ES2340855T3 - Modulares de receptores 5-ht perifericos. - Google Patents

Modulares de receptores 5-ht perifericos. Download PDF

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ES2340855T3 ES04808893T ES04808893T ES2340855T3 ES 2340855 T3 ES2340855 T3 ES 2340855T3 ES 04808893 T ES04808893 T ES 04808893T ES 04808893 T ES04808893 T ES 04808893T ES 2340855 T3 ES2340855 T3 ES 2340855T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula IV-P **(Ver fórmula)** en la que L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-10, alcoxi C1-10, alqueniloxi C2-10, alquiniloxi C2-10, alcoxi C1-10-carbonilo, alqueniloxi C2-10-carbonilo, alquiniloxi C2-10-carbonilo; y A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-OR1, -OP(O)OR2OR2, -P(O)OR2OR2, -SO2OR2, SO3H, OSO3H, y PO3H; donde R1 yR2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, M, alquilo C1-15, cicloalquilo C3-8, arilo, y R1,2 donde R1,2 es R''-O-C(O)-R'''', R''-O-C(O)-O-R'''', R''-C(O)-O-R'''', donde R'' y R'''' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-15, cicloalquilo C3-8 y arilo; R 13 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, NH2, y alquilo C1-6; y R16 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, O-alquilo C1-6, y alquilo C1-6.

Description

Moduladores de receptores 5-HT periféricos.
Campo de la invención
La invención se refiere a moduladores de los receptores 5-HT periféricos, particularmente de los receptores 5-HT4, siendo dichos moduladores esencialmente selectivos para los receptores 5-HT periféricos en comparación con los receptores del sistema nervioso central (SNC). La invención tiene en cuenta el tratamiento, entre otros, de trastornos gastrointestinales, trastornos del tracto urinario inferior, y trastornos cardiovasculares sin efectos secundarios relacionados con la actividad del SNC, según las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
La 5-hidroxitriptamina (5-HT) es una importante molécula de señalización en el cuerpo humano, y tiene importantes efectos tanto como neurotransmisor como molécula de señalización que actúa localmente por ejemplo con efectos vasoactivos. Durante los últimos 20 años se han identificado 14 receptores 5-HT diferentes y se han clasificado en 7 subgrupos diferentes (5-HT_{1}, 5-HT_{2}, 5-HT_{3}, 5-HT_{4}, 5-HT_{5}, 5-HT_{6} y 5-HT_{7}), basados en criterios estructurales y farmacológicos así como en propiedades de transducción de señales. Una diversidad adicional surge, por ejemplo, del corte y empalme alternativo, por ejemplo de los receptores 5-HT_{4} (por ejemplo 5-HT_{4(a)}, 5-HT_{4(b)}) y 5-HT_{7}, y del RNA editor por ejemplo de los receptores 5-HT_{2C}. Se ha encontrado que la 5-HT_{4} desempeña un papel central en enfer-
medades de órganos como el corazón, el sistema gastrointestinal, la vejiga urinaria y el sistema nervioso central (SNC).
Se ha encontrado que los moduladores, agonistas y también antagonistas, del receptor 5-HT_{4}, son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y arritmia cardíaca. Además, para la profilaxis o tratamiento de trastornos gastrointestinales adecuados y para los síntomas del síndrome del intestino irritable, incluyendo dolor abdominal y perturbación de la motilidad del colon.
Puesto que los receptores 5-HT_{4} están localizados tanto dentro como fuera del SNC, los agonistas y antagonistas del receptor 5-HT_{4} tendrán efectos tanto dentro como fuera del SNC, a menos que su diseño evite su acceso o haga que se localicen preferiblemente en solamente uno de estos compartimentos. Cuando se dirigen a los receptores 5-HT_{4} localizados fuera del SNC, los efectos sobre los receptores dentro del SNC pueden representar efectos secundarios indeseables del tratamiento, y viceversa. La presente invención intenta evitar este problema presentando agonistas y antagonistas del receptor 5-HT_{4} que no atravesarán la barrera hematoencefálica y por tanto que no tendrán acceso a los receptores 5-HT_{4} localizados dentro del SNC.
Además, el problema de la pobre actuación sobre la diana de los ligandos del receptor 5-HT se agrava por el hecho de que la actividad del receptor disminuye después de una unión frecuente. Además en este contexto es indeseable la unión no buscada o no selectiva.
Se conocen varios moduladores con afinidad para los receptores 5-HT_{4} en el actual estado de la técnica. Esto incluye agonistas, antagonistas y agonistas parciales. Los moduladores de los receptores 5-HT_{4} están actualmente en desarrollo activo como fármacos potenciales.
El documento US 6.552.046 describe la modificación del nitrógeno piperidinílico de la cisaprida con un resto en el que un grupo ácido puede estar en estrecha proximidad al nitrógeno básico. Además, a pesar de reconocer que la cisaprida tiene efectos secundarios sobre el SNC, modifica la cisaprida con un resto éster con el fin de evitar el citocromo P-450 debido a la degradación del éster por las esterasas. Más sorprendentemente, el documento US 6.552.046 observa que la cisaprida entra en el sistema nervioso central y se une a los receptores 5-HT_{4}, indicando que la cisaprida puede tener efectos mediados centralmente. Indica además que los compuestos del documento US 6.552.046 se pueden utilizar en el tratamiento de: 1) trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer; 2) trastornos de comportamiento, incluyendo esquizofrenia, manías, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastornos por el uso de sustancias psicoactivas; 3) trastornos del estado de ánimo, incluyendo depresión y ansiedad; y 4) trastornos del control de la función autonómica, incluyendo hipertensión esencial y trastornos del sueño.
El documento US 6.624.163 (Pfizer) describe imidazopiridinas como moduladores de 5-HT_{4}. Particularmente, ninguna de las realizaciones de la invención comprende un resto ácido. Este intento reciente en el área de los moduladores de 5-HT no indica los medios de diferenciación entre los trastornos del SNC relacionados con 5-HT y los trastornos gastrointestinales o cardíacos. Los nuevos compuestos se destinan a todo, desde las enfermedades neurológicas hasta la acidez de estómago. Cada una de las realizaciones del documento US 6.624.163 son sustratos adecuados para la modificación con un resto ácido según la presente invención.
El documento US 6.632.827 busca reducir los efectos secundarios con el uso de una forma ópticamente pura de norcisaprida en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales, pero relacionada también ella misma con los serios efectos secundarios asociados sobre el SNC, tales como pérdida de memoria, trastornos del sueño, depresión, y ansiedad psicoactiva. Cada una de las realizaciones del documento US 6.632.827 son sustratos adecuados para la modificación con un resto ácido según la presente invención.
El documento US 2001/0031751 proporciona nuevos antagonistas de 5-HT_{4}, pero no busca diferenciar los receptores localizados en el SNC de los receptores localizados periféricamente y por tanto intenta su uso tanto en los trastornos del SNC como en los trastornos gastrointestinales o cardiovasculares. Particularmente, ninguna de las realizaciones de la invención comprende un resto ácido. Cada una de las realizaciones del documento US 2001/0031751 son sustratos adecuados para la modificación con un resto ácido según la presente invención.
Sanger et al., 1998 describen un nuevo antagonista del receptor 5-HT4 (SB-207266) que en un estudio piloto redujo los síntomas del síndrome del intestino irritable. Se examinó la capacidad de SB-207266 para antagonizar en el receptor humano 5-HT4 (intestino humano aislado) y para afectar a los mecanismos del peristaltismo (íleo aislado de cobaya) y de la defecación (ratones conscientes, alimentados).
Sumario de la invención
El alcance de la presente invención está limitado por las reivindicaciones adjuntas.
Un objeto principal de la invención es proporcionar moduladores del receptor 5-HT_{4} selectivos para los receptores periféricos, esencialmente para la exclusión de la administración a los receptores localizados en el SNC. La invención consigue esto modificando los moduladores existentes y permite el diseño y preparación de nuevos moduladores que comprenden un resto ácido de forma que el modulador es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica.
Una característica esencial de los moduladores de 5-HT, particularmente los moduladores de 5-HT4, es la presencia de un nitrógeno básico. En la presente invención se ha encontrado que la presencia de un resto ácido, particularmente aquel en que el hidrógeno ácido del resto ácido está separado al menos por 2 átomos del nitrógeno básico, mejora notablemente la selectividad de estos moduladores para los receptores 5-HT periféricos en comparación con los del sistema nervioso central. En la presente invención se han modificado los moduladores de 5-HT existentes y se han preparado moduladores completamente nuevos de 5-HT de la fórmula IV-P, véase más adelante, que, debido a que comprenden tanto un resto ácido como un nitrógeno básico, proporcionarán un mejor tratamiento de las enfermedades afectadas por la modulación de los receptores 5-HT periféricos y con efectos secundarios reducidos, debido a la selectividad sobre los receptores del sistema nervioso central.
Un aspecto general de la invención se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad asociada, al menos en parte, con el receptor 5-HT periférico que comprende administrar un compuesto de la invención, preferiblemente con un receptor 5-HT4 periférico, con preferencia, esencialmente mientras que no se module un receptor 5-HT del sistema nervioso central.
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula IV-P, véase más adelante, que cumple lo siguiente: i) una afinidad de unión a un receptor 5-HT con una pK_{i} de al menos 5; ii) comprende al menos un átomo de nitrógeno básico; iii) comprende al menos un resto ácido con una pKa de no más de 6,4, o una sal o éster del mismo.
Los compuestos de la invención son compuestos según la fórmula IV-P
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en la que L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, alquilamina C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alqueniloxi C_{2-10}, alquiniloxi C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}-carbonilo, alqueniloxi C_{2-10}-carbonilo, alquiniloxi C_{2-10}-carbonilo; y
A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-OR^{1}, -OP(O)OR^{2}OR^{2}, -P(O)OR^{2}OR^{2}, -SO_{2}OR^{2}, y PO_{3}H; donde R^{1} yR^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, M, alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, y R^{1,2} donde R^{1,2} es R'-O-C(O)-R'', R'-O-C(O)-O-R'', R'-C(O)-O-R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8} y arilo;
R ^{13} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, NH_{2}, y alquilo C_{1-6}; y
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, O-alquilo C_{1-6}, y alquilo C_{1-6}.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para tratar un trastorno cardiovascular que comprende administrar un compuesto de la invención. De forma adecuada, el trastorno cardiovascular se selecciona de taquicardia, bradicardia, cardioexcitación, cardiodepresión, arritmia, fibrilación, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), tromboembolias y VTE.
Un aspecto particularmente interesante de la invención se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para tratar trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable, que comprende administrar un compuesto de la invención. Expuesto alternativamente, un aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento adecuado de trastornos gastrointestinales y para los síntomas del síndrome del intestino irritable, incluyendo dolor abdominal y perturbación de la motilidad del colon; diarrea; estreñimiento; incontinencia urinaria e incontinencia anal.
El uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior, tal como, por ejemplo, vejiga hiperactiva, que comprende administrar un compuesto de la invención, es otro aspecto de la invención.
Descripción de la invención
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula IV-P que cumple lo siguiente: i) una afinidad de unión a un receptor 5-HT con una pK_{i} de al menos 5; ii) comprende al menos un átomo de nitrógeno básico; iii) comprende al menos un resto ácido con una pKa de no más de 6,4, o una sal o éster del mismo. Se cuenta con que el resto ácido esté separado del átomo de nitrógeno ácido de tal modo que el resto ácido no interfiera con la capacidad de unión del átomo de nitrógeno que se cree que constituye parte de los farmacóforos en los moduladores de 5-HT.
El resto ácido (A) está por tanto adecuadamente separado del nitrógeno básico (BN) por al menos 2 átomos. De forma correspondiente, L en los compuestos de la invención comprende preferiblemente al menos 2 átomos.
