{ [ (1,1-dimetiletil)óxi]carbonil)-3,5-dimetil-l-piperazinil)metil]fenil)-2-metilpropanóico (D48)
Uma mistura de D47 (395 mg, 0, 978 mmol) e monoi-dróxido de litio (82 mg, 1,95 mmol) era água (5 mL) e 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3dias. Os solventes foram removidos em vácuo e o residuodissolvido em água. A solução foi lavada com éter, acidifi-cada para pH 4 com HCl 1 M então extraida com DCM (2x) . Osorgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados emvácuo para dar o composto titulo na forma de uma espumaamarela (316 mg). ôh(CDC13, 250 MHz) 7,35 (4H,m) , 4,ll(2H,br),3,71 (2H, br) , 2,67(2H,br), 2,17(2H,br), l,61(6H,s),1,46 (9H, s) , 1, 33 (6H, br d). MS (ES): MH+ 391, M-H+)389.
Descrição 49(2E)-3-(5-formil-2-piridinil)-2-propenato de etila (D49)
Uma mistura de 2-bromo-5-formilpiridina (500 mg,2,6 ramol), acrilato de metila (0,6 mL, 6,5 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (80 mg, 0,26 mmol), dímero de cloreto de alilpaládio (II) e (47 mg, 0,13 mmol) e acetato de sódio (1,08g, 8 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 170 0C em um reatorde microondas por 0,75 hora. A mistura da reação foi filtra-da através de Celite® então diluida com DCM e água. A faseorgânica foi seca, concentrada em vácuo e purificada porcromatografia para dar o composto titulo na forma de um só-lido branco (50 mg). ôh(CDC13, 250 MHz) 10,14 (1H, s) ,9,09(1H,d) , 8,19(1H,dd) , 7,72(lH,d), 7,57(lH,d), 7,08(lH,d),3,85(3H,s). MS (ES): MH+ 192.
Descrição 50
(2 S)-4-({6-[(IE)-3-(etiloxi)-3-óxi-l-propen-l-il]-3-piridinil}metil)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenil-metila (D50)
O composto titulo foi preparado a partir de D4 9 e(2S)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenilmetila usandoum método similar ao descrito para D6
Descrição 51
Ácido (2E)-3-{5-[((3S)-3-metil-4-
{[(fenilmetil)óxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]-2-piridinil}-2-propenóico (D51)
O composto titulo foi preparado a partir de D50usando um método similar ao descrito para D48, mas o tempode reação foi 3 horas.Descrição 52
(2S)4-{[6-({lE}-3-{4-[(3-Fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-3-óxi-l-propen-l-il)-3-piridinil]metil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenilmetila (D52)
O composto titulo foi preparado a partir de D51 eD5b usando um método similar ao descrito para D37.Descrição 53
(2S)-4-({2-cloro-4-[2-(metiloxi)-2-oxietil]fenil}metil)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D53)
O composto titulo foi preparado a partir de {3-cloro-4-formilfenil)acetato de metila (Epple, R. et al, PCTInt. Appi. W02005116000) e cloridrato de (2S)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila usando um métodosimilar descrito para D6 com a adição de trietilamina (1,1eq) para a mistura da reação e um tempo de reação de ~ 3 di-as.
Descrição 54
Ácido {3 -cloro-4-[((3S)-4-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-metil-l-piperazinil)metil]fenil}acético (D54)
O composto titulo foi preparado a partir de D53usando um método similar ao descrito para D48 com um tempode reação de 4 horas.
Descrição 55
(2S) -4--{ [2-cloro-4 - (2 — { 4 — [ (3-f luorfenil) amino] -1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-2-meti1-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D55)O composto titulo foi preparado a partir de D54 eD5b usando um procedimento similar ao descrito para D37 coma reação realizada em uma atmosfera de argônio.
Descrição 56
Cloreto de N-(3-fluorfenil)-4-piperidinamina (D56)3-Fluoranilina (28,38 mL, 0,296 mol) foi adiciona-do a uma solução de carboxilato de 4-óxi-l-piperidina (60 g,0, 302 mol) em 1,2-DCE (600 mL) e a mistura agitada por 15minutos. Tri(acetóxi)boroidreto de sódio (83 g, 0,392 mol)foi adicionado gradualmente durante 5 minutos e a misturaagitada por 5,5 horas então vertida em uma mistura de HCl 2M (100 mL) , água (200 mL) e gelo (IL) . As fases foram sepa-radas e a fase aquosa extraida com DCM (200 mL) . As fasesorgânicas foram secas em MgSO4 e concentradas para dar umsólido amarelo pálido que foi dissolvido em MeOH (400 mL) etratado com HCl 2 M (100 mL). A solução resultante foi agi-tada a 60 0C durante toda a noite. HCl 5 M (100 mL) foi adi-cionado e aquecimento continuou durante 7 horas. A misturada reação foi concentrada em vácuo para dar um sólido oleo-so amarelo. Esse foi recristalizado a partir de MeOH/EtOAcpara dar dois lotes do composto titulo (42,6 g & 17,0 g).
Estes lotes foram então recristalizados a partir deIMS/EtOAc e os lotes resultantes foram secos em vácuo a 500C para dar o composto titulo (49,0 g total). 5H(MeOD, 250MHz) 7,54 (1H,q), 7,24(2H,m), 7,15(lH,t), 3,89(lH,m),3,54(2H,d), 3,11 (2H,t), 2,24(2H,d), 2,01(2H,m).
Descrição 57
4-[(3-fluorfenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (D57)
Triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3 74 g,0,35 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-óxi-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (50 g, 0,25 mol) e3-fluoranilina (24 mL, 0,25 mol) em acetato de isopropila(i-PrOAc, 500 mL) e a lama agitada durante toda a noite.Descrição 58
N-(3-Fluorfenil)-4-piperidinamina (D58)
Água (250 mL) foi adicionada à lama formada emD57, a mistura agitada e aquecida a 30-35°C e as camadasseparadas. Ácido sulfúrico aquoso 5 M (75 mL) foi adicionadoe a mistura agitada à 50-55°C por 5 horas. Água (250 mL)foi adicionada, a mistura resfriada a 30-35°C e as camadasseparadas. A solução aquosa foi diluida com éter terc- bu-tilmetilico (TBME, 250 mL), a mistura foi agitada por 1 mi-nuto e basificada para pH 12-14 por adição cautelosa de NaOH32 % p/p aquoso (140 g, 100 mL), mantendo a temperatura en-tre 30 e 35 °C. As camadas foram separadas e o aquoso extra-ído com TBME recém preparado (250 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados em 25 a 35 0C com NaCl 20 % p/v aq.(200 mL), a camada aquosa separada e a solução orgânica des-tilada abaixo da pressão atmosférica para um volume final deaproximadamente 200 mL e resfriada a 50 °C. Iso-octano (250mL) foi adicionado lentamente a 45-50 °C e o banho de aque-cimento foi removido e a mistura da reação resfriada a 20-25°C. A solução foi agitada à 20-25 0C durante toda a noite.Iso-octano (250 mL) foi adicionado, a lama aquecida à 40°Ce destilada em vácuo até um volume final de 250 mL mantendoa temperatura entre 30 e 40 °C. A lama final foi resfriadapara 0-5 0C (em gelo-água) , misturada por 40 minutos, fil-trada, os sólidos lavados com iso-octano (2 χ 100 mL) e se-cos em vácuo à 44 0C por 3 horas para dar o produto titulo(33,5 g) . õH(DMS0-d6, 400 MHz) 7,04(lH,q), 6,40(lH,m),6,31(1H,m), 6,23(lH,m), 5,77(lH,d), 3,50-2,60(1H, br s),3,23 (lH,m , 2,93(2H,m), 2,55(2H,m), l,85(2H,m), l,20(2H,m).
