CN114502539A - 包含雄激素受体的抑制剂的药物组合物和组合及其用途 - Google Patents

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R·勒莫伊涅
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Abstract

本公开总体上涉及包含雄激素受体调节剂或抑制剂和诸如抗雄激素物质的第二治疗活性剂的药物组合物和组合。特别地，本公开涉及可用于治疗各种癌症例如乳腺癌和前列腺癌的药物组合物和组合。

Description

包含雄激素受体的抑制剂的药物组合物和组合及其用途
相关申请的交叉引用
2019年3月28日提交的第62/825,450号美国临时申请、2019年5月3日提交的第62/842,980号美国临时申请和2019年6月5日提交的第62/857,519号美国临时申请，上述临时申请的公开内容出于所有目的特此以全文引用的方式并入。
技术领域
本公开总体上涉及包含雄激素受体(AR)调节剂(包括AR抑制剂，如N-末端结构域抑制剂)和另外的治疗剂(如抗雄激素物质)的药物组合物和组合。特别地，本公开涉及可用于治疗各种癌症(例如乳腺癌和前列腺癌)的药物组合物和组合。
背景技术
雄激素通过雄激素受体(AR)介导其作用。雄激素在广泛的发育和生理反应中起作用，并且参与男性性别分化、精子发生的维持和男性促性腺素调控(R.K.Ross,G.A.Coetzee,C.L.Pearce,J.K.Reichardt,P.Bretsky,L.N.Kolonel,B.E.Henderson,E.Lander,D.Altshuler&G.Daley,Eur Urol 35,355-361(1999)；A.A.Thomson,Reproduction 121,187-195(2001)；N.Tanji,K.Aoki&M.Yokoyama,Arch Androl 47,1-7(2001))。若干条证据显示雄激素与前列腺癌变的罹患相关。首先，雄激素在啮齿动物模型中诱导前列腺癌变(R.L.Noble,Cancer Res 37,1929-1933(1977)；R.L.Noble,Oncology34,138-141(1977))，并且接受合成代谢类固醇形式的雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts&D.M.Essenhigh,Lancet 2,742(1986)；J.A.Jackson,J.Waxman&A.M.Spiekerman,Arch Intern Med 149,2365-2366(1989)；P.D.Guinan,W.Sadoughi,H.Alsheik,R.J.Ablin,D.Alrenga&I.M.Bush,Am J Surg 131,599-600(1976))。其次，如果人或狗在青春期前被去势，则不会罹患前列腺癌(J.D.Wilson&C.Roehrborn,J ClinEndocrinol Metab 84,4324-4331(1999)；G.Wilding,Cancer Surv 14,113-130(1992))。成年男性的去势导致前列腺的退化和前列腺上皮细胞的凋亡，而对其它男性外生殖器不产生影响(E.M.Bruckheimer&N.Kyprianou,Cell Tissue Res 301,153-162(2000)；J.T.Isaacs,Prostate 5,545-557(1984))。这种对雄激素的依赖性为采用化学或手术去势(也称为雄激素消融疗法(ABT)或雄激素剥夺疗法(ADT))治疗前列腺癌提供了基本原理。
雄激素受体(AR)是在乳腺癌细胞中起双重作用的转录因子：根据雌激素受体-α的表达和活性促进或抑制增殖。在所有乳腺癌的多达90％中都检测到AR的表达。
雄激素在女性疾病如多囊卵巢综合征以及癌症中也起作用。一个实例是卵巢癌，其中雄激素水平升高与罹患卵巢癌的风险增大相关(K.J.Helzlsouer,A.J.Alberg,G.B.Gordon,C.Longcope,T.L.Bush,S.C.Hoffman&G.W.Comstock,JAMA 274,1926-1930(1995)；R.J.Edmondson,J.M.Monaghan&B.R.Davies,Br J Cancer 86,879-885(2002))。在大部分卵巢癌中都检测到了AR(H.A.Risch,J Natl Cancer Inst 90,1774-1786(1998)；B.R.Rao&B.J.Slotman,Endocr Rev 12,14-26(1991)；G.M.Clinton&W.Hua,Crit RevOncol Hematol 25,1-9(1997))，而在不到50％的卵巢肿瘤中检测到雌激素受体-α(ERa)和孕酮受体。
可用于进展期前列腺癌的唯一有效治疗方法是停用对前列腺腔细胞存活至关重要的雄激素。雄激素消融疗法导致肿瘤负荷暂时降低，伴随血清前列腺特异性抗原(PSA)减少。遗憾的是，在缺少睾丸雄激素的情况下，前列腺癌最终可能会再次生长(去势抵抗性疾病)(Huber等人，1987Scand J.Urol Nephrol.104,33-39)。仍由AR驱动的去势抵抗性前列腺癌在症状发作前的生物化学特征是血清PSA的滴度升高(Miller等人，1992J.Urol.147,956-961)。一旦该疾病变成为去势抵抗性的，大多数患者都会在两年内死于其疾病。
AR具有独特的功能结构域，其包括羧基末端配体结合结构域(LBD)、包含两个锌指基序的DNA结合结构域(DBD)和在激活功能-1(AF-1)内含有两个转录激活单元(tau1和tau5)的N末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其激活，使得受体可有效地与其在“正常”雄激素调控基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的被称为雄激素反应元件(ARE)的特异性DNA共有位点结合，以启动转录。AR可以在不存在雄激素的情况下通过用白介素-6(IL-6)刺激cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)途径以及通过各种生长因子被激活(Culig等人，1994Cancer Res.54,5474-5478；Nazareth等人，1996J.Biol.Chem.271,19900-19907；Sadar 1999J.Biol.Chem.274,7777-7783：Ueda等人，2002A J.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人，2002B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。已显示AR的配体非依赖性转化的机制涉及：1)增加的核AR蛋白，表明核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人，2002AJ.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人，2002B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。在去势抵抗性疾病中，AR可以在不存在睾丸雄激素的情况下通过替代信号转导途径激活，这与继发性前列腺癌肿瘤中存在核AR蛋白的发现是一致的(Kim等人，2002Am.J.Pathol.160,219-226；和van der Kwast等人，1991Inter.J.Cancer 48,189-193)。
临床上可用的AR的抑制剂包括非甾体类抗雄激素物质，如比卡鲁胺(CasodexTM)、尼鲁米特、氟他胺和恩杂鲁胺。还有一类甾体类抗雄激素物质，如醋酸环丙孕酮和螺内酯。甾体和非甾体类抗雄激素物质均靶向AR的LBD，主要失败推测是由于差的亲和力和导致AR被这些相同抗雄激素物质激活的突变(Taplin,M.E.,Bubley,G.J.,Kom Y.J.,Small E.J.,Uptonm M.,Rajeshkumarm B.,Balkm S.P.,Cancer Res.,59,2511-2515(1999))以及组成型活性AR剪接变体。抗雄激素物质对缺乏配体结合结构域(LBD)且与去势复发性前列腺癌相关的组成型活性AR剪接变体没有影响(Dehm SM,Schmidt LJ,Heemers HV,Vessella RL,Tindall DJ.,Cancer Res 68,5469-77,2008；Guo Z,Yang X,Sun F,Jiang R,Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J,Tepper CG,Kung HJ,Brodie AM,Edwards J,Qiu Y.,Cancer Res.69,2305-13,2009；Hu等人，2009Cancer Res.69,16-22；Sun等人，2010J ClinInvest.2010120,2715-30)，并且对阿比特龙和恩杂鲁胺具有抗性(Antonarakis等人，NEngl J Med.2014,371,1028-38；Scher等人，JAMA Oncol.2016doi:10.1001)。常规疗法集中于AR通过其C末端结构域的雄激素依赖性激活。
先前报道(参见，WO 2010/000066、WO 2011/082487；WO 2011/082488；WO 2012/145330；WO 2015/031984；WO 2016/058080；和WO 2016/058082)的与目前正在开发的全长AR和/或截短AR剪接变体结合的其它相关AR拮抗剂包括：AR降解剂，如氯硝柳胺(Liu C等人，2014)、加来特龙(Njar等人，2015；Yu Z等人，2014)和ARV-330/雄激素受体PROTAC(Neklesa等人，2016J Clin Oncol 34suppl2S；abstr 267)；AR DBD抑制剂VPC-14449(Dalal K等人，2014J Biol Chem.289(38):26417-29；Li H等人，2014J Med Chem.57(15):6458-67)；抗雄激素物质阿帕鲁胺(Clegg NJ等人，2012)、ODM-201(Moilanen AM等人，2015)、ODM-204(Kallio等人，J Clin Oncol 2016vol.34no.2_suppl 230)、TAS3681(Minamiguchi等人，2015J Clin Oncol33,suppl 7；abstr 266)；和AR NTD抑制剂3E10-AR441bsAb(Goicochea NL等人，2015)和sintokamide(Sadar等人，2008；Banuelos等人，2016)。
AR-NTD也是药物开发的目标(例如WO 2000/001813；Myung等人，J.Clin.Invest2013,123,2948)，因为NTD含有激活-功能-1(AF-1)，其是AR转录活性所需的必要区域(Jenster等人，1991.Mol Endocrinol.5,1396-404)。在不存在雄激素的情况下，AR-NTD在AR的激活中起重要作用(Sadar,M.D.1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Sadar MD等人，1999Endocr Relat Cancer.6,487-502；Ueda等人，2002J.Biol.Chem.277,7076-7085；Ueda2002J.Biol.Chem.277,38087-38094；Blaszczyk等人，2004Clin Cancer Res.10,1860-9；Dehm等人，2006J Biol Chem.28,27882-93；Gregory等人，2004J Biol Chem.279,7119-30)。如通过诱饵分子的应用所示，AR-NTD在前列腺癌的激素进展中很重要(Quayle等人，2007,Proc Natl Acad Sci U S A.104,1331-1336)。
虽然已经解析了AR C末端LBD的晶体结构，但对于NTD，由于其高柔性和在溶液中的内在无序性，情况并非如此(Reid等人，2002J.Biol.Chem.277,20079-20086)，因此对虚拟对接药物发现方法造成了妨碍。潜在地通过与NTD结构域相互作用来调节AR的化合物包括在以下号的公布PCT中公开的双酚化合物：WO 2010/000066、WO 2011/082487；WO 2011/082488；WO 2012/145330；WO 2012/139039；WO 2012/145328；WO 2013/028572；WO 2013/028791；WO 2014/179867；WO 2015/031984；WO 2016/058080；WO 2016/058082；WO 2016/112455；WO 2016/141458；WO 2017/177307；WO 2017/210771；和WO 2018/045450，且这些特此以全文引用的方式并入。
转录活性的雄激素受体在CRPC中起主要作用，尽管雄激素的血液水平有所降低(Karantanos,T.等人，Oncogene 2013,32,5501-5511；Harris,W.P.等人，Nature ClinicalPractice Urology,2009,6,76-85)。AR对ADT的抗性的机制包括：AR的过表达(Visakorpi,T.等人，Nature Genetics 1995,9,401-406；Koivisto,P.等人，Scandinavian Journal ofClinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996,226,57-63)；AR LBD中的功能获得性突变(Culig Z.等人，Molecular Endocrinology1993,7,1541-1550)；肿瘤内雄激素合成(Cai,C.等人，Cancer Research2011,71,6503-6513)；AR共激活因子的表达和功能改变(Ueda,T.等人，The Journal of Biological Chemistry 2002,277,38087-38094；Xu J.等人，Nature Reviews Cancer 2009,9,615-630)；AR的异常翻译后修饰(Gioeli D.等人，Molecular and Cellular Endocrinology 2012,352,70-78；van der Steen T.等人，International Journal of Molecular Sciences 2013,14,14833-14859)；和缺乏配体结合结构域(LBD)的AR剪接变体(AR-V)的表达(Karantanos,T.等人，Oncogene 2013,32,5501-5511；Andersen R.J.等人，Cancer Cell 2010,17,535-546；Myung J.K.等人，TheJournal of Clinical Investigation 2013,123,2948-2960；Sun S.等人，The Journalof Clinical Investigation 2010,120,2715-2730)。抗雄激素物质如比卡鲁胺和恩杂鲁胺靶向AR LBD，但对截短组成型活性AR-V如AR-V7没有影响(Li Y.等人，Cancer Research2013,73,483-489)。AR-V7的表达与对当前激素疗法的抗性相关(Li Y.等人，CancerResearch 2013,73,483-489；Antonarakis E.S.等人，The New England Journal ofMedicine 2014,371,1028-1038)。
虽然在该领域中已经取得了显著的进展，但仍然需要改进对AR介导的病症(包括乳腺癌和前列腺癌)的治疗。目前还没有经FDA批准的针对三阴性乳腺癌(TNBC)的靶向疗法。AR通过根据雌激素受体(ER)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达促进增殖或抑制增殖而在乳腺癌细胞的增殖中起作用。在所有乳腺癌的多达90％并且在TNBC的多达大约35％中检测到AR表达。已经在原发性乳腺癌样本和在乳腺癌细胞系中检测到AR-V。在转移性乳腺癌患者的循环肿瘤细胞中检测到AR-V7表达，其与骨转移相关。靶向AR是针对AR阳性TNBC的潜在治疗策略。
发明内容
本公开涉及包含雄激素受体调节剂和第二治疗活性剂的药物组合物和组合。在一个实施方案中，药物组合物包含雄激素受体N-末端结构域抑制剂和雄激素受体配体结合结构域抑制剂。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其中雄激素受体调节剂是式(IIIA)的化合物：
Figure BDA0003377519440000071
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或-N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其中雄激素受体调节剂是式(IVA)的化合物：
Figure BDA0003377519440000091
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在包含式(IVA)的化合物的药物组合物的一个实施方案中，C是5至10元杂芳基或芳基。在一些实施方案中，C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。在一些实施方案中，被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。在一些实施方案中，被(R3)n3取代的C选自
Figure BDA0003377519440000111
Figure BDA0003377519440000112
Figure BDA0003377519440000113
其中R3a是C1-C3烷基。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其中雄激素受体调节剂是式(A-I)的化合物：
Figure BDA0003377519440000131
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
在式(A-I)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在式(A-I)的化合物的一个实施方案中，
X是键或-(CR5R6)t；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
Y是-O-；
Z是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；且
L是卤素。
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其中雄激素受体调节剂是式(G-II)的化合物：
Figure BDA0003377519440000151
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003377519440000152
Figure BDA0003377519440000153
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
在式(G-II)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在本公开的药物组合物的一个实施方案中，雄激素受体调节剂选自表A。在本公开的药物组合物的一个实施方案中，雄激素受体调节剂选自表B。在本公开的药物组合物的一个实施方案中，雄激素受体调节剂选自化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175和A177-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在本公开的药物组合物的一个实施方案中，雄激素受体调节剂选自化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
在一个实施方案中，表A和表B中的化合物是雄激素受体N-末端结构域抑制剂。
在本公开的药物组合物的一个实施方案中，第二治疗活性剂选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、雄激素受体配体结合结构域抑制剂、CYP17的抑制剂、微管抑制剂、PD-1或PD-L1的调节剂、促性腺激素释放激素激动剂、5-α还原酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、整联蛋白α-v-β-3抑制剂、受体酪氨酸激酶、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、内皮素受体A拮抗剂、抗CTLA4抑制剂、热休克蛋白27(HSP27)抑制剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体DNA结合结构域抑制剂、布罗莫结构域(bromodomain)和末端外基序(BET)抑制剂、雄激素受体N-末端结构域抑制剂、发射α粒子的放射性治疗剂、氯硝柳胺、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、芳香酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、糖皮质激素受体抑制剂、HER2受体拮抗剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂、AKT抑制剂、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂、极光激酶抑制剂、Wnt靶向拮抗剂、CYP11a抑制剂、选择性雄激素受体调节剂或zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。