Los compuestos de la invención, esto es los compuestos de la fórmula IV-P comprenden además iv) un anillo aromático o heteroaromático, más típicamente un anillo aromático. El resto ácido está unido covalentemente al anillo aromático o heteroaromático. Se cree que el resto ácido está dentro de un espacio de 20 átomos desde el nitrógeno básico o desde el anillo aromático/heteroaromático. Típicamente, el nitrógeno básico o el anillo aromático está separado menos de 16 átomos, tal como menos de 10, desde el resto ácido.
Un resto ácido es un grupo que tiene al menos el 90% de forma iónica a pH fisiológico, más típicamente al menos el 95% y aún más típicamente al menos el 99% del grupo está en forma iónica. En una realización preferida, el resto ácido tiene una pKa de no más de 6, más preferiblemente, de no más de 5,5, tal como no más de 5,4, 5,3, 5,3, 5,2, 5,1, 5,0. En una forma más preferida, los compuestos de la invención tienen una pKa de menos de 5,0, tal como menos de 4,5.
El resto ácido puede estar en la forma de su éster, en su forma de ion libre, o en una forma de sal. En la realización en la que el resto ácido está en la forma de su éster, después de la hidrólisis del éster hasta el ácido o hasta su forma de ion libre, tiene al menos el 90% de forma iónica a pH fisiológico, más típicamente al menos el 95% y aún más típicamente al menos el 99% del grupo está en forma iónica. Se debe entender que los ésteres del resto ácido se caracterizan porque su hidrólisis da consecuentemente como resultado la presencia del ácido en su forma protonada o en su forma iónica libre.
Las sales adecuadas incluyen el contraión M seleccionado del grupo que comprende iones sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, y cinc. La invención contempla las sales con amonio y con bases nitrogenadas orgánicas suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos. Las bases útiles para la formación de sales de adición de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención, forman una clase cuyos límites son fácilmente entendibles para los expertos en la técnica.
En el presente contexto, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En el presente contexto el término "arilo" pretende significar un anillo o sistema de anillos aromáticos carbocíclicos. Además, el término "arilo" incluye sistemas de anillos condensados en los que al menos dos anillos arilo, o al menos un arilo y al menos un cicloalquilo C_{3-8} comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillos "arilo" incluyen fenilo opcionalmente sustituido, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo, e indanilo. Un grupo arilo preferido es fenilo. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos, preferiblemente bencenoides conectados por medio de uno de los átomos de carbono que forman el anillo, y que llevan opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo. Como se indica, los grupos arilo preferidos son fenilo, y, lo más adecuadamente, grupos fenilo sustituidos, que llevan uno o dos de los sustituyentes, iguales o diferentes, listados anteriormente.
El término "anillo heterocíclico" pretende significar anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete, y ocho miembros en los que los átomos de carbono junto con 1 a 3 heteroátomos constituyen dicho anillo. Un heterociclilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal modo, sin embargo, que no se forme un sistema aromático de \pi-electrones. Los heteroátomos se seleccionan independientemente entre oxígeno, azufre, y nitrógeno.
Un anillo heterocíclico puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, de tal modo que la definición incluye oxo-sistemas y tio-sistemas tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos.
Los anillos heterocíclicos pueden estar también opcionalmente condensados con anillos arilo, de tal modo que la definición incluye estructuras bicíclicas. Los grupos preferidos de tales heterociclilos condensados comparten un enlace con un anillo bencénico opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heterociclilo benzo-condensados incluyen estructuras anulares de bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina, y metilenodioxibenceno.
Ejemplos de "anillos heterocíclicos" son los heterociclos tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, tiazolina, tiazolidina, 1,3-oxatiolano. La unión al heterociclo puede ser en la posición de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono del heterociclo, o, para los derivados benzo-condensados, a través de un carbono del anillo bencenoide.
Realizaciones adecuadas del resto ácido o de un éster del mismo se seleccionan del grupo que consiste en C(O)-OR^{1}, OP(O)OR^{2}O^{2}, P(O)OR^{2}O^{2}, SO_{2}OR^{2}, SO_{3}H, OSO_{3}H, y PO_{3}H donde R^{1} yR^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, M, alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, y R^{1,2} donde R^{1,2} es R'-O-C(O)-R'', R'-O-C(O)-O-R'', R'-C(O)-O-R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8} y arilo. Las sales de estos restos ácidos implican que al menos uno de R1 y R ^{2} es M. M es un contraión como se ha definido antes.
Una realización particularmente interesante de los compuestos de la invención son los ésteres del resto ácido previamente descrito. Los ésteres típicos incluyen ésteres de alquilo, ésteres de alquilo sustituido, ésteres de arilo, ésteres de arilo sustituido y ésteres de aciloxialquilo. Los ejemplos de las realizaciones de ésteres de restos ácidos incluyen
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En otra realización adecuada, el compuesto de la invención tiene una pK_{i} de al menos 5,5, tal como al menos 6.
Los compuestos de la invención pueden ser agonistas, antagonistas, agonistas inversos, agonistas parciales, o antagonistas parciales de un receptor 5-HT. Típicamente, el compuesto de la invención tendrá actividad agonista o agonista parcial frente al menos un sub-grupo de receptores y opcionalmente actividad concomitante antagonista o antagonista parcial frente al menos otro sub-grupo de receptores. En una realización preferida de la invención, los compuestos de la invención tienen una afinidad de unión con una pK_{i} de al menos 5, tal como al menos 5,5, preferiblemente al menos 6 para el subgrupo de receptores 5-HT4 o 5-HT3.
Otro aspecto de la invención se dirige al uso de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o de una composición que comprende dicho compuesto o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cardiovascular. El trastorno cardiovascular se selecciona típicamente del grupo que consiste en taquicardia, bradicardia, cardioexcitación, cardiodepresión, arritmia, fibrilación, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), tromboembolias y VTE.
Un aspecto relacionado de la invención se dirige al uso de un compuesto de la invención como se define aquí, o de una composición que comprende dicho compuesto o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal o de un trastorno del tracto urinario inferior. El trastorno gastrointestinal se puede seleccionar del grupo que consiste en síndrome del intestino irritable; trastornos de hipomotilidad gastrointestinal; reflujo gastro-esofágico, tal como acidez de estómago o esofagitis leve; dispepsia funcional o no ulcerosa; gastroparesia; náuseas y vómitos; saciedad precoz en los ancianos; síndrome paraneoplásico de gastroparesia asociada a VIH; retrasos en el vaciado gástrico inducidos por fármacos y obstrucciones intestinales funcionales, tales como obstrucciones intestinales causadas por cáncer pancreático o fármacos; y emesis. Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de trastornos gastrointestinales adecuados y para los síntomas del síndrome del intestino irritable, incluyendo dolor abdominal y perturbación de la motilidad del colon; diarrea; estreñimiento; incontinencia urinaria e incontinencia anal.
El compuesto de la invención es un derivado de piboserod, concretamente de la fórmula IV-P
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en la que L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, alquilamina C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alqueniloxi C_{2-10}, alquiniloxi C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}-carbonilo, alqueniloxi C_{2-10}-carbonilo, alquiniloxi C_{2-10}-carbonilo o sus combinaciones; y
A se selecciona del grupo que consiste en C(O)-OR^{1}, OP(O)OR^{2}OR^{2}, P(O)OR^{2}OR^{2}, SO_{2}OR^{2}, SO_{3}H, OSO_{3}H, y PO_{3}H; donde R^{1} yR^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, M, alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, y R^{1,2} donde R^{1,2} es R'-O-C(O)-R'', R'-O-C(O)-O-R'', R'-C(O)-O-R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8} y arilo;
R ^{13} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, NH_{2}, y alquilo C_{1-6}; y
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, O-alquilo C_{1-6}, y alquilo C_{1-6}.
L se selecciona típicamente de alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-10}-carbonilo, alquilamina C_{1-10} o alcoxi C_{1-10}. En las realizaciones en que L es un alquilo C_{1-10} de cadena ramificada opcionalmente sustituido, alquilamina C_{1-10} o alcoxi C_{1-10}, puede haber uno o dos restos ácido A, concretamente L-A puede ser de la fórmula
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en la que X se selecciona del grupo que consiste en C y N y i, j, y k se seleccionan independientemente de un número total seleccionado del grupo que consiste en 0-10, en el que la suma i + j + k es típicamente menor que 10; y uno o ambos grupos A son como se han definido antes, y el otro está ausente.
Un ejemplo de realización de alquilo C_{1-10} de cadena ramificada opcionalmente sustituido, alquiloxi C_{1-10}-carbonilo, alquilamina C_{1-10} o alcoxi C_{1-10}, es
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En una realización más preferida de los compuestos de la fórmula IV-P, L-A se selecciona del grupo que consiste en un alquil C_{1-10} -CO_{2}H de cadena lineal, un alquil C_{1-10}-C(O)-OR^{1} de cadena lineal, un alquil C_{1-10} -CO_{2}H de cadena ramificada, un alquil C_{1-10}-C(O)-OR^{1} de cadena ramificada ydi(alcoxi C_{1-10} -carbonilo)s de la fórmula alquil C_{1-10}-C(O)O-CH(alquil C_{1-10})-OC(O)O-alquilo C_{1-10}, alquil C_{1-10}-C(O)O-CH(alquil C_{1-10})-C(O)O-alquilo C_{1-10}-, y alquil C_{1-10} -C(O)O-CH(alquil C_{1-10})-OC(O)-alquilo C_{1-10}.
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Como se indica, los compuestos de la invención son moduladores de 5-HT, típicamente moduladores de 5-HT4. En una realización adecuada, los compuestos de la invención son agonistas de 5-HT4. En otra realización adecuada, los compuestos de la invención son antagonistas de 5-HT4. En otra realización adicional adecuada de la invención, los compuestos de la invención son agonistas parciales.
La presente invención proporciona nuevos compuestos y composiciones para el tratamiento seguro y eficaz del reflujo gastroesofágico y afecciones relacionadas. Estas composiciones tienen potente actividad en el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico y reducen sustancialmente los efectos adversos asociados con la administración de los moduladores de 5-HT. Estos efectos adversos incluyen diarrea, espasmos abdominales y elevaciones de la tensión arterial y del ritmo cardíaco.
Se cuenta con los compuestos de la invención para el tratamiento de la dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo post-quirúrgico, y pseudo-obstrucción intestinal. La dispepsia es una afección caracterizada por una alteración de la potencia o función de la digestión que puede surgir como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación debida a otros trastornos tales como apendicitis, colecistopatías, o malnutrición. La gastroparesia es una parálisis del estómago provocada por una anormalidad motora del estómago o como una complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa o distrofia miotónica. El estreñimiento es un trastorno caracterizado por la evacuación infrecuente o difícil de las heces que resulta de condiciones tales como falta de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal. El íleo post-quirúrgico es una obstrucción del intestino debida a una alteración del tono muscular después de una operación quirúrgica. La pseudo-obstrucción intestinal es una afección caracterizada por estreñimiento, dolor de cólico, y vómitos, pero sin signos de obstrucción intestinal.
Un aspecto importante de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular que comprende administrar un compuesto que tiene una afinidad de unión para un receptor 5-HT con una pK_{i} de al menos 5; ii) comprende al menos un átomo de nitrógeno básico; iii) comprende al menos un resto ácido con una pKa de no más de 6,4, o una sal o éster del mismo. Este método de tratamiento de un trastorno cardiovascular se lleva a cabo esencialmente libre de efectos secundarios relacionados con el SNC. Típicamente, el compuesto es un compuesto de la fórmula IV-P que tiene una pK_{i} de unión para un receptor 5-HT de al menos 5; y -A es un resto ácido con una pKa de no más de 6,4 o un éster del mismo.
En un ejemplo de realización del uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en taquicardia, bradicardia, cardioexcitación, cardiodepresión, arritmia, fibrilación, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), tromboembolias y VTE.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales que comprende administrar un compuesto de la invención. En ejemplos de realizaciones de este aspecto de la invención, el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en síndrome del intestino irritable, trastornos de hipomotilidad gastrointestinal tales como reflujo gastro-esofágico (acidez de estómago, esofagitis leve); dispepsia funcional o no ulcerosa; gastroparesia, náuseas y vómitos; saciedad precoz en los ancianos; síndrome paraneoplásico de gastroparesia asociada a VIH; retrasos en el vaciado gástrico inducidos por fármacos y obstrucciones intestinales funcionales, tales como obstrucciones intestinales causadas por cáncer pancreático o fármacos; y emesis.