Descrição 59
Ácido {4— [ ((3S)-4-{ [ (1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-
1-piperazinil)metil]fenil}acético (D59)
Ácido [4-(bromometil)fenilacético (75 g, 0,33mol)foi adicionado à 4-metil-2-pentanona (MIBK, 750 mL), resfri-ado a 7 0C e a piperazina quiral ((2S)-2-metil-l-piperazinecarboxilato de 1,1-dimetiletila, 72 g, 0,36 mol)adicionada em uma porção. A lama foi resfriada a 5 0C e dii-sopropiletilamina (D1PBA, 112 mL, 0,64 mol) adicionada gota-a-gota durante 21 minutos mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Depois desta adição, a lama foi agitada a 3 0C durantetoda a noite. Hidróxido de sódio (1 M, 750 mL) foi adiciona-do, a mistura da reação ajustada para 21 0C e as camadas se-paradas naturalmente. 0 vaso de reação foi lavado com água(250 mL) e a camada aquosa retornou para o vaso de reação.MIBK recém preparado (375 mL) foi adicionado e a mistura a-gitada foi acidificada para aproximadamente pH 5 pela adiçãode ácido cloridri co concentrado. Os conteúdos do vaso foramagitados vigorosamente por 5 minutos, as fases foram separa-das e a camada aquosa extraída com mais MIBK (2 χ 375 mL)ajustando o pH da camada aquosa para 5,1-5,3 cada vez. Asfases orgânicas foram combinadas (aproximadamente 1,5 li-tros) e 500 mL de solvente removidos. A mistura da reaçãofoi então resfriada a temperatura ambiente durante toda anoite e um adicional de 500 mL de solvente removido paradeixar um volume final de 600 mL (8 vol) dando uma soluçãoseca do produto titulo.
Descrição 60
(2S)-4-{ [4-(2-{4-[ (3-fuorfenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil}metil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila
Carbonildiimidazol (CDI, 53 g, 0,33mol) foi adi-cionado à solução seca de D59 (resfriada á temperatura ambi-ente) em duas porções com 15 minutos depois de cada adição.
A mistura resultante foi aquecida a 62 0C e agitada por 15minutos. D58 (63,5 g, 0,33 mol) foi adicionado em uma porçãocausando uma reação exotérmica menor aquecendo os conteúdosa 68 °C. A mistura foi resfriada a 62 0C e agitada por 2 ho-ras então resfriada a 0 0C por mais 2 horas e armazenada a 00C durante toda a noite. A lama foi filtrada, os sólidos la-vados com MIBK congelado (3 χ 75 mL), secos in vácuo a 50 0Cdurante toda a noite para dar o produto titulo (142 g) .õh(CDC13, 500MHz) l,08(lH,m), l,23(3H,d), l,35(lH,m),1,45(9H,s), 1,95(1H,m), 2,05(2H,m), 2,10(lH,m), 2,57(lH,d),2, 73 (1H, d) , 2,89(lH,m), 3,10(2H,m), 3,37(lH,d), 3,40(lH,m),3,50(1H,d), 3,60(IH br s), 3,73(2H,s), 3,77(lH,m),3,85(1H,m), 4,15(lH,m), 4,51(lH,m), 6,24(lH,m), 6,31(lH,m),6,38 (1H, m) , 7,06(lH,m), 7,19(2H,m), 7,27(2H,m).Exemplo 1
l-( (4-{ [ (3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil] metil} fenil) acetil]-N-(4-fluorfenil) -4-piperidinamina (El)
Uma mistura de D4 (149 mg, 0,438 mmol) e (2R,6S)-2, 6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (94mg, 0, 438 mmol) em 1,2-DCE (3 mL) foi agitada por 5 minu-tos em temperatura ambiente. Tri(acetóxi)boroidreto de só-dio (139 mg, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agi-tada por 3 horas então solução aq. de NaHCO3 saturada foiadicionada. A mistura foi agitada por 15 minutos então ex-traída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos(Na2SO4) e concentrados em vácuo para dar o produto brutoque foi purificado por cromatografia. Eluição com 20-90 %EtOAc/pentano deu (2R,6S)-4-{ [4-(2-{4-[(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-2,6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (143 mg).õh(CDC13, 400MHz) l,06(lH,m), l,27(6H,d), l,30(lH,m),1,4 6(9H,s), 1,93(1H,m), 2,05(lH,m), 2,12(2H,dd), 2,59(2H,d),2, 88(1H,m), 3,13(lH,m), 3,29(lH,m), 3,38(lH,m), 3,45(2H,s),3,74 (2H, s) , 3, 8 6 (IH m) , 4,07(2H,m), 4,50(lH,m), 6,50(2H,m),- 6,87 (2Η,t), 7,20(2Η,m), 7,31(2H,d). MS(ES): MH+ 539
Isso tudo foi dissolvido em DCM/TFA 2:1 e agitadopor 1 hora. A mistura foi concentrada e a base livre docomposto titulo foi isolada usando um cartucho Isolute SCX.§h (CDCI3, 400MHz) 1, 01 ( 6H, d) , l,06(lH,m), l,29(lH,m),1,62(2H,t), 1, 93(1H,m), 2,04(lH,m), 2,74(2H,d), 2,83-2,94(3H,m), 3,12(lH,m), 3,36(2H,m), 3,46(2H,s), 3,73(2H,s),3,86 (1H, m) , 4,51(lH,m), 6,55(2H,m), 6,86(2H,t), 7,20(2H,m),7,26(2H,d). MS(ES): MH+ 439
Isso tudo foi convertido em sal dicloridrato docomposto titulo (104 mg).
