CN101258138A - 苯氧丙基哌啶类和吡咯烷类及其作为组胺h3－受体配体的用途 - Google Patents

苯氧丙基哌啶类和吡咯烷类及其作为组胺h3－受体配体的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2与相连的氮原子一起形成单环或双环的饱和含氮环，其制备及其作为H3受体配体在治疗例如CNS疾病，如阿尔茨海默病的用途。

Description

苯氧丙基哌啶类和吡咯烷类及其作为组胺H3-受体配体的用途
技术领域
本专利申请涉及新的H3-受体配体，其制备工艺，及其治疗用途。
背景技术
已知组胺H3-受体拮抗剂尤其可以提高脑内组胺的合成和释放。通过这个机理，其会导致觉醒延长，改善认知过程，降低食物摄取和前庭反射正常化(Schwartz et al.，Physiol.Rev.，1991，71：1-51)。
已知组胺H3-受体激动剂可以抑制几种神经递质的释放，所述神经递质包括组胺、一元胺和神经肽，因而在脑内发挥镇定和促进睡眠的作用。在外周组织中，H3-受体激动剂发挥消炎、止痛、肠胃抑制分泌平滑肌松弛的活性。
以前所知的H3受体拮抗剂或激动剂化合物与组胺在具有4(5)-位单取代的咪唑环方面是相似的(Ganellin et al.，Ars Pharmaceutica，1995，36：3，455-468；Stark et al.，Drug of the Future，1996，21(5)，507-520)。
大量的专利和专利申请涉及具有该结构的拮抗剂和/或激动剂化合物，特别是EP 197840，EP 494 010，WO 93/14070，WO 96/29315，WO92/15 567，WO 93/20061，WO 93/20062，WO 95/11894，US 5 486 526，WO93/12107，WO 93/12108，WO 95/14007，WO 95/06037，WO 97/29092，EP680960，WO 96/38141，WO 96/38142，WO 96/40126。
在文献中，这方面可以引用Plazzi et al.，Eur.J.Med.Chem.1995，30，881，Clitherow et al.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.6(7)，833-838(1996)Wolin et al.，Bioorg.& Med.Chem.Lett；8，2157(1998)。
但是，这样的咪唑衍生物的缺点是血脑屏障穿透能力差，与细胞色素P-450蛋白相互作用和/或某些肝或眼毒性。
已知的非咪唑神经活性化合物例如倍他司汀(J-M.Arrang et al.，Eur.J.Pharmacol.1985，111：72-84)、苯环己哌啶(J-M.Arrang et al.，Eur.J.Pharmacol.1988，157：31-35)、dimaprit(J-C Schwartz et al.，Agents Actions1990，30：13-23)、氯氮平(M.Kathmann et al.，Psychopharmacology 1994，116：464-468)和倍半萜(M.Takigawa et al.，JP 06 345 642(20 Dec 1994))被暗示具有H3-受体拮抗作用但是这些化合物仅具有非常低的效力。
在发现和表征组胺H3-受体之前这些化合物公知用作治疗剂，特别是作为神经活性剂，例如神经安定剂(氯氮平)或致幻药剂(苯环己哌啶)。
当在H3-受体上测试时，这些化合物表现出的效能远低于前面所述的专利申请含有咪唑的化合物。
与前面的尝试相反，发明人成功地开发出很强的不含有咪唑环的H3-受体配体，减少了上述缺陷。这些化合物、其制备方法和治疗应用已在国际专利申请WO 00/06254中说明。
更具体地，其中，WO 00/06254公开了式(IIa)的化合物：
Figure A20068002288400161
更确切地说，式(IIa)说明了一种普遍的药效团，其在上述专利中进一步广泛地给与说明。
作为药用，需要代谢稳定的化合物。代谢芳香化合物的一般方法是对位氧化。因此应该关注在这个位置上具有取代基的化合物。
但是，发明人发现WO 00/06254中表现出对位取代的苯基的化合物通常会抑制细胞色素2D6或细胞色素3A4。这对于药物非常有害，因为这些细胞色素参与外源化学质的代谢和内源物的生物转化。
令人惊讶地，发明人发现对结构进行特定的修饰使化合物表现出对人类H3受体非常好的亲和性(Ki＜10nM)同时显著降低对细胞色素2D6和细胞色素3A4的抑制。这通过IC50值远大于微摩尔范围而表示。
发明内容
本发明涉及这些满足要求的新的化合物。
另外。本发明优选的化合物表现出低HERG活性。特别优选具有良好生物利用度的化合物。
根据第一个目的，本发明涉及具有式(I)的新化合物或其药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体：
Figure A20068002288400171
其中R1和R2与相连的氮原子一起形成单环或双环的饱和含氮环；优选所述环具有下式：
Figure A20068002288400172
其中m＝4或5，每个Rb各自相同或不同，且Rb代表氢或C1-C4烷基、或2个Rb构成一个键从而形成双环，例如
Figure A20068002288400173
R选自以下的组：
a)环，其选自杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，各任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4中的一个或多个取代和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包括N-原子，N原子可以为N-氧化物(N+-O-)形式，或
选自单环或双环芳基，例如任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4、-C2-C4烯基或-C2-C4炔基中的一个或多个取代的苯基或萘基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环、官能化的碱基取代，例如NR3R4
b)C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环烷基或-(C＝O)m-NR3R4、-O-(烷基)n-杂环中的一个或多个取代，
其中m＝0或1，n＝0或1，
其中芳基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、-(O)n-X-NR3R4中的一个或多个取代，
其中n＝0或1，X代表亚烷基、亚烯基、亚炔基，
其中环烷基为任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH或-(烷基)pNR3R4中的一个或多个取代的4～7-元饱和环烷基，其中p＝0或1，且
其中杂环是任选被C1-C4烷基取代的饱和含N的5～10-元环；
c)CONR7R8，其中R7、R8独立表示直链或支链的C1-C4烷基；
d)-C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的C1-C4烷基或C2-C4烯基或炔基、芳基或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环碳环；
e)苯氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
f)苄氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
g)异丙烯基；
h)苯甲酰基，其被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH或NR3R4中的一个或多个取代；
其中R3、R4独立表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基或与所连接的氮原子一起形成任选包括一个或多个另外的杂原子和/或任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环或杂芳基。
在a)中，其中R为苯基或萘基，然后至少一个Rb是C1-C4烷基。
优选地，在通式(I)中：
R1和R2与相连的氮原子一起形成下式的单饱和含氮环：
Figure A20068002288400181
其中m＝4或5，每个Rb各自相同或不同，代表氢或C1-C4烷基；
R选自以下的组：
a)环，其选自单环杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，各任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4中的一个或多个取代和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包括N-原子，N原子可以为N-氧化物(N+-O-)形式，或
选自单环或双环芳基，例如被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4、-C2-C4烯基或-C2-C4炔基中的一个或多个取代的苯基或萘基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环、官能化的碱基取代，例如NR3R4
b)C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环烷基或-(C＝O)m-NR3R4、-O-(烷基)n-杂环中的一个或多个取代，
其中m＝0或1，n＝0或1，
其中芳基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、-(O)n-X-NR3R4中的一个或多个取代，
其中n＝0或1，X代表亚烷基、亚烯基、亚炔基，
其中环烷基为任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH或-(烷基)pNR3R4中的一个或多个取代的4～7-元饱和环烷基，其中p＝0或1，且
其中杂环是任选被C1-C4烷基取代的饱和含N的5～10-元环，例如哌啶、其任选被C1-C4烷基取代；
c)CONR7R8，其中R7、R8独立表示直链或支链的C1-C4烷基；
d)-C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的C1-C4烷基或C2-C4烯基或炔基、芳基或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环碳环；
e)苯氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
f)苄氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
g)异丙烯基；
其中R3、R4独立表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基或与所连接的氮原子一起形成任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分不饱和的单环或双环杂环或杂芳基；或上述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
更优选地，在通式(I)中：
R1和R2与相连的氮原子一起形成下式的单饱和含氮的环：
Figure A20068002288400201
其中m＝4或5，每个Rb各自相同或不同，代表氢或C1-C4烷基；
R选自以下的组：
a)环，其选自单环杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，各任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4中的一个或多个取代和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包括N-原子，N原子可以为N-氧化物(N+-O-)形式，或
选自单环芳基，例如被C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、NR3R4、或-C2-C4烯基中的一个或多个取代的苯基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环或官能化的碱基取代，例如NR3R4
b)C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环烷基或NR3R4中的一个或多个取代，
其中环烷基为任选被一个或多个NR3R4取代的4～7-元饱和环烷基；
c)CONR7R8，其中R7、R8独立表示直链或支链的C1-C4烷基；
d)-C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的C1-C4烷基或C2-C4烯基、或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环碳环；
e)苯氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
f)异丙烯基；
其中R3、R4独立表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基或与所连接的氮原子一起形成任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分不饱和的单环或双环杂环或杂芳基；或上述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
更优选地，m＝5；优选地，其中m＝4，每个Rb＝H。
优选R为a)中之一的化合物，特别是其中R是选自芳环或杂芳环的a)的化合物。
特别优选的化合物是例如在a)中，R选自以下的环：
杂芳基，特别是任选被卤原子或C1-C4烷基中的一个或多个取代的含N原子的杂芳环；优选地，含N原子的杂芳环中N原子为N-氧化物(N+-O-)形式，或
芳基，例如被C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、NR3R4、-C2-C4烯基中的一个或多个取代的苯基
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环或NR3R4取代。
优选的式(I)化合物可以选自：
-反-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(N，N-四亚甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-[3-(4-苯甲酰苯基)丙氧基]哌啶，
-1-[3-(4-氰甲基苯基)丙氧基]哌啶，
-反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(RS)-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基环戊基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-烯丙基丁-3-烯基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-1-{3-(4-异丙烯基苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-(4-苯乙烯基苯氧基)丙基]哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(苄氧基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]哌啶，
-6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]-丙基}哌啶，
-反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}吡咯烷，
-反-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[(4′-甲氧基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-(RS)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-噻吩基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，
-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷，
-二-1，1′-{亚甲基双[(苯-1，4-二基)氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-吗啉环己-1-基)苯氧基丙基}哌啶二盐酸盐
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
-1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶
-(E)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
-(Z)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
-1-甲基-4-[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯基]哌嗪
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物，
-2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶1-氧化物，
-2-羟基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶，
-1-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶盐
-2-(3-哌啶基丙氧基)-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶
-2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶
-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶
-(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶
-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基-4-甲基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶
-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶
-1-{3-[反-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷
-1-甲基-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]哌啶，
-1-甲基-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基甲基]哌啶，
-1-甲基-4-{2-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]乙基}哌啶，
-1-乙基-3-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]哌啶，或上述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或其光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
更特别是：
-反-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)]苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，
-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷
-二-1，11-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
-1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
或上述化合物的药学可接受的盐、水合物、水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。.
更特别是：
-反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶，
-6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，
-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
-1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
或上述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
特别地，优选的化合物为：
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物盐酸盐
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐
上下文所用的：
″烷基″是指链中具有1～20个碳原子的直链或支链的脂肪烃基。优选的烷基链具有1～12个碳原子。支链指直链烷基链上接有一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。典型的烷基包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、n-戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
″烯″是指链中具有2～15个碳原子的含有碳碳双键的直链或支链的脂肪烃基。优选的烯基链具有2～12个碳原子；且更优选具有约2～4个碳原子。典型的烯基包括乙烯基、丙烯基、n-丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
″炔″是指链中具有2～15个碳原子的含有碳碳叁键的直链或支链的脂肪烃基。优选的炔基链具有2～12个碳原子；且更优选具有约2～4个碳原子。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、n-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、n-戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
″卤原子″是指氟、氯、溴或碘原子；优选氟和氯原子。
″环烷基″是指具有3～10个碳原子，优选具有5～10个碳原子的非芳香的单环或多环烃环系统。环系统的环大小优选具有5～6个环原子。典型的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。典型的多环环烷基包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷-(1-或2-)基。
″芳基″是指具有6～14个碳原子的芳香族单环或多环烃环系统，优选具有6～10个碳原子。典型的芳基包括苯基或萘基。
这里所用的术语″杂环(heterocycle)″或″杂环的(heterocyclic)″是指饱和、部分不饱和或不饱和的非芳香的稳定的3～14元，优选5～10元单环、双环或多环，其中至少一个环原子为杂原子。一般地，杂原子包括但不限于氧、氮、硫、硒和磷原子。优选的杂原子是氧、氮和硫。
合适的杂环还在The Handbook of Chemistry and Physics，76th Edition，CRC Press，Inc.，1995-1996，pages 2-25to 2-26有公开，这里通过参考引入其公开内容。
优选的非芳香杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、四氢呋喃基、二氧戊环基(dioxolanyl)、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻唑烷基、四氢硫代吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)、二噻烷基、硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、二氢硫代吡喃基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、以及与苯基缩合所得的稠合系统。
这里所用的术语″杂芳基″或芳香杂环是指5～14元，优选5～10元的芳香杂环、单环、双环或多环。实例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、三唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡啶基-N-氧化物，以及与苯基缩合所得的稠合系统。
这里所用的术语″碳环″或″碳环的″是指饱和、部分不饱和或不饱和的非芳香的稳定的3～14元，优选5～10元单环、双环或多环。合适的碳环还在The Handbook of Chemistry and Physics，76th Edition，CRC Press，Inc.，1995-1996，pages 2-25to 2-26有公开，这里通过参考引入其公开内容。
优选的碳环包括但不限于环烷基、环烯基或环炔基。
″烷基″、″环烷基″、″烯基″、″炔基″、″芳基″、″杂芳基″、″杂环″等还指相应的″亚烷基″、″环亚烷基″、″亚烯基″、″亚炔基″、″亚芳基″、″杂亚芳基″、″亚杂环基″等，其通过除去两个氢原子而形成。
这里所用的术语″患者″是指温血动物，例如哺乳动物，优选人类或人类小孩，其患有或有可能感染一种或多种这里所述的疾病或症状。
这里所用的″治疗有效量″是指本发明的化合物有效减少、消除、治疗或控制这里所述疾病和症状的征状的量。术语″控制″意指所有过程，其中可以延缓、中断、抑制或制止这里所述疾病和症状的发展，但不必显示出完全消除所有疾病和症状特征，且意指包括预防治疗。
这里所用的术语″药学可接受的″指在正确医学判断范围内的化合物、物质、组合物或剂型，适于与人类和动物组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它并发症，具有合理的效益风险比。
这里所用的″药学可接受的盐″是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制成酸或碱盐修饰母体化合物。药学可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如由无毒无机或有机酸形成的盐。例如，该常规无毒盐包括由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)衍生的盐；和由有机酸(醋酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、苯磺酸、葡糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等)制备的盐。其他的加成盐包括铵盐，例如缓血酸胺、甲葡胺、吡咯乙醇(epolamine)等，金属盐例如钠、钾、钙、锌或镁。优选盐酸盐和草酸盐。
本发明的药学可接受的盐可以由含有碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般，这样的盐可以通过该化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应而制备。一般，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，p.1418或P.H.Stahl，C.G.Wermuth，Handbookof Pharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use，Wiley-VCH，2002中可以找到合适的盐的列表，这里通过参考引入其公开内容。
具有几何和立体异构体的通式(I)的化合物也是本发明的一部分。
根据另一个目的，本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
本发明的化合物和工艺可以以本领域技术人员已知的多种方法准备。化合物可以例如通过应用或适应下面所述的方法或本领域技术人员可以理解的方法的变型而合成。合适的改良和替换对于本领域技术人员而言是显易而见和已知的，且可以由科学文献中轻易得到。
特别是，这样的方法可以在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH publishers，1989中找到。
有利地，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，且可以以旋光或外消旋体形式分离。因此，所指的是结构的所有手性的、非对映异构的、外消旋体和所有几何异构体，除非特别指明具体的立体化学或异构体形式。本领域已知如何制备和分离这样的旋光体。例如，立体异构体的化合物可以通过标准的技术分离，包括但不限于拆分外消旋体、正相、反相和手性色谱、优先盐形成(preferential salt formation)、重结晶等，或通过用手性起始原料的手性合成或通过目标手性中心的有意合成(deliberate synthesis)。
本发明的化合物可以由各种合成路径制备。试剂和原料市售可得、或很容易通过已知技术由本领域技术人员制备。除非另有说明，所有的取代基均如前面定义。
在后面说明的反应中，需要保护反应官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基(这些是在最终产物中所需要的)使避免其在反应中不必要的参与。可以根据标准的操作使用常规的保护基团，例如见T.W.Greeneand P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry，John Wileyand Sons，1991；J.F.W.McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，1973。
一些反应可以在碱存在下进行。对于在反应中所用的碱的性质没有特别的限制，且任何常规用在这类反应中的碱都可在这里使用，条件是其对于分子的其它部分没有不利的作用。合适的碱的实例包括：氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾；烷基锂化合物，例如甲基锂和丁基锂；和碱金属醇盐，例如甲醇钠和乙醇钠。
一般，反应在合适的溶剂中进行。可以使用各种溶剂，条件是对于反应或涉及的试剂没有不利的作用。合适的溶剂的实例包括：烃，其可以是芳香族的、脂肪族的或脂环族的烃，例如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；醇，例如乙醇和甲醇；和醚，例如乙醚、甲-叔丁醚和四氢呋喃。