在另一实施方案中，第二治疗活性剂是非甾体类抗雄激素物质(NSAA)。
在本公开的药物组合物的一个实施方案中，雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺(darolutamide)、比卡鲁胺、尼鲁米特(nilutamide)、氟他胺、ODM-204或TAS3681。在一个实施方案中，雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
在本公开的药物组合物的一个实施方案中，Bcl-2抑制剂是维奈托克(venetoclax)。
在一个实施方案中，本公开涉及药物组合物，其包含雄激素受体配体结合结构域抑制剂和选自以下的化合物：
Figure BDA0003377519440000181
Figure BDA0003377519440000191
Figure BDA0003377519440000192
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
在本文公开的任一药物组合物的一个实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在本公开的一个实施方案中，提供了调节雄激素受体活性的方法，其包括施用如本文所公开的药物组合物中的任一种中的任一种。
在本公开的方法的一个实施方案中，所述调节雄激素受体活性是用于治疗选自以下的病状或疾病：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性。
在本公开的一个实施方案中，提供了治疗癌症的方法，其包括施用如本文所公开的药物组合物中的任一种。在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在一个实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。
在本公开的方法的一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。在一个实施方案中，所述前列腺癌对恩杂鲁胺单一疗法具有抗性。在一个实施方案中，所述前列腺癌对与LHRH(促黄体激素释放激素)类似物一起使用的恩杂鲁胺具有抗性。
附图说明
图1A、图1B和图1C示出荷VCaP肿瘤的雄性SCID Beige小鼠在经口施用恩杂鲁胺、化合物A109，或恩杂鲁胺和化合物A109的组合后的肿瘤体积变化。
图2A和图2B示出在给荷VCaP肿瘤的雄性SCID Beige小鼠经口施用恩杂鲁胺、化合物A109，或恩杂鲁胺和化合物A109的组合的实验结束时测量的单个肿瘤体积相对于基线的变化。
图3示出荷VCaP肿瘤的雄性SCID Beige小鼠在用恩杂鲁胺、化合物A109，或恩杂鲁胺和化合物A109的组合治疗结束时的血清前列腺特异性抗原(PSA)。
图4示出荷VCaP肿瘤的雄性SCID Beige小鼠在经口施用代表性化合物后的体重变化％。
图5A示出用恩杂鲁胺处理的LNCaP细胞与用合成雄激素(R1881)的LNCaP细胞相比的基因或转录物表达值的对数比。图5B示出用化合物A109处理的LNCaP细胞与用合成雄激素(R1881)的LNCaP细胞相比的基因或转录物表达值的对数比。
图6A示出用恩杂鲁胺(Enza)、化合物A109或两者的组合处理的LNCaP细胞中的雄激素反应性基因的相对mRNA表达。
图6B显示在用恩杂鲁胺(Enza)、化合物A109或两者的组合处理的LNCaP细胞中的基因的数目显著下调，变化倍数为4或更大。
图6C示出在恩杂鲁胺(Enza)/化合物A109组合中的前10个下调的基因。
图7A显示在用阿帕鲁胺(Apa)、达洛鲁胺(Daro)、化合物A109或其组合处理的LNCaP细胞中的基因的数目显著下调，变化倍数为4或更大。
图7B示出在达洛鲁胺(Daro)/化合物A109组合中的前10个下调的基因。
图8A示出与合成雄激素(R1881)相比，用恩杂鲁胺处理的LNCaP95细胞中的基因或转录物表达值的对数比。图8B示出与合成雄激素(R1881)相比，用化合物A109处理的LNCaP细胞中的基因或转录物表达值的对数比。
图9A示出用恩杂鲁胺(Enza)、化合物A109或两者的组合处理的LNCaP95(+R1881)细胞中的雄激素反应性基因的相对mRNA表达。
图9B示出用恩杂鲁胺(Enza)、化合物A109或两者的组合处理的LNCaP95(+R1881)细胞中的雄激素反应性基因的相对mRNA表达。
具体实施方式
所有出版物、专利和专利申请(包括其中的任何附图和附录)出于所有目的以全文引用的方式并入，其程度如同明确且单独指出每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的以全文引用的方式并入一般。
定义
虽然相信本领域普通技术人员可以很好地理解以下术语，但阐述以下定义以便于解释本文公开的主题内容。
贯穿本说明书，术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为意指接近所列举值的那些值。此外，应根据本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[一个值]”或“大于约[一个值]”。术语“约”和“大约”可互换使用。
贯穿本说明书，对某些数量提供了数值范围。要理解的是，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值都可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有端点的范围诸如55-80、50-75等)。
术语“一个(种)”是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，“雄激素受体调节剂”是指一种或多种雄激素受体调节剂或至少一种雄激素受体调节剂。如此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换使用。此外，由不定冠词“一种”所指的“一种抑制剂”并不排除存在多于一种抑制剂的可能性，除非上下文明确要求存在一种且仅存在一种抑制剂。
如本文所用，如在本说明书和权利要求书中所用的动词“包含”及其变化形式以其非限制性含义使用，意指包括该词之后的项目(item)，但不排除未具体提到的项目。本发明可合适地“包含”权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂、“由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”或“基本上由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”。
进一步要注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何任选的要素。如此，这种陈述旨在作为使用如“仅”、“仅仅”等与权利要求要素的列举有关的排除性术语(exclusiveterminology)或使用“否定”限制的前提基础。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，可通过使所述化合物与适当的无机或有机酸经由许多已知方法中的任何一种进行反应来制备酸加成盐。
术语“治疗”意指缓解、缓和、延迟、减轻、改善或控制受试者的病状的至少一种症状中的一者或多者。术语“治疗”也可意指阻止、延迟病状的发作(即，在出现病状的临床表现之前的时期)，或降低罹患病状或病状恶化的风险。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，所述立体异构形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式，无论它们是否在本文中有具体描述。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术例如色谱法和分级结晶拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或采用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物意图包括E和Z几何异构体两者。同样，也意图包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指这样的两种立体异构体，它们的分子是彼此不可重叠的镜像。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子上。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“前药”是指本公开的化合物的衍生物，其将在体内被转化为所述化合物。在本公开的一个实施方案中，前药包括在一个或多个位置具有被乙酰化(-OCOMe)或酰化的游离羟基(-OH)的式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物。
“有效量”意指根据本发明的制剂的量，其在被施用给患者以治疗状态、病症或病状时足以实现此种治疗。“有效量”将根据活性成分，要治疗的状态、病症或病状及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
应用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指化合物或药物制剂的量，其在对有需要的患者施用后足以导致所需的临床益处。
如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、母牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可疑似患有癌症或者有患癌症的风险，所述癌症为例如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌；或者疑似患有以下疾病或者有患以下疾病的风险：痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性。本领域普通技术人员已知诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的各种癌症的诊断方法，和痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断方法，以及诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的癌症的临床描述，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断和临床描述。
“哺乳动物”包括人和家养动物如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、猴、狗等)和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)以及非家养动物如野生动物等。
除非另外指出，否则本文提到的所有重量百分比(即，“按重量计％”和“重量％”及w/w)是相对于药物组合物的总重量测量的。
如本文所用，“基本上”或“基本”是指作用、特征、特性、状态、结构、项目(item)或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，“基本上”封闭的对象将意味着所述对象是完全封闭的或几乎完全封闭的。在一些情况下，偏离绝对完全性的确切可允许程度可取决于具体的背景。然而，一般来说，完全的接近度将使总体结果与获得绝对和全部完全的情况相同。当用于否定性含义时，“基本上”的使用同样适用，是指完全或几乎完全缺乏作用、特征、特性、状态、结构、项目或结果。例如，“基本上不含”其它活性剂的组合物将完全缺乏其它活性剂，或者几乎是完全缺乏其它活性剂以致于效果与完全缺乏其它活性剂的情况相同。换言之，“基本上不含”某种成分或要素或另一种活性剂的组合物可仍然含有此类项目，只要其没有可测量的影响即可。
如本文所用的“亲电体”涉及被富电子中心吸引的物质。在化学中，亲电体是被电子吸引的试剂。它通过接受电子对以便与亲核体键合而参与化学反应。因为亲电体接受电子，所以它们是路易斯酸。大多数亲电体是带正电荷的，它们的原子带有部分正电荷，或者它们的原子没有电子八隅体。
除非另外指出，否则下面如本文所用的术语具有以下含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代基团，包括它们的放射性同位素。“123I”是指原子质量为123的碘的放射性同位素。式I的化合物可包含至少一个123I部分。贯穿本申请，当结构描述在某个位置处的123I部分时，意指在此位置处的I部分富集了123I。换言之，所述化合物在一个或多个指示位置处含有超过天然丰度的123I。不要求所述化合物在指示位置处包含100％的123I，只要123I的存在超过天然丰度即可。通常，相对于127I，123I同位素的富集度大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％。"18F"是指原子质量为18的氟的放射性同位素。“F”或“19F”是指原子质量为19的丰富的非放射性氟同位素。式I的化合物可包含至少一个18F部分。贯穿本申请，当结构描述在某个位置处的18F部分时，意指在此位置处的F部分富集了18F。换言之，所述化合物在一个或多个指示位置处含有超过天然丰度的18F。不要求所述化合物在指示位置处包含100％的18F，只要18F的存在超过天然丰度即可。通常，相对于19F，18F同位素的富集度大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”或“烷基基团”是指具有一至十二个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的完全饱和的直链或支链烃链基团。包括包含从1至12的任意数目的碳原子的烷基。包含至多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包含至多10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包含至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基，且包含至多5个碳原子的烷基是C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即，甲基)。C1-C6烷基包括上面针对C1-C5烷基描述的所有部分，但也包括C6烷基。C1-C10烷基包括上面针对C1-C5烷基和C1-C6烷基描述的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有前述部分，但也包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非说明书中另外具体说明，烷基可任选被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指具有一至十二个碳原子的完全饱和的直链或支链二价烃链基团。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外具体说明，否则亚烷基链可任选被取代。
“烯基”或“烯基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。每个烯基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至12的任意数目的碳原子的烯基。包含至多12个碳原子的烯基是C2-C12烯基，包含至多10个碳原子的烯基是C2-C10烯基，包含至多6个碳原子的烯基是C2-C6烯基，且包含至多5个碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括上面针对C2-C5烯基描述的所有部分，但也包括C6烯基。C2-C10烯基包括上面针对C2-C5烯基和C2-C6烯基描述的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有前述部分，但也包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基可任选被取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外具体说明，否则亚烯基链可任选被取代。
“炔基”或“炔基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至12的任意数目的碳原子的炔基。包含至多12个碳原子的炔基是C2-C12炔基，包含至多10个碳原子的炔基是C2-C10炔基，包含至多6个碳原子的炔基是C2-C6炔基，且包含至多5个碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括上面针对C2-C5炔基描述的所有部分，但也包括C6炔基。C2-C10炔基包括上面针对C2-C5炔基和C2-C6炔基描述的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有前述部分，但也包括C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非说明书中另外具体说明，否则烷基可任选被取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚炔丙基等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外具体说明，否则亚炔基链可任选被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另外具体说明，否则烷氧基可任选被取代。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基氨基可任选被取代。
“烷基羰基”是指–C(＝O)Ra部分，其中Ra是如上所定义的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性实例是甲基羰基(“乙缩醛”)部分。烷基羰基也可以被称为“Cw-Cz酰基”，其中w和z表示如上所定义的Ra中的碳数目范围。例如，“C1-C10酰基”是指如上所定义的烷基羰基，其中Ra是如上所定义的C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基羰基可任选被取代。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可以包括稠合或桥连的环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003377519440000291
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”旨在包括任选取代的芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非说明书中另外具体说明，否则芳烷基可任选被取代。
“芳烯基”或“芳基烯基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烯基，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基。除非说明书中另外具体说明，否则芳烯基可任选被取代。
“芳炔基”或“芳基炔基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚炔基，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基。除非说明书中另外具体说明，否则芳炔基可任选被取代。
“碳环基”、“碳环状环”或“碳环”是指环结构，其中形成环的原子各自是碳。碳环状环可在环中包含3至20个碳原子。碳环状环包括如本文所定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非说明书中另外具体说明，否则碳环基可任选被取代。
“环烷基”是指具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和的烃基，其可包括稠合或桥连的环体系。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除说明书中具体另有说明外，否则环烷基可任选被取代。
“环烯基”是指具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥连的环体系。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除说明书中具体另有说明外，否则环烯基可任选被取代。
“环炔基”是指具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥连的环体系。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除说明书中具体另有说明外，否则环炔基可任选被取代。
“环烷基烷基”是指式-Rb-Rd的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，且Rd是如上所定义的环烷基、环烯基、环炔基。除非说明书中另外具体说明，否则环烷基烷基可任选被取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中另外具体说明，否则卤代烷基可任选被取代。
“卤代烯基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烯基，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非说明书中另外具体说明，否则卤代烯基可任选被取代。