Exemplo 2
N-(3-Fluorfenil)-1-[(4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)
Uma mistura de D8 (115 mg, 0,3 mmol), DCC supor-tado em polímero (270 mg, 1,7 mmol/ g, 0,45 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (55 mg, 0,36 mmol) em DMF/DCM 2:1 (3mL) foi tratada com D5b (58 mg, 0,3 mmol) e agitada durantetoda a noite. Resinas captadoras (PS-frisamina, PS-isocianato e Si-carbonato) junto com DCM (-3 mL) foram adi-cionadas. A mistura foi agitada por ~ 2 horas e então fil-trada e concentrada. Cromatografia (0-60 % EtOAc/pentano)deu (2S)-4-{ [4 -(2-{4-[(3-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-2-oxietil)feniljmetil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato defenilmetila (81,6 mg). MS (ES): MH+ 559
Isso tudo foi hidrogenado em MeOH 5 mL) comcatalisador Pd 10 %/C (-20 mg) por 2 horas. Cromatografia(0-20 % MeOH/DCM) deu o composto titulo (29,6 mg).õh(CDC13, 400MHz) 7,26(2H,d), 7,20(2H,m), 7,06(lH,q),6,36 (lH,m) , 6,31(lH,m), 6,25(lH,m), 4,52(lH,m), 3,86(lH,m),3,73(2H,s), 3, 66(1H,m), 3,46(2H,s), 3,41(lH,m), 2,84-3, 16(6H,m), 2,76(2H,d), 2, 03-2,13(2H,m), l,94(lH,m),1,78(1H,t), 1,34(1H,m), l,05(4H,m). MS(ES): MH+ 425
Isso tudo foi tratado com 1,1 eq de HCl 1 M emEt2O para dar um sal cloridrato do composto titulo (25 mg).
MS (ES): MH+ 425
Exemplo 2: Método Alternativo (A)
N-(3-fluorfenill)-1-[(4-([(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)
Uma solução de D19 (83,01 g, 0,158 mol) em DCM(900 mL) foi dividida em duas porções e cada uma resfriada a0 0C e tratada com TFA (100 mL). Após agitação por 0,5 horaa 0 0C as reações foram aquecidas em temperatura ambiente eagitadas por 3,25 horas. 0 solvente foi removido em vácuo eos resíduos combinados e particionados ente DCM e solução deNaOH 2 Μ. A fase aquosa foi re-extraída com DCM (2x) e osorgânicos combinados foram então lavados com NaOH 2 M e sal-moura. Os orgânicos foram secos e concentrados em vácuo pa-ra dar um sólido branco desbotado. A fase de NaOH foi re-extraida com DCM, que foi seca e concentrada para dar um lo-te adicional da espuma branca. Os dois lotes foram combina-dos para dar o composto titulo na forma de um sólido brancodesbotado (66,94 g). MS (ES): MH+ 425.
Este material (66,22 g, 0,156 mmol) foi dissolvidoem EtOAc (1,7 L) a 45-50 0C para dar uma solução amarela pá-lida homogênea que foi então resfriada em temperatura ambi-ente e armazenada com argônio. HCl 1 M em Et2O (156 mL,0,156 M) foi adicionado com agitação vigorosa e depois demais 15 minutos o precipitado resultante branco-cremoso foicoletado por filtração em uma cobertura de argônio. Esse foilavado com mais EtOAc (0,81) e parcialmente seco em um fil-tro em uma cobertura de argônio por 15 minutos. 0 sólido foiadicionalmente seco a 80 0C em vácuo para dar sal cloridratodo composto titulo (58,95 g). MS (ES): MH+ 425,
Exemplo 2: Método Alternativo (B)
N-(3-fluorfenil)-1-((4-{ ( (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E2)
Uma mistura de D60 (20 g, 0,038 mol) e ácido sul-fúrico 1 M (80 mL, 4 vol) foi aquecida a 55 0C ± 3 0C e alama agitada por 90 minutos. A solução foi resfriada a 25 0Ce extraída com i-PrOAc (100 mL, 5 vol) . A solução de ácidosulfúrico foi diluída com i-PrOAc recém preparado (100 mL, 5vol) e a mistura basificada para pH 12-14 por adição lentade hidróxido de sódio 32 % p/p (23 g, 1,15 em peso), manten-do a temperatura entre 20 0C e 30 °C. A camada aquosa foiseparada, extraída duas vezes mais com i-PrOAc (2 χ 100 mL)e os extratos orgânicos combinados lavados com NaCl 20 % p/vaquoso (60 mL, 3 vol).
A solução orgânica foi destilada em pressão atmos-férica para um volume final de 200 mL e diluída com i-PrOAcrecém preparado (100 mL, 5 vol) . A solução foi aquecida arefluxo, filtrada quente através de um filtro de papel e des-tilada em pressão atmosférica para um volume final de 200 mL.
A solução foi então resfriada lentamente por mais 1 hora a 30°C e a lama resultante foi resfriada a 5 0C e agitada por 45minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com i-PrOAc resfriado (2x2 vol) e seco em vácuo durante toda anoite para dar o produto título (12,63 g) . õh(CDC13, 400MHz)7,27 (2H,d), 7,20(2H,m), 7,06(lH,q), 6,37(lH,m), 6,32(lH,m),6,25 (1H, m) , 4,52(lH,m), 3,86(lH,m), 3,74(2H,s), 3,61(lH,m),3,46(2H,s), 3,41(1H,m), 3,12(lH,m), 2,81-2,94(4H,m), 2,73(2Hm) , 1, 92-2, 06(3H,m), l,65(lH,m), l,30(lH,m), l,07(lH,m),0,99(3H,d).
Os seguintes exemplos, E3-E11, foram preparados apartir de D8 e as aminas indicadas na tabela usando métodossimilares aos descritos para o exemplo 2, mas MP-carbonatofoi usado no lugar de Si-carbonato na etapa de formação daamida e negro de paládio foi usado no lugar de Pd/C 10 % naetapa de desproteção.
Os compostos possuem a estrutura geral:Onde YR3 é exemplificado na tabela abaixo
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
O seguinte exemplo, E12, foi preparado a partir de
D26 e a amina indicada na tabela usando um método similar aodescrito para o exemplo 2, mas MP-carbonato foi usado no lu-gar de Si-carbonato na etapa de formação da amida e negro depaládio foi usado no lugar de Pd/C 10 % na etapa de despro-teção.