反应可以在很宽的温度范围内发生。一般，发现在0℃～150℃的温度下(更优选约室温～100℃)容易发生反应。反应要求的时间也可以是很宽的范围，取决于很多因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，如果反应在上面优选的条件下进行，通常3小时～20小时足以。
由此制得的化合物可以从反应混合物中通过常规方法回收。例如，化合物可以通过如下方法进行回收：从反应混合物中蒸馏掉溶剂，或如果需要，在蒸掉溶剂后，将残余物倒入水中，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取并从萃取物中蒸馏掉溶剂。
另外，如果需要，产物可以进一步通过各种已知的技术纯化，例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术、显著的柱色谱、或制备薄层色谱法。
制备本发明式(I)的化合物的工艺是本发明的另一目的。
根据本发明，官能团的″前体基团″的表述是指任何可以通过一个或多个反应利用一种或多种合适的试剂得到需要的官能团的基团。这些反应包括去保护反应和一般的加成、取代或官能化反应。
根据第一个方面，本发明式(I)的化合物可以由式(II)的化合物制备
Figure A20068002288400311
其中R1和R2如通式(I)所定义，且R′代表R的前体基团。一般，  R′进行取代或官能化反应得到需要的R官能团。
更确切地说，当R代表具有醇官能团的基团时，式(I)化合物可以由其中R′代表具有羰基的基团的式(II)化合物和合适的有机镁卤化物得到，或相反由其中R′代表卤原子的式(II)化合物通过形成相应的有机镁卤化物，然后通过Grignard反应利用具有羰基官能团的合适的试剂得到。
更确切地说，当R代表具有CONR3R4官能团的基团时，式(I)化合物可以由其中R′代表具有酰卤官能团基团的相应的式(II)化合物通过具有HNR3R4官能团的合适的试剂得到。所述其中R′代表具有酰卤官能团的基团的式(II)化合物反过来可以由其中R′代表酸基的式(II)化合物得到，其反过来可以由其中R′代表酯基的式(II)化合物得到。
更确切地说，当R代表具有烯基官能团的基团时，式(I)化合物可以由其中R′代表具有醇官能团的基团的相应的式(II)化合物通过脱水反应得到。
更确切地说，当R代表具有NR3R4官能团的基团时，式(I)化合物可以由其中R′代表具有羰基的基团的相应的式(II)化合物通过在还原条件下的胺化反应得到。
可选地，当R代表具有NR3R4官能团的基团时，式(I)化合物可以由其中R′代表具有卤原子的基团的相应的式(II)化合物与合适的HNR3R4试剂得到。
更确切地说，所述官能化反应可以包括由其中R′代表卤原子的式(II)化合物与合适的式1试剂：(OH)2-B-R(1)的Suzuki反应组成的步骤。
优选地，该反应在Pd(PPh3)4存在的碱性条件下进行。
根据第二个方面，本发明式(I)的化合物可以由相应的式(III)的化合物得到
Figure A20068002288400321
其中R1和R2如通式(I)所定义。一般，所进行的反应包括接枝或构建需要的R基团的步骤。
更确切地说，当R代表杂环时，所述杂环可以在合适的条件下根据一般所知的反应由一个或多个连续步骤形成。
根据另一个方面，本发明式(I)的化合物可以通过偶合式(IV)和式(V)的化合物得到：
Figure A20068002288400322
其中R1和R2如通式(I)所定义，Y和X分别代表亲核基团和离去基团或其前体，R″代表式(I)定义的R或式(II)定义的R′。一般，当X和Y代表-OH官能团时，所述反应为Mitsunobu反应。一般，当X代表卤原子且Y代表-OH官能团时，所述反应在碱性条件下进行。
根据另一方面，本发明式(I)的化合物可以通过偶合式(V)和式(VI)的化合物得到：
Figure A20068002288400323
其中R1和R2如通式(I)所定义，Hal代表卤原子，R″代表式(I)定义的R或式(II)定义的R′。一般，所述反应在碱性条件下进行。
式(VI)的化合物可以通过偶合式(VII)和式(VIII)的化合物得到：
其中Hal和R″如在式(V1)中所定义的，Hal′代表卤原子。
式(V)的化合物可以通过还原和环化式(IX)的化合物得到：
Figure A20068002288400332
其中Ra、Rb和m如通式(I)所定义的。一般，所述反应在存在例如铑氧化铝等的催化剂的催化条件下进行。
而且，本发明的工艺还可以包括分离式(I)化合物的附加步骤。这可以通过本领域技术人员利用任何已知的常规方法进行，例如上述提到的回收方法。
起始产品市售可得或可以通过应用或适应任何已知方法或在实施例中说明的方法得到。
特别的，本发明的工艺可以利用光学纯的起始原料或中间体。更特别地，使用下述衍生物(X)：
Figure A20068002288400333
在本发明的工艺中(X)是特别有用的。发明人已经发现用于制备光学纯的(3S，5S)-二甲基哌啶的新工艺。
根据另一个方面，本发明因此涉及制备式(X)化合物的工艺，其包括式(XI)化合物反应的步骤：
Figure A20068002288400334
Figure A20068002288400341
更确切地说，所述步骤包括优选在催化条件下(例如铑氧化铝催化剂)在醇(例如甲醇)存在下用还原剂(例如氢气或氢化物，如硼氢化物或氢化铝)还原(XI)，任选存在金属(例如镍盐)。
(XI)反过来由式(XII)化合物得到：
其中Y代表离去基团，例如甲磺酸酯或卤原子。一般，所述反应在氰化物，例如氰化钾存在下进行。
(XII)由式(XIII)化合物得到：
Figure A20068002288400343
一般，所述反应利用合适的试剂：Hal-Y1(例如甲磺酰氯)在碱存在下进行，或利用卤化剂(例如磺酰氯)在有或者没有碱(例如咪唑)的存在下进行。
下面总结了本发明工艺的代表性的方案：
Figure A20068002288400344
Figure A20068002288400351
Figure A20068002288400361
也可以在一个容器内进行多组分反应的合成。
根据另一目的，本发明还涉及包括式(I)化合物和药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
优选使用拮抗剂在老人、抑郁的或仅仅是衰弱(asthenic)的人的病理(例如，阿尔茨海默病和其他认知障碍)治疗中作为特别是具有治疗精神病效果、促进觉醒、注意力和记忆并改善情绪的药物中的活性成分。优选地，所述化合物可以用于治疗和/或预防精神病病理中，特别是老人、抑郁的或衰弱的人中的CNS障碍，例如阿尔茨海默病、注意力、觉醒和记忆障碍、精神病中的认知不足。
其益智效果可以用于刺激健康人的警觉、注意力和记忆能力。本发明的化合物还可以用于帮助夜间工作或倒时差的人。
另外，这些药剂可以用于治疗肥胖、眩晕和运动病(motion sickness)。
也可以使本发明的化合物与其它精神药物(psychiatric agents，例如精神抑制药)联合以提高其效果并减少副作用。
也可以预见在某些形式的癫痫症中的应用。
其治疗应用也涉及外周器官，主要刺激分泌或肠胃运动(motricity)。
本发明的化合物在治疗老人的CNS障碍特别有效。
另外，所述拮抗剂或反向激动剂也有效用于治疗和/或预防癫痫症。
这里所用的″癫痫症″是指脑病，其中神经细胞或神经元簇在脑中有时信号异常。癫痫症也被认为是发作病(seizure disorder)。发作是脑中电活动的突然涌现(sudden surge)。通常在人已经至少两次不是由某种已知的药物作用(例如酒精禁断或血糖极低)引起的发作后诊断为癫痫症。
优选地，癫痫症选自由小孩和成人的失神癫痫(absence epilepsy)、耐药性颞叶发作(pharmaco-resistant temporal lobe seizures)和光敏性发作(photosensitive seizures)组成的组。
另外，本申请还涉及本发明的化合物在治疗或预防帕金森症、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、路易体痴呆和/或血管性痴呆，特别是治疗其症状中的应用。
如这里所用的，“阻塞性睡眠呼吸暂停”(这里也为″OSA″)表示主要发生在睡眠中的呼吸障碍，后果可以是在醒觉期间持续，表现为困倦。这个日益被认识的疾病的特征在于睡眠期间上呼吸道的周期性萎陷，伴随着窒息(周期性呼吸停止)、呼吸不足(呼吸重复减少)或换气连续或持续减少和日间过度倦睡、神经认知缺陷和抑郁。其影响几乎身体所有系统，导致心血管障碍的发病率增加(Qureshi and Ballard，J.Allergy and Clin.Immunol.，2003，112，643)。还没有已知的对OSA的药理学治疗方法。
“帕金森症”(“PD”)主要与多巴胺能神经元在黑质纹状体通路(nigrostriatal tract)中的退化相关，从而衍生出行动不良(motor impairment)和神经障碍的疾病特征。尽管在帕金森病患者脑内(parkinsonian brain)的一些其他胺能神经元类会受到影响，死后解剖神经化学和免疫组织化学研究已经显示组胺能神经元可以在退化过程中完全免受影响(Garbarg etal.，Lancet 1983，1，74；Nakamura et al.，Neurology，1996，4，1693)。另外，在其中大鼠中的黑质纹状体多巴胺能神经元已经通过单侧施用(unilateraladministration)神经毒素6-羟基多巴胺而受到破坏的“帕金森病”大鼠模型中，通过与硫丙咪胺(thioperamide，一种原型H3R拮抗剂/反向激动剂)共同施用，抗帕金森病药物左旋多巴在旋转行为(turning behaviour)上的作用(其抗帕金森病活性的反射)没有得到改善(Huotary et al.，帕金森氏综合征Relat Disord，2000，6，159)。没有效果的原因不在于在黑质纹状体复合物上没有H3R位点，相反，却有很多(Pillot et al.，Neuroscience 2002，114，176)，或由于神经元退化导致H3R位点的消失，因为相反在相同的动物模型中这些位点的数量增加了(Ryu et al.，Neurosci.Letters，1994，178，19)。结合这些发现暗示这类药物缺乏对PD的治疗价值。
PD除了在运动开始(movement initiation)和控制中的构成疾病核心的主要症候以外，在近十年中很明显大量PD患者(74-81％)表现出睡眠和警醒(vigilance)障碍(Garcia-Borreguero et al.，Sleep Med.Rev.，2003，7，115)。这些包括开始睡眠和维持睡眠的障碍、睡眠断续、异睡症(包括夜间幻觉)、睡眠呼吸障碍、日间过度嗜睡症(包括“睡眠发作”，即，在白天活动中不适当的且非故意的入睡)。不完全清楚是否这组障碍仅与PD本身相关或其是否与多巴胺能激动剂的直接或间接治疗有些相关。通过丧失生理节奏周期性对这类障碍进行的所有治疗的效果很差：例如治疗日间过度嗜睡症尝试过的modafinil治疗仅有有限的效果，且卫生当局还没有认可这种作用机理未知的兴奋剂的适应症。
PD指James Parkinson在1817年说明的先天PD或特发性帕金森氏综合征。PD的临床四联症(clinical tetrad)包括静态震颤、运动徐缓(随意运动缓慢)或运动不能(减少或没有运动)、齿轮样或铅管样强直、和体位损伤导致转向和弯腰动作困难。病理学特点为除了丧失黑质致密部中的神经元外，存在胞浆内的嗜曙红细胞包涵体(路易体)。除了PD在运动开始(movement initiation)和控制中的构成疾病核心的主要症候以外，大量PD患者表现出睡眠和觉醒障碍。这些“与PD相关的睡眠和觉醒障碍”特别包括失眠、开始睡眠和维持睡眠的障碍、睡眠断续、异睡症、睡眠呼吸障碍、日间过度嗜睡症(包括“睡眠发作”)和生理节奏周期性障碍(睡眠-觉醒节律反转)。
路易体痴呆(DLB)是由于该物体在皮层中的积累而引起的(而它们在黑质纹状体复合物中的积累可以在PD(一种相关的变性疾病)中观察到)。其特征在于认知障碍、注意力紊乱、幻觉、抑郁和睡眠障碍。
血管性痴呆(VD)仅次于阿尔茨海默病，为第二种最常病发的痴呆，其特征在于急性丧失记忆、定位和执行功能，且与患有高血压、糖尿病、血脂过多、睡眠窒息多年的患者中显然出现的脑血管病变相关。
本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防眩晕、运动病、肥胖、糖尿病和所谓“代谢综合症”。代谢综合症首先是被Reaven(Diabetes 1988，37，1595-607)定义为综合症X。其指一连串的代谢障碍，例如糖尿病、糖耐受性损伤、胰岛素耐受、血胰岛素过多、高甘油三酯血症、血脂异常、低HDL-胆固醇、高血压、微蛋白尿、肥胖、炎症、心血管疾病和/或纤维蛋白溶解和凝聚异常。
另外，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防睡眠障碍、应激、精神病、惊厥、抑郁、发作性睡病、下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统障碍。
本发明还涉及治疗的相应方法，其包括给需要的患者施用本发明的化合物和药学可接受的载体或赋形剂。
在本领域技术人员的能力和知识内判断需要治疗这里所述疾病和症状的对象。本领域的临床医生可以通过临床试验、体检和药物/家族史判断需要这种治疗的对象。
治疗有效量可以通过主治医生(作为本领域技术人员)通过常规的技术和观察在相似环境下的结果而确定。在确定治疗有效量中，主治医生要考虑很多因素，包括但不限于：对象的种类(species)、其体型、年龄、和健康状况；所涉及的具体疾病；涉及的程度或疾病的严重度；个别对象的反应；所施用的具体化合物；施用的模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选的剂量方式(dose regimen)；伴随药物(concomitantmedication)的使用；和其他相关情形。
达到需要的生物效应所需要的式(I)化合物的量会根据一些因素而改变，包括待施用的药物的剂量、所用化合物的化学特征(例如疏水性)、化合物的效能、疾病的类型、患者的病状和施用的路径。
“药学的”或“药学可接受的”指在以合适的方式施用到动物或人类时不会产生有害的、过敏性或其它不想要的反应的分子实体和组合物。
如这里所用的，“药学可接受的载体”包括任何稀释剂、辅料、赋形剂或载体，例如防腐剂、填料、崩解剂、湿润基、乳化剂、悬浮剂、溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂在药学活性物质中的使用在本领域中是公知的。除了任何与活性成分不相容的常规介质或试剂外，可以预见其在治疗组合物中的应用。补充的活性成分也可以加入到该组合物中。
在本发明的上下文中，如这里所用的术语“治疗”指逆转、减轻、抑制障碍或症状或该障碍或症状的一种或多种征状的发展，或预防所述障碍或症状。
“治疗有效量”指本发明的化合物/药物有效产生需要的治疗效果的量。
根据本发明，术语“患者”或“患病的患者”指受神经心理障碍影响的或很可能受影响的人类或非人类哺乳动物。优选地，患者为人类。
一般来说，本发明的化合物可以以含有0.1～10％ w/v化合物的水性生理溶液进行肠胃外给药。一般的剂量范围是1μg/kg～0.1g/kg体重/天；优选的剂量范围是0.01mg/kg～10mg/kg体重/天。优选的成人日剂量包括5、50、100和200mg，且孩子的剂量相同。优选的待施用的药物的剂量可以随疾病或障碍发展的类型和程度、具体患者的整体健康状况、所选化合物的相对生物效能、和化合物赋形剂的配方及其施用途径而变化。
本发明的化合物可以以单位剂量形式施用，其中“单位剂量”是指可以对患者施用的单个剂量，且其可以容易地处理和包装，作为物理和化学稳定的包括活性化合物或后面说明得以药学可接受的组合物的单位剂量。如此的，一般日剂量范围为0.01～10mg/kg体重。通过一般的指导，对于人类的单位剂量为0.1mg～1000mg/天。优选地，单位剂量范围是1～500mg，每天1～4次施用，且更优选为10mg～300mg，每天两次。这里提供的化合物可以通过混合一种或多种药学可接受的赋形剂制成药物组合物。这样的组合物可以制备用于口服，特别是片剂或胶囊形式；或肠胃外给药，特别是液体溶液、悬浮液、或乳液形式；或鼻内给药，特别是粉末、滴鼻液或气雾剂；或皮上给药，例如局部或通过透皮贴剂。
组合物可以容易地以单位剂量形式施用，且可以由药物领域已知的任何方法制备，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2000中说明的。可以包括药物亲和粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。口服组合物一般包括惰性稀释剂载体或可食用载体。
片剂、药丸、粉末、胶囊、锭剂等可以含有一种或多种以下成分或有相似性质的化合物：如微晶纤维素或黄蓍胶的粘结剂；如淀粉或乳糖的稀释剂；如淀粉和纤维素衍生物的崩解剂；如硬脂酸镁的润滑剂；如胶体二氧化硅的助流剂；如蔗糖或糖精的甜味剂；或如薄荷或水杨酸甲酯的芳香剂。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊(硬胶囊或软胶囊一般由明胶混合物任选与增塑剂混合制成)和淀粉胶囊。另外，单位剂型可以含有各种其他修饰单位剂型的物理形式的物质，例如糖衣、虫胶(shellac)、或肠溶剂(enteric agents)。其他口服剂型糖浆或酏剂可以含有甜味剂、防腐剂、色素、着色剂和调料。另外，活性化合物可以制成快速溶解、改性释放或持续释放的制剂和剂型，且其中持续释放的剂型优选是双峰(bi-modal)的。
优选的制剂包括药物组合物，其中本发明的化合物被制成用于口服或肠胃外给药，或更优选地其中本发明的化合物被制成片剂。优选的片剂含有任意组合的乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或滑石。本发明另一方面是本发明的化合物可以加到食物产品或液体中。
用于给药的液体制剂包括无菌水性或非水溶液、悬浮液、和乳液。液体组合物还可以包括粘合剂、缓冲液、防腐剂、螯合剂、甜味剂、调料和着色剂等。非水性溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、和油酸乙酯等有机酯。水性载体包括醇和水的混合物、缓冲介质、和盐水。特别是，性物相容性生物可降解的交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是有效的赋形剂以控制活性化合物的释放。静脉用载体可以包括流体和养分补充剂、电解质补充剂，例如基于Ringer′s葡萄糖等。这些活性化合物的其他可能有效的肠胃外递送体系包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可移植输注系统(implantable infusion systems)和脂质体。
给药的可选模式包括吸入用制剂，其包括干粉、气雾剂或滴剂。其可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐(glycocholate)和脱氧胆酸盐(deoxycholate)的水性溶液，或用于以滴鼻剂形式给药的油性溶液、或鼻内用凝胶。含服给药的剂型包括例如药糖块或锭剂，且可以包括有味的基材，例如蔗糖或阿拉伯树胶和其他赋形剂，例如甘胆酸盐。适于直肠给药的剂型优选为带有固体类载体(例如可可油)的单位剂型栓剂，且可以包括水杨酸盐。用于表皮局部施用的剂型优选为软膏、乳膏、洗剂、膏剂、凝胶、喷雾、气溶胶或油。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇或其组合物。适于透皮给药的剂型可以为分散的贴剂，且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲油的乳液或缓冲的水性溶液。
本发明进一步说明但不限于以下实施例的说明。
具体实施方式
实施例1
反-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐
Figure A20068002288400432
将4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(866mg)、2M二甲基胺的四氢呋喃溶液(3.75mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物并通过色层分析法利用硅胶和乙醚/粗汽油/三乙胺的混合物(80/20/1)作为洗脱剂将其提纯。收集含有预期产物的流出物(fraction)，减压下浓缩并用20mg草酸进行盐化得到37mg反-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐，其为粉红粉末。
1H NMR：碱(CDCl3)
7.38(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.05(br s，6H，2 CH3NCO)，2.5-1.8(m，10H，3CH2N，CH2，2CH)，1.25(dd，J＝5.8Hz，J＝5.8Hz，2H，CH2)，0.95(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2CH3)
Figure A20068002288400441
4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐可以按照如下制备：
将草酸氯化物(800μL)滴加到4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酸、含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的盐酸盐(2.33g)二氯甲烷(20mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩。加入环己烷并在减压下蒸发得到2.55g 4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐而无须进一步纯化。
4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐可以按照如下制备：
顺和反-1-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶(5.3g)在1N氢氧化钠水溶液(50mL)和甲醇(30mL)中的溶液回流加热30min。减压下蒸发甲醇。用乙酸乙酯洗涤水层并用盐酸水溶液酸化。过滤沉淀物并干燥得到4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐，其为白色固体。
Rf TLC (二氯甲烷/甲醇90/10)＝0.15
Figure A20068002288400451
顺和反-1-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶可以按照如下制备：
4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(4.57g)、碳酸钾(8.29g)、顺和反-3，5-二甲基哌啶(5.31mL)和催化量的碘化钾在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。过滤悬浮液并用乙醇洗涤沉淀物。减压下浓缩过滤物并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(98/2～90/10)提纯。收集含有预期产物的流出物，减压下浓缩得到5.33g顺和反-1-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇90/10)＝0.5
RfTLC(二氯甲烷/甲醇95/5)＝0.3
Figure A20068002288400452
4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯可以按照如下制备：
将4-羟基苯甲酸甲酯(10.65g)、1-溴-3-氯丙烷(55.1g)和N，N-二甲基-甲酰胺(100mL)混合物中的碳酸钾(48.4g)悬浮液在室温下搅拌15h。过滤分离固体并用乙醇(30mL)洗涤3次。在减压下浓缩合并的滤液，并溶解在乙酸乙酯(200mL)中。有机层用水(50mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥并在减压下进行浓缩，得到15g 4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯而无须进一步纯化。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)＝0.5
实施例2
Figure A20068002288400453
反-1-{3-[4-(N，N-四亚甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，草酸盐
依照在实施例1§A中说明的步骤，但是起始于4-[3-(顺和反-3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(700mg)和吡咯烷(500μL)的二氯甲烷(10mL)溶液，得到24mg反-1-{3-[4-(N，N-四亚甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR：碱(CDCl3)
7.51(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.55(m，4H，2CH2NCO)，2.5-1.8(m，14H，3CH2N，3CH2，2CH)，1.25(dd，J＝5.8Hz，J＝5.8Hz，2H，CH2)，0.95(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2CH3)
实施例3
Figure A20068002288400461
1-[3-(4-苯甲酰苯基)丙氧基]哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)二苯甲酮(1.37g)、哌啶(1mL)、碳酸钾(2.07g)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基-甲酰胺(25mL)溶液，在用草酸(55mg)的丙酮(0.6mL)溶液产生盐后得到239mg 1-[3-(4-苯甲酰苯基)丙氧基]哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.73(d，J＝8.8Hz，2H，arom)，7.67-7.53(m，5H，Ph)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，arom)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.09(m，6H，3CH2N)，2.15(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，2CH2)，1.50(m，2H，CH2)
B 4-(3-氯丙氧基)二苯甲酮可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-羟基二苯甲酮(0.99g)、碳酸钾(3.45g)和1-溴-3-氯丙烷(2.5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)溶液得到1.4g 4-(3-氯丙氧基)二苯甲酮，其为黄色油。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)＝0.5
实施例4
Figure A20068002288400471
1-[3-(4-氰甲基苯基)丙氧基]哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)苯基乙腈(698mg)、哌啶(658μl)和碳酸钾(1.38g)的N，N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液，在溶解到乙醚(5mL)和乙醇(1mL)的混合物中并用草酸(191mg)的丙酮(0.5mL)溶液形成盐以后得到493mg 1-[3-(4-氰甲基苯基)丙氧基]哌啶草酸盐，其为米色固体，熔点为181℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.24(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.00(t，J＝6.0Hz 2H，CH2O)，3.91(s，2H，CH2CN)，3.05(m，6H，3CH2N)，2.07(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)
B 4-(3-氯丙氧基)苯基乙腈可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-羟苯基乙腈(4,65g)，碳酸钾(24g)和1-溴-3-氯丙烷(17.3mL)的N，N-二甲基甲酰胺(23mL)溶液，得到6.86g 4-(3-氯丙氧基)苯基乙腈，其为黄色固体。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)＝0.67
实施例5
Figure A20068002288400472
反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐
在室温下于无水环境中搅拌反-1-[3-(4-乙酰苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶(289mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并滴加2.61M甲基溴化镁的四氢呋喃(400μl)溶液。混合物在室温下搅拌3h并用饱和氯化铵水溶液冷却。溶液用乙酸乙酯萃取并用水洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱剂提纯。收集含有预期产物的流出物，并用20mg草酸盐化得到70mg反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐，其为浅黄色固体。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.33(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.1-2.5(m，6H，3CH2N)，2.05(m，4H，CH2，2CH)，1.36(m，8H，2CH3，CH2)，0.96(2d，J＝6.7Hz，J＝6.7Hz，6H，2CH3)
反-1-[3-(4-乙酰苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶可以如EP9905744中说明的进行制备。
实施例6
Figure A20068002288400481
(RS)-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐
A依照在实施例5中说明的步骤，但是起始于(RS)-1-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶(146mg)和2.61M甲基氯化镁的四氢呋喃(0.8mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到104mg(RS)-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.34(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，3.98(t，J＝6,0Hz，2H，CH2O)，3.33(m，2H，2CH2N eq.)，3.06(m，2H，CH2N)，2.70(m，1H，CH2N ax.)，2.46(m，1H，CH2N ax)，2.05(m，2H，CH2)，1.69(m，4H，CH2，CH，1CH2 eq.)，1.36(s，6H，2CH3)，1.06(m，1H，CH2 ax.)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H，CH3)
