ES2907708T3 - Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso - Google Patents

Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso Download PDF

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Carmen Adriana Banuelos
Raymond John Andersen
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I): **(Ver fórmula)** o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: X es -O-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(OR5)2-, -C(OR5)(OC(=O)R13)-, -C(R8R9)-, -C(=CR8R9)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -CHNR8R9-, -C(=NR9)-, -C(=NOR5)- o -C(=N-NHR5)-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, -O-heterociclilo o -OC(=O)R13; R3 es heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo comprende al menos un átomo de N en el anillo y en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C1- C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, arilo C6-C12, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)2-arilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, -S(O)0-2R5, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, aralquilo, acilo C1-C10 o -NR5R5, o R8 y R9 se pueden unir para formar un carbociclo o heterociclo mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido que contiene de 3 a 20 átomos de carbono; R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente H, F, CI, Br, I, 123I, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; -OR5, -OC(=O)R13, acilo C1-C10, -S(O)0-2R5, -NO2, -CN, -NH2, -NHR5, o -N(R5)2; R13 es cada uno independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; n1 y n2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y n3 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; en donde al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es CI, Br, I o 123I.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos para obtención de imágenes y tratamiento del cáncer y métodos para su uso
REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 62/102.719 presentada el 23 de enero de 2015.
DECLARACIÓN DE INTERÉS DEL GOBIERNO
Esta invención se realizó en parte con el apoyo del gobierno bajo la subvención N° 2R01 CA105304 otorgada por el Instituto Nacional del Cáncer. El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en esta invención.
Campo técnico
Esta invención se refiere en general a compuestos relacionados con bisfenol y su uso para el tratamiento de diversas indicaciones. En particular, la invención se refiere a compuestos de éter de bisfenol que tienen nuevos grupos heterocíclicos y a su uso para el tratamiento de diversos cánceres, por ejemplo, todas las etapas del cáncer de próstata, incluyendo los cánceres de próstata dependientes de andrógenos, sensibles a andrógenos y resistentes a la castración. Esta invención también se refiere a compuestos relacionados con bisfenol y su uso para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR).
Esta invención se refiere además a compuestos relacionados con bisfenol radiomarcados y su uso en métodos para obtener imágenes de la glándula prostática. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos son útiles para obtener imágenes de enfermedades prostáticas benignas tales como la hiperplasia prostática benigna. En otras realizaciones, los compuestos son útiles para obtener imágenes de enfermedades de próstata cancerosas, tales como tumores de cáncer de próstata. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a compuestos radiactivos de 123I y su uso como herramienta de obtención de imágenes en el cáncer de próstata y enfermedades prostáticas benignas. Los compuestos descritos encuentran utilidad en distintas aplicaciones de imágenes, incluyendo imágenes de variantes de corte y empalme del receptor de andrógenos (AR) en cánceres de próstata, incluyendo todos los estadios y cánceres de próstata dependientes de andrógenos, sensibles a andrógenos y resistentes a la castración (también denominados hormono-refractario, independiente de andrógenos, resistente a la privación de andrógenos, resistente a la ablación de andrógenos, independiente del agotamiento de andrógenos, recurrente a la castración, antiandrógenos-recurrente).
Descripción de la técnica relacionada
Los andrógenos median sus efectos a través del receptor de andrógenos (AR). Los andrógenos tienen una función en una amplia gama variedad de respuestas fisiológicas y de desarrollo y están implicados en la diferenciación sexual masculina, mantenimiento de la espermatogénesis y regulación de la gonadotropina masculina (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler y G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki y M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). Varias líneas de evidencias muestran que los andrógenos están asociados con el desarrollo de carcinogénesis de próstata. En primer lugar, los andrógenos inducen carcinogénesis prostática en modelos de roedores (R. L. Noble, Cáncer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)) y los hombres que reciben andrógenos en forma de esteroides anabólicos tienen una mayor incidencia de cáncer de próstata (J. T. Roberts y D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman y A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga y I. M. Bush, Am J Surg 131,599-600 (1976)). En segundo lugar, el cáncer de próstata no se desarrolla si los humanos o los perros son castrados antes de la pubertad (J. D. Wilson y C. Roehrborn, J Clin EndocrinolMetab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). La castración de machos adultos produce la involución de la próstata y la apoptosis del epitelio prostático sin provocar ningún efecto sobre otros genitales externos masculinos (E. M. Bruckheimer y N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). Esta dependencia de los andrógenos proporciona la razón fundamental para tratar el cáncer de próstata con castración química o quirúrgica (ablación de andrógenos).
Los andrógenos también tienen un papel en enfermedades femeninas como el síndrome de ovario poliquístico y el cáncer. Un ejemplo es el cáncer de ovario, donde los niveles elevados de andrógenos se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman y G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan y B. R. Davies, Br J Cancer86, 879-885 (2002)). El AR se ha detectado en una mayoría de cánceres de ovario (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao y B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton y W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1 -9 (1997)), mientras que el receptor de estrógenos alfa (ERa) y el receptor de progesterona se detectan en menos de 50% de los tumores de ovario.
El único tratamiento eficaz disponible para el cáncer de próstata avanzado es la retirada de andrógenos, que son esenciales para la supervivencia de las células epiteliales de la próstata. La terapia de ablación de andrógenos produce una reducción temporal de la carga tumoral concomitante con una disminución del antígeno prostético específico (PSA) en suero. Desafortunadamente, el cáncer de próstata finalmente puede volver a crecer en ausencia de andrógenos testiculares (enfermedad resistente a la castración) (Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). El cáncer de próstata resistente a la castración se caracteriza bioquímicamente antes del inicio de los síntomas por un título creciente de PSA en suero (Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956-961). Una vez que la enfermedad se vuelve resistente a la castración, la mayoría de los pacientes sucumben a la enfermedad en el espacio de dos años.
El AR tiene distintos dominios funcionales que incluyen el dominio de unión al ligando carboxi-terminal (LBD), un dominio de unión al ADN (DBD) que comprende dos motivos de dedos de zinc y un dominio N-terminal (NTD) que contiene una o més dominios de activación transcripcional. La unión de andrógenos (ligando) al LBD del AR da como resultado su activación de modo que el receptor se puede unir de manera efectiva a su sitio de consenso de ADN específico, denominado elemento de respuesta a andrógenos (ARE), en las regiones promotora y potenciadora de genes "normalmente" regulados por andrógenos, tales como el PSA, para iniciar la transcripción. El AR se puede activar en ausencia de andrógenos por estimulación de la ruta de la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), con interleuquina-6 (IL-6) y por varios factores de crecimiento (Culig et al 1994 Cáncer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). Se ha mostrado que el mecanismo de transformación del AR independiente del ligando implica: 1) aumento de la proteína AR nuclear que sugiere translocación nuclear; 2) aumento de la formación del complejo AR/ARE; y 3) el AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem.
274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087­ 38094). El AR se puede activar en ausencia de andrógenos testiculares mediante rutas alternativas de transducción de señales en la enfermedad resistente a la castración, lo cual es consistente con el hallazgo de que la proteína AR nuclear esté presente en tumores de cáncer de próstata secundarios (Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226 y van der Kwast et al 1991 Inter. J. Cancer48, 189-193).
Los inhibidores del AR disponibles incluyen antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida (Casodex™), nilutamida, flutamida, enzulutamida y el fármaco en investigación ARN-509 y antiandrógenos esteroideos, tales como acetato de ciproterona. Estos antiandrógenos se dirigen al LBD del AR y fallan predominantemente, supuestamente debido a la poca afinidad y las mutaciones que conducen a la activación del AR por estos mismos antiandrógenos (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511­ 2515 (1999)). Estos antiandrógenos tampoco tendrían efecto sobre las variantes de corte y empalme de AR recientemente descubiertas que carecen del dominio de unión al ligando (LBD) para dar como resultado un receptor constitutivamente activo que promueve la progresión del cáncer de próstata recurrente por castración (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009; Hu et al 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun et al 2010 J Clin Invest. 2010120, 2715-30).
La terapia convencional se ha concentrado en la activación dependiente de andrógenos del AR a través de su dominio C-terminal. Los estudios que desarrollan antagonistas del AR se han concentrado en el extremo C y específicamente: 1) el bolsillo alostérico y la actividad de AF-2 (Estébanez-Perpiñá et al 2007, PNAS 104, 16074-16079); 2) procedimiento de "readaptación de fármacos" in silico para la identificación de antagonistas no esteroideos (Bisson et al 2007, PNAS 104, 11927 - 11932); e interacciones coactivador o correpresor (Chang et al 2005, Mol Endocrinology 19, 2478-2490; Hur et al 2004, PLoS B io l2, E274; Estébanez-Perpiñá et al 2005, JBC 280, 8060-8068; He et al 2004, Mol Cell 16, 425-438).
El AR-NTD también es un objetivo para el desarrollo de fármacos (p.ej., documento WO 2000/001813), ya que el NTD contiene Función-Activación-1 (AF-1), que es la región esencial requerida para la actividad transcripcional de AR (Jenster et al 1991. Mol Endocrínol. 5, 1396-404). El AR-NTD tiene un papel importante en la activación del AR en ausencia de andrógenos (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD et al 1999 EndocrRelat Cancer.
6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem.
279, 7119-30). El AR-NTD es importante en la progresión hormonal del cáncer de próstata como se muestra mediante la aplicación de moléculas señuelo (Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331 -1336).
Aunque se ha resuelto la estructura cristalina para el LBD del extremo C del AR, este no ha sido el caso para el NTD debido a su alta flexibilidad y desorden intrínseco en solución (Reid et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086) dificultando así los procedimientos de descubrimiento de fármacos por acoplamiento virtual. Los compuestos que modulan el AR incluyen los compuestos de bisfenol descritos en las PCT publicadas N°: WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2012/139039; WO 2012/145328; WO 2013/028572; WO 2013/028791; y WO 2014/179867, de la delegación de la Agencia del cáncer de Columbia Británica y la Universidad de Columbia Británica. El documento US2015/010469A1 describe compuestos de éter de bisfenol con nuevos grupos puente.
Además de los compuestos que modulan el AR, los compuestos y métodos para obtener imágenes de la próstata son herramientas útiles de investigación, diagnóstico y pronóstico. Dichos compuestos son útiles en muchas aplicaciones, incluyendo la obtención de imágenes de células y tejidos de próstata benignos y/o malignos. En este sentido, la tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen usada a menudo para la identificación no invasiva de estados patológicos y tumores. En las imágenes de PET, se puede determinar la distribución de un radioisótopo (p. ej., 18F) en el cuerpo. Por lo tanto, la incorporación de 18F en compuestos que se concentran en sitios tumorales (véase, p. ej., el documento WO 2013/028791) ofrece potencial para el diagnóstico, estadificación y seguimiento del tratamiento del cáncer. Sin embargo, se necesitan métodos mejorados para obtener imágenes, por ejemplo, los métodos que emplean 123I y técnicas de tomografía acoplada por emisión de fotón único (SPECT) tienen potencial para mejorar los métodos para obtener imágenes de tejidos ricos en AR, tales como la próstata benigna, y en particular los cánceres de próstata y variantes de corte y empalme de AR en los cánceres de próstata recurrentes en castrados.
Aunque se han realizado avances significativos en este campo, sigue habiendo la necesidad de mejores agentes de obtención de imágenes. En particular, se necesitan métodos y compuestos adecuados para obtener imágenes de células y tejidos de próstata benignos y malignos. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
BREVE RESUMEN
Algunas realizaciones de los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con fines de diagnóstico para investigar enfermedades de la próstata, incluido el cáncer. En realizaciones particulares, los compuestos son útiles para el diagnóstico por imágenes en el cáncer. En algunas realizaciones, dicha formación de imágenes permite la detección y/o localización de sitios de cáncer (p. ej., sitios de tumores). Además, estos compuestos se pueden usar individualmente o como parte de un kit para dichos fines.
La presente descripción se basa en parte en el sorprendente descubrimiento de que los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para modular la actividad de AR in vivo o in vitro para usos tanto de investigación como terapéuticos. Por consiguiente, las realizaciones de los compuestos son útiles para obtener imágenes de la próstata. La obtención de imágenes puede ser para diferentes propósitos de diagnóstico. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos son útiles para obtener imágenes de enfermedades de cáncer de próstata benigno. En otras realizaciones, los compuestos son útiles para obtener imágenes de ciertos cánceres, incluyendo el cáncer de próstata, ya que ciertas realizaciones de los compuestos se localizan en sitios de tumores de próstata. Otros agentes de formación de imágenes son imitadores de andrógenos; sin embargo, en una realización, los compuestos son útiles para obtener imágenes de variantes de corte y empalme de AR o cualquier especie de AR (es decir, aquellas mutadas en otros dominios o regiones). El AR puede ser de mamífero. Por ejemplo, el AR puede ser humano. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a la castración. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata dependiente de andrógenos.
De acuerdo con una realización, se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula I:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
X es -O-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(OR5)2-, -C(OR5)(OC(=O)R13)-, -C(R8R9)-,-C(=CR8R9)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -CHNR8R9-, -C(=NR9)-, -C(=NOR5)- o -C(=N-NHR5)-;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, -O-heterociclilo o -OC(=O)R13;
R3 es heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo comprende al menos un átomo de N en el anillo y en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R5 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo C6-C12, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)2-arilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, -S(O)0-2R5, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, aralquilo, acilo C1-C10, o -NR5R5, o R8 y R9 se pueden unir para formar un carbociclo o heterociclo mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido que contiene de 3 a 20 átomos de carbono;
R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ; -OR5, -OC(=O)R13, acilo C1-C10, -S(O)0-2R5, -NO2 ,-CN, -NH2 , -NHR5 o -N(R5)2 ;
R13 es cada uno independientemente alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
n1 y n2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y
n3 es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
en donde al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es Cl, Br, I o 123I.
En algunas realizaciones, X es -C(R8R9)-. En algunas realizaciones, R8 y R9 son alquilo C1-C10. En algunas realizaciones, R8 y R9 son metilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de un grupo que consiste en pirrol, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrazina. En algunas realizaciones, R3 está sustituido con al menos un 123I o I. En algunas realizaciones, R3 está sustituido con al menos un R6, en donde al menos un R6 está sustituido además con al menos uno de 123I, I, o 18F.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C1-C6 , en donde al menos un R6 está sustituido además con al menos uno de 123I, I, o 18F.
En algunas realizaciones, cada R13 es independientemente metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, cada R13 es metilo.
En algunas realizaciones, n3 es 0, 1, o 2.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional, preferiblemente en donde el agente terapéutico adicional es para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar, o degeneración macular relacionada con la edad, más preferiblemente en donde el agente terapéutico adicional es enzalutamida, galeterona, ARN-509; abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201 o radio 233
