ES2563065T3 - Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos - Google Patents

Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos Download PDF

Info

Publication number
ES2563065T3
ES2563065T3 ES06744550.2T ES06744550T ES2563065T3 ES 2563065 T3 ES2563065 T3 ES 2563065T3 ES 06744550 T ES06744550 T ES 06744550T ES 2563065 T3 ES2563065 T3 ES 2563065T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propyl
piperidine
phenoxy
formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06744550.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Isabelle Bertrand
Marc Capet
Jeanne-Marie Lecomte
Nicolas Levoin
Xavier Ligneau
Olivia Poupardin-Olivier
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Olivier Labeeuw
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioprojet SC
Original Assignee
Bioprojet SC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP05290950A external-priority patent/EP1717234A1/en
Application filed by Bioprojet SC filed Critical Bioprojet SC
Application granted granted Critical
Publication of ES2563065T3 publication Critical patent/ES2563065T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** con R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico saturado; R es un anillo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, NR3R4, en el que el átomo de N del anillo de piridilo puede estar en forma de N-óxido (N+-O-), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con un heterociclo o un grupo NR3R4, en el que R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo arilo o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y/u opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos.
[0001] La presente solicitud de patente se refiere a nuevos ligandos del receptor H3, a su procedimiento de 5 preparación y su uso terapéutico.
[0002] Los antagonistas de receptor H3 de histamina son conocidos especialmente por aumentar la síntesis y liberación de histamina cerebral. A través de este mecanismo, inducen un insomnio prolongado, una mejora en los procesos cognitivos, una reducción en la ingesta de alimentos y una normalización de los reflejos vestibulares 10 (Schwartz et al, Physiol Rev., 1991, 71: 1-51).
[0003] Los agonistas de receptor H3 de histamina se sabe que inhiben la liberación de varios neurotransmisores incluyendo la histamina, monoaminas y neuropéptidos y de este modo ejercen efectos sedantes e inductores del sueño en el cerebro. En tejidos periféricos, los agonistas de receptor H3 ejercen a saber actividades 15 antiinflamatorias, antinociceptivas, gastrointestinales, actividades descontracturantes de músculo liso antisecretor.
[0004] Los compuestos antagonistas o agonistas del receptor H3 conocidos previamente se asemejan a la histamina en que posee un anillo de imidazol en general monosustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al, Ars Pharmaceutica, 1995, 36: 3, 455-468; Stark et al., Drug of the Future 1996, 21 (5), 507-520). 20
[0005] Numerosas patentes y solicitudes de patentes están dirigidas a compuestos antagonistas y/o agonistas que tienen dicha estructura, en particular EP 197 840, EP 494 010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15 567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5 486 526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141 , WO 96/38142, WO 96/40126. 25
[0006] En la literatura, Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 881, Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (7), 833-838 (1996) Wolin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 2157 (1998) se pueden citar también a este respecto.
[0007] Sin embargo, tales derivados de imidazol pueden mostrar inconvenientes, tales como mala penetración de la 30 barrera hematoencefálica, interacción con proteínas del citocromo P-450 y/o algunas toxicidades hepáticas y oculares.
[0008] Los compuestos neuroactivos conocidos no imidazoles, tales como la betahistina (J-M Arrang et al, Eur J. Pharmacol, 1985, 111: 72-84), fenciclidina (J-M. Arrang et al, Eur J. Pharmacol., 1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C 35 Schwartz et al, Agents Actions, 1990, 30: 13-23), clozapina (M. Kathmann et al, Psychopharmacology 1994, 116: 464-468), y sesquiterpenos (M. Takigawa et al., JP 06 345 642 (20 de diciembre 1994)) fueron sugeridos para mostrar antagonismo del receptor H3 pero todos estos compuestos tienen solamente una potencia muy baja.
[0009] Estos compuestos eran conocidos previamente como agentes terapéuticos antes del descubrimiento y 40 caracterización del receptor H3 de histamina, en particular como agentes neuroactivos, por ejemplo como agente neuroléptico (clozapina) o agente psicotomimético (fenciclidina).
[0010] Cuando se probó en el receptor H3, se observó que estos compuestos mostraban una potencia mucho más baja que los compuestos que contienen imidazol descritos en las solicitudes de patentes citadas anteriormente. 45
[0011] A diferencia de los intentos anteriores, los inventores tuvieron éxito en el desarrollo de potentes ligandos de receptor H3 que no contienen anillo de imidazol que reducían los inconvenientes mencionados anteriormente. Estos compuestos, su preparación y sus aplicaciones terapéuticas se han descrito en la solicitud de patente internacional WO 00/06254. 50
[0012] Más específicamente, el documento WO 00/06254 describe, entre otros, compuestos de fórmula (IIa):
imagen1
55
60
[0013] Más en particular, la fórmula (IIa) representa un farmacóforo general que se ejemplifica además ampliamente en la patente mencionada anteriormente.
65
[0014] Para uso farmacéutico, es deseable tener compuestos que sean metabólicamente estables. Una forma
general para la metabolización de compuestos aromáticos es la para oxidación. Por lo tanto, es aconsejable centrarse en compuestos que tengan un sustituyente en esta posición.
[0015] Sin embargo, los inventores han encontrado que los compuestos de WO 00/06254 que presentan un grupo fenilo para-sustituido generalmente inhiben los citocromos 2D6 o 3A4. Esto es particularmente perjudicial para los 5 productos farmacéuticos ya que estos citocromos están involucrados en la metabolización de xenobióticos y la biotransformación de productos endógenos.
[0016] Sorprendentemente, los inventores han descubierto ahora que algunas modificaciones específicas en estas estructuras proporcionan compuestos que presentan una muy buena afinidad por el receptor H3 humano (Ki <10 10 nM) junto con una inhibición reducida drástica de los citocromos 2D6 y 3A4. Esto se expresa por una IC50 ampliamente por encima del rango micromolar.
[0017] La presente invención se refiere a estos nuevos compuestos que cumplen estos requisitos.
15
[0018] Además, los compuestos preferidos de la invención muestran una baja actividad HERG. Aquellos que muestra una buena biodisponibilidad son particularmente preferidos.
[0019] Según un primer objeto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I):
20
imagen2
25
con R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno 30 mono o bicíclico saturado; en la que R es un anillo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, NR3R4, en el que el átomo de N del anillo de piridilo puede estar en forma de N-óxido (N+-O-), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con un heterociclo o un grupo NR3R4, y en el que R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo arilo o 35 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y/u opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros. 40
[0020] En la presente descripción, también se describen compuestos de fórmula (I) en la que R se elige entre: a) un anillo seleccionado entre heteroarilo, heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, o cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno , alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, NR3R4 y/o en el que el heterocicloalquilo o heteroarilo comprenden un átomo de N en el anillo, el átomo de N puede estar 45 en forma de N-Óxido (N+-O-), o se elige entre arilo mono o bicíclico, tal como fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, NR3R4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, en los que alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con un heterociclo, un grupo básico funcional, tal como NR3R4 50 b) alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 estando cada uno sustituido con uno o más de CN, arilo, cicloalquilo o –(C=O)m-NR3R4, -O-(alquil)n-heterociclo, en el que m = 0 o 1, n = 0 o 1, en el que arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, -OH, -(O)nX-NR3R4, 55 en el que n = 0 o 1, X representa un grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, en el que cicloalquilo es un grupo cicloalquilo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, -OH o -(alquil)pNR3R4 con p = 0 o 1, y en el que heterociclo es un anillo saturado que contiene N de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; 60 c) CONR7R8, en el que R7, R8 representan independientemente un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; d) -C(OH)R5R6, representando R5 y R6 independientemente, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o alquenilo o alquinilo C2-C4, un grupo arilo o tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo monocíclico saturado o bicíclico saturado o parcialmente insaturado; e) una grupo fenoxi en la que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, alquilo C1-C4, O-65 alquilo C1-C4, -OH, NR3R4;
f) un grupo benciloxi en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, -OH, NR3R4; g) isopropenilo; y h) un grupo benzoilo sustituido por uno o más de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, -OH o NR3R4, en el que R3, R4 son como se definen anteriormente. 5
[0021] Preferiblemente, en la fórmula general (I): R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo que contiene nitrógeno mono saturado de fórmula:
10
imagen3
15
con m = 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente y representa un hidrógeno o un alquilo C1-C4; R es un anillo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, alquilo O-alquilo 20 C1-C4, OH, NR3R4, en el que el átomo de N del anillo de piridilo puede estar en forma de N-óxido (N+-O-), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con un heterociclo o un grupo NR3R4, y en el que R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo arilo o tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o 25 bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4 , O-alquilo C1-C4, OH; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
30
[0022] Más preferiblemente, m = 5; Preferiblemente, cuando m = 4, cada Rb = H.
[0023] Los compuestos preferidos de fórmula (I) se pueden elegir entre:
- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, 35
- 1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido,
- 4-[4-(3-piperidinopropoxi)fenil]piridina 1-óxido,
- 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina 1-óxido,
- 2-hidroxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, 40
- 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridinio
- 2-(3-piperidinopropoxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina
- 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina
o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros. 45
[0024] Más particularmente:
- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- 1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina, 50
- (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido,
o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
55
[0025] Aún más particularmente:
- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- 1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
- (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, 60
o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
[0026] En particular, los compuestos preferidos son: (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato 65 (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, oxalato
(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, clorhidrato (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il) propoxi] fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato.
[0027] Tal como se utiliza aquí anteriormente o en lo sucesivo: "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de 5 carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo. "Alqueno" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser 10 lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metil-2-butenilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo. "Alquino" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser 15 lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente un átomo de flúor y cloro. 20 "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático mono- o multicíclico de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillo preferidos del sistema anular incluyen 5 a 6 átomos en el anillo. Los cicloalquilo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Cicloalquilo multicíclico de ejemplo incluye 1-decalina, norbornilo, adamant-(1- o 2-)ilo. "Arilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico de 6 a 14 átomos de 25 carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arilo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo.
[0028] Tal como se utiliza aquí, los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a anillos mono-, bi- o multicíclicos no aromáticos, saturados, parcialmente insaturados o insaturado, estables de 3 a 14, preferiblemente de 5 a 10 miembros, en el que al menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Habitualmente, los heteroátomos 30 incluyen, pero no se limitan a, átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio, y fósforo. Los heteroátomos preferibles son oxígeno, nitrógeno y azufre.
[0029] Los heterociclos adecuados también se describen en el Handbook of Chemistry and Physics, 76ª Edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. 35
[0030] Los heterociclos no aromático preferidos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirimidinilo, dihidrotiopiranilo, azepanilo, así como los sistemas fusionados 40 resultantes de la condensación con un grupo fenilo.
[0031] Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" o heterociclos aromáticos se refiere a un anillo mono-, bi- o multicíclico no aromáticos hetero aromático de 5 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen pirrolilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, purinilo, imidazolilo, 45 tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, triazoil, isoquinolilo, benzo- tienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, piridilo N-óxido, así como los sistemas fusionados resultantes de la condensación con un grupo fenilo.
[0032] Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "carbociclo" o "carbocíclico" se refieren a anillos 50 mono-, bi- o multicíclicos no aromáticos estables saturados, parcialmente insaturados o insaturados, de 3 a 14, preferiblemente 5 a 10 miembros. Los carbociclos adecuados también se describen en el Handbook of Chemistry and Physics, 76ª Edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, cuya descripción se incorpora aquí por referencia.
55
[0033] Los carbociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a cicloalquilos, cicloalquenilos o cicloalquinilos.
[0034] "Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclo" y similares se refieren también a los correspondientes "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno", "heterocicleno" y similares que se forman por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. 60
[0035] Tal como se utiliza aquí, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano o un niño humano, que padece, o tiene el potencial de estar afectado con una o más enfermedades y afecciones descritas en este documento.
65
[0036] Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una
cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz en reducir, eliminar, tratar o controlar los síntomas de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento. El término "controlar" pretende referirse a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, o parada de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y afección, y se pretende que incluya el tratamiento profiláctico. 5
[0037] Tal como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. 10
[0038] Tal como se utiliza en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica formando sales ácidas o básicas del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por 15 ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, glucurónico, glucónico, glutámico, benzoico, salicílico, toluenosulfónico, oxálico, fumárico, maleico, y similares. Otras sales de adición incluyen sales de amonio, tales como trometamina, meglumina, epolamina, etc., sales de metales, 20 tales como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio. Se prefieren las sales de clorhidrato y oxalato.
[0039] Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar por reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una 25 cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 o PH Stahl, CGWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, la descripción de la cual se incorporan aquí por referencia. 30
[0040] Los compuestos de la fórmula general (I) que tiene isómeros geométrica y estereómeros son también una parte de la invención.
[0041] Según un objeto adicional, la presente invención también se refiere al proceso de preparación de los 35 compuestos de fórmula (I).
[0042] Los compuestos y procedimientos de la presente invención se pueden preparar de un número de maneras bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, por aplicación o adaptación de los procedimientos descritos a continuación, o variaciones de los mismos tal como se entiende por el 40 experto en la materia. Las modificaciones y sustituciones apropiadas serán fácilmente evidentes y bien conocidas o fácilmente obtenibles a partir de la literatura científica para los expertos en la técnica.
[0043] En particular, dichos procedimientos se pueden encontrar en RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. 45
[0044] Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Por lo tanto, se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente. Se conoce en 50 la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereómeros se pueden separar mediante técnicas estándar, incluyendo, pero no limitados a, separación de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sales preferentes, recristalización, y similares, o mediante síntesis quiral o bien a partir de materiales de partida quirales o mediante síntesis deliberada de centros quirales diana. 55
[0045] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de rutas sintéticas. Los reactivos y materiales de partida están comercialmente disponibles, o se sintetizan fácilmente mediante técnicas bien conocidas por un experto en la materia. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, se definen como anteriormente. 60
[0046] En las reacciones descritas en lo sucesivo, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar según la práctica estándar, para ejemplos, véase TW Greene y PGM Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 65 1991; J.F.W. McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[0047] Algunas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base. No hay restricción particular en la naturaleza de la base a utilizar en esta reacción, y cualquier base utilizada convencionalmente en reacciones de este tipo puede igualmente utilizarse aquí, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre otras partes de la molécula. Ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, hidruros de 5 metales alcalinos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; compuestos de alquil litio, tales como metil litio y butil litio; y alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio.
[0048] Por lo general, las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado. Se pueden utilizar una variedad de disolventes, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados. 10 Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida; alcoholes, tales como etanol y metanol, y éteres, tales como dietil éter, metil terc-butil éter y tetrahidrofurano.
[0049] Las reacciones pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas. En general, es conveniente llevar 15 a cabo la reacción a una temperatura de 0ºC a 150ºC (más preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a 100ºC). El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, de manera destacada la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas indicadas antes, un período de 3 horas a 20 horas será normalmente suficiente. 20
[0050] El compuesto así preparado puede recuperarse de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por destilación del disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de separar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua seguido de extracción con un disolvente orgánico inmiscible con agua y extracción por destilación del disolvente del 25 extracto. Además, el producto puede, si se desea, purificarse adicionalmente mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como recristalización, reprecipitación o diversas técnicas de cromatografía, de manera destacada cromatografía en columna o cromatografía preparativa en capa fina.
[0051] El proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) de la invención es otro objeto de la presente 30 invención.
[0052] Según la presente invención, la expresión "grupo precursor" de un grupo funcional se refiere a cualquier grupo que puede conducir, mediante una o más reacciones, a la función deseada, por medio de uno o más reactivos adecuados. Estas reacciones incluyen las reacciones de desprotección, así como las reacciones habituales de 35 adición, sustitución o funcionalización.
[0053] Según un primer aspecto, los compuestos de la invención de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II)
40
imagen4
45
en la que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I), y R' representa un grupo precursor de R. En 50 general, se lleva a cabo una reacción de sustitución o funcionalización de R' en la función R deseada.
[0054] Más en particular, cuando R representa un grupo con una función alcohol, el compuesto de fórmula (I) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (II) en la que R' representa un grupo con una función carbonilo, con un haluro de organomagnesio adecuado o, a la inversa, a partir de un compuesto de fórmula (II) en la que R' 55 presenta un átomo de halógeno, mediante la formación del haluro de organomagnesio correspondiente, seguido de una reacción de Grignard, por medio del reactivo adecuado que presenta una función carbonilo.
[0055] Más en particular, cuando R representa un grupo con una función CONR3R4, el compuesto de fórmula (I) se puede obtener a partir del compuesto correspondiente de fórmula (II) en la que R' representa un grupo con una 60 función de haluro de ácido, por medio de un reactivo adecuado que tiene la función HNR3R4. Dicho compuesto de fórmula (II) en la que R' representa un grupo con una función haluro de ácido que, a su vez, puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (II) en la que R' representa un grupo ácido que, a su vez, puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (II) en la que R' presenta un grupo éster.
65
[0056] Más en particular, cuando R representa un grupo con una función alquenilo, el compuesto de fórmula (I) se
puede obtener a partir del compuesto correspondiente de fórmula (II) en la que R' representa un grupo con una función alcohol, mediante una reacción de deshidratación.
[0057] Más en particular, cuando R representa un grupo con una función NR3R4, el compuesto de fórmula (I) se puede obtener a partir del compuesto correspondiente de fórmula (II) en la que R' representa un grupo con una 5 función carbonilo, mediante una reacción de aminación, en condiciones reductoras.
[0058] Alternativamente, cuando R representa un grupo con una función NR3R4, el compuesto de fórmula (I) se puede obtener a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (II) en la que R’ representa un grupo con un átomo de halógeno con un reactivo HNR3R4 apropiado. 10
[0059] Más en particular, dicha reacción de funcionalización también puede comprender una etapa que consiste en una reacción de Suzuki, a partir de un compuesto de fórmula (II) en la que R’ representa un átomo de halógeno con un reactivo adecuado de fórmula 1: (OH)2-B-R (1).
15
[0060] Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de Pd(PPh3)4 en condiciones básicas.
[0061] Según un segundo aspecto, el compuesto de la invención de fórmula (I) se puede obtener a partir del compuesto correspondiente de fórmula (III)
20
imagen5
25
en la que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I). En general, se lleva a cabo una reacción que comprende la etapa de injertar o construir el grupo R deseado. 30
[0062] Más en particular, cuando R representa un heterociclo, dicho heterociclo puede formarse en una o más etapas sucesivas según reacciones conocidas generalmente en condiciones adecuadas.
[0063] Según un aspecto adicional, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por acoplamiento de los 35 compuestos de fórmula (IV) y (V)
imagen6
40
45
en la que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I), Y y X representan respectivamente un grupo nucleófilo y un grupo saliente o un precursor de los mismos, R" representa R como se define en la fórmula (I) o R’ tal como se define en la fórmula (II). En general, cuando X e y representan una función -OH, dicha reacción es una reacción de Mitsunobu. En general, cuando X representa un átomo de halógeno e Y representa una función -OH, 50 dicha reacción se lleva a cabo en condiciones básicas.
[0064] Según un aspecto adicional, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por acoplamiento de los compuestos de fórmula (V) y (VI)
55
imagen7
60
65
en la que R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I), Hal representa un átomo de halógeno, R" representa R como se define en la fórmula general (I) o R’ tal como se define en la fórmula general (II). En general, dicha reacción se lleva a cabo en condiciones básicas.
[0065] El compuesto de fórmula (VI) se puede obtener por acoplamiento de los compuestos de fórmula (VII) y (VIII): 5
imagen8
10
en las que Hal y R" son como se definen en la fórmula (VI), Hal' representa un átomo de halógeno . 15
[0066] El compuesto de fórmula (V) se puede obtener por reducción y ciclación del compuesto de fórmula (IX)
imagen9
20
25
en la que Ra, Rb y m son como se definen en la fórmula (I). Generalmente, esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones catalíticas, en presencia de un catalizador, tal como rodio sobre alúmina.
30
[0067] Además, el proceso de la invención puede también comprender la etapa adicional de aislar el compuesto de fórmula (I). Esto se puede hacer por el experto mediante cualquiera de los medios convencionales conocidos, tales como los procedimientos de recuperación descritos anteriormente.
[0068] Los productos de partida están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante aplicación o 35 adaptación de cualquier procedimiento conocido o los descritos en los ejemplos.
[0069] En particular, el proceso de la invención puede usar productos de partida o intermedios ópticamente puros. Más en particular, el uso del siguiente derivado de (X):
40
imagen10
45
[0070] (X) es particularmente útil para el proceso de la invención. Los inventores han descubierto ahora un nuevo proceso para la preparación de (3S, 5S)-dimetilpiperidina ópticamente pura. 50
[0071] Según un objeto adicional, la presente invención por tanto se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula (X) que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI):
imagen11
55
60
[0072] Más en particular, dicha etapa comprende la reducción de (XI), preferiblemente en condiciones catalíticas, tales como catalizador de rodio sobre alúmina, en presencia de un alcohol, tal como metanol, con un agente reductor, tal como dihidrógeno o un hidruro, tal como un borohidruro o un hidruro de aluminio, opcionalmente en presencia de un metal, tal como una sal de níquel. 65
[0073] (XI) a su vez se obtiene a partir del compuesto de fórmula (XII):
imagen12
5
representando Y un grupo saliente, tal como un mesilato o un átomo de halógeno. En general, dicha reacción se 10 lleva a cabo en presencia de un cianuro, tal como cianuro de potasio.