B(RS)-1-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(458mg)、(RS)-3-甲基哌啶(1.2mL)、碳酸钾(2.0g)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液得到433mg(RS)-1-{3-[4-(甲氧羰基)-苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，其为黄色固体。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇90/10)＝0.4
C.4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-羟基苯甲酸甲酯(15.2g)、碳酸钾(65g)和1-溴-3-氯丙烷(50mL)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液得到22.5g油状的4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)＝0.55
实施例7
Figure A20068002288400491
1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
Figure A20068002288400492
向4-庚酮(471mg)的四氢呋喃(4mL)溶液加入4-(3-哌啶基丙氧基)苯基溴化镁的四氢呋喃(11mL，3.3mmol)溶液。在室温下搅拌混合物过夜，并在0℃用饱和氯化铵水溶液(20mL)进行淬灭。用乙酸乙酯(20mL)萃取溶液且用饱和氯化铵水溶液(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(98/2～90/10)作为洗脱剂提纯。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)-苯氧基]丙基}哌啶其为黄色油。用草酸的乙醇溶液形成盐，用乙醚沉淀得到1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)-苯氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为118℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.23(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.08(m，6H，3CH2N)，2.07(m，2H，CH2)，1.8-1.3(m，10H，5CH2)，1.2-0.8(m，4H，2CH2)，0.72(t，J＝6.9Hz，6H，2CH3)
Figure A20068002288400501
4-(3-哌啶基丙氧基)苯基溴化镁可以按照如下制备：
向圆底烧瓶加入镁屑(0.29g)。将烧瓶晾干，冷却到室温并加入四氢呋喃(3mL)。加入1-[3-(4-溴苯基)丙氧基]哌啶(2.98g)的四氢呋喃(30mL)溶液中的3mL。在试管中开始进行1，2-二溴乙烷和一些镁屑的小样反应。然后加热反应混合物，并加入1-[3-(4-溴苯基)丙氧基]哌啶的其余的溶液。在70℃加热混合物3小时。用注射器取上清液得到33mL(10mmol)1-[3-(4-溴苯基)丙氧基]哌啶的四氢呋喃溶液。
1-[3-(4-溴苯基)丙氧基]哌啶可以如EP9905744中说明的制备。
实施例8
Figure A20068002288400502
1-{3-[4-(1-羟基环戊基)苯氧基]丙基}哌啶
依照在实施例7§A中说明的步骤，但是起始于环戊酮(365mL)、四氢呋喃(4mL)和4-(3-哌啶丙氧基)苯基溴化镁的四氢呋喃(11mL，3.3mmol)溶液，在用草酸形成盐以后得到115mg的1-{3-[4-(1-羟基环戊基)苯氧基]丙基}哌啶。
1H NMR：碱(CDCl3)
7.41(d，J＝6.7Hz，2H，arom)，6.87(d，J＝6.7Hz，2H，arom)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，2.55(m，6H，3CH2N)，2.15-1.75(m，1OH，5CH2)，1.70(m，4H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)
实施例9
1-{3-[4-(1-羟基-1-烯丙基丁-3-烯基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
依照在实施例5中说明的步骤，但是起始于1-{3-[4-(甲氧羰基)苯氧基]丙基}哌啶(560mg)和1M烯丙基溴化镁的乙醚(6.8mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到165mg的1-{3-[4-(1-羟基-1-烯丙基丁-3-烯基)苯氧基]丙基}-哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.25(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，5.65(m，2H，2CH＝)，4.89(d，J＝16.3Hz，2H，CH2＝)，4.88(d，J＝11.2Hz，2H，CH2＝)，3.97(t，J＝5.7Hz，2H，CH2O)，3.3-2.7(m，6H，3CH2N)，2.46(m，4H，CH2CH＝CH2)，2.10(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)
实施例10
Figure A20068002288400511
反-1-{3-(4-异丙烯基苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶草酸盐
Figure A20068002288400512
将亚硫酰氯(50μl)滴加到反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶(115mg)的乙醚(5mL)和吡啶(35μL)溶液中，在接近0℃下搅拌。在室温下搅拌混合物1小时，减压下浓缩并用无水四氢呋喃(5mL)稀释。向此溶液中加入新制备的甲氧基钠(200mg)。在室温下搅拌混合物2小时，并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(82/2～95/5)提纯。收集含有预期产物的流出物并减压下浓缩，得到50mg橙色油，将其溶解在乙醚(2mL)中。加入草酸(16mg)的丙酮(0.2mL)溶液，在过滤和干燥后，得到11mg反-1-{3-(4-异丙烯基苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR：碱(CDCl3)
7.40(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，5.28(s，1H，CH2＝)，4.99(s，1H，CH2＝)，4.04(t，J＝6,0Hz，2H，CH2O)，2.40(m，4H，2CH2N)，2.13(s，3H，CH3C＝)，2.00(m，2H，CH2N)，1.93(m，4H，CH2，2CH)，1.28(dd，J＝6.5Hz，J＝6.5Hz，2H，CH2)，0.96(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，CH3)
实施例11
Figure A20068002288400521
反-1-{3-(4-苯乙烯基苯氧基)丙基]哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)芪(500mg)、哌啶(362μl)和碳酸钾(760mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在用草酸的乙醇溶液形成盐之后，得到426mg反-1-{3-(4-苯乙烯基苯氧基)丙基]哌啶草酸盐，其为白色固体。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.52(m，4H，arom)，7.33(t，J＝7.2Hz，2H，arom)，7.2(m，1H，arom)，7.18(m，1H，CH＝)，7.06(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝)6.92(d，J＝8.5Hz1 2H，arom)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H，CH2O)，3.11(m，6H，3CH2N)，2.11(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)
B 4-(3-氯丙氧基)芪可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-羟基芪(2g)、碳酸钾(7.04g)和1-溴-3-氯丙烷(5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液得到2.06g 4-(3-氯-丙氧基)芪，其为白色固体。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)＝0.74
实施例12
Figure A20068002288400522
(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶二盐酸盐
A(3S，5S)-1-(3-氯丙基)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐(2.04g)、反-N，N-二甲基-4-(4-羟苯基)环己胺(1.98g)和碳酸钾(5.0g)的混合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液在接近60℃下搅拌过夜。过滤沉淀物。在减压下浓缩滤液，通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇/氨(90/10/1～80/20/1)提纯。收集含有预期产物的流出物，减压下浓缩，得到2.25g(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶。将这个碱溶解在乙醇中并通过加入乙醇盐酸盐而转化为盐酸盐。在乙醇中重结晶得到1.93g(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基-氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶二盐酸盐，其为白色粉末，熔点为240℃。
1H NMR：(DMSO)
10.7(bs，1H，NH)，9.9(bs，1H，NH)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H，arom)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，arom)，3.97(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.30-3.05(m，6H，3CH2N)，2.90(m，1H，CHN)，2.66(m，6H，2 CH3N)，2.45(m，1H，CHAr)，2.20-1.95(m，6H)，1.85(m，2H)，1.60-1.20(m，6H)，1.16(d，J＝7,4Hz，3H，CH3C)，1.85(d，J＝6,5Hz，3H，CH3C).
B (3S，5S)-1-(3-氯丙基)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐
将(3S，5S)-1-(3-羟基丙基)-3，5-二甲基哌啶(1.91g)、亚硫酰氯(0.96mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物在室温下搅拌5h，减压下浓缩并在乙醚中捣碎，得到2.0g的(3S，5S)-1-(3-氯丙基)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐，其为米色粉末而无须进一步纯化。
C (3S，5S)-1-(3-羟基丙基)-3，5-二甲基哌啶
将(3S，5S)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐(2.58g)、3-氯丙醇(1.44mL)、碳酸钾(3.58g)和催化量的碘化钾的丙酮溶液(10mL)的混合物回流搅拌24h。过滤沉淀物并用丙酮洗涤。减压下浓缩滤液，并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇/三乙胺(80/20/1～50/50/1)提纯，得到1.9g(3S，5S)-1-(3-羟基丙基)-3，5-二甲基哌啶，其为黄色油。
D反-N，N-二甲基-4-(4-羟苯基)环己胺
向反-4-(4-羟苯基)环己胺盐酸盐(3.42g)的二噁烷(75mL)溶液、甲醛水溶液(11.2mL，38％)和亚磷酸一钠盐(150mL，1N)加入浓缩的氢氧化钠水溶液直至pH为中性。在接近60℃的温度下搅拌溶液1小时，冷却到室温并通过加入浓缩的氢氧化钠水溶液使达到pH 7-8。二噁烷的蒸发导致沉淀。过滤沉淀物并用水洗涤。通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇/氨(90/10/1～70/30/1)提纯，且在乙醚中捣碎，得到粗品，其通过色层分析法利用硅胶和二氯甲烷/甲醇/氨(80/20/1)进一步提纯得到反-N，N-二甲基-4-(4-羟苯基)环己胺，其为浅黄色粉末。
E反-4-(4-羟苯基)环己胺可以依据WO 01/81295(Warner-LambertCompany)或如下制备。
反-N-苄基-4-(4-羟苯基)环己胺(7.69g)和钯碳催化剂(800mg)的甲醇(300mL)悬浮液在接近40℃的温度15bar氢气下搅拌8h。用硅藻土过滤并在减压下蒸发溶剂得到4.9g的反-4-(4-羟苯基)环己胺，其为白色粉末。
反-N-苄基-4-(4-羟苯基)环己胺可以依据WO 01/81295(Warner-Lambert Company)中说明制备。
F.反-N，N-二甲基-4-(4-羟苯基)-环己胺另选的制备
向反-4-(4-羟苯基)-N-甲基环己胺盐酸盐(1.15g)的二噁烷(50mL)溶液、甲醛水溶液(3.7mL，37％)和亚磷酸一钠盐(49mL，1N)加入浓缩的氢氧化钠水溶液直至pH为中性。在接近60℃的温度下搅拌溶液2小时，冷却到室温并通过加入浓缩的氢氧化钠水溶液使达到pH 7-8。二噁烷的蒸发导致沉淀。过滤沉淀物并用水然后用乙醚洗涤得到1.78g的反-N，N-二甲基-4-(4-羟苯基)环己胺，其为白色固体。
G反-4-(4-羟苯基)-N-甲基环己胺
4-(4-羟苯基)环己酮(3g)的四氢呋喃(20mL)溶液和甲胺的四氢呋喃(7.9mL，2M)溶液的混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，溶解在二氯甲烷和甲醇(30mL，1/1)的混合物中，冷却到接近0℃。按份加入硼氢化钠(822mg)，且混合物在室温下搅拌1小时。过滤沉淀物并用乙醚洗涤得到1.1g反-4-(4-羟苯基)-N-甲基环己胺而无须进一步纯化。
实施例13
Figure A20068002288400541
1-{3-[4-(苄氧基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于O-苄基-4-(3-氯丙氧基)酚(500mg)、哌啶(357μl)和碳酸钾(749mg)N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在用草酸的乙醇溶液形成盐以后，得到459mg的1-{3-[4-(苄氧基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.34(m，5H，arom)，6.91(d，J＝9.2Hz，2H，arom)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H，arom)，5.00(s，2H，PhCH2O)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.07(m，6H，3CH2N)，2.05(m，2H，CH2)，1.69(m，4H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)
B O-苄基-4-(3-氯丙氧基)酚可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-苄氧基酚(2g)、碳酸钾(6.90g)和1-溴-3-氯丙烷(4.94mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，得到2.07g的O-苄基-4-(3-氯丙氧基)酚，其为白色固体。
RfTLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)＝0.8
实施例14
Figure A20068002288400551
反-1-{3-[4-(苯氧基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)-O-苯基酚(130mg)，反-3，5-二甲基哌啶(112mg)、碳酸钾(300mg)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，在用草酸的乙醇溶液形成盐以后，得到65mg的反-1-{3-[4-(苯氧基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，其为白色固体。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.32(m，2H，arom)，7.95(m，7H，arom)，3.99(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.2-2.5(m，6H，3CH2N)，2.06(m，4H，CH2，2CH)，1.35(m，2H，CH2)，0.96(2d，J＝5.9Hz，J＝5.9Hz，6H，2CH3)
B 4-(3-氯丙氧基)-O-苯基酚可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-苯氧基酚(950mg)、碳酸钾(3.2g)和1-溴-3-氯丙烷(2.5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，得到0.50g的4-(3-氯丙氧基)-O-苯基酚无须进一步纯化。
实施例15
Figure A20068002288400561
6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶草酸氢盐
Figure A20068002288400562
1-(3-苯氧基丙基)哌啶草酸盐(0.2g)、5-氨基戊酸(0.076g)和多聚磷酸(2g)的混合物在接近100℃的温度下搅拌1小时。将混合物冷却到室温，用水(25mL)稀释，通过加入浓缩的氢氧化钠水溶液同时外部冷却制成碱，用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。收集有机层，用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥并通过色层分析法利用硅胶提纯。收集含有预期产物的流出物，减压下浓缩，得到0.172g的6-[4-(3-哌啶丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，将其溶解在乙醇(2mL)中。加入草酸(0.104g)的乙醇(0.5mL)溶液。过滤静置下出现的沉淀物，用乙醇洗涤并干燥得到200mg的6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶草酸盐，其为白色粉末，熔点为104℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.88(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.11(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.67(m，2H，CH2N＝)，3.3-2.8(m，8H，3CH2N，CH2C＝N)，2.13(m，2H，CH2)，1.72(m，8H，4CH2)，1.50(m，2H，CH2)
B 1-(3-苯氧基丙基)哌啶草酸盐可以按照如下制备：
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于O-(3-氯丙基)酚(382mg)、哌啶(0.79mL)、碳酸钾(1.66g)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，在用草酸的乙醇溶液形成盐以后，得到729mg的1-(3-苯氧基丙基)哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为183℃。
实施例16
Figure A20068002288400571
反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶草酸氢盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于6-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶(755mg)、市售的顺和反-3，5-二甲基哌啶(0.796mL)的混合物、碳酸钾(1.24g)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，在两次利用硅胶的色层分析法(第一个是梯度二氯甲烷/甲醇(98/2～95/5)，第二个是梯度乙醚/粗汽油/三乙胺(50/49/1～75/25/1))并用草酸的乙醇和乙醚溶液形成盐以后，得到83mg反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶草酸氢盐，其为白色固体，熔点为72℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.89(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.07(d，J＝8.7Hz 2H，arom)，4.11(t，J＝5,9Hz 2H，CH2O)，3.68(m，2H，CH2N＝)，3.2-2.6(m，8H，3CH2N，CH2C＝N)，2.11(m，4H，CH2，2CH)，1.77(m，4H，2CH2)，1.37(m，2H，CH2)，0.96(2d，J＝5.9Hz，J＝5.9Hz，6H，2CH3)
B 6-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶可以按照如下制备：
依照在实施例15§A中说明的步骤，但是起始于O-(3-氯丙基)酚(3.55g)、5-氨基戊酸(2.39g)和多聚磷酸(36g)，得到1.563g 6-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇95/5)＝0.3
O-(3-氯丙基)酚可以由Aldrich Rare Chemicals and Salor处购得。
实施例17
Figure A20068002288400572
反-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸氢盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-4，5-二氢-3H-吡咯(832mg)、市售的顺-和反-3，5-二甲基哌啶混合物(0.929mL)、碳酸钾(1.45g)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，在两次利用硅胶的色层分析法(第一个是梯度二氯甲烷/甲醇(98/2～95/5)，第二个是乙醚/粗汽油/三乙胺(50/49/1))并用草酸的乙醇和乙醚溶液形成盐以后，得到254mg的反-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸氢盐，其为白色固体，熔点为83℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.87(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.94(m，2H，CH2N＝)，3.2-2.5(m，8H，3CH2N，CH2C＝N)，2.03(m，6H，2CH2，2CH)，1.35(m，2H，CH2)，0.96(2d，J＝5.6Hz，J＝5.6Hz，6H，2CH3)
B 2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-4，5-二氢-3H-吡咯可以按照如下制备：
依照在实施例1§A中说明的步骤，但是起始于O-(3-氯丙基)酚(3.41g)，4-氨基丁酸(2.06g)和多聚磷酸(36g)，得到0.44g 2-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-4，5-二氢-3H-吡咯。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇95/5)＝0.23
实施例18
Figure A20068002288400581
1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐和1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶草酸氢盐
向1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(740mg)的四氢呋喃(9mL)溶液依次加入2M二甲基胺的四氢呋喃(2.3mL)溶液、乙酸(141μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(845mg)。在室温下搅拌混合物3小时。
另外加入2M二甲基胺的四氢呋喃(0.7mL)溶液、三乙酰氧基硼氢化钠(253mg)和乙酸(42μL)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。用乙酸乙酯(三次50mL)萃取混合物。合并的萃取物用硫酸镁干燥，减压下浓缩，并通过色层分析法利用硅胶和梯度粗汽油/乙醚/三乙胺/甲醇(80/20/1/0.1～20/80/1/0.1)然后是梯度乙醚/三乙胺/甲醇(100/1/0.1～90/1/10)提纯。收集含有产物的流出物并减压下浓缩。
以下为洗脱获得的产品：348mg 1-{3-[4-(4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶(异构体A)，其为黄色油和187mg 1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶(异构体B)，其为黄色固体。
这两种异构体分别用182mg和98mg草酸的乙醇溶液进行盐化得到466mg 1-{3-[4-(4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐(异构体A)和280mg 1-{3-[4-(4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐(异构体B)
1H NMR：草酸盐(DMSO)
异构体A：
7.19(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，2.90(m，7H，3CH2N，CHN)，2.62(m，6H，2CH3N)，2.47(m，1H，CHAr)，2.0-1.3(m，16H，8CH2)
异构体B：
7.09(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.07(m，1H，CHN)，2.82(m，6H，3CH2N)，2.65(m，6H，2CH3N)，2.38(m，1H，CHAr)，1.90(m，6H，3CH2)，1.60(m，10H，5CH2)
1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
碳酸钾(3.11g)在4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(2g)、哌啶(2.22mL)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)混合物中的悬浮液在接近110℃的温度下加热3小时，然后在室温下搅拌20小时。混合物在减压下浓缩并溶解在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)中。有机相用水(100mL)洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压下浓缩，并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(95/5～90/10)提纯。收集含有产物的流出物并减压下浓缩，得到1.94g1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶，其为黄色固体而无须进一步纯化。
4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮可以按照如下制备：
碳酸钾(12.4g)在4-(4-羟苯基)环己酮(3.42g)和N，N-二甲基甲酰胺(18mL)混合物中的悬浮液在室温下搅拌24h。加入乙醚(63mL)，过滤混合物。不溶部分用乙醚(15mL)洗涤两次。收集有机相并用水洗涤(50然后30mL)，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到4.6g的4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮，其为白色固体而无须进一步纯化。
实施例19
1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐和1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶草酸氢盐
依照在实施例18§A中说明的步骤，但是起始于1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(0.5g)、吡咯烷(159μL)、乙酸(91μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(504mg)的四氢呋喃(6mL)溶液，以下为洗脱所获得的产品，用草酸形成盐以后，得到292mg熔点为168℃的1-{3-[4-(4-吡咯烷环己基)苯氧基]丙基}哌啶(异构体A)和168mg熔点为160℃的1-{3-[4-(4-吡咯烷环己基)-苯氧基]丙基}哌啶(异构体B)。.
