KR102505664B1 - Ezh2 저해제　및　e3 리가제 바인더를 포함하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 ezh2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Ezh2 저해제　및　e3 리가제 바인더를 포함하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 ezh2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물, 및 이를 유효성분으로 함유하는 EZH2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 단백질 선택적 분해용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 EZH2를 선택적으로 분해할 수 있으므로, EZH2 관련 질환, 암, 특히, EZH2가 과발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, EZH2의 선택적 분해에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 EZH2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {A compound containing EZH2 inhibitor and E3 ligase binder, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating EZH2 related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물, 및 이를 유효성분으로 함유하는 EZH2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 단백질 선택적 분해용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Polycomb Group (PcG) 단백질은 초파리의 돌연변이 실험을 통하여, 초파리 초기 발달과정에 중요한 역할을 하는 Hox 유전자 전사를 억제하는 것으로 처음 알려졌다. 이러한 기능은 초파리에서 발견된 Trithorax Group (TrxG) 단백질들이 특정 유전자 전사를 증진시키는 것과는 반대되는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. PcG 단백질들의 기능이 억제된 돌연변이에서 척추의 기형성이 나타남을 미루어 보아, 척추동물에서도 PcG단백질들의 기능은 잘 보존되어 있음이 입증되었다. PcG 단백질에 의한 유전자 전사억제는 특정 유전자와 결합하고 있는 히스톤(histone)의 구조를 변화시킴에 의한다고 알려져 있으며, 이러한 PcG 단백질들에 의한 히스톤의 구조 변화에 사용되는 방법은 크게 메틸화(methylation)와 유비퀴틴(ubiquitin)을 특정 히스톤에 붙이는 방법에 의한다. PcG 단백질들에 따라서 PcG 단백질들은 methyltransferase의 역할과 ubiquitin ligase의 역할을 하는 효소 복합체라고 할 수 있다. 또한, 몇몇 PcG 단백질들은 히스톤의 deacetylation을 유도하거나 DNA 메틸화를 유도하기도 한다. 따라서 PcG 단백질들의 활성에 따라 특정 유전자의 전사가 억제되며, 이러한 기능에 의해 특정 세포의 표현형 변화가 일어난다.
PcG 단백질들은 진핵생물에서 잘 보존된 두 가지의 복합체를 이루며, polycomb repressive complex 1(PRC1)과 polycomb repressive complex 2 (PRC2)로 나뉜다. PRC1에서 복합체를 이루는 단백질은 4종류이며, BMI-1, CBX2, RING1A/B, EDR1 (PHC1)등이 있다. PRC2에서 복합체를 이루는 단백질은 3종류이며, EED, SUZ12, EZH2 (ENX2) 등이 있다
구체적으로, 상기 EZH2(제스트 동족체 2의 인핸서(enhancer of zeste homolog 2))는 히스톤 H3 리신 27(histone H3 lysine 27, H3K27)의 메틸화를 촉진하는 폴리콤 억제 복합체 2(polycomb repressive complex 2, PRC2)의 주요 촉매성 서브유닛이며, 상기 H3K27의 트리메틸화(H3K27me3)는 유전자 발현, 분화 및 발달을 조절하는 전사적으로 억압적인 후성유전학적 표지(epigenetic mark)이다. EZH2와 더불어, 다른 PRC2 성분(예를들어, EED 및 SUZ12) 및/또는 H3K27 트리메틸화의 조절장애는 다수의 암과 관련이 있다.
예를 들어, EZH2는 전립선암, 유방암, 골수종 및 림프종을 포함하는 광범위한 암에서 과발현되며, 높은 EZH2 발현은 암의 나쁜 예후와 관련이 있음이 알려진 바 있다. PRC2에 의해 촉매되는 H3K27의 과-트리메틸화는 미만성 거대 B세포 림프종(diffused large B cell lymphoma, DLBCL) 및 악성 횡문근 종양(malignant rhabdoid tumor, MRT)을 포함하는 암의 종양 형성 및 진행을 유도한다.
따라서, EZH2의 약리학적 억제는 이들 암을 치료하기 위한 표적 치료로서 추구되어 왔다. 실제로, EZH2의 메틸전이효소 활성을 효과적으로 억제하는 EZH2 저해제는 DLBCL 및 MRT 세포 및 동물 모델에서 강력한(robust) 항증식 활성을 나타냄이 입증되었으며, 많은 EZH2 저해제가 보고되었다. 그 중, EPZ-6438, GSK126, CPI-1205 및 PF-06821497은 림프종 및 MRT의 여러 아형을 치료하기 위한 I/Ⅱ임상 시험 단계에 진입하였다.
또한, EZH2는 종양 및 전이 억제인자 RKIP(Raf-1 kinase inhibitor protein, Raf-1 키나아제 저해제 단백질), 종양 억제인자 KLF2(Kruppel-like factor, 크루펠-유사 인자), 포크헤드 박스 전사 인자(Kruppel-like factor) FOXC1, 및 종양 억제인자 RUNX3(Runt-related transcription factor 3, Runt 관련 전사 인자 3)을 하향조절하는 것으로 나타났다.
또한, 지금까지의 저분자화합물은 질병 관련 단백질의 기능을 저해하는데 초점이 맞추어져 있었으나, 최근 연구동향은 신규 치료제 발굴 불가 표적 단백질(undruggable target protein)을 공략하며, 질병 관련 단백질 자체를 제거하는 선택적 단백질 분해 방법의 개발이 많이 이루어지고 있다. 이는 “target”의 제거뿐만 아니라 기 개발된 약물의 내성을 극복할 수 있을 것으로 예상된다.
상기 선택적 단백질 분해 방법 개발의 일환으로, PROTAC (Proteolysis-targeting chimaera) 기술이 고안되었으며, PROTAC은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 이용하는 선택적으로 표적 단백질을 제거할 수 있는 방법으로, 저분자화합물 기반 신약개발 플랫폼 기술이다.
세포 내 단백질 분해는 라이소좀(lysosome)과 프로테아좀(proteasome)에 의한 두 가지 경로를 통해 이루어지는데, 세포단백질의 대부분(80%)은 유비퀴틴(ubiquitin)에 의해 표지된 후 프로테아좀에 의해 세포질과 핵에서 분해되며, 이 과정을 ubiquitin-proteasome system (UPS)이라 한다. 유비퀴틴이 선택적으로 단백질을 분해하기 위하여 표지되는 과정(ubiquitination) 에는 일련의 효소계(E1, E2, E3)가 관여하며, 표지된 단백질은 ATP-의존성 단백질 분해효소 복합체인 26S proteasome에 의해 분해된다.
사람에게는 E1은 2종, E2는 40여종, E3는 600~700여 종의 종류가 있다고 추산되며, 특히 E3는 구조와 기능에 따라 HECT, RING-finger, U-Box, PHD-finger로 나뉘어진다. 중요한 점은 E3는 E2와 기질 단백질에 모두 결합하여, 유비퀴틴으로 표지될 기질 단백질을 인지하는 특이성을 제공한다. 즉, 분해할 표적 단백질의 선택은 ubiquitination과정의 E3 효소에 의하여 결정되는데, 이 때 모든 기질 단백질에는 특정 E3 효소에 의한 인식 부위와 유비퀴닌 연결부위가 존재한다. E3 리가제와 복합체를 이룬 E2 로부터 유비퀴틴이 표적단백질의 라이신(Lysine) 잔기에 폴리 유비퀴티네이션을 시켜 이 표적단백질이 프로테오좀에 의해 분해되는 메커니즘을 갖는다.
상기와 같은 메커니즘에 의해 PROTAC 기술은 E3 ligase 결합 모듈-연결체-표적 단백질 결합 모듈로 구성되는 이중 기능 유기저분자 화합물 (bifunctional small molecule)로, 질병 유발 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 생체 내 분해를 유도하며 이렇게 사용된 PROTAC 기반 저분자화합물은 재사용이 가능하다는 장점을 보유하고 있다.
이에, 본 발명자는 표적 단백질로 EZH2를 겨냥하여, E3 리가제 결합 모듈-연결체-EZH2 저해제의 구성을 가지는 약학적 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일 목적은, EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물을 유효성분으로 함유하는 EZH2 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020115402807-pat00001
(상기 화학식 1에서,
EZH2 inhibitor, E3 Ligase binder, n,
Figure 112020115402807-pat00002
및 L1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020115402807-pat00003
(상기 화학식 2에서,
n,
Figure 112020115402807-pat00004
및 L1의 정의는 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
Figure 112020115402807-pat00005
은
Figure 112020115402807-pat00006
,
Figure 112020115402807-pat00007
,
Figure 112020115402807-pat00008
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.)
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 EZH2 단백질 선택적 분해용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 EZH2 저해제　및　E3 리가제 바인더를 포함하는 화합물은 EZH2를 선택적으로 분해할 수 있으므로, EZH2 관련 질환, 암, 특히, EZH2가 과발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, EZH2의 선택적 분해에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 21의 EZH2 단백질 분해 효과를 웨스턴블롯으로 확인한 이미지이다.