La invención también proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas según la invención para usar en el tratamiento de una afección o enfermedad, en donde dicha afección o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar y degeneración macular relacionada con la edad, preferiblemente cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración o cáncer de próstata dependiente de andrógenos.
La presente invención también proporciona un compuesto para usar en un método de obtención de imágenes de cáncer, comprendiendo el método administrar el compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, a un sujeto y detectar la presencia o ausencia de cáncer usando SPECT, preferiblemente en donde la imagen (a) identifica la presencia o ausencia de un tumor, (b) la imagen identifica la localización de un tumor, o (c) el cáncer es cáncer de próstata.
La presente invención también proporciona un compuesto para usar en un método de formación de imágenes de cáncer, comprendiendo el método administrar el compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, a un sujeto y detectar la presencia o ausencia de cáncer usando SPECT, preferiblemente en donde la imagen (a) identifica la presencia o ausencia de un tumor, (b) la imagen identifica la localización de un tumor, o (c) el cáncer es cáncer de próstata.
También se describen métodos para modular la actividad del AR empleando los presentes compuestos y composiciones farmacéuticas.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, se exponen en el presente documento diversas referencias que describen con más detalle determinada información, procedimientos, compuestos y/o composiciones de antecedentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un espectro de RMN 1H del compuesto i-H.
La figura 2 es un espectro de RMN 13C del compuesto i-H.
La figura 3 es un espectro de RMN 1H del compuesto ii-H.
La figura 4 es un espectro de RMN 13C del compuesto ii-H.
La figura 5 es un espectro de RMN 1H del compuesto 1a.
La figura 6 es un espectro de RMN 13C del compuesto 1a.
La figura 7 es un espectro de RMN 1H del compuesto 25a.
La figura 8 es un espectro de RMN 13C del compuesto 25a.
La figura 9 es un espectro de RMN 1H del compuesto i-I.
La figura 10 es un espectro de RMN 13C del compuesto i-I.
La figura 11 es un espectro de RMN 1H del compuesto ii-I.
La figura 12 es un espectro de RMN 13C del compuesto ii-I.
La figura 13 es un espectro de RMN 1H del compuesto 4a.
La figura 14 es un espectro de RMN 13C del compuesto 5a.
La figura 15 es un espectro de RMN 1H del compuesto 28a.
La figura 16 es un espectro de RMN 13C del compuesto 28a.
La figura 17 es un espectro de RMN 1H del compuesto 13.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de varias realizaciones. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la invención se puede practicar sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado ni descrito en detalle estructuras bien conocidas para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no limitado a". Además, los encabezados proporcionados en el presente documento son solo por conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de la invención reivindicada.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "la realización" o "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización.
Por lo tanto, las apariciones de las frases "en la realización" o "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente todas a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Además, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. También se debe tener en cuenta que el término "o" generalmente se emplea en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido dicte claramente lo contrario.
Los siguientes términos, como se usan en el presente documento, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a radical bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Imino" se refiere al sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonado lineal o ramificada totalmente saturada que tiene de uno a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Están incluidos los alquilos que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 1 a 12. Un alquilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquilo C1-C12, un alquilo que comprende hasta 10 átomos de carbono es un alquilo
C1-C10, un alquilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquilo C1-C6 y un alquilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquilo C1-C5. Un alquilo C1-C5 incluye alquilos C5, alquilos C4, alquilos C3, alquilos C2 y alquilo C1 (es decir, metilo). Un alquilo C1-C6 incluye todos los restos descritos antes para alquilos C1-C5 pero también incluye alquilos C6. Un alquilo C1-C10 incluye todos los restos descritos antes para alquilos C1-C5 y alquilos C1-C6, pero también incluye alquilos C7 , C8 , C9 y C10. De manera similar, un alquilo C1-C12 incluye todos los restos anteriores, pero también incluye alquilos C11 y C12. Los ejemplos no limitantes de alquilo C1-C12 incluyen metilo, etilo, n -propilo, i-propilo, s e c - propilo, n -butilo, i-butilo, s e c - butilo, f-butilo, n -pentilo, f-amilo, n -hexilo, n -heptilo, n -decilo, n -undecilo, y n -dodecilo. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada divalente, lineal o ramificado, totalmente saturada, y que tiene de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquileno C1-C12 incluyen metileno, etileno, propileno, n -butileno, etenileno, propenileno, n -butenileno, propinileno, n -butinileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida.
"Alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Cada grupo alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Están incluidos grupos alquenilo que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 2 a 12. Un grupo alquenilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquenilo C2-C12, un alquenilo que comprende hasta 10 átomos de carbono es un alquenilo C2-C10, un grupo alquenilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquenilo C2-C6 y un alquenilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquenilo C2-C5. Un alquenilo C2-C5 incluye alquenilos C5, alquenilos C4, alquenilos C3 y alque alquenilo C2-C6 incluye todos los restos descritos antes para alquenilos C2-C5 pero también incluye alquenilos C6. Un alquenilo C2-C10 incluye todos los restos descritos antes para alquenilos C2-C5 y alquenilos C2-C6, pero también incluye alquenilos C7, C8 , C9 y C10. De manera similar, un alquenilo C2-C12 incluye todos los restos anteriores, pero también incluye alquenilos C11 y C12. Ejemplos no limitantes de alquenilo C2-C12 incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo,
4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, 6-octenilo, 7-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, 6-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3­ decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, 6-decenilo, 7-decenilo, 8-decenilo, 9-decenilo, 1-undecenilo, 2-undecenilo, 3-undecenilo, 4-undecenilo, 5-undecenilo, 6-undecenilo, 7-undecenilo, 8-undecenilo, 9-undecenilo, 10-undecenilo, 1 dodecenilo, 2-dodecenilo, 3-dodecenilo, 4-dodecenilo, 5-dodecenilo, 6-dodecenilo, 7-dodecenilo, 8-dodecenilo, 9-dodecenilo, 10-dodecenilo y 11-dodecenilo. A menos que se exponga lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada, que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de alquenileno C2-C12 incluyen eteno, propeno, buteno y similares. La cadena de alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida.
"Alquinilo" o "grupo alquinilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Cada grupo alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Están incluidos grupos alquinilo que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 2 a 12. Un grupo alquinilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquinilo C2-C12, un alquinilo que comprende hasta 10 átomos de carbono es un alquinilo C2-C10, un grupo alquinilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquinilo C2-C6 y un alquinilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquinilo C2-C5. Un alquinilo C2-C5 incluye alquinilos C5 , alquinilos C4 , alquinilos C3 y alquinilos C2. Un alquinilo C2-C6 incluye todos los restos descritos antes para alquinilos C2-C5 pero también incluye los alquinilos C6. Un alquinilo C2-C10 incluye todos los restos descritos antes para alquinilos C2-C5 y alquinilos C2-C6 , pero también incluye alquinilos C7 , C8, C9 y C10. De manera similar, un alquinilo C2-C12 incluye todos los restos anteriores, pero también incluye alquinilos C11 y C12. Los ejemplos no limitantes de alquenilo C2-C12 incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificado, que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de alquinileno C2-C12 incluyen etinileno, propargileno y similares. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno puede estar opcionalmente sustituida.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se ha definido antes que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquilamino" se refiere a un radical de fórmula -NHRa o -NRaRa donde cada Ra es, independientemente, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se ha definido antes que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquilcarbonilo" se refiere al grupo -C(=O)Ra, en donde Ra es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se ha definido antes. Un ejemplo no limitante de un alquilcarbonilo es el grupo metilcarbonilo ("acetal"). Los grupos alquilcarbonilo también se pueden denominar "acilo Cw-Cz", donde w y z representan el intervalo del número de carbonos en Ra, como se ha definido antes. Por ejemplo, "acilo C1-C10" se refiere a grupo alquilcarbonilo como se ha definido antes, donde Ra es un radical alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10 o alquinilo C1-C10 como se ha definido antes. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilcarbonilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" se pretende que incluya radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se ha definido antes y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido antes, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Carbociclilo", "anillo carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a una estructura de anillos, en donde los átomos que forman el anillo son cada uno carbono. Los anillos carbocíclicos pueden comprender de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo. Los anillos carbocíclicos incluyen arilos y cicloalquilo. cicloalquenilo y cicloalquinilo como se definen en el presente documento. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado totalmente saturado, monocíclico o policíclico, no aromático, estable, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente, que tiene de tres a veinte átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales cicloalquilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente, que tiene de tres a veinte átomos de carbono, que tiene preferiblemente de tres a diez átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales cicloalquenilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloctenilo y similares. Los radicales cicloalquenilo policíclicos incluyen, por ejemplo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo y similares. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente, que tiene de tres a veinte átomos de carbono, que tiene preferiblemente de tres a diez átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales cicloalquinilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquinilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rd donde Rb es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se ha definido antes y Rd es un radical cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo como se ha definido antes. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido antes, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se ha definido antes, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se ha definido antes, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se ha definido antes, por ejemplo, 1-fluoropropenilo, 1, 1 -difluorobutenilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Haloalquinilo" se refiere a un radical alquinilo, como se ha definido antes, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se ha definido antes, por ejemplo, 1 -fluoropropinilo, 1 -fluorobutinilo y similares. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilo", "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 20 miembros estable que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclilos o anillos heterocíclicos incluyen heteroarilos como se define a continuación. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Salvo que es exponga lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido antes que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo N-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Re donde Rb es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno como se ha definido antes y Re es un radical heterociclilo como se ha definido antes, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo se puede unir al radical alquilo, alquenilo, alquinilo en el átomo de nitrógeno. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillos de 5 a 20 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1 -fenil-1 W-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir tienilo). A menos que es exponga lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido antes que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo N-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rf donde Rb es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno como se ha definido antes y Rf es un radical heteroarilo como se ha definido antes. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"123I" se refiere al isótopo radiactivo de yodo que tiene una masa atómica de 123. Los compuestos de Fórmula I pueden comprender al menos un grupo de 123I. A lo largo de la presente solicitud, cuando las estructuras representan un grupo 123I en una determinada posición, significa que el grupo I en esta posición está enriquecido en 123I. En otras palabras, los compuestos contienen más 123I que la abundancia natural en la(s) posición(es) indicada(s). No se requiere que los compuestos comprendan 100% de 123I en las posiciones indicadas, con la condición de que el 123I esté presente en una abundancia superior a la natural. Típicamente, el isótopo 123I está enriquecido en más de 50%, más de 60%, más de 70%, más de 80% o más de 90%, con respecto al 127I.
"18F" se refiere al isótopo radiactivo de flúor que tiene una masa atómica de 18. "F" o "19F" se refiere al isótopo de flúor no radiactivo abundante que tiene una masa atómica 19. Los compuestos de Fórmula I pueden comprender al menos un grupo 18F. A lo largo de la presente solicitud, cuando las estructuras representan un grupo 18F en una determinada posición, significa que el grupo F en esta posición está enriquecido en 18F. En otras palabras, los compuestos contienen más 18F que la abundancia natural en la(s) posición(es) indicada(s). No se requiere que los compuestos comprendan 100% de 18F en las posiciones indicadas, con la condición de que el 18F esté presente en una abundancia superior a la natural. Típicamente, el isótopo 18F está enriquecido en más de 50%, más de 60%, más de 70%, más de 80% o más de 90%, en relación con el 19F.
"Tioalquilo" se refiere a un radical de fórmula -SRa donde Ra es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se ha definido antes, que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se exponga específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término "sustituido" usado en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo) en donde al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un enlace a un átomo no hidrógeno tal como, pero no limitado a: un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios otros grupos. "Sustituido" también significa cualquier de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un enlace de orden superior (p. ej., un enlace doble o triple) a un heteroátomo tal como oxígeno en oxo, carbonilo, carboxilo, y grupos éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)N RgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2 Rg, -SO2ORg, =NSO2 Rg, y -SO2NRgRh. "Sustituido también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2 Rg, -CH2SO2NRgRh. En lo que antecede, Rg y Rh son iguales o diferentes y son independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" significa además cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un enlace a un grupo amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, el símbolo " "(en lo sucesivo se puede denominar "un punto de enlace de unión") indica un enlace que es un punto de unión entre dos entidades químicas, una de las cuales se representa como que está unida al punto de enlace de unión y la otro de las cuales no se representa como unida al punto de enlace de unión. Por ejemplo, "XY- |- " indica que la entidad química "XY" está unida a otra entidad química por el
punto de enlace de unión. Además, el punto de unión específico a la entidad química no representada se puede determinar por inferencia. Por ejemplo, el compuesto C H 3-R 3, en donde R3 es H o "x y - |- ", infiere que cuando R3 es
"XY", el punto de enlace de unión es el mismo enlace que el enlace por el cual se representa que R3 está unido a CH3.
"Condensado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que se condensa con una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo condensado es un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que se convierte en parte del anillo de heterociclilo condensado o del anillo de heteroarilo condensado se puede reemplazar por un átomo de nitrógeno.