Compostos possuem a estrutura geral:Onde YR3 é exemplificado na tabela abaixo
<table>table see original document page 83</column></row><table>
Exemplo 13
N-(3-Fluorfenil)-1-((4-{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina (E13)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de D29 (136 mg, 0,24 mmol) foi hidro-genada em MeOH (5 mL) com catalisador negro de paládio (68mg) por 0,75 hora. A mistura da reação foi concentrada emvácuo para dar um óleo bruto amarelo pálido que foi purifi-cado por cromatografia. Eluição com IDCM 0-10 % (NH3 2 M emMcOH) deu o composto titulo na forma de um óleo incolor (38mg). õh(CDC13, 400MHz) 7,27(2H,d), 7,20(2H,d), 7,07(lH,q),6,37(1H,m), 6,31(lH,m), 6,25(lH,d), 4,52(lH,m), 3,86(lH,m),3,74(2H, s) , 3,62(1H,m), 3,47(2H,s), 3,42(lH,m), 3,13(lH,m),2,90(4H,m), 2,75(2H,m), 2,00(4H,m), 1,69(1H,t), l,30(lH,m),1,06(1H,m), 1,02(3H,d). MS(ES): MH+ 425
Isso tudo foi tratado com 1,1 eq de HCl 1 M emEt2O para dar um sal cloridrato do composto titulo (41 mg).
MS (ES): MH+ 425.
Os seguintes exemplos, E14-E20, foram preparadosa partir de D28 e as aminas indicadas na tabela usando mé-todos similares aos descritos para o exemplo 2, masMP-carbonato foi usado no lugar de Si-carbonato na etapa deformação da amida e negro de paládio foi usado no lugar dePd/C 10 % na etapa de desproteção.
Os compostos possuem a estrutura geral:
Onde YR3 é exemplificado na tabela abaixo
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 21
N-(3-Fluorfenil)-1-[(3-(metilóxi)-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil} fenil)acetil]-4-piperidinamina (E21)<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de D37 (42 mg, 0, 075 mmol) em DCM (5mL) foi tratada com TFA (1,3 mL) e a reação foi agitada emtemperatura ambiente em argônio. 0 solvente foi removido emvácuo e o resíduo particionado entre DCM e água. O aquosofoi basificado para pH 14 com solução de NaOH 2 M então ex-traído com EtOAc (3 x) . Os orgânicos combinados foram secose concentrados em vácuo para dar o composto título na formade um óleo incolor (20 mg). õh(CDC13, 250MHz) 7,27 (1H,d),7,07(1H,q), 6, 7 9(2H,m), 6, 22-6,41(3H,m), 4,52(lH,m),3, 87 (1H, m) , 3,81(3H,s), 3,74(2H,s), 3,65(lH,m), 3,54(2H,s),3,4 0(1H,m), 3,14(1H,m), 2, 79-2, 97(6H,m), 1, 92-2,22(4H,m),1, 77 (1H, m) , 1,27 (1H, m) , l,07(lH,m), l,02(3H,d). MS(ES): MH+455.
Esses todos foram tratados com HCl 1 M em Et20(40 uL) para dar um sal cloridrato do composto título naforma de um sólido creme (14 mg). MS (ES): MH+ 455,
Exemplo 22
2-flúor-5-{ (1- [ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil ] metil) fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila (E22)<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de D4 0 (133 mg, 0,24 mmol) em DCM (4mL) resfriada em banho de gelo foi adicionado TFA (1 mL) . Amistura foi agitada por 1 hora então aquecida em temperaturaambiente e agitada por 2 horas. 0 solvente foi removido emvácuo e purificação por cromatografia eluindo com 0-10 %(NH3 2 M em McOH)/DCM depois MDAP deu o composto titulo naforma de um sólido claro (58,5 mg). õh(CDC13, 400MHz)7 , 31 (2H, d) , 7,21 (2H, d) , 7,07(2H,m), 7,00(lH,m), 5,38(lH,d),3, 94(1H,m), 3,55(2H,s), 3,49(4H,m), 2, 81-2,98(5H,m),2, 75 (2H, m) , 2,02(3H,m), l,69(lH,t), l,46(2H,m), l,00(3H,d).
MS (ES) : MH+ 450.
Isso tudo foi dissolvido em DCM e tratado comHCl 1 M em Et2O (143 uL) para dar um sal cloridrato do com-posto título (75 mg). MS (ES): MW 450,
Exemplo 23
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)propanoil]-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinamina (E23)<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma mistura de D41 (100 mg, 0,282 mmol) e(2R,6S)-2,6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (61 mg, 0,283 mmol) em 1,2-DCE (5 mL) foi adi-cionado tri(acetóxi)boroidreto de sódio (90 mg, 0,423 mmol)e a mistura agitada em temperatura ambiente durante toda anoite. Solução aq. de NaHCO3 saturada foi adicionada, amistura foi agitada por 15 minutos e então extraída com E-tOAc. Os extratos combinados foram secos (Na2S04) e concen-trados em vácuo para dar o produto bruto que foi purificadopor cromatografia eluindo com 0-100 % EtOAc/pentano para dar(2R,6S)—4 — {f4—(3-{4-f(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-3-oxopropil)fenil]metil} 2,β-dimetil-piperazinacarboxilato de1,1-dimetiletila. MS (ES): MW 553
Isso tudo foi dissolvido em DCM/TEA 2:1 (3 mL) eagitado por 1,5 hora. A mistura foi concentrada e o compostotítulo (100 mg) foi isolado usando um cartucho Isolute SCX.Õh (CDCI3, 400MHz) 7,23 (2H, d) , 7,17(2H,d), 6,88(2H,t),6,53(2H,m), 4,52(lH,m), 3,79(lH,m), 3,42(4H,m), 3,09(lH,m),2,94(4H,m), 2,83(lH,m), 2,75(2H,m), 2,63(2H,m), 2,03(2H,m),1,59 (2H, t) , 1, 2 9 (1H, m) , l,17(lH,m), l,02(6H,d). MS(ES): MH+453.
Isso tudo foi dissolvido em DCM e tratado comHCl 1 M em Et2O (243ul) para dar sal cloridrato do compos-to título (98 mg). MS (ES): MPT 453,
O seguinte exemplo, E24, foi preparado a partirde D42 usando um método similar ao descrito para o exemplo 23,
Os compostos possuem a estrutura geral:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Onde YR é exemplificado na tabela abaixo
Exemplo Composto YR3 MH'
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 25
N-(4-Fluorfenil)-1-[3-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil) propanoil]-4-piperidinamina (E25)A uma mistura de D41 (100 mg, 0,282 mmol) e (2S)-2-metil-l-piperazinacarboxilato de fenilmetila (66 mg, 0,281mmol) em 1,2-DCE (5 mL) foi adicionadotri(acetóxi)boroidreto de sódio (90 mg, 0,423 mmol) e a mis-tura agitada em temperatura ambiente durante toda a noite.