도 2는 실시예 30의 EZH2 단백질 분해 효과를 웨스턴블롯으로 확인한 이미지이다.
도 3은 실시예 33의 EZH2 단백질 분해 효과를 웨스턴블롯으로 확인한 이미지이다.
도 4는 실시예 46의 EZH2 단백질 분해 효과를 웨스턴블롯으로 확인한 이미지이다.
도 5는 실시예 49의 EZH2 단백질 분해 효과를 웨스턴블롯으로 확인한 이미지이다.
도 6은 Nano-BiT assay system을 이용한 EZH2 단백질 분해활성을 평가한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020115402807-pat00009
(상기 화학식 1에서,
EZH2 inhibitor (EZH2 저해제)는 EZH2(제스트 동족체 2의 인핸서, enhancer of zeste homolog 2)와 결합하여 EZH2의 활성을 억제할 수 있는 저분자 결합 잔기이고;
E3 Ligase binder (E3 리가제 바인더)는 E3 리가제와 결합할 수 있는 저분자 결합 잔기이고;
n은 1-5의 정수이고;
Figure 112020115402807-pat00010
는 -NH- 또는
Figure 112020115402807-pat00011
이고; 및
L1은 스페이서이다).
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 PROTAC 기술에 도입하고자 하며, 표적 단백질로 EZH2를 겨냥하는 바, EZH2와 결합할 수 있는 잔기를 가지는 화합물이라면 한정되지 않으며, 본 발명에서는 EZH2 저해제를 도입하였다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서, EZH2 inhibitor (EZH2 저해제)는 EZH2 저해제로 알려진 저분자 화합물 또는 그의 유도체일 수 있으며, 하기 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 유도체일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 EZH2 저해제로 널리 알려진 타제메토스타트(tazemetostat, epz6438, EZH-6438, E-7438)의 유도체를 도입하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112020115402807-pat00012
;
Figure 112020115402807-pat00013
;
Figure 112020115402807-pat00014
;
Figure 112020115402807-pat00015
;
Figure 112020115402807-pat00016
;
Figure 112020115402807-pat00017
;
Figure 112020115402807-pat00018
;
Figure 112020115402807-pat00019
; 및
Figure 112020115402807-pat00020
또한, 상기 EZH2 inhibitor (EZH2 저해제)는 EZH1/EZH2 듀얼 저해제를 사용할 수 있으며, 상기 EZH1/EZH2 듀얼 저해제로 널리 알려진 발레메토스타트(Valemetostat, DS-3201) 또는 이의 유도체를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[발레메토스타트]
Figure 112020115402807-pat00021
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 PROTAC 기술에 도입하고자 하는 바, E3 리가제 바인더를 도입하였으며, E3 리가제와 결합할 수 있는 잔기를 가지는 화합물이라면 한정되지 않는다.
본 발명에서, E3 리가제 바인더는 β-TRCP binder, MDM2 binder, cIAP/XIAP binder, VHL binder, HyT binder, IAP binder, Bestatin amido binder 및 CRBN binder로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에서는 CRBN binder인 탈리도미드(thalidomide)류, VHL binder인 (S,R,S)-AHPC hydrochloride류, IAP binder인 베스타틴(bestatin)류를 도입하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 EZH2 저해제와 E3 리가제 바인더가 -CH2-와
Figure 112020115402807-pat00022
를 포함하는 링커로 연결되어 있다.
L1은, 스페이서로써,
Figure 112020115402807-pat00023
와 E3 리가제 바인더가 연결된 부위를 나타낸다. L1은 부재일 수 있고, 또는, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-20 알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20 알케닐렌, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-20 알카이닐렌, -O-, -S-. -S(=O)- -SO2-, -NH-, -N=, -C(=S)- 및 -C(=O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 링커들의 조합으로 이루어진 링커일 수 있다.
또한, 상기 스페이서는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10 알킬렌, -O-, -NH-, 및 -C(=O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 링커들의 조합으로 이루어진 링커일 수 있다.
또한, 상기 스페이서는
Figure 112020115402807-pat00024
이고,
l, m, n은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
X는 단일결합, -NH-,
Figure 112020115402807-pat00025
,
Figure 112020115402807-pat00026
, 또는
Figure 112020115402807-pat00027
로 이루어진 군에서 선택되고, 이 때 o, p, q, r, s, t는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
Y는 비치환 또는 옥소로 치환된 C1-15알킬렌이고, 이 때, 알킬렌은 -O-로 치환될 수 있고;
Z는 -NH-, -O-, 또는 -NH(CH2)2NH-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 스페이서는
Figure 112020115402807-pat00028
,
Figure 112020115402807-pat00029
,
Figure 112020115402807-pat00030
,
Figure 112020115402807-pat00031
,
Figure 112020115402807-pat00032
,
Figure 112020115402807-pat00033
,
Figure 112020115402807-pat00034
,
Figure 112020115402807-pat00035
,
Figure 112020115402807-pat00036
,
Figure 112020115402807-pat00037
,
Figure 112020115402807-pat00038
,
Figure 112020115402807-pat00039
,
Figure 112020115402807-pat00040
,
Figure 112020115402807-pat00041
,
Figure 112020115402807-pat00042
,
Figure 112020115402807-pat00043
,
Figure 112020115402807-pat00044
,
Figure 112020115402807-pat00045
,
Figure 112020115402807-pat00046
,
Figure 112020115402807-pat00047
,
Figure 112020115402807-pat00048
,
Figure 112020115402807-pat00049
,
Figure 112020115402807-pat00050
,
Figure 112020115402807-pat00051
,
Figure 112020115402807-pat00052
,
Figure 112020115402807-pat00053
,
Figure 112020115402807-pat00054
,
Figure 112020115402807-pat00055
,
Figure 112020115402807-pat00056
,
Figure 112020115402807-pat00057
,
Figure 112020115402807-pat00058
,
Figure 112020115402807-pat00059
,
Figure 112020115402807-pat00060
,
Figure 112020115402807-pat00061
,
Figure 112020115402807-pat00062
,
Figure 112020115402807-pat00063
,
Figure 112020115402807-pat00064
,
Figure 112020115402807-pat00065
,
Figure 112020115402807-pat00066
,
Figure 112020115402807-pat00067
,
Figure 112020115402807-pat00068
, 및
Figure 112020115402807-pat00069
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
n은 1-3의 정수일 수 있고, 1-2의 정수일 수 있고, 1일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020115402807-pat00070
(상기 화학식 2에서,
n,
Figure 112020115402807-pat00071
및 L1의 정의는 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
Figure 112020115402807-pat00072
은
Figure 112020115402807-pat00073
,
Figure 112020115402807-pat00074
,
Figure 112020115402807-pat00075
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.)