Otro aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para tratar una afección causada por la disfunción de la motilidad gastrointestinal en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesite tratamiento para la disfunción de la motilidad gastrointestinal, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de una de sus composiciones farmacéuticas. Las afecciones causadas por la disfunción de la motilidad gastrointestinal incluyen dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo post-quirúrgico, y pseudo-obstrucción intestinal. Preferiblemente el mamífero es un ser humano.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos del tracto urinario inferior, tal como por ejemplo vejiga hiperactiva, que comprende administrar un compuesto de la invención.
El uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperaldosteronismo primario o secundario que comprende administrar un compuesto de la invención, es un aspecto adicional de la invención.
Los expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de la invención son aplicables para uso en el tratamiento de todas las enfermedades asociadas con los receptores 5-HT periféricos. Por tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula IV-P para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada, al menos en parte, con un subgrupo de receptores 5-HT periféricos, que comprende administrar un compuesto de la invención. Farmacológicamente el principio activo según la invención tiene la ventaja de facilitar la absorción a través de las membranas gastrointestinales debido al resto relativamente lipófilo y/o al resto no iónico, tal como un grupo éster. Posteriormente a ser absorbido a través de la biomembrana del tracto gastrointestinal el resto facilitador es escindido del principio activo dando como resultado el dejar un resto ácido sobre el principio activo. El principio activo que comprende el resto ácido está presente entonces en la circulación sanguínea para acción sistémica. Como consecuencia del resto ácido residual se evita el acceso al cerebro a través de la barrera hematoencefálica.
Por tanto el principio activo en un aspecto de la invención actúa como un profármaco facilitando la absorción a través de la biomembrana del tracto gastrointestinal. Otro aspecto de la invención se refiere al fármaco que circula sistémicamente que se proporciona con un resto, tal como un resto ácido, que evita la absorción a través de la barrera hematoencefálica.
En las realizaciones de la invención en las que compuestos conocidos se modifican según la invención, esto es con un resto ácido, se espera que los compuestos de esta invención tengan propiedades terapéuticas similares a las de los compuestos parentales no modificados. Por consiguiente, las dosis y las vías de administración de los compuestos descritos son similares a las ya utilizadas en la técnica y conocidas por los expertos (véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 54th Ed., Medical Economics Company, Montvale, N.J., 2000).
Preferiblemente, un intervalo de dosis diaria debe estar entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, en dosis únicas o divididas, mientras que lo más preferiblemente, un intervalo de dosis diaria debe estar entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 75 mg, en dosis únicas o divididas. Se prefiere que las dosis sean administradas de 1 a 4 veces al día. Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos en algunos casos como quedará claro para los expertos en la técnica.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención se pueden formular según los métodos conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles. Las formulaciones se describen en detalle en una serie de fuentes que son bien conocidas y fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Por ejemplo, el Remington's Pharmaceutical Science by E. W. Martin describe formulaciones que se pueden utilizar en conexión con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención se formulan de tal modo que una cantidad eficaz del compuesto o compuestos bioactivos se combina con un vehículo adecuado para facilitar la administración eficaz de la composición.
En una realización de la invención el componente activo se formula en una forma farmacéutica unitaria. La forma farmacéutica unitaria se puede formular para liberación del principio activo en el estómago. La forma farmacéutica unitaria se puede formular para liberación del principio activo en el duodeno. La forma farmacéutica unitaria se puede formular como una formulación de liberación sostenida, lo que implica que el principio activo no se libera inmediatamente. La liberación puede ser sostenida para tener lugar en el tracto intestinal. En una realización la liberación sostenida puede tener lugar en el intestino delgado. En una realización adecuada, la liberación sostenida puede tener lugar en el colon.
La forma farmacéutica unitaria comprende excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma farmacéutica unitaria es típicamente un comprimido o una cápsula. La forma farmacéutica unitaria puede ser recubierta con un excipiente conocido en la técnica para controlar la disgregación de la forma farmacéutica. Tales excipientes de recubrimiento comprenden uno o más de diferentes polímeros tales como polimetacrilatos, ésteres de tributilo, celulosa y celulosas modificadas, carboximetilcelulosa y sus sales, ceras naturales y sintéticas, cera de carnauba, polivinilpirrolidona, alcoholes de azúcares, almidón y almidón modificado, gelatina, chitosán y shellac aunque no se limitan a estos.
En otra realización más, la liberación se controla de manera que implica una liberación dirigida. La forma farmacéutica unitaria formulada como una formulación de liberación dirigida puede controlar la liberación para que tenga lugar en el sitio de acción deseado. La liberación se puede controlar de manera que cuando se libere inicialmente una dosis de choque del principio activo, seguida por una liberación secundaria a un tiempo posterior y/o en otro sitio del tracto gastrointestinal. La liberación se puede controlar por medio del pH ya que el pH varía en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, se puede controlar la liberación mediante una forma farmacéutica que se erosione de una manera dependiente del tiempo. En una realización la forma farmacéutica se formula para tener una liberación prolongada, por la que se intenta que el principio activo sea liberado lentamente durante un tiempo más largo en comparación con el de una forma farmacéutica de liberación inmediata.
El efecto de liberación sostenida o controlada se puede alcanzar mediante recubrimiento de una forma farmacéutica o mediante un tipo de matriz de la forma farmacéutica, como es bien conocido en la técnica.
En una realización el comprimido tiene un tipo de matriz de comprimido. En otra realización el comprimido es recubierto.
En otra realización más el principio activo se formula para dar un comienzo rápido de acción. El comienzo rápido de acción se puede alcanzar formulando la forma farmacéutica en formulaciones que implican la absorción del principio activo transmucosalmente. En un aspecto el principio activo se formula en una formulación bucal proporcionando el principio activo para absorción bucal. Una formulación bucal comprende un comprimido, un comprimido sublingual, un parche bucal, una pulverización bucal, un chicle.
Las vías de administración como la administración nasal, transdérmica y bucal tienen ventajas especiales cuando se tratan afecciones que implican náuseas y/o vómitos.
Se describe también la preparación del principio activo en una formulación para administración nasal. Por administración nasal se intenta una acción sistémica. Aunque se administra el principio activo nasalmente, se intenta tratar periféricamente las afecciones y que el principio activo no cruce la barrera hematoencefálica. La administración nasal tiene la ventaja de un rápido comienzo de acción. Sin embargo, se sabe también que la administración nasal proporciona acceso directo al SNC, lo que se debe evitar cuando se dirige a los receptores 5-HT periféricos, particularmente a los receptores 5-HT4.
Como pueden comprender los expertos, las características químicas de la sustancia activa son tales que el compuesto tiene un sitio lipófilo y un sitio hidrófilo de la molécula. La parte lipófila tenderá a ser más fácilmente absorbida en las membranas biológicas. La parte hidrófila no será fácilmente absorbida en las membranas biológicas en las circunstancias en que se ioniza. En la realización en que el extremo hidrófilo comprende un resto ácido, el resto ácido no se ionizará en un entorno más ácido que el valor de pKa. En la realización en que el sitio hidrófilo comprende un resto básico, el resto básico no se ionizará en un entorno más básico que el valor de pKa.
En la realización en que el sitio hidrófilo comprende un resto ácido los expertos prefieren a menudo formular el principio activo como la sal del ácido. Esto será también así en el caso en que el sitio hidrófilo comprende un resto básico. La formulación del principio activo como una sal puede mejorar la solubilidad y la tasa de solubilidad. Las sales farmacéuticas de principios activos básicos son sales de ácidos fuertes o de fuerza media; ácido clorhídrico; sulfato; fosfato o ácidos débiles como tartrato; acetato. Las sales de ácidos débiles son típicamente sales de sodio; potasio; o calcio.
Se describe también que el principio activo se prepara en una formulación que comprende excipientes lipídicos. Los excipientes lipídicos proporcionan composiciones en las que el principio activo de la invención está encapsulado. Formulando el principio activo en una formulación lipídica se facilita la absorción a través de la membrana biológica del tracto intestinal. Una vez que se ha absorbido sistémicamente el principio activo será liberado de la formulación lipídica. El principio activo se dirigirá al sitio de acción deseado mientras que tiene dificultades para pasar la barrera hematoencefálica debido al carácter del resto hidrófilo, tal como un carácter iónico. Para preparar las formulaciones lipídicas, se usan ventajosamente componentes lipídicos incluyendo lípidos neutros, lípidos cargados positivamente, tales como esfingosina y ceramida, lípidos cargados negativamente, lípidos anfóteros tales como fosfolípidos, y colesterol. Como se define en esta memoria, el "componente lipídico" de las composiciones de la invención pretende englobar una única especie de lípido (tal como un fosfolípido particular) o combinaciones de tales lípidos, ya sean de un tipo tal como combinaciones de fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina más fosfatidil-etanolamina) o de diferentes tipos (tal como un fosfolípido más un lípido cargado o un lípido neutro). Las combinaciones que comprenden una multiplicidad de tipos diferentes de lípidos son también englobadas ventajosamente por las composiciones proliposomales de la invención.
Las sustancias químicas cruzan la barrera hematoencefálica por diferentes vías tales como mediante la apertura de uniones herméticas, el aumento de la pinocitosis, la disminución de la rigidez de la membrana, por la formación de poros u otros mecanismos. Hay cuatro mecanismos básicos por los que las moléculas de un soluto se mueven a través de las membranas. El primero es por simple difusión, que tiene lugar de bajas a altas concentraciones. El segundo es por facilitación de la difusión, una forma de endocitosis mediada por el vehículo, en la cual las moléculas del soluto se unen a vehículos proteínicos específicos de la membrana, también de bajas a altas concentraciones. El tercero es la simple difusión a través de un canal acuoso, formado dentro de la membrana. El cuarto es por transporte activo a través de un vehículo proteínico con un sitio específico de unión que produce un cambio en la afinidad. El transporte activo requiere la hidrólisis de ATP y dirige el movimiento en contra del gradiente de concentración. El movimiento entre las células se denomina difusión paracelular. La barrera hematoencefálica tiene muchos mecanismos altamente selectivos para el transporte de nutrientes al cerebro.
La difusión de sustancias al cerebro se puede dividir en difusión paracelular (esto es, entre células) y transcelular (esto es, a través de las células), y ambas son no saturables y no competitivas. La difusión paracelular no tiene lugar en gran medida en la barrera hematoencefálica, debido a las "uniones herméticas". En el caso de difusión transcelular, la regla general es que cuanto más alta sea la lipofilicidad de una sustancia, mayor es la difusión al cerebro. Otra regla general es que cuanto más pequeño sea el tamaño de la molécula mayor es la difusión al cerebro. En la presente invención el principio activo está modificado químicamente comprendiendo un sitio polar que evita que el principio activo sea transportado al cerebro. Además el transporte a través de la barrera hematoencefálica se puede evitar modificando el principio activo con un resto voluminoso ya que la barrera hematoencefálica es más permeable a las moléculas lípido-solubles pequeñas.
Las composiciones de la presente invención incluyen composiciones tales como suspensiones, soluciones y elixires; aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes, en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como polvos, cápsulas, y comprimidos), siendo preferidas las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas orales. Una preparación sólida oral preferida son las cápsulas. La preparación sólida oral más preferida son los comprimidos.
Además, los vehículos aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o materiales de encapsulación.
Las composiciones farmacéuticas se pueden subdividir en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, tal como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en envases de papel o de plástico o en viales o ampollas. También, la forma farmacéutica puede ser una preparación de base líquida o formulada para ser incorporada en productos alimentarios sólidos, chicles, o comprimidos para chupar.
Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar al paciente una dosis eficaz. Por ejemplo, se pueden emplear formas de administración oral, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa) y transdérmica. Las formas farmacéuticas incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas y parches.
Cuando se formula el principio activo en una formulación transdérmica se debe tener un cuidado especial para seleccionar un mejorador adecuado.