También se describen en el presente documento productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Dichos productos se identifican típicamente por administración de un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o ser humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" puede ser un primate humano, no humano, mamífero, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato y similares. Se puede sospechar que el sujeto tiene o está en riesgo de tener un cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales o cáncer de endometrio, o se puede sospechar que tiene o está en riesgo de tener acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar, o degeneración macular relacionada con la edad. Los métodos de diagnóstico para varios tipos de cáncer, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales o cáncer de endometrio, y los métodos de diagnóstico para acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, enfermedad espinal y atrofia muscular bulbar, o degeneración macular relacionada con la edad y la definición clínica del cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales o cáncer de endometrio, diagnósticos y la definición clínica de acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar o degeneración macular relacionada con la edad son conocidas por los expertos en la materia.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos tales como animales de laboratorio y mascotas domésticas (p. ej., gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Medicamento y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o de otra forma, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero no limitados a ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido ptoluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
“Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invención puede ser solvato verdadero, aunque en otros casos, el compuesto de la invención puede simplemente retener agua no intencionada o ser una mezcla de agua más algún disolvente no intencionado.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, p. ej., seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz o a una cantidad profilácticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado, tal como un tamaño tumoral reducido, mayor duración de vida o mayores expectativas de vida. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad del compuesto para producir una respuesta deseada en el sujeto. Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto es compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado, tal como tumores más pequeños, aumento de la duración de la vida, aumento de la expectativa de vida o prevención de la progresión del cáncer de próstata a un forma resistente a la castración. Típicamente, se usa una dosis profiláctica en sujetos antes o en una etapa más temprana de la enfermedad, de modo que una cantidad profilácticamente efectiva puede ser menor que una cantidad terapéuticamente efectiva.
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento cubre el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(i) prevenir que la enfermedad o afección ocurra en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la afección pero aún no se le ha diagnosticado que la tenga;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, producir la regresión de la enfermedad o afección; o
(iv) aliviar los síntomas que resultan de la enfermedad o afección, es decir, aliviar el dolor sin abordar la enfermedad o afección subyacente. Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en el sentido de que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causante conocido (por lo que la etiología todavía no se ha resuelto) y, por lo tanto, todavía no es reconocida como una enfermedad, sino sólo como una afección o síndrome indeseable, en donde los médicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos dichos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, se representen o no específicamente en el presente documento. Los isómeros (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautómeras.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El protocolo de nomenclatura química y los diagramas de estructura usados en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando el programa de software ACD/Name Versión 9.07, ChemDraw Ultra Versión 11.0.1 y/o el programa de nomenclatura de software ChemDraw Ultra Versión 14.0 (CambridgeSoft). Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que está unido. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. Excepto como se describe a continuación, todos los enlaces están identificados en los diagramas de estructura química del presente documento, excepto algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, los términos "alrededor" y/o "aproximadamente" se pueden usar junto con valores y/o intervalos numéricos. Se entiende que el término "aproximadamente" significa aquellos valores próximos a un valor citado. Por ejemplo, "aproximadamente de 40 [unidades]" puede significar dentro de ± 25% de 40 (p. ej., de 30 a 50), dentro de ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1 %, menos de ± 1 %, o cualquier otro valor o intervalo de valores dentro o por debajo del mismo. Además, las frases "menor que aproximadamente [un valor]" o "mayor que aproximadamente [un valor]" deben entenderse en vista de la definición del término "aproximadamente" proporcionada en el presente documento. Los términos "alrededor" y "aproximadamente" se pueden usar indistintamente.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, se proporcionan intervalos numéricos para ciertas cantidades. Debe entenderse que estos intervalos comprenden todos los subintervalos dentro de los mismos. Por lo tanto, el intervalo "de 50 a 80" incluye todos los intervalos posibles dentro del mismo (p. ej., 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70, etc.). Además, todos los valores dentro de un intervalo dado pueden ser un punto final para el intervalo que abarcan (p. ej., el intervalo 50-80 incluye los intervalos con puntos finales tales como 55-80, 50-75, etc.).
II. Compuestos y composiciones farmacéuticas
Como se ha indicado antes, ciertas realizaciones de la presente invención están dirigidas a compuestos útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluidos varios tipos de cáncer de próstata. Sin pretender estar limitados por la teoría, se cree que la unión de los compuestos al receptor de andrógenos (por ejemplo, en el dominio N-terminal) puede contribuir a la actividad de los compuestos descritos. Los compuestos de la presente invención incluyen nuevos grupos heteroarilo, arilo, heterociclilo o carbociclilo (es decir, R3 en la fórmula I) que imparten propiedades mejoradas a los compuestos en comparación con los compuestos que carecen del grupo R3 descrito. Por ejemplo, las propiedades mejoradas incluyen propiedades similares a fármacos mejoradas tales como actividad mejorada (p. ej., modulación del receptor de andrógenos (AR)), semivida más prolongada (p. ej., in vivo); menor toxicidad; mejor solubilidad, formulación mejorada, mejor biodisponibilidad, mejor perfil farmacocinético; reducción de metabolitos no deseados y similares.
En una realización, la invención incluye compuestos que forman enlaces covalentes con el receptor de andrógenos (AR) (p. ej., en el dominio N-terminal), dando como resultado una inhibición irreversible (o sustancialmente irreversible) del mismo. En relación con esto, ciertos compuestos de la presente invención están diseñados para incluir grupos funcionales capaces de formar enlaces covalentes con un nucleófilo en ciertas condiciones in vivo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la reactividad de los compuestos de la presente invención es tal que no reaccionarán sustancialmente con varios nucleófilos (p. ej., glutatión) cuando los compuestos están libres en solución. Sin embargo, cuando la movilidad libre de los compuestos está restringida y un nucleófilo apropiado se lleva muy próximo al compuesto, por ejemplo, cuando los compuestos se asocian o se unen al receptor de andrógenos, los compuestos son capaces de formar enlaces covalentes con ciertos nucleófilos (p. ej., tioles).
La presente invención incluye todos los compuestos que tienen las propiedades descritas antes (es decir, unión al receptor de andrógenos (AR)). En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto que tiene una estructura de fórmula I
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o una de sus sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en donde:
X es -O-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(OR5)2-, -C(ORs)(OC(=O)R13)-, -C(R8R9)-,-C(=CR8R9)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -CHNR8R9-, -C(=NR9)-, -C(=NOR5)- o -C(=N-NHR5)-;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, -O-heterociclilo o -OC(=O)R13;
R3 es heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo comprende al menos un átomo de N en el anillo y en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R5 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo C6-C12, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)2-arilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , o alquinilo C2-C6 ;
R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, -S(O)0-2R5, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, aralquilo, acilo C1-C10, o -NR5R5, o R8 y R9 se pueden unir para formar un carbociclo o heterociclo mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido que contiene de 3 a 20 átomos de carbono;
R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ; -OR5, -OC(=O)R13, acilo C1-C10, -S(O)0-2R5, -NO2 ,-CN, -NH2 , -NHR5, o -N(R5)2 ;
R13 es cada uno independientemente alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
n1 y n2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y
n3 es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
en donde al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es Cl, Br, I o 123I.
Por consiguiente, ciertas realizaciones de la presente invención se dirigen a compuestos que se unen al NTD del AR y son útiles para la obtención de imágenes de tumores con variantes de corte y empalme, usando SPECT y/o métodos de modulación de la actividad del NTD del AR. Otras realizaciones se dirigen al compuesto y a métodos útiles para la obtención de imágenes y/o para tratar las afecciones o enfermedades de próstata benigna. En una realización, la presente descripción proporciona un compuesto que tiene la estructura de fórmula I:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
X es -O-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(OR5)2-, -C(OR5)(OC(=O)R13)-, -C(R8R9)-,-C(=CR8R9)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -CHNR8R9-, -C(=NR9)-, -C(=NOR5)- o -C(=N-NHR5)-;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, -O-heterociclilo o -OC(=O)R13;
R3 es heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo comprende al menos un átomo de N en el anillo y en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R5 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo C6-C12, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)2-arilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, -S(O)0-2R5, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, aralquilo, acilo C1-C10 o -NR5R5, o R8 y R9 se pueden unir para formar un carbociclo o heterociclo mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido que contiene de 3 a 20 átomos de carbono;
R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ; -OR5, -OC(=O)R13, acilo C1-C10, -S(O)0-2R5, -NO2 ,-CN, -NH2 , -NHR5, o -N(R5)2 ;
R13 es cada uno independientemente alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
n1 y n2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y
n3 es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
en donde al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es Cl, Br, I o 123I.
En diferentes realizaciones, se proporcionan diferentes estereoisómeros del compuesto de estructura (I), por ejemplo, en algunas realizaciones el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (Ia), (Ib), (Ic) o (Id):
En otras realizaciones más, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (le), (If), (Ig) o (Ih):
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En algunas realizaciones, X es -O-. En otras realizaciones, X es -S(O)0-2-. En algunas realizaciones, X es -C(=O)-. En una realización, X es -C(OR5)2-. En una realización, X es -C(OR5)(OC(=O)R13)-. En algunas realizaciones, X es -C(R8R9)-. En algunas realizaciones, X es -C(=CR8R9)-. En otras realizaciones, X es -N(R9)-. En una realización, X es -N(COR9)-. En una realización, X es -CHNR8R9-. En otra realización, X es -C(=NR9)-. En algunas realizaciones, X es -C(=NOR5)-. En otras realizaciones, X es -C(=N-NHR5)-.
En algunas realizaciones, X es -C(R8R9)- en donde R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10. En algunas realizaciones, X es -C(R8R9)- en donde R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C10, En otras realizaciones, X es -C(R8R9)- en donde R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C1-C10. En algunas realizaciones, X es -C(R8R9)- en donde R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C1-C5. En una realización, X es -C(R8R9)- en donde R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C1. En otra realización, X es -C(R8R9)- en donde R8 y R9 son cada uno independientemente un metilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en pirrol, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrazina. En una realización R3 se selecciona del grupo que consiste en triazol, morfolina, tiomorfolina, pirazol e imidazol.
En una realización, R3 está sustituido con al menos un R6. En algunas realizaciones, R3 está sustituido con al menos un 123I, I, Br, Cl o F. En otra realización, R3 está sustituido con al menos un 123I o I.
En una realización, R3 está sustituido con al menos un R6 el cual está sustituido además con al menos un 123I, I o F. En otra realización, R3 está sustituido con al menos un R6 el cual es alquilo C1-C6 , y dicho alquilo C1-C6 está sustituido además con al menos un 123I, I o F. En algunas realizaciones, R3 está sustituido con al menos un R6 el cual es alquilo C1-C6 , y dicho alquilo C1-C6 está sustituido además con al menos un 123I. En otras realizaciones, R3 está sustituido con al menos un R6 el cual es alquilo C1-C6 , y dicho alquilo C1-C6 está sustituido además con al menos un 18F.
En una realización, al menos uno de R5, R11a, R11b, R11c y R11d es I. En otra realización, al menos uno de R5, R11a, R11b, R11c y R11d es 123I. En algunas realizaciones, al menos uno de R5, R11a, R11b, R11c y R11d es I y al menos uno de R5, R11a, R11b, R11c y R11d es 123I.
En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-C3. En otras realizaciones, R13 es metilo, etilo o propilo. En una realización, R13 es un metilo.
En una realización, n3 es 0, 1 o 2.
Los compuestos también pueden ser para usar en la obtención de imágenes y en métodos de tratamiento descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos comprenden una sustitución F, Cl, Br, I, 18F o 123I. Por ejemplo, en ciertas otras realizaciones, tres de R11a, R11b, R11c y R11d son H, y el R11a, R11b, R11c o R11d restante es F, Cl, Br, I o 123I. En algunas realizaciones, los compuestos comprenden dos sustituciones F, Cl, Br, I o 123I en los anillos de fenilo (es decir, dos de R11a, R11b, R11c y R11a son H, y los otros dos de R11a, R11b, R11c o R11d son F, Cl. Br, I o 123I). En otras realizaciones, los compuestos comprenden tres sustituciones F, Cl. Br, I o 123I (es decir uno de R11a, R11b, R11c y R11d es H, y el R11a, R11b, R11c o R11d es F, Cl. Br, I o 123I) y en otras realizacion comprenden cuatro sustituciones F, Cl. Br, I o 123I (es decir, cada uno de R11a, R11b, R11c y R11d son F, Cl. Br, I o 123I).
En otra realización, el compuesto comprende una o más sustituciones F, Cl, Br, I o 123I para R3. En una realización, el compuesto comprende una o más sustituciones I o 123I para R3.
En algunas realizaciones, el compuesto comprende al menos un sustituyente R6 en R3, en donde al menos un R6 está sustituido además con al menos uno de 123I, I o 18F.
Se pueden obtener imágenes favorables y/o resultados moduladores del NTD del AR por sustitución con F, Cl. Br, I o
123I en cualquiera de las posiciones "R11". En algunas de las realizaciones anteriores, R11a es 123I. En otras realizaciones, R11c es 123I.
En algunas realizaciones más específicas del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla I, o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable:
Tabla 1. Compuestos
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En algunas realizaciones más específicas del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras, o un sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, incluyendo los 4 estereoisómeros distintos, p. ej., (S,R), (R,S), (R,R) y (S,S):
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En algunas realizaciones más específicas del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 2, o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables:
Tabla 2. Compuestos de 123I
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En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, o un sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, incluyendo los 4 estereoisómeros distintos, p. ej., (S,R), (R,S), (R,R) y (S,S), tiene una de las siguientes estructuras:
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En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 3, o un sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables:
Tabla 3. Compuestos de 18F
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En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras, o un sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, incluyendo los 4 estereoisómeros distintos, p. ej., (S,R), (R,S), (R,R) y (S,S):
Figure imgf000101_0001
en donde R11c es H, Cl, Br, I, F o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde R11c es H, Cl, Br, I, F o alquilo C1-C6.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I:
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o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
X es -O-, -S(O)0 -2-, -C(=O)-, -C(OR5)2 -, -C(OR5)(OC(=O)R13)-, -C(R8R9)-,-C(=CR8R9)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -CHNR8R9-, -C(=NR9)-, -C(=NOR5)- o -C(=N-NHR5)-;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, -O-heterociclilo o -OC(=O)R13;
R3 es heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo comprende al menos un átomo de N en el anillo y en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R5 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2 -C6 o alquinilo C2-C6 ;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2 -C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo C6 -C12, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)2 -arilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2 -C6 o alquinilo C2 -C6 ;
R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, -S(O)0-2 R5, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, aralquilo, acilo C1-C10, o -NR5R5, o R8 y R9 se pueden unir para formar un carbociclo o heterociclo mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido que contiene de 3 a 20 átomos de carbono;