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 예로는 하기 화합물 군을 들 수 있다:
(1) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(2) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(3) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(4) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(18-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,15-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(5) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(6) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(7) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)부틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(8) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(9) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(10) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)헵틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(11) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헵틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(12) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)글리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(13) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)글리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(14) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)글리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(15) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로필)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H)-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(16) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(17) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에톡시)프로필)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H)-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(18) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로폭시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(19) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(20) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(21) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(22) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(23) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(24) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((1-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(25) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(26) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(27) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((5-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(28) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((5-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(29) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(30) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(9-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(31) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(4-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(32) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(1-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(33) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(9-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(34) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(7-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(35) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(36) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
(37) (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-6,10-디옥사-3,16-디아자옥타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(38) (2S,4R)-1-((S)-2-((6-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)헥실)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(39) (2S,4R)-1-((S)-2-((2-(3-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로폭시)에틸)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(40) (2S,4R)-1-((S)-2-((3-(2-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)에톡시)프로필)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(41) (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)헥사나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(42) (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-16-(4-((3'-(((4,6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,15-디옥소-6,10-디옥사-3,14-디아자헥사데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(43) (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-19-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,18-디옥소-7,11-디옥사-3,17-디아자노나데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(44) (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-7,10-디옥사-3,16-디아자옥타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(45) (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(9-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘)-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)부타나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(46) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)헥실)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(47) (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(48) (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)펜타나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리 딘-2-카르복사미드
(49) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((9-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)노닐)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
(50) 4'-((4-(2-((6-((S)-2-((2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부타나미도)-4-메틸펜타나미도)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 실시예에 나타난 제조방법에 따라 제조할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니며, 각 제조단계는 당업자에게 널리 알려진 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 EZH2 단백질 선택적 분해용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 표적 단백질로 EZH2를 겨냥하여, EZH2와 결합할 수 있는 잔기를 가진 EZH2 저해제인 타제메토스타트(tazemetostat, epz6438, EZH-6438, E-7438) 및 E3 리가제 바인더로 탈리도미드(cereblon, thalidomide), (S,R,S)-AHPC hydrochloride, 베스타틴(bestatin)을 가지고 있는 바, 본 발명의 실험예 1에서 입증된 바와 같이, EZH2를 선택적으로 분해할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 EZH2 관련 질환, 암, 특히, EZH2가 과발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, EZH2의 선택적 분해에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 단독 또는 기존 항암제와 병용투여할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법이 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
분석 및 정제 조건
HPLC 분석 조건 (A)
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150 x 4.6 mm I.D., 5 m, 40℃
이동상: 5% -> 100% 아세토나이트릴/H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산,
분석시간 : 9분, 유속 : 1 ml/min
UV detector: 254 nm
HPLC 분석 조건 (B)
기기명: Thermo Scientific Ultimate 3000RSLC
컬럼: Kinetex®2.6 M 비페닐 100Å, 100 x 2.1 mm
이동상: 5% -> 100% 아세토나이트릴/H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산,
분석시간 : 8분, 유속 : 0.7 ml/min
UV detector: 254 nm
LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75 x 2.1 mm
이동상: 아세토나이트릴/H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속 : 1 mL/min
UV detector: 254 nm
MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254 nm
Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna®10 M C18 (2) 100 Å, 250 x 21.2 mm
이동상: 아세토나이트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산 H2O
유속 : 15 mL/min
UV detector: 254 nm
1H NMR
기기명: Bruker Avance (400 MHz)
[실시예 1] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00076
단계 1 : 터트-부틸 (2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00077
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (0.5 g, 1.810 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 터트-부틸(2-아미노에틸)카바메이트 (0.31 g, 1.991 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.63 ml, 3.62 mmol)을 혼합한 후, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.3 g, 41%, 녹색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 417[M+H]+
단계 2 : 4-((2-아미노에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온, 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112020115402807-pat00078
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.07 g, 0.168 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1 ml, 12.98 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 317[M+H]+
단계 3 : 터트-부틸 4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-피페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00079
5-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드(3 g, 6.30 mmol)을 1,4-디옥산 (63 ml)에 녹이고, (4-((4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)보론산(2.21 g, 6.93 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.73 g, 0.630 mmol), 그리고 1M 탄산나트륨 수용액 (18 ml, 18.89 mmol)을 첨가한 후, 100℃ 에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (3.84 g, 91%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 672[M+H]+
단계 4 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(피페라진-1-일메틸)-[1,1'-피페닐]-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00080
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (3.84 g, 5.72 mmol) 을 디클로로메탄 (16 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산(8 ml, 104 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석 시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 물과 소금물로 씻어준 후, 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (2.87 g, 88%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 572[M+H]+
단계 5 : 에틸 2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-피페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00081
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (2 g, 3.50 mmol)을 톨루엔 (2.3 mL)에 녹인 후, 0℃에서 트리에틸아민 (0.975 ml, 7.00 mmol)과 에틸 2-브로모아세테이트 (0.701 g, 4.20 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 소금물로 씻어준 후, 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (1.97 g, 86%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 658[M+H]+
단계 6 : 2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-피페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트산의 제조
Figure 112020115402807-pat00082
상기 단계 5에서 제조한 화합물 (2.97 g, 4.52 mmol)을 테트라히드로퓨란/메탄올(1:1, 30 ml)에 녹인 후, 리튬히드록사이드(0.32 g, 13.57 mmol)를 물 (15 ml)에 녹여 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 1N 염산수용액으로 pH 7이 될 때까지 첨가한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 소금물로 여러 번 씻어준 후, 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 630[M+H]+
단계 7 : 2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-피페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트산의 제조
Figure 112020115402807-pat00083
상기 단계 6에서 제조한 화합물 (0.1 g, 0.159 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 녹인 후, HATU (0.091 g, 0.238 mmol) 와 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 ml, 0.476 mmol) 그리고 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.072 g, 0.167 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 목적하는 화합물 (0.038g, 26%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 929[M+H]+
[실시예 2] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00084
단계 1 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-피페닐]-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00085
상기 [실시예 1-단계 4]에서 제조한 화합물 (0.2 g, 0.350 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml)에 녹인 후, 탄산칼륨 (0.097 g, 0.700 mmol) 그리고 2-(5-브로모펜틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.135 g, 0.455 mmol)을 첨가한 후, 70℃ 에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물(0.13 g, 49%, 노란색 액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 788[M+H]+
단계 2 : 4'-((4-(5-아미노펜틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-피페닐]-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00086
상기 단계 1에서 제조한 화합물(0.134 g, 0.171 mmol)을 에탄올 (2 ml)에 녹인 후, 히드라진일 수화물 (0.042 ml, 0.857 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하고, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.085g, 76%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 657[M+H]+
단계 3 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00087
상기 단계 2 에서 제조한 화합물 (0.040 g, 0.061 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (1 ml)에 녹인 후, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (0.015 g, 0.055 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.019 ml, 0.111 mmol)를 첨가한 후, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가 하여 중화 시키고, 목적하는 화합물(0.004 g, 10%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 914[M+H]+
[실시예 3] 상기 실시예 1 과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 4] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(18-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,15-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00088
단계 1 : 터트-부틸1-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-피페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자펜타데칸-15-오테의 제조
Figure 112020115402807-pat00089
상기 [실시예 1-단계 6]에서 제조한 화합물 (0.2 g, 0.318 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 녹인 후 터트-부틸-3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (0.088 g, 0.318 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.166 ml, 0.953 mmol) 그리고 HATU (0.181 g, 0.476 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 890[M+H]+
단계 2 : 1-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-피페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자펜타데칸-15-오산의 제조
Figure 112020115402807-pat00090
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.282 g, 0.317 mmol)을 디클로로메탄 (4 ml)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(2 ml, 26.0 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 갑압 농축하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켜 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 834[M+H]+
단계 3 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(18-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,15-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00091
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (0.060 g, 0.072 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹인 후, 상기 [실시예 1-단계 2]에서 제조한 화합물 (0.031 g, 0.072 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.038 ml, 0.216 mmol) 그리고 HATU (0.041 g, 0.108 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 목적하는 화합물 (0.046g, 57%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1132[M+H]+
[실시예 5] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00092
단계 1 : 터트-부틸 (2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)카바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00093
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.2 g, 0.729 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 녹인 후, 터트-부틸(2-브로모에틸)카바메이트 (0.136 g, 0.608 mmol)와 탄산칼륨 (0.126 g, 0.912 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 7시간 가열하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.084 g, 33%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 418[M+H]+
단계 2 : 4-(2-아미노에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온, 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112020115402807-pat00094
상기 단계 1 에서 제조한 화합물 (0.0418 g, 0.070 mmol)을 디클로로메탄(2 ml) 에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 318[M+H]+
단계 3 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00095
상기 [실시예 1-단계 6]에서 제조한 화합물 (0.044 g, 0.070 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 녹인 후, 상기 단계 2 에서 제조한 화합물 (0.030 g, 0.070 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.036 ml, 0.209 mmol) 그리고 HATU (0.040 g, 0.104 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 목적하는 화합물 (0.022g, 34%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 930[M+H]+
[실시예 6] 상기 실시예 1 과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 7, 8] 상기 실시예 5 와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 9] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00096