“卤代炔基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的炔基，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非说明书中另外具体说明，否则卤代烯基可任选被取代。
“杂环基”、“杂环状环”或“杂环”是指由二至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至20元非芳族、部分芳族或芳族的环基团。杂环基或杂环状环包括如下所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环基可任选被取代。
“杂环基烷基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基，且Re是如上所定义的杂环基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基烷基可任选被取代。
“杂环基烯基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上所定义的亚烯基，且Re是如上所定义的杂环基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基烯基可任选被取代。
“杂环基炔基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上所定义的亚炔基，且Re是如上所定义的杂环基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基炔基可任选被取代。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，且其中杂环基与分子的其余部分的连接点通过杂环基中的氮原子。除非说明书中另外具体说明，否则N-杂环基可任选被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子，一至十三个碳原子，一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子和至少一个芳族环的5至20元环体系基团。出于本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩(即噻吩基)。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基可任选被取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点通过杂芳基中的氮原子。除非说明书中另外具体说明，否则N-杂芳基可任选被取代。
“杂芳基烷基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基烷基可任选被取代。
“杂芳基烯基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烯基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基烯基可任选被取代。
“杂芳基炔基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上所定义的亚炔基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基炔基可任选被取代。
“环”是指环状基团，其可以是完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。环可以是单环、双环、三环或四环状的。除非说明书中另外具体说明，否则环可任选被取代。
“硫代烷基”是指式-SRa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另外具体说明，否则硫代烷基可任选被取代。
本文所用的术语“取代的”意指其中至少一个氢原子被与非氢原子的键置换的任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)所述非氢原子诸如但不限于以下：卤素原子，如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。
“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高阶的键(例如，双键或三键)置换的任何上述基团，所述杂原子诸如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg,＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换的任何上述基团。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换的任何上述基团。在前述内容中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指其中一个或多个氢原子被与以下基团的键置换的任何上述基团：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，前述取代基中的每一者也可任选被一个或多个上述取代基取代。
如本文所用，符号
Figure BDA0003377519440000351
(下文可以被称为“连接点键”)表示作为两个化学实体之间的连接点的键，其中的一个化学实体被描绘为与连接点键连接，且其中的另一个化学实体未被描绘为与连接点键连接。例如，
Figure BDA0003377519440000352
表示化学实体“XY”经由连接点键与另一化学实体键合。此外，可以通过推断指定与未描述的化学实体的具体连接点。例如，由其中R3是H或
Figure BDA0003377519440000353
的化合物CH3-R3可推断当R3是“XY”时，连接点键是与描绘R3与CH3键合的键相同的键。
“稠合”是指与本发明的化合物中现有的环结构稠合的本文描述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，在成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子置换。
以下描述包括可用于理解本发明的信息。这并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或隐含提到的任何出版物是现有技术。
本公开的雄激素受体调节剂
本公开的药物组合物或组合可用于调节雄激素受体。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂是雄激素受体抑制剂。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂是雄激素受体N-末端结构域抑制剂。进一步地，本公开的药物组合物或组合可用于治疗各种疾病和病状，包括但不限于癌症。
本公开的雄激素受体调节剂可单独用于治疗各种疾病和病状，包括但不限于癌症。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。
在一个实施方案中，本公开提供了选自式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药的雄激素受体调节剂：
Figure BDA0003377519440000361
其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y和Z各自独立地为键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W和V各自独立地为键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IB)的结构的化合物：
Figure BDA0003377519440000381
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷基-NH2、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的-CO(C1-C6烷基)、-CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)或(R14和R16)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。在一个实施方案中，本公开提供了选自式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药的雄激素受体调节剂：
Figure BDA0003377519440000411
其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂芳基或芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-OH、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-NR14COOR16、-NR14CONR14R15、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H、C1-C6烷基、-CO(C1-C6烷基)；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或-COO(C1-C6烷基)；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供选自式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药的雄激素受体调节剂：
Figure BDA0003377519440000431
其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了选自式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药的雄激素受体调节剂：
Figure BDA0003377519440000441
其中：
C是
Figure BDA0003377519440000442
Figure BDA0003377519440000451
X是-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CHClCH2-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
在式(III)-(V)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-NHCO(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，本公开提供了选自式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药的雄激素受体调节剂：
Figure BDA0003377519440000461
其中：
C-I是
Figure BDA0003377519440000462
Figure BDA0003377519440000463
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为甲基、Cl或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；且
t是1。
在式(I)或(II)的化合物的一个实施方案中，环A和B各自独立地为5或6元芳基或杂芳基。在一个实施方案中，环A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩。在一个实施方案中，环A和B各自为苯基。
在另一实施方案中，环A具有与X和Y的间位或对位连接性。在一些实施方案中，环B具有与X和Z的间位或对位连接性。
在式(I)或(II)的化合物的一个实施方案中，环A和B是苯基，并且具有如下所示的连接性之一：
Figure BDA0003377519440000481
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，环C是芳基或杂芳基。在一些实施方案中，环C是5至10元芳基或杂芳基。在其它实施方案中，环C是芳基。在一些实施方案中，环C是苯基或萘基。在其它实施方案中，环C是芳基。在一些实施方案中，环C是苯基或萘基。在一些实施方案中，环C是苯基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，环C是杂芳基。在一个实施方案中，环C是单环或双环杂芳基。在另一实施方案中，环C是单环杂芳基。在一些实施方案中，环C是5或10元杂芳基。在一些实施方案中，环C是任选被1、2、3、4或5个R3取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，环C是含有1、2或3个选自O、S或N的杂原子的5或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个R3取代。在一些实施方案中，环C是含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个R3取代。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，环C是各自任选被1、2、3、4或5个R3取代的吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，环C选自
Figure BDA0003377519440000482
Figure BDA0003377519440000491
Figure BDA0003377519440000492
其中R3a是C1-C3烷基。
在式(I)-(V)的化合物的一个实施方案中，环C是
Figure BDA0003377519440000493
Figure BDA0003377519440000494
在一个实施方案中，环C是
Figure BDA0003377519440000495
或呈其互变异构形式
Figure BDA0003377519440000501
在一个实施方案中，环C是
Figure BDA0003377519440000502
或呈其互变异构形式
Figure BDA0003377519440000503
在式(I)或(II)的化合物的一个实施方案中，环C是杂环基。在一个实施方案中，环C是饱和或部分饱和的杂环。在一些实施方案中，环C是单环或双环的。在一些实施方案中，环C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂环基。
在式(I)或(II)的化合物的一个实施方案中，环C是咪唑烷、咪唑烷-二酮或二氢噁唑。在一个实施方案中，环C选自
Figure BDA0003377519440000504
在式(I)或(II)的化合物的一个实施方案中，环C是
Figure BDA0003377519440000505
D是-O-、-NH-或-NR3-；且U各自独立地为O、S或NR16。在一个实施方案中，D是-NH-或-NR3-。在一些实施方案中，至少一个U是O。在其它实施方案中，每个U都是O。在一些实施方案中，至少一个R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一个实施方案中，Z是-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一些实施方案中，Z是-C(＝O)-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-。在一个实施方案中，Z是-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-。在一些实施方案中，Z是键、-CH2-、-O-或-NCH3-。在一些实施方案中，Z是键、-CH2-、-O-或-NH-。在一些实施方案中，Z是-O-。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一个实施方案中，Y是-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一些实施方案中，Y是-C(＝O)-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。在一个实施方案中，Y是-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。在一些实施方案中，Y是键、-CH2-、-O-或-NCH3-。在一些实施方案中，Y是键、-CH2-、-O-或-NH-。一些实施方案中，Y是-O-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，V是键、-(CR8aR9a)m-或-C(＝O)-。在一些实施方案中，V是键或-(CR8aR9a)m-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，V是-(CR8aR9a)m-，其中m是1、2或3。在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，V是-(CR8aR9a)m-，其中R8a和R8b各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或任选取代的-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。在一个实施方案中，V是-(CR8aR9a)m-，其中R8a和R8b各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者同一碳原子上或不同碳原子上的R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，V是各自任选被-OH、卤素或C1-C3烷基中的一者或多者取代的-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在其它实施方案中，V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，L是氢、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、-O(C1-C3烷基)、-NR11R12或-CONR11R12。在一个实施方案中，L是氢、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、-O(C1-C3烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-C3烷基)或-CON(C1-C3烷基)2。在一些实施方案中，L是氢、卤素、-CF3或-NH2。在一些实施方案中，L是卤素、-CF3或-NH2。在一个实施方案中，L是氢或卤素。在一个实施方案中，L是卤素。在其它实施方案中，L是Cl或Br。在一个实施方案中，L是Cl。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，W是键。在一个实施方案中，W是-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-。在一个实施方案中，W是-(CR8aR9a)m-，其中m是1、2或3。在一些实施方案中，W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-，其中R7是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-，其中R7是H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-NHCO-、-N(C1-C3烷基)CO-、-CONH-或-CON(C1-C3烷基)-。在一个实施方案中，W是键、-CH2-或-C(CH3)H-。在一个实施方案中，W是-CH2-或-C(CH3)H-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，-Y-W-是键、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH(CH3)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；且
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；且