R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ; -OR5, -OC(=O)R13, acilo C1-C10, -S(O)0-2 R5, -NO2 ,-CN, -NH2 , -NHR5, o -N(R5)2 ;
R13 es cada uno independientemente alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
n1 y n2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y
n3 es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
en donde al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es Cl, Br, I o 123I.
La composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional.
El agente terapéutico adicional puede ser para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar o degeneración macular relacionada con la edad.
También se describe en el presente documento el uso de los compuestos descritos en tratamiento de combinación con uno o más tratamientos farmacológicos experimentales o usados actualmente que se usan para tratar los estados patológicos anteriores, independientemente del mecanismo biológico de acción de dichos tratamientos farmacológicos, incluyendo, entre otras, los tratamientos farmacológicos que inhiben directa o indirectamente el receptor de andrógenos, tratamientos farmacológicos que son de naturaleza citotóxica y tratamientos farmacológicos que interfieren con la producción o función biológica de andrógenos (en adelante, un "agente terapéutico adicional"). Por "tratamiento de combinación" se entiende la administración de uno o más compuestos de fórmula I con uno o más de otros agentes terapéuticos al mismo paciente de manera que sus efectos farmacológicos son simultáneos entre sí, o si no son simultáneos, que sus efectos son sinérgicos entre sí aunque se administren secuencialmente en lugar de simultáneamente.
Dicha administración incluye, sin limitación, la administración de uno o más de un compuesto de fórmula I y uno o más de los agentes terapéuticos adicionales como agentes separados sin que se mezclen antes de la administración, así como formulaciones que incluyen uno o más de otros agentes terapéuticos de bloqueo de andrógenos mezclados con uno o más compuestos de fórmula I como una formulación premezclada. La administración del(de los) compuesto(s) de fórmula I en combinación con los agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de los estados patológicos anteriores también incluye la administración por cualquier método de administración que incluye, sin limitación, administración intravenosa, administración oral, administración intraperitoneal, administración intramuscular o administración intratumoral.
El uno o más de los agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar al paciente antes de la administración del(de los) compuesto(s) de fórmula I. El(los) compuesto(s) de fórmula I se pueden coadministrar con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar al paciente después de la administración del(de los) compuesto(s) de fórmula I.
La relación de las dosis de compuesto(s) de fórmula I a la de uno o más agentes terapéuticos adicionales puede ser aproximadamente 1:1 o puede variar, p. ej., aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, y se puede variar en consecuencia para lograr el beneficio terapéutico óptimo.
El(los) compuesto(s) de fórmula I que se combinan con uno o más agentes terapéuticos adicionales para mejorar el tratamiento de los estados patológicos anteriores pueden comprender, pero no se limitan a cualquier compuesto que tenga una estructura de fórmula I, incluyendo los compuestos que se muestran en las tablas 1,2 o 3.
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen, sin limitación, cualquier agente farmacológico que actualmente esté aprobado por la FDA en los EE. UU. (o en cualquier otro lugar por cualquier otro organismo regulador) para usar como tratamiento farmacológico de cualquiera de los estados patológicos anteriores, o que actualmente se esté usando experimentalmente como parte de un programa de ensayo clínico que se relacione con los estados patológicos anteriores. Los ejemplos no limitantes de otros agentes farmacológicos comprenden, sin limitación: la entidad química conocida como ODM-201 (también conocida como BAY1841788) y compuestos relacionados, que parece que se une al AR y bloquea su función celular, y actualmente está en desarrollo clínico como un tratamiento para el cáncer de próstata); la entidad química conocida como enzalutamida (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida) y compuestos relacionados, que parece que es un bloqueador del VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, S k F 105 , 111 , O d M - 201 , radio 233 o compuestos relacionados de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I que dan como resultado estructuras inestables y/o valencias no cubiertas no están incluidos dentro del alcance de la invención.
En otra realización, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden estar en forma libre o en forma de una de sus sales. En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, que se conocen en la técnica (Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). La sal farmacéuticamente aceptable como se usa en el presente documento incluye, por ejemplo, sales que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto original (sales que retienen la eficacia biológica y/o las propiedades del compuesto original y que no son indeseables biológicamente y/o de otro modo). Los compuestos que se describen en el presente documento que tienen uno o más grupos funcionales capaces de formar una sal se pueden formar, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales básicos pueden ser capaces de formar una sal farmacéuticamente aceptable con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener, por ejemplo, y sin limitación, de ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido butírico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido dietilacético, ácido diglucónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hemisulfónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhídrico ácido, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido fosfórico, ácido pícrico, ácido pimélico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico ácido, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido tiociánico o ácido undecanoico. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales ácidos pueden ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, y sin limitación, bases inorgánicas basadas en metales alcalinos o metales alcalinotérreos o bases orgánicas tales como compuestos de amina primaria, compuestos de amina secundaria, compuestos de amina terciaria, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas o resinas de intercambio iónico básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener, por ejemplo, y sin limitación, de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable tal como amonio, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso o aluminio, amoniaco, benzatina, meglumina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, glucamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, procaína, N-etilpiperidina, teobromina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N-dibenciletilendiamina o resinas de poliamina. En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento pueden contener grupos tanto ácidos como básicos y pueden estar en forma de sales internas o iones híbridos, por ejemplo, y sin limitación, betaínas. Las sales que se describen en el presente documento se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo, y sin limitación, haciendo reaccionar la forma libre con un ácido orgánico o ácido inorgánico o base, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico de otras sales. Los expertos en la técnica apreciarán que la preparación de sales puede ocurrir in situ durante el aislamiento y la purificación de los compuestos o la preparación de sales puede ocurrir haciendo reaccionar por separado un compuesto aislado y purificado.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (p. ej., formas libres, sales, polimorfos, formas isómeras) como se describen en el presente documento pueden estar en forma de adición de disolvente, por ejemplo, solvatos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente en asociación física con el compuesto o sal del mismo. El disolvente puede ser, por ejemplo, y sin limitación, un disolvente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se forman hidratos cuando el disolvente es agua o alcoholatos cuando el disolvente es un alcohol.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (p. ej., formas libres, sales, solvatos, formas isómeras) como se describe en el presente documento pueden incluir formas cristalinas y amorfas, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, polimorfos conformacionales, formas amorfas o una combinación de los mismos. Los polimorfos incluyen diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos normalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y/o solubilidad. Los expertos en la técnica apreciarán que diversos factores, incluyendo el disolvente de recristalización, velocidad de cristalización y temperatura de almacenamiento, pueden hacer que domine una sola forma cristalina.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (p. ej., formas libres, sales, solvatos, polimorfos) como se describen en el presente documento incluyen isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales, racematos, mezclas diastereoisómeras y combinaciones de los mismos, y no están limitados por la descripción de la fórmula ilustrada por conveniencia.
III. Métodos
Los presentes compuestos encuentran uso en una serie variada de métodos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos son útiles en métodos para modular el receptor de andrógenos (AR). Por consiguiente, los compuestos anteriores de fórmula I se pueden usar para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR), por ejemplo, en una célula de mamífero. La modulación del receptor de andrógenos (AR) puede ser en un sujeto que lo necesite (p. ej., un sujeto mamífero) y para el tratamiento de cualquiera de las afecciones o enfermedades descritas.
La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar, degeneración macular relacionada con la edad y combinaciones de las mismas. Por ejemplo, la indicación es el cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a la castración (también denominados hormono-refractario, independiente de andrógenos, resistente a la privación de andrógenos, resistente a la ablación de andrógenos, independiente del agotamiento de andrógenos, recurrente a la castración, antiandrógenos-recurrente). El cáncer de próstata puede ser un cáncer de próstata dependiente de andrógenos. La atrofia muscular espinal y bulbar puede ser la enfermedad de Kennedy.
Los compuestos como se describen en el presente documento se pueden administrar a un sujeto. En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención (p. ej., que tiene una estructura de fórmula I), o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en un método para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración.. En algunas realizaciones, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención (p. ej., que tiene una estructura de fórmula I), o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en un método para tratar el cáncer de próstata dependiente de andrógenos.. En otras realizaciones, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención (p. ej., que tiene una estructura de fórmula I), o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en un método de tratamiento del cáncer de próstata independiente de andrógenos.
También se describe en el presente documento un método para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR), comprendiendo el método administrar uno cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula I, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica de fórmula I como se describe en el presente documento (incluyendo composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I y un agente terapéutico adicional), a un sujeto (p. ej., un mamífero) que lo necesite. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser en una célula de mamífero. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser en un mamífero, p. ej., un ser humano.
La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para inhibir la actividad del dominio N-terminal del AR. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para inhibir la actividad del receptor de andrógenos (AR). La modulación puede ser in vivo. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar (p. ej., enfermedad de Kennedy) y degeneración macular relacionada con la edad. La indicación puede ser el cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a la castración. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata dependiente de andrógenos.
También se describe en el presente documento el uso de los compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o la composición farmacéutica de fórmula I como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para modular el receptor de andrógenos (AR).
También se describe en el presente documento un método para modular la actividad del receptor de andrógenos, que comprende administrar la fórmula I, una de sus sales farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de fórmula I como se describe en el presente documento. La administración puede ser a un mamífero. La administración puede ser a un mamífero que lo necesite y en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné , hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar (p. ej., enfermedad de Kennedy), degeneración macular relacionada con la edad y combinaciones de los mismos.
Como se indicó anteriormente, los compuestos descritos ahora pueden encontrar utilidad en una serie de aplicaciones de formación de imágenes médicas, incluyendo la formación de imágenes de la próstata. Muchos agentes de formación de imágenes actualmente disponibles tienden a acumularse en la vejiga, lo que disminuye su eficacia como herramientas de formación de imágenes específicamente para la próstata. Sin desear estar limitados por la teoría, los presentes autores de la invención creen que los compuestos descritos son inesperadamente efectivos para obtener imágenes de la próstata debido a su capacidad para acumularse en la próstata, en lugar de en la vejiga, lo que permite ver la glándula prostática. Por consiguiente, los compuestos se pueden usar en métodos para obtener imágenes de la próstata, por ejemplo, para obtener imágenes de enfermedades prostáticas benignas. En otras realizaciones, los compuestos se pueden usar en métodos para obtener imágenes de enfermedades de próstata cancerosas, tales como tumores de próstata.
La terapia de ablación de andrógenos causa una reducción temporal en la carga tumoral del cáncer de próstata, pero el tumor maligno comenzará a crecer de nuevo en ausencia de andrógenos testiculares para formar cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Un título creciente del antígeno prostático específico (PSA) en suero después de la terapia de ablación de andrógenos indica el fallo bioquímico, la aparición de CRPC y el reinicio de un programa de transcripción del receptor de andrógenos (AR). La mayoría de los pacientes sucumben al CRPC en el plazo de dos años posteriores al fallo bioquímico.
El AR es un factor de transcripción y un objetivo validado para la terapia del cáncer de próstata. Las terapias actuales incluyen la ablación de andrógenos y la administración de antiandrógenos. Se sospecha que la mayoría de los CRPC dependen del AR. El AR tiene distintos dominios funcionales que incluyen el dominio de unión al ligando C-terminal (LBD), un dominio de unión al ADN (DBD) y un dominio amino-terminal (NTD). El NTD del AR contiene la función de activación-1 (AF-1) que aporta la mayor parte de la actividad al AR. Recientemente, se han descrito variantes de corte y empalme del AR que carecen del LBD en líneas celulares de cáncer de próstata (VCaP y 22Rv1) y en tejidos de CRPC. Hasta la fecha se han detectado más de 20 variantes de corte y empalme del AR. Las variantes de corte y empalme V7 y V567es son clínicamente relevantes con niveles de expresión correlacionados con supervivencia baja y CRPC. El AR V567es se expresa solamente en el 20% de las metástasis. La resistencia a la abiraterona está asociada con la expresión de variantes de corte y empalme del AR. La enzalutamida también aumenta los niveles de expresión de estas variantes de corte y empalme del AR constitutivamente activas. Estas variantes de corte y empalme carecen de LBD y, por lo tanto, no serían inhibidas por las terapias actuales que se dirigen al LBD del A r , tales como los antiandrógenos o la terapia de ablación de andrógenos. Un solo paciente con cáncer de próstata avanzado puede tener muchas lesiones en todo el cuerpo y el esqueleto y cada tumor puede tener diferentes niveles de expresión de AR.
La biopsia de tumores metastásicos en un paciente para determinar las especies de AR no es ni ampliamente accesible ni factible para tomar muestras de tumores en un paciente que puede tener múltiples metástasis. Por lo tanto, es esencial desarrollar procedimientos para detectar la expresión de todas las especies de AR para la clasificación molecular de tumores basada en el nivel y el grado de expresión de las variantes de corte y empalme del AR u otras especies de AR que no se pueden detectar usando un agente de obtención de imágenes que interacciona con el LBD, para identificar pacientes con enfermedad potencialmente agresiva y mal pronóstico, o para identificar pacientes que no responderán a terapias hormonales que se dirigen al LBD del A r . Por consiguiente, ciertas realizaciones de la presente invención proporcionan una sonda de obtención de imágenes moleculares dirigida al NTD del AR (p. ej., un compuesto de fórmula I) que se puede usar para vigilar la respuesta a la terapia y proporcionar información sobre el papel del AR en los mecanismos de resistencia.