[0074] (XII) se obtiene a partir del compuesto de fórmula (XIII):
imagen13
15
20
[0075] En general, dicha reacción se lleva a cabo con un reactivo adecuado de fórmula: Hal-Y, tal como cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base o con un agente de halogenación, tal como cloruro de sulfonilo, con o sin una base, tal como imidazol. 25
[0076] Los esquemas representativos de los procesos de la invención se resumen a continuación:
imagen14
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0077] La síntesis también puede llevarse a cabo en un recipiente como una reacción multicomponente.
[0078] Según un objeto adicional, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que 5 comprenden un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0079] Los antagonistas se utilizan ventajosamente como principio activo, en particular, de medicamentos que tienen efectos psicotrópicos, que inducen insomnio, atención, memoria y mejorar el estado de ánimo, en el tratamiento de patologías, tales como la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos en personas de edad, estados 10 depresivos o simplemente asténicos. Preferiblemente, dichos compuestos se pueden usar para tratar y/o prevenir trastornos del SNC, tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de atención, insomnio, memorización, déficits cognitivos en patologías psiquiátricas, en particular en las personas de edad, estados depresivos o asténicos.
15
[0080] Sus efectos nootrópicos pueden ser útiles para estimular la vigilancia, la atención y la capacidad de memorización en humanos sanos. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para facilitar el trabajo nocturno o adaptación al cambio de horas en los seres humanos.
[0081] Además, estos agentes pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad, el vértigo y el mareo por 20 movimiento.
[0082] También puede ser útil asociar los compuestos de la invención con otros agentes psiquiátricos, tales como neurolépticos, para aumentar su eficiencia y reducir sus efectos secundarios.
25
[0083] También se ha previsto su aplicación en cierta forma de epilepsia.
[0084] Sus aplicaciones terapéuticas implican también los órganos periféricos, principalmente un estimulante de las secreciones o motricidad gastrointestinal.
30
[0085] Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del SNC de las personas de edad avanzada.
[0086] Adicionalmente, dichas antagonistas o agonistas inversos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de la epilepsia. 35
[0087] Tal omo se utiliza en este documento, "epilepsia" indica un trastorno del cerebro en el que grupos de células nerviosas, o neuronas, en el cerebro a veces señalan de forma anormal. La epilepsia es también conocida como un trastorno convulsivo. Una convulsión es un aumento repentino de la actividad eléctrica en el cerebro. La epilepsia se diagnostica después que una persona ha tenido al menos dos ataques que no fueron causados por alguna afección 40 médica conocida, tal como la abstinencia del alcohol o niveles extremadamente bajos de azúcar en la sangre.
[0088] Preferiblemente, la epilepsia se selecciona del grupo que consiste en epilepsia de ausencia, en niños y adultos, convulsiones del lóbulo temporal resistente a fármacos y convulsiones fotosensibles.
45
[0089] Además, la presente solicitud también se refiere al uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la enfermedad de Parkinson, la apnea obstructiva del sueño (AOS), la demencia con cuerpos de Lewy y/o la demencia vascular, y en particular el tratamiento de los síntomas de los mismos.
50
[0090] Tal como se utiliza en este documento, "apnea obstructiva del sueño" (también denominado aquí como "AOS") se refiere a un trastorno de la respiración que se produce principalmente durante el sueño con consecuencias que pueden persistir a lo largo de las horas de vigilia en forma de somnolencia. Esta enfermedad cada vez más reconocida se caracteriza por el colapso periódico de las vías respiratorias superiores durante el sueño con apneas (cese periódico de la respiración), hipopneas (reducción repetitiva de la respiración) o una 55 reducción continua o sostenida de la ventilación y somnolencia diurna excesiva, defectos neurocognitivos y depresión. Afecta a casi todos los sistemas en el cuerpo, dando lugar, en particular, a un aumento de la incidencia de trastornos cardiovasculares (Qureshi y Ballard, J. Allergy y Clin. Immunol., 2003, 112, 643). No existe un tratamiento farmacológico conocido para OSA.
60
[0091] "Enfermedad de Parkinson" ("EP") se asocia principalmente con una degeneración de las neuronas dopaminérgicas en el tracto nigroestriatal de la que derivan las deficiencias motoras y trastornos neuropsiquiátricos característicos de la enfermedad. Aunque algunas otras clases de neuronas aminérgicas podrían verse afectadas en el cerebro parkinsoniano, estudios neuroquímicos e inmunohistoquímicos post mortem han demostrado que las neuronas histaminérgicas están completamente repuestas del proceso de degeneración (Garbarg et al, Lancet 65 1983,1,74; Nakamura et al., Neurology, 1996, 4, 1693). Además, en un modelo de rata con "Parkinson", en el que las
neuronas dopaminérgicas nigroestriatales habían sido previamente destruidas mediante la administración unilateral de la neurotoxina 6-hidroxi-dopamina, el efecto del fármaco antiparkinsoniano levodopa sobre el comportamiento de giro, un reflejo de su actividad antiparkinsoniana, no fue modificado mediante la coadministración de tioperamida, un antagonista/agonista inverso de H3R prototípico (Huotary et al., Parkinsonism Relat. Disord., 2000, 6, 159). Esta ausencia de efecto no es atribuible a una ausencia de sitios de H3R en el complejo nigroestriatal donde, por el 5 contrario, abundan (Pillot et al., Neuroscience, 2002, 114, 176) o una desaparición de los sitios H3R como resultado del proceso de degeneración neuronal, ya que el número de estos sitios es, por el contrario, elevado en el mismo modelo animal (Ryu et al., Neurosci. Letters, 1994, 178, 19). Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren la falta de interés terapéutico de esta clase de fármacos en el tratamiento de la EP.
10
[0092] Además de los signos principales de la EP en la iniciación y control del movimiento que constituyen el núcleo de la enfermedad, se ha hecho evidente en las últimas décadas que una gran proporción (tan grande como 74-81%) de los pacientes con EP muestran trastornos del sueño y la vigilancia (García-Borreguero et al., Sleep Med. Rev. 2003, 7, 115). Estos incluyen trastornos de la iniciación y el mantenimiento del sueño, la fragmentación del sueño, parasomnias (incluyendo alucinaciones nocturnas), trastorno respiratorio del sueño y la somnolencia diurna excesiva 15 (incluidos los "ataques de sueño", es decir, caídas inapropiadas y no intencionadas en el sueño durante la actividad durante el día). No está del todo claro si este grupo de trastornos está puramente relacionado con la propia EP o si también hay alguna participación del tratamiento por los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos. El tratamiento de esta clase de trastornos, los cuales pueden resultar de una pérdida de ritmicidad circadiana, es poco eficiente: por ejemplo, el tratamiento con modafinilo de la somnolencia diurna excesiva se intentó con un éxito 20 limitado y la indicación de este fármaco estimulante del mecanismo de acción esencialmente desconocido no ha sido reconocida por las autoridades sanitarias.
[0093] La EP se refiere a la EP idiopática o parkinsonismo idiopático descrito por James Parkinson en 1817. La tétrada clínico de la enfermedad comprende el temblor en reposo, bradiquinesia (lentitud de los movimientos 25 voluntarios) o aquinesia (movimiento reducido o ausente), rigidez en rueda dentada o plástica, y alteración postural causando dificultad para girar y una postura encorvada. El sello patológico es la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas eosinofílicas (cuerpos de Lewy), además de la pérdida de neuronas en la sustancia negra pars compacta. Además de los principales signos de la EP en la iniciación y el control de los movimientos que constituyen el núcleo de la enfermedad de una gran proporción de los pacientes con EP muestran trastornos del sueño y la 30 vigilancia. Estos "trastornos del sueño y la vigilancia asociados a la EP" incluyen, en particular, el insomnio, los trastornos de iniciación y mantenimiento del sueño, la fragmentación del sueño, parasomnias, trastornos respiratorios del sueño, somnolencia diurna excesiva (incluyendo "ataques de sueño") y trastornos del ritmo circadiano (inversión del ritmo sueño-vigilia).
35
[0094] La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) resulta de la acumulación de dichos cuerpos en la corteza (mientras que su acumulación en el complejo nigroestriatal se observa en EP, una enfermedad degenerativa relacionada) .Se caracteriza por el deterioro cognitivo, alteraciones atencionales, alucinaciones, depresión y trastornos del sueño.
[0095] La demencia vascular (DV), la segunda causa más frecuente de demencia, después de la enfermedad de 40 Alzheimer, se caracteriza por la pérdida aguda de la memoria, las funciones de orientación y ejecutivas y con frecuencia se asocia con lesiones cerebrovasculares demostrables en los pacientes que sufren de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, apnea del sueño durante varios años.
[0096] Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento y/o prevención de vértigo, 45 mareo por movimiento, obesidad, diabetes y el llamado "síndrome metabólico". El síndrome metabólico se definió por primera vez como el síndrome X por Reaven (Diabetes 1988, 37, 1595-607). Se refiere a un grupo de trastornos metabólicos, tales como la diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, colesterol HDL bajo, hipertensión, microalbuminuria, obesidad, inflamación, trastornos cardiovasculares y/o anomalías de la fibrinólisis y la coagulación. 50
[0097] Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar y/o prevenir los trastornos del sueño, estrés, trastornos psicotrópicos, convulsión, depresión, narcolepsia, trastornos de la secreción hipotalamohipofisaria, la circulación cerebral y/o del sistema inmunitario.
55
[0098] La presente invención también se refiere al uso para la preparación de un medicamento para usar en los procedimientos correspondientes de tratamiento que comprenden la administración de un compuesto de la invención junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable a un paciente con necesidad del mismo.
[0099] La identificación de los sujetos que están en necesidad de tratamiento de enfermedades y afecciones aquí 60 descritas está dentro de la capacidad y conocimiento de un experto en la técnica. Un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e historial médico/familiar, a aquellos sujetos que están con necesidad de tal tratamiento.
[0100] Una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse fácilmente por el médico encargado, como experto 65 en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias
análogas. En la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva, se consideran una serie de factores por el médico encargado, incluyendo, pero no limitado a: la especie del sujeto; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica involucrada; el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras 5 circunstancias relevantes.
[0101] La cantidad de un compuesto de fórmula (I), que se requiere para lograr el efecto biológico deseado, variará dependiendo de una serie de factores, incluyendo la dosificación del fármaco a administrar, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de 10 enfermedad, el estado de enfermedad del paciente y la vía de administración.
[0102] "Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra cuando se administra a un animal, o un humano, según sea apropiado. 15
[0103] Como se utiliza en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo, tal como agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales 20 medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en la técnica. Excepto en el caso en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Principios activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones.
[0104] En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", como se utiliza en este documento, significa 25 invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
[0105] "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto/medicamento según la presente invención eficaz para producir el efecto terapéutico deseado. 30
[0106] Según la invención, el término "paciente" o "paciente con necesidad del mismo", está destinado a un mamífero no humano afectado o que pueda verse afectado con un trastorno neuropsicológico humano. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
35
[0107] En términos generales, los compuestos de esta invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene 0,1 a 10% p/v de compuesto para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos son de 1 g/kg a 0,1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosis preferido es de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para seres humanos adultos incluye 5, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño humano. La dosificación preferida de fármaco a administrar es probable que 40 dependa de variables, tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su vía de administración.
[0108] Los compuestos de la presente invención son capaces de ser administrados en formas de dosis unitarias, en 45 el que el término "dosis unitaria" significa una dosis única que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede manipularse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis física y químicamente estable que comprende el propio compuesto activo o como una composición farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en lo sucesivo. Por tanto, los intervalos típicos de dosis diarias son de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis unitarias para los seres humanos varían de 0,1 mg a 1.000 mg por día. Preferiblemente, el la 50 dosis unitaria varía de 1 a 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más preferiblemente de 10 mg a 300 mg, dos veces al día. Los compuestos proporcionados en este documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones pueden prepararse para su uso en la administración oral, particularmente en forma de comprimidos o cápsulas; o administración parenteral, particularmente en forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; 55 o por vía intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o por vía dérmica, por ejemplo, por vía tópica o por medio de parches transdérmicos.
[0109] Las composiciones pueden administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se 60 describe en Remington: The Science and Practice of Pharmac, 20a ed .; Gennaro, A.R., Ed .; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Se pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Las composiciones orales incluirán generalmente un vehículo diluyente inerte o un vehículo comestible.
65
[0110] Los comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de cualquiera
de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, o goma de tragacanto; un diluyente, tal como almidón o lactosa; un disgregante, tal como almidón y derivados de celulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta, o salicilato de metilo. Las cápsulas pueden estar en forma de una cápsula dura o de una cápsula blanda, que 5 generalmente están formados de mezclas de gelatina opcionalmente mezcladas con plastificantes, así como una cápsula de almidón. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la dosificación unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar, goma shellac, o agentes entéricos. Otras formas de dosificación oral como jarabe o elixir pueden contener agentes edulcorantes, conservantes, tintes, colorantes, y saborizantes. Además, los compuestos activos se pueden incorporar en 10 preparaciones y formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación sostenida, y en las que tales formulaciones de liberación sostenida son preferiblemente bimodal.
[0111] Las formulaciones preferidas incluyen composiciones farmacéuticas en las que se formula un compuesto de la presente invención para administración oral o parenteral, o más preferiblemente, aquellas en las que un 15 compuesto de la presente invención se formula como un comprimido. Los comprimidos preferidos contienen lactosa, almidón de maíz, silicato de magnesio, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, o talco en cualquier combinación. También es un aspecto de la presente descripción que un compuesto de la presente invención puede incorporarse en un producto alimenticio o un líquido.
20
[0112] Las preparaciones líquidas para administración se incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones, y emulsiones. Las composiciones líquidas también pueden incluir aglutinantes, tampones, conservantes, agentes quelantes, edulcorantes, aromatizantes y agentes colorantes, y similares. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos, tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios 25 tamponados, y solución salina. En particular, el polímero de láctido biocompatible, biodegradable, copolímero de láctido/glicólido, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Los vehículos intravenosos pueden incluir reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer, y similares. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero de 30 etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, y liposomas.
[0113] Los modos alternativos de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios, tales como polvo seco, aerosol, o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un 35 gel para ser aplicado por vía intranasal. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo, pastillas para chupar o píldoras y pueden incluir también una base aromatizada, tal como sacarosa o acacia, y otros excipientes, tales como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria, con un vehículo de base sólida, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato. Las formulaciones para aplicación tópica a la piel toman preferiblemente la forma de un 40 ungüento, crema, loción, pasta, gel, spray, aerosol, o aceite. Los vehículos que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, o sus combinaciones. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos y pueden ser emulsiones lipofílicas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o un adhesivo.
45
[0114] La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos.
[0115] En los siguientes ejemplos, se dan a conocer los compuestos de los Ejemplos 30-32, 39 y 50-59 según la invención. También se describen compuestos de información de los ejemplos 1-29, 33-38, 40-49 y 60-70.
50
Ejemplo 1
[0116]
imagen18
55
60
trans-1-{3-[4-(N, N-dimetilcarbamoil)fenoxi]propil} -3,5-dimetilpiperidina, oxalato
[0117] 65 A
imagen19
5
10
Una mezcla de cloruro de 4-[3-(cis y trans-3,5-dimetilpiperidino)propoxi]benzoílo, clorhidrato (866 mg), una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (3,75 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con una 15 mezcla de óxido de dietilo/ligroína/trietilamina 80/20/1 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida y salan con 20 mg de ácido oxálico para dar 37 mg de trans-1-{3-[4-(N, N-dimetilcarbamoil) fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato, como un polvo de color rosa 1H RMN: base (CDCl3) 7,38 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 6,90 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 6,0 Hz, 2H , CH2O), 3,05 (br s, 6H, 2 CH3NCO), 2,5 a 20 1,8 (m, 10H, 3 CH2N, CH2, 2 CH), 1,25 (dd, 5,8 Hz, 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, 2 CH3)
B
imagen20
25
30
El cloruro de 4-[3-(cis y trans-3,5-dimetilpiperidino)propoxi]benzoilo, clorhidrato, se puede preparar de la siguiente 35 manera:
Se añade cloruro oxálico (800 l) gota a gota a una solución de ácido 4-[3-(cis y trans-3,5-dimetilpiperidino)propoxi]benzoico, clorhidrato, (2,33 g en diclorometano (20 ml) que contenía una gota de N, N-dimetilformamida. La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. 40 Se añade ciclohexano y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 2,55 g de cloruro de 4-[3-(cis y trans-3,5-dimetilpiperidino)propoxi]benzoilo, clorhidrato, utilizado sin purificación adicional.