Solução saturada aq. de NaHCC>3 foi adicionada, a misturafoi agitada por 15 minutos e então extraída com EtOAc. Osextratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados emvácuo para dar o produto bruto que foi purificado por cro-matografia eluindo-se com 0-100 % EtOA/pentano para dar(2S)-4-{[4-(3-{4-[(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-3-oxipropil)fenil]metil}-2-metil-l-piperazinacarboxilato defenilmetila. MS (ES): MH+ 572
Isso tudo foi hidrogenado em MeOH (5 mL) com cata-lisador Pd 10 %/C (20 mg) por 2,5 horas. A mistura foi fil-trada, concentrada e purificada por MDAP pra dar o compostotítulo (69 mg). õh(CDC13, 400MHz) 7,24(2H,d), 7,17(2H,s),6,88 (2H,t), 6,53(2H,m), 4,51(lH,m), 3,79(lH,m), 3,43(4H,m),1,27(1H,m), l,15(lH,m), l,00(3H,d). MS(ES): MH+ 439.
Isso tudo foi tratado com HCl 1 M em Et2O (174 uL)para dar um sal cloridrato do composto título (69 mg). MS(ES): MH+ 439,
O seguinte exemplo, E26, foi preparado a partir deD42 usando um método similar ao descrito para o exemplo 25,
Os compostos possuem a estrutura geral:
<formula>formula see original document page 91</formula>
Onde YR é exemplificado na tabela abaixo
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 27
1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)propanoil-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinamina (E27)
<formula>formula see original document page 91</formula>Uma mistura de D46 (100 mg, 0,27 mmol), DCC supor-tado em polímero (310 mg, 1,3 mmol g, 0,40 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (50 mg, 0,324 mmol) em DMF/DCM 2:1 (3mL) foi tratada com D2 (51 mg, 0,26 mmol) e a mistura agitadadurante toda a noite. Resinas captadoras (PS-trisamina, PS-isocianato e Si-carbonato) junto com DCM (~ 3 mL) foram adi-cionadas. A mistura foi agitada por ~ 3 horas e então fil-trada e concentrada para dar (2R,6S)-4-{[4-(2-{4-[(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-1-meti1-2-oxietil)fenil]metil}-2,6-dimetil-l-piperazinacarboxilato de1,1-dimetiletila. MS (ES): MH+ 553. Isso tudo foi dissolvidoem DCM (2 mL) e TFA (1 mL) então agitado por 1,5 hora. Ossolventes foram removidos em vácuo e o resíduo re-evaporadoa partir de tolueno e éter. Purificação usando um cartuchoIsolute SCX eluindo com MeOH seguido por NH3 2M em MeOH deuo composto título. MS (ES): MH+ 453,
Isso tudo foi dissolvido em DCM e tratado com 1,1eq de HCl 1 M em éter para dar um sal cloridrato do compostotítulo (122 mg). MS (ES): MH+ 453,
0 seguinte exemplo, E28, foi preparado a partir deD4 6 e D5b usando um método similar ao descrito para o exem-plo 27.
Os compostos possuem a estrutura geral:Onde YR3 é exemplificado na tabela abaixo
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 2 9
1- [2- (4-{{ (3R,5S)-3,5-Dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-metilpropanoil]-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinamina (E29)
Uma mistura de D48 (100 mg, 0,256 mmol), DCC supor-tado em polímero (296 mg, 1,3 mmol/ g, 0, 385 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0,128 mmol) em DMF/DCM 1:4 (5mL) foi tratada com D2 (50 mg, 0,256 mmol) e a mistura agi-tada durante toda a noite. Resinas captadoras (PS-trisamina,PS-isocianato e Si-carbonato) foram adicionadas, a misturafoi agitada por 2 horas e então filtrada e concentrada paradar (2R,6S)-4- ( [4- (2-{4-[(4-fluorfenil)amino]-1-piperidinil}-1,l-dimetil-2-oxietil)fenil]metil}-2,6-dimetil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila, MS (ES): MH+567. Isso tudo foi tratado com HCl 4 M em 1,4-dioxano (2 mL)por 1 hora. Os solventes foram removidos em vácuo para daro sal dicloridrato do composto titulo (115 mg). MS (ES): MN1467.
Os seguintes exemplos, E30-E31, foram preparados apartir de D48 e a amina precursora indicada na tabela usandométodos similares aos descrito no exemplo 29.
Os compostos possuem a estrutura geral:
<formula>formula see original document page 94</formula>
Onde YR3 é exemplificado na tabela abaixo
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
Exemplo 32
N-(3-Fluorfenil)-1-[3-(5-([(3S)-3-metil-l-piperazinil
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de D52 (47 mg, 0, 082 mmol) foi hidro-genada em MeOH (4 mL) com catalisador negro de paládio (23mg) por 1,5 hora. A mistura da reação foi trabalhada e puri-ficada por cromatografia para dar o composto titulo (4 mg) .õh(CDC13, 400MHz) 8,42(lH,d), 7,57(lH,dd), 7,20(lH,d),7, 08(1H,q), 6,26-6,41(3H,m), 4,50(lH,m), 3,92(lH,m),3, 67(1H, m) , 3,46(2H,m), 3,15(3H,m), 2,81-2,98(6H,m),2,73 (2H, d) , 2, 05 (3H, m) , l,67(2H,m), l,39(2H,m), l,06(lH,m),1,02(3H,d). MS(ES): MH+ 440.
Isso tudo foi convertido em um sal cloridrato docomposto titulo (4 mg).Exemplo 33
1-[(3-Cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-(3-fluorfenil)-A-piperidinamina (E33)
A uma solução de D55 (156 mg, 0,28 mmol) em DCM(20 mL) foi adicionado TFA (5 mL) . A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 6 horas. 0 solvente foi removido emvácuo e o resíduo particionado entre DCM e água. A camadaaquosa foi basificada para pH 14 com solução de NaOH concen-trada então extraída com DCM (3 x). Os orgânicos combinadosforam secos (MgSO4) e concentrados para dar o composto tí-tulo na forma de um óleo incolor (118 mg). õH(CDCl3, 400MHz)7,43(1H,d), 7,25(1H,s), 7,09(2H,m), 6,38(lH,td),6, 33 (1H, dd) , 6,26(lH,m), 4,52(lH,m), 3,85(lH,m), 3,70(2H,s),3,62(1H,m), 3,57(2H,s), 3,44(lH,m), 3,16(lH,m), 2,91(4H,m),2,77(2H,m), 2,07(3H,m), l,78(lH,t), l,33(lH,m), l,15(lH,m),1,02(3H,d). MS(ES): MH+ 459/461.