1H NMR：草酸盐(DMSO)
异构体A：
7.19(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.17(m，4H，2 CH2N)，3.09(m，1H，CHN)，2.88(m，6H，3CH2N)，2.59(m，1H，CHAr)，2.0-1.3(m，20H，10CH2)
异构体B：
7.10(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.15(m，11H，5CH2N，CHN)，2.40(m，1H，CHAr)，2.2-1.3(m，20H，10CH2)
实施例20
Figure A20068002288400611
反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸氢盐和反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)-苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸氢盐
A依照在实施例18§A中说明的步骤，但是起始于反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(780mg)、2M二甲基胺的四氢呋喃(1.36mL)溶液、乙酸(136μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(722mg)的四氢呋喃(8mL)溶液，以下为洗脱所得产品，用草酸形成盐以后，得到292mg熔点为98℃的反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-二甲基氨基环己基)苯氧基]丙基}-哌啶(异构体A)和393mg熔点为162℃的反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-二甲基氨基环己基)苯氧基]丙基}哌啶(异构体B)。
1H NMR：草酸盐(DMSO)异构体A：
7.19(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，3.95(t，J＝5,9Hz1 2H，CH2O)，3,09(m，1H，CHN)，2.68(m，10H，2CH2N，2CH3N)，2.46(m，3H，CH2N，CHAr)，2.0-1.5(m，12H，5CH2，2CH)，1.29(m，2H，CH2)，0.92(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2CH3)
异构体B：
7.10(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8,5Hz，2H，arom)，3,95(t，J＝5,9Hz，2H，CH2O)，3.14(m，1H，CHN)，2.72(m，10H，2CH2N，2CH3N)，2.46(m，3H，CH2N，CHAr)，2.1-1.8(m，8H，CH2，2CH，4CH2 eq.)，1.7-1.2(m，6H，CH2，4CH2 ax.)，0.92(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2CH3)
B反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例18§B中说明的步骤，但是起始于碳酸钾(1.71g)、4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(1.5g)、反-3，5-二甲基哌啶盐酸盐(1.01g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，利用两次色层分析法纯化粗品(第一次是梯度庚烷/乙酸乙酯(4/1～0/1)，第二次是粗汽油/乙醚/三乙胺(80/20/1～50/50/1)，得到303mg的反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]-丙基}哌啶。
Figure A20068002288400621
反-3，5-二甲基哌啶盐酸盐可以按照如下制备：
10％钯碳催化剂(1.5g)在反-1-苄基-3，5-二甲基哌啶(7.65g)和甲醇(100mL)混合物中的悬浮液在15bar氢气、40℃下搅拌15h。反应介质通过硅藻土垫过滤并加入盐酸醚溶液。过滤盐酸盐并将其干燥，得到3.43g反-3，5-二甲基哌啶盐酸盐，其为粉色固体而且须进一步纯化。
1H NMR：盐酸盐(DMSO)
2.90(m，2H，CH2N)，2.63(m，2H，CH2N)，1.95(m，2H，2CH)，1.37(ddJ＝5.7Hz，J＝5.7Hz，2H，CH2)，0.95(2d，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz，6H，2CH3)
Figure A20068002288400622
反-1-苄基-3，5-二甲基哌啶可以按照如下制备：
碳酸钾(83g)在苄基氯(37g)、3，5-二甲基哌啶(30g市售的顺和反异构体混合物)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中的悬浮液在接近60℃的温度下搅拌15h。过滤混合物，减压下浓缩并在乙酸乙酯中稀释。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和乙醚/粗汽油/三乙胺(20/80/1)的混合物作为洗脱剂提纯，得到8g反-1-苄基-3，5-二甲基哌啶，其为无色油且无须进一步纯化。
1H NMR(DMSO)
7.28(m，5H，arom)，3.52(d，J＝13.5Hz，1H，CH2Ph)，3.37(d，J＝13.5Hz，1H，CH2Ph)，2.38(m，2H，CH2N)，2.06(m，2H，CH2N)，1.90(m，2H，2CH)，1.29(dd，J＝5.7Hz，J＝5.7Hz，2H，CH2)，0.96(2d，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz，6H，2CH3)
实施例21
1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}吡咯烷草酸盐
Figure A20068002288400632
将1-(3-羟基丙基)吡咯烷(400mg)、三苯基膦(812mg)在甲苯(18mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入1-羟基联苯(493mg)。冷却混合物并加入偶氮二甲酸二异丙酯(609μl)。混合物室温搅拌48小时，减压下浓缩并用乙酸乙酯稀释。有机层用水洗涤并用1N盐酸水溶液萃取。水相用乙酸乙酯洗涤，然后用5N氢氧化钠水溶液制成碱，用乙酸乙酯萃取两次。收集萃取物，用硫酸镁干燥，减压下浓缩，用乙醚稀释并与草酸(169mg)的丙酮溶液混合。过滤沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，得到480mg1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}吡咯烷草酸盐，其为白色固体，熔点为201℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.58(m，4H，arom)，7.40(m，2H，arom)，7.27(m，1H，arom)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.22(m，6H，3CH2N)，2.10(m，2H，CH2)，1.91(m，4H，2CH2)
1-(3-羟基丙基)吡咯烷可以如J.Cossy and M.Guha，Tetrahedron Lett，35(11)1715-8(1994)所述得到。
实施例22
Figure A20068002288400641
反-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于1-(3-氯丙氧基)联苯(1.23g)、市售的顺和反-3，5-二甲基哌啶(1.32mL)混合物、碳酸钾(2.07g)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，用草酸(85mg)形成盐以后，得到349mg反-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末，熔点为176℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.58(m，4H，arom)，7.40(m，2H，arom)，7.29(m，1H，arom)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.05(m，4H，2CH2N)，2.75(m，2H，CH2N)，2.08(m，4H，CH2，2CH)，1.37(m，2H，CH2)，0.96(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2CH3)
1-(3-氯丙氧基)联苯可如A.Rampa et al.，J.Med.Chem.44(23)3810-20(2001)或D.A.Walsh et al.，J.Med.Chem.32(1)105-8(1998)所述获得。
实施例23
Figure A20068002288400642
(3S，5S)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于1-(3-氯丙氧基)联苯(440mg)、(3S，5S)-3，5-二甲基哌啶(230mg)、碳酸钾(800mg)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，用草酸形成盐以后，得到34mg(3S，5S)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.58(m，4H，arom)，7.40(m，2H，arom)，7.29(m，1H，arom)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.05(m，4H，2CH2N)，2.75(m，2H，CH2N)，2.08(m，4H，CH2，2CH)，1.37(m，2H，CH2)，0.96(2d，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2CH3)
Figure A20068002288400651
(3S，5S)-3，5-二甲基哌啶可以通过如下获得：
5％铑氧化铝催化剂(13g)在(2S，4S)-2，4-二甲基戊二腈(6.5g)的400mL甲醇溶液中的悬浮液在氢气、室温下搅拌24小时。混合物通过硅藻土垫过滤，减压下浓缩滤液，并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(95/5～90/10)提纯。收集含有预期产物的流出物并减压下浓缩，得到650mg (3S，5S)-3，5-二甲基哌啶，其为橙色油且无须进一步纯化。
Figure A20068002288400652
(2S，4S)-2，4-二甲基戊二腈可以通过如下得到：
将氰化钾(36g)在(2R，4R)-2，4-戊二醇二甲磺酸酯(36g)溶解在乙腈(77mL)的溶液中的悬浮液在回流下搅拌过夜。混合物分在二氯甲烷(200mL)和水(150mL)之间。有机层用二氯甲烷萃取6次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和梯度庚烷/乙酸乙酯(4/1～2/1)纯化得到8.3g(2S，4S)-2，4-二甲基戊二腈，其为黄色固体且无须进一步纯化。
RfTLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)＝0.5
Figure A20068002288400653
Figure A20068002288400661
(2R，4R)-2，4-戊二醇二甲磺酸酯可以通过如下得到：
将(2R，4R)-2，4-戊二醇(15.0g)、三乙胺(45.2mL)和二氯甲烷(350mL)的溶液冷却到接近0℃的温度。滴加甲磺酰氯(24.5mL)。混合物在接近0℃的温度搅拌3h，用1.5N盐酸水溶液(100mL)水解，并用二氯甲烷萃取。收集有机萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液、然后饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到36.06g(2R，4R)-2，4-戊二醇二甲磺酸酯，其为棕色油且无须进一步纯化。
实施例24
Figure A20068002288400662
1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐
Figure A20068002288400663
碳酸钾(290mg)和四(三苯基膦)钯(49mg)在1-[3-(4-溴苯氧基)-丙基]哌啶(250mg)和4-甲基苯硼酸(228mg)的甲苯(5mL)溶液中的悬浮液在接近100℃的温度加热过夜。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和二氯甲烷、然后二氯甲烷/甲醇/氨水(99/1/0.5)提纯。收集含有预期产物的流出物，减压下浓缩，并用草酸盐化得到70mg 1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为195℃。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.55(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H，arom)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H，arom)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.1(m，6H，3CH2N)，2.29(s，3H，ArMe)，2.08(m，2H，CH2)，1.71(m，4H，2CH2)，1.50(m，2H，CH2)
1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶可以如EP 9905744所述的制备。
实施例25
Figure A20068002288400671
1-{3-[(4′-甲氧基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐
依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶(250mg)、碳酸钾(696mg)、4-甲氧基苯硼酸(638mg)和四(三苯基膦)钯(194mg)的甲苯(7mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到174mg 1-{3-[(4′-甲氧基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为188℃。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.52(d，J＝8.4Hz，4H，arom)，6.96(d，J＝8.4Hz，4H，arom)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，3.75(s，3H，CH3O)，3.15-3.05(m，6H，3CH2N)，2.10(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，2CH2)，1.50(m，2H，CH2)
实施例26
Figure A20068002288400672
(RS)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于1-(3-氯丙氧基)联苯(493mg)、(RS)-3-甲基哌啶(470μL)、碳酸钾(830mg)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，用草酸形成盐以后，得到478mg(RS)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为173℃。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.58(m，，4H，arom)，7.37(m，2H，arom)，7.28(m，1H，arom)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.35(m，2H，2CH2Neq.)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H，CH2N)，2.70(m，1H，1CH2N ax.)，2.47(m，1H，1CH2N ax)，2.14(m，2H，CH2)，1.81(m，4H，CH2，CH，1CH2 eq)，1.06(m，1H，1CH2 ax)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)
实施例27
Figure A20068002288400681
反-3，5-二甲基-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)-4′-甲基联苯(274mg)、3，5-二甲基哌啶(280μL市售的顺和反异构体混合物)、碳酸钾(4.34mg)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)溶液，在两次通过色层分析法利用硅胶提纯以后(第一次用乙醚/粗汽油/三乙胺(20/80/1)，第二次用粗汽油/三乙胺(先是100/1然后是90/10/1))，用14.3mg草酸的乙醇溶液形成盐以后，得到47mg反-3，5-二甲基-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}-哌啶草酸盐，其为白色固体。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.55(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H，arom)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H，arom)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝6,0Hz，2H，CH2O)，3.10-2.6(m，6H，3CH2N)，2.30(s，3H，ArCH3)，2.07(m，4H，CH2，2CH)，1.36(m，2H，CH2)，0.96(2d，J＝6.5Hz，J＝6.5Hz，6H，2CH3)
B.4-(3-氯丙氧基)-4′-甲基联苯可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-羟基-4′-甲基联苯(194mg)、碳酸钾(720mg)和1-溴-3-氯丙烷(517μL)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液得到274g 4-(3-氯丙氧基)-4′-甲基联苯。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)＝0.82
4-羟基-4′-甲基联苯可以如H.Sakurai et al.J.Org.Chem.67(8)2721-2(2002)所述的制备。
实施例28
Figure A20068002288400682
1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-(3-氯丙氧基)-2′-甲基联苯(157mg)、哌啶(100μL)、碳酸钾(207mg)和催化量的碘化钾的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，用草酸形成盐以后，得到77mg 1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为173℃。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.20(m，6H，arom)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.11(m，6H，3CH2N)，2.19(s，3H，ArMe)，2.10(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，2CH2)，1.50(m，2H，CH2)
B 4-(3-氯丙氧基)-2′-甲基联苯可以通过如下得到：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-羟基-2′-甲基联苯(0.55g)、碳酸钾(2.07g)和1-溴-3-氯丙烷(1.48mL)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，得到913mg 4-(3-氯丙氧基)-2′-甲基联苯且无须进一步纯化。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)＝0.7
4-羟基-2′-甲基联苯可以如MP.Capparelli et al.J.Org.Chem.52(22)4953-61(1987)或R.J.Edsall et al.Bioorg.Med.Chem.11(16)3457-74(2003)中所述制备。
实施例29
Figure A20068002288400691
1-{3-[4-(3-噻吩基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶(250mg)、碳酸钾(695mg)、噻吩-3-硼酸(536mg)和四(三苯基膦)钯(194mg)的甲苯(5mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到161mg 1-{3-[4-(3-噻吩基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体，熔点为217℃。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.70(s，1H，噻吩)，6.58(m，3H，2arom，1噻吩)，7.47(d，J＝5.0Hz，1H，噻吩)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.10(m，6H，3CH2N)，2.08(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，2CH2)，1.50(m，2H，CH2)
实施例30
Figure A20068002288400701
1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶(364mg)、碳酸钾(388mg)的水溶液(4mL)、吡啶-4-硼酸(300mg)和四(三苯基膦)钯(141mg)的甲苯(8mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到116mg 1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐。
1H NMR草酸盐(DMSO)
8.56(dd，J＝4.7Hz，J＝1.4Hz，2H，吡啶)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.65(dd，J＝4.7Hz，J＝1.4Hz，2H，吡啶)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.09(t，J＝6Hz，2H，CH2O)，3.5-2.8(m，6H，3CH2N)，2.12(m，2H，CH2)，1.80-1.3(m，6H，3CH2)
实施例31
Figure A20068002288400702
反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
A依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于反-3，5-二甲基-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶(326mg)、碳酸钾(414mg)的水溶液(4mL)、吡啶-4-硼酸(246mg)和四(三苯基膦)钯(116mg)的甲苯(8mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到80mg反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体。
1H NMR草酸盐(DMSO)
8.56(d，J＝6.1Hz，2H，吡啶)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.61(d，J＝6.1Hz，2H，吡啶)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H，CH2O)，2.93(m，4H，2CH2N)，2.62(m，2H，CH2N)，2.05(m，4H，CH2，2CH)，1.35(dd，J＝5.8Hz，J＝5.8Hz，2H，CH2)，0.96(2d，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，6H，2CH3)
B反-3，5-二甲基-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯(383mg)、反-3，5-二甲基哌啶(663mg)、碳酸钾(1.06g)和催化量的碘化钾的乙腈(10mL)溶液，在通过硅胶色层分析法使用梯度二氯甲烷/甲醇(0～2％)提纯后，得到585mg反-3，5-二甲基-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶，其为黄色油且无须进一步纯化。
1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯可以如S.Yakabe et al.，Organic Preparationsand Procedures International(1998)，30(2)，218-222中所述制备。
实施例32
Figure A20068002288400711
1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶(364mg)、碳酸钾(388mg)的水溶液(4mL)、吡啶-3-硼酸(300mg)和四(三苯基膦)钯(141mg)的甲苯(8mL)溶液，在用草酸形成盐以后得到75mg 1-{[3-{4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐。
1H NMR草酸盐(DMSO)
8.83(d，J＝1.8Hz，1H，吡啶)，8.49(dd，J＝4.7Hz，J＝1.4Hz，1H，吡啶)，7.99(dt，J＝7.9Hz，J＝1.8Hz，1H，吡啶)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.42(dd，J＝4.7Hz，J＝7.9Hz，1H，吡啶)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.11(m，6H，3CH2N)，2.10(m，2H，CH2)，1.70(m，4H，2CH2)，1.50(m，2H，CH2)
实施例33
反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
A依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡咯(236mg)、反-3，5-二甲基哌啶(190mg)、催化量的碘化钾和碳酸钾(600mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，用草酸形成盐以后，得到257mg反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为白色固体。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.43(d，J＝8.8Hz，2H，arom)，7.19(d，J＝2Hz，2H，吡咯)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H，arom)，6.19(m，2H，吡咯)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，3.00(m，4H，2CH2N)，2.71(m，2H，CH2N)，2.06(m，4H，CH2，2CH)，1.36(dd，J＝5.6Hz，J＝5.6Hz，2H，CH2)，0.97(2d，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz，6H，2CH3)
B.1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡咯可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于1-(4-羟苯基)吡咯(0.8g)、碳酸钾(3.2g)和1-溴-3-氯丙烷(2.5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，得到1.37g 1-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡咯，其为棕色固体且无须进一步纯化。
实施例34
Figure A20068002288400722
反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐
Figure A20068002288400723
将反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(3-氧代丙酰基)苯氧基]丙基}-哌啶(200mg)在水合肼(50μL)与甲醇(4mL)的混合物中于室温下搅拌1小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶提纯。收集含有预期产物的流出物，减压下浓缩并用草酸盐化，得到142mg反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐，其为浅黄色固体。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.67(m，3H，2 arom，1吡唑)，6.95(m，2H，arom)，6.54(m，1H，吡唑)，4.06(m，2H，CH2O)，3.07(m，4H，2CH2N)，2.78(m，2H，CH2N)，2.09(m，4H，CH2，2CH)，1.39(m，2H，CH2)，0.98(m，6H，2CH3)
Figure A20068002288400731
反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(3-氧代丙酰基)苯氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
向氢化钠(82mg，60％石蜡中)悬浮液加入甲酸甲酯(150μL)和反-3，5-二甲基-1-[3-(4-乙酰苯氧基)丙基]哌啶(610mg)的四氢呋喃(0.4mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，然后用1N盐酸水溶液水解，将其pH保持碱性。用乙酸乙酯萃取溶液2次。收集萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯。收集含有预期产物的流出物，减压下浓缩得到100mg反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(3-氧代丙酰基)苯氧基]丙基}哌啶，其为浅黄色油，其可以迅速使用无须在下一步纯化。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇90/10)＝0.52
反-3，5-二甲基-1-[3-(4-乙酰苯氧基)丙基]哌啶可以如EP9905744中所述制备。
实施例35
Figure A20068002288400741
二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶草酸氢盐
Figure A20068002288400742
将碳酸钾(0.8g)在4，4′-双-(3-氯丙氧基)苯基(0.65g)，哌啶(0.33g)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中的悬浮液室温下搅拌6天。过滤混合物，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯。收集含有单氨化产物的流出物并浓缩得到0.2g1-{3-[4′-(3-氯丙氧基)联苯-4-基氧基]丙基}哌啶。收集含有双氨化产物的流出物并浓缩得到0.11g 二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，其为白色固体，用46mg草酸的乙醇溶液盐化得到0.11g二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶草酸氢盐，其为白色固体。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.50(d，J＝8.6Hz1 4H，arom)，6.96(d，J＝8.6Hz，4H，arom)，4.02(t，J＝6Hz，4H，CH2O)，2.78(m，12H，CH2N)，1.98(m，4H，CH2)，1.59(m，8H，4CH2)，1.44(m，4H，2CH2)