단계 1 : 4-((5-(벤질옥시)펜틸)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00097
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.4 g, 1.459 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)에 녹인 후, (((5-브로모펜틸)옥시)메틸)벤젠 (0.313 g, 1.216 mmol) 그리고 탄산칼륨 (0.252 g, 1.823 mmol) 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.327 g, 60%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 451[M+H]+
단계 2 : 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((5-히드록시펜틸)옥시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00098
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.3277 g, 0.727 mmol)을 테트라하이드로퓨란(4 ml), 메탄올(1 ml)에 녹인 후, Pd(OH)2/C (0.163 g, 1.164 mmol) 그리고 진한염산 두 방울을 첨가한 후, 수소가스 조건하에 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 통해 반응용액을 여과하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 361[M+H]+
단계 3 : 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)펜타날의 제조
Figure 112020115402807-pat00099
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.262 g, 0.727 mmol)을 디클로로메탄 (3.6 ml)에 녹인 후, 0℃ 에서 Dess-MartinPeriodinane (0.401 g, 0.945 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.093 g, 36%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 359[M+H]+
단계 4 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00100
상기 [실시예 1-단계 4]에서 제조한 화합물 (0.149 g, 0.261 mmol)을 메탄올 (2.6 ml)에 녹인 후, 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (0.0936 g, 0.261 mmol), 아세트산 두 방울 그리고 NaBH3CN (0.049 g, 0.784 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (0.056 g, 24%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 915[M+H]+
[실시예 10] 상기 제조예 9와 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 11] 상기 제조예 2 와 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 12] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)글리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00101
단계1 : 4'-((4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00102
상기 [실시예 1-단계 4]에서 제조한 화합물 (0.4 g, 0.583 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후, 0 oC 에서 트리에틸아민 (0.244 mL, 1.750 mmol)과 2-브로모아세틸브로마이드 (0.141 g, 0.700 mmol) 을 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.11 g, 28%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 693[M+H]+
단계 2 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)글리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00103
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.044 g, 0.064 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후, 상기 [실시예 1-단계 2]에서 제조한 화합물 (0.041 g, 0.095 mmol)과 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.191 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가 하여 중화 시키고, 목적하는 화합물 (0.015 g, 26%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 929[M+H]+
[실시예 13, 14] 상기 제조예 12 와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 15] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로필)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H)-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00104
단계 1 : 터트-부틸(2-(3-브로모프로폭시)에틸)카르바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00105
터트-부틸(2-(3-히드록시프로폭시)에틸)카르바메이트 (2 g, 9.12 mmol)을 디클로로메탄 (22 mL)에 녹인 후, 0℃ 에서 카본 테트라브로마이드 (3.63 g, 10.95 mmol)와 트리페닐포스핀 (2.87 g, 10.95 mmol) 을 첨가한 후, 30분 동안 교반하고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.98 g, 77%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 283[M+H]+
단계 2 : 터트-부틸(2-(3-아지도프로폭시)에틸)카르바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00106
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (1 g, 3.54 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)에 녹인 후, 소듐 아자이드 (1.15 g, 17.72 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.86 g, 100%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 245[M+H]+
단계 3 : 2-(3-아지도프로폭시)에탄-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112020115402807-pat00107
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.2 g, 0.819 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26.0 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 145[M+H]+
단계 4 : 4-((2-(3-아지도프로폭시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00108
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (0.226 g, 0.817 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (8 mL)에 녹인 후, 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (0.211 g, 0.817 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.714 mL, 4.09 mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.28 g, 86%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 401[M+H]+
단계 5 : 4-((2-(3-아미노프로폭시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00109
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (0.28 g, 0.699 mmol)을 메탄올 (7 mL)에 녹인 후, Pd/C (0.074 g, 0.070 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 수소가스 조건하에 48시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 통해 반응용액을 여과하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 375[M+H]+
단계 6 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로필)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H)-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00110
상기 [실시예 1-단계 6]에서 제조한 화합물 (0.078 g, 0.104 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 녹인 후, 상기 단계 5 에서 제조한 화합물 (0.030 g, 0.070 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.091 mL, 0.522 mmol) 그리고 HATU (0.060 g, 0.157 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 목적하는 화합물 (8.5 mg, 8%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 987[M+H]+
[실시예 16] 상기 실시예 15 와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 17, 18] 상기 실시예 5 와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 19] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3일)메틸)-4`-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00111
단계 1: 2-(6-(2-(벤질옥시)에톡시)헥실)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00112
2-(벤질옥시)에탄올 (0.368 g, 2.42 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 녹인 후, 0℃에서 소듐히드라이드 (0.13 g, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 이후 0℃에서 교반해주면서 2-(6-브로모헥실)이소인돌린-1,3-디온 (0.5 g, 1.6 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트와 염화암모늄 수용액으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (94 mg, 16%, 무색액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 382[M+H]+
단계 2: 2-(6-(2-히드록시에톡시)헥실)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00113
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (94 mg, 0.25 mmol)을 에틸아세테이트와 메탄올 3:1 용액(3ml)에 녹인 후, 팔라듐과 수소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (70 mg, 98%, 무색액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 292 [M+H]+
단계 3: 2-(6-(2-브로모에톡시)헥실)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00114
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (70 mg, 0.24 mmol)을 디클로로메탄 (1.2 ml)에 녹인 후, 카본 테트라브로미드 (88 mg, 0.26 mmol)과 트리페닐포스핀 (107 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 이후 헥산으로 희석시키고 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (69 mg, 81%, 무색액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 354[M+H]+
단계 4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1ㅡ2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(2-((6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드오-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00115
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (69 mg, 0.195 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 녹인 후, 상기 [실시예1 - 단계 4]에서 제조한 화합물 (101 mg, 0.177 mmol)과 포타슘카보네이트 (122 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고 70℃로 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (60 mg, 40%, 노란색액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 845[M+H]+
단계 5: 4`-((4-(2-((6-아미노헥실)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00116
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (60 mg, 0.071 mmol)을 에탄올 (1ml)에 녹인 후, 히드라진일 수화물 (0.017 ml, 0.35 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하고, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (48 mg, 95%, 노란색 액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 715[M+H]+
단계 6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3일)메틸)-4`-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00117
상기 단계 5에서 제조한 화합물 (48 mg, 0.067 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹인 후, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (0.028 g, 0.101 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.035 ml, 0.20 mmol)를 첨가한 후, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가 하여 중화 시키고, 목적하는 화합물 (11.8 mg, 17%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 971[M+H]+
[실시예 20] 상기 실시예 1 과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 21] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00118
단계 1 : 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((6-히드록시헥실)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00119
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (0.2 g, 0.724 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (7 mL)에 녹인 후, 6-아미노헥산-1-올 (0.085 g, 0.724 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.253 mL, 1.448 mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.12 g, 45%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 374[M+H]+
단계 2 : 6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥사날의 제조
Figure 112020115402807-pat00120
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.1215 g, 0.325 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹인 후, 0℃에서 Dess-MartinPeriodinane (0.179 g, 0.423 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.124 g, 100%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 372[M+H]+
단계 3 : 터트-부틸(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00121
상기 [실시예 1-단계 4]에서 제조한 화합물 (0.3 g, 0.525 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹인 후, 터트-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (0.134 g, 0.840 mmol)와 NaBH3CN(0.222 g, 1.049 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 아세트산 (0.300 mL, 5.25 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.10 g, 28%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 715[M+H]+
단계 4 : 4'-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드2,2,2-트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112020115402807-pat00122
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (0.1044 g, 0.146 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1 mL, 26.0 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 615[M+H]+
단계 5 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00123
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (0.0341 g, 0.055 mmol)을 디클로로에탄 (2 mL)에 녹인 후, 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.021 g, 0.055 mmol)과 NaBH3CN (0.024 g, 0.111 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 아세트산 두 방울을 첨가한 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, Prep HPLC로 정제하고 탄산수소나트륨 수용액을 첨가 하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (6.1 mg, 11%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 971[M+H]+
[실시예 22] 상기 제조예 1 와 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 23] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-((1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00124
단계 1: 4-((3-아지도프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112020115402807-pat00125
3-아지도프로판-1-아민 (0.435 g, 4.34 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml)에 녹인 후, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (1 g, 3.62 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.26 ml, 7.24 mmol)를 첨가한 후, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.3 g, 23%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 357[M+H]+
단계 2: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4`-((4-프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)메틸)-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드
Figure 112020115402807-pat00126
상기 [실시예1 - 단계 4]에서 제조한 화합물 (0.3 g, 0.437 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)에 녹인 후, 포타슘카보네이트 (0.3 g, 2.2 mmol)과 3-브로모프로프-1-인 (0.104 g, 0.875 mmol)을 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.1 g, 38%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 610[M+H]+
단계 3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-((1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00127
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (23.4 mg, 0.066 mmol)과 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (20 mg, 0.033 mmol)을 테트라히드로퓨란 (1 ml)에 녹인 후, 커퍼설페이트 (0.52 mg, 0.003 mmol), 소듐 아스코르베이트 (1.3 mg, 0.006 mmol) 그리고 물 (0.2 ml)를 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 목적하는 화합물 (7.6 mg, 23%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 966[M+H]+
[실시예 24] 상기 제조예 23과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 25] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00128
단계 1: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4`-((4-프로피올로일피페라진-1-일)메틸)-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00129
상기 [실시예1 - 단계 4]에서 제조한 화합물 (0.2 g, 0.29 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 녹인 후, 프로피올릭 액시드 (0.036 ml, 0.58 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.254 ml, 1.5 mmol)과 HATU (0.22 g, 0.58 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (65 mg, 36%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 624[M+H]+
단계 2: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-키르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00130
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.08 mmol)과 상기 [제조예 23 - 단계 1]에서 제조한 화합물 (57.1 mg, 0.16 mmol)을 테트라히드로퓨란 (1 ml)에 녹인 후, 커퍼설페이트 (7 mg, 0.044 mmol), 소듐 아스코르베이트 (14 mg, 0.07 mmol) 그리고 물 (0.2 ml)를 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시키고, 목적하는 화합물 (30.1 mg, 37%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 980[M+H]+
[실시예 26] 상기 실시예 5 와 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 27] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((5-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00131
단계 1 : 3-((5-(벤질옥시)펜틸)옥시)프로판-1-올의 제조
Figure 112020115402807-pat00132
프로판-1,3-디올 (3 g, 39.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (23 mL)에 녹인 후, 0℃에서 NaH (0.378 g, 9.46 mmol)을 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 그 후 (((5-브로모펜틸)옥시)메틸)벤젠 (2.028 g, 7.88 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (1.43 g, 72%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 253[M+H]+
단계 2 : 터트-부틸 2-(3-((5-(벤질옥시)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00133
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (1.4319 g, 5.67 mmol)을 톨루엔 (8mL)에 녹인 후, 터트-부틸 브로모아세테이트 (2.77 g, 14.19 mmol)와 테트라부틸암모늄브로마이드(0.36 g, 1.135 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 35% 수산화나트륨 수용액 (7.5 mL)을 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (1.71 g, 82%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 367[M+H]+
단계 3 : 터트-부틸2-(3-((5-히드록시펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00134
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (1.7121 g, 4.67 mmol)을 에틸아세테이트 (35 mL), 메탄올 (11 mL)에 녹인 후, Pd/C (0.621 g, 5.84 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 수소가스 조건하에 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 통해 반응용액을 여과하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 277[M+H]+
단계 4 : 터트-부틸2-(3-((5-브로모펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00135