Un procedimiento actual para la obtención de imágenes de AR en el cáncer de próstata usa la tomografía por emisión de positrones (PET) con 16p-[18F]-fluoro-5a-dihidrotestosterona (18F-FDHT) que se une al LBD del AR. Desafortunadamente, este agente de obtención de imágenes no puede detectar variantes de corte y empalme que carecen de LBD. En algunas realizaciones, la invención emplea la obtención de imágenes secuenciales con 18F-FDHT para detectar el AR de longitud completa y sondas emisoras de radiación gamma para detectar específicamente el NTD del AR que sería la suma del AR de longitud completa y el AR variante. En otras realizaciones, la invención emplea la obtención de imágenes secuenciales con dos agentes de obtención de imágenes por PET diferentes para detectar solo el AR de longitud completa y otro para detectar específicamente el NTD del AR que sería la suma del AR de longitud completa y el AR variante. Juntos, estos datos ponen de manifiesto los pacientes con tumores que expresan AR variante (NTD de la variante más AR de longitud completa detectado con isótopo de NTD menos AR de longitud completa detectado con 18F-FDHT). Mediante el uso de la obtención de imágenes secuenciales, una distribución discordante o un nivel discordante de captación entre 18F-FDHT y un compuesto radiomarcado de esta invención (es decir, compuesto de fórmula I) indica la presencia de sobreexpresión de variantes de corte y empalme que carecen de LBD.
Como se ha descrito antes, los compuestos radiactivos marcados con 18F han encontrado uso como agentes de obtención de imágenes no solo para obtener imágenes del AR en el cáncer de próstata, sino también para obtener imágenes de varios órganos y varios tumores. De manera similar, se conocen compuestos radiactivos marcados con 123I para su uso como agentes de obtención de imágenes. En una realización, los compuestos de la presente descripción comprenden al menos un 18F y/o 123I.
La presente invención también se refiere a compuestos o composiciones de la invención para usar en un método de obtención de imágenes del cáncer. Dichos métodos pueden implicar la detección de la presencia o ausencia de cáncer usando SPECT o PET. Dichos métodos pueden identificar la presencia o ausencia de un tumor o la localización de un tumor. El método puede identificar la presencia de un cáncer de próstata, p. ej., cáncer de próstata dependiente de andrógenos. El sujeto puede ser un mamífero tal como un ser humano.
En algunas otras realizaciones, el método es útil para detectar la presencia de variantes de corte y empalme del AR u otras especies de AR que no se pueden detectar mediante agentes de obtención de imágenes que interaccionan con el LBD del AR (es decir, mutaciones, truncados). Sin querer estar limitados por ninguna teoría en particular, dado que los presentes compuestos se unen al dominio N-terminal (NTD) del AR, se pueden obtener imágenes incluso de mutantes o variantes que carecen de LBD del AR empleando los presentes compuestos. Por lo tanto, los presentes métodos pueden ser útiles para detectar especies de AR, incluyendo mutantes y variantes, que carecen de LBD o tienen mutaciones de LBD, pero que comprenden el NTD del AR. En otras realizaciones, el método detecta la presencia o sobreexpresión de variantes de corte y empalme del AR que carecen del dominio de unión al ligando. Por ejemplo, el método puede incluir la obtención de imágenes secuenciales con 18F-FDHT y un compuesto de la invención y una distribución discordante o un nivel de captación discordante entre 18F-FDHT y el compuesto de la invención indica la presencia o sobreexpresión de variantes de corte y empalme que carecen del dominio de unión al ligando.
En otras realizaciones, los compuestos de la invención se usan en métodos de tomografía computarizada por emisión de fotón único para vigilar la respuesta de un paciente a la terapia. En otras realizaciones, los métodos comprenden el uso de un compuesto de la invención para detectar el NTD del AR.
Los compuestos para usar en un método de obtención de imágenes de un cáncer pueden ser como se describe en cualquier parte del presente documento, p. ej. un compuesto representado en la Tabla 2, Tabla 3 o una de sus sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la obtención de imágenes es en una célula de mamífero. En una realización, la obtención de imágenes es en un mamífero. En otras realizaciones, la obtención de imágenes es en un paciente humano.
La administración y la obtención de imágenes pueden ser para un mamífero que necesite diagnóstico de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, hiperplasia prostática benigna, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar (p. ej., enfermedad de Kennedy) y degeneración macular relacionada con la edad. La obtención de imágenes puede ser para obtener imágenes de variantes de corte y empalme del AR, mutantes u otras especies del AR que comprenden el NTD del AR.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para obtener imágenes y diagnosticar al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, hiperplasia prostática benigna, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar y degeneración macular relacionada con la edad. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento o sus sales aceptables anteriores se pueden usar en la preparación de un medicamento o una composición para obtener imágenes de la próstata, por ejemplo, para obtener imágenes de afecciones prostáticas benignas o para obtener imágenes del cáncer de próstata en un sujeto que necesita dicha obtención de imágenes (por ejemplo, para diagnóstico y/o localización de tumores de próstata).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas útiles para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR) o útiles para la obtención de imágenes, de acuerdo con esta invención pueden comprender una sal de dicho compuesto, preferiblemente una sal farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas típicamente comprenderán uno o más vehículos, excipientes o diluyentes aceptables para el modo de administración de la preparación, ya sea por inyección, inhalación, administración tópica, lavado u otros modos adecuados para el tratamiento seleccionado. Los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados son los conocidos en la técnica para usar en dichos modos de administración.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas se pueden formular por medios conocidos en la técnica y su modo de administración y dosis pueden ser determinados por el experto en la materia. Para la administración parenteral, un compuesto se puede disolver en agua estéril o solución salina o en un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para la administración de compuestos no solubles en agua como los que se usan para la vitamina K. Para la administración enteral, el compuesto se puede administrar en un comprimido, cápsula o disuelto en forma líquida. El comprimido o cápsula puede tener recubrimiento entérico o ser una formulación para liberación sostenida. Se conocen muchas formulaciones adecuadas, que incluyen micropartículas poliméricas o proteicas que encapsulan un compuesto que se va a liberar, pomadas, pastas, geles, hidrogeles o soluciones que se pueden usar por vía tópica o local para administrar un compuesto. Se puede usar un parche o implante de liberación sostenida para proporcionar liberación a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Muchas técnicas conocidas por los expertos en la materia se describen en Remington: the Science & Practice of Pharmacy de Alfonso Gennaro, 20a ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. Se pueden usar polímeros de lactida, copolímeros de lactida/glicólido o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles y biodegradables para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para compuestos moduladores incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietilen-9-laurilo, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o como un gel.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y un agente terapéutico adicional y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar o degeneración macular relacionada con la edad. En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es enzalutamida, galeterona, ARN-509, ODN-201, abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (Ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasteride, dutasteride, turosteride, bexlosteride, izonsteride, FCE 28260, SKF105,111 ODM-201.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar en ensayos y con fines de investigación. Las definiciones usadas incluyen la activación dependiente de ligando del receptor de andrógenos (AR) por andrógenos tales como la dihidrotestosterona (DHT) o el andrógeno sintético (R1881) usado con fines de investigación. La activación independiente de ligando del receptor de andrógenos (AR) se refiere a la transactivación del receptor de andrógenos (AR) de longitud completa en ausencia de andrógenos (ligando), por ejemplo, por estimulación de la ruta de la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA) con forskolina (FSK). Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir la inducción tanto de FSK como de andrógenos (p. R1881, un andrógeno sintético) de la ARE luciferasa (ARE-luc). La actividad constitutiva del receptor de andrógenos (AR) se refiere a las variantes de corte y empalme que carecen del dominio de unión al ligando del receptor de andrógenos (AR). Dichos compuestos pueden bloquear un mecanismo que es común para la activación tanto dependiente como independiente del ligando del receptor de andrógenos (AR), así como variantes de corte y empalme constitutivamente activas del receptor de andrógenos (AR) que carecen del dominio de unión al ligando. Esto podría implicar cualquier etapa en la activación del receptor de andrógenos (AR), incluyendo la disociación de proteínas de choque térmico, modificaciones postraduccionales esenciales (p. ej., acetilación, fosforilación), translocación nuclear, interacciones proteína-proteína, formación del complejo transcripcional, liberación de correpresores, y/o mayor degradación. Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir la actividad solo del ligando y pueden interferir con un mecanismo específico para la activación dependiente del ligando (p. ej., la accesibilidad del dominio de unión al ligando (LBD) al andrógeno). Numerosos trastornos además del cáncer de próstata implican el eje andrógeno (p. ej., acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna) y se pueden usar compuestos que interfieren con este mecanismo para tratar dichas afecciones. Algunos compuestos y composiciones de esta invención solo pueden inhibir la inducción de FSK y pueden ser inhibidores específicos para la activación independiente de ligando del receptor de andrógenos (AR). Estos compuestos y composiciones pueden interferir con la cascada de sucesos que ocurren normalmente con la actividad de FSK y/o PKA o cualquier efecto posterior que pueda desempeñar un papel en el receptor de andrógenos (AR) (p. ej., la FSK aumenta la actividad de MAPK, que tiene un efecto potente sobre la actividad del receptor de andrógenos (AR). Los ejemplos pueden incluir un inhibidor de cAMP y/o PKA u otras quinasas. Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inducir niveles basales de actividad del AR (sin andrógenos ni estimulación de la ruta de la PKA). Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden aumentar la inducción por R1881 o FSK. Dichos compuestos y composiciones pueden estimular la transcripción o transactivación del AR. Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir la actividad del receptor de andrógenos. La interleuquina 6 (IL 6) también produce la activación independiente de ligando del receptor de andrógenos (AR) en las células LNCaP y se pueden usar además de la FSK.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención o para usar en esta invención se pueden administrar por medio de un dispositivo o aparato médico tal como un implante, injerto, prótesis, endoprótesis vascular, etc. Además, se pueden idear implantes destinados a contener y liberar dichos compuestos o composiciones. Un ejemplo sería un implante hecho de un material polimérico adaptado para liberar el compuesto a lo largo de un periodo de tiempo.
Hay que indicar que los valores de dosis pueden variar con el protocolo exacto de obtención de imágenes. Para cualquier sujeto en particular, las pautas posológicas específicas se pueden ajustar a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Los intervalos de administración de dosis expuestos en el presente documento son solo de ejemplo y no limitan los intervalos de administración de dosis que pueden seleccionar los médicos. La cantidad de compuesto(s) activo(s) en la composición puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto. Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar el resultado óptimo de formación de imágenes. Por ejemplo, se puede administrar un solo bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente según lo indiquen los resultados de las imágenes. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosis.
En general, los compuestos de la invención se deben usar sin causar una toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invención se puede determinar usando técnicas convencionales, por ejemplo, mediante el ensayo en cultivos celulares o animales de experimentación y determinación del índice terapéutico, es decir, la relación entre la DL50 (la dosis letal para 50% de la población) y la LD100 (la dosis letal para 100% de la población). En algunas circunstancias, tal como en condiciones de enfermedad grave, se pueden administrar excesos sustanciales de las composiciones para efectos terapéuticos. Algunos compuestos de esta invención pueden ser tóxicos en algunas concentraciones. Los estudios de titulación se pueden usar para determinar las concentraciones tóxicas y no tóxicas. La toxicidad se puede evaluar examinando la especificidad de un compuesto o composición en particular a través de líneas celulares usando células PC3 o DU145 como posibles controles negativos, ya que estas células no expresan el AR funcional. Los estudios en animales se pueden usar para proporcionar una indicación de si el compuesto tiene algún efecto en otros tejidos. La terapia sistémica que se dirige al AR probablemente no causará problemas importantes en otros tejidos, ya que los antiandrógenos y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos no son mortales.
Los compuestos para usar en la presente invención se pueden obtener de fuentes médicas o se pueden modificar usando metodologías conocidas a partir de compuestos naturales. Además, los métodos para preparar o sintetizar compuestos de la presente invención serán entendidos por un experto en la técnica con referencia a principios de síntesis química conocidos. Por ejemplo, Auzou et al 1974 European Journal of Medicinal Chemistry 9(5), 548-554 describe procedimientos sintéticos adecuados que se pueden considerar y adaptar adecuadamente para preparar compuestos de uno cualquiera de los compuestos de estructura (I) como se ha expuesto antes. Otras referencias que pueden ser útiles incluyen: Debasish Das, Jyh-Fu Lee y Soofin Cheng "Sulfonic acid functionalized mesoporous MCM-41 silica as a convenient catalyst for Bisfenol-A synthesis" Chemical Communications, (2001) 2178-2179; Patente de EE. UU. 2571217 Davis, Orris L.; Knight, Horace S.; Skinner, John R. (Shell Development Co.) "Halohydrin ethers of fenols." (1951); y Rokicki, G.; Pawlicki, J.; Kuran, W. "Reactions of 4-chloromethyl-1,3-dioxolan-2-one with fenols as a new route to polyols and cyclic carbonates." Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1985) 327, 718-722.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos como se describen en el presente documento se pueden usar, por ejemplo, y sin limitación, en combinación con otros métodos de tratamiento para al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinal y bulbar y degeneración macular relacionada con la edad. Por ejemplo, los compuestos y todas las diferentes formas de los mismos como se describen en el presente documento se pueden usar como terapia neoadyuvante (previa), coadyuvante (durante) y/o adyuvante (después) con cirugía, radiación (braquiterapia o haz externo) u otras terapias (p. ej. HIFU), y en combinación con quimioterapias, ablación de andrógenos, antiandrógenos o cualquier otro procedimiento terapéutico.
En una realización de ejemplo para obtener imágenes de la próstata, típicamente se inyecta una dosis de los compuestos descritos en solución (típicamente de 5 a 10 milicuries o de 200 a 400 MBq) rápidamente en un goteo de solución salina que va a una vena, en un paciente. Después, el paciente se pone en el SPECT para una serie de uno o más barridos que pueden durar desde 20 minutos hasta tanto como una hora (a menudo, solo se puede obtener la imagen de aproximadamente una cuarta parte de la longitud del cuerpo en una vez). Los métodos para el barrido SPECT son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar para usos de investigación in vivo o in vitro (es decir, no clínicos) para investigar los mecanismos de los receptores huérfanos y nucleares (incluyendo receptores de esteroides tales como el receptor de andrógenos (AR)). Además, estos compuestos se pueden usar individualmente o como parte de un kit para investigación in vivo o in vitro para investigar rutas de transducción de señales y/o la activación de receptores huérfanos y nucleares usando proteínas recombinantes, células mantenidas en cultivo y/o modelos animales.
Por ejemplo, los compuestos de ejemplo de la presente invención se pueden preparar con referencia al siguiente esquema de reacción general I:
Esquema de reacción general I
Figure imgf000110_0001
Hay que indicar que, aunque el esquema de reacción general I representa una determinada estereoquímica en los productos, un experto en la técnica reconocería que se pueden sintetizar otros estereoisómeros usando materiales de partida de diferente estereoquímica, tales como para la etapa a y la etapa d.
Haciendo referencia al esquema de reacción general I, el (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol se puede tosilar en condiciones básicas como se muestra en la etapa a . En la etapa b, el grupo tosilo (p-toulenosulfonato) se puede desplazar con derivados de bisfenol en condiciones básicas. Opcionalmente, en la etapa c , el derivado de bisfenol se halogena en el anillo de fenilo. En la etapa d , la parte de fenol sin reaccionar sufre otra reacción de eliminación para proporcionar un derivado de bisfenol estereoespecífico con un epóxido en un lado y un diol protegido en el otro. En la etapa e , se abre el epóxido usando CeCl3 7H2O y se desprotege el diol in situ. En la etapa f , el alcohol primario se tosila selectivamente y después, en la etapa g, el grupo tosilo se desplaza con una azida usando azida de sodio. Por último, la química clic proporciona productos que contienen triazol en las etapas h e i. Se ha encontrado que los grupos salientes tosilo son particularmente útiles en la síntesis descrita en el esquema general I.