L是卤素、-NH2或-CF3。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，-Z-V-L是-Z-CH2CH2Cl、-Z-CH2CH2CH2Cl、-Z-CH2CH2NH2或-Z-CH2CH2CH2NH2，其中Z是键、-O-、-NH-或-N(COCH3)-。在一个实施方案中，-Z-V-L是-OCH3。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，-V-L是-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。在一个实施方案中，-V-L是-CH3。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一个实施方案中，X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-，其中R7是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-。在一些实施方案中，X是键或-(CR5R6)t-。在一些实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-。在一些实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(iPr)-或-N(tBu)-。在一些实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16、-(C1-C3烷基)-SO2R16、3至7元碳环基、3至7元杂环基、苯基或5至6元杂芳基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、任选取代的-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、任选取代的-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16或任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2R16。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16或-(C1-C3烷基)-SO2R16。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基或-CONR14R15。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或甲基。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH或甲基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为3至7元碳环基、3至7元杂环基、苯基或5至6元杂芳基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R1具有如下面针对X和Y所示出的连接性之一：
Figure BDA0003377519440000551
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R2具有如下面针对X和Z所示出的连接性之一：
Figure BDA0003377519440000552
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，n1是0、1或2。在一些实施方案中，n1是0或1。在其它实施方案中，n1是0。在一些实施方案中，n1是1。在一个实施方案中，n1和n2之和是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n1和n2之和是1、2、3或4。在一个实施方案中，n1和n2之和是2。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，n2是0、1或2。在一些实施方案中，n2是1或2。在其它实施方案中，n2是0。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16。在另一实施方案中，R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、任选取代的-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2R16。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、甲基、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，R3选自F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、甲基、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在另一实施方案中，R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在一个实施方案中，R3是氧代、＝S、＝NR16、C1-C3烷基、-SO2(C1-C3烷基)或-NHSO2(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，R3中的至少一个是氧代、＝S或＝NR16。在一个实施方案中，R3中的至少一个是氧代、＝S或＝NR16，其中R16是H或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，sp3碳上的R3各自选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。当sp3碳上的R3是氧代、＝S或＝NR16时，碳变为sp2。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，sp2碳上的R3各自选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，氮原子上的R3各自选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3或-NCH3SO2CH3。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基。在一个实施方案中，R5和R6是氢、卤素、-OH或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、F、-OH或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、F、-OH或甲基。在一个实施方案中，R5和R6各自为H。在一个实施方案中，R5和R6各自为甲基。在一个实施方案中，R5和R6各自为H或甲基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R7是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。在一些实施方案中，R7是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R7是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R8a和R9a合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R8a和R8b各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。在一个实施方案中，R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15。在一个实施方案中，R8a和R9a不是-OH。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R7和R8a合起来形成任选取代的3至7元杂环。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R10是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。在一些实施方案中，R10是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R11和R12各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R11和R12各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R11和R12各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R11和R12各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R11和R12合起来形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R11和R12合起来形成任选取代的3至7元杂环基。在其它实施方案中，R11和R12合起来形成3至7元杂环基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R13和R14各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R15是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R15是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R15是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R14和R15合起来形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R14和R15合起来形成任选取代的3至7元杂环基。在其它实施方案中，R14和R15合起来形成3至7元杂环基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，R16是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。在一些实施方案中，R16是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，m是1或2。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，t是1或2。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。在另一实施方案中，所述任选的取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NH2、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
在式(I)、(IB)或(II)的化合物的一个实施方案中，A和B各自为单环状环。
在式(I)、(IB)或(II)的化合物的一个实施方案中，B是苯基、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)、(IB)或(II)的化合物的一个实施方案中，Z和V不都是键。
在式(I)-(III)的化合物的一个实施方案中，Y和W不都是键。
在式(I)、(IB)或(II)的化合物的一个实施方案中，C是4至10元环。
在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。在一个实施方案中，X是-CH2-、-C(CH3)H-或-C(CH3)2-。在一些实施方案中，X是-C(CH3)2-。
在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，X是-NR7-。在一个实施方案中，X是-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(iPr)-或-N(tBu)-。
在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，Y是-O-。在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，Z是-O-。在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，Y和Z都是-O-。
在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，-V-L是CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl或-CH3。在一些实施方案中，-V-L是CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2Cl。
在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，n1是0。
在式(IV)或(V)的化合物的一个实施方案中，n2是0、1或2。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是2，且R2各自在Z的邻位。在其它实施方案中，n2是2，且R2各自在Z的邻位，其中R2是卤素或-CN。
在式(I)-(V)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-NHCO(C1-C3烷基)。
在式(I)-(V)的化合物的一个实施方案中，所述化合物可呈特定的立体异构体形式。例如，如果X是-(CR5R6)-，且R5和R6不同，则连接于R5和R6的碳可以呈S构型或R构型。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(VI)的结构：
Figure BDA0003377519440000641
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是键，各自任选被-OH或R1取代的C1-C3亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚碳环基或亚杂环基；
X是-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键或-(CR8aR9a)m-；
V是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或-COO(C1-C6烷基)；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
m是1、2、3或4；且
t是1或2。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(VII)的结构：
Figure BDA0003377519440000661
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是键，各自任选被-OH或R1取代的C1-C3亚烷基、亚芳基或亚杂芳基；
X是-(CR5R6)t-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键或-(CR8aR9a)m-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为H、卤素、-OH、-NH2或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；
n2是1或2；m是1、2、3或4；且
t是1或2。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(VIII)的结构：
Figure BDA0003377519440000671
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是键，各自任选被-OH或R1取代的C1-C3亚烷基、亚苯基或5或6元亚杂芳基；
X是-(CR5R6)t-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为H、卤素、-OH、-NH2或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；
n2是1或2；
m是1、2、3或4；且
t是1或2。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(IX)的结构：
Figure BDA0003377519440000681
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是各自任选被-OH或R1取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、
Figure BDA0003377519440000682
Figure BDA0003377519440000691
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
L是Cl；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
n1是0、1或2；且
n2是1或2。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(X)的结构：
Figure BDA0003377519440000701
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、
Figure BDA0003377519440000702
Figure BDA0003377519440000703
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
L是Cl；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN或甲基；
R3选自-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)或-SO2NH2；且
n1是0、1或2。
在式(VI)-(X)的化合物的一个实施方案中，R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3或-SO2NH2。在一个实施方案中，R3是-SO2CH3或-NHSO2CH3。
在式(VI)-(X)的化合物的一个实施方案中，Q是各自任选被-OH、卤素或C1-C3烷基取代的-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，Q是任选被-OH、卤素或C1-C3烷基取代的-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，Q是-CH2CHOHCH2-。
在式(VI)-(X)的化合物的一个实施方案中，Q是各自任选被-OH、卤素或C1-C3烷基取代的
Figure BDA0003377519440000711
Figure BDA0003377519440000712
Figure BDA0003377519440000713
在一个实施方案中，Q是
Figure BDA0003377519440000714
Figure BDA0003377519440000715
Figure BDA0003377519440000721
在式(VI)-(X)的化合物的一个实施方案中，Q是-CH2CHOHCH2-、
Figure BDA0003377519440000722
Figure BDA0003377519440000723
在一个实施方案中，Q是-CH2CHOHCH2-、
Figure BDA0003377519440000724
在式(VI)-(IX)的化合物的一个实施方案中，n2是2，且R2是Cl、甲基或-CN。在一个实施方案中，至少一个R2在-O-V-L的邻位。在一个实施方案中，两个R2各自在-O-V-L的邻位。在一个实施方案中，R2是Cl或-CN。
在式(VI)-(IX)的化合物的一个实施方案中，R2是Cl或-CN。
在式(VI)-(IX)的化合物的一个实施方案中，n1是0。
在式(VI)-(IX)的化合物的一个实施方案中，L是Cl。
在式(VI)-(IX)的化合物的一个实施方案中，V是-CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH(OH)CH2-。
在式(VI)-(IX)的化合物的一个实施方案中，W是-CH2-或-CH2CH(OH)CH2-。
在式(VI)-(VIII)的化合物的一个实施方案中，X是-C(CH3)2-。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(IIIA)的结构：
Figure BDA0003377519440000731
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或-N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或者
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(IVA)的结构：
Figure BDA0003377519440000751
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，C是5至10元杂芳基或芳基。在一些实施方案中，C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。在一些实施方案中，被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。在一些实施方案中，被(R3)n3取代的C选自
Figure BDA0003377519440000771
Figure BDA0003377519440000772
Figure BDA0003377519440000773
其中R3a是C1-C3烷基。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(A-I)的结构：
Figure BDA0003377519440000791
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在式(A-I)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在式(A-I)的化合物的一个实施方案中，
X是键或-(CR5R6)t；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
Y是-O-；
Z是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；且