4，4′-双-(3-氯丙氧基)苯基可以根据GB1129175(02/10/1968)所述的方法制备。
实施例36
Figure A20068002288400743
4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉草酸氢盐
Figure A20068002288400751
将碳酸钾(138mg)在1-{3-[4′-(3-氯丙氧基)联苯-4-基氧基]丙基}哌啶(100mg)、吗啉(65mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中的悬浮液在室温下搅拌4天。过滤混合物，减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和二氯甲烷/甲醇(82/2)作为洗脱剂提纯。收集含有预期产物的流出物并减压下浓缩得到25mg 4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，其为乳白色固体，其用9.4mg草酸盐化得到15mg4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)-吗啉草酸氢盐，其为白色固体。
1H NMR草酸盐(DMSO)
7.51(m，4H，arom)，6.97(m，4H，arom)，4.03(m，4H，CH2O)，3.65(m，4H，2CH2O)，3.50-2.6(m，12H，6CH2N)，2.10(m，2H，CH2)，1.98(m，2H，CH2)，1.90-1.30(m，6H，3CH2)
实施例37
Figure A20068002288400752
1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷
依照在实施例36中说明的步骤，但是起始于1-{3-[4′-(3-氯丙氧基)联苯-4-基氧基]丙基}哌啶(250mg)、吡咯烷(138mg)和碳酸钾(360mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液得到90mg 1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷，其为白色晶体，熔点为105-108℃。
1H NMR碱(CDCl3)
7.46(2d，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz，4H，arom)，6.95(2d，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz，4H，arom)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，2.80-2.40(m，12H，CH2N)，2.08(m，4H，2CH2)，1.85(m，4H，2CH2吡咯烷)，1.63(m，4H，2CH2哌啶)，1.47(m，2H，1CH2哌啶)
实施例38
二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷
依照在实施例35中说明的步骤，但是起始于4，4′-双-(3-氯丙氧基)苯基(7.73g)、碳酸钾(9.1g)、催化量的碘化钾在吡咯烷(2.21mL)和(100mL)N，N-二甲基甲酰胺的混合物，得到3.73g 1-{3-[4′-(3-氯丙氧基)联苯-4-基氧基]丙基}吡咯烷和209mg二-1，11-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇/氨水90/10/1)＝0.18(对于二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷)和0.46(对于1-{3-[4′-(3-氯丙氧基)联苯-4-基氧基]丙基}吡咯烷)
1H NMR碱(CDCl3)
7.46(d，J＝8.7Hz，4H，arom)，6.95(d，J＝8.7Hz，4H，arom)，4.07(t，J＝6.4Hz，4H，CH2O)，2.65(m，12H，6CH2N)，2.01(m，4H，CH2)，1.83(m，8H，4CH2)
实施例39
(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐
A依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于(3S)-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶(118mg)、碳酸钾(156mg)、4-吡啶基硼酸(56mg)和四(三苯基膦)钯(22mg)的甲苯(4mL)溶液，用草酸形成盐以后，得到50mg(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐，其为白色固体，熔点为88℃。
1H NMR草酸盐(DMSO)
8.56(d，J＝6.1Hz，2H，吡啶)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，7.65(d，J＝6.1Hz，2H，吡啶)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H，CH2O)，3.39(m，2H，CH2N)，3.16(m，2H，CH2N)，2.77(m，1H，CH2N)，2.52(m，1H，CH2N)，2.14(m，2H，CH2)，1.84(m，4H，2CH2)，1.08(m，1H，CH)，0.88(d，3H，CH3)
B(3S)-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶可通过如下制备。
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4-溴-1-(3-氯丙氧基)苯(125mg)、(S)-3-甲基哌啶，扁桃酸盐(101mg)、碳酸钾(207mg)和碘化钾(10mg)的乙腈(5mL)溶液，通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)盐纯化后，得到118mg(3S)-1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶，其为白色粉末。
(S)-3-甲基哌啶，扁桃酸盐可以如E.Coderc，P.Cerruti，J.Vignon，J.F.Rouayrenc，J.M.Kamenka，Eur.J.Med.Chem.30，463-470(1995)所述制备。
4-溴-1-(3-氯丙氧基)苯可以如S.Yakabe，M.Hirano，T.Morimoto，Org.Prep.Proc.Int.30(2)218-222(1998)所述制备。
实施例40
Figure A20068002288400771
1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐和1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]-丙基}哌啶二盐酸盐
依照在实施例18§A中说明的步骤，但是起始于1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(5g)，吗啉(2.76mL)、乙酸(1.18mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.56g)的四氢呋喃(80mL)溶液，以下为洗脱所得的产品，在用盐酸盐的乙醚溶液形成盐以后，得到2.75g熔点为297-298℃的1-{3-[4-(4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐(异构体A)，和1.2g熔点为296-297℃的1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐(异构体B)。
1H NMR：二盐酸盐(DMSO)
异构体A：
7.32(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，3.98(m，6H，3CH2O)，3.47(m，4H)，2.70-3.30(m，8H)，2.15-1.4(m，16H)
异构体B：
7.12(d，J＝8.5Hz1 2H，arom)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，3.96(m，6H，3CH2O)，3.38(m，4H)，3.09(m，5H)，2.79(m，2H)，CHN，2.43(m，1H)，2.15-1.3(m，16H)
实施例41
Figure A20068002288400781
(3S)-3-甲基-1-{3-4-(顺-[4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐和(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐
A依照在实施例47§A中说明的步骤，但是起始于(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(5.16g)、吗啉(2.77mL)、乙酸(1.17mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.6g)的四氢呋喃(78mL)溶液，为洗脱得到以下产品，在用盐酸盐的乙醚溶液形成盐以后，得到2.0g熔点为275-276℃的(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶二盐酸盐(异构体A)和1g熔点为280℃的(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐(异构体B)。
1H NMR：盐酸盐(D2O)
异构体A
7.35(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H，CH2O)，4.10-3.80(m，4H，2CH2O)，3.65-3.05(m，10H)，2.94(m，1H)，2.82(m，1H，)，2.50(m，1H)，2.19(m，4H)，1.84(m，9H)，1.15(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)
异构体B
7.24(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H，CH2O)，4.10-3.70(m，4H，2CH2O)，3.65-3.05(m，9H)，2.82(m，1H)，2.55(m，2H)，2.19(m，4H)，2.05-1.45(m，10H)，1.14(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)
B (3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例47§C中说明的步骤，但是起始于碳酸钾(10.52g)、4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(7g)、(3S)-3-甲基哌啶扁桃酸盐(8.31g)、催化量的碘化钾和N，N-二甲基甲酰胺(105mL)，得到5.12g(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶，其为橙色油且无须进一步纯化。
实施例42
Figure A20068002288400791
1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
Figure A20068002288400792
向1-(3-{[4′-(哌啶羰基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶(500mg)的四氢呋喃(20mL)溶液加入氢化铝锂(105mg)。室温下搅拌悬浮液3小时，然后依次加入水(110μL)、15％氢氧化钠水溶液(110μL)和水(330μL)进行水解。搅拌混合物半小时并过滤。滤液用硫酸镁干燥并减压浓缩。所得产品在二异丙醚中重结晶并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(98/2～85/15)提纯。收集含有预期产品的流出物，减压下浓缩得到125mg 1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，其为白色晶体，熔点为90℃。
1H NMR：碱(CDCl3)
7.52(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H，arom)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H，arom)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，3.5(s，2H，CH2Ar)，2.49(m，10H，5CH2N)，2.00(m，2H，CH2)1.60(m，8H，4CH2)1.45(m，4H，2CH2)
Figure A20068002288400801
1-(3-{[4′-(哌啶羰基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶可以按照如下制备：
向4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-1-羧酸(0.9g)的含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(10mL)溶液加入草酰氯(285μL)。悬浮液在室温下搅拌1小时，然后加入氯仿(20mL)和1滴N，N-二甲基甲酰胺，混合物室温下搅拌3小时。然后加入哌啶(1.6mL)，在室温下搅拌混合物半小时，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压下浓缩。得到的产品通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10)提纯。收集含有预期产品的流出物，减压下浓缩，得到620mg 1-(3-{[4′-(哌啶羰基)联苯-4-基]氧基}丙基)-哌啶，其为白色晶体，熔点为122℃。
C.4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-1-羧酸可以按照如下制备：
依照在实施例1§C中说明的步骤，但是起始于1-(3-{[4′-(乙氧羰基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶(2.65g)和标准氢氧化钠水溶液(8mL)的乙醇(20mL)溶液，得到定量的4′-(3-哌啶丙氧基)联苯基-1-羧酸。
D.1-(3-{[4′-(乙氧羰基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例1§D中说明的步骤，但是起始于4′-(3-氯丙氧基)联苯基-1-羧酸乙酯(8.26mmol)、碳酸钾(2.3g)和哌啶(1.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液得到1-(3-{[4′-(乙氧羰基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶(2.65g)，其为白色晶体。
E.4′-(3-氯丙氧基)联苯基-1-羧酸乙酯可以按照如下制备：
依照在实施例47§D中说明的步骤，但是起始于4′-羟基联苯基-1-羧酸乙酯(3g)、碳酸钾(8.55g)和1-溴-3-氯丙醇(6mL)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，得到定量的4′-(3-氯丙氧基)联苯基-1-羧酸乙酯而无须进一步纯化。
实施例43
Figure A20068002288400811
1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶
Figure A20068002288400812
碳酸钾(760mg)在1-{3-[4-(4-甲苯磺酰氧基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶(487mg)在哌啶(1.09mL)和乙腈(8mL)混合物的溶液中的悬浮液在接近60℃的温度下加热24h。过滤悬浮液。减压下浓缩滤液，并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯。收集含有预期产品的流出物，减压下浓缩并用草酸盐化，得到190mg 1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶作为乳白色固体，熔点为167℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)7.32(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.01(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.09(m，12H，6CH2N)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H，CH2C)，2.07(m，2H，CH2)，1.69(m，8H，4CH2)，1.49(m，4H，2CH2)
Figure A20068002288400813
1-{3-[4-(4-甲苯磺酰氧基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
向1-{3-[4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶(393mg)的乙腈(10mL)溶液依次加入三乙胺(0.446mL)、4-二甲基氨基吡啶(18mg)和甲苯磺酰氯(617mg)。混合物在室温下搅拌过夜，减压下浓缩，并通过色层分析法利用硅胶提纯，得到495g 1-{3-[4-(4-甲苯磺酰氧基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶。
Figure A20068002288400814
Figure A20068002288400821
1-{3-[4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
将1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶(0.72g)的乙酸乙酯(10mL)溶液冷却到接近5℃的温度，依次加入乙酸钯(4.5mg)、三苯基膦(10.5mg)、碘化亚铜(7.6mg)、3-丁-1-醇(203μl)和二异丙胺(560μL)。混合物在接近15℃的温度下搅拌1小时，然后在接近50℃的温度下搅拌5小时。将混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，减压下浓缩滤液。通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯，得到444mg熔点为56℃的1-{3-[4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶。
D 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯(3g)、碳酸钾(4.15g)和哌啶(1.7g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，得到3.49g 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]哌啶且无须进一步纯化。
1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯可以如DE19958246中所述制备。
实施例44
Figure A20068002288400822
(E)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
A依照在实施例42§A中说明的步骤，但是起始于1-(3-{[4′-(2-哌啶基羰基乙烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶(0.6g)和氢化铝锂(120mg)的四氢呋喃(15mL)溶液，得到15mg 1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，其为浅黄色晶体，熔点为100-105℃。
1H NMR：碱(CDCl3)
7.49(m，6H，arom)，6.97(d，J＝8.7Hz1 2H，arom)，6.53(d，J＝15.8Hz，1H，ArCH＝)，6.33(dt，J＝15.8Hz，J＝6.4Hz，1H，CH＝)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，3.14(d，J＝6.4Hz，2H，＝CH2N)，2.47(m，1OH，5CH2N)，2.00(m，2H，CH2)，1.61(m，8H，4CH2)，1.46(m，4H，2CH2)
B.1-(3-{[4′-(2-哌啶基羰基乙烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶可以如以下制备：
3-[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]丙烯酸(1g)的磺酰氯(5mL)溶液在接近40℃的温度下搅拌2小时，然后减压浓缩。浓缩物溶解在二氯甲烷(10mL)中并滴加哌啶(4mL)。混合物在室温下搅拌1小时，用水然后用标准盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩，得到840mg 1-(3-{[4′-(2-哌啶基羰基乙烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，其为米色晶体，熔点为146-150℃。
C 3-[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]丙烯酸可以按照如下制备：
依照在实施例1§C中说明的步骤，但是起始于1-(3-{[4′-(2-乙氧羰基乙烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶(2.4g)和标准氢氧化钠水溶液(10mL)的乙醇(10mL)溶液，得到3-[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]丙烯酸且无须在下一步中进一步纯化。
Figure A20068002288400831
1-(3-{[4′-(2-乙氧羰基乙烯-1-基)联苯基-4-基]氧基}丙基)哌啶可以按照如下制备：
A.1-{3-[(4′-溴联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶(2.8g)、三乙胺(2.8mL)、三(o-甲苯基)膦(365mg)、乙酸钯(170mg)和丙烯酸乙酯(2.9mL)在乙腈(5mL)中的脱气溶液(degazed solution)在接近60℃的温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜，最后在接近90℃的温度搅拌6h。减压下浓缩溶液，再溶解到二氯甲烷中，过滤并通过硅胶色层分析法得到1.3g1-(3-{[4′-(2-乙氧羰基乙烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶。
Figure A20068002288400832
1-{3-[(4′-溴联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例47§C中说明的步骤，但是起始于4′-溴-4-(3-氯丙氧基)联苯基(3.25g)、哌啶(0.85g)和碳酸钾(2.8g)的乙腈(100mL)溶液得到2.8g 1-{3-[(4′-溴联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶。
F.4′-溴-4-(3-氯丙氧基)联苯可以按照如下制备：
依照在实施例1§E中说明的步骤，但是起始于4-溴-4′-羟基联苯(5g)、碳酸钾(13.8g)和1-溴-3-氯丙烷(15.7g)的乙腈(100mL)溶液，得到6.4g4′-溴-4-(3-氯丙氧基)联苯，其为白色晶体。
RfTLC(庚烷/乙酸乙酯2/1)＝0.6
实施例45
(Z)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶
Figure A20068002288400842
向1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-炔-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)-哌啶的甲醇(5mL)溶液加入5％钯碳催化剂(2mg)。在氢气、室温下搅拌悬浮液5h，通过硅藻土垫过滤。减压下浓缩滤液，并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(98/2～95/5)提纯。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩，得到40mg(Z)-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶。
1H NMR：(CDCl3)
7.54(m，4H，arom)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H，arom)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，6.58(d，J＝11.9Hz，1H，ArCH＝)，5.83(dt，J＝11.9Hz，J＝6.4Hz，1H，CH＝)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，3.31(2d，J＝6.4Hz，＝CH2N)，2.49(m，1OH，5CH2N)，2.01(m，2H，CH2)，1.64(m，8H，4CH2)，1.45(m，4H，2CH2)
B.1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-炔-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基-)哌啶可以按照如下制备：
依照在实施例43§C中说明的步骤，但是起始于1-{3-[(4′-溴联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶(0.75g)、1-丙-2-炔-1-基哌啶(320mg)、三乙胺(20mL)、碘化亚铜(4.2mg)、三苯基膦(20mg)和双(三苯基膦二氯化钯)得到179mg1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-炔-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，其草酸盐熔点为195℃。
实施例46
Figure A20068002288400851
1-甲基-4-[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯基]哌嗪
Figure A20068002288400852
1-{3-[(4′-溴联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶(374mg)、1-甲基哌嗪(133μL)、叔丁酸钠(139mg，三(二苯亚甲基-丙酮)二钯(19mg)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(32mg)的甲苯(20mL)溶液在回流下搅拌16h。悬浮液通过硅藻土垫过滤，然后用乙醚(50mL)洗涤2次。收集合并的有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯，得到160mg 1-甲基-4-[4′-(3-哌啶丙氧基)联苯基]哌嗪。
1H NMR：(CDCl3)
7.47(2d，J＝8.6Hz，4H，arom)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H，arom)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H，CH2O)，3.25(m，4H，2CH2N)，2.60(m，4H，2CH2N)，2.47(m，6H，5CH2N)，2.37(s，3H，NCH3)，2.00(m，2H，CH2)，1.61(m，4H，2CH2)，1.46(m，2H，CH2)
实施例47
Figure A20068002288400853
1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐和1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]-丙基}哌啶草酸氢盐
向在四氢呋喃(2mL)、2M二甲基胺的四氢呋喃(330μL)溶液和乙酸(20μL)的混合物中的1-{3-[4-(4-氧基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶(110mg)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(120mg)。混合物在室温下搅拌5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)冷却。溶液用乙酸乙酯(3次10mL)萃取。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(两次5mL)洗涤，用硫酸镁干燥并减压下浓缩。通过色层分析法利用硅胶和梯度粗汽油/乙醚/三乙胺/甲醇(50/50/1/0.1～0/100/1/3)，然后二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1提纯，得到52mg粗碱，然后用草酸晶化得到43mg 1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.08(d，J＝8.2Hz，2H，arom)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H，arom)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H，CH2O)，3.00(m，7H，3 CH2N，CHN)，2.69(s，6H，NCH3)，2.53(m，2H，CH2Ar)，2.02(m，2H，CH2)，1.80(m，1H，CH)，1.67(m，8H，4CH2)，1.46(m，6H，3CH2)
Figure A20068002288400862
1-{3-[4-(4-氧代环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶可由如下制备：
碳酸钾(369mg)在4-[4-(3-氯丙氧基)苄基]环己酮(250mg)和哌啶(264μL)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中的悬浮液在接近80℃的温度加热3小时，然后在接近50℃的温度加热2天。蒸发溶剂，残余物分散在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间。倾析分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压下浓缩，通过色层分析法利用梯度二氯甲烷/甲醇/氨水(99/1/0.1～98/2/0.2)得到270mg 1-{3-[4-(4-氧代环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶。
Rf TLC(二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)＝0.74
Figure A20068002288400871
4-[4-(3-氯丙氧基)苄基]环己酮可由如下制备：
8-[4-(3-氯丙氧基)苄基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(630mg)在四氢呋喃(9.7mL)和2N盐酸水溶液(4.85mL)混合物中的溶液在室温下搅拌20h，然后减压下浓缩，并用乙酸乙酯(10mL)稀释，且用氢氧化钠水溶液碱化。倾析分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到546mg 4-[4-(3-氯丙氧基)苄基]环己酮且无须进一步纯化。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯4/1)＝0.38
8-[4-(3-氯丙氧基)苄基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷可由如下制备：
碳酸钾(3.92g)在8-(4-羟基苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.41g)和1-溴-3-氯丙烷(2.81mL)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液的悬浮液在室温下搅拌20h。加入乙醚(210mL)并过滤悬浮液。滤液用水洗涤(2次50mL)，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到1.635g 8-[4-(3-氯丙氧基)苄基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷且无须进一步纯化。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯4/1)＝0.47.