El grupo de yodo radiactivo (123I) se puede instalar mediante la etapa c con un reactivo de yodación adecuado, por ejemplo, Na123I y un oxidante adecuado (p. ej., NaClO). Hay que indicar que, aunque el esquema de reacción general I representa la yodación en una sola posición, se pueden preparar otros compuestos de estructura (I) con 123I en diferentes posiciones y/o múltiples sustituciones de 123I de acuerdo con métodos análogos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los átomos de 123I se pueden introducir por cualquiera de una serie de reactivos, y la yodación no está limitada a los métodos representados o descritos antes. Los métodos para dicha yodación son bien conocidos en la técnica. Las metodologías para la preparación de compuestos de ejemplo específicos de estructura I se describen con más detalle en los siguientes ejemplos.
Un experto en la técnica reconocerá que son posibles variaciones en el orden de las etapas y reactivos descritos con referencia a los esquemas sintéticos generales I anteriores. Por ejemplo, la epoxidación puede preceder a la formación de dioxalona.
Además, se pueden emplear estrategias de grupos protectores para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento. Dichas estrategias son bien conocidas por los expertos en la técnica. Se describen grupos protectores de ejemplo y estrategias relacionadas en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-InterScience; 4a edición (30 de octubre de 2006). En ciertas realizaciones, se usa un grupo protector para enmascarar un grupo alcohol mientras se realizan otras transformaciones químicas. Después de eliminar el grupo protector, se obtiene el hidroxilo libre. Dichos grupos protectores y estrategias son bien conocidos en la técnica.
En el presente documento se describen diversas realizaciones alternativas y ejemplos de la invención. Estas realizaciones y ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no de limitación.
EJEMPLOS
Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en matraces de fondo redondo secados con llama. Los matraces estaban provistos de septum de caucho y las reacciones se realizaron con una presión positiva de argón a menos que se especifique otra cosa. Se usaron jeringas de acero inoxidable para transferir líquidos sensibles al aire y la humedad. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo como describen Still et al. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) usando gel de sílice de n° de malla 230-400. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo usando placas de aluminio recubiertas con 0,25 mm de gel de sílice de n° de malla 230-400 impregnadas con un indicador fluorescente (254 nm). Las placas de cromatografía de capa fina se visualizaron por exposición a la luz ultravioleta y una solución de tinción "Seebach" (700 ml de agua, 10,5 g de sulfato de cerio (IV) tetrahidrato, 15,0 g de ácido molibdatofosfórico, 17,5 g de ácido sulfúrico) seguido de calentamiento (~1 min) con una pistola de calor (-250°C). Las soluciones orgánicas se concentraron en evaporadores rotatorios Büchi R-114 a presión reducida (15-30 torr, vacío interno) a 25-40°C.
Los reactivos y disolventes comerciales se usaron como se recibieron. Todos los disolventes usados para la extracción y cromatografía eran de calidad HPLC. Las Si gel Sep paks™ de fase normal se adquirieron de Waters, Inc. Las placas de cromatografía de capa fina eran Kieselgel 6 0 F254. Todos los reactivos sintéticos se adquirieron de Sigma Aldrich y Fisher Scientific Canadá.
EJEMPLO 1
SÍNTESIS DE (S)-1-(4-(2-(3-BROMO-4-((R)-3-CLORO-2-HIDROXIPROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)-3-(4-(HIDROXIMETIL)-5-YODO-1 H-1,2,3-TRIAZOL-1 -il)PROPAN-2-OL (1a) Y (S)-1-CLORO-3-(4-(2-(4-((R)-2-HIDROXI-3-(5-(HIDROXIMETIL)-4-YODO-1 H-1,2,3-TRIAZOL-1 -il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (25a)
Figure imgf000112_0001
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (~1,5 equiv) en porciones a lo largo de un periodo de aproximadamente 10 min a una solución de (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propano-1,2-diol (1 equiv) y DMAP (~0,01 equiv) en piridina anhidra (~1 M) en un baño de agua. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. La piridina se separó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó posteriormente con agua (x 2), HCl acuoso 1 M frío, solución saturada de NaHCO3 y agua. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4, se filtró y el producto bruto se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto i-H. Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente.
Compuesto ii-H (X = H)
Se añadió azida sódica (~1,5 equiv) a una solución del compuesto i-H (1 equiv) en dimetilformamida anhidra, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C. Una vez completada la reacción, cualquier exceso de azida sódica se inactivó usando procedimientos de laboratorio comunes. El producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto ii-H. Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente.
Compuestos 1a y 25a
Se añadieron CuI y NIS a una solución del compuesto ii-H (1 equiv) y alcohol propargílico (~1,5 equiv) en DMF y trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, cualquier exceso de reactivos se inactivó usando procedimientos de laboratorio comunes. El producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 1a y compuesto 25a.
Compuesto 1a: Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 5 y 6 respectivamente. MS (ES+): m/z 624,3 [M+Na]+.
Compuesto 25a: Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 7 y 8, respectivamente. MS (ES+): m/z 624,3 [M+Na]+.
EJEMPLO 2
SÍNTESIS DE (S )-1 -CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-(4-(HIDROXIMETIL)-5-YODO-1 H -1,2,3-TRIAZOL-1 -il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)-2-YODOFENOXI)PROPAN-2-OL (4a) Y (S )-1 -CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-(5-(HIDROXIMETIL)-4-YODO-1 H-1,2,3-TRIAZOL-1-il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)-2-YODOFENOXI)PROPAN-2-OL (28a)
Figure imgf000113_0001
El compuesto 4a y el compuesto 28a se sintetizaron de acuerdo con el ejemplo 1 a partir de (R )-3-(4-(2-(4-((S )-3-cloro-2-hidroxipropoxi)-3-yodofenil)propan-2-il)fenoxi)propano-1,2-diol.
Compuesto i-I (X = I): Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 9 y 10, respectivamente.
Compuesto ii-I (X = I): Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 11 y 12, respectivamente.
Compuesto 4a: Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 13 y 14, respectivamente.
Compuesto 28a: Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se muestran en las figuras 15 y 16, respectivamente.
EJEMPLO 3
SÍNTESIS DE (S )-1 -CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-(4-(HIDROXIMETIL)-5-(YODO-123/)-1 H -1,2,3-TRIAZOL-1 -il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (33a) Y (S )-1-CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-(5-(HIDROXIMETIL)-4-(YODO-123/)-1 H -1,2,3-TRIAZOL-1-il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (41a)
Figure imgf000113_0002
Se añaden CuCl2 y Na123I a una solución del compuesto ii-H (1 equiv) y alcohol propargílico (~1,5equiv) en acetonitrilo y trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, cualquier exceso de reactivos se inactiva usando procedimientos de laboratorio comunes. El producto se extrae con acetato de etilo (x 3). La capa orgánica se lava con solución saturada de NaHCO3 y agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y después se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 37a y el compuesto 45a.
EJEMPLO 4
SÍNTESIS DE (S )-1 -CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-(4-(HIDROXIMETIL)-1 H - 1,2,3-TRIAZOL-1 -il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (5a) Y (S )-1-CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-(5-(HIDROXIMETIL)-1 H -1,2,3-TRIAZOL-1 -il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (29a)
Figure imgf000114_0001
Se añaden CuCl2 y NIS a una solución del compuesto ii-H (1 equiv) y alcohol propargílico (~1,5 equiv) en DMF y trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, cualquier exceso de reactivos se inactiva usando procedimientos de laboratorio comunes. El producto se extrae con acetato de etilo (x 3). La capa orgánica se lava con solución saturada de NaHCO3 y agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y después se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 5a y el compuesto 29a.
EJEMPLO 5
SÍNTESIS DE 1 -CLORO-3-(4-(2-(4-(2-HIDROXI-3-MORFOLINOPROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (13)
Figure imgf000114_0002
A una solución de 2,2'-(((propano-2,2-diilbis(4,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))bis(oxirano) (1,0 equiv) y morfolina (~1 equiv) en acetonitrilo/agua (9:1) se añadió CeCl3-7H2O (~0,5 equiv) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla bruta resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título 13. El espectro de 1H RMN se muestra en las figuras 17. MS (ESI+): m/z 464,3 [M]+.
EJEMPLO 6
SÍNTESIS DE (S )-1 -CLORO-3-(4-(2-(4-((R )-2-HIDROXI-3-MORFOLINOPROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (13a)
Figure imgf000115_0001
Compuesto 13a
A una solución de (2R,2'R)-2,2'-(((propano-2,2-diilbis(4,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))bis(oxirano) (1,0 equiv) y morfolina (~1 equiv) en acetonitrilo/agua (9:1) se añade CeCh-7H2O (~0.5 equiv) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla bruta resultante se filtra y se lava con acetato de etilo y la suspensión resultante se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 13a y el compuesto 13b.
EJEMPLO 7
SÍNTESIS DE 1-CLORO-3-(4-(2-(4-(2-HIDROXI-3-(1 H-IMIDAZOL-1-il)PROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (9)
Figure imgf000115_0002
A una solución de 2,2'-(((propano-2,2-diilbis(4,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))bis(oxirano) (1 equiv) y 1H-imidazol (~1 equiv) en acetonitrilo/agua (9:1) se añadió CeCh-7H2O (~0,5 equiv) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla bruta resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 9.
EJEMPLO 8
SÍNTESIS DE (S)-1 -CLORO-3-(4-(2-(4-((R)-3-(4-((FLUORO-ísF)METIL)-1 H-1,2,3-TRIAZOL-1 -il)-2-HIDROXIPROPOXI)FENIL)PROPAN-2-il)FENOXI)PROPAN-2-OL (51a)
Figure imgf000115_0003
S e a ñ a d e c l o r u r o d e p - t o l u e n o s u l f o n i l o ( ~ 1, 5 e q u i v ) e n p o r c i o n e s a lo l a r g o d e u n p e r i o d o d e a p r o x i m a d a m e n t e 10 m in a u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o 5a (1 e q u i v ) y T E A e n D C M ( ~ 1 M ) e n u n b a ñ o d e a g u a . L a s o l u c i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . El d i s o l v e n t e s e s e p a r a a p r e s i ó n r e d u c i d a y e l r e s i d u o s e d i l u y e c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v a p o s t e r i o r m e n t e c o n a g u a ( x 2 ) , H C l a c u o s o 1 M f r í o , s o l u c i ó n s a t u r a d a d e N a H C O 3 y a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c a s o b r e M g 2 S O 4 , s e f i l t ra y e l p r o d u c t o b r u t o s e c o n c e n t r a . El p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c a p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( e l u y e n t e : a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o iii-H.
Compuesto iv-H (X = H)
S e a ñ a d e 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r a n o y P P T S a u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o iii-H (1 e q u i v ) e n D C M . L a s o l u c i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t a h a s t a c o m p l e t a r s e la r e a c c i ó n . El d i s o l v e n t e s e s e p a r a a p r e s i ó n r e d u c i d a y e l r e s i d u o s e d i l u y e c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v a p o s t e r i o r m e n t e c o n N a H C O 3 y a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e M g 2 S O 4 , s e fi l tró y e l p r o d u c t o b r u t o s e c o n c e n t r ó . El p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c a p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( e l u y e n t e : a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o iv-H.
Compuesto 51a
A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o iv-H (1 e q u i v ) e n M e C N s e a ñ a d e n K 18F y K 2 C O 3 , y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l i e n t a a 110 ° C . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , s e a ñ a d e H C l c o n c e n t r a d o . El p r o d u c t o s e e x t r a e c o n a c e t a t o d e e t i l o , y la s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e c o n c e n t r a a p r e s i ó n r e d u c i d a . El r e s i d u o r e s u l t a n t e s e p u r i f i c a p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p i d a e n g e l d e s í l i c e ( e l u y e n t e : a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 51a.
EJEMPLO 9
A C T I V I D A D D E L O S C O M P U E S T O S
C é l u l a s L N C a P s e t r a n s f e c t a r o n t r a n s i t o r i a m e n t e c o n P S A ( 6 ,1 k b ) - l u c i f e r a s a d u r a n t e 24 h a n t e s d e l p r e t r a t a m i e n t o c o n c o m p u e s t o s d e la i n v e n c i ó n (p . e j . , c o m p u e s t o s 1a, 9, 13) e n u n a c o n c e n t r a c i ó n e n e l i n t e r v a l o d e 62 , 5 n g / m l a 1, 5 u g / m l d u r a n t e 1 h o r a a n t e s d e l a a d i c i ó n d e v e h í c u l o , o a n d r ó g e n o s i n t é t i c o , R 1881 (1 n M ) p a r a i n d u c i r la p r o d u c c i ó n d e l u c i f e r a s a . D e s p u é s d e 24 h d e i n c u b a c i ó n c o n R 1881, l a s c é l u l a s s e r e c o g i e r o n y s e d e t e r m i n a r o n l a s a c t i v i d a d e s r e l a t i v a s d e l u c i f e r a s a . P a r a d e t e r m i n a r la C I 50 , l o s t r a t a m i e n t o s s e n o r m a l i z a r o n r e s p e c t o a la i n d u c c i ó n d e a c t i v i d a d m á x i m a p r e v i s t a ( e n a u s e n c i a d e c o m p u e s t o s d e e n s a y o , v e h í c u l o s o l o ) .
T a b l a 4. V a l o r e s d e C I 50 p a r a c o m p u e s t o s s e l e c c i o n a d o s ( p M ) c o n e r r o r e s t á n d a r
Compuesto Número de ensayos CI 50 promedio
1a 4 3 , 23 /- 0 , 37
9 6 8 , 45 /- 3 , 14
13 3 12 , 84 /- 1, 95
A u n q u e s e d e s c r i b e n e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o v a r i a s r e a l i z a c i o n e s d e la i n v e n c i ó n , s e p u e d e n h a c e r m u c h a s a d a p t a c i o n e s y m o d i f i c a c i o n e s d e n t r o d e l a l c a n c e d e la i n v e n c i ó n d e a c u e r d o c o n e l c o n o c i m i e n t o g e n e r a l c o m ú n d e l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a . L o s i n t e r v a l o s n u m é r i c o s i n c l u y e n l o s n ú m e r o s q u e d e f i n e n e l i n t e r v a l o . L a p a l a b r a " q u e c o m p r e n d e " s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o c o m o u n t é r m i n o a b i e r t o , s u s t a n c i a l m e n t e e q u i v a l e n t e a la f r a s e " q u e i n c l u y e , p e r o n o s e l im it a a " , y la p a l a b r a " c o m p r e n d e " t i e n e u n s i g n i f i c a d o c o r r e s p o n d i e n t e . C o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , l a s f o r m a s s i n g u l a r e s " u n " , " u n a " y " e l " , " la " i n c l u y e n l a s r e f e r e n c i a s p l u r a l e s a m e n o s q u e e l c o n t e x t o d i c t e c l a r a m e n t e lo c o n t r a r i o . P o r lo t a n t o , p o r e j e m p l o , la r e f e r e n c i a a " u n a c o s a " i n c l u y e m á s d e u n a d e d i c h a s c o s a s . L a s c i t a s d e r e f e r e n c i a s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o n o e s l a a d m i s i ó n d e q u e d i c h a s r e f e r e n c i a s s e a n t é c n i c a a n t e r i o r a la p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):
Figure imgf000117_0001
0 una sal, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
X es -O-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(OR5)2-, -C(OR5)(OC(=O)R13)-, -C(R8R9)-, -C(=CR8R9)-, -N(R9)-, -N(COR9)-, -CHNR8R9-, -C(=NR9)-, -C(=NOR5)- o -C(=N-NHR5)-;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, hidroxilo, -O-heterociclilo o -OC(=O)R13;
R3 es heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo comprende al menos un átomo de N en el anillo y en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R5 es cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , arilo C6-C12, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)2-arilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, -S(O)0-2 R5, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, aralquilo, acilo C1-C10 o -NR5R5, o R8 y R9 se pueden unir para formar un carbociclo o heterociclo mono, bi o tricíclico no sustituido o sustituido que contiene de 3 a 20 átomos de carbono;
R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente H, F, CI, Br, I, 123I, hidroxilo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ; -OR5, -OC(=O)R13, acilo C1-C10, -S(O)0-2 R5, -NO2 , -CN, -NH2 , -NHR5, o -N(R5)2 ;
R13 es cada uno independientemente alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 ;
n1 y n2 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y
n3 es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
en donde al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es CI, Br, I o 123I.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es -C(R8R9)-.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R8 y R9 son alquilo C1-C10.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R8 y R9 son metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
a) R3 se selecciona de un grupo que consiste en pirrol, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrazina;
b) R3 está sustituido con al menos un 123I o I; o
c) R3 está sustituido con al menos un R6, en donde al menos un R6 está sustituido además con al menos uno de 123I, 1 o 18F.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos un R6 es alquilo C1-C6 , en donde al menos un R6 está sustituido además con al menos uno de 123I, I o 18F.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R13 es independientemente metilo, etilo o propilo, preferiblemente en donde cada R13 es metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n3 es 0, 1 o 2.
Ċ
9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
ı22
Figure imgf000123_0001