Un aspecto de la invención se refiere a la formulación del principio activo en una forma farmacéutica que presenta una estabilidad que implica un plazo de validez de 5 años; tal como 4 años; tal como 3 años; tal como 2 años. En una realización la estabilidad durante el plazo de validez se obtiene por medio del material de empaquetado. En una realización el material de empaquetado presenta una alta resistencia al vapor de agua.
Una realización de la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico en un mamífero, a la vez que reduce sustancialmente los efectos adversos concomitantes asociados con la administración del compuesto que carece del resto ácido, que comprende administrar a un ser humano que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otra realización más de la presente invención proporciona un método para provocar un efecto anti-emético en un mamífero, a la vez que reduce sustancialmente los efectos adversos asociados con la administración del compuesto que carece del resto ácido, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento anti-emético, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
La invención se describirá de aquí en adelante por medio de los siguientes ejemplos.
La Tabla 1 en los Ejemplos demuestra la validación del concepto de que una muestra representativa de todos los compuestos de la invención tiene una buena afinidad de unión para el receptor de la serotonina.
Ejemplos Química sintética
Ejemplo de referencia 1
Preparación del intermedio 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo
6
A una solución en agitación de ácido 4-bromobutírico (3,34 g, 20,0 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió 2,2,2-tricloroetanol (14,94 g, 0,10 mol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (7,60 g, 40,0 mmol) y se mantuvo a reflujo provista con una trampa Dean-Stark durante 6 h. Se separó el agua de forma continua. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se añadió a la mezcla CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y se lavó con H_{2}O (3 \times 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite. Se destiló el residuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (4,77 g, 79,9%) (punto de ebullición 100ºC a 0,5 mm de Hg).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,74 (s, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,21-2,13 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 2
Preparación del intermedio éster de 2,2,2-tricloroetilo y ácido 4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)butírico
7
A una solución en agitación de 4-piperidinmetanol (1,72 g, 15,0 mmol) en acetona (100 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (4,14 g, 30, mmol) y 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo (4,47 g, 15,0 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Se añadió al residuo CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y se lavó con salmuera (25 ml) y H_{2}O (2 \times 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título como un aceite viscoso (4,70 g, 94,1%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,74 (s, 2 H), 3,50 (d, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 2,52-2,35 (m, 4 H), 1,97-1,70 (m, 7 H), 1,52-1,45 (m, 1 H), 1,32-1,23 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 3
Síntesis del éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico y 1-[3-(2,2,2-tricloroetil-etoxicarbonil)-propil]-piperidin-4-ilmetilo
8
Una suspensión de ácido indol-3-carboxílico (2,90 g, 18,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1,84 ml, 20,7 mmol) y DMF (1 gota) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró a vacío para dar el cloruro de ácido como un sólido amarillo. Se disolvió éste en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y THF (10 ml) y se añadió gota a gota (30 min) a una solución en agitación de éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido 4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)butírico (procedente del ejemplo 2) (4,98 g, 15,0 mmol) y NEt_{3} (1,82 g, 18,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se trató con una solución acuosa saturada de NaCl (25 ml) y solución acuosa al 10% de NaHCO_{3} (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite pardo viscoso. Se separó el residuo con cromatografía rápida (SiO_{2}, EtOAc). Se obtuvo el producto como un sólido amarillo pálido (1,83 g, 25,6%). La conversión a la sal hidrocloruro se realizó utilizando HCl etéreo.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,02 (br s, 1 H), 8,22-8,18 (m, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,48-7,41 (m, 1 H), 7,35-7,28 (m, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 4,24 (d, 2 H) 3,03 (d, 2 H), 2,59-2,44 (q, 5 H), 2,13-1,85 (m, 7 H), 1,60-1,43 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3)}: \delta 171,7, 165,5, 136,2, 131,5, 125,7, 122,8, 121,7, 121,0, 111,7, 108,0, 94,8, 73,7, 67,9, 57,5, 53,1, 35,4, 31,7, 28,8, 21,8.
MS (ES): 477,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo de referencia 4
Síntesis del éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico y 1-(3-carboxi-propil)-piperidin-4-ilmetilo
9
Se disolvió el éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico y 1-[3-(2,2,2-tricloroetil-etoxicarbonil)-propil]piperidin-4-ilmetilo (0,48 g, 1,0 mmol) en una mezcla de THF (25 ml) y KH_{2}PO_{4} 1 M acuoso (5 ml). Se añadió polvo de Zn (0,66 g, 10,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de kiéselgur y el filtrado se evaporó a vacío. Se separó el residuo con cromatografía rápida (SiO_{2}, EtOAc/MeOH (2:1)). Se obtuvo el producto esperado como un sólido blanco (0,29 g, 84,2%). La conversión a la sal hidrocloruro se realizó utilizando HCl etéreo.
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO): \delta 11,98 (s, 1 H), 8,08-7,97 (m, 2 H), 7,47 (d, 1 H), 7,20-7,17 (m 2 H), 4,11 (d, 2 H), 2,96 (d, 2 H), 2,50-2,37 (m, 4 H), 2,05 (t, 2 H), 1,77-1,66 (m, 6 H), 1,42-1,35 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO): \delta 171,7, 165,5, 136,2, 131,5, 125,7, 122,8, 121,7, 121,0, 111,7, 108,0, 94,8, 73,7, 67,9, 57,5, 53,1, 35,4, 31,7, 28,8, 21,8.
MS (ES): 345,2 [M + H]^{+}.
Ejemplo de referencia 5
Preparación del intermedio N-(1-bencilpiperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida
10 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación de ácido 1-naftoico (8,61 g, 0,050 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se añadió SOCl_{2} (23,79 g, 0,20 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h. Se evaporó la mezcla a vacío para dar el cloruro de ácido como un material sólido. Se disolvió éste en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de 4-amino-1-bencilpiperidina (9,51 g, 0,050 mol) y NEt_{3} (5,06 g, 0,05 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h y se lavó con H_{2}O (3 \times 75 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta un material sólido. Éste se recristalizó en etanol/agua (40/60) para dar el producto como un sólido blanco (7,8 g, 45,3%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32-8,27 (m, 1 H), 7,90 (t, 2 H), 7,57-7,30 (m, 9 H), 6,17 (d, 2 H), 4,17-4,06 (m, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 2,88 (d, 2 H), 2,27-2,05 (m, 4 H), 1,69-1,50 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 6
Preparación del intermedio hidrocloruro de N-(piperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida (1,38 g, 4,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco_{ }(15 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió cloroformiato de \alpha-cloroetilo (1,14 g, 8,0 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se evaporó la mezcla a vacío, se añadió MeOH (15 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío y el residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar el producto como un polvo blanco (1,01 g, 86,8%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32-8,27 (m, 1 H), 7,90 (t, 2 H), 7,57-7,30 (m, 9 H), 6,17 (d, 2 H), 4,17-4,06 (m, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 2,88 (d, 2 H), 2,27-2,05 (m, 4 H), 1,69-1,50 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 7
Alquilación de hidrocloruro de N-(piperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida con 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo
12 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación de hidrocloruro de N-(piperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida (0,58 g, 2,0 mmol) en acetona (20 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,10 g, 8,0 mmol) y 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo (0,89 g, 3,0 mmol) y se calentó a reflujo durante 24 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. Se evaporó el filtrado a vacío y se añadió al residuo CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con H_{2}O (3 \times 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. Se separó el aceite con cromatografía rápida (SiO_{2}, EtOAc/MeOH (1:1)) para dar el producto como un sólido blanco (0,87 g, 92,2%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,26-8,21 (m, 1 H), 7,83 (t, 2 H), 7,56-7,37 (m, 4 H), 5,89 (d, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 4,17-4,06 (m, 1 H), 2,84 (d, 2 H), 2,49 (t, 2 H), 2,39 (t, 2 H), 2,21-2,11 (m, 4 H), 1,93-1,82 (p, 2 H), 1,62-1,49 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,0, 168,4, 134,1, 133,0, 129,8, 129,4, 127,7, 126,4, 125,6, 124,8, 124,2, 124,1, 73,8, 60,0, 57,0, 52,0, 46,5, 31,6, 22,0, 14,1.
MS (ES): 494,2 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 8
Hidrólisis del éster de tricloroetilo del Ejemplo 7
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 4, el éster de tricloroetilo procedente del ejemplo 7 (0,67 g, 1,4 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,38 g, 79,6%).
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 8,50 (d, 2 H), 8,39-8,18 (m, 1 H), 8,04-7,96 (m, 2 H), 7,62-7,50 (m, 4 H), 3,91 (br s, 1 H), 2,93 (d, 2 H), 2,37 (t, 2 H), 2,23-2,06 (m, 4 H), 1,92 (d, 2 H), 1,72-1,57 (m, 4 H).
^{13}C-NMR (50 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 167,9, 135,1, 133,0, 129,7, 129,5, 128,1, 126,6, 126,1, 125,3, 125,0, 124,9, 57,4, 52,0, 46,6, 38,6, 33,5, 31,2, 22,2.
MS (ES): 363,1 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 9
Alquilación de hidrocloruro de N-(piperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida con 4-bromobutirato de etilo
14
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de N-(piperidin-4-il)naft-1-il-carboxamida 6 (0,58 g, 2,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,67 g, 91,4%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,24 (d, 1 H), 7,89-7,82 (m, 2 H), 7,54-7,49 (m, 3 H), 7,40 (t, 1 H), 6,07 (d, 2 H), 4,14-4,07 (m, 3 H), 2,84 (d, 2 H), 2,36-2,28 (m, 4 H), 2,13-2,04 (m, 4 H), 1,81-1,76 (p, 2 H), 1,55-1,51 (m, 2 H), 1,26 (t, 3 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,3, 168,7, 134,5, 133,4, 130,2, 129,8, 128,1, 126,8, 126,1, 125,1, 124,6, 124,5, 60,1, 57,4, 52,1, 46,9, 32,0, 22,2, 14,0.
MS (ES): 391,2 [M + Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia 10
Preparación del intermedio hidrocloruro de (piperidin-4-il)etilcarboxilato
15
Se enfrió a 0ºC una solución en agitación de ácido isonipectoico (12,9 g, 0,10 mol) en etanol absoluto (200 ml) y se añadió gota a gota SOCl_{2} (47,5 g, 0,40 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se disolvió el residuo en una solución acuosa al 10% de NaOH (250 ml). Se extrajo la solución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre NaSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en etanol seco y se hizo burbujear HCl por la solución para dar el precipitado hidrocloruro. Se recristalizó el residuo en etanol absoluto para dar el producto como un sólido blanco (17,46 g, 90,2%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,40 (br s, 2 H), 4,09-4,02 (q, 2 H), 3,30 (d, 2 H), 3,01-2,95 (m, 2 H), 2,56-2,47 (m, 1 H), 2,14-1,95 (m, 4 H), 1,30 (t, 3 H).
Ejemplo de referencia 11
Preparación del intermedio hidrocloruro de (1-bencilpiperidin-4-il)etilcarboxilato
16
A una suspensión de hidrocloruro de (piperidin-4-il)etilcarboxilato (8,6 g, 44,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (24,5 g, 0,17 mol) en acetona (200 ml) se añadió bromuro de bencilo (9,11 g, 53,3 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se añadió al residuo H_{2}O (200 ml). La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 \times 100 ml) y los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en acetona y se hizo burbujear HCl por la solución para dar el precipitado hidrocloruro. Se filtró el precipitado, se secó y se recristalizó en acetona para dar el producto esperado como un sólido blanco (11,03 g, 87,6%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 11,48 (br s, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 7,42 (s, 3 H), 4,30-4,25 (m, 2 H), 4,11-4,01 (m, 2 H), 3,28 (d, 2 H), 2,97-2,84 (m, 2 H), 2,15-1,99 (m, 4 H) 1,15 (t, 3 H).