Isso tudo foi dissolvido em MeOH e tratado com HCl1 M em Et2O (0,28 mL) para dar um sal cloridrato do compos-to título (106 mg). MS (ES): MH+ 4591461.Protocolo de análise agonista funcional GPR38FLIPR
24 horas antes da análise, células estáveis CHO-Klque expressam o receptor GPR38 foram distribuídas (10.000células/poço) placas de microtitulação (Greiner) de fundoclaro, parede preta de 384 poços revestidas com poli-D-lisina. No dia da análise, meio de ultura foi aspirado dasplacas de células usando um lavador de células (deixando 10pL de meio). Células foram imediatamente carregadas com tam-pão de carga [Tyrodes (água Elga + NaCl 145 mM + KCl 5 mM +HEPES 20 mM + glicose 10 mM + MgCl2 1 mM) + CaCl2 1,5 mM +0,714 mg/mL Probenicida (pré-dissolvida em NaOH IM)+ pretobrilhante 0,25 mM + Fluo 4 dye] 2 uM, e incubadas a 37, 5 0Cpor 1 hora.
Placas foram então ensaiadas em um leitor de pla-cas por imageamento fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices ).
Placas com composto principal foram preparadas emDMSO 100 %. Uma concentração acima de 3 mM foi usada (dandouma concentração final na análise de 12 μΜ) e essa foi su-cessivamente diluída de 1 para 4. 1 pL da placa principalfoi transferido para uma placa-filha, para qual 50 pL dotampão de diluição do composto (Tyrodes + BSA 1 mg/mL +CaCl2 1,5 mM) foi adicionado. No FLIPR, 10 pL do compostode teste foram adicionados às células e mudanças na fluo-rescência medidas durante um quadro de tempo de 1 minuto.
A mudança máxima na fluorescência sobre a linha de basefoi usada para determinar a resposta agonista e curvas deresposta das concentrações foram construídas, usando umaequação logística de 4 paramêtros.
Os compostos exemplificados da invenção têm umpEC50 > 6,5 na análise FLIPR.
Claims (17)
1. Composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste:<formula>formula see original document page 99</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:A é fenila ou um anel heteroarila de 6 membros,opcionalmente substituído com halogênio, alquila C(i-4) oualcóxi C {i-4)R1 e R2 são independentemente H ou alquila C (i-4) ;R3 é opcionalmente fenila substituído ou opcional-mente substituído por heteroarila de 5 ou 6 membrosX é (CR4R5) n;η é 1 ou 2;Y é NH, 0 ou CH2;R4 e R5 são independentemente selecionados de hi-drogênio e alquila C(l-4).
2. Composto da fórmula (I) ou ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque:A é fenila ou piridila;R1 é hidrogênio ou metila;R2 é hidrogênio ou metila;R3 é opcionalmente fenila substituído;Y é NH ou 0;X é (CR4R5) n;η é 1 ou 2; eR4 e R5 são independentemente hidrogênio ou metila.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte (piperazinil)metileno e X são para- um com o outro noanel A.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2são outros a não ser hidrogênio e os carbonos C* da pipera-zina têm a configuração 3Rr 5S.
5. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é se-lecionado de:-1-[(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-(4-fluorfenil)-4-piperidinaminaN- (3-fluorfenil)-1-[(4-([(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinaminaN-(4-fluorfenil)-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinamina-3 — ({1— [ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila-4 —({1— [ (4-{ ((3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilaN-(3,4-difluorfenil)-1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-fenil)acetil]-4-piperidinaminaN-[4-flúor-3-(metilóxi)fenil]-1-[(4-{[(3S) -3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinamina(3S)-1-{ [4- (2-{4-[(4-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-3-metilpiperazina(3S)-l-{ [4- (2-{4- [ (3-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-3-metilpiperazinal-[ (4-{ [ (3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3-(trifluormetil)fenil]--4-piperidinamina-1-[ (4-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[4-(trifluormetil)fenil]--4-piperidinaminaN-(3-fluorfenil)-l-{ [4-(l-piperazinilmetil)fenil]acetil}-4-piperidinaminaN-(3-fluorfenil)-1-[(4{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinaminaN-(3,4-difluorfenil)-l-{(4-{[(3R)-3-metil-l-piperazinil] metil}fenil}acetil]-4-piperidinamina(3R)-1-{ [4- (2-{4-[(4-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2- oxietil)fenil]metil)-3-metilpiperazina(3R)-l-{ [4- (2-{4-[(3-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-2-oxietil)fenil]metil}-3-metilpiperazina-4- ({1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}óxi)benzonitrila-4-({1-[ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperaζinilJmetil}fenil)acetil]-A-piperidinil}amino)benzonitrila-3-({1-[(4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-A-piperidinil}amino)benzonitrila-1-[ (4-{ [ (3R) -3-me.til-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-[3-(trifluormetil)fenil]--4-piperidinaminaN-(3-fluorfenil)-1-[(3-(metilóxi)-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil} fenil)acetil]-4-piperidinamina-2-flúor-5-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil] -A--piperidinil}amino)benzonitrila-1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil)fenil)propanoil]-N-(4-fluorfenil)-A-piperidinamina-1- [3- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l--piperazinil] metil} f enil).propanoil ] -N- (3-f luorf enil) - A-piperidinaminaN-(4-flúorfenil)-1-[3-(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil] metil}fenil)propanoil]-4-piperidinaminaN-(3-fluorfenil)-1-[3-(4-{[(3S)-3-metil-l--piperazinil]metil}fenil) propanoil]-4-piperidinamina-1-[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)propanoil]-N-(4-fluorfenil)-A-piperidinamina-1-[2- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil] metil }fenil)propanoil]-N-(3-fluorfenil)-A-piperidinamina-1-[2- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil]metil}fenil)-2-metilpropanoi1]-N-(4-flúorfenil) --4-piperidinamina-1- [2- (4-{ [(3R,5S)-3,5-dimetil-l-piperazinil] metil}fenil)-2-metilpropanoil]-N-(3-fluorfenil)--4-piperidinamina(3R,5S)-1-{ [4- (2-{4- [ (4-fluorfenil)óxi]-1-piperidinil}-1,l-dimetil-2-oxietil)fenil]metil)-3,5-dimetilpiperazinaN-(3-fluorfenil)-1- [3- (5-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil)-2-piridinil)propanoil]-4-piperidinamina-1-[(3-Cloro-4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-N-(3-fluorfenil)-4-piperidinaminaN-(2-fluorfenil)-1- [ (4-{ [(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil)fenil)acetil]-4-piperidinaminaN-(3-fluorfenil)-Ί- [ (5-{ [(3S)-3-metil-l-piperazinil]metil}-2-piridinil)acetil]-4-piperidinamina-2-({l-[(4-{[(3R)-3-metil-l-piperazinil]metil}fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilaCloridrato de 2-flúor-4-({1-[(4-{[(3S)-3-metil-l-piperazinil]fenil)acetil]-4-piperidinil}amino)benzonitrila
6. Uso de um composto, conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fatode que é para o tratamento das desordens ou condições media-das pelos receptores GPR38.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que as condições ou desordens sãorefluxo gastroesofágicos, dispepsia funcional, sindrome dointestino irritável, constipação, pseudo-obstrução intesti-nal, ileo paralitico depois de cirurgia ou outras manipula-ções, vômito, estase gástrica ou hipomotilidade causada porvárias doenças, tal como diabetes e/ ou pela administraçãode outros medicamentos, doença de Crohn, colite, caquexiaassociada com doenças avançadas, tais como câncer e/ou otratamento deste, caquexia relacionada ao metabolis-mo/apetite e outras desordens, tal como incontinência.