C
45
imagen21
50
55
El ácido 4-[3-cis y trans-3,5-dimetilpiperidino)propoxi]benzoico, clorhidrato, se puede preparar de la siguiente manera:
Se calienta bajo reflujo una solución de cis y trans 1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (5,3 g) 60 en una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (50 ml) y metanol (30 ml) durante 30 min. El metanol se evapora a presión reducida. La capa acuosa se lava con acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso. El precipitado que aparece se filtró y se seca para dar ácido 4-[3-(cis y trans-3,5-dimetilpiperidino)propoxi]benzoico, clorhidrato, como un sólido blanco. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,15 65
D
imagen22
5
10
La cis y trans-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera:
Se agitó durante la noche a 100ºC una mezcla de 4-(3-cloropropoxi)benzoato de metilo (4,57 g), carbonato de potasio (8,29 g), cis y tras 3,5-dimetilpiperidina (5,31 ml) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-15 dimetilformamida (100 ml). La suspensión se filtra y el precipitado se lava con etanol. El filtrado se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10. Las fracciones que contenían los productos esperados se agrupan y se concentran a presión reducida produciendo 5,33 g de cis y trans-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi] propil}-3,5-dimetilpiperidina. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,5 20 Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3
E
25
imagen23
30
El 4-(3-cloropropoxi)benzoato de metilo se puede preparar de la siguiente manera:
35 Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una suspensión de carbonato de potasio (48,4 g) en una mezcla de 4-hidroxibenzoato de metilo (10,65 g), 1-bromo-3-cloropropano (55,1 g) y N, N-dimetilformamida (100 ml). Los sólidos se separan por filtración y se lavan tres veces con etanol (30 ml). Los filtrados combinados se concentran a presión reducida, y después se disuelven en acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lava dos veces con agua (50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar 15 g de 4-(3-40 cloropropoxi)benzoato de metilo utilizado sin purificación adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,5
Ejemplo 2
45
[0118]
imagen24
50
55
trans-1-{3-[4-(N, N-tetrametilencarbamoil)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato
[0119] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SA, pero partiendo de cloruro de 4-[3-(cis y trans-3,5-60 dimetilpiperidino)propoxi]benzoilo, clorhidrato, (700 mg) y pirrolidina (500 l) en diclorometano (10 ml), se obtienen 24 mg de trans-1-{3-[4-(N, N-tetrametilenecarbamoil)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato, como un polvo blanco. 1H RMN: base (CDCl3) 7,51 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 6,90 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,06 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,55 (m, 4H, 2 CH2NCO), 2,5 a 1,8 65 (m, 14H, 3 CH2N, 3 CH2, 2 CH), 1,25 (dd, 5,8 Hz, 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, 2 CH3)
Ejemplo 3
[0120]
imagen25
5
10
1-[3-(4-benzoilfenil)propoxi]piperidina, oxalato 15
[0121] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)benxofenona (1,37 g), piperidina (1 ml), carbonato de potasio (2,07 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (25 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico (55 mg) en acetona (0,6 ml), 20 239 mg de 1-[3-(4-benzoilfenil)propoxi] piperidina, oxalato, como un polvo blanco. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,73 (d, 8,8 Hz, 2H, arom), 7,67-7,53 (m, 5H, Ph), 7,07 (d, 8,8 Hz, 2H, arom), 4,15 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 6H, 3 CH2N), 2,15 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
25 B La 4-(3-cloropropoxi)benzofenona se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-hidroxibenzofenona (0,99 g), carbonato de potasio (3,45 g) y 1-bromo-3-cloropropano (2,5 ml ) en N, N-dimetilformamida (7,5 ml) se obtienen 1,4 g de 4-(3-cloropropoxi)benzofenona como un aceite amarillo. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,5 30
Ejemplo 4
[0122]
imagen26
35
40
1-[3-(4-cianometilfenil)propoxi] piperidina, oxalato
45
[0123] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)fenilacetonitrilo (698 mg), piperidina (658 l) y carbonato de potasio (1,38 g) en N, N-dimetilformamida (16 ml ) se obtienen, después de la disolución en una mezcla de éter dietílico (5 ml) y etanol (1 ml), y la formación de sal con ácido oxálico (191 mg) en acetona (0,5 ml), 493 mg de 1-[3-(4-cianometilfenil)propoxi]piperidina, oxalato, como un sólido beige que se funde a 50 181ºC. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,24 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,92 (d, 8,6 Hz, 2H, arom) , 4,00 (t, 6,0 2H Hz, CH2O), 3,91 (s, 2H, CH2CN), 3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
55 B El 4-(3-cloropropoxi)fenilacetonitrilo se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-hidroxifenilacetonitrilo (4,65 g), carbonato de potasio (24 g) y 1-bromo-3-cloropropano (17,3 ml) en N, N-dimetilformamida (23 ml) se obtienen 6,86 g de 4-(3-cloropropoxi)fenilacetonitrilo como un sólido amarillo. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,67 60
Ejemplo 5
[0124]
65
imagen27
5
trans-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato
10
[0125]
imagen28
15
20
[0126] Se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera anhidra una solución de trans-1- [3-(4-acetilfenoxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina (289 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añade gota a gota una solución de 2,61 M de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (400 l). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y se inactiva con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La solución se extrae con acetato de etilo y los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida y se purifican 25 por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 95/5 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se salan con 20 mg de ácido oxálico para dar 70 mg de trans-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato, como un sólido amarillo pálido. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,33 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,1 a 2,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,05 30 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (m, 8H, 2 CH3, CH2), 0,96 (2d, 6,7 Hz , 6,7 Hz, 6H, 2 CH3)
La trans-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina se puede preparar como se describe en EP9905744
Ejemplo 6 35
[0127]
imagen29
40
45
(RS)-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato
50
[0128] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5, pero partiendo de (RS)-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina (146 mg) y una solución 2,61 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (0,8 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 104 mg de (RS)-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato, como un polvo blanco. 55 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,34 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,33 (m, 2H, 2 CH2N eq.), 3,06 (m, 2H, CH2N), 2,70 (m, 1 H, CH2N axial), 2,46 (m, 1 H, CH2N axial), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq.), 1,36 (s, 6H, 2 CH3), 1,06 (m, 1 H, CH2 axial), 0,88 (d, 6,5 Hz, 3H, CH3)
60 B La (RS)-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)benzoato de metilo (458 mg), (RS)-3-metilpiperidina (1,2 ml), carbonato de potasio (2,0 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N- dimetilformamida (25 ml) se obtienen 433 mg de (RS)-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina como un sólido amarillo. 65 Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,4
C El 4-(3-cloropropoxi)benzoato de metilo se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-hidroxibenzoato de metilo (15,2 g), carbonato de potasio (65 g) y 1-bromo-3-cloropropano (50 ml) en N, N-dimetilformamida (100 ml) se obtienen 22,5 g de 4-(3-cloropropoxi)benzoato de metilo como un aceite. 5 Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,55
Ejemplo 7
[0129] 10
imagen30
15
1-{3-[4-(1-hidroxi-1-propilbutil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato 20
[0130]
A
25
imagen31
30
A una solución de 4-heptanona (471 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se añade una solución de bromuro de 4-(3-piperidinopropoxi)fenilmagnesio en tetrahidrofurano (11 ml, 3,3 mmol). La mezcla se agita durante la noche a 35 temperatura ambiente y se inactiva a 0ºC con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). La solución se extrae con acetato de etilo (20 ml) y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 1-{3-[4-(1-40 hidroxi-1-propilbutil)fenoxi]propil} piperidina como un aceite amarillo. La formación de sal con ácido oxálico en etanol y la precipitación con óxido de dietilo proporciona la 1-{3-[4-(1-hidroxi-1-propilbutil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 118ºC 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,23 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,80 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,08 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07 (m, 2H, 45 CH2), 1,8 a 1,3 (m, 10H, 5 CH2), 1,2-0,8 (m, 4H, 2 CH2), 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 6H, 2 CH3)
B
imagen32
50
55
El bromuro de 4-(3-piperidinopropoxi)fenilmagnesio se puede preparar de la siguiente manera: En un matraz de fondo redondo se introducen virutas de magnesio (0,29 g). El matraz se seca al aire, se enfría hasta temperatura ambiente y se introduce tetrahidrofurano (3 ml). Se añade una porción de 3 mL de una solución 60 de 1-[3-(4-bromofenil)propoxi]piperidina (2,98 g) en tetrahidrofurano (30 ml). La reacción se inicia en una pequeña muestra en un tubo de ensayo con 1,2-dibromoetano y unas pocas virutas de magnesio adicionales. A continuación, la mezcla de reacción se calienta y se añade el resto de la solución de 1-[3-(4-bromofenil)propoxi]piperidina. La mezcla se calienta a 70ºC durante tres horas. El sobrenadante se toma con una jeringa para proporcionar 33 ml (10 mmol) de 1-[3-(4-bromofenil)propoxi]piperidina en tetrahidrofurano. 65
La 1-[3-(4-bromofenil)propoxi]piperidina se puede preparar tal como se describe en EP9905744
Ejemplo 8
[0131] 5
imagen33
10
1-{3-[4-(1-hidroxiciclopentil)fenoxi]propil}piperidina 15
[0132] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7SA pero partiendo de ciclopentanona (365 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y una solución de bromuro de 4-(3-piperidinopropoxi)fenilmagnesio en tetrahidrofurano (11 ml, 3,3 mmol) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 115 mg de 1-{3-[4-(1-hidroxiciclopentil) fenoxi]propil}piperidina 20 1H RMN: base (CDCl3) 7,41 (d, 6,7 Hz, 2H, arom), 6,87 ( d, 6,7 Hz, 2H, arom), 4,01 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 2,55 (m, 6H, 3 CH2N), 2,15-1,75 (m, 10H, 5 CH2), 1,70 (m , 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
Ejemplo 9 25
[0133]
imagen34
30
35
1-{3-[4-(1-hidroxi-1-allilbut-3-enil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
40
[0134] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5, pero partiendo de 1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]propil} piperidina (560 mg) y una solución 1 M de bromuro de alilmagnesio en éter dietílico (6,8 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 165 mg de 1-{3-[4-(1-hidroxi-1-allilbut-3-enil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un polvo blanco. 1H RMN: oxalato (DMSO) 45 7,25 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 6,81 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 5,65 (m, 2H, 2), 4,89 (d, 16,3 Hz, 2H, CH2=) , 4,88 (d, 11,2 Hz, 2H, CH2=), 3,97 (t, 5,7 Hz, 2H, CH2O) 3,3 a 2,7 (m, 6H, 3 CH2N), 2,46 (m, 4H, CH2CH2) , 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
Ejemplo 10 50
[0135]
imagen35
55
60
trans-1- {3-(4-isopropenilfenoxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina, oxalato
[0136]
65
imagen36
5
10
[0137] Se añade cloruro de tionilo (50 l) gota a gota a una solución de trans-1-{3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxi] propil}-3,5-dimetilpiperidina (115 mg) en óxido de dietilo (5 ml) y piridina (35 l) agitada a una temperatura cercana a 0ºC. La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se diluye 15 con tetrahidrofurano anhidro (5 ml). A esta solución se añade metilato de sodio recién preparado (200 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 82/2 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para proporcionar 50 mg de un aceite naranja que se disuelve en éter dietílico (2 ml). Se añade una solución de ácido oxálico (16 mg) en acetona (0,2 ml) para dar, después de la filtración y el 20 secado, 11 mg de trans-1- {3-(4-isopropenilfenoxi) propil]-3,5-dimetilpiperidina, oxalato como un polvo blanco. 1H RMN: base (CDCl3) 7,40 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 6,87 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 5,28 (s, 1 H, CH2=), 4,99 (s, 1 H, CH2=), 4,04 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 2,40 (m, 4H, 2 CH2N), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,00 (m , 2H, CH2N), 1,93 (m, 4H, CH 2, 2 CH), 1,28 (dd, 6,5 Hz, 6,5 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, CH3) 25
Ejemplo 11
[0138]
imagen37
30
35
trans-1-{3-(4-estirilfenoxi)propil]piperidina, oxalato
40
[0139]
A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)estilbeno (500 mg), piperidina (362 l) y carbonato de potasio (760 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico en etanol, 426 mg de trans-1-{3-(4-estirilfenoxi)propil]piperidina, oxalato, como un 45 sólido blanco. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,52 (m, 4H, arom), 7,33 (t, 7,2 Hz, 2H, arom), 7,2 (m, 1 H, arom), 7,18 (m, 1H,), 7,06 (d, 16,5 Hz, 1H,) 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 4,04 (t, 5,6 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,11 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) 50
B El 4-(3-cloropropoxi)estilbeno se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-hidroxiestilbeno (2 g), carbonato de potasio (7,04 g) y 1-bromo-3-cloropropano (5 ml) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen 2,06 g de 4-(3-cloro-propoxi) estilbeno como un sólido blanco. 55
Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,74
Ejemplo 12
[0140] 60
65
imagen38
5
10
(3S, 5S)-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, diclorhidrato
15
[0141] A Se agita una mezcla de (3S, 5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina, clorhidrato, (2,04 g), trans-N,N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina (1,98 g) y carbonato de potasio (5,0 g) en N,N-dimetilformamida a una temperatura próxima a 60ºC durante la noche. El precipitado se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida, se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 90/10/1 a 80/20/1. Las 20 fracciones que contienen el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida para dar 2,25 g de (3S, 5S)-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina. La base se disuelve en etanol y se convierte en el clorhidrato por adición de cloruro de hidrógeno etanólico. La recristalización en etanol proporciona 1,93 g de (3S, 5S)-1-{3-[4-(trans-4-dimetil-aminociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, diclorhidrato, como un polvo blanco que se funde de 240ºC. 25 1H RMN: (DMSO)
10,7 (s ancho, 1 H, NH), 9,9 (s ancho, 1 H, NH), 7,12 (d, 8,4 Hz, 2H, arom), 6,84 (d , 8,4 Hz, 2H, arom), 3,97 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,30 a 3,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,90 (m, 1H, CHN), 2,66 (m, 6H, 2 CH3N), 2,45 (m, 1H, CHAr), 2,20-1,95 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 6H), 1,16 (d, 7,4 Hz, 3H, CH3C), 1,85 (d, 6,5 Hz, 3H, CH3C) B (3S, 5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina, clorhidrato 30 Se agita a temperatura ambiente durante 5 h una mezcla de (3S, 5S)-1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina (1,91 g), cloruro de tionilo (0,96 ml) y diclorometano (10 ml), se concentra a presión reducida y se tritura en óxido de dietilo para dar 2,0 g de (3S, 5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina, clorhidrato, como un polvo de color beige utilizado sin purificación adicional. C (3S, 5S)-1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina 35 Se agita a reflujo durante 24 h una mezcla de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina, clorhidrato, (2,58 g), 3-cloro-propanol (1,44 ml), carbonato de potasio (3,58 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetona (10 ml). El precipitado se filtra y se enjuaga con acetona. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para dar 1,9 g de (3S, 5S)-1-(3 hidroxipropil) -3,5-dimetilpiperidina como un aceite amarillo. 40 D trans-N, N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina A una solución de trans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina, clorhidrato, (3,42 g) en dioxano (75 ml), solución acuosa de formaldehído (11,2 ml, 38%) y la sal monosódica del ácido fosforoso (150 ml, 1 N) se añade una solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio hasta que el pH es neutro. La solución se agita a una temperatura próxima a 60ºC durante una hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se lleva a pH 7-8 por adición de una solución acuosa 45 concentrada de hidróxido de sodio. La evaporación del dioxano provoca la precipitación El precipitado se filtra y se lava con agua. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 90/10/1 a 70/30/1 y trituración en éter dietílico producen un producto crudo que se purifica adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/1 para dar trans-N,N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina, como un polvo amarillo pálido. 50 E La trans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina se puede preparar como se describe en el documento WO 01/81295 (Warner-Lambert Company) o de la siguiente manera. Se agita una suspensión de trans-N-bencil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina (7,69 g) y paladio sobre carbón (800 mg) en metanol (300 ml) a una temperatura cercana a 40ºC durante 8 horas bajo una presión de 15 bar de dihydrógeno. La filtración sobre celite y la evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionan 4,9 g de 55 trans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina como un polvo blanco. La trans-N-bencil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina se puede preparar como se describe en el documento WO 01/81295 (Warner-Lambert Company). F Preparación alternativa de trans-N,N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)-ciclohexanamina A una solución de trans-4-(4-hidroxifenil)-N-metilciclohexanamina, clorhidrato, (1,15 g) en dioxano (50 ml), solución acuosa de formaldehído (3,7 ml, 37%) y la sal monosódica del ácido fosforoso (49 ml, 1 N) se añade una solución 60 acuosa concentrada de hidróxido de sodio hasta que el pH es neutro. La solución se agita a una temperatura próxima a 60ºC durante 2 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se lleva a pH 7-8 por adición de solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio. La evaporación del dioxano produce la precipitación. El precipitado se filtra y se lava con agua, a continuación con éter dietílico para dar 1,78 g de trans-N,N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina como un sólido blanco. 65 G trans-4-(4-hidroxifenil)-N-metilciclohexanamina
Se agita una mezcla de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (3 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y una solución de metilamina en tetrahidrofurano (7,9 ml, 2 M) durante la noche a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida, se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol (30 ml, 1/1) y se enfría a una temperatura próxima a 0ºC. Se añade borohidruro de sodio (822 mg) en porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se filtra y se lava con óxido de dietilo para dar 1,1 g de trans-4-(4-hidroxifenil)-N-metilciclohexanamina 5 utilizada sin purificación adicional.
Ejemplo 13
[0142] 10
imagen39
15
20
1-{3-[4-(benciloxi)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
[0143]
25 A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de O-bencil-4-(3-cloropropoxi)fenol (500 mg), piperidina (357 l) y carbonato de potasio (749 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico en etanol, 459 mg de 1-{3-[4-(benciloxi)fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco. 1H RMN: oxalato (DMSO) 30 7,34 (m, 5H, arom), 6,91 (d, 9,2 Hz, 2H, arom), 6,83 (d, 9,2 Hz, 2H, arom), 5,00 (s, 2H, PhCH2O), 3,93 (t, 6,0 Hz , 2H, CH2O), 3,07 (m, 6H, 3 CH2N), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
B El O-bencil-4-(3-cloropropoxi)fenol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-benciloxifenol (2 g), carbonato de 35 potasio (6,90 g) y 1-bromo-3-cloropropano (4,94 ml) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen 2,07 g de O-bencil-4-(3-cloropropoxi)fenol como un sólido blanco. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,8
Ejemplo 14 40
[0144]
imagen40
45
50
trans-1-{3-[4-(fenoxi)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina
[0145] 55
A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)-O-fenilfenol (130 mg), trans-3,5-dimetilpiperidina (112 mg), carbonato de potasio (300 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico en etanol, 65 mg de trans-1-{3-[4-(fenoxi)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina como un sólido blanco. 60 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,32 (m, 2H, arom), 7,95 (m, 7H, arom), 3,99 (t, 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,2-2,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,06 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,35 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, 5,9 Hz, 5,9 Hz, 6H, 2 CH3)
B El 4- (3-cloropropoxi)-O-fenilfenol se puede preparar de la siguiente manera: 65 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-fenoxifenol (950 mg), carbonato de
potasio (3,2 g) y 1-bromo-3-cloropropano (2,5 ml) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se obtienen 0,50 g de 4-(3-cloropropoxi)-O-fenilfenol usado sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 15
5
[0146]
imagen41
10
15
6-[4-(3-piperidinopropoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridina, dioxalato
[0147]
A 20
imagen42
25
30
Se agita una mezcla de 1-(3-fenoxipropil)piperidina, oxalato, (0,2 g), ácido 5-aminopentanoico(0,076 g) y ácido polifosfórico (2 g) a una temperatura cercana a 100ºC durante una hora. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua (25 ml), se alcaliniza mediante la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso concentrado con enfriamiento externo y se extrae dos veces con acetato de etilo (25 ml). Las capas orgánicas se 35 combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida para dar 0,172 g de 6-[4-(3-piperidinopropoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridina que se disuelve en etanol (2 ml). Se añade una solución de ácido oxálico (0,104 g) en etanol (0,5 ml). El precipitado que aparece en reposo se filtra, se enjuaga con etanol y se seca para dar 200 mg de 6-[4-(3-40 piperidinopropoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridina, oxalato, como un polvo blanco que se funde a 104ºC. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,88 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,06 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,11 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,67 (m, 2H, CH2), 3,3 a 2,8 (m, 8H, 3 CH2N, CH2N), 2,13 (m, 2H, CH2), 1,72 (m, 8H, 4 CH2), 1,50 (m , 2H, CH2) B El 1-(3-fenoxipropil)piperidina, oxalato, se puede preparar de la siguiente manera: 45 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de O-(3-cloropropil)fenol (382 mg), piperidina (0,79 ml), carbonato de potasio (1,66 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico en etanol, 729 mg de 1-(3-fenoxipropil)piperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 183ºC.
50
Ejemplo 16
[0148]
imagen43
55
60
65
5
trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propoxi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidropiridina, dioxalato
[0149]
10 A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 6-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridina (755 mg), una mezcla comercial de isómeros cis- y trans-3,5-dimetilpiperidina (0,796 ml), carbonato de potasio (1,24 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 ml) se obtienen, después de dos cromatografías sobre gel de sílice, la primera con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, la segunda con un gradiente de óxido de dietilo/ligroína/trietilamina de 50/49/1 a 75/25/1 y formación de sal con 15 ácido oxálico en etanol y éter dietílico, 83 mg de trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propoxi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidropiridina, dioxalato, como un sólido blanco que se funde a 72ºC. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,89 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,07 (d, 8,7 Hz 2H, arom), 4,11 (t, 5,9 Hz 2H, CH2O), 3,68 (m, 2H, CH2), 3,2 a 2,6 (m, 8H, 3 CH2N, CH2N), 2,11 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,77 (m, 4H, 2 CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, 5,9 Hz, 5,9 Hz, 6H, 2 20 CH3)
B La 6-[4-(3-cloropropoxi) fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 15SA, pero partiendo de O-(3-cloropropil)fenol (3,55 g), ácido 5-aminopentanoico (2,39 g) y ácido polifosfórico (36 g) se obtienen 1,563 g de 6-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-2,3,4,5-25 tetrahidropiridina.
Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3 O-(3-cloropropil)fenol puede adquirirse en Aldrich Rare Chemicals and Salor.
Ejemplo 17 30
[0150]
imagen44
35
40
trans-1-{3-[4-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, dioxalato
[0151] 45
A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 2-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4,5-dihidro-3H-pirrol (832 mg), una mezcla comercial de isómeros cis- y trans-3,5-dimetilpiperidina (0,929 ml), carbonato de potasio (1,45 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 ml) se obtienen, después de dos cromatografías sobre gel de sílice, la primera con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 50 95/5, la segunda con óxido de dietilo/ligroína/trietilamina 50/49/1 y formación de sal con ácido oxálico en etanol y óxido de dietilo, 254 mg de trans-1-{3-[4-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, dioxalato, como un sólido blanco que se funde a 83ºC. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,87 ( d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,03 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,09 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,94 (m, 2H, CH2), 3,2 a 2,5 (m, 55 8H, 3 CH2N, CH2N), 2,03 (m, 6H, 2 CH2, 2 CH), 1,35 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, 5,6 Hz, 5,6 Hz, 6H, 2 CH3) B El 2-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4,5-dihidro-3H-pirrol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SA, pero partiendo de O-(3-cloropropil)fenol (3,41 g), ácido 4-aminobutanoico (2,06 g) y ácido polifosfórico (36 g) se obtienen 0,44 g de 2-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-4,5-dihidro-3H-pirrol. 60 Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,23
Ejemplo 18
[0152] 65
imagen45
5
10
1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato, y 1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il) fenoxi]propil}piperidina, dioxalato
[0153] 15
A
imagen46
20
25
A una solución de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina (740 mg) en tetrahidrofurano (9 ml), se añaden sucesivamente una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (2,3 ml), ácido acético (141 l) y triacetoxiborohidruro de sodio (845 mg). La mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente. 30 Se añade una cantidad adicional de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (0,7 ml), triacetoxiborohidruro de sodio (253 mg) y ácido acético (42 l). La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, después se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml). La mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces 50 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de ligroína/óxido 35 de dietilo/trietilamina/metanol de 80/20/1/0,1 a 20/80/1/0,1, a continuación con un gradiente de óxido de dietilo/trietilamina/metanol de 100/1/0,1 a 90/1/10. Las fracciones que contenían los productos se agrupan y se concentran a presión reducida. Se obtienen los siguientes productos en orden de elución: 348 mg de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi] propil} piperidina (isómero A ) como un aceite amarillo y 187 mg de 1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi] 40 propil} piperidina (isómero B) como un sólido amarillo. Estos dos isómeros son salados por separado con 182 mg y 98 mg de ácido oxálico, respectivamente, en etanol para dar 466 mg de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato, (isómero a) y 280 mg de 1- {3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato (isómero B) 1H RMN: oxalato (DMSO) 45
isómero A: 7,19 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 6,83 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 2,90 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,62 (m, 6H, 2 CH3N), 2,47 ( m, 1 H, CHAr), 2,0-1,3 (m, 16H, 8 CH2) 50
isómero B: 7,09 (d, 8,6 Hz, 2H, aromático), 6,82 (d, 8,6 Hz, 2H, aromático), 3,94 (t , 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,07 (m, 1 H, CHN), 2,82 (m, 6H, 3 CH2N), 2,65 (m, 6H, 2 CH3N), 2,38 (m, 1 H, CHar ), 1,90 (m, 6H, 3 CH 2), 1,60 (m, 10H, 5 CH2)
B 55
imagen47
60
65
La 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: 5 Se calienta una suspensión de carbonato de potasio (3,11 g) en una mezcla de 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil] ciclohexanona (2 g), piperidina (2,22 ml) y N, N-dimetilformamida (40 ml) durante tres horas a una temperatura próxima a 110ºC, después se agita durante veinte horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra a presión reducida y se disuelve en acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lava dos veces con agua (100 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre 10 gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran a presión reducida, produciendo 1,94 g de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil} piperidina como un sólido amarillo usado sin purificación adicional.