L是卤素
在本公开的药物组合物或组合或方法的一个实施方案中，雄激素受体调节剂具有式(G-II)的结构：
Figure BDA0003377519440000811
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003377519440000812
Figure BDA0003377519440000813
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
在式(G-II)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在另一个R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自下表A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A1-A186或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A187-A211或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A1-A211或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
PCT/US2019/057034中公开的化合物可以是对本发明有用的化合物。PCT/US2019/057034的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入。
表A.雄激素受体调节剂
Figure BDA0003377519440000831
Figure BDA0003377519440000841
Figure BDA0003377519440000851
Figure BDA0003377519440000861
Figure BDA0003377519440000871
Figure BDA0003377519440000881
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在式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自下表B或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物B1-B11或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
表B.雄激素受体调节剂
Figure BDA0003377519440001122
Figure BDA0003377519440001131
Figure BDA0003377519440001141
在一个实施方案中，如本文公开的化合物是雄激素受体调节剂。在一个实施方案中，如本文公开的化合物与雄激素受体结合。在另一实施方案中，如本文公开的化合物与雄激素受体N-末端结构域结合。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物和药物组合包含式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗活性剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物和药物组合包含式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，以及雄激素受体配体结合结构域抑制剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物和药物组合包含选自化合物A1-A186或B1-B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，以及雄激素受体配体结合结构域抑制剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物和药物组合包含选自化合物A1-A211或B1-B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，以及雄激素受体配体结合结构域抑制剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物和药物组合包含选自化合物A1-A234或B1-B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，以及雄激素受体配体结合结构域抑制剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物和药物组合进一步包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂。
雄激素受体配体结合结构域抑制剂
在一个实施方案中，式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的雄激素受体调节剂化合物或其药学上可接受的盐是雄激素受体N-末端结构域抑制剂。在一个实施方案中，当与雄激素受体配体结合结构域抑制剂组合使用时，雄激素受体N-末端结构域抑制剂可以是有用的。在一些实施方案中，雄激素受体N-末端结构域抑制剂和雄激素受体配体结合结构域抑制剂可协同作用。
在一个实施方案中，雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。在一个实施方案中，雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
其它治疗活性剂
本公开的药物组合物包含第二治疗活性剂。第二治疗活性剂可选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、雄激素受体配体结合结构域抑制剂、CYP17的抑制剂、微管抑制剂、PD-1或PD-L1的调节剂、促性腺激素释放激素激动剂、5-α还原酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、整联蛋白α-v-β-3抑制剂、受体酪氨酸激酶、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、内皮素受体A拮抗剂、抗CTLA4抑制剂、热休克蛋白27(HSP27)抑制剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体DNA结合结构域抑制剂、布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂、雄激素受体N-末端结构域抑制剂、发射α粒子的放射性治疗剂、氯硝柳胺、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、芳香酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、糖皮质激素受体抑制剂、HER2受体拮抗剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂、AKT抑制剂、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂、极光激酶抑制剂、Wnt靶向拮抗剂、CYP11a抑制剂、选择性雄激素受体调节剂或zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。
本公开的药物组合物包含第二治疗活性剂。第二治疗活性剂可选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、雄激素受体配体结合结构域抑制剂、CYP17的抑制剂、微管抑制剂、PD-1或PD-L1的调节剂、促性腺激素释放激素激动剂、5-α还原酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、整联蛋白α-v-β-3抑制剂、受体酪氨酸激酶、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、内皮素受体A拮抗剂、抗CTLA4抑制剂、热休克蛋白27(HSP27)抑制剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体DNA结合结构域抑制剂、布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂、雄激素受体N-末端结构域抑制剂、发射α粒子的放射性治疗剂、氯硝柳胺、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、芳香酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、糖皮质激素受体抑制剂、HER2受体拮抗剂或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂。
在一个实施方案中，第二治疗活性剂选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利、他拉唑帕利；雄激素受体配体结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204、TAS3681；CYP17的抑制剂，包括但不限于加来特龙、阿比特龙、乙酸阿比特龙；微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP-6258)；PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、度伐利尤单抗、纳武单抗、阿特珠单抗；促性腺激素释放激素激动剂，包括但不限于乙酸环丙孕酮、亮丙瑞林；5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲、贝氯特来、艾宗特来、FCE28260、SKF105,111；血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐单抗(安维汀)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于OSU-HDAC42；整联蛋白α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；受体酪氨酸激酶，包括但不限于舒尼单抗；磷酸肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿培利西、布帕利西、艾代拉利司；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼、阿来替尼；内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD-4054；抗CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX-010(易普利姆玛)；热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX 427；雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV-330、ARV-110；雄激素受体DNA结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC-14449；布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂，包括但不限于BI-894999、GSK25762、GS-5829；N-末端结构域抑制剂，包括但不限于sintokamide；发射α粒子的放射性治疗剂，包括但不限于镭233或其盐；氯硝柳胺；或其相关化合物；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、哌多昔芬、拉索昔芬、恩氯米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群、ZB716、OP-1074、艾拉司群、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑、依西美坦、来曲唑；选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮、lonaprison、奥那司酮、阿索匹尼、lonaprisnil、乌利司他、特拉普利酮；糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；HER2受体拮抗剂，包括括但不限于曲妥珠单抗、来那替尼；或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司、替西罗莫司；AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206；Bcl-2抑制剂，包括但不限于维奈托克；极光激酶抑制剂，包括但不限于阿利色替；Wnt靶向拮抗剂，包括但不限于DKK-1-4蛋白(Dikhopf)、分泌型Frazzle相关蛋白(sFRP)；CYP11a抑制剂，包括但不限于ODM-208；选择性雄激素受体N-末端结构域抑制剂，包括但不限于LY2452473；或EZH2抑制剂，包括但不限于CPI-1205。在另一实施方案中，第二治疗活性剂是非甾体类抗雄激素物质(NSAA)。
在一个实施方案中，第二治疗活性剂选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利、他拉唑帕利；雄激素受体配体结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204、TAS3681；CYP17的抑制剂，包括但不限于加来特龙、阿比特龙、乙酸阿比特龙；微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP-6258)；PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、度伐利尤单抗、纳武单抗、阿特珠单抗；促性腺激素释放激素激动剂，包括但不限于乙酸环丙孕酮、亮丙瑞林；5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲、贝氯特来、艾宗特来、FCE28260、SKF105,111；血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐单抗(安维汀)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于OSU-HDAC42；整联蛋白α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；受体酪氨酸激酶，包括但不限于舒尼单抗；磷酸肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿培利西、布帕利西、艾代拉利司；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼、阿来替尼；内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD-4054；抗CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX-010(易普利姆玛)；热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX 427；雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV-330、ARV-110；雄激素受体DNA结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC-14449；布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂，包括但不限于BI-894999、GSK25762、GS-5829；N-末端结构域抑制剂，包括但不限于sintokamide；发射α粒子的放射性治疗剂，包括但不限于镭233或其盐；氯硝柳胺；或其相关化合物；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、哌多昔芬、拉索昔芬、恩氯米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群、ZB716、OP-1074、艾拉司群、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑、依西美坦、来曲唑；选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮、lonaprison、奥那司酮、阿索匹尼、lonaprisnil、乌利司他、特拉普利酮；糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；HER2受体拮抗剂，包括括但不限于曲妥珠单抗、来那替尼；或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司、替西罗莫司。
在一个实施方案中，第二治疗活性剂是微管抑制剂。在一个实施方案中，微管抑制剂选自多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛(XRP-6258)。在一个实施方案中，微管抑制剂是多西他赛。
在一个实施方案中，第二治疗活性剂是Bcl-2抑制剂。在一个实施方案中，Bcl-2抑制剂是维奈托克。
治疗用途
本公开的药物组合物和组合可应用于许多方法中。例如，在一些实施方案中，所述化合物可用于调节雄激素受体(AR)的方法中。在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是在哺乳动物细胞中进行的。在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)可在有需要的受试者(例如，哺乳动物受试者)中进行，并且用于治疗任何所述的病状或疾病。
在一个实施方案中，所述调节AR是与AR结合。在其它实施方案中，所述调节AR是抑制AR。
在一个实施方案中，所述调节AR是调节AR N-末端结构域(NTD)。在一个实施方案中，所述调节AR是与AR NTD结合。在其它实施方案中，所述调节AR是抑制AR NTD。在一个实施方案中，所述调节AR是调节AR N-末端结构域(NTD)。在一些实施方案中，所述调节AR是抑制雄激素受体N-末端结构域(NTD)的反式激活。
在其它实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗至少一种选自由以下组成的组的的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩、年龄相关性黄斑变性及其组合。例如，在一些实施方案中，所述适应症是前列腺癌。在其它实施方案中，所述前列腺癌是原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。而在其它实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在其它实施方案中，所述脊髓和延髓肌肉萎缩是肯尼迪病。
在本公开的一个实施方案中，提供了治疗有需要的患者的与细胞增殖相关的病状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症或肿瘤的方法。在另一实施方案中，本发明提供了治疗前列腺癌或乳腺癌的方法。在另一实施方案中，本发明提供了治疗前列腺癌的方法。
在本公开的一个实施方案中，提供了减少、抑制或改善有需要的患者中的细胞增殖的方法。在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少、抑制或改善是体内的。在另一实施方案中，减少、抑制或改善是体外的。
在一个实施方案中，本文公开的方法中的细胞是癌细胞。在一个实施方案中，所述癌细胞是前列腺癌细胞。在一个实施方案中，所述前列腺癌细胞是原发性/局限性前列腺癌(新诊断或早期)、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌(例如，初级疗法未治愈的前列腺癌)、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌(例如，复发性前列腺癌去势后)、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在另一实施方案中，所述前列腺癌细胞是转移性去势抵抗性前列腺癌的细胞。在其它实施方案中，所述前列腺癌细胞是雄激素依赖性前列腺癌细胞或非雄激素依赖性前列腺癌细胞。在一个实施方案中，所述癌细胞是乳腺癌细胞。
在一个实施方案中，与细胞增殖相关的病状或疾病是癌症。在本文公开的任一种方法的一个实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩和年龄相关性黄斑变性。在一个实施方案中，所述病状或疾病是前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在另一实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌细胞或非雄激素依赖性前列腺癌。在一个实施方案中，所述病状或疾病是乳腺癌。在一个实施方案中，所述乳腺癌是AR阳性三阴性乳腺癌。
在本公开的另一实施方案中，提供了减少或阻止肿瘤生长的方法，其包括使肿瘤细胞与如本文公开的药物组合物或组合接触。