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (1.291 g, 4.67 mmol)을 디클로로메탄 (11 mL)에 녹인 후, 0℃에서 카본 테트라브로마이드 (1.859 g, 5.61 mmol)와 트리페닐포스핀 (1.470 g, 5.61 mmol)을 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 그 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 감압하에 농축하고 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (1.2 g, 77%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 340[M+H]+
단계 5 : 터트-부틸2-(3-((5-아지도펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00136
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (1.118 g, 3.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (11mL)에 녹인 후, 소듐 아자이드 (1.071 g, 16.48 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.89 g, 91%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 302[M+H]+
단계 6 : 터트-부틸2-(3-((5-아미노펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00137
상기 단계 5에서 제조한 화합물 (0.648 g, 2.150 mmol)을 에틸아세테이트 (10 mL)에 녹인 후, Pd/C (0.229 g, 2.150 mmol)를 첨가하고, 수소 가스 조건하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 통해 반응용액을 여과하였다. 분리한 여과액을 감압하에 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 276[M+H]+
단계 7 : 터트-부틸 2-(3-((5-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세타미도)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00138
상기 [실시예 1-단계 6]에서 제조한 화합물 (0.987 g, 1.568 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 녹인 후, 상기 단계 6 에서 제조한 화합물 (0.4317 g, 1.568 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.36 mL, 7.84 mmol) 그리고 HOBT (0.840 g, 5.49 mmol), EDCI (0.451 g, 2.351 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.45 g, 33%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 888[M+H]+
단계 8 : 2-(3-((5-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세타미도)펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00139
상기 단계 7 에서 제조한 화합물 (0.2 g, 0.225 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 832[M+H]+
단계 9 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((5-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00140
상기 단계 8에서 제조한 화합물 (0.094 g, 0.113 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹인 후, 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.032 g, 0.124 mmol)과 Propylphosphonic anhydride solution in DMF (0.396 mL, 0.679 mmol) 그리고 피리딘(0.018 mL, 0.226 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.032 g, 27%, 노란색고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1073[M+H]+
[실시예 28] 상기 실시예 27과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 29] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((2-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00141
단계 1 : 터트-부틸 4-(2-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세타미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00142
상기 [실시예 1-단계 6]에서 제조한 화합물 (0.1 g, 0.159 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)에 녹인 후, 터트-부틸4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.036 g, 0.159 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139 mL, 0.794 mmol)를 첨가하고, HOBT (0.085 g, 0.556 mmol), EDCI (0.046 g, 0.238 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.082 g, 61%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 842[M+H]+
단계 2 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-((4-(2-옥소-2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)에틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 제조
Figure 112020115402807-pat00143
상기 단계 1에서 제조한 화합물(0.082 g, 0.097 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol) 을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 832[M+H]+
단계 3 : 4'-((4-(2-((2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00144
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.083 g, 0.097 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨 (0.040 g, 0.291 mmol)과 2-브로모에틸아민히드로브로마이드 (0.024 g, 0.116 mmol)을 첨가한 후, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.013 g, 18%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 785[M+H]+
단계 4 : N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((2-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00145
상기 단계 3 에서 제조한 화합물 (0.0139 g, 0.018 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL)에 녹인 후, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (4.90 mg, 0.018 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.19 μl, 0.035 mmol)를 첨가한 후, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, Prep HPLC로 정제하고 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (5 mg, 27%, 노란색고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1041[M+H]+
[실시예 30] 상기 실시예 29과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 31] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(4-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-부틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00146
단계 1: N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-(4-(4-히드록시부틸)-1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00147
2-아지도-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아마이드 (50 mg, 0.14 mmol)과 5-헥신-1-올 (15.1 mg, 0.154 mmol)을 테트라히드로퓨란 (1 ml)에 녹인 후, 커퍼설페이트 (15 mg, 0.094 mmol), 소듐 아스코르베이트 (20 mg, 0.10 mmol) 그리고 물 (0.2 ml)를 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (43 mg, 67%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 455[M+H]+
단계 2: 2-(4-(4-브로모부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00148
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (43 mg, 0.095 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 녹인 후, 카본 테트라브로미드 (34.5 mg, 0.104 mmol)과 트리페닐포스핀 (27.3 mg, 0.104 mmol)을 첨가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 이후 헥산으로 희석시키고 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (34 mg, 70%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 517[M+H]+
단계 3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(4-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-부틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00149
상기 [실시예1 - 단계 4]에서 제조한 화합물 (49.6 mg, 0.072 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹인 후, 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (34 mg, 0.066 mmol)과 포타슘카보네이트 (45.4 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시키고, 목적하는 화합물 (2.9 mg, 4%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1008[M+H]+
[실시예 32] 상기 실시예 25과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 33, 34] 상기 실시예 29과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 35] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(2-(6-4((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일-아미노)부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00150
단계 1: t-부틸 6-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00151
t-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.1 g, 0.504 mmol)과 2-(4-브로모부틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.185 g, 0.66 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 녹인 후, 포타슘카보네이트 (0.209 g, 1.51 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.108 g, 54%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 400[M+H]+
단계 2: t-부틸 6-(4-아미노부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00152
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.108 g, 0.27 mmol)을 에탄올 (2.7 ml)에 녹인 후, 히드라진일 수화물 (0.066 ml, 1.35 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하고, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (50 mg, 69%, 노란색 액체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 270[M+H]+
단계 3: t-부틸 6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00153
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.186 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (1 ml)에 녹인 후, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (51.3 mg, 0.186 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.097 ml, 0.557 mmol)를 첨가한 후, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 온도를 상온으로 낮추고, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (41 mg, 42%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 526[M+H]+
단계4: 4-((4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00154
상기 단계 3에서 제조한 화합물 (41 mg, 0.078 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 녹인 후, 2,2,2-트리플루오로아세틱 액시드 (0.3 ml)를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 426[M+H]+
단계 5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4`-((4-(2-(6-4((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일-아미노)부틸)-2,6-디아자스파이로[3,3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00155
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (42.1 mg, 0.078 mmol)과 상기 [실시예 1 - 단계 6]에서 제조한 화합물 (49.1 mg, 0.078 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹이고, EDC (22.4 mg, 0.117 mmol), HOBT (41.8 mg, 0.27 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.068 ml, 0.39 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후, 목적하는 화합물 (7 mg, 8%, 노란색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1037[M+H]+
[실시예 36] 상기 실시예 35과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 37] (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-6,10-디옥사-3,16-디아자옥타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00156
단계 1 : 2-(3-((5-아지도펜틸)옥시)프로폭시)아세테이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00157
상기 [실시예 27-단계 5]에서 제조한 화합물 (0.1 g, 0.332 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹인 후, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 246[M+H]+
단계 2 : (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-아지도펜틸)옥시)프로폭시)아세타미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00158
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (0.142 g, 0.330 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹인 후, 상기 단계 1에서 제조한 화합물 (0.081 g, 0.330 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.288 mL, 1.651 mmol) 그리고 HATU (0.188 g, 0.495 mmol) 를 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.15 g, 71%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 658[M+H]+
단계 3 : (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((5-아미노펜틸)옥시)프로폭시)아세타미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00159
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (0.1538 g, 0.234 mmol)을 테트라히드로퓨란 (2 mL)와 물 (0.1 mL)에 녹인 후, 트리페닐포스핀 (0.307 g, 1.169 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.10 g, 73%)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 632[M+H]+
단계 4 : (2S,4R)-1-((S)-2-(터트-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-6,10-디 옥사-3,16-디아자옥타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure 112020115402807-pat00160
상기 [실시예 1-단계 6]에서 제조한 화합물 (0.059 g, 0.079 mmol) 을N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후, 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (0.05 g, 0.079 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.138 mL, 0.791 mmol)와 HATU (0.045 g, 0.119 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (5.2 mg, 5%, 흰색고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1244[M+H]+
[실시예 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46] 상기 실시예 37과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 47] (2S, 4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-((3`-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5`-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4`-메틸-[1,1`-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸싸이아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00161
단계 1: (2S, 4R)-1-((S)-2-(3-아지도프로판아미도)-3,3-디메틸부타나오일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸싸이아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00162
3-아지도프로파노익 액시드 (0.088 g, 0.766 mmol)와 (2S, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-4-메틸싸이아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사마이드 (0.3 g, 0.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 ml, 0.57 mmol), EDC (0.216 g, 1.4 mmol)와 HOBT (0.213 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.239 g, 65%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 528[M+H]+
단계 2: (2S, 4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-((3`-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5`-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4`-메틸-[1,1`-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-카보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸싸이아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00163
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (42.3 mg, 0.08 mmol)과 상기 [실시예 25 - 단계 1]에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.08 mmol)을 테트라히드로퓨란 (1 ml)에 녹인 후, 커퍼설페이트 (7 mg, 0.044 mmol), 소듐 아스코르베이트 (14 mg, 0.07 mmol) 그리고 물 (0.2 ml)를 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 Prep HPLC로 정제한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시키고, 목적하는 화합물 (29.7 mg, 32%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1151[M+H]+
[실시예 48] 상기 실시예 47과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다
[실시예 49] 상기 실시예 37과 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 50] 4`-((4-(2-((6-((2S)-2-((2S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미도)-4-메틸펜판아미도)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00164
단계 1: t-부틸 (6-(2-(4-((3`-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5`-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4`-메틸-[1,1`-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)헥실)카바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00165
상기 [실시예 1 - 단계 6]에서 제조한 화합물 (0.15 g, 0.202 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 ml, 1.0 mmol)과 HATU (0.115 g, 0.3 mmol)를 첨가하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (64 mg, 38%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 828[M+H]+
단계 2: 4`-((4-(2-((6-아미노헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00166
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (64 mg, 0.077 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.2 ml)을 첨가한 후, 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 감압 농축하여 목적 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 추가적인 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 728[M+H]+
단계 3: ((2R)-3-((t-부톡시카보닐)아미노)-2-히드록시-4-페닐부타노일)-L-루신의 제조
Figure 112020115402807-pat00167
2-(3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미도)-4-메틸펜타노익 액시드 (3 g, 9.73 mmol)를 디클로로메탄 (32 ml)에 녹인 후 소듐카보네이트 (2.68 g, 25.3 mmol)과 디-t-부틸 디카보네이트 (2.94 ml, 12.65 mmol)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응용액을 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, 추가적인 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 409[M+H]+
단계 4: t-부틸 ((3S)-4-(((S)-1-((6-(2-(4-((3`-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카바모일)-5`-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4`-메틸-[1,1`-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)헥실)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112020115402807-pat00168
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (64.8 mg, 0.077 mmol)과 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (47.2 mg, 0.116 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (49.8 mg, 0.385 mmol), EDC (22.14 mg, 0.116 mmol)와 HOBT (41.3 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (28 mg, 33%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1118[M+H]+
단계 5: 4`-((4-(2-((6-((2S)-2-((2S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미도)-4-메틸펜판아미도)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1`-비페닐]-3-카르복사마이드의 제조
Figure 112020115402807-pat00169
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (28 mg, 0.023 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.3 ml)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 시킨 후 물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적하는 화합물 (11.5 mg, 49%, 흰색 고체)을 제조하였다.