C 15
imagen48
20
25
La 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanona se puede preparar de la siguiente manera: Se agita una suspensión de carbonato de potasio (12,4 g) en una mezcla de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (3,42 g) y N, N-dimetilformamida (18 ml) durante 24 h a temperatura ambiente. Se añade óxido de dietilo (63 ml) y la mezcla se filtra. La parte insoluble se lava dos veces con óxido de dietilo (15 ml). Las fases orgánicas se combinan y se 30 lavan con agua (50 ml, a continuación 30 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida proporcionando 4,6 g de 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanona como un sólido blanco usado sin purificación adicional.
Ejemplo 19 35
[0154]
imagen49
40
45
1-{3-[4-(cis-4-tetrametilenaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato, y 1-{3-[4-(trans-4-tetrametilenaminociclohex-1-il)fenoxi]propilpiperidina, dioxalato 50
[0155] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18SA, pero partiendo de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi] propil}piperidina (0,5 g), pirrolidina (159 l), ácido acético (91 l) y triacetoxiborohidruro de sodio (504 mg) en tetrahidrofurano (6 ml), se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de sal con ácido oxálico, 292 mg de 1-{3-[4-(4-pirrolidinociclohexil)fenoxi]propil}piperidina (isómero A) que se funde a 168ºC 55 y 168 mg de 1-{3-[4-(4-pirrolidinociclohexil)fenoxi]propil}piperidina (isómero B) que se funde a 160ºC. 1H RMN: oxalato (DMSO)
Isómero A: 7,19 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,17 (m, 4H, 2 CH2 N), 3,09 (m, 60 1H, CHN), 2,88 (m, 6H, 3 CH2N), 2,59 (m, 1H, CHAr), 2,0-1,3 (m, 20H, 10 CH2)
isómero B: 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,15 (m, 11 H, 5 CH2N , CHN), 2,40 (m, 1H, CHAr), 2,2 a 1,3 (m, 20H, 10 CH2) 65
Ejemplo 20
[0156]
imagen50
5
10
15
trans-1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, dioxalato, y trans-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, dioxalato
[0157] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18SA, pero partiendo de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-20 oxociclohexil) fenoxi]propil}piperidina (780 mg), una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (1,36 ml), ácido acético (136 l) y triacetoxiborohidruro de sodio (722 mg) en tetrahidrofurano (8 ml), se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de sal con ácido oxálico, 292 mg de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohexilo)fenoxi]propil}piperidina (isómero A) que se funde a 98ºC y 393 mg de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4- (4-dimetilaminociclohexilo)fenoxi]propil}piperidina (isómero B) que se funde a 162ºC. 25 1H RMN: oxalato (DMSO) isómero A: 7,19 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 3,95 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 1H, CHN), 2,68 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,0-1,5 (m, 12H, 5 CH2, CH2), 1,29 (m, 2H, CH2), 0,92 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, 2 CH3) 30 Isómero B: 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 3,95 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,14 (m, 1H, CHN), 2,72 (m, 10H, 2 CH2 N, 2 CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,1 a 1,8 (m, 8H, CH2, 2 CH, 4 CH2 eq.), 1,7 a 1,2 (m, 6H, CH2, 4 CH2 axial), 0,92 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, 2 CH3)
35 B La trans- 3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18SB, pero partiendo de carbonato de potasio (1,71 g), 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanona (1,5 g), clorhidrato de trans-3,5-dimetilpiperidina (1,01 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml), la purificación del crudo con dos cromatografías con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 4/1 a 0/1 para la primera y ligroína/óxido de dietilo/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para la segunda, se obtienen 303 mg de 40 trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina.
C
imagen51
45
50
El clorhidrato de trans-3,5-dimetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Se agita una suspensión de 10% de paladio sobre carbón (1,5 g) en una mezcla de trans-1-bencil-3,5-55 dimetilpiperidina (7,65 g) y metanol (100 ml) bajo 15 bar de dihydrógeno a 40ºC por 15 h. El medio de reacción se filtra sobre una almohadilla de celite y se añade una solución etérea de ácido clorhídrico. El clorhidrato se filtra y se seca para dar 3,43 g de clorhidrato de trans-3,5-dimetilpiperidina como un sólido de color rosa usado sin purificación adicional. 1H RMN: clorhidrato de (DMSO) 60 2,90 (m, 2H, CH2N), 2,63 (m , 2H, CH2N), 1,95 (m, 2H, 2 CH), 1,37 (dd 5,7 Hz, 5,7 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, 7,1 Hz, 7,1 Hz, 6H, 2 CH3)
D
65
imagen52
5
10
La trans-1-bencil-3,5-dimetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera: Se agita una suspensión de carbonato de potasio (83 g) en una mezcla de cloruro de bencilo (37 g), 3,5-dimetilpiperidina (30 g de una mezcla comercial de isómeros cis y trans) y N,N-dimetilformamida (200 ml) durante 15 h a una temperatura cercana a 60ºC. La mezcla se filtra, se concentra a presión reducida y se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se 15 purifica por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de óxido dietílico/ligroína/trietilamina 20/80/1 como eluyente para dar 8 g de trans-1-bencil-3,5-dimetilpiperidina como un aceite incoloro utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO) 7,28 (m, 5H, arom), 3,52 (d, 13,5 Hz, 1 H, CH2Ph), 3,37 (d, 13,5 Hz, 1H, CH2Ph), 2,38 (m, 2H, CH2 N), 2,06 (m, 2H, 20 CH2N), 1,90 (m, 2H, 2 CH), 1,29 (dd, 5,7 Hz, 5,7 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, 7,1 Hz, 7,1 Hz, 6H, 2 CH3)
Ejemplo 21
[0158] 25
imagen53
30
1-{3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}pirrolidina, oxalato
35
[0159]
imagen54
40
45
[0160] Se agita una mezcla de 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (400 mg), trifenilfosfina (812 mg) en tolueno (18 ml) durante cinco minutos a temperatura ambiente, se añade entonces 1-hidroxi-bifenilo (493 mg). La mezcla se enfría y se añade azodicarboxilato de diisopropilo (609 l). La mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y se extrae con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se lava con acetato de etilo, después se alcaliniza con una 50 solución acuosa de hidróxido de sodio 5N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Estos extractos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida, se diluyen con óxido de dietilo y se mezclan con una solución de ácido oxálico (169 mg) disuelto en acetona. El precipitado se filtra, se lava con óxido de dietilo y se seca para dar 480 mg de 1-{3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}pirrolidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 201ºC. 55 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,27 (m, 1 H, arom), 7,00 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,06 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,22 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,91 (m, 4H, 2 CH2)
La 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina se puede obtener tal como se describe por J. Cossy y M. Guha, Tetrahedron Lett., 35 60 (11) 1715-8 (1994)
Ejemplo 22
[0161] 65
imagen55
5
10
trans-1-{3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato
[0162] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 1-(3-cloropropoxi)bifenilo (1,23 g), una mezcla comercial de cis y trans-3,5-dimetilpiperidina (1,32 ml), carbonato de potasio (2,07 g ) y una cantidad 15 catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico (85 mg), 349 mg de trans-1-{3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato, como un polvo blanco que se funde a 176ºC. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,29 (m, 1 H, arom), 7,00 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 5,8 Hz, 2H, CH2O), 20 3,05 (m, 4H, 2 CH2N), 2,75 (m, 2H , CH2N), 2,08 (m, 4H, CH 2, 2 CH), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, 2 CH3)
El 1-(3-cloropropoxi)bifenilo se puede preparar tal como se describe por A. Rampa et al., J. Med. Chem. 44 (23) 3810-20 (2001) o D.A. Walsh et al., J. Med. Chem. 32 (1) 105-8 (1998). 25
Ejemplo 23
[0163]
imagen56
30
35
40
(3S, 5S)-1-{3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalate
[0164]
A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 1-(3-cloropropoxi)bifenilo (440 mg), (3S, 45 5S)-3,5-dimetilpiperidina (230 mg), carbonato de potasio (800 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 34 mg de (3S, 5S)-1- {3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, oxalato, como un polvo blanco.
1H RMN: oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,40 (m, 2H, arom), 7,29 (m, 1 H, arom ), 7,00 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 5,8 Hz, 2H, CH2O), 50 3,05 (m, 4H, 2 CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N), 2,08 ( m, 4H, CH2, 2 CH), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, 6,8 Hz, 6,8 Hz, 6H, 2 CH3)
B
55
imagen57
60
65
La (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina se puede obtener de la siguiente manera:
Se agita una suspensión de 5% de rodio sobre alúmina (13 g) en una solución de (2S, 4S)-2,4-dimetilpentandinitrilo (6,5 g) en 400 ml de metanol bajo una atmósfera de dihidrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre una almohadilla de celite y el filtrado se concentra a presión reducida y se purifica por 5 cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para proporcionar 650 mg de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina como un aceite de color naranja utilizado sin ninguna purificación adicional.
C 10
imagen58
15
20
El (2S, 4S)-2,4-dimetilpentandinitrilo se puede obtener de la siguiente manera:
Se agita una suspensión de cianuro de potasio (36 g) en una solución de (2R,4R)-2,4-pentanodiol dimetanosulfonato (36 g) disuelto en acetonitrilo (77 ml) durante la noche bajo reflujo. La mezcla se reparte entre diclorometano (200 25 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se extrae seis veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo de 4/1 a 2/1 para dar 8,3 g de (2S, 4S)-2,4-dimetilpentandinitrilo como un sólido amarillo usado sin purificación adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,5 30
D
imagen59
35
40
El (2R, 4R)-2,4-pentanodiol dimetanosulfonato se puede obtener de la siguiente manera: Se enfría una solución de (2R, 4R)-2,4-pentanodiol (15,0 g), trietilamina (45,2 ml) y diclorometano (350 ml) a una temperatura cercana a 0ºC. Se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (24,5 ml). La mezcla se agita durante 3 h a una temperatura cercana a 0ºC, se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,5 N (100 ml) y se 45 extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, a continuación, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida para dar 36,06 g de (2R,4R)-2,4-pentanodiol dimetanosulfonato como un aceite marrón utilizado sin purificación adicional.
50
Ejemplo 24
[0165]
imagen60
55
60
1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato 65
[0166]
imagen61
5
10
[0167] Se calienta durante la noche una suspensión de carbonato de potasio (290 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (49 mg) en una solución de 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina (250 mg) y ácido 4-metilbencenoborónico (228 mg) en tolueno (5 ml) a una temperatura cercana a 100ºC. La mezcla se diluye con acetato de etilo (200 ml), se lava con 15 una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (3 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, a continuación diclorometano/metanol/amoniaco 99/1/0,5. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida y se salan con ácido oxálico para dar 70 mg de 1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 195ºC. 20 1H RMN de oxalato de (DMSO) 7,55 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,47 (d, 8,0 Hz, 2H, arom), 7,21 (d, 8,0 Hz, 2H, arom), 6,98 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,02 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,1 (m, 6H, 3 CH2N), 2,29 (s, 3H, ArMe), 2,08 (m, 2H , CH2), 1,71 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
25
[0168] La 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina se puede preparar como se describe en el documento EP 9905744
Ejemplo 25
[0169] 30
imagen62
35
40
1-{3-[(4'-metoxibifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato
[0170] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina (250 mg), carbonato de potasio (696 mg), ácido 4-metoxibencenoborónico (638 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio 45 (194 mg) en tolueno (7 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 174 mg de 1-{3-[(4'-metoxibifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 188ºC. 1H RMN oxalato (DMSO) 7,52 (d, 8,4 Hz, 4H, arom), 6,96 (d, 8,4 Hz, 4H, arom), 4,04 (t, 6,3 Hz, 2H, CH2O) , 3,75 (s, 3H, CH3O), 3,15 a 3,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2) 50
Ejemplo 26
[0171]
55
imagen63
60
65
(RS)-1-{3-[(bifenil-4-il)oxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato
[0172] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 1-(3-cloropropoxi)bifenilo (493 mg), (RS)-3-metilpiperidina (470 l), carbonato de potasio (830 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 478 mg de (RS)-1-{3- [(bifenil-4-il)oxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 173ºC. 5 1H RMN oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom), 7,37 (m, 2H, arom), 7,28 (m, 1 H, arom), 6,99 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,35 (m, 2H, 2 CH2N eq.), 3,08 (t, 7,7 Hz, 2H, CH2N), 2,70 (m, 1H, 1 CH2N axial), 2,47 (m, 1H, 1 CH2N ax), 2,14 (m, 2H, CH2), 1,81 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq), 1,06 (m, 1 H, 1 CH2 ax), 0,87 (d, 6,6 Hz, 3H, CH3)
10
Ejemplo 27
[0173]
imagen64
15
20
25
trans-3,5-dimetil-1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato
[0174]
A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)-4'-metilbifenilo (274 30 mg), 3,5-dimetilpiperidina (280 l de una mezcla comercial de isómeros cis y trans), carbonato de potasio (4,34 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (6,5 ml) se obtienen, después de dos cromatografías sobre gel de sílice con óxido de dietilo/ligroína/trietilamina 20/80/1 para la primera y ligroína/trietilamina 100/1, a continuación 90/10/1 para la segunda, y la formación de sal con 14,3 mg de ácido oxálico en etanol, 47 mg de trans-3,5-dimetil-1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido 35 blanco. 1H RMN oxalato (DMSO) 7,55 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,47 (d, 8,1 Hz, 2H, arom), 7,20 (d, 8,1 Hz, 2H, arom), 6,97 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,10 a 2,6 (m, 6H, 3 CH2N), 2,30 (s, 3H, ArCH3), 2,07 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, 6,5 Hz, 6,5 Hz, 6H, 2CH3) 40
B El 4-(3-cloropropoxi)-4'-metilbifenilo se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-hidroxi-4'-metilbifenilo (194 mg), carbonato de potasio (720 mg) y 1-bromo-3-cloropropano (517 l) en N, N-dimetilformamida (1,5 ml) se obtienen 274 g de 4-(3-cloropropoxi)-4'-metilbifenilo. 45 Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,82
[0175] El 4-hidroxi-4'-metilbifenilo se puede preparar tal como se describe por H. Sakurai et al. J. Org. Chem. 67 (8) 2721-2 (2002).
50
Ejemplo 28
[0176]
imagen65
55
60
1-{3-[(2 '-metilbifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato 65
[0177]
A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-(3-cloropropoxi)-2'-metilbifenilo (157 mg), piperidina (100 l), carbonato de potasio (207 mg) y una cantidad catalítica de potasio yoduro en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 77 mg de 1-{3-[(2'-5 metilbifenil-4-il)oxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 173ºC. 1H RMN oxalato (DMSO) 7,20 (m, 6H, arom), 6,97 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,19 (s, 3H, ArMe), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
10 B El 4-(3-cloropropoxi)-2'-metilbifenilo se puede obtener de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-hidroxi-2'-metilbifenilo (0,55 g), carbonato de potasio (2,07 g) y 1 bromo-3-cloropropano (1,48 ml) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se obtienen 913 mg de 4-(3-cloropropoxi)-2'-metilbifenilo utilizado sin purificación adicional.
Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,7 15
[0178] El 4-hidroxi-2'-metilbifenilo se puede obtener tal como se describe por M.P. Capparelli et al. J. Org. Chem. 52 (22) 4953-61 (1987) o R.J. Edsall et al. Bioorg. Medicina. Chem. 11 (16) 3457-74 (2003).
Ejemplo 29 20
[0179]
imagen66
25
30
1-{3-[4-(3-tienil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
[0180] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina (250 mg), carbonato de potasio (695 mg), ácido tiofeno-3-borónico (536 mg) y tetraquistrifenilfosfina paladio (194 35 mg) en tolueno (5 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 161 mg de 1-{3-[4-(3-tienil) fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco que se funde a 217ºC. 1H RMN oxalato (DMSO) 7,70 (s, 1 H, tiofeno), 6,58 (m, 3H, 2 arom, 1 tiofeno), 7,47 (d, 5,0 Hz, 1H, tiofeno), 6,94 ( d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,04 (t, 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,10 (m, 6H, 3 CH2N), 2,08 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2) 40
Ejemplo 30
[0181]
imagen67
45
50
55
1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
[0182] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina (364 mg), carbonato de potasio (388 mg) en agua (4 ml), ácido piridin-4-borónico (300 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (141 mg) en tolueno (8 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 116 mg de 1-{[3- 60 {4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato 1H RMN oxalato (DMSO) 8,56 (dd, 4,7 Hz, 1,4 Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,65 (dd, 4,7 Hz, 1,4 Hz, 2H, piridina) , 7,06 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,09 (t, 6 Hz, 2H, CH2O), 3,5 a 2,8 (m, 6H, 3 CH2N), 2,12 (m, 2H, CH2), 1,80 -1,3 (m, 6H, 3 CH,2)
65
Ejemplo 31
[0183]
imagen68
5
10
trans-3,5-dimetil-1- {3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
15
[0184] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-bromofenoxi) propil]piperidina (326 mg), carbonato de potasio (414 mg) en agua (4 ml), ácido piridin-4-borónico (246 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (116 mg) en tolueno (8 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 80 mg de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco. 20 1H RMN oxalato (DMSO) 8,56 (d, 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,74 (d, 8,7 Hz, 2H , arom), 7,61 (d, 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,10 (t, 6,1 Hz, 2H, CH2O), 2,93 (m, 4H, 2 CH2N), 2,62 (m, 2H, CH2N), 2,05 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,35 (dd, 5,8 Hz, 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, 6,9 Hz, 6,9 Hz , 6H, 2 CH3) 25
B La trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 1-bromo- 4-(3-cloropropoxi)benceno (383 mg), trans-3,5-dimetilpiperidina (663 mg), carbonato de potasio (1,06 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetonitrilo (10 ml) se obtienen, después de la cromatografía sobre sílice gel utilizando un gradiente de diclorometano/metanol de 0 a 2%, 585 mg de trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina como un aceite 30 amarillo que se utiliza sin purificación adicional.
[0185] El 1-bromo-4-(3-cloropropoxi)benceno se puede preparar tal como se describe por S. Yakabe et al., Organic Preparations and Procedures International (1998), 30 (2), 218-222.