Figure A20068002288400873
8-(4-羟基苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷可由如下制备：
10％钯碳催化剂(139mg)在8-(4-苄氧基苯亚甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.93g)的乙醇(50mL)溶液中的悬浮液在氢气(3bar)下室温中存放(shacked)24h，通过硅藻土垫过滤，减压下浓缩滤液，得到1.418g 8-(4-羟基苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷，其为米色固体。
Rf TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)＝0.62
Figure A20068002288400881
8-(4-苄氧基苯亚甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷可由如下制备：
向氢化钠(729mg 60％矿物油中)在含有1滴戊烷的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液加入(4-苄氧基苄基)三苯基膦氯化物(7，52g)。混合物搅拌40min，然后加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(2.37g)。混合物在室温下搅拌1小时，悬浮液由红转绿。将混合物倒入冰(250g)中，用乙酸乙酯(4次100mL)萃取。收集有机萃取物，用饱和氯化钠水溶液(3次，50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压下浓缩，并通过色层分析法利用硅胶和梯度庚烷/乙酸乙酯(90/10～60/40)提纯，得到2.43g 8-(4-苄氧基苯亚甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷，其为无色油。
RfTLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)＝0.73
实施例48
Figure A20068002288400882
4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶草酸氢盐
10％钯碳催化剂(70mg)在(E)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶(0.2g)的乙醇溶液中的悬浮液在氢气下室温中搅拌20h，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇/氨水(99/1/0.1～97/3/0.3)，然后另一色层分析法利用硅胶和二氯甲烷/甲醇/氨水99/1/0.1作为洗脱剂提纯。用草酸乙醇溶液将粗碱转化为草酸氢盐，得到37mg 4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶草酸氢盐，熔点为130℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.56(m，4H，arom)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H，arom)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H，arom)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.06(m，12H，6 CH2N)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H，CH2Ar)，2.09(m，2H，CH2)，1.94(m，2H，CH2)，1.60(m，8H，4CH2)，1.50(m，4H，2CH2)
实施例49
Figure A20068002288400891
(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸氢盐
Figure A20068002288400892
(3S，5S)-1-{3-[4-(4-氧代环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶(392mg)、醋酸铵(745mg)和氰基硼氢钠(364mg)在甲醇(15mL)中的混合物回流搅拌2小时，然后冷却到室温并用3N盐酸水溶液淬灭。加水(10mL)并通过加入35％氢氧化钠水溶液将混合物制成碱，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过色层分析法利用硅胶和乙醚/甲醇/三乙胺(10/0.4/0.2)作为洗脱剂提纯，得到65mg粗碱，将其转化为60mg(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-氨基环己-1-基)苯氧基]-丙基}-3，5-二甲基哌啶草酸氢盐，熔点为234℃。
1H NMR：草酸盐(DMSO)
7.11(d，J＝8.3Hz，2H，arom)，6.80(d，J＝8.3Hz，2H，arom)，3.93(t，J＝5.7Hz，2H，CH2O)，3.00(m，1H)，2.70(m，4H)，2.41(m，3H)，2.1-1.7(m，8H)，1.5-1.3(m，6H)，0.92(2d，J＝6.7Hz，6H，2CH3)
Figure A20068002288400893
(3S，5S)-1-{3-[4-(4-氧代环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶可由如下制备：
依照在实施例47§C中说明的步骤，但是起始于碳酸钾(1.24g)、4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(0.8g)、(3S，5S)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐(539mg)、催化量的碘化钾和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到332mg(3S，5S)-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶，其为黄色油且无须进一步纯化。
实施例50
Figure A20068002288400901
(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐
Figure A20068002288400902
依照在实施例47§C中说明的步骤，但是起始于碳酸钾(1.71g)、4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物(1.09g)、(3S)-3-甲基哌啶扁桃酸盐(1.25g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，得到19mg粗碱，用草酸将其转化为草酸盐，得到13mg(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基吡啶1-氧化物草酸盐。
1H NMR：(CDCl3)
8.18(d，J＝7.22，2H，arom)，7.46(m，4H，arom)，6.96(d，J＝8.7，2H，arom)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H，CH2O)，3.03(m，2H，CH2N)，2.67(m，2H，CH2N)，2.2-1.8(m，9H)，0.86(d，J＝6.06Hz，CH3)
Figure A20068002288400903
4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物可以按照如下制备：
4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶(1.22g)和间氯代苯甲酸(1.82g)在氯仿(25mL)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后减压下浓缩并通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5)提纯。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到1.09g 4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物，其为浅黄色固体且无须进一步纯化。
C 4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶可以按照如下制备：
依照在实施例24中说明的步骤，但是起始于1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯(2.5g)、碳酸钾(4.14g)、4-吡啶基硼酸(1.47g)和四(三苯基膦)钯(116mg)的甲苯(24mL)溶液，得到2.11 g 4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶，其为白色固体。
实施例51
Figure A20068002288400911
(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物盐酸盐
向4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物(231mg)和三乙胺(366μl)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(363mg)和(3S)-3-甲基哌啶扁桃酸盐(264mg)。混合物在接近60℃的温度下搅拌4小时。另外加入(3S)-3-甲基哌啶扁桃酸盐(100mg)，且继续加热过夜。过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤沉淀物。减压浓缩合并的有机相。残余物通过色层分析法利用硅胶和梯度二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100/0/0～95/5/0.1)纯化2次。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到90mg粗碱，用盐酸盐的醚溶液在乙醇中将其转化为盐酸盐，得到75mg(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物盐酸盐，熔点为74℃。
实施例52
Figure A20068002288400912
(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐
粗碱溶解在乙醇中。加入4M盐酸盐的乙酸乙酯溶液得到(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-苯基吡啶1-氧化物二盐酸盐，其熔点为193℃。
实施例53
Figure A20068002288400913
4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物草酸盐
Figure A20068002288400921
A.4-(4-羟苯基)吡啶1-氧化物(250mg)、碳酸钾(560mg)和1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在接近65℃的温度下加热过夜，然后冷却到室温并过滤。减压下浓缩滤液，且残余物通过色层分析法利用硅胶(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))提纯。收集含有化合物的流出物并减压浓缩。用乙醇稀释粗碱，加入草酸(28mg)，减压除去溶剂得到40mg 4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物草酸盐，其为黄色粘稠产物。
NMR(DMSO)：
8.17(d，2H，Harom，J＝7.0Hz)；7.70(d，2H，Harom，J＝8.7Hz)；7.67(d，2H，Harom，J＝7.0Hz)；7.04(d，2H，Harom，J＝8.7Hz)；4.10(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；3.00-3.30(m，6H，3CH2N)；2.15(m，2H，CH2)；1.40-1.80(m，6H，3CH2).
B.4-(4-羟苯基)吡啶1-氧化物可以按照如下制备：
Figure A20068002288400922
向过硫酸氢钾制剂(166g)的水(300mL)和甲醇(590mL)溶液按份加入4-(4-甲氧基苯基)吡啶(55.6g)。加入5N氢氧化钠水溶液，使pH保持在5.5左右6小时。过滤沉淀物并用甲醇(250mL)洗涤。将1M焦亚硫酸钠水溶液(60mL)加到滤液中。溶液搅拌20分钟，用5N氢氧化钠水溶液将pH调节到10左右，并浓缩到接近300mL的体积。加入48％氢溴酸水溶液，溶液回流加热3.5小时。冷却到室温后，过滤并干燥出现的沉淀物，将其溶解在48％氢溴酸水溶液中并回流加热4.5小时。将冷却时出现的沉淀物过滤并干燥，得到65g 4-(4-羟苯基)吡啶1-氧化物氢溴酸盐。
过滤第二批(second crop)并通过硅胶(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))提纯得到2g 4-(4-羟苯基)吡啶1-氧化物。
实施例54
Figure A20068002288400931
2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶1-氧化物草酸盐
Figure A20068002288400932
A.4-(4-羟苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物(55mg)、碳酸钾(187mg)和(3S)-1-(3-甲磺酰氧丙基)-3-甲基哌啶盐酸盐在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在接近65℃的温度加热过夜并冷却到室温。加水(5mL)；用甲基环己烷洗涤(2次，10mL)溶液并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(95/5～80/20))提纯。收集含有预期产品的流出物和减压浓缩。在乙醇中稀释粗碱，加入草酸(7mg)，并减压除去溶剂得到32mg(3S)-2-甲基-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐，其为棕色结晶物质。
NMR(DMSO)：
8.22(d，1H，Harom，J＝6.9Hz)；7.81(s，1H，Harom)；7.73(d，2H，Harom，J＝8.7Hz)；7.57(dd，1H，Harom，J＝6.9Hz+J＝2.6Hz)；7.03(d，2H，Harom，J＝8.7Hz)；4.09(t，2H，CH2O)；2.70-3.60(m，6H，3CH2N)；2.37(s，3H，CH3)；2.15(m，2H，CH2)；1.60-1.90(m，4H)；1.10(m，1H)；0.88(d，3H，CH3)
B 4-(4-羟苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物可以如下获得：
Figure A20068002288400933
4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物(384mg)在48％氢溴酸水溶液(2.08mL)的溶液回流下加热4小时。混合物冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，并通过倾析分离两相。水相减压浓缩。残余物溶解在氯仿(4mL)中；加入三乙胺(1当量)，然后加入间氯代苯甲酸(1当量)。混合物在室温下搅拌2小时；加入几滴甲醇溶解反应物，再于室温下搅拌1小时。减压下浓缩得到55mg 4-(4-羟苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物，其为黄色油且无须进一步纯化。
C.4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物可以如下获得：
Figure A20068002288400941
4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶(375mg)和间氯过氧苯甲酸(70％，695mg)在氯仿中的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩并用硅胶纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))，得到384mg 4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶1-氧化物，其为橙色油且无须进一步纯化。
D.4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶可以如下获得：
Figure A20068002288400942
2-氯-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(660mg)和双(三苯基膦)二氯化镍(200mg)在无水四氢呋喃(7.5mL)中的混合物冷却到接近0℃的温度。缓慢加入甲基溴化镁的四氢呋喃(2.6M，2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩并溶解在甲叔丁醚(10mL)中。用3N盐酸水溶液(3次10mL)萃取生物碱。收集萃取物，碱化并用甲叔丁醚(3次20mL)和二氯甲烷(30mL)反萃取。有机相用硫酸镁干燥、减压浓缩，并用硅胶纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5))。收集含有预期产品的流出物，并减压浓缩，得到385mg 4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶，其为亮棕色粉末且无须进一步纯化。
E.2-氯-4-(4-甲氧基苯基)吡啶可以如下获得：
Figure A20068002288400943
4-(4-甲氧基苯基)吡啶1-氧化物(1.68g)和磷酰氯(15mL)的混合物回流加热6小时并减压下浓缩。加入甲苯并减压浓缩混合物。将残余物溶解到热甲苯(20mL)中，用水(2次10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到1.45g 2-氯-4-(4-甲氧基苯基)吡啶，其为橙色结晶物质。
F.4-(4-甲氧基苯基)吡啶1-氧化物可由如下制备：
Figure A20068002288400951
4-(4-甲氧基苯基)吡啶(5.68g)和间氯过氧苯甲酸(70％，11.34g)在氯仿中的溶液在室温下搅拌2.5小时，减压浓缩并通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))，得到5.62g 4-(4-甲氧基苯基)吡啶1-氧化物且无须进一步纯化。
实施例55
Figure A20068002288400952
2-羟基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸盐
Figure A20068002288400953
A.2-氯-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶(345mg)、氢氧化钠(288mg)和甲醇(1.55mL)的混合物在接近170℃的温度的密闭管中加热过夜。混合物冷却到接近0℃的温度并用冷浓盐酸水溶液中和。加入甲醇(1.3mL)且过滤分离沉淀物。减压下浓缩滤液，并通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～80/20))。收集含有预期产品的流出物并减压浓缩。将粗碱溶解在乙醇中；加入草酸(118mg)然后加入乙醚。过滤分离出现的沉淀物，用乙醇洗涤并减压干燥得到110mg 2-羟基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸盐，其为白色粉末，熔点为110℃。
NMR(DMSO)：
10.7(bs，1H，NH)；7.68(d，2H，Harom，J＝8.5Hz)；7.60(d，1H，Harom，J＝6.7Hz)；7.04(c1，2H，Harom，J＝8.5Hz)；6.75-6.79(s+d，2H，Harom，J＝6.7Hz)；4.10(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；2.50-3.40(m，6H，3CH2N)；2.20(m，2H，CH2)；1.60-2.10(m，4H)；1.00(m，1H)；0.86(d，3H，CH3，J＝6.5Hz)
实施例56
2-氯-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸氢盐
Figure A20068002288400962
A向在接近65℃的温度下加热的2-氯-4-(4-羟苯基)吡啶氢溴酸盐(593mg)和碳酸钾(1.66g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物加入(3S)-1-(3-甲磺酰氧丙基)-3-甲基哌啶盐酸盐(625mg)。混合物在接近65℃的温度下加热6小时，冷却到室温并过滤。用N，N-二甲基甲酰胺洗涤沉淀物，减压下浓缩有机相。残余物通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))，得到434mg 2-氯-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶，其为橙色油。通过将粗碱(87mg)和草酸(46mg)在乙醇和乙醚的混合物中混合转化成草酸盐。过滤不溶物并在减压下干燥，得到82mg 2-氯-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸氢盐，其为浅白色固体，熔点为143℃。
B 2-氯-4-(4-羟苯基)吡啶氢溴酸盐可由如下制备：
Figure A20068002288400963
将2-氯-4-(4-甲氧基苯基)吡啶(4.6g)和48％氢溴酸水溶液的混合物回流加热3.5小时，并冷却到室温。过滤分离出现的沉淀物，用水洗涤并减压干燥，得到4.9g 2-氯-4-(4-羟苯基)吡啶氢溴酸盐，其为黄色固体且无须进一步纯化。
实施例57
Figure A20068002288400964
1-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶盐，碘化物
Figure A20068002288400971
A.1-甲基-4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶盐，碘化物(442mg)、碳酸钾(470mg)、(3S)-3-甲基哌啶扁桃酸盐(355mg)和催化量的碘化钾在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在接近100℃的温度加热6小时，冷却到室温并过滤。用N，N-二甲基甲酰胺洗涤沉淀物并减压浓缩滤液。残余物通过色层分析法利用硅胶纯化2次(洗脱剂为第一次为二氯甲烷/甲醇(98/2～90/10)，第二次为二氯甲烷/甲醇/氨水(95/5/1～90/10/1))，得到60mg1-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶盐，碘化物。
NMR(DMSO)：
8.88(d，2H，Harom，J＝6.6Hz)；8.41(d，2H，Harom，J＝6.6Hz)；8.07(d，2H1 Harom，J＝8.5Hz)；7.15(d，2H，Harom，J＝8.5Hz)；4.25(s，3H，CH3N)；4.13(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；2.50-3.50(m，6H，3CH2N)；2.00(m，2H，CH2)；1.40-1.70(m，4H)；0.90(m，1H)；0.84(d，3H，CH3，J＝6.1Hz)
B 1-甲基-4-(4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶盐，碘化物可以如下获得：
Figure A20068002288400972
向4-(4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶(408mg)的丙酮(1mL)溶液加入碘甲烷(0.206mL)。溶液在室温下搅拌1小时。过滤分离出现的沉淀物，用乙醚洗涤2次，减压干燥得到442mg 1-甲基-4-(4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶盐，碘化物且无须进一步纯化。
C 4-(4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶可由如下制备：
Figure A20068002288400973
向1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯(1.25g)和四(三苯基膦)钯(58mg)在甲苯(12mL)和碳酸钾(2.07g)水溶液(6mL)中的混合物加入溶解在乙醇中的吡啶-4-硼酸(380mg)。混合物在接近80℃的温度加热5小时。减压除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中。用10％氢氧化钾水溶液洗涤有机相，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5))，得到408mg 4-(4-(3-氯丙氧基)苯基]吡啶，其为赭色油且无须进一步纯化。
实施例58
Figure A20068002288400981
2-(3-哌啶基丙氧基)-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-吡啶草酸氢盐
Figure A20068002288400982
向1-(3-羟基丙基)哌啶(287mg)依次加入钠(46mg)和2-氯-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶(345mg)。混合物加热过夜，冷却到室温并溶解在二氯甲烷(20mL)中。有机相用水洗涤(20mL)，用硫酸镁干燥，减压浓缩并用硅胶纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10)。收集含有预期产品的流出物并减压浓缩。将粗碱溶解在乙醇中，加入草酸(32mg)，过滤分离出现的沉淀物并干燥得到70mg 2-(3-哌啶基丙氧基)-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸氢盐，其为白色固体，熔点为122℃。
NMR(DMSO)：
8.14(d，1H，Harom，J＝5.4Hz)；7.73(d，2H，Harom，J＝8.7Hz)；7.27(dd，1H，Harom，J＝5.4Hz+J＝1.6Hz)；7.02(d，2H，Harom，J＝8.7Hz)；7.01(d，1H，Harom，J＝1.6Hz)；4.31(t，2H，CH2O，J＝6.1Hz)；4.07(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；2.50-3.40(m，12H，6CH2N)；1.40-2.40(m，14H)；1.00(m，1H)；0.87(d，3H，CH3，J＝6.5Hz)
实施例59
Figure A20068002288400991
2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸氢盐
A依照在实施例56A中说明的步骤，但是起始于2-甲基-4-(4-羟苯基)吡啶氢溴酸盐(130mg)、碳酸钾(415g)、(3S)-1-(3-甲磺酰氧丙基)-3-甲基哌啶盐酸盐(170mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，得到82mg 2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶草酸氢盐，其为浅黄色粉末，熔点为97℃.