在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括减小肿瘤体积。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括完全消除肿瘤。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括使现有的肿瘤停止或中止生长。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括降低肿瘤生长速率。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括降低肿瘤生长速率，使得采用本文公开的方法治疗患者之前的肿瘤生长速率(r1)比所述治疗之后的肿瘤生长速率(r2)快，使得r1>r2。
在一个实施方案中，本文公开的方法中的所述减少或阻止是体内的。在另一实施方案中，所述治疗是体外的。
在一个实施方案中，本文公开的方法中的肿瘤细胞选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，所述肿瘤细胞是前列腺癌肿瘤细胞。在一个实施方案中，所述前列腺癌肿瘤细胞是原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的肿瘤细胞。在其它实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌或非雄激素依赖性前列腺癌。在另一实施方案中，所述肿瘤细胞是乳腺癌肿瘤细胞。
与雄激素受体驱动基因表达相关的治疗用途
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗受试者之前和/或之后获得癌症的样品。
在本公开的一个实施方案中，提供了用雄激素受体调节剂单独或与第二治疗剂组合治疗具有异常雄激素受体驱动基因活性的患者的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗之前获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平。在另一具体实施方案中，在测试雄激素受体驱动基因的表达水平后，将雄激素受体调节剂单独和/或与如本文公开的第二治疗活性剂组合施用给受试者。在具体的实施方案中，所述基因是一种或多种选自由以下组成的组的基因：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗具有一种或多种雄激素受体驱动基因的基因表达异常的受试者的癌症的方法，其包括对受试者施用雄激素受体调节剂，所述雄激素受体调节剂是如本文所讨论的任何化合物，包括式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物或表A-B中的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，所述雄激素受体调节剂选自化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在本文公开的任一方法的一个实施方案中，所述雄激素受体驱动基因是雄激素受体全长驱动基因。在一个实施方案中，所述雄激素受体驱动基因是雄激素受体V7驱动基因。在本文公开的任一方法的一个实施方案中，具有异常活性的基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。在本文公开的方法的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其它实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌或非雄激素依赖性前列腺癌。在另一实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在具体的实施方案中，所述雄激素受体调节剂是化合物A109。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗具有一种或多种雄激素受体驱动基因的基因表达异常的受试者的癌症的方法，其包括对受试者施用雄激素受体调节剂，所述雄激素受体调节剂是如本文所讨论的任何化合物，包括式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物或表A-B中的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，所述雄激素受体调节剂选自化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药与如本文公开的第二治疗活性剂的组合。在具体的实施方案中，所述第二治疗活性剂是非甾体类抗雄激素物质(NSAA)。在本公开的药物组合物的一个实施方案中，所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。在一个实施方案中，所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，所述雄激素受体驱动基因是雄激素受体全长驱动基因。在一个实施方案中，所述雄激素受体驱动基因是雄激素受体V7驱动基因。在本文公开的任一方法的一个实施方案中，具有异常活性的基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。在本文公开的方法的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其它实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌或非雄激素依赖性前列腺癌。在另一实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在具体的实施方案中，所述雄激素受体调节剂是化合物A109，且所述第二治疗活性剂是恩杂鲁胺。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗后获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后基因表达水平与参考标准水平相比降低，则继续进行或重新开始用治疗有效量的雄激素受体调节剂和/或第二治疗活性剂治疗受试者。在具体的实施方案中，所述基因选自由以下组成的组中的一者或多者：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。在一个实施方案中，在获得癌症的样品之前施用的雄激素受体调节剂可以与在评估雄激素受体驱动基因表达水平之后施用的雄激素受体调节剂相同或不同。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗后获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后基因表达水平与参考标准水平相比降低，则继续进行或重新开始用治疗有效量的所述雄激素受体调节剂或不同的雄激素受体调节剂和第二治疗剂治疗受试者，其中所述基因选自由以下组成的组中的一者或多者：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是雄激素受体配体结合结构域抑制剂，其是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。在一个实施方案中，所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是Bcl-2抑制剂。在一个实施方案中，所述Bcl-2抑制剂是维奈托克。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是雄激素受体N-末端结构域抑制剂。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是选自表A-B的雄激素受体N-末端结构域抑制剂。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗后获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后基因表达水平与参考标准水平相比降低，则继续进行或重新开始用治疗有效量的化合物A109和恩杂鲁胺治疗受试者，其中所述基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用化合物A109治疗后获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果在用化合物A109治疗之前或之后基因表达水平与参考标准水平相比降低，则继续进行或重新开始用治疗有效量的化合物A109治疗受试者。在具体的实施方案中，恩杂鲁胺可作为第二治疗剂共同施用。在另一具体实施方案中，所述基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗后获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后基因表达水平与参考标准水平相比降低，则继续进行或重新开始用治疗有效量的化合物A109治疗受试者，其中所述基因选自一种或多种选自由以下组成的组的基因：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用化合物A109治疗后获得癌症的样品，并在样品中测定雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果在用化合物A109治疗之前或之后基因表达水平与参考标准水平相比降低，则继续进行或重新开始用治疗有效量的化合物A109治疗受试者，其中所述基因选自一种或多种选自由以下组成的组的基因：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。
在本文公开的方法的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其它实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌或非雄激素依赖性前列腺癌。在另一实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，所述雄激素受体调节剂是如本文所讨论的任何化合物，包括式(I)-(III)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物或表A-B中的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，患者患有癌症。在一个实施方案中，所述雄激素受体调节剂选自化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，所述雄激素受体驱动基因是雄激素受体全长驱动基因。在一个实施方案中，所述雄激素受体驱动基因是雄激素受体V7驱动基因。
在本文公开的任一方法的一个实施方案中，具有异常活性的基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。
药物组合物和制剂
如本文所公开的药物组合物或组合可进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物或组合包含选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物、第二治疗有效剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含Bcl-2抑制剂、选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含维奈托克、选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含雄激素受体配体结合结构域抑制剂、选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含a)恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺，b)选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及c)药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含微管抑制剂、选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含多西他赛、选自表A的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物或组合包含选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物、第二治疗有效剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含Bcl-2抑制剂、选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含维奈托克、选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含雄激素受体配体结合结构域抑制剂、选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含a)恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺，b)选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和c)药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含微管抑制剂、选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物或组合包含多西他赛、选自表B的雄激素受体调节剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物或组合包含维奈托克、化合物A109或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物或组合包含恩杂鲁胺、化合物A109或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，如本文所述的药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂。在一个实施方案中，一种或多种另外的治疗活性剂选自可用于治疗癌症、神经疾病、以α-突触核蛋白异常积累为特征的病症、衰老过程的病症、心血管疾病、细菌感染、病毒感染、线粒体相关疾病、智力迟钝、耳聋、失明、糖尿病、肥胖症、自身免疫性疾病、青光眼、莱伯遗传性视神经病变和类风湿性关节炎的治疗剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕利、尼拉帕利、芦卡帕利、他拉唑帕利；雄激素受体配体结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204、TAS3681；CYP17的抑制剂，包括但不限于加来特龙、阿比特龙、乙酸阿比特龙；微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP-6258)；PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、度伐利尤单抗、纳武单抗、阿特珠单抗；促性腺激素释放激素激动剂，包括但不限于乙酸环丙孕酮、亮丙瑞林；5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲、贝氯特来、艾宗特来、FCE 28260、SKF105,111；血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐单抗(安维汀)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于OSU-HDAC42；整联蛋白α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；受体酪氨酸激酶，包括但不限于舒尼单抗；磷酸肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿培利西、布帕利西、艾代拉利司；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼、阿来替尼；内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD-4054；抗CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX-010(易普利姆玛)；热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX427；雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV-330、ARV-110；雄激素受体DNA结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC-14449；布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂，包括但不限于BI-894999、GSK25762、GS-5829；N-末端结构域抑制剂，包括但不限于sintokamide；发射α粒子的放射性治疗剂，包括但不限于镭233或其盐；氯硝柳胺；或其相关化合物；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、哌多昔芬、拉索昔芬、恩氯米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群、ZB716、OP-1074、艾拉司群、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑、依西美坦、来曲唑；选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮、lonaprison、奥那司酮、阿索匹尼、lonaprisnil、乌利司他、特拉普利酮；糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；HER2受体拮抗剂，包括括但不限于曲妥珠单抗、来那替尼(neratinib)；哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司、替西罗莫司。
在本公开的进一步的实施方案中，提供了如本文公开的包含药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂的药物组合物或组合。出于多种目的向组合物或制剂中添加药学上可接受的载体、赋形剂和佐剂。在一个实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、粘结剂和/或稀释剂。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可另外含有常规见于药物组合物中的其它辅助组分，其以本领域中确立的使用水平存在。因此，例如，所述药物组合物可含有另外的相容性药物活性材料，举例如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可含有可用于本发明的组合物的各种剂型的物理配制的另外的材料，如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当此类材料被添加时，它们不应不适当地干扰本发明的组合物的组分的生物活性。可以将制剂灭菌，并且如果需要的话，将其与不与制剂的一种或多种寡核苷酸发生不利的相互作用的助剂混合，所述助剂例如为润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。
出于本公开的目的，可以将本公开的化合物配制成以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂的形式通过包括经口、肠胃外、通过吸入喷雾、外用或经直肠施用在内的多种方式施用。如本文所用的术语肠胃外包括采用多种输注技术的皮下、静脉内、肌内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。
可根据适于所需施用途径的常规程序配制本文公开的化合物。因此，本文公开的化合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂(formulatory agent)，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的化合物也可以被配制为用于植入或注射的制品。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，呈在可接受的油中的乳液的形式)或离子交换树脂一起配制，或者作为微溶的衍生物(例如，作为微溶盐)配制。替代地，活性成分可呈粉剂形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)进行配制。用于这些施用方法中的每一者的合适制剂可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，A.Gennaro编，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
在某些实施方案中，采用已知的技术制备本公开的药物组合物，所述技术包括但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或压片工艺。