Figure imgf000124_0001

Figure imgf000125_0001

Figure imgf000126_0001

Figure imgf000127_0001

Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001

Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
ı32
Figure imgf000133_0001
ı33
Figure imgf000134_0001

Figure imgf000135_0001
o u n a s a l t a u t o m e r o o e s t e r e o i s o m e r o d e l m i s m o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
10. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a , q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 y u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
11. L a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 10 , q u e a d e m á s c o m p r e n d e u n a g e n t e t e r a p é u t i c o a d i c i o n a l , p r e f e r i b l e m e n t e e n d o n d e e l a g e n t e t e r a p é u t i c o a d i c i o n a l e s p a r a t r a t a r e l c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e o v a r i o , c á n c e r d e e n d o m e t r i o , c a r c i n o m a d e g l á n d u l a s s a l i v a l e s , p é r d i d a d e c a b e l l o , a c n é , h i r s u t i s m o , q u i s t e s d e o v a r i o , e n f e r m e d a d d e l o v a r i o p o l i q u í s t i c o , p u b e r t a d p r e c o z , a t r o f i a m u s c u l a r e s p i n a l y b u l b a r , o d e g e n e r a c i ó n m a c u l a r r e l a c i o n a d a c o n l a e d a d , m á s p r e f e r i b l e m e n t e e n d o n d e e l a g e n t e t e r a p é u t i c o a d i c i o n a l e s e n z a l u t a m i d a , g a l e t e r o n a , A R N - 509 ; a b i r a t e r o n a , b i c a l u t a m i d a , n i l u t a m i d a , f l u t a m i d a , a c e t a t o d e c i p r o t e r o n a , d o c e t a x e l , b e v a c i z u m a b ( A v a s t i n ) , O S U - H D A C 42 , V I T A X I N , s u n i t u m i b , Z D - 4054 , c a b a z i t a x e l ( X R P - 6258 ) , M D X - 010 ( i p i l i m u m a b ) , O G X 427 , O G X 011 , f i n a s t e r i d a , d u t a s t e r i d a , t u r o s t e r i d a , b e x l o s t e r i d a , i z o n s t e r i d a , F C E 28260 , S K F 105 , 111 , O D M - 201 o r a d i o 233 12. U n c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 o c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 10 , p a r a u s a r e n e l t r a t a m i e n t o d e u n a a f e c c i ó n o e n f e r m e d a d , e n d o n d e e l c o m p u e s t o o c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a e s p a r a a d m i n i s t r a r a u n p a c i e n t e q u e lo n e c e s i t e ,
e n d o n d e d i c h a a f e c c i ó n o e n f e r m e d a d s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n : c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e o v a r i o , c á n c e r d e e n d o m e t r i o , c a r c i n o m a d e g l á n d u l a s s a l i v a l e s , p é r d i d a d e c a b e l l o , a c n é , h i r s u t i s m o , q u i s t e s o v á r i c o s , e n f e r m e d a d d e l o v a r i o p o l i q u í s t i c o , p u b e r t a d p r e c o z , a t r o f i a m u s c u l a r e s p i n a l y b u l b a r y d e g e n e r a c i ó n m a c u l a r r e l a c i o n a d a c o n l a e d a d , p r e f e r i b l e m e n t e c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r d e p r ó s t a t a r e s i s t e n t e a l a c a s t r a c i ó n o c á n c e r d e p r ó s t a t a d e p e n d i e n t e d e a n d r ó g e n o s .
13. U n c o m p u e s t o p a r a u s a r e n u n m é t o d o d e o b t e n c i ó n d e i m á g e n e s d e c á n c e r , c o m p r e n d i e n d o e l m é t o d o a d m i n i s t r a r e l c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
Figure imgf000137_0001

Figure imgf000138_0001

Figure imgf000139_0001

Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
ı42
Figure imgf000143_0001
o u n a s a l , t a u t ó m e r o o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , a u n s u j e t o y d e t e c t a r l a p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e c á n c e r u s a n d o S P E C T , p r e f e r i b l e m e n t e e n d o n d e l a o b t e n c i ó n d e i m á g e n e s ( a ) i d e n t i f i c a l a p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e u n t u m o r , (b) l a i m a g e n i d e n t i f i c a l a l o c a l i z a c i ó n d e u n t u m o r , o ( c ) e l c á n c e r e s c á n c e r d e p r ó s t a t a .
14. El c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 1, e n d o n d e e l c o m p u e s t o t i e n e u n a d e l a s s i g u i e n t e s e s t r u c t u r a s :
Figure imgf000143_0002
o u n a s a l , t a u t ó m e r o o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
15. U n c o m p u e s t o s e l e c c i o n a d o d e :
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001