B 2-甲基-4-(4-羟苯基)吡啶氢溴酸盐可由如下制备：
依照在实施例56B中说明的步骤，但是起始于(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶(141mg)和氢溴酸水溶液(48％，0.85mL)，得到130mg 2-甲基-4-(4-羟苯基)吡啶氢溴酸盐，其为黄色粉末且无须进一步纯化。
实施例60
Figure A20068002288400992
1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐.
Figure A20068002288400993
向1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(250mg)的甲醇(3mL)溶液加入硼氢化钠(15mg)。室温下搅拌混合物2天，然后减压浓缩，并通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨水(99.5/0.5/0.05～99/1/0.1))得到179mg粗碱，将其溶解在乙醇(2mL)中。加入草酸(50g)的乙醇(1mL)溶液。过滤出现的白色沉淀物，用乙醚洗涤并减压干燥得到127mg 1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶，其为白色固体。
1H NMR(DMSO)：7.10(d，2H，Harom，J＝8.6Hz)；6.80(d，2H，Harom，J＝8.6Hz)；3.96(t，2H，CH2O)；3.40(m，1H，CHOH)；2.90-3.20(m，6H，3CH2N)；2.40(m，1H，CH
Figure A20068002288401001
)；1.15-2.10(m，16H，8CH2)
实施例61
Figure A20068002288401002
(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐。
Figure A20068002288401003
A向(3S)-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶(170mg)的甲醇(5mL)溶液加入硼氢化钠(20mg)。混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，残余物分在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间。水相用乙酸乙酯萃取2次。收集有机萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到129mg粗碱，其用草酸(35mg)在乙醇和乙醚的混合物中转化为草酸盐，得到33mg(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR(DMSO)：7.10(d，2H，Harom，J＝8.4Hz)；6.80(d，2H，Harom，J＝8.4Hz)；3.96(t，2H，CH2O)；2.60-3.50(m，7H，CHOH+3 CH2N)；2.35(m，1H，CH
Figure A20068002288401004
)；0.95-2.15(m，15H，7CH2+CHCH3)；0.87(d，3H，CH3，J＝6.3Hz)
B(3S)-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶可由如下制备：
(3S)-3-甲基哌啶扁桃酸盐(1.57g)、4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(1.33g)、碳酸钾(2.0g)和催化量的碘化钾在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在接近100℃的温度搅拌过夜，冷却到室温并过滤。用乙醇洗涤沉淀物，减压浓缩滤液并通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))。收集含有预期产物的流出物和减压浓缩得到1.04g(3S)-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，其为橙色油且无须进一步纯化。
实施例62
(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶盐酸盐。
如制备草酸盐般制备粗碱，但是通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))。通过向碱的乙酸乙酯/乙醇(2/1)溶液加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液将其转化为盐酸盐。盐酸盐从乙酸乙酯/乙醇(2/1)中重结晶得到(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)-苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶盐酸盐，其为白色粉末，熔点为173℃。
1H NMR(DMSO)：7.10(d，2H，Harom，J＝8.5Hz)；6.80(d，2H，Harom，J＝8.5Hz)；4，53(d，1H，CHOH，J＝4.2Hz)；3.98(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；2.60-3.50(m，6H，3 CH2N)；2.35(m，1H，CH
Figure A20068002288401012
)；0.90-2.20(m，15H，7CH2+CHCH3)；0.85(d，3H，CH3，J＝6.6Hz)
实施例63
Figure A20068002288401013
1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷盐酸盐
如对(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶盐酸盐所述般还原1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷(456mg)，得到120mg 1-{3-[反-4-(4-羟基环己)苯氧基]丙基}吡咯烷盐酸盐，其为白色固体，熔点为225℃。
1H NMR(DMSO)：10.6(bs，1H，OH)；7.10(d，2H1 Harom，J＝8.3Hz)；6.80(d，2H1 Harom，J＝8.3Hz)；4.53(d，1H，CHOH，J＝3.9Hz)；3.98(t，2H1CH2O，J＝5.9Hz)；2.75-3.60(m，6H，3 CH2N)；2.35(m，1H，CH
Figure A20068002288401014
)；1.10-2.20(m，14H，7CH2)
B 1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷可通过如下制备。
依照在制备(3S)-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶中说明的步骤，但是起始于吡咯烷(427mg)、4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(1.33g)、碳酸钾(1.38g)和催化量的碘化钾的乙腈(25mL)溶液，得到(456mg)1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷，其为黄色油且无须进一步纯化。
实施例64
Figure A20068002288401021
(3S)-1-{3-[4-(4-羟基-4-甲基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐
Figure A20068002288401022
将(3S)-1-{3-[4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶(657mg)的四氢呋喃(4mL)溶液冷却到接近0℃的温度。滴加甲基溴化镁的四氢呋喃(22％，1.6mL)溶液。室温下搅拌混合物2小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10))。用硅胶第二次纯化(洗脱剂为石油醚/乙醚/三乙胺(50/50/1～0/100/4))，然后用草酸形成盐，得到(3S)-1-{3-[4-(4-羟基-4-甲基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶草酸盐，其为白色粉末。
1H NMR(DMSO)：7.08-7.15(2d，2H，Harom)；6.80(d，2H，Harom，J＝8.5Hz)；3.96(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；2.60-3.45(m，6H，3 CH2N)；2.35(m，1H，CH
Figure A20068002288401023
)；0.90-2.20(m，18H，7CH2+CH3+CHCH3)；0.86(d，3H，CH3，J＝6.5Hz)
实施例65
Figure A20068002288401024
1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶草酸盐。
如对(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基-哌啶所述般还原1-{3-[-4-(4-氧代环己基)苯氧基]丙基}哌啶(1.57g)，得到600mg1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]-丙基}哌啶草酸盐，其为白色粉末，熔点为182℃。
1H NMR(DMSO)：7.10(d，2H，Harom，J＝8.4Hz)；6.80(d，2H，Harom，J＝8.4Hz)；3.97(t，2H，CH2O)；3.41(m，1H，CHOH)；2.95-3.20(m，6H，3CH2N)；2.40(m，1H，CH
Figure A20068002288401031
)；1.15-2.10(m，16H，8CH2)
实施例66
Figure A20068002288401032
1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷草酸盐。
A反-4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己醇(403mg)、碳酸氢钠(252mg)、碘化钾(10mg)和2-甲基吡咯烷(153mg)在乙腈(10mL)中的混合物回流下加热24小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，有机相用水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩和通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(98/2～90/10))。收集含有预期产物的流出物和减压浓缩得到120mg 1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷，其为白色固体，熔点为80℃。
自由碱的1H NMR(CDCl3)：7.11(d，2H，Harom，J＝8.6Hz)；6.83(d，2H，Harom，J＝8.6Hz)；4.02(t，2H，CH2O)；3.68(m，1H，CHN)；3.49(m，1H，CHN)；3.00(m，1H，CHN)；1.20-2.60(m，18H)；1.10(d，3H，CH3，J＝6.1Hz)
B反-4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己醇可通过如下制备。
Figure A20068002288401034
将4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己酮(800mg)的甲醇(10mL)溶液冷却到接近0℃的温度。加入硼氢化钠(57mg)，且混合物在室温下搅拌1小时，然后减压下浓缩。加水(15mL)并过滤分离不溶物，用乙醚洗涤并减压干燥，得到550mg反-4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]环己醇，其为白色固体且无须进一步纯化。
实施例67
Figure A20068002288401041
1-甲基-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]哌啶草酸氢盐
A用戊烷将60％氢化钠在油(168mg)中的悬浮液洗涤而脱脂。加入4-羟基-1-甲基哌啶(164.5mg)的四氢呋喃(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，然后加入1-[3-(4-氯甲基苯氧基)丙基]哌啶(456.6mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。混合物在室温下搅拌16小时，然后通过加入水进行水解，并用二氯甲烷萃取。收集有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水80/20/0.5)。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到71mg粗碱，其转化为吸湿的草酸氢盐。
1H NMR(DMSO)：7.24(d，2H，Harom.，J＝8.3Hz)；6.88(d，2H，Harom.，J＝8.3Hz)；4.39(s，2H，
Figure A20068002288401042
CH2O)；3.98(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；3.54(m，1H，CHO)；2.8-3.2(m，10H，5 CH2AO；2.60(s，3H，CH3N)；1.73-2.07(m，6H，3CH2)；1.2-1.6(m，6H，3CH2)
B 1-[3-(4-氯甲基苯氧基)丙基]哌啶可由如下制备：
向冷却到接近0℃的1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基]哌啶(5.617g)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加亚硫酰氯(3mL)。室温搅拌混合物18小时，并减压浓缩。在乙醚中晶化残余物，得到1-[3-(4-氯甲基苯氧基)丙基]哌啶，其为浅白色固体且无须进一步纯化。
C 1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基]哌啶可由如下制备：
4-(3-氯丙氧基)苄基醇(11.1g)、碳酸钾(23.0g)、哌啶(6.57mL)和N，N-二甲基甲酰胺(130mL)的混合物在接近100℃加热5.5小时，然后冷却到室温。加入水(130mL)，有机物用二氯甲烷萃取。收集合并的萃取物，用硫酸镁干燥，通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱液：二氯甲烷/带有痕量氨水的甲醇(90/10～80/20))得到5.62g 1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)-丙基]哌啶盐酸盐，其为白色固体且无须进一步纯化。
D 4-(3-氯丙氧基)苄基醇可由如下制备：
向冷却到接近0℃的4-(3-氯丙氧基)苯甲醛(30g)的甲醇(250mL)溶液，按份加入硼氢化钠(7.72g)。混合物搅拌4小时，用饱和氯化铵水溶液水解并用乙醚萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，减压浓缩并通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(100/0～95/5))。收集含有预期产物的流出物且减压浓缩得到11.1g 4-(3-氯丙氧基)苄基醇，其为白色固体且无须进一步纯化。
4-(3-氯丙氧基)苯甲醛在US2797242(1953 to Parke Davis)中有所说明。
实施例68
Figure A20068002288401051
1-甲基-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基甲基]哌啶草酸氢盐。
4-羟基甲基-1-甲基哌啶(180.9mg)、叔丁酸钾(4.56mL 0.92M在四氢呋喃中的溶液)和四氢呋喃(3mL)的混合物室温下搅拌1小时。加入1-[3-(4-氯甲基苯氧基)丙基]哌啶(456.4mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。混合物在室温下搅拌65小时，然后通过加入水进行水解，并用二氯甲烷萃取。收集有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水95/5/0.5)。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到132mg粗碱，其转化为白色粉末状草酸氢盐，熔点为151℃。
1H NMR(DMSO)：7.21(d，2H，Harom.，J＝8.2Hz)；6.88(d，2H，Harom.，J＝8.2Hz)；4.35(s，2H，CH2O)；3.98(t，2H，CH2O，J＝6.1Hz)；2.7-3.3(m，11H，CHO+5 CH2N)；2.64(s，3H，CH3N)；1-2-2.1(m，12H，6CH2)
实施例69
Figure A20068002288401061
1-甲基-4-{2-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]乙基}哌啶草酸氢盐
4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌啶(200.5mg)、叔丁酸钾(4.56mL 0.92M在四氢呋喃中的溶液)和四氢呋喃(3mL)的混合物在室温下搅拌1小时。加入1-[3-(4-氯甲基苯氧基)丙基]哌啶(456.4mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。混合物在室温下搅拌18小时，然后通过加入水进行水解并用二氯甲烷萃取。收集有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水(95/5/0.5～90/10/0.5))。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到168mg粗碱，其转化为白色粉末状的草酸氢盐，熔点为106℃。
1H NMR(DMSO)：7.20(d，2H1 Harom.，J＝8.3Hz)；6.87(d，2H，Harom.，J＝8.3Hz)；4.33(s，2H，
Figure A20068002288401062
CH2O)；3.98(t，2H，CH2O，J＝6.0Hz)；3.42(t，2H，CH2O，J＝6.1Hz)；2.7-3.3(m，10H，5 CH2N)；2.64(s，3H，CH3N)；2.04(m，2H，CH2)；1.2-1.8(m，13H，CH+6 CH2)
实施例70
Figure A20068002288401063
1-乙基-3-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]哌啶草酸氢盐
用戊烷将60％氢化钠在油(168mg)中的悬浮液洗涤而脱脂。加入3-羟基-1-乙基哌啶(185mg)的四氢呋喃(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，然后加入1-[3-(4-氯甲基苯氧基)丙基]哌啶(456.6mg)的四氢呋喃(3mL)溶液。混合物在室温下搅拌19小时，加入叔丁酸钾(5mL 0.92M在四氢呋喃中的溶液)。混合物在室温下搅拌24小时，然后通过加入水进行水解并用二氯甲烷萃取。收集有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过色层分析法利用硅胶提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水90/10/0.5)。收集含有预期产物的流出物并减压浓缩得到135mg粗碱，其转化为白色粉末状的草酸氢盐，熔点为178℃。
1H NMR(DMSO)：7.25(d，2H，Harom.，J＝8.4Hz)；6.88(d，2H，Harom.，J＝8.4Hz)；4.45(s，2H，
Figure A20068002288401071
CH2O)；3.99(t，2H，CH2O，J＝5.9Hz)；3.67(m，1H，CHO)；2.8-3.3(m，12H，5CH2N)；2.04(m，2H，CH2)；1.3-1.9(m，10H，3CH2)；1.15(t，3H，CH3)
实施例71：H3结合
表达人类组胺H3受体的膜在室温下与含有50mMNa2HPO4/KH2PO4，pH7.5且最终体积为200μl的结合缓冲液中温育1小时。在结合试验中，[125]iodoproxyfan(2000Ci/mmol；Amersham PharmaciaBiotech)的浓度范围为20～40pM。在1μM Imetit的存在下，测定非特异性结合。通过GF/B过滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预浸2小时)快速过滤反应液，然后用冰冷却的结合缓冲液洗涤3次而终止反应。在液体闪烁计数器中用50μl闪烁液测量滤器结合的放射活性(filter-bound radioactivity)。
通过使用[125]iodoproxyfan研究hH3结合，得到Kd＝78±6pM。
本发明的化合物的亲和性在下表中给出：
  实施例nb   Ki(nM)
  1   2.9
  3   1.1
  7   0.74
  8   0.82
  17   0.43
  18异构体A18异构体B   0.30.21
  24   3.5
  28   0.53
  29   0.88
  32   0.22
  35   0.1
  41   0.13
  54   0.4
  58   0.061
  62   0.554
  66   0.83
  69   1.19
  70   0.35
实施例72：细胞色素抑制
细胞色素P-450(CYPs)包括总科血红素蛋白，其在大量外源和内源化合物的代谢中起重要作用，在外源代谢CYPs中，有5种形式：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4是负责药物或外源物氧化代谢的主要CYP异构体。由于临床副作用，抑制CYP-介导的代谢(通常为药物之间相互作用的机理)限制了药物的使用。CYP酶抑制能力一般通过测量在测试分子存在或不存在的条件下的探针生物转化的代谢率进行的体外抑制研究而测定。
药物在人体中抑制细胞色素P-450异构体的催化活性的能力通过使用微滴度板进行分析(对5种人类主要的CYP的活性进行荧光分析)。在荧光模型底物与人类重组细胞色素异构体在不含待测分子，或待测分子浓度递增(1nM～100μM)的条件下温育不同时间后，测定待测分子与特异性CYP异构体抑制剂相比的体外抑制能力。数据表达为量化的抑制参数[产生50％抑制(IC50值)的抑制剂浓度值]。
药物的温育是在37℃±0.5℃的温度下，于搅拌下在人类重组细胞色素P-450异构体和NADPH产生系统的存在下进行。每种细胞色素异构体的温育条件如下：
Figure A20068002288401081
Figure A20068002288401091
Figure A20068002288401092
CEC：7-乙氧基-3-氰基香豆素
MFC：7-甲氧基-4-(三氟甲基)-香豆素
O-MF：3-O-甲基荧光素
AMMC：3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素
BFC：7-苄氧基-4-(三氟甲基)-香豆素
本发明的化合物的代表性细胞色素抑制(IC50，50％抑制的浓度单位为μM)在下表中给出：
  N°   CYP3A4   CYP2D6
  1   32   ＞10
  2   ＞10   ＞10
  3   18   32
  4   ＞10   ＞10
  5   67   ＞10
  6   ＞10   ＞10
  7   4   39
  8   20   ＞100
  9   3   8
  10   30   47
  N°   CYP3A4   CYP2D6
  11   20   5
  12   28   ＞10
  13   16   23
  14   ＞10   ＞10
  15   46   ＞10
  16   22   ＞100
  17   ＞100   ＞100
  18   43   ＞10
  18   50   ＞10
  19   42   ＞10
  19   48   ＞10
  20   38   ＞10
  20   35   ＞10
  21   ＞10   ＞10
  22   3   13
  23   3   13
  24   ＞10   ＞10
  25   ＞10   ＞10
  26   8   14
  27   ＞1   ＞10
  28   10   10
  29   ＞100   24
  30   11   7
  31   4   4
  32   9   7
  33   7   3
  34   10   20
  35   5   71
  N°   CYP3A4   CYP2D6
  36   3   ＞10
  37   15   ＞10
  38   30   ＞10
  39   11   6
  40   66   ＞100
  41   ＞1   ＞10
  41   13   14
  42   ＞10   ＞10
  43   ＞10   ＞1
  44   ＞1   ＞10
  45   5   79
  46   12   ＞100
  47   37   107
  48   2   2
  49   27   ＞10
  51   72   ＞100
  53   57   64
  54   ＞1   ＞10
  55   ＞10   ＞10
  56   ＞1   ＞10
  57   ＞10   ＞10
  58   ＞10   ＞10
  59   ＞10   ＞10
  60   ＞10   ＞10
  61   ＞10   ＞10
  62   ＞10   ＞10
  63   ＞10   ＞10
  64   ＞10   ＞10
  N°   CYP3A4   CYP2D6
  65   ＞10   ＞10
  66   ＞10   ＞10
  67   ＞10   ＞10
  68   ＞10   ＞10
  69   ＞10   ＞10
实施例73：对比例
WO 00/06254的化合物的代表性亲和性和细胞色素抑制(IC50，50％抑制的浓度)在下表中给出。
  实施例nb°   Ki(nM)  CYP3A4   CYP2D6
  59   6.9  ＞1μM   1μM
  74   4.5  1μM   1μM
  111   14  ＞1μM   1μM
  117   2.4  13μM   0.059μM
  161   0.53  52％@1μM   67％@1μM
很明显，本发明的化合物令人惊讶地表现出降低了的细胞色素抑制活性(IC50较高)和/或改善的亲和性(Ki较低)。

Claims (28)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体：
Figure A20068002288400021
其中R1和R2与相连的氮原子一起形成单环或双环的饱和含氮环；优选所述环具有下式：
Figure A20068002288400022
其中m＝4或5，每个Rb各自相同或不同，且Rb代表氢或C1-C4烷基、或2个Rb构成一个键从而形成双环，例如
Figure A20068002288400023
R选自以下的组：
a)环，其选自杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，上述各基团任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4中的一个或多个取代，和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包含N-原子，N原子可以为N-氧化物(N+-O-)的形式，或
选自单环或双环芳基，例如任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4、-C2-C4烯基或-C2-C4炔基中的一个或多个取代的苯基或萘基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环、官能化的碱基如NR3R4取代；
b)C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环烷基或-(C＝O)m-NR3R4、-O-(烷基)n-杂环中的一个或多个取代，
其中m＝0或1，n＝0或1，
其中芳基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、-(O)n-X-NR3R4中的一个或多个取代，
其中n＝0或1，X代表亚烷基、亚烯基、亚炔基，
其中环烷基为任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH或-(烷基)pNR3R4中的一个或多个取代的4～7元饱和环烷基，其中p＝0或1，且
其中杂环是任选被C1-C4烷基取代的含氮饱和5～10元环；
c)CONR7R8，其中R7、R8独立表示直链或支链的C1-C4烷基；
d)-C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的C1-C4烷基或C2-C4烯基或炔基、芳基或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环碳环；
e)苯氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
f)苄氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
g)异丙烯基；
h)苯甲酰基，其被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH或NR3R4中的一个或多个取代；
其中R3、R4独立表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基或与所连接的氮原子一起形成任选进一步还包含一个或多个另外的杂原子和/或任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在a)中，R为苯基或萘基时，至少一个Rb是C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与相连的氮原子一起形成下式的含氮饱和单环：
其中m＝4或5，每个Rb各自相同或不同，代表氢或C1-C4烷基；R选自以下的组：
a)环，其选自单环杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，上述各基团任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4中的一个或多个取代，和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包含N原子，N原子可以为N-氧化物(N+-O-)的形式，或
选自单环或双环芳基，例如被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4、-C2-C4烯基或-C2-C4炔基中的一个或多个取代的苯基或萘基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环、官能化的碱基如NR3R4取代；
b)C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环烷基或-(C＝O)m-NR3R4、-O-(烷基)n-杂环中的一个或多个取代，
其中m＝0或1，n＝0或1，
其中芳基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、-(O)n-X-NR3R4中的一个或多个取代，
其中n＝0或1，X代表亚烷基、亚烯基、亚炔基，
其中环烷基为任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH或-(烷基)pNR3R4中的一个或多个取代的4～7元饱和环烷基，其中p＝0或1，且
其中杂环是哌啶，其任选被C1-C4烷基取代；
c)CONR7R8，其中R7、R8独立表示直链或支链的C1-C4烷基；
d)-C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的C1-C4烷基或C2-C4烯基或炔基、芳基或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环或双环碳环；
e)苯氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
f)苄氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
g)异丙烯基；
其中R3、R4独立表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基或与所连接的氮原子一起形成任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分不饱和的单环或双环杂环或杂芳基，任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代；
或所述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