LC/MS(ESI) m/z : 1018[M+H]+
상기 실시예 1-50에서 제조한 화합물의 화학구조, 화합물명, 분석데이터, 수율 및 정제방법를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
structure name 1H NMR, MS Yield(%) HPLC r.t.(min)
Purity
1
Figure 112020115402807-pat00170
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소 이소인돌린-4-일)아미노)에틸)아미노)-2-옥소 에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, DMSO δ 11.45 (br s, 1 H), 11.09 (br s, 1H), 8.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 929[M+H]+ 26 (A)
4.406
100%
2
Figure 112020115402807-pat00171
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ11.25 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 3H), 7.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 4H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 4H), 2.48 (br s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 914[M+H]+ 10 (B)
3.362
98%
3
Figure 112020115402807-pat00172
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ10.75 (br s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.1, 8.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 6H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 3H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 957[M+H]+ 36 (B)
3.409
98%
4
Figure 112020115402807-pat00173
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(18-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2,15-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,16-디아자옥타데실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ10.53 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.87(dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.97 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 12H), 3.46-3.44 (m, 6H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.46-2.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 1132[M+H]+ 57 (B)
3.282
98%
5
Figure 112020115402807-pat00174
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ11.12 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 5H), 7.32 (s, 2H), 7.25-7.21 (m, 7H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.02 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03-2.94 (m, 4H), 2.88-2.66 (m, 4H), 2.55 (br s, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 1H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 930[M+H]+ 34 (A)
4.285
94%
6
Figure 112020115402807-pat00175
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ10.72 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.48-3.23 (m, 6H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.55 (br s, 4H), 2.50 (br s, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 5H), 1.57-1.42 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 5H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 985[M+H]+ 61 (B)
3.632
97%
7
Figure 112020115402807-pat00176
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)부틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ10.82 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.36-3.28 (m, 3H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.87-2.61 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 7H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 958[M+H]+ 29 (B)
3.329
99%
8
Figure 112020115402807-pat00177
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.55 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.34-3.25 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, 3H), 2.87-2.66 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 986[M+H]+ 15 (B)
3.512
91%
9
Figure 112020115402807-pat00178
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)펜틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR 400 MHz, CDCl3 δ10.73 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.50 (br s, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.87 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70-1.64 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 915[M+H]+ 24 (A)
4.404
100%
10
Figure 112020115402807-pat00179
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)헵틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.29 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.86-2.62 (m, 4H), 2.52 (br s, 7H), 2.39-2.34 (m, 9H), 2.13-2.08 (m, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 7H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H); 943[M+H]+ 12 (A)
4.607
100%
11
Figure 112020115402807-pat00180
 N-((4,6-디메틸 -2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (7-((2-(2,6-디옥 소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이 소인돌린-4-일) 아미노)헵틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.04 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 3H), 3.36-3.23 (m, 4H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 4H), 2.60-2.46 (m, 8H), 2.43-2.32 (m, 11H), 2.17-2.09 (m, 5H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 5H), 1.57-1.46 (m, 2H), 0.93-0.80 (m, 3H); 942[M+H]+ 9 (A)
4.713
100%
12
Figure 112020115402807-pat00181
 N-((4,6-디메틸 -2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)글리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.66 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.1, 5.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.43-3.29 (m, 6H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86-2.66 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 929[M+H]+ 27 (A)
4.201
100%
13
Figure 112020115402807-pat00182
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((4-((2-(2,6-디옥 소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일) 아미노)부틸)글 리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.20 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.35-3.26 (m, 5H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.88-2.64 (m, 7H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 957 [M+H]+ 16 (A)
4.318
97%
14
Figure 112020115402807-pat00183
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((6-((2-(2,6-디옥 소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이 소인돌린-4-일) 아미노)헥실)글 리실)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로 -2H-피란-4-일) 아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.12 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.36-3.22 (m, 5H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 985[M+H]+ 18 (A)
4.501
100%
15
Figure 112020115402807-pat00184
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리 딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에 톡시)프로필)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H)-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.76 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 987 [M+H]+ 8 (B)
3.432
93%
16
Figure 112020115402807-pat00185
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((2-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로폭시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.91 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.87-2.67 (m, 4H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 987[M+H]+ 42 (B)
3.459
95%
17
Figure 112020115402807-pat00186
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((3-(2-((2-(2,6 -디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에톡시)프로필)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H)-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.61 (br s, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 4H), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.88-2.63 (m, 4H), 2.63-2.46 (m, 6H), 2.46-2.39 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 988[M+H]+ 4 (B)
3.279
97%
18
Figure 112020115402807-pat00187
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((2-(3-((2-(2,6 -디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로폭시)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.92 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.33 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.87-2.65 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 988[M+H]+ 7 (B)
3.269
97%
19
Figure 112020115402807-pat00188
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)옥시)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (br-s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.16 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 12.06, 5.32 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.24 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.33-3.22 (m, 4H), 3.08 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 9H), 1.40-1.35 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.88 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 972. 17 (A)
4.778
96%
20
Figure 112020115402807-pat00189
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 13.24, 5.16 Hz, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.29 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.24 Hz, 2H), 3.62 (br-s, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 4H), 3.18 (br-s, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 8H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.92 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 971. 13 (A)
4.489
95%
21
Figure 112020115402807-pat00190
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3- 일)메틸)-4'-((4- (2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이 소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50-7.41 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 6H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 7H), 2.39 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 7H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 971[M+H]+ 11 (B)
3.432
93%
22
Figure 112020115402807-pat00191
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.79 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.25-7.13 (m, 4H), 6.62-6.50 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.36-3.18 (m, 6H), 3.09 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.58-2.45 (m, 6H), 2.44-2.39 (m, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 3H), 1.57-1.34 (m, 7H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3H); 971[M+H]+ 9 (B)
3.639
98%
23
Figure 112020115402807-pat00192
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 (br-s, 1H), 9.93 (br-s, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.11-1.05 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 12.14, 5.28 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 11.24 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.87-2.66 (m, 3H), 2.53 (br-s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.88 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 966. 23 (A)
4.448
96%
24
Figure 112020115402807-pat00193
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-((1-(2-(2-((2-(2,6 -디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.46 (br-s, 1H), 11.01 (br-s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.18 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4,89 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 4H), 3.93 (d, J = 11.44 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.01 (q, J = 5.56 Hz, 2H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 4H), 1.69-1.64 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 996. 34 (A)
4.489
96%
25
Figure 112020115402807-pat00194
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (1-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-1,2,3-트리아 졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) -4-메틸[1,1'- 비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.66 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.16 Hz, 3H), 7.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 5.08 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.28 (br-s, 2H), 3.93 (d, J = 11.24 Hz, 2H), 3.79 (br-s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.54-2.49 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.92 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 980. 37 (A)
4.532
97%
26
Figure 112020115402807-pat00195
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)헥실)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.76 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.36-3.26 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 4H), 2.59-2.43 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 985[M+H]+ 56 (B)
3.465
99%
27
Figure 112020115402807-pat00196
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((5-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5 (에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.69 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 3H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.34-1.24 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1073[M+H]+ 27 (B)
3.232
98
28
Figure 112020115402807-pat00197
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((5-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)펜틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.46 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36-3.24 (m, 4H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.59-2.46 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 1087[M+H]+ 28 (B)
3.642
99%
29
Figure 112020115402807-pat00198
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-((2-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.73 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 7.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39-3.28 (m, 7H), 3.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.61-2.49 (m, 18H), 2.45-2.41 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 1041[M+H]+ 27 (A)
3.082
96
30
Figure 112020115402807-pat00199
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-(9-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥이 소인돌린-4-일)아미노)에틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.80 (br s, 2H), 8.72 (br s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.15 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 14H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 5H), 1.49-1.39 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1066[M+H]+ 15 (B)
3.115
94
31
Figure 112020115402807-pat00200
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (4-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사 미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.65 (br-s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.08 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.39-5.34 (m, 2H), 5.13 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 11.28 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.85-2.61 (m, 6H), 2.51-2.40 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 8H); LCMS [M+H]+ 1008. 4 (A)
4.288
99%
32
Figure 112020115402807-pat00201
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (1-(5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜틸)-1H-1,2,3-트리아 졸-4-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (br-s, 1H), 9.08 (br-s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.08 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 11.96, 5.64 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 4.29 (br-s, 2H), 3.94 (d, J = 11.36 Hz, 2H), 3.78 (br-s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 4H), 3.09 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.56-2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.92 Hz, 4H); LCMS [M+H]+ 1008.