Ejemplo de referencia 12
Preparación del intermedio 1-[(1-bencilpiperidin-4-il)metanol
17
Se agitó a 0ºC una suspensión de LiAlH_{4} (1,52 g, 40,0 mmol) en THF seco (30 ml) y se añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de 1-bencilpiperidin-4-il)etilcarboxilato (2,47 g, 10,0 mmol) en THF seco (50 ml). La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 4 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (200 ml), agua (40 ml), y una solución 2 N acuosa de NaOH (10 ml). El precipitado mineral obtenido se filtró a través de un lecho de kiéselgur, se evaporó el filtrado a vacío y se añadió agua (50 ml) al residuo. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 50 ml) y se reunieron los extractos orgánicos y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto como un aceite incoloro (1,75 g, 85,6%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,26 (m, 5 H), 3,53-3,46 (m, 4 H), 2,94 (d, 2 H), 2,61 (br s, 1 H), 2,00 (t, 2 H), 1,75 (d, 2 H), 1,48-1,26 (m, 3 H).
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de 1-[(1-bencilpiperidin-4-il)carboximetil]naftaleno
18
Se enfrió a 0ºC una solución en agitación de (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (2,79 g, 13,7 mmol) y NEt_{3} (1,65 g, 16,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió gota a gota una solución de cloruro de naftoilo (preparada como en el ejemplo 7) (3,11 g, 16,3 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2}/THF (1:1, 50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó a vacío y se añadió al residuo EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite. Se separó el aceite con cromatografía rápida (SiO_{2}, EtOAc) para dar el producto esperado como un aceite amarillo (3,12 g, 63,3%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,94 (d, 1 H), 8,22-8,19 (m, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,64-7,49 (m, 3 H), 7,49-7,25 (m, 5 H), 4,30 (d, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,98 (d, 2 H), 2,09-2,00 (m, 2 H), 1,93-1,83 (m, 3 H), 1,57-1,45 (m, 2 H).
MS (ES): 360,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo de referencia 14
Preparación del intermedio hidrocloruro de 1-[(piperidin-4-il)metiloxicarbonilo]naftaleno
19
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 6, el 1-[(1-bencilpiperidin-4-il)carboximetil]naftaleno (1,69 g, 4,70 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido amarillo (1,07 g, 74,5%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,60 (br s, 2 H), 8,86 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,61-7,34 (m, 3 H), 4,28 (d, 2 H), 3,55 (d, 2 H), 2,89 (d, 2 H), 2,04-1,68 (m, 5 H).
Ejemplo de referencia 15
Alquilación de hidrocloruro de 1-[(piperidin-4-il)metiloxicarbonil]naftaleno con 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo
20
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de 1-[(piperidin-4-il)metiloxicarbonil]naftaleno (0,30 g, 1,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,43 g, 89,5%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,89 (d, 1 H), 8,18-8,14 (m, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,88-7,84 (m, 1 H), 7,63-7,43 (m, 3 H), 4,72 (s, 2 H), 4,24 (d, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,49 (t, 2 H), 2,38 (t, 2 H), 1,96-1,79 (m, 8 H), 1,46-1,27 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,9, 167,5, 133,8, 133,2, 131,3, 130,0, 128,5, 127,7, 127,2, 126,1, 125,7, 124,4, 95,0, 73,9, 69,3, 60,3, 57,7, 53,3, 35,5, 31,9, 29,1, 22,1, 21,0, 14,1.
MS (ES): 487,1 [M + H]^{+}.
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Ejemplo de referencia 16
Alquilación de hidrocloruro de 1-[(piperidin-4-il)metiloxicarbonil]naftaleno con 4-bromobutirato de etilo 
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21 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de 1-[(piperidin-4-il)metiloxicarbonil]naftaleno (0,39 g, 1,27 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en Et_{2}O y se hizo burbujear HCl por la solución para dar el precipitado hidrocloruro. Se separó el precipitado por filtración, se secó y se recristalizó en acetonitrilo para dar la sal hidrocloruro (0,31 g, 73,8%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 10,7 (br s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,23 (t, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,71-7,59 (m, 3 H), 4,28 (d, 2 H), 4,11-4,03 (q, 2 H), 3,49 (d, 2 H), 3,51-2,96 (m, 5 H), 2,41 (t, 2 H), 2,00-1,83 (m, 7 H), 1,19 (t, 3 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 172,8, 167,4, 134,4, 134,2, 131,3, 131,0, 129,6, 128,8, 127,3, 127,2, 125,8, 125,7, 68,6, 60,9, 56,0, 52,0, 33,7, 31,4, 26,4, 19,6, 14,9.
MS (ES): 406,2 [M + Na]^{+}.
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Ejemplo de referencia 17
Hidrólisis del éster de tricloroetilo del Ejemplo 16 
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22 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 4, el éster de tricloroetilo procedente del ejemplo 16 (0,43 g, 0,88 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g, 79,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 10,11, 8,75 (d, 1 H), 8,15 (t, 2 H), 8,01 (d, 1 H), 7,68-7,57 (m, 3 H), 4,20 (d, 2 H), 2,90 (d, 2 H), 2,33 (t, 2 H), 2,20 (t, 2 H), 2,03-1,92 (t, 2 H), 1,75-1,60 (m, 5 H), 1,45-1,30 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 175,0, 166,6, 133,4, 133,3, 130,4, 129,8, 128,6, 127,8, 126,7, 126,3, 125,0, 124,8, 68,7, 57,4, 52,3, 34,7, 33,2, 28,0, 21,6.
MS (ES): 378,1 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 18
Alquilación de hidrocloruro de 1-[(piperidin-4-il)metiloxicarbonil]naftaleno con 2-bromoetilfosfonato de dietilo
23
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de 1-[(piperidin-4 il)metiloxicarbonil]-naftaleno (0,63 g, 2,06 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en Et_{2}O y se hizo burbujear HCl por la solución para dar un precipitado blanco. Se separó el precipitado por filtración, se secó y se recristalizó en acetonitrilo para dar la sal hidrocloruro (0,37 g, 37,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 11,0 (br s, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,28-8,21 (m, 2 H), 8,09-8,05 (m, 1 H), 4,30 (d, 2 H), 4,14-4,03 (q, 4 H), 3,63-3,52 (m, 2 H), 3,20-2,95 (m, 5 H), 2,48-2,37 (m, 1 H), 2,02-1,81 (m, 5 H), 1,28 (t, 6 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 166,5, 133,4, 133,3, 130,4, 130,1, 128,7, 127,9, 126,4, 126,3, 124,9, 124,8, 67,7, 61,6, 61,5, 50,7, 50,0, 32,9, 26,5, 21,1, 19,3, 16,2, 16,1.
MS (ES): 456,2 [M + N]^{+}.
Ejemplo de referencia 19
Preparación del intermedio N-(1-bencilpiperidin-4-il)-indazol-3-carboxamida
24
A una solución en agitación de ácido 1-H-indazol-3-carboxílico (8,11 g, 50,0 mmol) en DMF seca (140 ml) en atmósfera de argón se añadió CDI (8,92 g, 55 mmol) y se calentó a 60ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió gota a gota 4-amino-1-bencilpiperidina (9,51 g, 50,0 mmol) previamente disuelta en DMF (20 ml). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió al residuo CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y se lavó la capa orgánica con H_{2}O (100 ml), NaOH 1 N acuoso (100 ml), H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. Se recristalizó el residuo en EtOH para dar el producto esperado como un sólido blanco (14,23 g, 85,1%).
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 13,59, 8,20 (t, 2 H), 7,61 (t, 1 H), 7,38-7,21 (m, 7 H), 3,95-3,87 (m, 1 H), 3,49 (s, 2 H), 2,80 (d, 2 H), 2,04 (t, 2 H), 1,78-1,67 (4 H).
Ejemplo de referencia 20
Preparación del intermedio N-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida
25
A una solución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-indazol-3-carboxamida (3,34 g, 10,0 mmol) en DMF seca (70 ml) en atmósfera de argón, se añadió hidruro de sodio (0,25 g, 10,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió a la mezcla bromuro de isopropilo (1,37 g, 11,0 mmol) y se agitó durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se añadió al residuo EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y H_{2}O (2 \times 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite que solidificó en reposo. Se separó el aceite con cromatografía rápida (SiO_{2}, Et_{2}O/hexano (2:1) para dar el producto como un sólido (1,22 g, 32,7%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1 H), 7,44-7,27 (m, 8 H), 6,95 (d, 1 H), 4,92-4,83 (p, 1 H), 4,05-3,95 (m, 1 H), 3,55 (s, 1 H), 2,91 (d, 2 H), 2,21 (t, 2 H), 2,08 (d, 2 H), 1,71-1,60 (m, 8 H).
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Ejemplo de referencia 21
Preparación del intermedio hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida 
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26 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 6, la N-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida (1,77 g, 4,28 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (1,26 g, 91,1%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,80 (br s, 1 H), 9,68 (br s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,49-7,31 (m, 2 H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,94-4,85 (m, 1 H), 4,35-4,32 (m, 1 H), 3,62 (d, 2 H), 3,15-3,04 (m, 2 H), 2,36-2,32 (m, 2 H), 2,18-2,08 (m, 3 H), 1,65 (d, 6 H).
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Ejemplo de referencia 22
Alquilación de hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida con 4-bromobutirato de etilo 
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27 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida (0,32 g, 1,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite incoloro (0,37 g, 93,7%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,38 (d, 1 H), 7,43-7,37 (m, 3 H), 7,26 (d, 1 H), 4,90-4,82 (m, 1 H), 4,19-4,08 (m, 1 H), 2,91 (d, 2 H), 2,43-2,31 (m, 4 H), 2,19-2,03 (m, 5 H), 1,87-1,58 (m, 11 H), 1,26 (t, 3 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta173,3, 162,0, 139,8, 136,7, 126,2, 122,8, 122,7, 122,2, 109,1, 60,1, 57,4, 52,3, 50,7, 46,0, 32,2, 32,1, 22,2, 21,9, 14,1.
MS (ES): 423,1 [M + Na]^{+}.
La conversión a la sal hidrocloruro se realizó utilizando HCl etéreo.
Ejemplo de referencia 23
Alquilación de hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida con 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo 
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación de hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida (0,32 g, 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,55 g, 4,0 mmol) en acetona (15 ml), se añadió 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo (0,45 g, 1,5 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. Se añadió al residuo EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (15 ml), salmuera (15 ml) y H_{2}O (15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para dar un aceite. Se disolvió el aceite en acetona y se añadió gota a gota HCl 1,0 M en Et_{2}O para dar un precipitado blanco. Se separó el precipitado por filtración, se secó y se recristalizó en acetona para dar la sal hidrocloruro como un polvo blanco (0,47 g, 87,0%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,44 (br s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,47-7,37 (m, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 4,89-4,85 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,19-4,08 (m, 1 H), 3,71 (d, 2 H), 3,14-2,69 (m, 4 H), 2,34-2,03 (m, 8 H), 1,61 (d, 6 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta170,3, 162,4, 139,9, 135,9, 126,4, 122,8, 122,6, 122,3, 109,3, 94,6, 74,0, 56,2, 52,2, 50,9, 43,8, 30,7, 29,1, 22,0, 18,9, 15,2.
MS (ES): 526,2 [M + Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 24
Hidrólisis del éster de tricloroetilo del Ejemplo 23 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
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Siguiendo el ejemplo indicado en el ejemplo 4, el éster de tricloroetilo procedente del ejemplo 23 (0,37 g, 0,69 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,20 g, 77,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,21 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,42-7,37 (m, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 5,01-4,93 (m, 1 H), 4,24-4,19 (m, 1 H), 3,51 (d, 2 H), 3,05-2,91 (m, 4 H), 2,45 (t, 2 H), 2,18-2,14 (m, 2 H), 1,99-1,88 (m, 4 H), 1,57 (d, 6 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CD_{3}OD): \delta 181,1, 164,5, 141,4, 137,6, 127,6, 124,0, 123,7, 123,0, 110,9, 59,1, 52,6, 52,1, 45,6, 37,4, 30,5, 22,3, 21,7.