8. Uso de um composto, conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fatode que é para a produção de um medicamento para uso no tra-tamento das condições ou desordens mediadas pelos receptoresGPR38.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que as condições ou desordens sãorefluxo gastroesofágicos, dispepsia funcional, sindrome dointestino irritável, constipação, pseudo-obstrução intesti-nal, ileo paralitico depois de cirurgia ou outras manipula-ções, vômito, estase gástrica ou hipomotilidade causada porvárias doenças, tal como diabetes e/ ou pela administraçãode outros medicamentos, doença de Crohn, colite, caquexiaassociada com doenças avançadas, tal como câncer e/ou o tra-tamento deste, caquexia relacionada ao metabolismo/apetite eoutras desordens, tal como incontinência.
10. Processo para a preparação de um composto ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 5 quando A é fenila eX é CH2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) reagir um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 105</formula>em que R1 e R2 são da forma definida para fórmula(I) e Q é hidrogênio ou um grupo nitrogênio protetor adequa-do com um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 105</formula>onde Y e R3 são da forma definida para fórmula(I), em condições de reação adequadas para uma alquilaçãoredutiva, em um solvente adequado; eb) dai em diante opcionalmente realizar uma oumais das seguintes reações:-1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);-2. Remover qualquer grupo protetor;-3. Formar um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável do composto então formado.
11. Processo para a preparação de um composto dafórmula (III), CARACTERIZADO pelo fato de que o processocompreende reagir um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 106</formula> em que R3 e Y são da forma definida em relação, àfórmula (I) na reivindicação 1, com um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 106</formula> na presença de um reagente de acoplamento adequado.
12. Processo para a preparação de composto ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 5 quando A é fenila e Xé CH2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) reagir um comspto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 107</formula>em que R1 e R2 são da forma definida em relação àfórmula (I) e Q é hidrogênio ou um grupo nitrogênio prote-tor adequado com um composto da fórmula (IV) na presença deum reagente de acoplamento adequado, em um solvente adequa-do; eb) dai em diante opcionalmente realizar uma oumais das seguinte reações:-1. Converter um composto da fórmula (I) em um ou-tro composto da fórmula (I);-2. Remover qualquer grupo protetor; ou-3. Formar um sal ou solvato aceitável farmaceuti-camente adequado do composto então formado.
13. Processo para a preparação de um composto dafórmula (VI), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende hi-drólise e descarboxilação de um composto da fórmula (VII)<formula>formula see original document page 108</formula> em que R1, R2, e Q são da forma definida na rei-vindicação 12 e P é um grupo alquila adequado.
14. Composto da fórmula (III), (VI) ou (VII),CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R3 e Y são da formadefinida em relação à fórmula (I) na reivindicação 1, Q é hi-drogênio ou um grupo nitrogênio protetor adequado e P é umgrupo alquila adequado<formula>formula see original document page 109</formula>
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de que compreende um composto, conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 5,
16. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de que é paraa preparação de uma composição farmacêutica, conforme defini-do na reivindicação 15.
17. Método, CARACTERIZADO pelo fato de que é para otratamento de desordens ou condições em mamíferos incluindohumanos que podem ser mediadas pelos receptores GPR-38.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0515381.2 | 2005-07-26 | ||
GB0515381A GB0515381D0 (en) | 2005-07-26 | 2005-07-26 | Compounds |
GB0611469A GB0611469D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-06-09 | Compounds |
GB0611469.8 | 2006-06-09 | ||
PCT/EP2006/007390 WO2007012479A2 (en) | 2005-07-26 | 2006-07-24 | Benzylpiperazine derivates and their medical use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0613987A2 true BRPI0613987A2 (pt) | 2011-03-01 |
Family
ID=37560776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0613987-6A BRPI0613987A2 (pt) | 2005-07-26 | 2006-07-24 | derivados de benzilpiperazina e seu uso médico |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8536182B2 (pt) |
EP (2) | EP1907374B1 (pt) |
JP (1) | JP4938777B2 (pt) |
KR (1) | KR101281435B1 (pt) |
AR (1) | AR054508A1 (pt) |
AU (1) | AU2006274212B2 (pt) |
BR (1) | BRPI0613987A2 (pt) |
CA (1) | CA2616513C (pt) |
CR (1) | CR9722A (pt) |
CY (1) | CY1113257T1 (pt) |
DK (1) | DK1907374T3 (pt) |
EA (1) | EA014061B1 (pt) |
EG (1) | EG26235A (pt) |
ES (1) | ES2390812T3 (pt) |
HK (1) | HK1116477A1 (pt) |
HR (1) | HRP20120833T1 (pt) |
IL (1) | IL188854A (pt) |
JO (1) | JO2747B1 (pt) |
MA (1) | MA29723B1 (pt) |
MX (1) | MX2008001211A (pt) |
MY (1) | MY150098A (pt) |
NO (1) | NO340489B1 (pt) |
NZ (1) | NZ565062A (pt) |
PE (1) | PE20070180A1 (pt) |
PL (1) | PL1907374T3 (pt) |
PT (1) | PT1907374E (pt) |
SI (1) | SI1907374T1 (pt) |
TW (1) | TWI376375B (pt) |
WO (1) | WO2007012479A2 (pt) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
PT1907374E (pt) * | 2005-07-26 | 2012-11-05 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzilpiperazina úteis para o tratamento de doenças gastrointestinais |
GB0524814D0 (en) * | 2005-12-05 | 2006-01-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
NZ570078A (en) | 2006-01-27 | 2011-10-28 | Ms Science Corp | Piperidine and piperazine derivatives |
CA2655540A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
GB0723317D0 (en) | 2007-11-28 | 2008-01-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CN102317280B (zh) | 2009-02-27 | 2014-07-23 | 拉夸里亚创药株式会社 | 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物 |
AR080056A1 (es) | 2010-02-01 | 2012-03-07 | Novartis Ag | Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf |
EP2531510B1 (en) | 2010-02-01 | 2014-07-23 | Novartis AG | Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists |
ES2527849T3 (es) | 2010-02-02 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF |
CN113292485B (zh) * | 2021-06-08 | 2023-10-27 | 河南大学 | 苄基哌嗪脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5385912A (en) * | 1991-03-08 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors |
TW355711B (en) | 1992-11-04 | 1999-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin derivatives |
JP3449766B2 (ja) | 1993-11-19 | 2003-09-22 | 中外製薬株式会社 | モチリンアンタゴニスト |
US5593994A (en) * | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
JP3901239B2 (ja) | 1996-03-13 | 2007-04-04 | 大正製薬株式会社 | アリールアルカン誘導体 |
US5965578A (en) * | 1996-04-03 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5734012A (en) * | 1996-05-16 | 1998-03-31 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Cyclic motilin-like polypeptides with gastrointestinal motor stimulating activity |