 21 (A)
4.753
99%
33
Figure 112020115402807-pat00202
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4- (2-(9-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 5H), 3.36-3.27 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.91-2.67 (m, 5H), 2.60-2.43 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 3H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 16H), 1.51-1.41 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1094[M+H]+ 34 (B)
3.245
97%
34
Figure 112020115402807-pat00203
 N-((4,6-디메틸 -2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(7-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.60 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 7.56-7.40 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 4H), 3.49-3.23 (m, 6H), 3.19-3.05 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 5H), 2.63-2.37 (m, 13H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 13H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 1066[M+H]+ 37 (B)
3.212
99%
35
Figure 112020115402807-pat00204
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(6-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br-s, 1H), 9.43 (br-s, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 11.92, 5.64 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34-3.24 (m, 8H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.50 (br-s, 2H), 2.44-2.40 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 8H), 0.90-0.87 (m, 3H); LCMS [M+H]+ 1037.
 8 (A)
4.264
92%
36
Figure 112020115402807-pat00205
 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(6-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (br-s, 1H), 9.57 (br-s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 3H), 4.91 (dd, J = 12.24, 5.2 Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11.36 Hz, 3H), 3.56-3.54 (m, 3H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 3H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.00-2.98 (m, 3H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 8H), 2.23-2.16 (m, 7H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 0.88 (q, J = 5.36 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 1009. 27 (A)
4.638
92%
37
Figure 112020115402807-pat00206
 (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로 피리딘-3-일)메 틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라 히드로-2H-피란 -4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-6,10-디 옥사-3,16-디아 자옥타데카노일)-4-히드록시-N- (4-(4-메틸티아 졸-5-일)벤질) 피롤리딘-2-카르 복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.42 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40-3.22 (m, 6H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.60-2.42 (m, 11H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 5H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.99-0.85 (m, 12H) ; 1244[M+H]+ 5 (A)
4.738
95%
38
Figure 112020115402807-pat00207
 (2S,4R)-1-((S)-2-((6-(2-(4-((3' (((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)아세트 아미도)헥실)아미노)-3,3-디메틸 부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4- 메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.59 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 7H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.63-2.43 (m, 12H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.49-1.33 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 5H), 0.92-0.84 (m,12H);1142[M+H]+ 14 (A)
4.342
90%
39
Figure 112020115402807-pat00208
 (2S,4R)-1-((S)-2-((2-(3-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)프로폭시)에틸)아미노) -3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸 티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.71 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 9H), 7.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.49-3.27 (m, 8H), 3.24 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.93 (m, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 11H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 9H), 0.95-0.80 (m, 12H); 1144[M+H]+ 48 (A)
4.321
91%
40
Figure 112020115402807-pat00209
 (2S,4R)-1-((S)-2-((3-(2-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)아세트 아미도)에톡시)프로필)아미노)-3,3-디메틸부타 노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸 티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.93 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.66-4.52 (m, 3H), 4.40 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.52-3.24 (m, 8H), 3.15-2.94 (m, 6H), 2.64-2.42 (m, 11H), 2.42-2.26 (m, 7H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.82-1.49 (m, 9H), 0.94-0.81 (m, 12H); 1144[M+H]+ 19 (A)
4.302
90%
41
Figure 112020115402807-pat00210
 (2S,4R)-1-((S)-2- (6-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)아세트 아미도)헥사나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일) 벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.47 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 5H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1H), 4.15-3.90 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.59-2.42 (m, 8H), 2.42-2.34 (m, 5H), 2.22-2.10 (m, 5H), 1.76-1.38 (m, 15H), 1.32-1.19 (m, 3H), 0.91 (d, J = 10.7 Hz, 12H); 1156[M+H]+ 32 (B)
3.402
99%
42
Figure 112020115402807-pat00211
 (2S,4R)-1-((S)-2- (tert-부틸)-16- (4-((3'-(((4,6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,15-디옥소-6,10-디옥사-3,14-디아자 헥사데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아 졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.30 (br-s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 8H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.13 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.67 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 14.98, 5.24 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.24 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.62 (dd, J =11.12, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 11H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 6H), 0.97-0.94 (m, 9H), 0.88 (t, J = 6.96 Hz, 4H); LCMS [M+H]+ 1215.
 22 (A)
4.655
97%
43
Figure 112020115402807-pat00212
 (2S,4R)-1-((S)-2- (tert-부틸)-19-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소1,2- 디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로 -2H-피란-4-일) 아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)-4,18-디 옥소-7,11-디옥사-3,17-디아자노나데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아 졸-5-일)벤질)피 롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (br-s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.33-7.31 (m, 7H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 14.94, 5.28 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.44 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.59-3.53 (m, 5H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.36-3.22 (m, 5H), 3.08 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.54 (br-s, 3H), 2.50-2.39 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 3H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 4H); LCMS [M+H]+ 1257. 14 (A)
4.873
97%
44
Figure 112020115402807-pat00213
 (2S,4R)-1-((S)-2- (tert-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로 피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라 히드로-2H-피란 -4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸) 피페라진-1-일)-4,17-디옥소-7,10-디옥사-3,16-디아자옥타 데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4- 메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리 딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (br-s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 8H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 14.98, 5.28 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.32 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.60-3.49 (m, 7H), 3.39 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.53 (br-s, 4H), 2.49-2.39 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 3H), 1.62-1.45 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 4H); LCMS [M+H]+ 1243. 18 (A)
4.677
98%
45
Figure 112020115402807-pat00214
 (2S,4R)-1-((S)-2- (4-(9-(2 (4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘)-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)아세틸) -3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)부타나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.47 (m, 5H), 4.32 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.62-3.42 (m, 7H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 11H), 2.42-2.25 (m, 12H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18-2.09 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 7H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 4H), 0.97-0.86 (m, 12H); 1265[M+H]+ 31 (B)
3.255
98%
46
Figure 112020115402807-pat00215
 (2S,4R)-1-((S)-2- (2-((6-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸) 피페라진-1-일)아세트아미도)헥실)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 7H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.44 (m, 5H), 4.30 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.55-3.41 (m, 4H), 3.35-3.21 (m, 4H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.58-2.41 (m, 12H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1156[M+H]+ 40 (B)
3.515
100%
47
Figure 112020115402807-pat00216
 (2S,4R)-1-((S)-2- (3-(4-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노) -4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아 졸-1-일)프로파나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4- (4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (br-s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 11H), 5.85 (s, 1H), 4.80 (t, J = 8.28 Hz, 1H), 4.62-4.49 (m, 5H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 3H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 10H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.69-1.63 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.87 (t, J = 6.88 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 1151.
 32 (A)
4.564
99%
48
Figure 112020115402807-pat00217
 (2S,4R)-1-((S)-2- (5-(4-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일) 메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아 졸-1-일)펜타나미도)-3,3-디메틸 부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리 딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.30 (br-s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.33-7.15 (m, 8H), 7.17 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 5H), 4.33-4.18 (m, 4H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.69-3.56 (m, 5H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.55-1.49 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.92 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ 1179.