MS (ES): 395,1 [M + Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia 25
Preparación del intermedio éster de ácido 4-bromometil-benzoico y 2,2,2-tricloroetilo
30
A una solución de 2,2,2-tricloroetanol (2,46 g, 16,5 mmol) y NEt_{3} (1,67 g, 16,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota benzoilbromuro de 4-bromometilo (4,17 g, 15,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió H_{2}O (20 ml) a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M acuoso (20 ml) y H_{2}O (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar el producto esperado como un sólido blanco. Se utiliza el producto directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional (a ser rellenado).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (dd, 4 H), 5,00 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H).
Ejemplo de referencia 26
Alquilación de hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida con éster de ácido 4-bromometil-benzoico y 2,2,2-tricloroetilo
31
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de N-(1-piperidin-4-il)-1-isopropilindazol-3-carboxamida (0,41 g, 1,3 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite incoloro (0,61 g, 85,2%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,38 (d, 1 H), 8,09 (d, 2 H), 7,50-7,36 (m, 4 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H) 4,98 (s, 2 H), 4,92-4,83 (p, 1 H), 4,13-4,04 (m, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 2,88 (d, 2 H), 2,24 (t, 2 H), 2,10-2,05 (m, 2 H), 1,75-1,61 (m, 8 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 165,2, 162,6, 145,9, 140,3, 137,3, 130,5, 129,3, 128,1, 127,8, 126,7, 123,4, 123,3, 122,8, 109,8, 95,6, 74,7, 63,0, 53,0, 51,3, 46,4, 32,8, 22,5.
MS (ES): 551,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo de referencia 27
Hidrólisis del éster de tricloroetilo del Ejemplo 26
32
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 4, el éster de tricloroetilo procedente del ejemplo 26 (0,42 g, 0,76 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g, 78,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,22 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,48-7,41 (m, 3 H), 7,26 (t, 1 H), 5,08-4,99 (m, 1 H), 4,10-4,03 (m, 1 H), 3,13 (d, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,08-2,04 (m, 2 H), 1,92-1,85 (m, 2 H), 1,61 (d, 2 H).
^{1}H-NMR (75 MHz, CD_{3}OD): \delta 163,5, 140,4, 136,7, 129,7, 126,6, 123,0, 122,6, 122,0, 109,9, 61,7, 52,2, 51,1, 46,0, 30,6, 21,3.
MS (ES): 419,1 [M + H]^{+}.
Ejemplo de referencia 28
Preparación del intermedio 4-aminometil-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió benzaldehído (8,73 g, 82,3 mmol) todo de una vez a una solución en agitación de 4-aminometilpiperidina (9,42 g, 82,3 mmol) en tolueno (100 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h provista con una trampa Dean-Stark para recoger el agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (19,75 g, 90,5 mmol) en porciones divididas con agitación continua. Se agitó la mezcla durante la noche, se evaporó a vacío y el residuo se agitó vigorosamente con KHSO_{4} 1 N acuoso (100 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O (3 \times 100 ml) y después la capa acuosa se hizo fuertemente básica con NaOH. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 100 ml). Los extractos reunidos se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para dar el producto como un aceite (15,4 g, 86,5%).
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 4,04-4,01 (m, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 2,50 (d, 2 H), 1,62 (d, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,31-1,28 (m, 1 H), 1,06 (br s, 2 H), 1,03-0,93 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 29
Síntesis de 4-amino-N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-5-cloro-2-metoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 4-aminometil-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina (10,0 g, 46,7 mmol), ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (9,41 g, 46,7 mmol) y NEt_{3} (6,80 ml, 46,7 mmol) en DMF (100 ml), se añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC) (9,39 g, 46,7 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (6,62 g, 46,7 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a vacío. Al residuo resultante se añadió H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con K_{2}CO_{3} acuoso y_{ }se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y se separó el residuo con cromatografía rápida (SiO_{2}, EtOAc) para dar el producto esperado como un sólido blanco (11,91 g, 64,1%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06 (s, 1 H), 7,77 (t, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,08 (d, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,30 (t, 2 H), 2,67 (t, 2 H), 1,78-1,66 (m, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,24-1,11 (m, 2 H).
\newpage
Ejemplo de referencia 30
Preparación del intermedio hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida
35
A una solución en agitación de 4-amino-N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-5-cloro-2-metoxibenzamida (1,70 g, 4,3 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a 0ºC se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se evaporó a vacío y el residuo se recristalizó en acetona para dar el producto como un sólido rojo (0,89 g, 61,8%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 9,28 (br s, 1 H), 9,04 (br s, 1 H), 8,00 (t, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,31 (br s, 4 H), 6,58 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,21-3,16 (m, 4 H), 2,82-2,71 (q, 2 H), 1,80-1,71 (m, 3 H), 1,45-0,34 (m, 2 H).
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Ejemplo de referencia 31
Alquilación de hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida con 4-bromobutirato de etilo
36
Siguiendo el método indicado en el Ejemplo 7, el hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida (0,76 g, 1,98 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite (0,57 g, 69,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,14-4,07 (q, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,30 (t, 2 H), 2,90 (d, 2 H), 2,35-2,28 (m, 4 H), 1,94-1,69 (m, 7 H), 1,29-1,18 (m, 5 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,9, 164,9, 157,7, 147,0, 133,4, 112,9, 111,9, 98,2, 66,2, 58,3, 56,5, 53,8, 45,5, 36,5, 32,7, 30,4, 15,6.
MS (ES): 411,9 [M + H]^{+}.
La conversión a la sal hidrocloruro se realizó utilizando HCl etéreo.
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Ejemplo de referencia 32
Alquilación de hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida con 2-bromoetilfosfonato de dietilo
37
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida (1,53 g, 4,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite (1,12 g, 57,1%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (s, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,08-3,97 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 3,24 (t, 2 H), 2,83 (d, 2 H), 2,58-2,53 (m, 2 H), 1,96-1,84 (m, 4 H), 1,66 (d, 2 H), 1,55-1,47 (m, 1 H), 1,30-1,22 (m, 8 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 165,0, 157,7, 147,6, 133,1, 112,3, 111,6, 98,1, 61,9, 56,4, 53,2, 52,0, 45,3, 36,4, 29,5, 24,9, 23,1, 16,8.
MS 462,1 [M + H]^{+}.
La conversión a la sal hidrocloruro se realizó utilizando HCl etéreo.
Ejemplo de referencia 33
Preparación del intermedio 1-bencil-4-carbonilamida-piperidina
38
A una suspensión en agitación de isonipectamida (16,5 g, 0,13 mol) y K_{2}CO_{3} (35,6 g, 0,26 mol) en EtOH (350 ml) se añadió bromuro de bencilo (22,0 g, 0,13 mol) y se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se evaporó el filtrado a vacío y se añadió H_{2}O (200 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 \times 150 ml), las capas orgánicas se reunieron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. Se evaporó el disolvente a vacío para dar el producto como un sólido blanco (20,0 g, 71,0%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34-7,21 (m, 5 H), 6,36 (br s, 1 H), 5,80 (br s, 1 H), 3,49 (s, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 2,14-1,99 (m, 1 H), 1,96 (t, 2 H), 1,85-1,72 (m, 4 H).
Ejemplo de referencia 34
Preparación del intermedio 1-bencil-4-ciano-piperidina
39
Se mezcló 1-bencil-4-carbonilamida-piperidina (20,0 g, 91,7 mmol) con P_{2}O_{5} (16,92, 119,2 mmol) y se calentó bajo argón a 180-200ºC durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H_{2}O (150 ml). Se basificó la solución acuosa por adición cuidadosa de K_{2}CO_{3} y después se extrajo con EtOAc (3 \times 150 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo (16,7 g, 90,9%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41-7,25 (m, 5 H), 3,53 (s, 2 H), 2,75-2,64 (m, 2 H), 2,40-2,34 (m, 2 H), 1,98-1,86 (m, 5 H).
Ejemplo de referencia 35
Preparación del intermedio 1-bencil-4-aminometilpiperidina
40
A una suspensión de LiAlH_{4} (4,84 g, 0,128 mol) en Et_{2}O seco (40 ml) en atmósfera de argón a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de 1-bencil-4-ciano-piperidina (18,3 g, 91,5 mmol) en Et_{2}O seco (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se trató cuidadosamente la mezcla de reacción con H_{2}O (10 ml), NaOH acuoso al 10% (10 ml) y H_{2}O (30 ml) para dar un precipitado mineral. Se filtró el precipitado a través de un lecho de kiéselgur, se lavó con Et_{2}O y se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto como un aceite (21,4 g, 82,3%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37-7,22 (m, 5 H), 6,42 (br s, 1 H), 5,84 (br s, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 2,94 (d, 2 H), 2,16-1,67 (m, 7 H).
Ejemplo de referencia 36
Preparación del intermedio 2-(3-cloropropoxi)indol-3-carboxilato de metilo
41
Una suspensión de indol-3-carboxilato de metilo (5,25 g, 30,0 mmol) y DABCO (1,84 g, 16,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón, se trató en una porción con NCS (4,41 g, 33,0 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 min. La solución resultante se añadió a una solución de 3-cloropropan-1-ol (3,12 g, 33,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) que contenía ácido metanosulfónico anhidro (0,23 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min y después se lavó con solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} (3 \times 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El aceite resultante se trituró con tolueno (10 ml) a 0ºC durante 1 h y el sólido precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de tolueno y se secó a vacío para dar el producto como un sólido casi blanco (5,22 g, 65,0%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,51 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,28-7,14 (m, 3 H), 4,49 (t, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,67 (t, 2 H), 2,18-2,10 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 37
Preparación del intermedio 3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxilato de metilo
42
Se añadió 2-(3-cloropropoxi)indol-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 18,7 mmol) a una mezcla en agitación de NaOH 5,4 M acuoso (3,8 ml) y tolueno (50 ml) y se calentó a 40ºC durante 4 h. Se separó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con H_{2}O (3 \times 25 ml) mientras se mantenía la temperatura a 60ºC. Se evaporó el disolvente orgánico a vacío para dar el producto como un sólido blanco (4,0 g, 93,2%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,0 (dd, 1 H), 7,24-7,12 (m, 3 H), 4,50 (t, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 2,34-2,26 (m, 2 H)
Ejemplo de referencia 38
Preparación del intermedio 3,4-dihidro-N-[1-(fenilmetoxi)-4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
43
Se diluyó trimetilaluminio (2 M en tolueno, 9 ml) con tolueno seco (9 ml) y se enfrió la solución a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió a la solución 1-bencil-4-aminometilpiperidina (procedente del ejemplo 37) (3,37 g, 16,5 mmol), seguida por 3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxilato de metilo (procedente del ejemplo 39) (3,81 g, 16,5 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota solución acuosa al 10% de NaOH (40 ml). Se lavó la capa de tolueno con H_{2}O, salmuera y se evaporó a vacío para dar un aceite. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH (7:3)) para dar el producto como un sólido casi blanco (3,52 g, 53,4%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,34 (d, 1 H), 7,33-7,06 (m, 8 H), 6,53 (t, 1 H), 4,49 (t, 2 H), 4,04 (t, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,34 (t, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 2,36-2,28 (q, 2 H), 2,03-1,95 (m, 2 H), 1,78-1,62 (m, 3 H), 1,43-1,34 (m, 2 H).
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Ejemplo de referencia 39
Preparación del intermedio 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
44
A una solución en agitación de 3,4-dihidro-N-[1-(bencil)-4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (2,01 g, 5,0 mol) en EtOH (20 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (0,36 ml) y paladio al 10% sobre carbón activado (tipo M, 0,40 g) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de kiéselgur y se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto esperado como un sólido blanco (1,52 g, 97,3%).
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 8,09-8,05 (m, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,81 (t, 1 H), 4,59 (t, 1 H), 4,23-4,17 (m, 1 H), 4,11 (t, 2 H), 3,17 (t, 2 H), 3,0 (d, 2 H), 2,56-2,45 (m, 2 H), 2,35-2,24 (m, 2 H), 1,66-1,61 (m, 3 H), 1,23-1,04 (m, 2 H).
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Ejemplo 40 Alquilación de 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida con 4-bromobutirato de etilo
45
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, la 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (0,62 g, 2,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite incoloro que cristalizó en reposo (0,74 g, 86,5%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33 (d, 1 H), 7,25-7,10 (m, 3 H), 6,56 (t, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,14-4,10 (m, 4 H), 3,34 (t, 2 H), 2,98 (d, 2 H), 2,43-2,31 (m, 6 H), 2,01 (t, 2 H), 1,91-1,81 (m, 4 H), 1,73-1,66 (m, 1 H), 1,42-1,37 (m, 2 H), 1,26 (t, 3 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,4, 164,8, 149,2, 131,0, 125,6, 122,1, 121,0, 120,6, 107,4, 89,2, 66,8, 60,2, 57,8, 53,4, 44,2, 38,9, 36,1, 32,2, 29,7, 22,0, 21,2, 14,2.
MS (ES): 450,1 [M + Na]^{+}.
La conversión a la sal hidrocloruro se realizó utilizando HCl etéreo. Se recogió el precipitado y se recristalizó en acetona para dar la sal de HCl como un sólido blanco cristalino.
Ejemplo 41 Alquilación de 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida con 6-bromohexanoato de metilo 
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46 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, la 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (0,31 g, 1,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,37 g, 84,5%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33 (d, 1 H), 7,23-7,09 (m, 3 H), 6,56 (t, 1 H), 4,54 (t, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,34 (t, 2 H), 2,97 (d, 2 H), 2,38-2,29 (m, 6 H), 1,96 (t, 2 H), 1,79 (d, 2 H), 1,70-1,30 (m, 10H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 174,1, 164,7, 149,1, 131,0, 125,5, 122,0, 121,0, 120,6, 107,4, 89,1, 66,8, 58,7, 53,5, 51,4, 44,3, 38,9, 36,2, 33,9, 29,8, 27,1, 26,4, 24,7, 21,2.
MS (ES): 464,2 [M + Na]^{+}.
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Ejemplo de referencia 42
Alquilación de 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida con 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo 
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47 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, la 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (0,31 g, 1,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,40 g, 75,8%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32 (d, 1 H), 7,27-7,14 (m, 3 H), 6,63 (t, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,59 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 3,38 (t, 2 H), 3,22 (d, 2 H), 2,70 (t, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 2,40-2,10 (m, 4 H), 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,91-1,85 (m, 3 H), 1,77-1,60 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 171,7, 166,4, 149,8, 131,5, 125,9, 122,6, 121,2, 121,1, 107,9, 95,2, 89,4, 74,3, 67,3, 57,4, 53,4, 44,2, 39,4, 35,5, 31,8, 28,8, 21,6, 21,1.
MS (ES): 553,2 [M + Na]^{+}.
Ejemplo 43 Hidrólisis del éster etílico del Ejemplo 40 
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48 
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El éster etílico procedente del ejemplo 40 (0,51 g, 1,20 mmol) se añadió a una mezcla de solución 2 M acuosa de NaOH (1,2 ml) y MeOH (5 ml) y se mantuvo a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a vacío y se añadió gota a gota HCl acuoso al 10% hasta pH 2. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío hasta un sólido blanco cristalino (0,31 g, 72,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 12,31 (br s, 1 H), 10,25 (br s, 1 H), 8,10-8,04 (m, 1 H), 7,32-7,26 (m, 1 H), 7,14-7,04 (m, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 4,59 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 3,43-3,01 (m, 8 H), 2,38-2,28 (m, 4 H), 1,97-1,81 (m, 5 H), 1,68-1,55 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 174,3, 164,6, 150,6, 131,8, 126,1, 122,0, 120,7, 120,4, 109,3, 88,7, 67,9, 56,1, 52,4, 43,7, 34,9, 31,5, 27,7, 21,4, 19,7.
MS (ES): 398,1 [M + H]^{+}.
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Ejemplo 44 Alquilación de 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida con 2-bromoetilfosfonato de dietilo 
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49 
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Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, la 3,4-dihidro-N-[4-piperidinil]metil]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida (0,29 g, 0,92 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,36 g, 82,9%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,30 (d, 1 H), 7,23-7,10 (m, 3 H), 6,59 (t, 1 H), 4,56 (t, 2 H), 4,17-4,06 (m, 6 H), 3,35 (t, 2 H), 3,09 (d, 2 H), 2,86-2,78 (q, 2 H), 2,39-2,33 (m, 2 H), 2,27-2,08 (m, 4 H), 1,88-1,60 (m, 3 H), 1,58-1,50 (m, 2 H), 1,33 (t, 6 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 163,5, 149,8, 131,5, 125,9, 122,5, 121,3, 121,1, 107,9, 89,4, 67,3, 62,4, 62,3, 53,2, 52,1, 44,3, 39,4, 35,9, 29,3, 21,6, 16,9, 16,8.
MS (ES): 500,1 [M + Na]^{+}.
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Ejemplo de referencia 45
Preparación del intermedio N-[1-(bencil)-4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida
50
Una suspensión de ácido 1,4-benzodioxan-5-carboxílico (1,80 g, 10,0 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmol) en CH_{3}CN (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió a la mezcla 1-bencil-4-aminometilpiperidina (procedente del ejemplo 37) (2,04 g, 10,0 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se añadió EtOAc (200 ml) y se lavó con H_{2}O (3 \times 50 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta un material sólido. Se separó el residuo con cromatografía rápida (SiO_{2}, EtOAc:MeOH, 1:1) para dar el producto como un sólido blanco (2,31 g, 63,1%).
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74 (dd, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,34-7,15 (m, 5 H), 7,03-6,89 (m, 2 H), 4,43-4,39 (m, 2 H), 4,33-4,29 (m, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,37 (t, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,06-1,93 (m, 2 H), 1,77-1,50 (m, 3 H), 1,47-1,28 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 46
Preparación del intermedio hidrocloruro de N-[4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida
51
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 6, la N-[1-(bencil)-4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida (1,88 g, 5,13 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (1,36 g, 85,20%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,68 (br s, 1 H), 9,37 (br s, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 7,71-7,68 (dd, 1 H), 7,03-6,91 (m, 2 H), 4,47-4,45 (m, 2 H), 4,34-4,31 (m, 2 H), 3,52 (d, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,94-2,82 (q, 2 H), 2,12-1,69 (m, 5 H).
Ejemplo de referencia 47
Alquilación de hidrocloruro de N-[4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida con 4-bromobutirato de etilo
52
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de N-[4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida (0,56 g, 2,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite (0,66 g, 85,3%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74-7,71 (dd, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,01-6,90 (m, 2 H), 4,44-4,41 (m, 2 H), 4,33-4,30 (m, 2 H), 4,16-4,09 (q, 2 H), 3,35 (t, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 2,38-2,30 (m, 4 H), 2,02-1,50 (m, 7 H), 1,38-1,27 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,5, 164,8, 143,4, 141,8, 124,0, 122,2, 121,3, 120,5, 64,9, 63,5, 60,2, 57,9, 53,3, 45,2, 36,0, 32,3, 29,9, 22,2, 14,1.
MS (ES): 413,2 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 48
Alquilación de hidrocloruro de N-[4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida con 2-bromoetilfosfonato de dietilo
53
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, el hidrocloruro de N-[4-piperidinil]metil]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida (0,71 g, 2,5 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,88 g, 80,7%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74-7,71 (dd, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 6,98-6,93 (m, 2 H), 4,43-4,41 (m, 2 H), 4,33-4,30 (m, 2 H), 4,12-4,05 (m, 6 H), 3,35 (t, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 2,58-2,45 (m, 2 H), 2,08-1,90 (m, 4 H), 1,71-1,50 (m, 3 H), 1,36-1,31 (m, 6 H).
^{1}H-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 165,2, 143,9, 142,3, 135,7, 127,6, 124,5, 122,6, 121,7, 121,0, 65,3, 63,9, 62,0, 61,9, 53,3, 52,1, 45,5, 36,3, 30,3, 16,7.
MS (ES): 463,2 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 49
Preparación del intermedio N-[1-(bencil)-4-piperidinil]metil]indol-3-carboxamida
54
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 3, el ácido indol-3-carboxílico (5,56 g, 31,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un aceite (3,78 g, 35,0%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,96 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,44-7,22 (m, 8 H), 6,24 (t, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 1,98 (t, 2 H), 1,78-1,67 (m, 3 H), 1,44-1,30 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 50
Preparación del intermedio N-[4-piperidinil]metil]indol-3-carboxamida
55
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 39, la N-[(1-bencil-4-piperidinilo)metil]indol-3-carboxamida (1,50 g, 4,3 mol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (1,07 g, 96,7%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 11,56 (br s, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,15-7,08 (m, 2 H), 3,12 (t, 2 H), 2,92 (d, 2 H), 2,55-2,49 (m, 1 H), 2,41 (t, 2 H), 1,64-1,60 (m, 3 H), 1,06-1,01 (m, 2 H).
Ejemplo de referencia 51
Alquilación de N-[4-piperidinil]metil]indol-3-carboxamida con 4-bromobutirato de etilo
56
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 9, la N-[4-piperidinil]metil]indol-3-carboxamida (0,24 g, 0,94 mol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,16 g, 47,1%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,70 (br s, 1 H), 8,00-7,95 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49-7,44 (m, 1 H), 7,30-7,25 (m, 2 H), 6,33 (t, 1 H), 4,20-4,09 (q, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 2,97 (d, 2 H), 2,44-2,31 (m, 4 H), 1,99-1,76 (m, 7 H), 1,43-1,24 (m, 5 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,4, 165,7, 136,4, 128,1, 124,7, 122,7, 121,4, 119,8, 112,1, 60,3, 57,8, 53,2, 44,8, 36,1, 32,2, 29,7, 21,9, 14,2.
MS (ES): 394,1 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 52
Alquilación de N-[4-piperidinil]metil]indol-3-carboxamida con 4-bromobutirato de 2,2,2-tricloroetilo
57
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 7, la N-[4-piperidinil]metil]indol-3-carboxamida (0,94 g, 3,65 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,84 g, 48,4%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,08 (br s, 1 H), 7,95-7,92 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,43 7,40 (m, 1 H), 7,23-7,20 (m, 2 H), 6,31 (t, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 3-36 (t, 2 H), 2,90 (d, 2 H), 2,36-2,17 (m, 4 H), 1,89 (t, 2 H), 1,83-1,65 (m, 5 H), 1,36-1,32 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,9, 166,0, 136,5, 128,4, 124,6, 122,6, 121,4, 119,6, 112,2, 111,7, 99,7, 57,8, 53,2, 51,5, 44,9, 36,1, 32,0, 30,8, 29,7, 21,9.
MS (ES): 497,2 [M + Na]^{+}.
Ejemplo de referencia 53
Hidrólisis del éster de tricloroetilo del Ejemplo 52
58
Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 4, el éster de tricloroetilo procedente del ejemplo 52 (0,47 g, 1,0 mmol) se convirtió en el compuesto del título como un sólido blanco (0,21 g, 61,1%).
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-_{d6}): 11,63 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (t, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,15-7,05 (m, 2 H), 3,14 (t, 2 H), 3,02 (d, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,17 (t, 2 H), 1,75-1,53 (m, 5 H), 1,31-1,21 (m, 2 H).
^{13}C-NMR (75 MHz, DMSO-_{d6}): \delta 174,4, 164,6, 136,0, 127,5, 126,1, 121,6, 120,9, 120,1, 111,7, 110,5, 57,0, 52,2, 43,6, 35,5, 33,4, 28,7, 20,9.