DE19644195A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Solvay Pharm Gmbh | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6100239A (en) * | 1996-11-26 | 2000-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 13-membered ring macrolide compound, medicine containing the same, and process for producing the same |
US6060491A (en) * | 1997-06-19 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors |
JP3583928B2 (ja) * | 1997-08-15 | 2004-11-04 | 中外製薬株式会社 | フェネチルアミン誘導体 |
US5972939A (en) | 1997-10-28 | 1999-10-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
US6165985A (en) | 1998-02-13 | 2000-12-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
DE19805822B4 (de) | 1998-02-13 | 2009-02-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
GB9804734D0 (en) * | 1998-03-05 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Compounds |
EP1086117B1 (en) * | 1998-06-12 | 2007-02-21 | Merck & Co., Inc. | Cloning and identification of the motilin receptor |
JP2000191700A (ja) * | 1998-12-28 | 2000-07-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 持続型消化管運動ペプチド |
US20020052380A1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-05-02 | Dinsmore Christopher J. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US20020010184A1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-01-24 | Dinsmore Christopher J. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
WO2001068621A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
AU2001247357A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
AU2001249144A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
US6511980B2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists |
US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
EP1392679B1 (de) * | 2001-05-10 | 2005-11-02 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US6977264B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-12-20 | Amgen Inc. | Substituted piperidines and methods of use |
PA8575901A1 (es) | 2002-07-18 | 2004-07-20 | Pfizer Prod Inc | Derivados de piperidina novedosos |
US7223788B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7452862B2 (en) * | 2003-07-31 | 2008-11-18 | Tranzyme Pharma, Inc. | Conformationally-controlled biologically active macrocyclic small molecules as motilin antagonists or ghrelin agonists |
US7407941B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-08-05 | Pfizer, Inc. | N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds |
US7338954B2 (en) | 2003-09-17 | 2008-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as motilin agonists and method |
US7262195B2 (en) | 2003-09-17 | 2007-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as motilin agonists and method |
WO2005063720A1 (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
WO2005077373A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
WO2005077345A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease |
WO2005077368A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
US20050277629A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
WO2005089504A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
EP1732549A4 (en) * | 2004-03-18 | 2009-11-11 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
US20050272722A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
PE20060315A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-15 | Irm Llc | Compuestos de tiazol como moduladores de ppar |
SE0401345D0 (sv) | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold |
GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20080312209A1 (en) * | 2005-07-12 | 2008-12-18 | Glaxo Group Limited | Piperazine Heteroaryl Derivatives as Gpr38 Agonists |
PT1907374E (pt) * | 2005-07-26 | 2012-11-05 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzilpiperazina úteis para o tratamento de doenças gastrointestinais |
GB0524814D0 (en) | 2005-12-05 | 2006-01-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2655540A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
GB0723317D0 (en) | 2007-11-28 | 2008-01-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
-
2006
- 2006-07-24 PT PT06776430T patent/PT1907374E/pt unknown
- 2006-07-24 DK DK06776430.8T patent/DK1907374T3/da active
- 2006-07-24 AU AU2006274212A patent/AU2006274212B2/en not_active Ceased
- 2006-07-24 NZ NZ565062A patent/NZ565062A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 US US11/996,650 patent/US8536182B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-24 MX MX2008001211A patent/MX2008001211A/es active IP Right Grant
- 2006-07-24 EA EA200800421A patent/EA014061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 TW TW095126884A patent/TWI376375B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 BR BRPI0613987-6A patent/BRPI0613987A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-24 JO JO2006248A patent/JO2747B1/en active
- 2006-07-24 MY MYPI20063524A patent/MY150098A/en unknown
- 2006-07-24 PE PE2006000888A patent/PE20070180A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-24 KR KR1020087002102A patent/KR101281435B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-24 JP JP2008523238A patent/JP4938777B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-24 SI SI200631440T patent/SI1907374T1/sl unknown
- 2006-07-24 ES ES06776430T patent/ES2390812T3/es active Active
- 2006-07-24 EP EP06776430A patent/EP1907374B1/en active Active
- 2006-07-24 EP EP12150635A patent/EP2441763A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-24 PL PL06776430T patent/PL1907374T3/pl unknown
- 2006-07-24 WO PCT/EP2006/007390 patent/WO2007012479A2/en active Application Filing
- 2006-07-24 CA CA2616513A patent/CA2616513C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-25 AR ARP060103206A patent/AR054508A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-17 IL IL188854A patent/IL188854A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-20 EG EG2008010090A patent/EG26235A/en active
- 2008-01-25 MA MA30595A patent/MA29723B1/fr unknown
- 2008-02-11 CR CR9722A patent/CR9722A/es unknown
- 2008-02-26 NO NO20081014A patent/NO340489B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-05-19 HK HK08105522.8A patent/HK1116477A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-15 HR HRP20120833TT patent/HRP20120833T1/hr unknown
- 2012-10-26 CY CY20121101022T patent/CY1113257T1/el unknown
-
2013
- 2013-08-05 US US13/959,018 patent/US20130317041A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0613987A2 (pt) | derivados de benzilpiperazina e seu uso médico | |
JP5232143B2 (ja) | モチリン受容体アンタゴニストとしてのベンジルピペラジン誘導体 | |
US7964602B2 (en) | Biaryl compounds useful as agonists of the Gpr38 receptor | |
EP2041093B1 (en) | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases | |
SK1142003A3 (en) | Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor | |
JP2010523466A (ja) | 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類 | |
KR20100033541A (ko) | 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체 | |
KR20030068547A (ko) | 신경계 질환의 치료에 유용한 신규한 아미도알킬-피페리딘및 아미도알킬-피페라진 유도체 | |
CN1252798A (zh) | 5-羟色胺能试剂吲哚唑酰胺化合物 | |
JP2009501199A (ja) | Gpr38アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 | |
JP2011504907A (ja) | Gpr38受容体媒介疾患の治療に有用なピペラジニル−スルホンアミド誘導体 | |
US6645971B1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
KR20030043970A (ko) | 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
JPWO2005030722A1 (ja) | N−置換−n−(4−ピペリジニル)アミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B11B | Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements |