CN111606837A - 一种维格列汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀的合成方法，通过将L‑谷氨酸和乙醇进行酯化反应，制得L‑谷氨酸‑γ‑乙酯，将L‑谷氨酸‑γ‑乙酯在钾硼氢的作用下还原制得L‑脯氨酸，将L‑脯氨酸和氯甲酸乙酯混合反应得到酸酐，酸酐进一步与胺反应得到酰胺，酰胺在五氧化二磷的作用下进行脱水制得中间体1，将中间体1与氯乙酰氯进行取代反应制得中间体2，中间体2与3‑氨基‑1‑金刚烷醇进一步反应制得维格列汀，该方法制备维格列汀的过程中出现的杂质较少，且制备出的维格列汀产率高，且与现有工艺相比，工艺更加简单，大大降低了维格列汀的制备成本。
Description
技术领域
本发明属于化工药物技术领域，具体涉及一种维格列汀的合成方法。
背景技术
维格列汀是一种用于治疗2型糖尿病，2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上，2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌，但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。
传统的维格列汀的合成方法，再合成过程中会产生大量的杂质，使得粗品维格列汀需要花费大量的成本进行除杂，进而使得维格列汀的产量较低，且传统的维格列汀合成工艺步骤繁琐，使得维格列汀的合成成本提升。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维格列汀的合成方法。
本发明要解决的技术问题：
传统的维格列汀的合成方法，再合成过程中会产生大量的杂质，使得粗品维格列汀需要花费大量的成本进行除杂，进而使得维格列汀的产量较低，且传统的维格列汀合成工艺步骤繁琐，使得维格列汀的合成成本提升。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种维格列汀的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将L-谷氨酸和乙醇加入反应釜中，在转速为200-300r/min,温度为1-3℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，滴加硫酸溶液，在温度为3-5℃的条件下，继续搅拌1-1.5h，升温至温度达到25-30℃，继续反应1-1.5h后，降温至温度达到15-20℃，加入碳酸钠至pH值为8-8.5，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；
反应过程如下：
步骤S2：将步骤S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为3-5℃的条件下，进行搅拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入钾硼氢，在温度为25-30℃的条件下，进行反应1-1.5h，升温至温度达到45-50℃，进行反应3-4h后，加入盐酸溶液至pH值4-4.5，降温至温度到达0℃，过滤制得L-脯氨酸；
反应过程如下：
步骤S3：将步骤S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反应釜中，进行搅拌至L-脯氨酸完全溶解后，将氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反应釜中，在温度为-10-5℃的条件下，进行反应1.5-2h后，加入氨水，在温度为25-30℃的条件下，进行反应30-40min后，加入五氧化二磷，在温度为60-65℃的条件下，进行反应30-40min，制得中间体1；
反应过程如下：
步骤S4：步骤S3制得的中间体1和四氢呋喃进行混合制得混合液，将氯乙酰氯和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为0-3℃的条件下，继续搅拌至混合均匀后，滴加混合液，进行反应30-40min后，升温至40-45℃的条件下，进行回流反应2-2.5h，制得中间体2；
反应过程如下：
步骤S5：将步骤S4制得的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至中间体2和3-氨基-1-金刚烷醇完全溶解后加入碳酸铯和碳酸钾粉末，在转速为200-300r/min，温度为40-60℃的条件下，进行反应3-5h，制得维格列汀。
反应过程如下：
进一步，步骤S1所述的谷氨酸、乙醇、硫酸溶液的用量比为15g：100mL：8mL，硫酸溶液的质量分数为75-80％。
进一步，步骤S2所述的L-谷氨酸-γ-乙酯、去离子水、钾硼氢的用量比为7g：35mL：2g，盐酸溶液的质量分数为20-30％。
进一步，步骤S3所述的L-脯氨酸、二氯甲烷、氯甲酸乙酯、三乙基胺、氨水、五氧化二磷用量比为1.5g：10mL：1.5g：2mL：1g。
进一步，步骤S4所述的中间体1和四氢呋喃的用量比1g：2mL,氯乙酰氯、二氯甲烷、混合液的用量体积比为3：16：10。
进一步，步骤S5所述的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺、碳酸铯、碳酸钾的用量比为10g：30g：50mL：1g：1g。
本发明的有益效果：本发明通过将L-谷氨酸和乙醇进行酯化反应，制得L-谷氨酸-γ-乙酯，将L-谷氨酸-γ-乙酯在钾硼氢的作用下还原制得L-脯氨酸，将L-脯氨酸和氯甲酸乙酯混合反应得到酸酐，酸酐进一步与胺反应得到酰胺，酰胺在五氧化二磷的作用下进行脱水制得中间体1，将中间体1与氯乙酰氯进行取代反应制得中间体2，中间体2与3-氨基-1-金刚烷醇进一步反应制得维格列汀，该方法制备维格列汀的过程中出现的杂质较少，且制备出的维格列汀产率高，且与现有工艺相比，工艺更加简单，大大降低了维格列汀的制备成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种维格列汀的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将L-谷氨酸和乙醇加入反应釜中，在转速为200r/min,温度为1℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，滴加硫酸溶液，在温度为3℃的条件下，继续搅拌1h，升温至温度达到25℃，继续反应1h后，降温至温度达到15℃，加入碳酸钠至pH值为8，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；
步骤S2：将步骤S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为3℃的条件下，进行搅拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入钾硼氢，在温度为25℃的条件下，进行反应1h，升温至温度达到45℃，进行反应3h后，加入盐酸溶液至pH值4，降温至温度到达0℃，过滤制得L-脯氨酸；
步骤S3：将步骤S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反应釜中，进行搅拌至L-脯氨酸完全溶解后，将氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反应釜中，在温度为-10℃的条件下，进行反应1.5h后，加入氨水，在温度为25℃的条件下，进行反应30min后，加入五氧化二磷，在温度为60℃的条件下，进行反应30min，制得中间体1；
步骤S4：步骤S3制得的中间体1和四氢呋喃进行混合制得混合液，将氯乙酰氯和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为0℃的条件下，继续搅拌至混合均匀后，滴加混合液，进行反应30min后，升温至40℃的条件下，进行回流反应2h，制得中间体2；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至中间体2和3-氨基-1-金刚烷醇完全溶解后加入碳酸铯和碳酸钾粉末，在转速为200r/min，温度为40℃的条件下，进行反应3h，制得维格列汀。
实施例2
一种维格列汀的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将L-谷氨酸和乙醇加入反应釜中，在转速为250r/min,温度为2℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，滴加硫酸溶液，在温度为2℃的条件下，继续搅拌1.3h，升温至温度达到28℃，继续反应1.3h后，降温至温度达到18℃，加入碳酸钠至pH值为8，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；
步骤S2：将步骤S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为4℃的条件下，进行搅拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入钾硼氢，在温度为28℃的条件下，进行反应1.3h，升温至温度达到48℃，进行反应3.5h后，加入盐酸溶液至pH值4，降温至温度到达0℃，过滤制得L-脯氨酸；
步骤S3：将步骤S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反应釜中，进行搅拌至L-脯氨酸完全溶解后，将氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反应釜中，在温度为-5℃的条件下，进行反应1.8h后，加入氨水，在温度为28℃的条件下，进行反应35min后，加入五氧化二磷，在温度为63℃的条件下，进行反应35min，制得中间体1；
步骤S4：步骤S3制得的中间体1和四氢呋喃进行混合制得混合液，将氯乙酰氯和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为2℃的条件下，继续搅拌至混合均匀后，滴加混合液，进行反应35min后，升温至43℃的条件下，进行回流反应2.3h，制得中间体2；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至中间体2和3-氨基-1-金刚烷醇完全溶解后加入碳酸铯和碳酸钾粉末，在转速为250r/min，温度为50℃的条件下，进行反应4h，制得维格列汀。
实施例3
一种维格列汀的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将L-谷氨酸和乙醇加入反应釜中，在转速为300r/min,温度为3℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，滴加硫酸溶液，在温度为5℃的条件下，继续搅拌1.5h，升温至温度达到30℃，继续反应1.5h后，降温至温度达到20℃，加入碳酸钠至pH值为8.5，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；
步骤S2：将步骤S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为5℃的条件下，进行搅拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入钾硼氢，在温度为30℃的条件下，进行反应1.5h，升温至温度达到50℃，进行反应4h后，加入盐酸溶液至pH值4.5，降温至温度到达0℃，过滤制得L-脯氨酸；
步骤S3：将步骤S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反应釜中，进行搅拌至L-脯氨酸完全溶解后，将氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反应釜中，在温度为5℃的条件下，进行反应2h后，加入氨水，在温度为30℃的条件下，进行反应40min后，加入五氧化二磷，在温度为65℃的条件下，进行反应40min，制得中间体1；
步骤S4：步骤S3制得的中间体1和四氢呋喃进行混合制得混合液，将氯乙酰氯和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为3℃的条件下，继续搅拌至混合均匀后，滴加混合液，进行反应40min后，升温至45℃的条件下，进行回流反应2.5h，制得中间体2；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至中间体2和3-氨基-1-金刚烷醇完全溶解后加入碳酸铯和碳酸钾粉末，在转速为300r/min，温度为60℃的条件下，进行反应5h，制得维格列汀。
对比例1
本对比例为市场上常用的一种制备维格列汀方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：在温度为20℃的条件下，将乙腈、L-脯氨酰胺、碳酸钾、无水硫酸钠加入反应釜中，通入氮气进行保护后，加入氯乙酰氯进行反应3h后过滤，得到滤液，将滤液中加入乙酸乙酯，在转速为200r/min，温度为50℃的条件下，进行反应1h后，降温至温度为-5℃，过滤得到第一固体粉末；
步骤S2：将步骤S1制得的第一固体粉末、四氢呋喃、3-氨基-1-金刚烷胺醇、碳酸钾、硫酸钠、碘化钾，在转速为200r/min，温度为50℃的条件下，进行反应2h后，过滤得到滤液，将滤液加入二氯甲烷中，进行搅拌，并降温至0℃，过滤得到第二固体粉末；
步骤S3：将步骤S2制得的第二固体粉末和四氢呋喃混合均匀后，在温度为25℃的条件下，滴加三氟乙酸并通入氮气保护后，滴加三氟乙酸酐，进行反应1h，制得反应液，将反应液加入温度为0℃的碳酸氢钠悬浊液中，升温至温度为25℃后，过滤得到滤液，去除滤液中的四氢呋喃后，水相室温反应过夜，用10％的盐酸调节pH值为3，加入二氯甲烷进行萃取，去除有机相，向水相中加入碳酸钾调节pH值至9，加入二氯甲烷进行萃取，去除水相，向有机相中加入20％氯化钠溶液进行洗涤后，过滤得到滤液，向滤液中加入丁酮进行重结晶，制得维格列汀。
对比例2
本对比例为市场上常用的一种制备维格列汀方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：将L-脯氨酸、二氯甲烷、三乙胺加入反应釜中，在温度为5℃的条件下，滴加二碳酸二叔丁酯和二氯甲烷，在温度为25℃的条件下，进行反应10h后，降温至10℃，加入3mol/L的盐酸，调节pH值至2，进行分液，有机相进行水洗，无水硫酸镁干燥后，进行过滤，得到第三固体粉末；
步骤S2：将步骤S1制得的第三固体粉末、二氯甲烷、三乙胺加入反应釜中，在温度为-5℃的条件下，滴加氯甲酸乙酯，进行反应20min，在温度为10℃的条件下，滴加氨水进行反应3-4h后，进行分液，将有机相进行水洗，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，得到第四固体粉末；
步骤S3：将步骤S2制得的第四固体粉末、二氯甲烷、三乙胺加入反应釜中，在温度为-5℃的条件下，滴加三氟乙酸酐，进行反应20min，在温度为10℃的条件下，加入去离子水进行分液，将有机相用1.5mol/L的盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，得到第五固体粉末；
步骤S4：将步骤S3制得的第五固体粉末和乙腈加入反应釜中，进行搅拌至混合液澄清，加入对甲苯磺酸，在温度为25℃的条件下，进行搅拌10h，减压浓缩去除溶剂，得到第六固体粉末；
步骤S5：将步骤S4制得的第六固体粉末、二氯甲烷、三乙胺加入反应釜中，进行搅拌至混合液澄清，在温度为0℃的条件下，滴加氯乙酰氯，进行20min后，在温度为10℃，加入去离子水继续搅拌5-10min后，进行分液，向有机相中加入饱和碳酸氢钠进行洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩去除溶剂，得到第七固体粉末；
步骤S6：将3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾、丙酮加入反应釜中，进行搅拌至混合均匀，滴加溶有第七固体粉末的丙酮溶液，在温度为50℃的条件下，进行反应30min后，过滤去除滤液，加入丙酮搅拌30min后，过滤去除滤液得到维格列汀。
通过上述实施例1-3和对比例1-2制备维格列汀的方法，进行维格列汀的制备并对制备出的维格列汀的产量进行计算，结果如下表1所示；
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | |
| 产率 | 76.32％ | 75.92％ | 76.11％ | 64.59％ | 63.87％ |
由上表1可知实施例1-3制备维格列汀的方法制备出的维格列汀的产率为75.92-76.32％，而对比例1-2制备维格列汀的方法制备出的维格列汀的产率仅为63.87-64.59％，有效的提升了维格列汀的产量，且实施例1-3制备维格列汀的方法，工艺简单，生产出的粗品维格列汀的杂质清除简单，而对比例1的制备方法虽然较为简单，但制备出的维格列汀杂质多，除杂较为复杂，对比例2的制备方法工艺过于复杂，生产成本过高。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种维格列汀的合成方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤S1：将谷氨酸和乙醇加入反应釜中，在转速为200-300r/min,温度为1-3℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，滴加硫酸溶液，在温度为3-5℃的条件下，继续搅拌1-1.5h，升温至温度达到25-30℃，继续反应1-1.5h后，降温至温度达到15-20℃，加入碳酸钠至pH值为8-8.5，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；
步骤S2：将步骤S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为3-5℃的条件下，进行搅拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入钾硼氢，在温度为25-30℃的条件下，进行反应1-1.5h，升温至温度达到45-50℃，进行反应3-4h后，加入盐酸溶液至pH值4-4.5，降温至温度到达0℃，过滤制得L-脯氨酸；
步骤S3：将步骤S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反应釜中，进行搅拌至L-脯氨酸完全溶解后，将氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反应釜中，在温度为-10-5℃的条件下，进行反应1.5-2h后，加入氨水，在温度为25-30℃的条件下，进行反应30-40min，制得中间体1；
步骤S4：步骤S3制得的中间体1和四氢呋喃进行混合制得混合液，将氯乙酰氯和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为0-3℃的条件下，继续搅拌至混合均匀后，滴加混合液，进行反应30-40min后，升温至40-45℃的条件下，进行回流反应2-2.5h，制得中间体2；
步骤S5：将步骤S4制得的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至中间体2和3-氨基-1-金刚烷醇完全溶解后加入碳酸铯和碳酸钾粉末，在转速为200-300r/min，温度为40-60℃的条件下，进行反应3-5h，制得维格列汀。
2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：步骤S1所述的谷氨酸、乙醇、硫酸溶液的用量比为15g：100mL：8mL，硫酸溶液的质量分数为75-80％。
3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：步骤S2所述的L-谷氨酸-γ-乙酯、去离子水、钾硼氢的用量比为7g：35mL：2g，盐酸溶液的质量分数为20-30％。
4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：步骤S3所述的L-脯氨酸、二氯甲烷、氯甲酸乙酯、三乙基胺、氨水用量比为1.5g：10mL：1.5g：2mL。
5.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：步骤S4所述的中间体1和四氢呋喃的用量比1g：2mL,氯乙酰氯、二氯甲烷、混合液的用量体积比为3：16：10。
6.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：步骤S5所述的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺、碳酸铯、碳酸钾的用量比为10g：30g：50mL：1g：1g。
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