35
Ejemplo 32
[0186]
imagen69
40
45
1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
50
[0187] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1-[3-(4-bromofenoxi)propil]piperidina (364 mg), carbonato de potasio (388 mg) en agua (4 ml), ácido piridin-3-borónico (300 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (141 mg) en tolueno (8 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 75 mg de 1-{[3- {4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato 1H RMN oxalato (DMSO) 55 8,83 (d, 1,8 Hz, 1H, piridina), 8,49 (dd, 4,7 Hz, 1,4 Hz, 1H, piridina), 7,99 (dt, 7,9 Hz, 1,8 Hz, 1 H, piridina), 7,66 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,42 (dd, 4,7 Hz, 7,9 Hz, 1 H, piridina), 7,05 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,07 (t, 5,9 Hz, 2H , CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2)
Ejemplo 33 60
[0188]
65
imagen70
5
10
trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirrol-1-il)fenoxi]propil}piperidina, oxalato 15
[0189] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]pirrol (236 mg), trans-3,5-dimetilpiperidina (190 mg), una cantidad catalítica de yoduro de potasio y carbonato de potasio (600 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 257 mg de trans-20 3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirrol-1-il)fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido blanco. 1H RMN oxalato (DMSO) 7,43 (d, 8,8 Hz, 2H, arom), 7,19 (d, 2 Hz, 2H, pirrol), 7,99 (d , 8,8 Hz, 2H, arom), 6,19 (m, 2H, pirrol), 4,04 (t, 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 4H, 2 CH2N), 2,71 (m, 2H, CH2N), 2,06 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (dd, 5,6 Hz, 5,6 Hz, 2H, CH2), 0,97 (2d, 7,0 Hz, 7,0 Hz, 6H, 2 CH3) 25
B El 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]pirrol se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 1-(4-hidroxifenil)pirrol (0,8 g), carbonato de potasio (3,2 g) y 1-bromo-3-cloropropano (2,5 ml) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se obtienen 1,37 g de 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]pirrol como un sólido marrón utilizado sin purificación adicional. 30
Ejemplo 34
[0190]
35
imagen71
40
trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenoxi]propil}piperidina, oxalato
45
[0191]
A
imagen72
50
55
Se agita una solución de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenoxi]propil}-piperidina (200 mg) en una mezcla de hidrato de hidrazina (50 l) y metanol (4 ml) durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 60 agua y se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida y salan con ácido oxálico para dar 142 mg de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il) fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un sólido amarillo pálido. 1H RMN oxalato (DMSO) 65 7,67 (m, 3H, 2 arom, 1 pirazol), 6,95 (m, 2H, arom), 6,54 (m, 1 H, pirazol), 4,06 ( m, 2H, CH2O), 3,07 (m, 4H, 2 CH2
N), 2,78 (m, 2H, CH2N), 2,09 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,39 (m, 2H, CH2 ), 0,98 (m, 6H, 2 CH3)
B
imagen73
5
10
15
La trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: A una suspensión de hidruro de sodio (82 mg, 60% en parafina) se añade formiato de metilo (150 l) y una solución de trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-acetil-fenoxi)propil]piperidina (610 mg) en tetrahidrofurano (0,4 ml). La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente y después se hidroliza con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N manteniendo el pH alcalino. La solución se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se 20 secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida para dar 100 mg de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenoxi]propil}piperidina como un aceite amarillo pálido que es utilizado rápidamente, sin más purificación en el siguiente paso. 25 Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,52
La trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-acetilfenoxi)propil]piperidina se puede preparar tal como se describe en EP9905744
Ejemplo 35 30
[0192]
imagen74
35
40
di-1,1'- {(bifenil-4,4'-diil)bis[oxi(propan-1,3-diil)]}piperidina, dioxalato 45
[0193]
imagen75
50
55
[0194] Se agita una suspensión de carbonato de potasio (0,8 g) en una mezcla de 4,4'-bis-(3-cloropropoxi)fenilo (0,65 g), piperidina (0,33 g) y N,N-dimetilformamida (5 ml) durante seis días a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 60 diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contenían el producto monoaminado se agrupan y se concentran para dar 0,2 g de 1-{3-[4'-(3-cloropropoxi)bifen-4-iloxi]propil}piperidina. Las fracciones que contenían el producto diaminado se agrupan y se concentran para dar 0,11 g de di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[oxi(propan-1,3-diil)]}piperidina como un sólido blanco que se sala con 46 mg de ácido oxálico en etanol para dar 0,11 g de di-1,1'- {(bifenil-4,4'-diil)bis[oxi(propan-1,3-diil)]}piperidina, dioxalato, como un sólido blanco. 65 1H RMN oxalato (DMSO)
7,50 (d, 8,6 Hz, 4H, arom), 6,96 (d, 8,6 Hz, 4H, arom), 4,02 (t, 6 Hz, 4H, CH2O), 2,78 (m, 12H, CH2N), 1,98 (m, 4H, CH2), 1,59 (m, 8H, 4 CH2), 1,44 (m, 4H, 2 CH2)
El 4,4'-bis-(3-cloropropoxi)fenilo se puede preparar según el procedimiento descrito en GB1129175 (02/10/1968).
5
Ejemplo 36
[0195]
imagen76
10
15
4-(3-{[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]oxi}propil)morfolina, dioxalato
20
[0196]
imagen77
25
30
[0197] Se agita una suspensión de carbonato de potasio (138 mg) en una mezcla de 1-{3-[4'-(3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi]propil}piperidina (100 mg), morfolina (65 mg) y N,N-dimetilformamida (1 ml) durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 82/2 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se 35 concentran a presión reducida para dar 25 mg de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]oxi}propil)morfolina en forma de un sólido blanquecino que se sala con 9,4 mg de ácido oxálico obteniéndose 15 mg de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]oxi}propil)morfolina, dioxalato, como un sólido blanco. 1H RMN oxalato (DMSO) 7,51 (m, 4H, arom), 6,97 (m, 4H, arom), 4,03 (m, 4H, CH2O), 3,65 (m, 4H, 2 CH2O), 3,50-2,6 (m, 12H, 6 CH2N), 2,10 40 (m, 2H, CH2), 1,98 (m, 2H, CH2), 1,90-1,30 (m, 6H, 3 CH2)
Ejemplo 37
[0198] 45
imagen78
50
55
1-(3-{[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]oxi}propil)pirrolidina
[0199] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 36, pero partiendo de 1-{3-[4'-(3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi] propil}piperidina (250 mg), pirrolidina (138 mg) y carbonato potásico (360 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se 60 obtienen 90 mg de 1-(3-{[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]oxi}propil)pirrolidina en forma de cristales blancos que se funden a 105-108ºC 1H RMN base (CDCl3) 7,46 (2 d, 8,5 Hz, 8,5 Hz, 4H, arom), 6,95 (2d, 8,5 Hz, 8,5 Hz, 4H, arom), 4,07 (t, 6,2 Hz, 2H, CH2O), 4,05 (t, 6,2 Hz, 2H, CH2O), 2,80-2,40 (m, 12H, CH2N), 2,08 (m, 4H, 2 CH2), 1,85 (m, 4H, 2 CH2 pirrolidina), 1,63 (m, 4H, 2 CH2 65 piperidina), 1,47 (m, 2H, 1 CH2 piperidina)
Ejemplo 38
[0200]
5
imagen79
10
15
di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[oxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina
[0201] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 35, pero partiendo de 4,4'-bis-(3-cloropropoxi)fenilo (7,73 g), carbonato de potasio (9,1 g), una cantidad catalítica de yoduro de potasio en una mezcla de pirrolidina (2,21 ml) y (100 ml) N, N-dimetilformamida se obtienen 3,73 g de 1-{3-[4'-(3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi]propil}pirrolidina y 209 mg 20 de di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diilo)bis[oxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina
Rf TLC (diclorometano/metanol/amoniaco 90/10/1) = 0,18 para di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[oxi(propan-1,3-diil)]} pirrolidina y 0,46 para 1-{3-[4'-(3-cloropropoxi)bifenil-4-iloxi]propil}pirrolidina 1H RMN base (CDCl3) 7,46 (d, 8,7 Hz, 4H, arom), 6,95 (d, 8,7 Hz, 4H, arom), 4,07 (t, 6,4 Hz, 4H, CH2O) , 2,65 (m, 12H, 6 CH2N), 2,01 (m, 25 4H, CH2), 1,83 (m, 8H, 4 CH2)
Ejemplo 39
[0202] 30
imagen80
35
(3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato
40
[0203] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de (3S)-1-[3-(4-bromofenoxi)propil]-3-metil-piperidina (118 mg), carbonato de potasio (156 mg), ácido 4-piridilborónico (56 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio (22 mg) en tolueno (4 ml) se obtienen, después de la formación de sal con ácido oxálico, 50 mg de (3S)-3-metil-1-{3-[4- (4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato, como un sólido blanco que se funde a 88ºC. 45 1H RMN oxalato (DMSO) 8,56 (d, 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 7,65 (d, 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,09 (t, 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,39 (m, 2H, CH2N), 3,16 (m, 2H, CH2N), 2,77 (m, 1 H, CH2N), 2,52 (m, 1 H, CH2N), 2,14 (m, 2H, CH2), 1,84 (m, 4H, 2CH2), 1,08 (m, 1 H, CH), 0,88 (d, 3H, CH3) B La (3S)-1-[3-(4-bromofenoxi)propil]-3-metilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera. 50 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de 4-bromo-1-(3-cloropropoxi)benceno (125 mg), (S)-3-metilpiperidina, mandelato (101 mg), carbonato de potasio (207 mg) y yoduro de potasio (10 mg) en acetonitrilo (5 ml) se obtienen, después de la purificación de sal por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5, 118 mg de (3S)-1-[3-(4-bromofenoxi)propil]-3-metilpiperidina como un polvo blanco. 55
[0204] El (S)-3-metilpiperidina, mandelato, se puede preparar tal como se describe por E. Coderc, P. Cerruti, J. Vignon, J.F. Rouayrenc, J.M. Kamenka, Eur. J. Med Chem. 30, 463-470 (1995).
[0205] El 4-bromo-1-(3-cloropropoxi)benceno se puede preparar tal como se describe por S. Yakabe, M. Hirano, T. 60 Morimoto, Org. Prep. Proc. Int. 30 (2) 218-222 (1998).
Ejemplo 40
[0206] 65
imagen81
5
10
Diclorhidrato de 1-{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina y diclorhidrato de 1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina 15
[0207] Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 18SA, pero partiendo de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi] propil}piperidina (5 g), morfolina (2,76 ml), ácido acético (1,18 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,56 g) en tetrahidrofurano (80 ml), se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de sal con una solución de cloruro de hidrógeno en óxido de dietilo, 2,75 g de diclorhidrato de 1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-20 1-il)fenoxi]propil} piperidina (isómero A) que se funde a 297-298ºC y 1,2 g de diclorhidrato de 1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il) fenoxi]propil}piperidina (isómero B) que se funde a 296-297ºC. 1H RMN: diclorhidrato (DMSO)
Isómero A: 25 7,32 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,84 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 3,98 (m, 6H, 3 CH2O), 3,47 (m, 4H), 2,70-3,30 (m, 8H), 2,15 a 1,4 (m, 16H)
Isómero B: 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 6,83 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 3,96 (m, 6H, 3 CH2O), 3,38 (m, 4H), 3,09 (m, 5H), 2,79 (m, 30 2H), CHN, 2,43 (m, 1H), 2,15-1,3 (m, 16H)
Ejemplo 41
[0208] 35
imagen82
40
45
Diclorhidrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina y diclorhidrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina
[0209] A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47SA, pero partiendo de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil) 50 fenoxi]propil}piperidina (5,16 g), morfolina (2,77 ml), ácido acético (1,17 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,6 g) en tetrahidrofurano (78 ml), se obtienen los siguientes productos en orden de elución, después de la formación de sal con una solución de cloruro de hidrógeno en óxido de dietilo, 2,0 g de diclorhidrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina (isómero A) que se funde a 275-276ºC y 1 g de diclorhidrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1-il)fenoxi]propil}piperidina (isómero B) que se funde a 280ºC. 55
1H RMN: clorhidrato (D2O) isómero A 7,35 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,84 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,11 (t, 5,7 Hz, 2H, CH2O), 4,10-3,80 (m, 4H, 2 CH2O), 3,65-3,05 (m, 10H), 2,94 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H,), 2,50 (m, 1 H), 2,19 (m, 4H), 1,84 (m, 9H), 1,15 ( m, 1 H), 0,93 (d, 6,4 Hz, 3H, CH 3) 60 Isómero B 7,24 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,95 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,10 (t, 5,6 Hz , 2H, CH2O), 4,10-3,70 (m, 4H, 2 CH2O), 3,65-3,05 (m, 9H), 2,82 (m, 1 H), 2,55 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,05-1,45 (m, 10H), 1,14 (m, 1H), 0,92 (d, 6,4 Hz, 3H, CH3)
B La (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: 65 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47SC, pero partiendo de carbonato de potasio (10,52 g), 4-[4-(3-
cloropropoxi)fenil]ciclohexanona (7 g), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (8,31 g), una cantidad catalítica de yoduro de potasio y N, N-dimetilformamida (105 ml), se obtienen 5,12 g de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil) fenoxi]propil}piperidina como un aceite naranja utilizado sin purificación adicional.
Ejemplo 42 5
[0210]
imagen83
10
15
1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina
[0211]
A 20
imagen84
25
30
A una solución de 1-(3-{[4'-(piperidinocarbonil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina (500 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se añade hidruro de litio y aluminio (105 mg). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante tres horas, a continuación se hidroliza a través de la adición sucesiva de agua (110 l), solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (110 l) y agua (330 l). La mezcla se agita durante media hora y se filtra. El filtrado se seca sobre sulfato de 35 magnesio y se concentra a presión reducida. El producto así obtenido se recristaliza en óxido de diisopropilo y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 85/15. Las fracciones que contenían el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida para dar 125 mg de 1- (3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina en forma de cristales blancos que se funden a 90ºC . 1H RMN: base (CDCl3) 40 7,52 (d, 8,5 Hz, 2H, arom), 7,50 (d, 7,9 Hz, 2H, arom), 7,36 (d, 7,9 Hz, 2H, arom), 6,97 (d, 8,5 Hz , 2H, arom), 4,05 (t, 6,3 Hz, 2H, CH2O), 3,5 (s, 2H, CH2Ar), 2,49 (m, 10H, 5 CH2N), 2,00 (m, 2H, CH2) 1,60 (m, 8H, 4 CH2) 1,45 (m, 4H, 2 CH2)
B 45
imagen85
50
55
La 1-(3-{[4'-(piperidinocarbonil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina se puede preparar de la siguiente manera:
A una solución de ácido 4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-1-carboxílico (0,9 g) en diclorometano (10 ml) que contenía una gota de N, N-dimetilformamida se añade cloruro de oxalilo (285 l). La suspensión se agita durante una hora a 60 temperatura ambiente, se añaden a continuación cloroformo (20 ml) y una gota de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente. A continuación, se añade piperidina (1,6 ml) y la mezcla se agita durante media hora a temperatura ambiente, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10. Las fracciones que contenían el producto esperado se 65 agrupan, se concentran a presión reducida para dar 620 mg de 1-(3-{[4'-(piperidinocarbonil)bifenil-4-
il]oxi}propil)piperidina en forma de cristales blancos que se funden a 122ºC.
C El ácido 4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-1-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SC, pero partiendo de 1-(3-{[4'-(etoxicarbonil)bifenil-4-5 il]oxi}propil)piperidina (2,65 g) y una solución acuosa normal de hidróxido de sodio (8 ml) en etanol (20 ml) se obtiene ácido 4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-1-carboxílico con un rendimiento cuantitativo.
D La 1-(3-{[4'-(etoxicarbonil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina se puede preparar de la siguiente manera:
10 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SD, pero partiendo de éster etílico del ácido 4'-(3-cloropropoxi)bifenil-1-carboxílicoo (8,26 mmol), carbonato de potasio (2,3 g) y piperidina (1,1 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se obtiene 1-(3-{[4'-(etoxicarbonil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina (2,65 g) como cristales blancos.
15 E El éster etílico del ácido 4'-(3-cloropropoxi)bifenil-1-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47SD, pero a partir a partir de éster etílico del ácido 4'-hidroxibifenil-1-carboxílico (3 g), carbonato de potasio (8,55 g) y 1-bromo-3-cloropropanol (6 ml) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se obtiene éster etílico del ácido 4'-(3-cloropropoxi)bifenil-1-carboxílico con un rendimiento 20 cuantitativo utilizado sin purificación adicional.
Ejemplo 43
[0212] 25
imagen86
30
35
1-13-[4-(4-Piperidinobut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina
[0213] 40
A
imagen87
45
50
Se calienta una suspensión de carbonato de potasio (760 mg) en una solución de 1-{3-[4-(4-tosiloxibut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina (487 mg) en una mezcla de piperidina (1,09 ml) y acetonitrilo (8 ml) a una temperatura 55 próxima a 60ºC durante 24 h. La suspensión se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contenían el producto esperado se agrupan, se concentran a presión reducida y se salan con ácido oxálico para dar 190 mg de 1-{3-[4-(4-piperidinobut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina como un sólido blanquecino que se funde a 167ºC. 60 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,32 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,89 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,01 (t, 5,8 Hz, 2H , CH2O), 3,09 (m, 12H, 6 CH2N), 2,81 (t, 7,5 Hz, 2H, CH2C), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 8H, 4 CH2), 1,49 (m, 4H, 2 CH2)
B 65
imagen88
5
La 1-{3-[4-(4-tosiloxibut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: 10
A una solución de 1-{3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina (393 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añaden sucesivamente trietilamina (0,446 ml), 4-dimetilaminopiridina (18 mg) y cloruro de tosilo (617 mg). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar 495 g de 1-{3-[4-(4-tosiloxibut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina. 15
C
imagen89
20
25
La 1-{3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera:
A una solución de 1-[3-(4-yodofenoxi)propil]piperidina (0,72 g) en acetato de etilo (10 ml) enfriada a una temperatura próxima a 5ºC, se añaden sucesivamente acetato de paladio (4,5 mg), trifenilfosfina (10,5 mg), yoduro cuproso (7,6 30 mg) , 3-butin-1-ol (203 l) y diisopropilamina (560 l). La mezcla se agita a una temperatura próxima a 15ºC durante una hora, a continuación, a una temperatura cercana a 50ºC durante cinco horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre una almohadilla de celite y el filtrado se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol 100/a 95/5 produce 444 mg de 1- {3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenoxi]propil}piperidina que se funde a 56ºC. 35
D La 1-[3-(4-yodofenoxi)propil]piperidina se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 1-(3-cloropropoxi)-4-yodobenceno (3 g), carbonato de potasio (4,15 g) y piperidina (1,7 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) proporciona 3,49 g de 1-[3-(4-40 yodofenoxi)propil]piperidina utilizada sin purificación adicional.
[0214] El 1-(3-cloropropoxi)-4-yodobenceno se puede preparar como se describe en DE19958246.
Ejemplo 44 45
[0215]
imagen90
50
55
(E)-1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina
[0216] A Siguiendo el procedimiento del ejemplo 42SA, pero partiendo de 1-(3-{[4'-(2-piperidincarbonileten-1-il)bifenil-4-60 il]oxi}propil)piperidina (0,6 g) y hidruro de litio y aluminio (120 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se obtienen 15 mg de 1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina como cristales de color amarillo pálido que se funden a 100-105ºC. 1H RMN: Base (CDCl3) 7,49 (m, 6H, arom), 6,97 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 6,53 (d, 15,8 Hz, 1 H, Ar), 6,33 (dt, 15,8 Hz, 6,4 Hz, 1 H,), 4,05 (t, 6,3 65 Hz, 2H, CH2O), 3,14 (d, 6,4 Hz, 2H, = CH2N), 2,47 (m , 10H, 5 CH2N), 2,00 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 8H, 4 CH2), 1,46
(m, 4H, 2 CH2)
B La 1-(3-{[4'-(2-piperidinocarbonileten-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina se puede preparar de la siguiente manera.
Se agita una solución de ácido 3-[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]acrílico (1 g) en cloruro de sulfonilo (5 ml) a una temperatura próxima a 40ºC durante dos horas, a continuación se concentra a presión reducida. El concentrado se 5 disuelve en diclorometano (10 ml) y se añade gota a gota piperidina (4 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, se lava con agua, a continuación, una solución acuosa normal de ácido clorhídrico, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para proporcionar 840 mg de 1-(3-{[4'-(2-piperidinocarbonileten-1-il)bifenil-4-il]oxi} 10 propil)piperidina en forma de cristales de color beige que se funden a 146-150ºC.
C El ácido 3-[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]acrílico se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SC, pero partiendo de 1-(3-{[4'-(2-etoxicarbonileten-1-il)bifenil-4-15 il]oxi}propil)piperidina (2,4 g) y una solución acuosa normal de hidróxido de sodio (10 ml) en etanol (10 ml) se obtiene ácido 3-[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil-4-il]acrílico utilizado sin más purificación en el siguiente paso.
D
20
imagen91
25
La 1-(3-{[4'-(2-etoxicarbonileten-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina se puede preparar de la siguiente manera: 30
Se agita una solución desgasificada de 1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)oxi]propil}piperidina (2,8 g), trietilamina (2,8 ml), tri (o-tolil)fosfina (365 mg), acetato de paladio (170 mg) y acrilato de etilo (2,9 ml) en acetonitrilo (5 ml) a una temperatura próxima a 60ºC durante una hora, a continuación a temperatura ambiente durante la noche y finalmente 6 h a una temperatura próxima a 90ºC. La solución se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en diclorometano, se filtra y cromatografía sobre gel de sílice para dar 1,3 g de 1-(3-{[4'-(2-etoxicarbonileten-1-il)bifenil-35 4-il]oxi}propil)piperidina
E
imagen92
40
45
La 1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)oxi]propil}piperidina se puede preparar de la siguiente manera: Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47SC, pero partiendo de 4'-bromo-4-(3-cloropropoxi)bifenilo (3,25 g), piperidina (0,85 g) y carbonato de potasio (2,8 g) en acetonitrilo (100 ml) se obtienen 2,8 g de 1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)oxi] propil} piperidina. 50
F El 4'-bromo-4-(3-cloropropoxi)bifenilo se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1SE, pero partiendo de 4-bromo-4'-hidroxibifenilo (5 g), carbonato de potasio (13,8 g) y 1-bromo-3-cloropropano (15,7 g) en acetonitrilo (100 ml) se obtienen 6,4 g de 4'-bromo-4-(3-55 cloropropoxi)bifenilo como cristales blancos. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 2/1) = 0,6
Ejemplo 45
60
[0217]
65
imagen93
5
10
(Z)-1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina
[0218]
15 A
imagen94
20
25 A una solución de 1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina en metanol ( 5 ml) se añade 5% de paladio sobre carbón (2 mg). La suspensión se agita bajo una atmósfera de dihidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h, se filtra sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 40 mg de (Z)-4-(3-{[4'-(3-30 piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina. 1H RMN: (CDC13) 7,54 (m, 4H, arom), 7,30 (d, 8,2 Hz, 2H, arom), 6,98 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 6,58 (d, 11,9 Hz, 1 H, Ar), 5,83 (dt, 11,9 Hz, 6,4 Hz, 1 H,), 4,06 (t, 6,4 Hz, 2H, CH2O), 3,31 (2d, 6,4 Hz, = CH2N), 2,49 (m, 10H, 5 CH2N), 2,01 (m, 2H, CH2), 1,64 (m, 8H, 4 CH2), 1,45 (m, 4H, 2 CH2) 35
B La 1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 43SC, pero partiendo de 1-{3-[(4 'bromobifenilo-4-il)oxi]propil} piperidina (0,75 g), 1-prop-2-in-1-ilpiperidina (320 mg), trietilamina (20 ml), yoduro cuproso (4,2 mg), trifenilfosfina (20 40 mg) y bis(dicloruro de trifenilfonsfina paladio) se obtienen 179 mg de 1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-in-1-il)bifenil-4-il] oxi}propil)piperidina, cuyo oxalato se funde a 195ºC.
Ejemplo 46
45
[0219]
imagen95
50
55
1-metil-4-[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil] piperazina
60
[0220]
65
imagen96
5
10
[0221] Se agita una mezcla de 1-{3-[(4'-bromobifenilo-4-il)oxi]propil}piperidina (374 mg), 1-metilpiperazina (133 l), terc-butilato de sodio (139 mg, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (19 mg) y 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (32 mg) en tolueno (20 ml) a reflujo durante 16 h. La suspensión se filtra sobre una almohadilla Clarcel que, a continuación, se enjuaga dos veces con óxido de dietilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se agrupan, se 15 lavan dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5 produce 160 mg de 1-metil-4-[4'-(3-piperidinopropoxi)bifenil]piperazina. 1H RMN: (CDCl3) 7,47 (2d, 8,6 Hz, 4H, arom), 6,98 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 6,94 (d, 8,6 Hz, 2H, arom), 4,04 (t, 6,4 Hz, 2H, CH2O), 3,25 20 (m, 4H, 2 CH2N) , 2,60 (m, 4H, 2 CH2N), 2,47 (m, 6H, 5 CH2N), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,00 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 4H, 2 CH2), 1,46 (m, 2H, CH2)
Ejemplo 47
25
[0222]
imagen97
30
35
1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenoxi]propil}piperidina, dioxalato, y 1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenoxi]propil} piperidina, dioxalato
[0223]
40
A
imagen98
45
A una solución de 1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)metilfenoxi]propil}piperidina (110 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano 50 (2 ml), una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (330 l) y ácido acético (20 l) se añade triacetoxiborohidruro (120 mg). La mezcla se agita durante cinco horas a temperatura ambiente y se inactiva con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4 ml). La solución se extrae con acetato de etilo (3 veces 10 ml). Los extractos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (dos veces 5 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna 55 sobre gel de sílice utilizando un gradiente de ligroína/óxido de dietilo/trietilamina/metanol de 50/50/1/0,1 a 0/100/1/3, a continuación diclorometano/metanol/amoniaco 90/10/1 proporciona 52 mg de la base impura que se cristaliza con ácido oxálico para dar 43 mg de 1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenoxi] propil}piperidina, dioxalato. 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,08 (d, 8,2 Hz, 2H, arom), 6,82 (d, 8,2 Hz, 2H, arom), 3,96 (t, 5,6 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,69 60 (s, 6H, NCH3), 2,53 (m, 2H, CH2Ar), 2,02 (m, 2H, CH2), 1,80 (m, 1 H, CH), 1,67 (m, 8H, 4 CH2), 1,46 (m, 6H, 3 CH2)
B
65
imagen99
5
La 1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)metilfenoxi]propil} piperidina se puede preparar de la siguiente manera Se calienta una suspensión de carbonato de potasio (369 mg) en una solución de 4-[4-(3-cloropropoxi)bencil] 10 ciclohexanona (250 mg) y piperidina (264 l) en N, N-dimetilformamida (6 ml) durante tres horas a una temperatura próxima a 80ºC, a continuación durante dos días a una temperatura cercana a los 50ºC. El disolvente se evapora y el residuo se separa entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separa por decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna usando un gradiente de 15 diclorometano/metanol/amoniaco de 99/1/0,1 a 98/2/0,2 para dar 270 mg de 1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)metilfenoxi] propil}piperidina. Rf TLC (diclorometano/metanol/amoniaco 90/10/1) = 0,74
C 20
imagen100
25
La 4-[4-(3-cloropropoxi)bencil]ciclohexanona se puede preparar de la siguiente manera Se agita una solución de 8-[4-(3-cloropropoxi)bencil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (630 mg) en una mezcla de 30 tetrahidrofurano (9,7 ml) y una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (4,85 ml) durante 20 h a temperatura ambiente, a continuación se concentra a presión reducida y se diluye con acetato de etilo (10 ml) y se alcaliniza con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La fase orgánica se separa por decantación, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar 546 mg de 4-[4-(3-cloropropoxi)bencil]ciclohexanona usada sin purificación adicional. 35 Rf TLC (heptano/acetato de etilo 4/1) = 0,38
D
imagen101
40
45
El 8-[4-(3-cloropropoxi)bencil]-1,4-dioxaspiro[4.5] decano se puede preparar de la siguiente manera Se agita una suspensión de carbonato de potasio 3,92 g) en una solución de 8-(4-hidroxibencil)-1,4-dioxaspiro[4.5] decano (1,41 g) y 1-bromo-3-cloropropano (2,81 ml) en N, N-dimetilformamida (35 ml) durante 20 h a temperatura ambiente. Se añade óxido de dietilo (210 ml) y la suspensión se filtra. El filtrado se lava con agua (dos veces 50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar 1,635 g de 8-[4-(3-cloropropoxi) 50 bencil]-1,4-dioxaspiro[4.5]-decano utilizado sin purificación adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 4/1) = 0,47.
E
imagen102
55
60
El 8-(4-hidroxibencil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano se puede preparar de la siguiente manera. Se agita una suspensión de 10% de paladio sobre carbón (139 mg) en una solución de 8-(4-benziloxibenciliden)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1,93 g) en etanol (50 ml) bajo dihidrógeno (3 bar) durante 24 h a temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de Clarcel y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 1,418 g de 8-(4-hidroxibencil)-1,4-65 dioxaspiro[4.5]decano como un sólido beige
Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,62
F
imagen103
5
10
El 8-(4-benciloxibenciliden)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano se puede preparar de la siguiente manera A una suspensión de hidruro de sodio (729 mg, 60% en aceite mineral) en N, N-dimetilformamida que contenía una gota de pentano se añade cloruro de 4-benciloxibencil)trifenilfosfonio (7,52 g). La mezcla se agita durante 40 min, se 15 añade a continuación 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (2,37 g). La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, cambiando la suspensión de rojo a verde. La mezcla se vierte en hielo (250 g) y se extrae con acetato de etilo (4 veces 100 ml). Los extractos orgánicos se agrupan, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 veces 50 ml), se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida y se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo de 90/10 a 60/40 para 20 dar 2,43 g de 8-(4-benciloxibenciliden)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano como un aceite incoloro. Rf TLC (heptano/acetato de etilo 1/1) = 0,73
Ejemplo 48
25
[0224]
imagen104
30
35
4-(3- {[4'-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina, dioxalato
[0225] Se agita una suspensión de 10% de paladio sobre carbón (70 mg) en una solución de (E)-1-(3-{[4'-(3-40 piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina (0,2 g) en etanol en una atmósfera de dihidrógeno a temperatura ambiente durante 20 h, se filtra sobre una almohadilla de Clarcel y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol/amoniaco de 99/1/0,1 a 97/3/0,3 a continuación, con otra cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 99/1/0,1 como eluyente. La base impura se convierte en el dioxalato con ácido 45 oxálico en etanol para dar 37 mg de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]oxi}propil)piperidina, dioxalato, que se funde a 130ºC. 1 H RMN: oxalato (DMSO) 7,56 (m, 4H, arom), 7,26 (d, 8,1 Hz, 2H, arom), 6,98 (d, 8,7 Hz, 2H, arom), 4,05 (t, 5,8 Hz , 2H, CH2O), 3,06 (m, 12 H, 6 CH2N), 2,61 (t, 7,5 Hz, 2H, CH2Ar), 2,09 (m, 2H, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 8H, 4 CH2), 1,50 (m, 4H, 2 CH2) 50
Ejemplo 49
[0226]
55
imagen105
60
(3S, 5S)-1-{3-[4-(trans-4-aminociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina dioxalato,
65
[0227]
A
imagen106
5
10
Se agita una mezcla de (3S, 5S)-1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (392 mg), acetato de amonio (745 mg) y cianoborohidruro de sodio (364 mg) en metanol (15 ml) a reflujo durante dos horas, a continuación se enfría hasta temperatura ambiente y se inactiva con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. Se 15 añade agua (10 ml) y la mezcla se alcaliniza con la adición de solución acuosa al 35% de hidróxido sódico, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con óxido de dietilo/metanol/trietilamina 10/0,4/0,2 como eluyente proporciona 65 mg de base impura que se convierte en 60 mg de (3S, 5S)-1-{3-[4-(trans-4-aminociclohex-1-il) fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, dioxalato, que se funde a 234ºC. 20 1H RMN: oxalato (DMSO) 7,11 (d, 8,3 Hz, 2H, arom), 6,80 (d , 8,3 Hz, 2H, arom), 3,93 (t, 5,7 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,41 (m, 3H), 2,1 a 1,7 (m, 8H ), 1,5 a 1,3 (m, 6H) 0,92 (2d, 6,7 Hz, 6H, 2 CH3)
B 25
imagen107
30
35 La (3S, 5S)-1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)fenoxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera. Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47SC, pero partiendo de carbonato de potasio (1,24 g), 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanona (0,8 g), clorhidrato de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina (539 mg), una cantidad catalítica de yoduro de potasio y N, N-dimetilformamida (10 ml), se obtienen 332 mg de (3S, 5S)-3,5-dimetil-1-{3-[4- (4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina como un aceite amarillo utilizado sin purificación adicional. 40
Ejemplo 50
[0228]
45
imagen108
50
(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, oxalato
55
[0229]
A
imagen109
60
65
5
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47SC, pero partiendo de carbonato de potasio (1,71 g), 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina 1-óxido (1,09 g), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,25 g) y N, N-dimetilformamida (20 ml), se obtienen 19 mg de la base impura que se convierte en el oxalato con ácido oxálico para dar 13 mg de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil} piridina 1-óxido, oxalato. 10 1H RMN: (CDCl3) 8,18 (d, 7,22, 2H, arom), 7,46 (m, 4H, arom), 6,96 (d, 8,7, 2H, arom), 4,05 (t, 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,03 (m, 2H, CH2N), 2,67 (m, 2H, CH2N), 2,2 a 1,8 (m, 9H), 0,86 (d, 6,06 Hz, CH3)
B 15
imagen110
20
25 El 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina 1-óxido se puede preparar de la siguiente manera: Se agita una mezcla de 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina (1,22 g) y ácido metacloroperbenzoico (1,82 g) en cloroformo (25 ml) a temperatura ambiente durante cuatro horas, a continuación se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 30 1,09 g de 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina 1-óxido como un sólido amarillo pálido usado sin purificación adicional.
C La 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina se puede preparar de la siguiente manera:
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 24, pero partiendo de 1-bromo-4-(3-cloropropoxi)benceno (2,5 g), 35 carbonato de potasio (4,14 g), ácido 4-piridilborónico (1,47 g) y tetrakistrifenilfosfina paladio (116 mg) en tolueno (24 ml) se obtienen 2,11 g de 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina como un sólido blanco.
Ejemplo 51
40
[0230]
imagen111
45
50
(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, clorhidrato
[0231] A una solución de 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina 1-óxido (231 mg) y trietilamina (366 l) en N, N-55 dimetilformamida (5 ml) se añaden carbonato de potasio (363 mg) y mandelato de (3S)-3-metil-piperidina (264 mg). La mezcla se agita a una temperatura próxima a 60ºC durante cuatro horas. Se añade una cantidad adicional de mandelato de (3S)-3-metil-piperidina (100 mg) y se continúa el calentamiento durante la noche. La suspensión se filtra y el precipitado se lava con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentran a presión reducida. El residuo se purifica dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 60 diclorometano/metanol/trietilamina de 100/0/0 a 95/5/0,1. Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 90 mg de la base impura que se convierte en el clorhidrato con una solución etérea de cloruro de hidrógeno en etanol para dar 75 mg de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il) propoxi]fenil}piridina 1-óxido, clorhidrato, que se funde a 74ºC.
65
Ejemplo 52
[0232]
imagen112
5
10
(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato
[0233] La base impura se disuelve en etanol. La adición de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en acetato de 15 etilo proporciona (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato, que se funde a 193ºC.
Ejemplo 53
[0234] 20
imagen113
25
30
4-[4-(3-piperidinopropoxi)fenil]piridina 1-óxido, oxalato
[0235]
35
imagen114
40
[0236] A Se calienta una mezcla de 4-(4-hidroxifenil)piridina 1-óxido (250 mg), carbonato de potasio (560 mg) y 1- (3-cloropropil)piperidina, clorhidrato de N, N-dimetilformamida (10 ml) a una temperatura próxima a 65ºC durante la 45 noche, a continuación se enfría de nuevo a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el compuesto se combinan y se concentran a presión reducida. La base impura se diluye con etanol, se añade ácido oxálico (28 mg) y el disolvente se elimina a presión reducida para dar 40 mg de 4-[4-(3-piperidino-propoxi)fenil]piridina 1-óxido, oxalato, como un producto amarillo viscoso. 50 RMN (DMSO): 8,17 (d, 2H, Harom, 7,0 Hz); 7,70 (d, 2H, Harom, 8,7 Hz); 7,67 (d, 2H, Harom, 7,0 Hz); 7,04 (d, 2H, Harom, 8,7 Hz); 4,10 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 3,00-3,30 (m, 6H, 3 CH2N); 2,15 (m, 2H, CH2); 1,40-1,80 (m, 6H, 3 CH2).
B El 4-(4-hidroxifenil)piridina 1-óxido se puede preparar de la siguiente manera: 55
[0237]
imagen115
60
65
[0238] A una solución de oxone (166 g) en agua (300 ml) y metanol (590 ml) se añade por partes 4-(4-metoxifenil)piridina (55,6 g). La adición de una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio mantiene el pH alrededor de 5,5 durante 6 horas. El precipitado se filtra y se aclara con metanol (250 ml). Se añade una solución acuosa 1 M de metabisulfito de sodio (60 ml) al filtrado. La solución se agita durante 20 minutos, se ajusta el pH a alrededor de 5 10 con una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 300 ml. Se añade una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico y la solución se calienta a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar de nuevo hasta temperatura ambiente, aparece un precipitado que se filtra y se seca, se disuelve en una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico y se calienta a reflujo durante 4,5 horas. Al enfriar, aparece un precipitado que se filtra y se seca para dar 65 g de 4-(4-hidroxifenil)piridina 1-óxido, bromhidrato. 10
[0239] Un segundo lote se filtra y se purifica sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 100/0 a 90/10) para dar 2 g de 4-(4-hidroxifenil)piridina 1-óxido.
Ejemplo 54 15
[0240]
imagen116
20
25
2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina 1-óxido, oxalato
[0241]
30
imagen117
35
40
A Se calienta una mezcla de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina 1-óxido (55 mg), carbonato de potasio (187 mg) y clorhidrato de (3S)-1-(3-metanosulfoniloxipropil)-3-metilpiperidina en N, N-dimetilformamida (3 ml) a una temperatura próxima a 65ºC durante la noche y se enfría de nuevo a temperatura ambiente. Se añade agua (5 ml); la solución se lava con metilciclohexano (dos veces 10 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 95/5 a 80/20). La fracción que contenía el 45 producto esperado se agrupa y se concentra a presión reducida. La base en crudo se diluye en etanol, se añade ácido oxálico (7 mg) y el disolvente se elimina a presión reducida para dar 32 mg de (3S)-2-metil-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, oxalato, como un material cristalino de color marrón. RMN (DMSO): 8,22 (d, 1 H, Harom, 6,9 Hz); 7,81 (s, 1 H, Harom); 7,73 (d, 2H, Harom, 8,7 Hz); 7,57 (dd, 1 H, Harom, 6,9 Hz + 2,6 50 Hz); 7,03 (d, 2H, Harom, 8,7 Hz); 4,09 (t, 2H, CH2O); 2,70-3,60 (m, 6H, 3 CH2N); 2,37 (s, 3H, CH3); 2,15 (m, 2H, CH2); 1,60-1,90 (m, 4H); 1,10 (m, 1 H); 0,88 (d, 3H, CH3)
B El 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina 1-óxido se puede obtener de la siguiente manera 55
imagen118
60
Se calienta una solución de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina 1-óxido (384 mg) en una solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico (2,08 ml) a reflujo durante 4 horas. La mezcla se deja enfriar de nuevo hasta temperatura 65 ambiente, se añaden agua y acetato de etilo y las dos fases se separan por decantación. La fase acuosa se
concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo (4 ml); se añade trietilamina (1 equivalente) seguido de ácido metacloroperbenzoico (1 equivalente). La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente; se añaden unas gotas de metanol para disolver los reactivos y se agita de nuevo durante una hora a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida proporciona 55 mg de 4-(4-hidroxifenil)-2-metil-piridina 1-óxido en forma de un aceite amarillo utilizado sin purificación adicional. 5
C El 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina 1-óxido se puede obtener de la siguiente manera:
imagen119
10
15
Se agita una mezcla de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina (375 mg) y ácido metacloroperbenzoico (70%, 695 mg) en cloroformo a temperatura ambiente durante dos horas. La concentración y purificación sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) proporcionan 384 mg de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina 1-óxido en forma de un aceite naranja utilizado sin purificación adicional. 20
D La 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina se puede obtener de la siguiente manera
imagen120
25
30
Se enfría una mezcla de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina (660 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (200 mg) en tetrahidrofurano anhidro (7,5 ml) a una temperatura próxima a 0ºC. Se añade lentamente una solución de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (2,6 M, 2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, se concentra a presión reducida y se disuelve en metil terc-butil éter (10 ml). Los alcaloides se extraen con una 35 solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (3 veces 10 ml). Los extractos se agrupan, se alcalinizan y se extraen de nuevo con metil terc-butil éter (3 veces 20 ml) y diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida y se purifican sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 385 mg de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina como un polvo marrón claro usado sin purificación adicional. 40
E La 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina se puede obtener de la siguiente manera
imagen121
45
50
Se calienta una mezcla de 4-(4-metoxifenil)piridina 1-óxido (1,68 g) y oxicloruro de fósforo (15 ml) a reflujo durante seis horas y se concentra a presión reducida. Se añade tolueno y la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno caliente (20 ml) y la fase orgánica se lava con agua (dos veces 10 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a 55 presión reducida para dar 1,45 g de 2-cloro-4-(4-metoxifenil) piridina como un material cristalino de color naranja.
F El 4-(4-metoxifenil)piridina 1-óxido se puede prepara de la siguiente manera
imagen122
60
65
Se agita una solución de 4-(4-metoxifenil)piridina (5,68 g) y ácido metacloroperbenzoico (70%, 11,34 g) en cloroformo durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) para dar 5,62 g de 4-(4-metoxifenil)piridina 1-óxido utilizado sin purificación adicional.
5
Ejemplo 55
[0242]
imagen123
10
15
2-hidroxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, oxalato
[0243]
20
imagen124
25
A Se calienta una mezcla de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina (345 mg), hidróxido de 30 sodio (288 mg) y metanol (1,55 ml) durante la noche a una temperatura próxima a 170ºC en un tubo sellado. La mezcla se enfría hasta una temperatura cercana a 0ºC y se neutraliza con una solución acuosa concentrada fría de clorhídrico. Se añade metanol (1,3 ml) y el precipitado se separa por filtración. El filtrado se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 80/20). Las fracciones que contenían el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida. La base impura se 35 disuelve en etanol; se añade ácido oxálico (118 mg) seguido de éter dietílico. El precipitado que aparece se separa por filtración, se lava con etanol y se seca a presión reducida para dar 110 mg de 2-hidroxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, oxalato, como un polvo blanco que se funde a 110ºC. RMN (DMSO): 10,7 (s ancho, 1 H, NH); 7,68 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 7,60 (d, 1 H, Harom, 6,7 Hz); 7,04 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 40 6,75-6,79 (s + d, 2H, Harom, 6,7 Hz); 4,10 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 2,50-3,40 (m, 6H, 3 CH2N); 2,20 (m, 2H, CH2); 1,60-2,10 (m, 4H); 1,00 (m, 1 H); 0,86 (d, 3H, CH3, 6,5 Hz)
Ejemplo 56
45
[0244]
imagen125
50
55
2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, dioxalato
[0245]
60
65
imagen126
5
A A una mezcla de bromhidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina (593 mg) y carbonato de potasio (1,66 g) en N, N-dimetilformamida (15 ml) calentada a una temperatura próxima de 65ºC se añade clorhidrato de (3S)-1-(3-metano-10 sulfoniloxipropil)-3-metil-piperidina (625 mg). La mezcla se calienta a una temperatura próxima de 65ºC durante seis horas, se deja enfriar de nuevo hasta temperatura ambiente y se filtra. El precipitado se lava con N,N-dimetilformamida y las fases orgánicas se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) para proporcionar 434 mg de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina en forma de un aceite naranja. La conversión al oxalato se 15 lleva a cabo mediante la mezcla de la base impura (87 mg) y ácido oxálico (46 mg) en una mezcla de etanol y éter dietílico. La filtración de la parte insoluble y el secado bajo presión reducida dan 82 mg de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, dioxalato, como un sólido blanquecino que se funde a 143ºC.
B El bromhidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina se puede preparar de la siguiente manera 20
imagen127
25
30
Se calienta una mezcla de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina (4,6 g) y solución acuosa al 48% de ácido bromhídrico a reflujo durante 3,5 horas y se deja enfriar de nuevo a temperatura ambiente. El precipitado que aparece se separa por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida para dar 4,9 g de bromhidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina como un sólido amarillo usado sin purificación adicional.
35
Ejemplo 57
[0246]
imagen128
40
45
Yoduro de 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridinio
50
[0247]
imagen129
55
A Se calienta una mezcla de yoduro de 1-metil-4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]piridinio (442 mg), carbonato de potasio 60 (470 mg), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (355 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N,N-dimetilformamida (5 ml) durante seis horas a una temperatura próxima a 100ºC, se deja enfriar de nuevo hasta temperatura ambiente y se filtra. El precipitado se lava con N,N-dimetilformamida y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10 para la primera, diclorometano/metanol/amoniaco de 95/5/1 a 90/10/1 para la segunda) para dar 60 mg 65 de yoduro de 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridinio
RMN (DMSO): 8,88 (d, 2H, Harom , 6,6 Hz); 8,41 (d, 2H, Harom, 6,6 Hz); 8,07 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 7,15 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 4,25 (s, 3H, CH3N); 4,13 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 2,50-3,50 (m, 6H, 3 CH2N); 2,00 (m, 2H, CH2); 1,40-1,70 (m, 4H); 0,90 (m, 1 H); 0,84 (d, 3H, CH3, 6,1 Hz)
5 B El yoduro de 1-metil-4-(4-(3-cloropropoxi)fenil]piridinio se puede obtener de la siguiente manera
imagen130
10
A una solución de 4-(4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina (408 mg) en acetona (1 ml) se añade yodometano (0,206 ml). La 15 solución se agita a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado que ha aparecido se separa por filtración, se lava dos veces con éter dietílico y se seca a presión reducida para dar 442 mg de yoduro de 1-metil-4-(4-(3-cloropropoxi)fenil]piridinio usado sin purificación adicional.
C La 4-(4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina se puede preparar de la siguiente manera 20
imagen131
25
A una mezcla de 1-bromo-4-(3-cloropropoxi)benceno (1,25 g) y tetrakistrifenilfosfina paladio (58 mg) en tolueno (12 ml) y carbonato de potasio (2,07 g) en agua (6 ml) se añade ácido piridina-4-borónico (380 mg) disuelto en etanol. La 30 mezcla se calienta durante cinco horas a una temperatura próxima a 80ºC. Los disolventes se eliminan a presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa al 10% de hidróxido de potasio, a continuación con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) para dar 408 mg de 4-(4-(3-cloropropoxi)fenil]piridina como un aceite de color utilizado sin purificación adicional. 35
Ejemplo 58
[0248]
40
imagen132
45
2-(3-piperidinopropoxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil) piridina, dioxalato
50
[0249]
imagen133
55
[0250] A 1-(3-hidroxipropil)piperidina (287 mg) se añaden sucesivamente sodio (46 mg) y 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-60 metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina (345 mg). La mezcla se calienta durante la noche, se enfría de nuevo a temperatura ambiente y se disuelve en diclorometano (20 ml). La fase orgánica se lava con agua (20 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica sobre gel de sílice (eluyente (diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida. La base impura se disuelve en etanol, se añade ácido oxálico (32 mg) y el 65 precipitado que aparece se separa por filtración y se seca para dar 70 mg de 2-(3-piperidinopropoxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-
metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, dioxalato, como un sólido blanco que se funde a 122ºC. RMN (DMSO): 8,14 (d, 1H, Harom, 5,4 Hz); 7,73 (d, 2H, Harom, 8,7 Hz); 7,27 (dd, 1H, Harom, 5,4 Hz + 1,6 Hz); 7,02 (d, 2H, Harom, 8,7 Hz); 7,01 (d, 1 H, Harom, 1,6 Hz) ; 4,31 (t, 2H, CH2O, 6,1 Hz); 4,07 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 2,50-3,40 (m, 12H, 6 CH2N); 1,40-2,40 (m, 14H); 1,00 (m, 1 H); 0,87 (d, 3H, CH3, 6,5 Hz) 5
Ejemplo 59
[0251]
imagen134
10
15
20
2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, dioxalato
[0252]
25 A Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 56A, pero partiendo de bromhidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina (130 mg), carbonato de potasio (415 g), clorhidrato de (3S)-1-(3-metanosulfoniloxipropil)-3-metilpiperidina (170 mg) y N, N-dimetilformamida (5 ml) se obtienen 82 mg de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina, dioxalato, como un polvo amarillo pálido que se funde a 97ºC. 30
B El bromhidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina se puede preparar de la siguiente manera Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 56B, pero partiendo de (4-metoxifenil)-2-metilpiridina (141 mg) y una solución acuosa de ácido bromhídrico (48%, 0,85 ml) se obtienen 130 mg de bromhidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina como un polvo amarillo que se utiliza sin purificación adicional.
35
Ejemplo 60
[0253]
imagen135
40
45
1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato. 50
[0254]
imagen136
55
60
65
[0255] A una solución de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina (250 mg) en metanol (3 ml) se añade borohidruro de sodio (15 mg). La mezcla se agita durante dos días a temperatura ambiente, a continuación se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco de 99,5/0,5/0,05 a 99/1/0,1) para dar 179 mg de la base en crudo que se disuelve 5 en etanol (2 ml). Se añade una solución de ácido oxálico (50 g) en etanol (1 ml). Aparece un precipitado blanco que se filtra, se enjuaga con éter dietílico y se seca a presión reducida para dar 127 mg de 1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil) fenoxi]propil}piperidina como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom, 8,6 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom, 8,6 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O); 3,40 (m, 1 H, CHOH); 2,90-3,20 (m, 6H, 3 CH2N); 2,40 (m, 1H, CH); 1,15 a 2,10 (m, 16H, 8 CH2) 10
Ejemplo 61
[0256]
imagen137
15
20
(3S)-1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato. 25
[0257]
imagen138
30
35
A A una solución de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}-3-metil-piperidina (170 mg) en metanol (5 ml) se añade borohidruro de sodio (20 mg). La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, y a continuación se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre agua (5 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se 40 extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida para dar 129 mg de base impura que se convierte en el oxalato con ácido oxálico (35 mg) en una mezcla de etanol y éter dietílico, dando 33 mg de (3S)-1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato, como un polvo blanco. 1 H RMN (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom, 8,4 Hz) ; 6,80 (d, 2H, Harom, 8,4 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O); 2,60-3,50 (m, 7H, 45 CHOH + 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CH); 0,95-2,15 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3); 0,87 (d, 3H, CH3, 6,3 Hz)
B La (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina se puede preparar de la siguiente manera
imagen139
50
55
[0258] Se agita una mezcla de mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,57 g), 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanona (1,33 g), carbonato de potasio (2,0 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en N, N-dimetilformamida (20 ml) durante la noche a una temperatura próxima a 100ºC, se enfría de nuevo hasta temperatura ambiente y se filtra. 60 El precipitado se lava con etanol, el filtrado se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 1,04 g de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}-3-metil-piperidina como un aceite de color naranja utilizado sin más purificación.
65
Ejemplo 62
[0259]
imagen140
5
10
Clorhidrato de (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina.
15
[0260] La base en crudo se prepara como se describe en la preparación de la sal de oxalato, pero se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). La conversión en el clorhidrato se lleva a cabo mediante la adición de una solución 4 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo a una solución de la base en acetato de etilo/etanol 2/1. El clorhidrato se recristaliza a partir de acetato de etilo/etanol 2/1 para dar clorhidrato de (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina como un polvo blanco que se funde a 20 173°C 1 H RMN (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 4,53 (d, 1 H, CHOH, 4,2 Hz); 3,98 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 2,60-3,50 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CH); 0,90-2,20 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3); 0,85 (d, 3H, CH3, 6,6 Hz)
25
Ejemplo 63
[0261]
30
imagen141
35
Clorhidrato de 1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}pirrolidina
40
[0262]
A La reducción de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}pirrolidina (456 mg) tal como se describe para clorhidrato de (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-3-metil-piperidina proporciona 120 mg de clorhidrato de 1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}pirrolidina como un sólido blanco que se funde a 225ºC. 1H RMN (DMSO): 10,6 (bs, 45 1H, OH); 7,10 (d, 2H, Harom, 8,3 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom, 8,3 Hz); 4,53 (d, 1 H, CHOH, 3,9 Hz); 3,98 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 2,75-3,60 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CH); 1,10 a 2,20 (m, 14H, 7 CH2)
B La 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}pirrolidina se puede preparar de la siguiente manera. Siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, 50 pero partiendo de pirrolidina (427 mg), 4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanona (1,33 g), carbonato potásico (1,38 g) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en acetonitrilo (25 ml) se obtienen 456 mg de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil) fenoxi]propil}pirrolidina como un aceite amarillo utilizado sin purificación adicional.
Ejemplo 64 55
[0263]
imagen142
60
65
(3S) (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato.
[0264] 5
imagen143
10
15
[0265] Se enfría una solución de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}-3-metil-piperidina (657 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) a una temperatura cercana a 0°C. Se añade gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (22%, 1,6 ml). La mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente, y a continuación se inactiva con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrae con 20 acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Una segunda purificación sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/éter dietílico/trietilamina de 50/50/1 a 0/100/4), seguido por formación de sal con ácido oxálico, da (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)fenoxi]propil}-3-metilpiperidina, oxalato, como un polvo blanco. 1H RMN (DMSO): 7,8 a 7,15 (2d, 2H, 25 Harom); 6,80 (d, 2H, Harom, 8,5 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 2,60-3,45 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CH); 0,90-2,20 (m, 18H, 7 CH2 + CH3 + CHCH3); 0,86 (d, 3H, CH3, 6,5 Hz)
Ejemplo 65
30
[0266]
imagen144
35
40
1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato.
[0267] La reducción de 1-{3-[-4-(4-oxociclohexil)fenoxi]propil}piperidina (1,57 g) como se describió para (3S)-1-{3- [trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-3-metil-piperidina da 600 mg de 1-{3-[trans-4-(4-45 hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}piperidina, oxalato, como un polvo blanco que se funde a 182ºC. 1H RMN (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom, 8,4 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom, 8,4 Hz); 3,97 (t, 2H, CH2O); 3,41 (m, 1 H, CHOH); 2,95-3,20 (m, 6H, 3 CH2N); 2,40 (m, 1H, CH); 1,15 a 2,10 (m, 16H, 8 CH2)
Ejemplo 66 50
[0268]
imagen145
55
60
1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenoxi]propil}-2-metilpirrolidina, oxalato.
[0269] 65
imagen146
5
10
A Se calienta una mezcla de trans-4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanol (403 mg), hidrogenocarbonato de sodio (252 mg), yoduro de potasio (10 mg) y 2-metilpirrolidina (153 mg) en acetonitrilo (10 ml) durante 24 horas bajo reflujo, a continuación se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lava con agua (5 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10). Las fracciones que 15 contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 120 mg de 1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclo-hexil)fenoxi]propil}-2-metilpirrolidina como un sólido blanco que se funde a 80°C. 1H RMN de la base libre (CDCl3): 7,11 (d, 2H, Harom, 8,6 Hz); 6,83 (d, 2H, Harom, 8,6 Hz); 4,02 (t, 2H, CH2O); 3,68 (m, 1 H, CHN); 3,49 (m, 1 H, CHN); 3,00 (m, 1 H, CHN); 1,20-2,60 (m, 18H); 1,10 (d, 3H, CH3, 6,1 Hz)
20 B El trans-4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanol se puede preparar de la siguiente manera.
imagen147
25
30
Se enfría una solución de 4-[4-fenil(3-cloropropoxi)]ciclohexanona (800 mg) en metanol (10 ml) a una temperatura cercana a 0ºC. Se añade borohidruro de sodio (57 mg) y la mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente, a continuación se concentra a presión reducida. Se añade agua (15 ml) y la parte insoluble se separa por filtración, se lava con éter dietílico y se seca a presión reducida para dar 550 mg de trans-4-[4-(3-cloropropoxi)fenil]ciclohexanol como un sólido blanco usado sin más purificación. 35
Ejemplo 67
[0270]
40
imagen148
45
1-metil-4-[4-(3-piperidinopropoxi)benciloxi]piperidina, dioxalato
50
[0271]
A Se desengrasa una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (168 mg) mediante lavados de pentano. Se añade una solución de 4-hidroxi-1-metilpiperidina (164,5 mg) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, a continuación se añade una solución de 1-[3-(4-55 clorometilfenoxi)propil]piperidina (456,6 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se hidroliza por adición de agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 80/20/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 71 mg de la base 60 impura que se convierte en el dioxalato higroscópico. 1H RMN (DMSO): 7,24 (d, 2H, Harom, 8,3 Hz); 6,88 (d, 2H, Harom, 8,3 Hz.); 4,39 (s, 2H, CH2O); 3,98 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 3,54 (m, 1 H, CHO); 2,8 a 3,2 (m, 10H, 5 CH2N); 2,60 (s, 3H, CH3, N); 1,73-2,07 (m, 6H, 3 CH,2); 1,2 a 1,6 (m, 6H, 3 CH2) 65
B La 1-[3-(4-clorometilfenoxi)propil]piperidina se puede preparar de la siguiente manera
A una solución de 1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidina (5,617 g) en diclorometano (50 ml), enfriada a una temperatura cercana a 0ºC, se añade gota a gota cloruro de tionilo (3 ml). La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en éter dietílico para dar 1-[3-(4-clorometilfenoxi)propil]piperidina en forma de un sólido de color blanco usado sin purificación adicional.
5 C La 1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidina se puede preparar de la siguiente manera Se calienta una mezcla de alcohol 4-(3-cloropropoxi)bencílico (11,1 g), carbonato de potasio (23,0 g), piperidina (6,57 ml) y N, N-dimetilformamida (130 ml) a una temperatura próxima a 100ºC durante 5h30, y a continuación se enfría de nuevo hasta temperatura ambiente. Se añade agua (130 ml) y los compuestos orgánicos se extraen con diclorometano. Los extractos combinados se agrupan, se secan sobre sulfato de magnesio, se purifican por 10 cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol con una cantidad traza de amoníaco de 90/10 a 80/20) para dar 5,62 g de clorhidrato de 1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]piperidina como un sólido blanco que se utiliza sin purificación adicional.
D El alcohol 4-(3-cloropropoxi)bencílico se puede preparar de la siguiente manera 15 A una solución de 4-(3-cloropropoxi)benzaldehído (30 g) en metanol (250 ml), enfriada a una temperatura próxima a 0ºC, se añade borohidruro de sodio en porciones (7,72 g). La mezcla se agita durante 4 horas, se hidroliza con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter dietílico. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran a presión reducida y se purifican por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y 20 se concentran a presión reducida para dar 11,1 g de alcohol 4-(3-cloropropoxi)bencílico como un sólido blanco que se utiliza sin purificación adicional.
El 4-(3-cloropropoxi)benzaldehído se describe en US2797242 (1953 de Parke Davis)
25
Ejemplo 68
[0272]
imagen149
30
35
1-metil-4-[4-(3-piperidinpropoxi)benciloximetilo] piperidina, dioxalato
[0273] Se agita una mezcla de 4-hidroximetil-1-metilpiperidina (180,9 mg), terc-butilato de potasio (4,56 ml de una solución 0,92 M en tetrahidrofurano) y tetrahidrofurano (3 ml) durante una hora a temperatura ambiente. Se añade 40 una solución de 1-[3-(4-clorometilfenoxi)propil]piperidina (456,4 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 65 horas, a continuación se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se agrupan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 95/5/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para 45 dar 132 mg de la base impura que se convierte en el dioxalato como un polvo blanco que se funde a 151ºC. 1H RMN (DMSO): 7,21 (d, 2H, Harom, 8,2 Hz); 6,88 (d, 2H, Harom, 8,2 Hz.); 4,35 (s, 2H, CH2O); 3,98 (t, 2H, CH2O, 6,1 Hz); 2,7-3,3 (m, 11 H, CHO + 5 CH2N); 2,64 (s, 3H, CH3N); 1,2 a 2,1 (m, 12H, 6 CH2)
Ejemplo 69 50
[0274]
55
imagen150
60
1-metil-4-{2-[4-(3-piperidinopropoxi)benciloxi]etil}piperidina, dioxalato 65
[0275] Se agita una mezcla de 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperidina (200,5 mg), terc-butilato de potasio (4,56 ml de una solución 0,92 M en tetrahidrofurano) y tetrahidrofurano (3 ml) durante una hora a temperatura ambiente. Se añade una solución de 1-[3-(4-clorometilfenoxi)propil]piperidina (456,4 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión 5 reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco de 95/5/0,5 a 90/10/0,5). Las fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 168 mg de la base impura que se convierte en el dioxalato como un polvo blanco que se funde a 106ºC. 1H RMN (DMSO): 7,20 (d, 2H , Harom, 8,3 Hz).; 6,87 (d, 2H, Harom, 8,3 Hz.); 4,33 (s, 2H, CH2O); 3,98 (t, 2H, 10 CH2O, 6,0 Hz); 3,42 (t, 2H, CH2O, 6,1 Hz); 2,7 a 3,3 (m, 10H, 5 CH2N); 2,64 (s, 3H, CH3N); 2,04 (m, 2H, CH2); 1,2 a 1,8 (m, 13H, CH + 6 CH2)
Ejemplo 70
15
[0276]
imagen151
20
25
1-etil-3-[4-(3-piperidinopropoxi)benciloxi]piperidina, dioxalato
[0277] Se desengrasa una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite (168 mg) mediante lavados con pentano. Se añade una solución de 3-hidroxi-1-etilpiperidina (185 mg) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, a continuación se añade una solución de 1-[3-(4-clorometilfenoxi)propil] 30 piperidina (456,6 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas, se añade terc-butilato de potasio (5 ml de una solución 0,92 M en tetrahidrofurano). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se hidroliza mediante adición de agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 90/10/0,5). Las 35 fracciones que contienen el producto esperado se agrupan y se concentran a presión reducida para dar 135 mg de la base impura que se convierte en el dioxalato como un polvo blanco que se funde a 178ºC. 1H RMN (DMSO): 7,25 (d, 2H , Harom, 8,4 Hz); 6,88 (d, 2H, Harom, 8,4 Hz.); 4,45 (s, 2H, CH2O); 3,99 (t, 2H, CH2O, 5,9 Hz); 3,67 (m, 1 H, CHO); 2,8 a 3,3 (m, 12H, 5 CH2N); 2,04 (m, 2H, CH2); 1,3 a 1,9 (m, 10H, 3 CH2); 1,15 (t, 3H, CH3) 40
Ejemplo 71: Unión a H3
[0278] Se incubaron membranas que expresan los receptores H3 de histamina humano durante 1 hora a temperatura ambiente en tampón que contenía Na2HPO4/KH2PO4 50 mM pH 7,5 en un volumen final de 200 l. Para 45 los experimentos de unión las concentraciones de [125]yodoproxifan (2000 Ci/mmol; Amersham Pharmacia Biotech) variaban entre 20 y 40 pM. La unión no específica se determinó en presencia de Imetit 1 M. La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros GF/B (prehumedecidos durante 2 horas con polietilenimina al 0,3%), seguido de 3 lavados con tampón de unión frío en hielo. La radiactividad unida al filtro se midió en un contador de centelleo líquido con 50 l de líquido de centelleo. 50
[0279] La unión a hH3 investigada mediante el uso de [125]yodoproxifan produce una Kd = 78 ± 6 pM.
[0280] Las afinidades representativas para los compuestos 32, 54 y 58 de la invención se indican en la siguiente tabla (también se indican las afinidades para otros compuestos): 55
Ejemplo nbº
Ki (nM)
1
2,9
3
1,1
7
0,74
8
0,82
17
0,43
18 isómero A
0,3
18 isómero B
0,21
24
3,5
28
0,53
29
0,88
32
0,22
35
0,1
41
0,13
54
0,4
58
0,061
62
0,554
66
0,83
69
1,19
70
0,35
Ejemplo 72: inhibición del citocromo
[0281] Los citocromos P-450 (CYP) comprenden una superfamilia de hemoproteínas que juegan un papel importante en el metabolismo de una gran variedad de xenobióticos y compuestos endógenos. Entre los CYP que metabolizan 5 xenobióticos que metabolizan, cinco formas, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 parecen ser las principales isoformas de CYP responsables del metabolismo oxidativo de los fármacos o xenobióticos. La inhibición del metabolismo mediado por CYP, a menudo el mecanismo para las interacciones fármaco-fármaco, puede limitar el uso de un fármaco debido a los efectos clínicos adversos. El potencial para la inhibición de la enzima de CYP se evalúa rutinariamente mediante la realización de estudios de inhibición in vitro mediante la medición de las tasas de 10 metabolismo de la biotransformación de una sonda en la presencia y ausencia de moléculas de ensayo.
[0282] Se analizó la capacidad del fármaco en humanos para inhibir la actividad catalítica de las isoformas del citocromo P-450 mediante ensayos fluorométricos basados en placas de microtitulación de las actividades de las cinco formas principales de CYP humanos. La potencial inhibición se determinó in vitro después de la incubación de 15 sustratos modelo fluorescentes sobre varios tiempos de incubación con isoformas del citocromo recombinante humano en ausencia o en presencia de concentraciones crecientes de moléculas de ensayo (de 1 nM a 100 M), en comparación con inhibidores específicos de isoformas de CYP. Los datos se expresaron como parámetros de inhibición cuantitativos [concentración de inhibidor que produce un 50% de inhibición (valor IC50)].
20
[0283] La incubación de fármaco se lleva a cabo a 37ºC ± 0,5ºC con agitación en presencia de isoformas del citocromo P-450 recombinante humano y un sistema generador de NADPH. Las condiciones de incubación para cada isoforma del citocromo fueron los siguientes:
Enzima de citocromo P450
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Sistema de regeneración de NADPH
NADP+
1,3 mM 1,3 mM 1,3 mM 8,2 M 1,3 mM
Glucosa-6-fosfato
3,3 mM 3,3 mM 3,3 mM 0,41 mM 3,3 mM
Cloruro de magnesio hexahidratado
3,3 mM 3,3 mM 3,3 mM 0,41 mM 3,3 mM
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
0,4 unidades/ml 0,4 unidades/ml 0,4 unidades/ml 0,4 unidades/ml 0,4 unidades/ml
25
Otros reactivos
Tampón KPO4 pH 7,4
100 mM 25 mM 50 mM 100 mM 200 mM
Control positivo (concentración más elevada)
Furafilina 100 M Sulfafenazol 10 M Nootkatone 100 M Quinidina 10 M Ketoconazol 10 M
Sustrato
CEC 5 M MFC 75 M O-MF 2 M AMMC 1,5 M BFC 50 M
Enzima: CYP recombinante
0,5 p mol 1,0 pmol 1,0 pmol 1,5 pmol 1,0 pmol
CEC: 7-etoxi-3-cianocumarina MFC: 7-metoxi-4-(trifluorometil)-cumarina O-MF: 3-O-metil fluoresceína AMMC: 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metoxi-4-metil-cumarina BFC: 7-benciloxi-4-(trifluorometil)-cumarina
[0284] La inhibición del citocromo representativa (IC50, concentraciones en M para la inhibición de 50%) para los compuestos 30-32, 39, 51, y 53 a 59 de la invención se indican en la tabla siguiente (también se indican las inhibiciones del citocromo para otros compuestos):
Nº
CYP3A4 CYP2D6
1
32 > 10
2
> 10 > 10
3
18 32
4
> 10 > 10
5
67 > 10
6
> 10 > 10
7
4 39
8
20 > 100
9
3 8
10
30 47
11
20 5
12
28 > 10
13
16 23
14
> 10 > 10
15
46 > 10
16
22 > 100
17
> 100 > 100
18
43 > 10
18
50 > 10
19
42 > 10
19
48 > 10
20
38 > 10
20
35 > 10
21
> 10 > 10
22
3 13
23
3 13
24
> 10 > 10
25
> 10 > 10
26
8 14
27
> 1 > 10
28
10 10
29
> 100 24
30
11 7
31
4 4
32
9 7
33
7 3
34
10 20
35
5 71
36
3 > 10
37
15 > 10
38
30 > 10
39
11 6
40
66 > 100
41
> 1 > 10
41
13 14
42
> 10 > 10
43
> 10 > 1
44
> 1 > 10
45
5 79
46
12 > 100
47
37 107
48
2 2
49
27 > 10
51
72 > 100
53
57 64
54
> 1 > 10
55
> 10 > 10
56
> 1 > 10
57
> 10 > 10
58
> 10 > 10
59
> 10 > 10
60
> 10 > 10
61
> 10 > 10
62
> 10 > 10
63
> 10 > 10
64
> 10 > 10
65
> 10 > 10
66
> 10 > 10
67
> 10 > 10
68
> 10 > 10
69
> 10 > 10
Ejemplo 73: Ejemplos comparativos
[0285] La afinidad representativa y la inhibición del citocromo (IC50, concentraciones para el 50% de inhibición) para los compuestos del documento WO 00/06254 se indican en la siguiente tabla. 5
Ejemplo nbº
Ki (nM) CYP3A4 CYP2D6
59
6,9 > 1 M 1 M
74
4,5 1 M 1 M
111
14 > 1 M 1 M
117
2,4 13 M 0,059 M
161
0,53 52% a 1 M 67% a 1 M
[0286] Es evidente que los compuestos de la invención muestran sorprendentemente una inhibición de citocromos reducida (IC50 superior) y/o una afinidad mejorada (Ki inferior).
10

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    5
    imagen1
    10
    con R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico saturado; R es un anillo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, NR3R4, 15
    en el que el átomo de N del anillo de piridilo puede estar en forma de N-óxido (N+-O-), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con un heterociclo o un grupo NR3R4, en el que R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo arilo o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y/u 20 opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
  2. 2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que 25
    R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo que contiene nitrógeno monocíclico saturado de fórmula:
    imagen2
    30
    35
    con m = 4 o 5, cada Rb es independientemente idéntico o diferente y representa un hidrógeno o un alquilo C1-C4; R es un anillo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4, alquilo O-alquilo C1-C4, OH, NR3R4, en el que el átomo de N del anillo de piridilo puede estar en forma de N-óxido (N+-O-), 40 en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con un heterociclo o un grupo NR3R4, en el que R3, R4 representan independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un grupo arilo o tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o heteroarilo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más de átomo de halógeno, alquilo C1-C4 , O-alquilo C1-C4, OH; 45 o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
  3. 3. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido entre:
    50
    - 1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - 1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido,
    - 4-[4-(3-piperidinopropoxi)fenil]piridina 1-óxido, 55
    - 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina 1-óxido,
    - 2-hidroxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina,
    - 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridinio
    - 2-(3-piperidinopropoxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina
    - 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)piridina 60
    o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
  4. 4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido entre:
    - 1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - 1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, 5
    - (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido,
    o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
  5. 5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido entre: 10
    - 1-{[3-{4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - 1-{3-[4-(3-piridil)fenoxi]propil}piperidina,
    - (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, 15
    o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o las estructuras cristalinas polimórficas de estos compuestos o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros.
  6. 6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegido entre:
    20
    (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenoxi]propil}piperidina, dioxalato (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, oxalato (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, clorhidrato (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi] fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato.
    25
  7. 7. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (II):
    imagen3
    30
    35
    en el que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I), y R’ representa un grupo precursor de R.
    40
  8. 8. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (III):
    imagen4
    45
    50
    en el que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I).
  9. 9. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que 55 comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (IV) y (V):
    imagen5
    60
    65
    en el que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I), Y y X respectivamente representan un grupo nucleófilo y un grupo saliente o un precursor de los mismos, R’’ representa R tal como se define en la fórmula (I) o R’ tal como se define en la fórmula (II).
  10. 10. Procedimiento para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que 5 comprende la etapa de acoplar los compuestos correspondientes de fórmula (V) y (VI):
    imagen6
    10
    15
    en el que R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I), Hal representa un átomo halógeno, R’’ representa R tal como se define en la fórmula (I) o R’ tal como se define en la fórmula (II).
  11. 11. Composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de 20 las reivindicaciones 1 a 6, con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para actuar como ligando del receptor H3 para la administración a un paciente con necesidad del mismo. 25
  13. 13. Compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones del SNC.
  14. 14. Compuesto, según la reivindicación 13, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de 30 Alzheimer, trastornos de la atención, insomnio y memorización.
  15. 15. Compuesto, según la reivindicación 13, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de déficits cognitivos en patologías psiquiátricas.
    35
  16. 16. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de trastornos en personas de edad avanzada, estados depresivos o asténicos.
  17. 17. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular. 40
  18. 18. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de la epilepsia.
  19. 19. Compuesto, según la reivindicación 13, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de vértigo, mareo por 45 movimiento, obesidad.
  20. 20. Compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de la diabetes y el síndrome metabólico.
    50
  21. 21. Compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sueño, estrés, trastornos psicotrópicos, convulsión, depresión, narcolepsia, trastornos de la secreción hipotalamohipofisaria, la circulación cerebral y/o del sistema inmunitario.
  22. 22. Compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizar para facilitar el trabajo 55 nocturno o la adaptación al cambio de horas en seres humanos sanos.
    60
ES06744550.2T 2005-04-29 2006-04-25 Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos Active ES2563065T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05290950A EP1717234A1 (en) 2005-04-29 2005-04-29 Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP05290950 2005-04-29
US67824305P 2005-05-06 2005-05-06
US678243P 2005-05-06
EP05291793 2005-08-26
EP05291793A EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2005-08-26 Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
PCT/IB2006/000991 WO2006117609A2 (en) 2005-04-29 2006-04-25 Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine h3 -receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2563065T3 true ES2563065T3 (es) 2016-03-10

Family

ID=37024927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06744550.2T Active ES2563065T3 (es) 2005-04-29 2006-04-25 Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8076329B2 (es)
EP (2) EP1717235A3 (es)
JP (1) JP5693814B2 (es)
KR (1) KR101291575B1 (es)
CN (1) CN101258138B (es)
AU (1) AU2006242950B2 (es)
BR (1) BRPI0612957B8 (es)
CA (1) CA2606262C (es)
DK (1) DK1874746T3 (es)
EA (1) EA019594B1 (es)
ES (1) ES2563065T3 (es)
HU (1) HUE026549T2 (es)
MA (1) MA29399B1 (es)
MX (1) MX2007013384A (es)
NO (1) NO340728B1 (es)
NZ (1) NZ562873A (es)
PL (1) PL1874746T3 (es)
PT (1) PT1874746E (es)
SG (1) SG162732A1 (es)
SI (1) SI1874746T1 (es)
TN (1) TNSN07393A1 (es)
WO (1) WO2006117609A2 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009537596A (ja) * 2006-05-23 2009-10-29 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用
DK2069312T3 (da) * 2006-07-25 2013-02-04 Cephalon Inc Pyridazinonderivater
WO2008019302A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of lta4h for treating inflammation
JP5539230B2 (ja) * 2008-01-30 2014-07-02 セファロン、インク． ヒスタミンｈ３アンタゴニスト活性を有する置換ピリダジン誘導体
WO2009097567A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
RU2572596C2 (ru) 2008-07-02 2016-01-20 Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения
EP2521707B1 (en) 2010-01-06 2017-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
US20130109758A1 (en) * 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
TW201206939A (en) * 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
EP2789608A4 (en) 2011-12-08 2015-07-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PHENYLPYRROLDERIVAT
JPWO2013100054A1 (ja) * 2011-12-27 2015-05-11 大正製薬株式会社 フェニルトリアゾール誘導体
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
KR101717872B1 (ko) * 2013-03-12 2017-03-17 (주)바이오팜솔루션즈 소아 간질 및 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
WO2014179867A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 British Columbia Cancer Agency Branch Ester derivatives of androgen receptor modulators and methods for their use
KR20160054523A (ko) 2013-09-09 2016-05-16 브리티쉬 콜롬비아 캔써 에이전시 브랜치 암 영상화 및 치료용 할로겐화 화합물, 및 이들의 사용 방법
EP3988541A1 (en) 2015-01-13 2022-04-27 British Columbia Cancer Agency Branch Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
WO2016141458A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3378477A1 (en) 2017-03-21 2018-09-26 BIOPROJET Pharma New therapeutical use of h3-ligands
EP3378858A1 (en) 2017-03-21 2018-09-26 Bioprojet Tetrahydrate of h3 ligand, its process of preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
WO2019229509A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Suven Life Sciences Limited Method of treatment with histamine-3 receptor inverse agonist
PT3598975T (pt) 2018-07-27 2020-12-21 Bioprojet Soc Civ Novas combinações de um antagonista h3 e um inibidor da re-assimilação da noradrenalina, e suas utilizações terapêuticas
AU2019362061A1 (en) 2018-10-18 2021-05-06 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
EP4135675A4 (en) 2020-04-17 2024-04-10 Essa Pharma Inc SOLID FORMS OF AN N-TERMINAL DOMAIN ANDROGEN RECEPTOR INHIBITOR AND USES THEREOF

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914529A (en) * 1957-09-05 1959-11-24 Wm S Merrell Co Mono aminoethers of triphenyl ethylenes
BE788032A (fr) * 1971-08-25 1973-02-26 Hoechst Ag Isoindolines substituees leur procede de preparation et leurs applications
HU186655B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
FR2579596B1 (fr) 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
FR2671083B1 (fr) 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
AU662135B2 (en) 1991-02-27 1995-08-24 Seed Capital Investments (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
WO1993012107A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring
AU671092B2 (en) 1991-12-18 1996-08-15 Schering Corporation Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US5486526A (en) 1992-04-01 1996-01-23 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5639775A (en) 1992-04-01 1997-06-17 The University Of Toledo 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5380858A (en) 1992-04-01 1995-01-10 The University Of Toledo Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
WO1994017058A1 (en) 1993-01-25 1994-08-04 The Green Cross Corporation Imidazole compound
AU7823894A (en) 1993-08-27 1995-03-21 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
EP0729459B1 (en) 1993-11-15 2003-03-12 Schering Corporation Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
KR19990022136A (ko) 1995-05-30 1999-03-25 로버트 씨. 에이. 프레드릭슨 １ｈ-４(５)-치환 이미다졸 유도체
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
PT841923E (pt) 1995-06-07 2003-01-31 Gliatech Inc Derivados de 1h.imidazole 4(5)-substituido
ATE242219T1 (de) 1996-02-09 2003-06-15 Black James Foundation Histamin h 3 rezeptorliganden
WO1999059959A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP0982300A3 (en) * 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
NZ517516A (en) * 1999-09-14 2003-11-28 Aventis Pharma Inc Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl- phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
EP1268478B1 (en) * 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
ES2325477T3 (es) * 2000-03-31 2009-09-07 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indoles sustituidos por fenilo como antagonistas del receptor de histamina h3.
DE60101906T2 (de) 2000-03-31 2004-11-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituierte indolizinderivate und deren verwendung als histamin h3 liganden
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
PL360886A1 (en) * 2000-08-08 2004-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines
AU2002254114A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2003059342A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Abbott Laboratories Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
JP2005529923A (ja) 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
JP3949550B2 (ja) * 2002-09-11 2007-07-25 株式会社リコー 電子写真感光体、及び画像形成方法、画像形成装置、画像形成装置用プロセスカートリッジ
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060052597A1 (en) * 2002-10-22 2006-03-09 Best Desmond J Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
JP2004262890A (ja) 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT1660492E (pt) * 2003-07-28 2008-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzimidazole, benzotiazole e benzoxazole e sua utilização como moduladores de lta4h
PL195384B1 (pl) * 2003-09-16 2007-09-28 Univ Adama Mickiewicza Nowe związki N-[(E)-4-stilbenylooksyalkilo] piperydyny oraz sposób ich otrzymywania
US20080242681A1 (en) * 2004-01-22 2008-10-02 Altana Pharma Ag N-4-(6-(Hetero)Aryl-Pyrimidin-4-Ylaminophenyl)-Benzenesulfonamides as Kinase Inhibitors
UA83416C2 (en) * 2004-02-13 2008-07-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Fused ring 4-oxopyrimidine derivative
JPWO2005077953A1 (ja) 2004-02-18 2007-10-18 萬有製薬株式会社 含窒素縮合ヘテロ芳香環誘導体
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005100321A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7319103B2 (en) * 2004-06-30 2008-01-15 Athersys, Inc. Non-imidazole tertiary amines as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other CNS disorders
CA2588867A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
MA29399B1 (fr) 2008-04-01
WO2006117609A3 (en) 2007-03-22
AU2006242950A1 (en) 2006-11-09
BRPI0612957B8 (pt) 2021-05-25
AU2006242950B2 (en) 2013-01-10
SI1874746T1 (sl) 2016-03-31
NO20075624L (no) 2007-11-28
EP1717235A3 (en) 2007-02-28
CN101258138A (zh) 2008-09-03
BRPI0612957A2 (pt) 2010-12-07
US8076329B2 (en) 2011-12-13
DK1874746T3 (en) 2016-02-15
SG162732A1 (en) 2010-07-29
WO2006117609A2 (en) 2006-11-09
EA019594B1 (ru) 2014-04-30
KR20080005997A (ko) 2008-01-15
TNSN07393A1 (fr) 2009-03-17
CA2606262A1 (en) 2006-11-09
EP1874746B1 (en) 2015-11-18
PT1874746E (pt) 2016-03-22
MX2007013384A (es) 2008-01-21
EA200702363A1 (ru) 2008-04-28
CN101258138B (zh) 2013-06-12
JP2008539218A (ja) 2008-11-13
US20090111808A1 (en) 2009-04-30
CA2606262C (en) 2013-08-20
NO340728B1 (no) 2017-06-06
EP1717235A2 (en) 2006-11-02
BRPI0612957B1 (pt) 2020-10-27
JP5693814B2 (ja) 2015-04-01
NZ562873A (en) 2011-03-31
HUE026549T2 (hu) 2016-06-28
KR101291575B1 (ko) 2013-08-08
PL1874746T3 (pl) 2016-06-30
EP1874746A2 (en) 2008-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2563065T3 (es) Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos
JP4833069B2 (ja) テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
EP1697307B1 (en) Opioid receptor antagonists
ES2348002T3 (es) Derivados de pirrolidina como antagonistas dobles de los receptores nk1/nk3.
JP2004520347A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
ES2407140T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparación y su utilización en terapéutica
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
WO1993016048A1 (en) Substituted acetamide compound
KR20070050076A (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
JP2004505070A (ja) カルボキサミド化合物およびそれらのヒト１１ｃｂｙ受容体アンタゴニストとしての使用
WO1999050264A1 (fr) Derives de quinazoline
CA2787248A1 (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
JPWO2003091216A1 (ja) 新規ピペリジン誘導体
WO2015186821A1 (ja) ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
US8017646B2 (en) Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
CN104884436A (zh) 新的苯并氮杂衍生物及其医药用途
EP1717234A1 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
MX2007014441A (es) Derivado de pirrolidina o una sal del mismo.