在一个实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于约0.01至约0.1M且优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的生理盐水。此类药学上可接受的载体可以是水性或非水溶液、悬浮液和乳液。适用于本申请的非水溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。
适用于本申请的水性载体包括但不限于水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。经口载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。
适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压化合物。活性成分可以被溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体，如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。
适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分地含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及它们的衍生物，以及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以包括油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于包含用于肠胃外施用的化合物的无菌液体形式中。用于本文公开的加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
适用于本申请的固体载体包括但不限于惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。固体载体可进一步包括一种或多种充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质；它也可以是包封材料。在粉剂中，所述载体可以是与细碎活性化合物混合的细碎固体。在片剂中，活性化合物与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合在一起，并被压实成所需的形状和尺寸。所述粉剂和片剂优选含有多达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备，所述活性成分任选地与粘结剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合在一起。模制片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可被配制成利用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，从而提供所需的释放曲线。片剂可任选地具有肠溶包衣，以提供在除了胃以外的肠道的部分中的释放。
适用于本申请的肠胃外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液和不挥发性油。静脉内载体包括体液(fluid)和营养补充剂、电解质补充剂，如基于林格氏右旋糖的那些等。也可以存在防腐剂及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
可根据需要采用本领域中已知的常规技术将适用于本申请的载体与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。如本领域众所周知的，所述载体也可以使用不与所述化合物发生不利反应的方法来灭菌。
可将稀释剂添加到本发明的制剂中。稀释剂增大固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使患者和护理人员更容易操纵含有所述组合物和/或组合的药物剂型。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、二碱式磷酸钙二水合物、三碱式磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。
另外的实施方案涉及药物制剂，其中所述制剂选自由固体、粉剂、液体和凝胶组成的组。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如，粉剂、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集体)。在某些此类实施方案中，固体药物组合物包含一种或多种本领域中已知的成分，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
压实成诸如片剂的剂型的固体药物组合物可包括具有包括在压制后帮助将活性成分和其它赋形剂粘结在一起的功能的赋形剂。用于固体药物组合物和/或组合的粘结剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如，卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可通过向所述组合物和/或组合中添加崩解剂来增加压实的固体药物组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如，KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，EXPLOTAB)、马铃薯淀粉和淀粉。
可添加助流剂以改善非压实的固体组合物和/或组合的流动性，并提高给药精度。可用作助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三碱式磷酸钙。
当通过压实粉状组合物来制备诸如片剂的剂型时，所述组合物经受来自冲压机和模具(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分有粘附于冲压机和模具的表面的倾向，这会导致产品出现麻点及其它表面不规则性。可以将润滑剂添加到所述组合物和/或组合中以降低粘附性，并使产品易于从模具中释放出来。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使剂型对患者更加可口。可包括在本发明的组合物和/或组合中的用于药物产品的常见调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
也可以使用任何药学上可接受的着色剂对固体和液体组合物进行染色，以改善其外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在某些此类实施方案中，液体药物组合物使用包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂的本领域中已知的成分来制备。
液体药物组合物可使用固体或无定形组分来制备，在这种情况下所述固体或无定形组分被溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
例如，用于肠胃外施用的制剂可含有作为常见赋形剂的无菌水或生理盐水、聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、植物来源的油、氢化萘等。特别地，生物相容性可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是用于控制活性化合物的释放的有用赋形剂。其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入施用的制剂含有作为赋形剂的例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或作为要鼻内施加的凝胶。用于肠胃外施用的制剂还可以包括用于经颊施用的甘胆酸盐、用于直肠施用的甲氧基水杨酸盐或用于阴道施用的柠檬酸。
液体药物组合物可含有乳化剂，以将活性成分或不溶于液体载体的其它赋形剂均匀地分散在整个组合物和/或组合中。可用于本发明的液体组合物和/或组合中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇。
液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，以改善产品的口感和/或包覆胃肠道的内层。此类剂包括阿拉伯树胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可以添加甜味剂如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露糖醇和转化糖以改善味道。
可以按摄入安全的水平添加防腐剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高储存稳定性。
液体组合物还可以含有缓冲剂，如葡糖酸(guconic acid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂研究员基于经验和对本领域的标准程序和参考著作的考虑可以很容易地确定赋形剂的选择和用量。
在一个实施方案中，药物组合物被制备成用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌内等)施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载体，并在水溶液(如水)或生理上相容的缓冲液(如汉克斯溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液)中配制。在某些实施方案中，包括其它成分(例如，有助于溶解或用作防腐剂的成分)。在某些实施方案中，可注射悬浮液使用适当的液体载体、悬浮剂等来制备。用于注射的某些药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中的单位剂型呈现。用于注射的某些药物组合物是在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)以及脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，此类悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加药剂溶解度以允许制备高浓度溶液的剂。
无菌可注射制品也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液，或者被制备为冻干粉剂。可以使用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油可照常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任意温和的不挥发性油。此外，脂肪酸(如油酸)同样可用于制备注射剂。用于静脉内施用的制剂可包含在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要的情况下，制剂还可以包括增溶剂和局部麻醉剂，以减轻注射部位处的疼痛。一般地，所述成分以单位剂型单独提供或混合在一起提供，例如，作为在诸如指示活性剂量的安瓿或小袋的密闭密封容器中的干燥冻干粉剂或无水浓缩物提供。在要通过输注施用化合物的情况下，它可以以含有无菌药物级水、生理盐水或右旋糖/水的输注瓶的制剂分配。在通过注射施用化合物的情况下，可提供无菌注射用水或生理盐水的安瓿，以便可以在施用之前混合各成分。
合适的制剂进一步包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使制剂与预期接受者的体液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物被配制为贮库制品。某些此类贮库制品的作用时间通常比非贮库制品的作用时间长。在某些实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用此类制品。在某些实施方案中，贮库制品使用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来制备，或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)制备。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括包含疏水性化合物的那些药物组合物。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂，如二甲亚砜。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂体系。某些此类共溶剂体系包含例如苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，此类共溶剂体系用于疏水性化合物。此种共溶剂体系的一个非限制性实例是VPD共溶剂体系，其是包含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的绝对乙醇的溶液。此类共溶剂体系的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下有很大变化。此外，可以改变共溶剂组分的种类：例如，可以使用其它表面活性剂代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的级分大小；其它生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可替代右旋糖。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含持续释放系统。此种持续释放系统的一个非限制性实例是固体疏水性聚合物的半渗透基质。在某些实施方案中，持续释放系统可根据其化学性质在数小时、数天、数周或数月的时间段内释放药剂。
本公开的适当药物组合物可根据对受试者施用组合物的任何临床上可接受的途径予以确定。所述组合物的施用方式部分地取决于病因和/或位置。本领域技术人员将会认识到某些施用途径的优点。所述方法包括施用用于获得所需生物反应的有效量的所述剂或化合物(或包含所述剂或化合物的组合物)，例如有效缓和、改善或完全或部分地预防要治疗的病状(例如，肿瘤学和神经学病症)的症状的量。在各个方面，施用途径是全身性的，例如经口或通过注射施用。经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内、门静脉内和肠胃外施用所述剂或化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。替代地或此外，施用途径是局部的，例如外用、肿瘤内和肿瘤周围施用。在一些实施方案中，经口施用所述化合物。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物被制备用于经口施用。在某些此类实施方案中，通过组合一种或多种剂和药学上可接受的载体来配制药物组合物。某些此类载体使得药物组合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供受试者经口摄入。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，举例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，任选研磨此种混合物，并且任选添加助剂。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。
在某些实施方案中，糖衣丸芯具有包衣。在某些此类实施方案中，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中。
在某些实施方案中，用于经口施用的药物组合物是由明胶制成的推入配合胶囊。某些此类推入配合胶囊包含一种或多种本发明的剂，其与一种或多种填充剂(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合在一起。在某些实施方案中，用于经口施用的药物组合物是由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在某些软胶囊中，本发明的一种或多种药剂溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经颊施用。某些此类药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经粘膜施用。在某些此类实施方案中，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域中众所周知的。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过吸入施用。某些此类用于吸入的药物组合物被制备成在加压包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂的形式。某些此类药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压气溶胶的某些实施方案中，可以用递送计量的量的阀来确定剂量单位。在某些实施方案中，可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒。某些此类制剂包含本发明的药剂和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其它实施方案中，通过静脉内途径施用本公开的化合物。在进一步的实施方案中，可以按推注或通过输注来提供肠胃外施用。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于直肠施用，如栓剂或保留灌肠剂。某些此类药物组合物包含已知的成分，如可可脂和/或其它甘油酯。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于外用施用。某些此类药物组合物包含温和的保湿基质，如软膏或霜剂。示例性的合适软膏基质包括但不限于凡士林、凡士林加挥发性硅酮以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合适霜剂基质包括但不限于冷霜(coldcream)和亲水性软膏。
在某些实施方案中，治疗有效量足以预防、缓和或改善疾病的症状或延长所治疗的受试者的生存期。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。
在某些实施方案中，将一种或多种式(I)-(IIII)、(IIIA)、(VI)、(IVA)、(V)-(X)、(A-I)或(G-II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物配制为前药。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为在生物学、药学或治疗上更具活性的形式。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更容易施用。例如，在某些情况下，前药可能比相应的活性形式具有更高的生物利用度(例如，通过经口施用)。在某些情况下，与相应的活性形式相比，前药可能具有改善的溶解度。在某些实施方案中，前药的水溶性低于相应的活性形式。在某些情况下，此类前药具有优异的穿过细胞膜传输的能力，在细胞膜中水溶性对移动性是不利的。在某些实施方案中，前药是酯。在某些此类实施方案中，所述酯在施用后被代谢地水解为羧酸。在某些情况下，含羧酸的化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)。在某些此类实施方案中，所述肽在施用后被切割从而形成相应的活性形式。
在某些实施方案中，通过修饰药物活性化合物制备前药，使得活性化合物将在体内施用后再生。可以设计前药以改变药物的代谢稳定性或传输特性、掩盖副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其它特征或特性。凭借体内药效动力学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员一旦已知药物活性化合物，就可以设计所述化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford UniversityPress，New York，第388-392页)。
在各个方面，呈如本文所公开的药物组合物或组合的形式的雄激素受体调节剂可以按约0.001mg/kg至约100mg/kg体重(例如，约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5mg/kg)施用。
所公开的化合物在药学上可接受的混合物中的浓度将根据若干因素而变化，所述因素包括要施用的化合物的剂量、所采用的一种或多种化合物的药代动力学特征和施用途径。所述剂可以按单剂量或重复剂量施用。根据多种因素选择利用本发明的化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病状；要治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。可以每天或者更频繁地施用治疗，这取决于许多因素，包括患者的总体健康状况以及一种或多种选定化合物的制剂和施用途径。普通医生或兽医可以很容易地确定和开出预防、对抗或阻止病状进展所需的药物的有效量。
本公开的化合物或药物组合物可以按单一或多种单位剂型制造和/或施用。
现在已经一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将会更容易理解本发明，所述实施例以举例说明的方式提供，而不旨在限制本发明。
实施例