4.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2与相连的氮原子一起形成下式的含氮饱和单环：
Figure A20068002288400051
其中m＝4或5，每个Rb各自相同或不同，代表氢或C1-C4烷基；
R选自以下的组：
a)环，其选自单环杂芳基、饱和或部分饱和的杂环烷基、或环烷基，上述各基团任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、NR3R4中的一个或多个取代，和/或其中杂环烷基或杂芳基的环中包含N原子，N原子可以为N-氧化物(N+-O-)的形式，或
选自单环芳基，例如被C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、NR3R4、或-C2-C4烯基中的一个或多个取代的苯基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环或官能化的碱基如NR3R4取代；
b)C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自被CN、芳基、环烷基或NR3R4中的一个或多个取代，
其中环烷基为任选被一个或多个NR3R4取代的4～7元饱和环烷基；
c)CONR7R8，其中R7、R8独立表示直链或支链的C1-C4烷基；
d)-C(OH)R5R6，其中R5和R6独立表示直链或支链的C1-C4烷基或C2-C4烯基、或与所连接的碳原子一起形成饱和或部分不饱和的单环碳环；
e)苯氧基，其中苯基任选被卤素、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、-OH、NR3R4中的一个或多个取代；
f)异丙烯基；
其中R3、R4独立表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基或与所连接的氮原子一起形成任选被卤原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH中的一个或多个取代的饱和或部分不饱和的单环或双环杂环或杂芳基；
或所述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
5.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中R为a)中之一。
6.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中R是选自以下的环：
包含N原子的杂芳环，其任选为N-氧化物(N+-O-)的形式，且所述杂芳环任选被卤原子或C1-C4烷基中的一个或多个取代，或
芳基，例如被C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、NR3R4、-C2-C4烯基中的一个或多个取代的苯基，
其中烷基、烯基或炔基任选被杂环或NR3R4取代。
7.根据前述任一权利要求所述的化合物，其选自：
-反-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(N，N-四亚甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-[3-(4-苯甲酰苯基)丙氧基]哌啶，
-1-[3-(4-氰甲基苯基)丙氧基]哌啶，
-反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(RS)-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基环戊基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-烯丙基丁-3-烯基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-1-{3-(4-异丙烯基苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-(4-苯乙烯基苯氧基)丙基]哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(苄氧基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]哌啶，
-6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]-丙基}哌啶，
-反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}吡咯烷，
-反-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[(4′-甲氧基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-(RS)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-噻吩基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，
-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷，
-二-1，1′-{亚甲基双[(苯-1，4-二基)氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-(3 S，5S)-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-吗啉环己-1-基)苯氧基丙基}哌啶二盐酸盐，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶二盐酸盐，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(E)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-(Z)-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-1-甲基-4-[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯基]哌嗪，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物，
-2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶1-氧化物，
-2-羟基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶，
-1-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶盐，
-2-(3-哌啶基丙氧基)-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶，
-2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶，
-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷，
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基-4-甲基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷，
-1-甲基-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]哌啶，
-1-甲基-4-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基甲基]哌啶，
-1-甲基-4-{2-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]乙基}哌啶，
-1-乙基-3-[4-(3-哌啶基丙氧基)苄氧基]哌啶，或所述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或其光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
8.根据前述任一权利要求所述的化合物，其选自：
-反-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S，5S)-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)]苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶，
-1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，
-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷，
-二-1，11-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
或所述化合物的药学可接受的盐、水合物、水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
9.根据前述任一权利要求所述的化合物，其选自：
-反-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶，
-6-[4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶，
-反-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢吡啶，
-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-四亚甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-哌啶，
-反-1-{3-[4-(顺-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-反-1-{3-[4-(反-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶，
-1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-反-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶，
-4-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉，
-1-(3-{[4′-(3-哌啶基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷，
-二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)双[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反-4-吗啉环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-1-(3-{[4′-(哌啶甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶，
-1-{3-[4-(4-哌啶基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物，
-(3S)-1-{3-[反-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
-(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶，
或所述化合物的药学可接受的盐、水合物、或水合盐、或这些化合物的多晶结构或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映体。
10.根据前述任一权利要求所述的化合物，其选自：
-(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶草酸氢盐，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物盐酸盐，
-(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐。
11.制备前述任一权利要求所述的化合物的工艺，其包括使相应的式(II)化合物进行反应的步骤：
Figure A20068002288400121
其中R1和R2如通式(I)所定义，且R′代表R的前体基团。
12.制备权利要求1～10中任一项所述的化合物的工艺，其包括使相应的式(III)化合物进行反应的步骤：
Figure A20068002288400122
其中R1和R2如通式(I)所定义。
13.制备权利要求1～10中任一项所述的化合物的工艺，其包括使相应的式(IV)和(V)的化合物进行反应的步骤：
Figure A20068002288400123
其中R1和R2如通式(I)所定义，Y和X分别代表亲核基团和离去基团或其前体，R″代表式(I)定义的R或式(II)定义的R′。
14.制备前述任一权利要求所述的化合物的工艺，其包括将相应的式(V)和(VI)的化合物进行偶联的步骤：
其中R1和R2如通式(I)所定义，Hal代表卤原子，R″代表通式(I)定义的R或通式(II)定义的R′。
15.包括权利要求1～10中任一项所述的式I化合物和药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
16.权利要求1～10中任一项所述的化合物在制备作为施用于患者的H3受体的配体的药物中的用途。
17.权利要求1～10中任一项所述的式I化合物在制备治疗和/或预防CNS疾病或症状的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病、注意力障碍、觉醒障碍和记忆障碍。
19.根据权利要求17所述的用途，其用于治疗和/或预防精神病中的认知不足。
20.根据权利要求17～19中任一项所述的用途，其用于治疗和/或预防老年病、处于抑郁或衰弱状态中的疾病。
21.权利要求1～10中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防帕金森症、阻塞性睡眠呼吸暂停、路易体痴呆、血管性痴呆的药物中的用途。
22.权利要求1～10中任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防癫痫的药物中的用途。
23.根据权利要求17所述的用途，其用于治疗和/或预防眩晕、运动病、肥胖。
24.权利要求1～10中任一项所述的式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和代谢综合症的药物中的用途。
25.权利要求1～10中任一项所述的式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防睡眠障碍、应激、精神病、惊厥、抑郁、发作性睡病、下丘脑垂体分泌障碍、脑循环障碍和/或免疫系统障碍药物中的用途。
26.权利要求1～10中任一项所述的式(I)的化合物在制备用于促进健康人夜间工作或调节时差的药物中的用途。
27.制备式(X)化合物的工艺，其包括还原式(XI)化合物的步骤：
Figure A20068002288400131
Figure A20068002288400141
28.根据权利要求27的工艺，其中所述步骤包括在催化条件下氢化(XI)。
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WO (1) WO2006117609A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110891570A (zh) * 2017-03-21 2020-03-17 生物计划制药公司 H3-配体的新治疗用途
CN110891948A (zh) * 2017-03-21 2020-03-17 生物计划公司 H3配体的四水合物、其制备方法和含有它的药物组合物

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2038256A1 (en) * 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament
AU2007277163B2 (en) 2006-07-25 2012-06-21 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
US8115005B2 (en) * 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP2752406A1 (en) * 2008-01-30 2014-07-09 Cephalon, Inc. Substituted pyridazine derivatives which have histamine H3 antagonist activity
JP5524083B2 (ja) 2008-01-30 2014-06-18 セファロン、インク． ヒスタミン−３（ｈ３）受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体
KR101717098B1 (ko) 2008-07-02 2017-03-16 브리티쉬 콜롬비아 캔써 에이전시 브랜치 디글리시드 에테르 유도체 치료법 및 이의 사용 방법
WO2011082488A1 (en) * 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
CA2786319C (en) 2010-01-06 2019-03-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2011143150A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
JP6098892B2 (ja) 2011-12-08 2017-03-22 大正製薬株式会社 フェニルピロール誘導体
TW201343636A (zh) * 2011-12-27 2013-11-01 大正製藥股份有限公司 苯基三唑衍生物
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
JP6062077B2 (ja) * 2013-03-12 2017-01-18 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 小児てんかん及びてんかん関連症侯群の予防又は治療用フェニルカルバメート化合物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒｕｓｅｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｐｅｄｉａｔｒｉｃｅｐｉｌｅｓｙａｎｄｅｐｉｌｅｓｙ−ｒｅｌａｔｅｄｓｙｎｄｒｏｍｅｓ｝
AU2014262333B2 (en) 2013-05-10 2016-06-16 British Columbia Cancer Agency Branch Ester derivatives of androgen receptor modulators and methods for their use
AU2014317753A1 (en) 2013-09-09 2016-04-07 British Columbia Cancer Agency Branch Halogenated compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
ES2907708T3 (es) 2015-01-13 2022-04-26 British Columbia Cancer Agency Branch Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2019226991A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
EA202092979A1 (ru) * 2018-05-31 2021-03-12 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Способ лечения обратным агонистом гистаминового рецептора 3 типа
PT3598975T (pt) 2018-07-27 2020-12-21 Bioprojet Soc Civ Novas combinações de um antagonista h3 e um inibidor da re-assimilação da noradrenalina, e suas utilizações terapêuticas
EP3867216A4 (en) 2018-10-18 2022-07-13 Essa Pharma, Inc. ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20230004498A (ko) 2020-04-17 2023-01-06 에싸 파마 아이엔씨. N-말단 도메인 안드로겐 수용체 억제제의 고형분 형태 및 이의 용도

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914529A (en) * 1957-09-05 1959-11-24 Wm S Merrell Co Mono aminoethers of triphenyl ethylenes
BE788032A (fr) * 1971-08-25 1973-02-26 Hoechst Ag Isoindolines substituees leur procede de preparation et leurs applications
HU186655B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
FR2579596B1 (fr) 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
FR2671083B1 (fr) 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
ES2108107T3 (es) 1991-02-27 1997-12-16 Seed Capital Investments Derivados de imidazol que tienen actividad antagonista en el receptor h3 de histamina.
JPH04295470A (ja) 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
SG44565A1 (en) 1991-12-18 1997-12-19 Schering Corp Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containint heterocyclic ring
MX9207393A (es) 1991-12-18 1994-06-30 Schering Corp Imidazoil o alquilo de imidazoil susbtituido con una cadena heterociclica de cuatro o cinco miembros que contienen nitrogeno.
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US5639775A (en) 1992-04-01 1997-06-17 The University Of Toledo 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US5380858A (en) 1992-04-01 1995-01-10 The University Of Toledo Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
US5486526A (en) 1992-04-01 1996-01-23 The University Of Toledo Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
EP0680960A4 (en) 1993-01-25 1997-05-14 Green Cross Corp IMIDAZOLE CONNECTION.
WO1995006037A1 (en) 1993-08-27 1995-03-02 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
HUT74386A (en) 1993-11-15 1996-12-30 Schering Corp Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
AU721325B2 (en) 1995-05-30 2000-06-29 Gliatech Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
AU713166B2 (en) 1995-06-07 1999-11-25 Gliatech Inc. 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
AU709611B2 (en) 1996-02-09 1999-09-02 James Black Foundation Limited Histamine h3 receptor ligands
EP1077931B1 (en) * 1998-05-15 2004-11-17 AstraZeneca AB Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP0982300A3 (en) * 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
MXPA02002694A (es) * 1999-09-14 2002-07-30 Aventis Pharm Prod Inc Derivados de benzisoxazolil-, piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi utiles como antagonistas de d4.
ATE361297T1 (de) * 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
ES2325477T3 (es) 2000-03-31 2009-09-07 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indoles sustituidos por fenilo como antagonistas del receptor de histamina h3.
ATE258553T1 (de) * 2000-03-31 2004-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte indolizinderivate und deren verwendung als histamin h3 liganden
US6620839B2 (en) * 2000-07-13 2003-09-16 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
KR100819381B1 (ko) * 2000-08-08 2008-04-04 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 비-이미다졸 아릴옥시알킬아민
WO2002076925A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1474132A1 (en) 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Laboratories Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
JP2005529923A (ja) * 2002-05-13 2005-10-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肥満および糖尿病の治療におけるメラニン凝集ホルモンアンタゴニストとして使用するための多環式化合物
JP3949550B2 (ja) * 2002-09-11 2007-07-25 株式会社リコー 電子写真感光体、及び画像形成方法、画像形成装置、画像形成装置用プロセスカートリッジ
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1554260A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-20 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2004262890A (ja) * 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602004016002D1 (de) * 2003-07-28 2008-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-, benzothiazol- und benzoxazolderivate und deren verwendung als lta4h-modulatoren
PL195384B1 (pl) * 2003-09-16 2007-09-28 Univ Adama Mickiewicza Nowe związki N-[(E)-4-stilbenylooksyalkilo] piperydyny oraz sposób ich otrzymywania
EP1709007A1 (en) * 2004-01-22 2006-10-11 Altana Pharma AG N-4-(6-(heteo)aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl)-benzenesulfonamides as kinase inhibitors
NZ549046A (en) 2004-02-13 2010-06-25 Banyu Pharma Co Ltd Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
CA2556404A1 (en) * 2004-02-18 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101018770A (zh) * 2004-04-07 2007-08-15 千禧药品公司 炎性疾病治疗用pgd2受体拮抗剂
DK1773345T3 (en) * 2004-06-30 2014-03-24 Athersys Inc NON-imidazol-tertiary amines AS HISTAMINE-3 receptor inhibitors in treating cognitive disorders, sleep disorders, obesity and other CNS DISORDERS
CA2588867A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridone derivative

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110891570A (zh) * 2017-03-21 2020-03-17 生物计划制药公司 H3-配体的新治疗用途
CN110891948A (zh) * 2017-03-21 2020-03-17 生物计划公司 H3配体的四水合物、其制备方法和含有它的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO340728B1 (no) 2017-06-06
ES2563065T3 (es) 2016-03-10
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WO2006117609A3 (en) 2007-03-22
CA2606262A1 (en) 2006-11-09
EA019594B1 (ru) 2014-04-30
EP1717235A3 (en) 2007-02-28
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MA29399B1 (fr) 2008-04-01
TNSN07393A1 (fr) 2009-03-17
SG162732A1 (en) 2010-07-29
WO2006117609A2 (en) 2006-11-09
EP1874746B1 (en) 2015-11-18
PT1874746E (pt) 2016-03-22
DK1874746T3 (en) 2016-02-15
EP1717235A2 (en) 2006-11-02
CA2606262C (en) 2013-08-20
MX2007013384A (es) 2008-01-21
AU2006242950A1 (en) 2006-11-09

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