MS (ES): 366,2 [M + Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 54 - Tegaserod
Preparación de la amina primaria 2,2,2-tricloroetil-5-aminopentanoato
A una solución en agitación de 5-bromopentanoato de 2,2,2-tricloroetilo (preparada por el mismo método del ejemplo 1) en acetona, se añade ftalimida de potasio y se agita durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora el disolvente a vacío. Se añade al residuo EtOAc y se lava con H_{2}O. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a vacío para dar el compuesto del título. Por hidrazinolisis estándar en EtOH se obtiene la amina primaria (véase el esquema 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
59
i, ftalimida de potasio, acetona, ii, NH_{2}NH_{2}, EtOH
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 55 - Tegaserod
Preparación de la amina monoalquilada N-2,2,2-(tricloroetilpentanoato)-N'-aminoguanidina
A una suspensión de tiosemicarbamida se añade MeI en EtOH y se calienta a 60ºC durante ½ h y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión resultante y se lava el filtrado con Et_{2}O para dar hidroyoduro de S-metil-isotiosemicarbazida. El hidroyoduro de S-metil-isotiosemicarbazida se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de este compuesto en MeOH se añade 5-aminopentanoato de 2,2,2-tricloroetilo (procedente del ejemplo 54) y se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se evapora a vacío para dar el compuesto del título. La amina se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional (esquema 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
60
i, MeI, EtOH, ii, 5-aminopentanoato de 2,2,2-tricloroetilo, MeOH
\newpage
Ejemplo de referencia 56 - Tegaserod
Síntesis del derivado tegaserod
A una solución en agitación de 5-metoxiindol-3-carboxaldehído en MeOH se añade N-2,2,2-(tricloroetil-pentanoato)-N'-aminoguanidina a temperatura ambiente. Se acidifica la solución con HCl acuoso concentrado y se agita durante la noche. Se evapora el disolvente a vacío y se añade MeOH. Se añade a la solución HCl etéreo y se separa el precipitado por filtración. Se recristaliza el precipitado en MeOH/Et_{2}O para dar la sal HCl del éster de tricloroetilo. Se añade este compuesto a una suspensión de Zn y una mezcla de KH_{2}PO_{4} 1 M acuoso y THF y se agita durante la noche. Se filtra la suspensión a través de un lecho de kiéselgur y se evapora el disolvente a vacío. Se separa el residuo con cromatografía rápida para dar el compuesto del título como un ácido libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
61
i, N-2,2,2-(tricloroetil-pentanoato)-N'-aminoguanidina, MeOH/HCl, ii, Zn, KH_{2}PO_{4} 1 M/THF
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Ensayo biológico in vitro de ligandos 5-HT_{4} hidrófilos en ensayos de adenililo-ciclasa Materiales y Métodos Establecimiento de las líneas de células HEK293 que expresan de manera estable los receptores humanos 5-HT_{4(b)}
El desarrollo de las líneas de células HEK293 que expresan de manera estable los receptores humanos 5-HT_{4(b)} ha sido descrito y publicado previamente (Bach et al. 2001). En resumen, se cultivaron células HEK293 (ATCC) en medio de Eagle modificado por Dulbecco con 10% suero de ternera fetal y penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 \mug/ml). Las células fueron transfectadas con DNA plasmídico (pcDNA3.1(-) que contiene cDNA del receptor humano 5-HT_{4(b)}) utilizando SuperFect Transfection Reagent (QIAGEN) según el protocolo del fabricante. Se pusieron diluciones seriadas de las células transfectadas en placas de 96 pocillos que contenían G418 (geneticina; Amersham) a 0,4 mg/ml, y las colonias individuales aisladas de las células transformadas hasta un fenotipo resistente a la neomicina se extendieron y se ensayaron en cuanto a la expresión de receptores de serotonina midiendo la actividad de adenililo-ciclasa estimulada por la serotonina (Themmen et al. 1993). Las células transformadas se cultivaron siempre en presencia de G418 (0,4 mg/ml). Para la unión y el análisis de la adenililo-ciclasa, se cultivaron líneas celulares estables y se mantuvieron en el medio libre de suero para fines generales UltraCULTURE^{TM} (BioWhittaker, Walkersville, MD, USA), suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 \mug/ml).
Preparación de las membranas para el ensayo de unión del radioligando y el ensayo de la adenililo-ciclasa
Se prepararon las membranas a partir de células HEK293 transfectadas de manera estable cultivadas sobre placas de cultivos celulares de 150 mm y se cultivaron hasta el 80% de confluencia en medio libre de suero (UltraCULTURE^{TM}, BioWhittaker) con penicilina (10 U/ml) y L-glutamina 2 mM (BioWhittaker). Se lavaron las células dos veces con 10 ml de HBSS enfriado en hielo, se rascaron con una varilla de goma en 10 ml de HBSS enfriado en hielo y se recogieron por centrifugación a 800 g durante 5 min a 4ºC. Se resuspendió el sedimento celular en 1 ml de tampón STE, enfriado en hielo, por placa (27% (p/v) de sacarosa, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 a 20ºC, EDTA 5 mM) y se homogenizó con un homogenizador Ultra-Turrax (IKA), utilizando cinco choques de 10 s con 30 s de enfriamiento en hielo-agua entre los choques. Para separar los núcleos, se centrifugó el homogenato a 300 g durante 5 min a 4ºC y se centrifugó además el sobrenadante a 17000 g durante 20 min a 4ºC y se separó el sobrenadante. Se resuspendió el sedimento crudo de la membrana con diez strokes de la mano B de fijación hermética en un homogenizador vidrio-vidrio Dounce en 1 ml de TE, enfriado en hielo, por placa (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 a temperatura ambiente, EDTA 5 mM). Se repitió este procedimiento dos veces y las membranas resuspendidas se dividieron finalmente en alícuotas y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se conservaron a -70ºC hasta su uso.
Ensayo de unión al radioligando
Se realizaron ensayos de unión en placas de microtitulación de fondo redondo de 96 pocillos, con volúmenes totales de reacción de 50-200 \mul, que contenían la concentración indicada de [^{3}H]GR113808 con o sin ligando competidor no marcado en un tampón de unión que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,5 a temperatura ambiente), EDTA 1 mM, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, ascorbato 1 mM, BSA al 0,1% y GTP 100 \muM. Se incubaron las placas a 23ºC durante 60 min y se hizo la recolección sobre un UniFilter^{TM}-96 GF/C^{TM} (Packard Instrument Co., Meriden, CT, USA), prehumedecido con polietilenimina al 0,3% (Sigma), utilizando un Packard FilterMate Universal Harvester con formato de 96 pocillos, y se lavó 4-6 veces con aproximadamente 0,25 ml de tampón, enfriado con hielo, por pocillo, que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,0 a temperatura ambiente) y MgCl_{2} 2 mM. Se secaron los filtros y se hizo el recuento a aproximadamente 40% de eficiencia en un contador de centelleo líquido Top-Count (Packard), utilizando 20 \mul por filtro de mezcla de centelleo líquido Micro-Scint (Packard).
Ensayo de la adenililo-ciclasa
Se midió la actividad de adenililo-ciclasa determinando la conversión de [\alpha-^{32}P]ATP a [^{32}P]cAMP en membranas preparadas en STE mediante la homogenización del cultivo de células y se lavó como se ha descrito antes en un homogenizador vidrio-vidrio Dounce mediante 10 strokes con la mano de fijación hermética. Se mantuvieron las membranas en hielo antes del ensayo. Se midieron las actividades de adenililo-ciclasa en alícuotas de 10-\mul en un volumen final de 50 \mul en presencia de [\alpha-^{32}P]ATP 0,1 mM (1-2 \times 10^{6} cpm/ensayo), MgCl_{2} 4 mM, GTP 20 \muM, EDTA 1 mM, [^{3} H]cAMP 1 mM (aproximadamente 10.000 cpm/ensayo), 3-isobutil-1-metil-xantina 1 \muM (IBMX; Sigma), un sistema de regeneración de nucleósido-trifosfato que consiste en fosfato de creatina 20 mM (Sigma), 0,2 mg/ml de creatina-fosfoquinasa (Sigma) y 40 U/ml de mioquinasa (Sigma) y los aditivos descritos en el texto y figuras. Cuando se utilizó forskolina (Calbiochem, La Jolla, CA, USA) la concentración fue 100 \muM. Se realizaron las incubaciones durante 20 min a 32ºC. Se cuantificó el AMP cíclico formado por el sistema de cromatografía de doble columna de Salomon et al. (1974) modificado por Bockaert et al. (1976).
Análisis de los datos de unión y de adenililo-ciclasa
Se analizaron los datos de unión y de adenililo-ciclasa por regresión no lineal utilizando Microsoft Excel con el Solver add-in, utilizando las siguientes ecuaciones.
Ensayos de unión competitivos - Los datos se ajustaron a la ecuación
[1]Y=a +(b-a)/(1 +x/c)
en la que a es la unión no específica, b es la unión total en ausencia de competidor, c es IC_{50}, y x es la concentración de competidor. Cuando fue apropiado, se obtuvieron los datos de unión relativos recalculando los datos utilizando a=0 y b=100.
Activación de adenililo-ciclasa - Los datos se ajustaron a la ecuación
[2]Y=a +(b-a)x/(c+x)
en la que a es la actividad basal de adenililo-ciclasa, b es la actividad máxima de adenililo-ciclasa estimulada por el agonista, c es EC_{50}, y x es la concentración de agonista.
Los valores de IC_{50} de los ensayos de unión competitivos se convirtieron en valores K_{b} por el método de Cheng and Prusoff (1973).
Medidas de proteínas
Las concentraciones de proteínas en las preparaciones de membranas se midieron con el kit de reactivos para ensayos de proteínas Micro BCA Protein Assay Reagent Kit (Pierce, Rockford, Ill., USA) utilizando seroalbúmina bovina (BSA) como patrón.
Reactivos radioquímicos
Los [^{3}H]GR113808 (84 Ci/mmol), [\alpha-^{32}P]ATP (400 Ci/mmol) y [^{3}H]cAMP (30-50 Ci/mmol) procedían de Amersham (Buckinghamshire, England).
Compuestos
El hidrocloruro de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) era de Sigma (St. Louis, MO, USA). El maleato de GR113808 (éster del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico y [1-[2-[(metilsulfonil)amino]etil]-4-piperidinil]metilo) era de Tocris (Avonmouth, UK). Los otros compuestos ensayados fueron sintetizados por Drug Discovery Laboratories AS (DDL) (Oslo, Norway).
Patrones
62
Resultados de los ensayos biológicos in vitro de nuevos ligando 5-HT_{4} en ensayos de adenililo-ciclasa y ensayos de unión, organizados por compuesto (Tabla 1)
63

Claims (5)

1. Un compuesto de la fórmula IV-P
64
en la que L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1-10} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, alquilamina C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alqueniloxi C_{2-10}, alquiniloxi C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}-carbonilo, alqueniloxi C_{2-10}-carbonilo, alquiniloxi C_{2-10}-carbonilo; y
A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-OR^{1}, -OP(O)OR^{2}OR^{2}, -P(O)OR^{2}OR^{2}, -SO_{2}OR^{2}, SO_{3}H, OSO_{3}H, y PO_{3}H; donde R^{1} yR^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, M, alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, y R^{1,2} donde R^{1,2} es R'-O-C(O)-R'', R'-O-C(O)-O-R'', R'-C(O)-O-R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-8} y arilo;
R ^{13} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, NH_{2}, y alquilo C_{1-6}; y
R^{16} se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, O-alquilo C_{1-6}, y alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una composición que comprende dicho compuesto o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cardiovascular.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una composición que comprende dicho compuesto o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal o de un trastorno del tracto urinario inferior.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en taquicardia, bradicardia, cardioexcitación, cardiodepresión, arritmia, fibrilación, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), tromboembolias y VTE.
5. El uso según la reivindicación 3, en el que el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en síndrome del intestino irritable; trastornos de hipomotilidad gastrointestinal; reflujo gastro-esofágico, tal como acidez de estómago o esofagitis leve; dispepsia funcional o no ulcerosa; gastroparesia; náuseas y vómitos; saciedad precoz en los ancianos; síndrome paraneoplásico de gastroparesia asociada a VIH; retrasos en el vaciado gástrico inducido por fármacos y obstrucciones intestinales funcionales, tales como obstrucciones intestinales causadas por cáncer pancreático o fármacos; y emesis.
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