Figure imgf000146_0001

Figure imgf000147_0001

Figure imgf000148_0001

Figure imgf000149_0001
o u n a s a l , t a u t ó m e r o o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
16. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a , q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 15 y u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
17. U n c o m p u e s t o d e l a r e i v i n d i c a c i ó n 15 o c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a s e g ú n l a r e i v i n d i c a c i ó n 16 p a r a u s a r e n e l t r a t a m i e n t o d e u n a a f e c c i ó n o e n f e r m e d a d , e n d o n d e e l c o m p u e s t o o c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a e s p a r a a d m i n i s t r a r a u n p a c i e n t e q u e lo n e c e s i t e ,
e n d o n d e d i c h a a f e c c i ó n o e n f e r m e d a d s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n : c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r d e m a m a , c á n c e r d e o v a r i o , c á n c e r d e e n d o m e t r i o , c a r c i n o m a d e g l á n d u l a s s a l i v a l e s , p é r d i d a d e c a b e l l o , a c n é , h i r s u t i s m o , q u i s t e s o v á r i c o s , e n f e r m e d a d d e o v a r i o p o l i q u í s t i c o , p u b e r t a d p r e c o z , a t r o f i a m u s c u l a r e s p i n a l y b u l b a r y d e g e n e r a c i ó n m a c u l a r r e l a c i o n a d a c o n l a e d a d , p r e f e r i b l e m e n t e c á n c e r d e p r ó s t a t a , c á n c e r d e p r ó s t a t a r e s i s t e n t e a l a c a s t r a c i ó n o c á n c e r d e p r ó s t a t a d e p e n d i e n t e d e a n d r ó g e n o s .
18. U n c o m p u e s t o p a r a u s a r e n u n m é t o d o d e o b t e n c i ó n d e i m á g e n e s d e c á n c e r , c o m p r e n d i e n d o e l m é t o d o a d m i n i s t r a r e l c o m p u e s t o s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
Figure imgf000150_0001
o u n a s a l , t a u t ó m e r o o e s t e r e o i s ó m e r o d e l m i s m o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e a u n s u j e t o y d e t e c t a r l a p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e c á n c e r u s a n d o S P E C T , p r e f e r i b l e m e n t e e n d o n d e l a o b t e n c i ó n d e i m á g e n e s ( a ) i d e n t i f i c a l a p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e u n t u m o r , (b ) l a i m a g e n i d e n t i f i c a l a l o c a l i z a c i ó n d e u n t u m o r , o ( c ) e l c á n c e r e s c á n c e r d e p r ó s t a t a .
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2015107733A (ru) 2008-07-02 2015-06-27 Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения
DK3245193T3 (da) 2015-01-13 2022-03-07 British Columbia Cancer Agency Branch Heterocycliske forbindelser til billedscanning og behandling af cancer samt fremgangsmåder til anvendelse af disse
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
CN107337612B (zh) * 2017-06-15 2019-06-18 杭州科兴生物化工有限公司 双酚类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN109772352B (zh) * 2017-11-14 2021-08-31 中国石油化工股份有限公司 一种制备1,4-丁炔二醇联产丙炔醇的催化剂及其制备方法和应用
WO2019226991A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
SG11202103325WA (en) 2018-10-18 2021-05-28 Essa Pharma Inc Androgen receptor modulators and methods for their use
KR20220004978A (ko) * 2019-03-28 2022-01-12 에싸 파마 아이엔씨. 단백질 분해 표적 키메라 리간드로서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 조절제 및 방법
CN114502539A (zh) * 2019-03-28 2022-05-13 埃萨制药股份有限公司 包含雄激素受体的抑制剂的药物组合物和组合及其用途
US20210323931A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2022060969A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
EP4322933A1 (en) * 2021-04-16 2024-02-21 Essa Pharma Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
WO2023046283A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) Compounds and their use in a method for modulating ar (androgen receptor) transcriptional activity

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2571217A (en) 1951-10-16 Horace s
US2890189A (en) 1954-06-14 1959-06-09 Johnson & Son Inc S C Alkali soluble resins and compositions containing the same
US3074974A (en) 1957-12-06 1963-01-22 Monsanto Chemicals Method for the preparation of diglycidyl ether of tetrachlorobisphenol-a
US3162615A (en) 1961-01-03 1964-12-22 Dow Chemical Co Polyesters from cyclic polyhaloalkane polyols and unsaturated dicarboxylic acids
FR1389005A (fr) 1963-01-09 1965-02-12 Bayer Ag Procédé perfectionné pour durcir des polyépoxydes
SU638596A1 (ru) 1975-09-01 1978-12-25 Государственный Научно-Исследовательский И Проектный Институт Полимерных Клеев Им. Э.Л.Тер-Газаряна Хлоргидриднное производное диаллилизоциануровой кислоты в качестве пластификатора поливинилацетатной эмульсии
US4284574A (en) 1979-06-15 1981-08-18 Ciba-Geigy Corporation Diglycidyl ethers of di-secondary alcohols, their preparation, and curable compositions containing them
SU929630A1 (ru) 1980-02-06 1982-05-23 Научно-Исследовательский Институт Биологии При Иркутском Государственном Университете Им.А.А.Жданова Способ получени ди-или триоксидифенил-сульфонов
US4369298A (en) 1980-05-27 1983-01-18 Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha Novel cured resin, process for production thereof, and lens composed of said resin from bis(alkyleneoxyphenyl)-diacrylate, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl ether, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl carbonate monomers
EP0056175B1 (en) 1981-01-13 1985-05-02 Teijin Limited Ion-permeable composite membrane and its use in selective separation
IN169231B (es) 1984-03-15 1991-09-14 Ciba Geigy Ag
PL141793B1 (en) 1984-10-08 1987-08-31 Politechnika Warszawska Method of obtaining bisphenolic resins
US5753730A (en) 1986-12-15 1998-05-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Plastic lenses having a high-refractive index, process for the preparation thereof and casting polymerization process for preparing sulfur-containing urethane resin lens and lens prepared thereby
JPH0832844B2 (ja) 1987-02-09 1996-03-29 パイロツトインキ株式会社 筆記板用不透明性インキ
EP0290860B1 (en) 1987-04-27 1995-01-25 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Thermosetting resin composition
US5155196A (en) 1987-06-01 1992-10-13 The Dow Chemical Company Polymer resulting from the cure of a preformed chromene-containing mixture
WO1988009782A1 (en) 1987-06-01 1988-12-15 The Dow Chemical Company Process for making propargyl ethers of hydroxyaromatic compounds
JP2572020B2 (ja) 1987-06-19 1997-01-16 竹本油脂株式会社 熱硬化性樹脂用難燃剤
DE3821585A1 (de) 1987-09-13 1989-03-23 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch und daraus hergestelltes strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial fuer hochenergetische strahlung
US4855184A (en) 1988-02-02 1989-08-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Radiation-curable protective coating composition
DE3939760A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Bayer Ag Verfahren zur lackierung von kunststoffen, lackierte kunststoffe und die verwendung von hierzu geeigneten haftvermittlern
EP0515128A1 (en) 1991-05-23 1992-11-25 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
JPH0649473A (ja) 1992-08-04 1994-02-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 冷媒組成物
DE4323512A1 (de) 1992-09-01 1994-04-28 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Aufzeichnungsmaterial
JPH07117349A (ja) 1993-10-27 1995-05-09 Asahi Denka Kogyo Kk 感熱記録材料
EP0794771A1 (en) 1994-11-29 1997-09-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JPH09176240A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Mitsubishi Chem Corp 光重合性組成物
JPH10133427A (ja) 1996-11-05 1998-05-22 Fuji Xerox Co Ltd 静電潜像現像用キャリア、静電潜像現像剤及び画像形成方法
AR011626A1 (es) 1997-02-07 2000-08-30 Shell Int Research Un procedimiento para la elaboracion de compuestos epoxidos, resinas epoxidas obtenidas mediante dicho procedimiento y un procedimiento para laelaboracion de compuestos intermedios para la elaboracion de compuestos epoxidos
JPH10316803A (ja) 1997-05-16 1998-12-02 Teijin Chem Ltd 難燃性樹脂組成物
IL125840A (en) 1997-08-22 2002-12-01 Teijin Chemicals Ltd Bromine compound production method
JPH11166087A (ja) 1997-12-04 1999-06-22 Teijin Chem Ltd 難燃性樹脂組成物
CA2302169A1 (en) 1998-06-30 2000-01-13 The University Of British Columbia Inhibitors of androgen-independent activation of androgen receptor
US6245117B1 (en) 1998-08-07 2001-06-12 Ipposha Oil Industries Co., Ltd. Modifier of cellulose fibers and modification method of cellulose fibers
US6218430B1 (en) 1998-08-24 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Vitamin D3 mimics
JP3795679B2 (ja) 1998-09-01 2006-07-12 帝人化成株式会社 臭素化合物の製造方法
JP2003511467A (ja) 1999-10-14 2003-03-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンドロゲンレセプターリガンド結合ドメインの結晶構造
US6534621B2 (en) 2000-05-18 2003-03-18 Dow Global Technologies Inc. Process for manufacturing a hydroxyester derivative intermediate and epoxy resins prepared therefrom
US6472436B1 (en) 2000-07-17 2002-10-29 The Salk Institute For Biological Studies Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production
AU2001286965A1 (en) 2000-08-31 2002-03-13 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel modulators
US6646102B2 (en) 2001-07-05 2003-11-11 Dow Global Technologies Inc. Process for manufacturing an alpha-dihydroxy derivative and epoxy resins prepared therefrom
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US7344700B2 (en) 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
EP1687258A2 (en) 2003-11-20 2006-08-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
EP2581382A2 (en) 2004-02-13 2013-04-17 The University Of British Columbia Radiolabeled compounds and compositions, their precursors and methods for their production
JP2005325301A (ja) 2004-05-17 2005-11-24 Fuji Photo Film Co Ltd セルロースアシレートドープ組成物、およびセルロースアシレートフィルム
MX2007001993A (es) 2004-08-18 2007-05-10 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
JP2006208607A (ja) 2005-01-26 2006-08-10 Fuji Photo Film Co Ltd パターン形成材料、並びにパターン形成装置及び永久パターン形成方法
JP4753601B2 (ja) 2005-03-23 2011-08-24 旭化成イーマテリアルズ株式会社 感光性組成物
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
EP1792622A1 (en) 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
JP2007290980A (ja) 2006-04-21 2007-11-08 Shin Etsu Chem Co Ltd 含フッ素（メタ）アクリル酸エステル
DE102006019044A1 (de) 2006-04-25 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Antioxidantien
TW200819421A (en) 2006-10-31 2008-05-01 Univ Nat Chunghsing The method of synthesizing biphenol A, BPA having di-alkoxyl group by using polycarbonate or its waste
JP2010519369A (ja) 2007-02-20 2010-06-03 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 高屈折率モノマー、それらの組成物及び使用
RU2015107733A (ru) 2008-07-02 2015-06-27 Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения
WO2010017047A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
AR079975A1 (es) 2010-01-06 2012-03-07 British Columbia Cancer Agency Agentes terapeuticos derivados de bisfenol u metodos para su uso, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos
US9388112B2 (en) 2010-01-06 2016-07-12 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2012139039A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol compounds and methods for their use
WO2012145330A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
WO2012145328A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Dibenzylphenyl compounds and methods for their use
EP2744773B1 (en) 2011-08-19 2016-11-02 British Columbia Cancer Agency Branch Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use
WO2013028791A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 British Columbia Cancer Agency Branch 18f compounds for cancer imaging and methods for their use
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
MX347705B (es) 2013-05-10 2017-05-09 British Columbia Cancer Agency Branch Derivados de ester moduladores del receptor de androgeno y metodos para su uso.
CN103342892A (zh) 2013-06-06 2013-10-09 西安交通大学 一种双马来酰亚胺树脂的增韧改性剂及其制备方法
US20150010469A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether compounds with novel bridging groups and methods for their use
EP3044197B1 (en) 2013-09-09 2018-11-07 British Columbia Cancer Agency Branch Halogenated compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
WO2016058082A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 British Columbia Cancer Agency Branch 18f compounds for cancer imaging and methods for their use
WO2016058080A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 British Columbia Cancer Agency Branch Fluoro-chloro bisphenol ether compounds and methods for their use
DK3245193T3 (da) 2015-01-13 2022-03-07 British Columbia Cancer Agency Branch Heterocycliske forbindelser til billedscanning og behandling af cancer samt fremgangsmåder til anvendelse af disse
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170056336A1 (en) 2015-09-02 2017-03-02 British Columbia Cancer Agency Branch Co-targeting androgen receptor splice variants and mtor signaling pathway for the treatment of castration-resistant prostate cancer
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2017210771A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 British Columbia Cancer Agency Branch Compounds and compositions for radiation therapy and methods of using the same
WO2019226991A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
SG11202103325WA (en) 2018-10-18 2021-05-28 Essa Pharma Inc Androgen receptor modulators and methods for their use

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