 31 (A)
4.637
99%
49
Figure 112020115402807-pat00218
 (2S,4R)-1-((S)-2- (2-((9-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H- 피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4- 일)메틸)피페라진-1-일)아세트 아미도)노닐)옥시)아세트아미도) -3,3-디메틸 부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4- 메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리 딘-2-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 7H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60-4.42 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.19 (m, 5H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.60-2.43 (m, 11H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.79-1.41 (m, 17H), 1.39-1.31 (m, 2H), 0.92 (d, J = 21.1 Hz, 12H); 1242[M+H]+ 58 (B)
3.782
99%
50
Figure 112020115402807-pat00219
 4'-((4-(2-((6-((S) -2-((2S,3R)-3-아미노-2-히드 록시-4-페닐부타 나미도)-4-메틸 펜타나미도)헥실)아미노)-2-옥소 에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-((4,6-디메틸-2- 옥소-1,2-디 히드로피리딘-3- 일)메틸)-5-(에틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (br-s, 1H), 7.63 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.21-7.16 (m, 4H), 7.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.57-4.43 (m, 3H), 3.99 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.32-3.14 (m, 5H), 3.10-3.05 (m, 3H), 3.04-2.91 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73-1.54 (m, 7H), 1.44-1.42 (m, 4H), 1.24(br-s, 6H), 0.90-0.86 (m, 9H); LCMS [M+H]+ 1018. 49 (A)
4.371, 98%
<실험예 1> 대장암세포에서의 단백질 분해 효과 확인 (In vitro)
본 발명에 따른 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물의 단백질 분해 효과를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 구체적으로, 실시예 1-50의 화합물의 대장암세포에 대한 단백질 분해 효과를 평가하였다.
구체적으로, LS174T 세포 5 X 105 개를 각 6 well 플레이트에 주입하고 8시간 안정화를 거친 후 각 웰에 실시예 화합물을 최종농도 25 nM, 50 nM, 100 nM, 1000 nM이 되도록 처리해 주었다. 한 개의 웰에는 DMSO를 동일한 백분율로 처리하였다. 처리 72시간 후, 세포를 모아 RIPA buffer (50mM Tris, pH7.5,150mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.1% SDS, 2mM EDTA, 0.5% deoxycholate, and protease inhibitor cocktail)를 이용하여 Lysis 시킨 후 sonication (30 sec on /30 sec off, 5 cycles)을 수행하여 세포 용해물 (cell lysate)을 만들어 BCA를 통한단백질 정량 후 웨스턴블롯을 수행하였고, 그 결과를 표 2 에 나타내었다.
실시예 %, degradation at 1uM 등급
1 8.15 D
2 18.10 D
3 13.61 D
4 0 D
5 0 D
6 61.64 B
7 22.74 D
8 2.91 D
9 10.58 D
10 0 D
11 12.87 D
12 16.89 D
13 29.35 C
14 6.21 D
15 0 D
16 5.51 D
17 3.25 D
18 16.74 D
19 9.07 D
20 58.73 B
21 83.09 A
22 0 D
23 1.52 D
24 0 D
25 7.41 D
26 9.54 D
27 2.27 D
28 0 D
29 0 D
30 95.65 A
31 0 D
32 31.67 C
33 80.85 A
34 0 D
35 0 D
36 0 D
37 92.73 A
38 9.97 D
39 0 D
40 0 D
41 8.36 D
42 0 D
43 67.12 B
44 73.57 B
45 76.02 A
46 83.76 A
47 0 D
48 5.74 D
49 96.49 A
50 0 D
상기 표 2에서, 등급은 1 μM을 처리하였을 때, 단백질의 분해정도를 %값을 구간별로 나타낸 것이며, 등급별 수치는 다음과 같다.
A:>75%, B: 50~75%, C: 25~50%, D: <25%
표 2에 나타난 바와 같이, 본원 발명의 화합물은 대장암세포에 처리시, EZH2 단백질을 분해시키는 효과가 우수한 것을 알 수 있으며, 특히, 실시예 21, 30, 33, 37, 45, 48 및 49 화합물이 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 도 1 내지 도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물은, 타깃 단백질, 즉, EZH2의 분해를 유도하는 데그라듀서 (Degraducer) 화합물로서, UPS (Ubiquitin Proteasome System)을 통하여 타깃 단백질 분해 유도 활성을 현저하게 달성하는 측면이 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 EZH2 관련 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 예방 또는 개선 효과가 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> Nano-BiT assay system을 이용한 EZH2 단백질 분해활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EZH2 단백질 분해활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, HiBiT-EZH2의 stable cell line 구축을 위하여 CRISPR/Cas9 기법을 활용하였다. EZH2 targeted CRISPR/Cas9 vector와 HiBiT 염기서열을 포함하는 single-stranded oligo-deoxynucleotide (ssODN)을 HEK293T 세포에 Transfection 후 2~3일간 세포 안정화를 진행한다. 세포를 떼어낸 후 1개 세포/100ul 농도로 준비하고 96-well plate 1 well에 100 ul씩 분배하여 1 well에 단일세포가 증식할 수 있게 seeding 한다. 2~3 주간 세포를 증식시킨 후 1개의 세포에서 증식된 세포들의 일부를 각각 회수하여 gDNA를 추출한다. EZH2 Target 부분에 HiBiT 염기서열이 정확히 삽입 되었는지 확인을 위해 deep sequence를 진행하여 HiBiT 염기서열이 들어간 세포를 선별 후 sanger sequence를 통해 추가 검증을 진행 후 최종 EZH2-HiBiT HEK293T 세포을 확보한다.
확보된 세포는 1 X 103 개를 96-well white plate에 주입하고 18시간 안정화를 거친 후 각 well에 실시예 화합물을 최종농도 1 μM이 되도록 처리해 주었다. 대조군에는 실시예 화합물의 용매로 사용한 DMSO를 같은 농도로 처리해 주었다. 처리 72시간 후, Promega 사의 Nano-Glo HiBiT Lytic Detection System (N3040, promega)을 사용하여 assay를 진행하였다. 배지를 제거한 뒤, 각 well당 Lysis buffer 100μL, LgBiT protein 1μL와 substrate buffer 1μL를 넣어주었다. 그 후 shaking incubator에 700rpm, 2분간 반응시킨 뒤 각 웰의 mixture를 잘 섞일 수 있도록 피펫팅한다. 이후 빛을 차단한 상태에서 실온에 10분간 반응시킨 뒤 luminescence를 측정한 결과를 표 3 및 도 6에 나타내었다.
물질 Relative EZH2 degradation rate, 1 μM(%)
평균 표준편차(n=3)
DMSO 0 13.8
비교화합물1 27.8 11.2
비교화합물2 16.2 13.9
비교화합물3 19.2 14.6
실시예 37 62.9 13.8
실시예 30 50.7 7.7
실시예 46 65.8 5.9
실시예 49 77.8 2.7
표 3을 보면 타사의 EZH2 분해 PROTAC 특허물질인 비교화합물 1(
Figure 112020115402807-pat00220
), 비교화합물 2(
Figure 112020115402807-pat00221
), 비교화합물 3(
Figure 112020115402807-pat00222
)에 비해 실시예 화합물 (실시예 37, 30, 46, 49)이 월등히 좋은 EZH2 분해능력을 가지고 있는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 실시예 화합물은 EZH2 단백질 분해 활성을 가지며, EZH2 관련 질환, 암, 특히, EZH2가 과발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112023500429414-pat00284

    상기 화학식 2에서,
    n은 1의 정수이고;
    Figure 112023500429414-pat00285
    는
    Figure 112023500429414-pat00286
    이고;
    Figure 112023500429414-pat00287
    은
    Figure 112023500429414-pat00288
    또는
    Figure 112023500429414-pat00289
    이고;
    L1은
    Figure 112023500429414-pat00290
    또는
    Figure 112023500429414-pat00291
    이고,
    이때, l, m은 각각 1이고, n은 0이고,
    Z는 -NH-이고,
    X는 -NH-이며, 이때 Y는 비치환 또는 옥소로 치환된 C9-12알킬렌이고, 알킬렌의 탄소는 -O-로 치환될 수 있고; 또는,
    X는
    Figure 112023500429414-pat00292
    이고, o, p, q, r은 각각 2이고,
    이때 Y는 비치환 또는 옥소로 치환된 C2-4알킬렌이고, 알킬렌의 탄소는 -O-로 치환될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 L1은
    Figure 112022096752579-pat00293
    ,
    Figure 112022096752579-pat00294
    Figure 112022096752579-pat00255
    ,
    Figure 112022096752579-pat00258
    ,
    Figure 112022096752579-pat00295
    ,
    Figure 112022096752579-pat00266
    ,
    Figure 112022096752579-pat00267
    , 및
    Figure 112022096752579-pat00270
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (21) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아미노)에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (30) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(9-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (33) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-4'-((4-(2-(9-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    (37) (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-6,10-디옥사-3,16-디아자옥타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (44) (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-18-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)-4,17-디옥소-7,10-디옥사-3,16-디아자옥타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
    (45) (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(9-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘)-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)부타나미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
    (46) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)헥실)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (49) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((9-(2-(4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)노닐)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드.
  9. 제1항의 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서,
    상기 암은 EZH2가 과발현된 암인,
    약학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인,
    약학적 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 EZH2를 선택적으로 분해하는,
    약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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