现在对本公开进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本公开，包括所述实施例仅是为了举例说明本发明的某些方面和实施方案，并不旨在限制本发明。
合成制备
可以按有机合成领域技术人员已知的多种方式制备本发明的新型化合物。可采用如下文描述的方法连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明的化合物。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以很容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可见于例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第44版，Wiley&Sons，2006以及Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley&Sons，publisher，NewYork，1992，所述文献以全文引用的方式并入本文。
可通过下文中引用的文献方法制备本发明的化合物。以下方案描述这些骨架的已确立的已知合成方法。
本发明的化合物的基团和/或取代基可通过下文中引用的文献方法合成并与这些骨架连接。以下方案描述实现这种接合的已知技术。
一般性合成
可采用以下方法合成本发明的化合物。给出了一般性反应条件，并且可以通过一般性的已知方法纯化反应产物，所述方法包括结晶、使用各种有机溶剂如己烷、环己烷、乙酸乙酯、甲醇等的硅胶色谱法，制备型高压液相色谱法或制备型反相高压液相色谱法。
雄激素受体调节剂的代表性合成
对于表A和B中的化合物的合成，参见PCT/US2019/057034中的程序。PCT/US2019/057034的公开内容以引用方式整体并入本文。
实施例1：5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(A3)的合成
在25℃下向4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(7)(0.135g，0.36mmol)和Cs2CO3(0.197g，0.6mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加4-甲基苯磺酸(4-甲基磺酰基噁唑-5-基)甲酯(2)(0.1g，0.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物倒入H2O(8mL)中，并用EtOAc(5mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(A1)(37.9mg，收率：23.6％)，为黄色油状物。HPLC纯度(220nm)：96.25％。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.99(s,1H),7.16-7.10(m,4H),6.94(d,J＝8.82Hz,2H),5.42(s,2H),4.15(t,J＝5.73Hz,2H),3.86(t,J＝6.50Hz,2H)3.18(s,3H),2.28(quin,J＝6.17Hz,2H),1.62(s,6H)。LCMS(M+23)m/z：计算值533；实测值556。
实施例2：4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-咪唑(A5)的合成
在0℃下向4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1H-咪唑(6)(80mg，0.2mmol)和TEA(0.1mL，0.5mmol)在DCM(2mL)中的混合物中滴加甲烷磺酰氯(41mg，0.4mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用水(20mL)稀释，用DCM(5mL x3)萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化残留物，得到4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-咪唑(A5)(16mg，收率：16.6％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.15-7.12(m,4H),6.95-6.90(m,2H),5.05(s,2H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(s,3H),2.31-2.26(m,2H),1.63(s,6H)。LCMS(220nm)：95.2％。LCMS(M+1)m/z：计算值530.1；实测值531.0。
实施例3：2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑(A7)的合成
在0℃下向3-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-5-(甲硫基)-4H-吡唑(5)(220mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(85％纯度，226mg，4.03mmol)。在20℃下搅拌反应物4小时。LCMS显示反应完成。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，然后用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑(A7)(74mg，收率：31.6％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(s,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(s,2H),4.15(t,J＝5.73Hz,2H),3.86(t,J＝6.39Hz,2H),3.50(s,3H),2.28(t,J＝6.06Hz,2H),1.63(s,6H)。LCMS(220nm)：97％。LCMS M+H+)m/z：计算值532.04，实测值533.1。
实施例4：5-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A13)的合成
将5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(6)(500mg，2.56mmol)、4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(11)(919mg，2.56mmol)和Cs2CO3(1.67g，5.11mmol)在DMF(20mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。然后将所得溶液在40℃下搅拌0.5小时。通过TLC检测到反应完成。用水(50mL)淬灭反应物，并用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(528mg，收率：39.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.92(s,1H),7.09-7.02(m,4H),6.89-6.83(m,2H),5.34(s,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(s,3H),1.54(s,6H)。MS(M+H+)m/z：计算值517.0；实测值518.1,540.0。
实施例5：N-((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A22)的合成
在N2气氛和0℃下向3-[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]异噁唑-5-基]甲胺(7)(60mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(40mg，0.40mmol)和MsCl(18mg，0.16mmol)。在20℃下搅拌反应物5小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(5mL)中，并用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A22)(5mg，收率：7.11％)，为棕色油状物。LCMS纯度(220nm)：89.4％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.73(brd,J＝7.9Hz,2H),7.31(br d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,2H),6.60(s,1H),4.89-4.80(m,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,2H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.33-2.25(m,2H),1.68(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值530.0；实测值531.0。
实施例6：N-(叔丁基)-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)-N-(4-((4-(甲基-磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)苯胺(A31)的合成
向4-[N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺基]苯酚(9)(110mg，0.283mmol)和Cs2CO3(277mg，0.85mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(10)(83mg，0.42mmol)。然后将所得混合物在40℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却，用水(5mL)淬灭，并用EtAOc(5mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)-N-[4-[(4-甲基磺酰基-噁唑-5-基)-甲氧基]-苯基]苯胺(A31)(36.5mg，收率：23.5％)，为黄色固体。HPLC纯度(220nm)：91.7％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.01(s,1H),7.06-7.02(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.73(s,2H),5.41(s,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(s,3H),1.35(s,9H)。LCMS(M+Na+)m/z：计算值546.1；实测值569.1。
实施例7：4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲基)苯胺盐酸盐(A32)的合成
向5-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(5)(200mg，0.5mmol)和Ag2CO3(564mg，0.2mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中添加4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(4)(382mg，0.1mmol)，并将混合物在65℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，倒入H2O(6mL)中，用EtOAc(2mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲基)苯胺盐酸盐(A32)(20mg，收率：3.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.85(s,1H),7.16-7.09(m,4H),7.04-6.93(m,2H),4.80(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(s,3H),1.61(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：516.0；实测值517.0。
实施例8：5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A35)的合成
在25℃下向5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲硫基)噁唑(8)(50mg，0.1mmol)的混合物中添加在DCM(3mL)中的mCPBA(80％纯度，64mg，0.3mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。用H2O(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(6mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-HPLC(TFA)纯化残留物，得到5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(21.7mg，收率：40.8％)，为白色固体。HPLC纯度(220nm)：98.5％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.94(s,1H),7.14-7.03(m,4H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.10(q,J＝6.5Hz,1H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),3.06(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,3H),1.59(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：531.0；实测值532.0。
实施例9：N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-2-基)甲烷磺酰胺(A38)的合成
向2-氯-4-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]噁唑(5)(10mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(0.2mL)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(2.4mg，0.02mmol)、Brettphos Pd G3(2mg，w20％)和t-BuONa(3mg，0.03mmol)。将混合物在80℃和N2气氛下搅拌10小时。LCMS显示有5％的所需MS和90％的起始物质。将所得20种反应混合物冷却并合并。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-[[5-溴-4-[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]噁唑-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(2mg，收率：1.8％)，为淡黄色固体。LCMS(220nm)：85.79％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,2H),7.08(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.86(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：532.04；实测值533.0。
实施例10：N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(A40)的合成
将N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(9)(70mg，0.113mmol)在HCl/EtOAc(4M，2mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(A40)(11.6mg，收率：18.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δp pm 7.71(s,1H),7.10-7.17(m,4H),6.89-6.94(m,2H),6.22(s,1H),5.21(s,2H),4.26(t,J＝6.39Hz,2H),3.86(t,J＝6.28Hz,2H),2.90(s,3H),1.62(s,6H)。LCMS(M+Na+)m/z：计算值：531.06；实测值532.1。
实施例11：N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(A41)的合成：
将N-(4-((4-(1-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(6)(50mg，0.062mmol)在DCM(5.0mL)和TFA(0.5mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-(4-((4-(1-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(A41)(8mg，收率：23.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.01(d,J＝4.40Hz,2H),7.81(br s,1H),7.16(d,J＝8.93Hz,2H),7.10(s,2H),6.93(d,J＝8.93Hz,2H),5.36(s,2H),4.26(t,J＝6.36Hz,2H),3.86(t,J＝6.36Hz,2H),3.03(s,3H),1.62(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：545.05；实测值546.0。HPLC纯度(220nm)：84.4％。
实施例12：N-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噁唑-4-甲酰胺(A49)的合成
在25℃下向2-(甲烷-磺酰氨基)噁唑-4-甲酸(3)(60mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺(4)(104mg，0.3mmol)、HATU(133mg，0.35mmol)和TEA(0.12mL，0.9mmol)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。LCMS显示反应完成，将混合物用H2O(1mL)淬灭，并通过制备型HPLC(TFA)直接纯化，得到N-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]-2-(甲烷磺酰氨基)噁唑-4-甲酰胺(A49)(23.2mg，收率：14.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值545.03；实测值546.0。
实施例13：5-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A54)的合成
向4-[1-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(3)(40mg，0.10mmol)和5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(4)(24mg，0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(66mg，0.20mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入水(2mL)中，并用EtOAc(5mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-TLC纯化残留物，得到5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基噁唑(A54)(18mg，收率：29.9％)，为黄色油状物。LCMS纯度：(220nm)：93.3％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.00(s,1H),7.16-7.12(m,4H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.42(s,2H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(s,3H),2.78-2.64(m,2H),1.62(s,6H)。LCMS(M+NH4 +)m/z：计算值551.1；实测值569.0。
实施例14：2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A63)的合成
在N2气氛下向2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(7)(130mg，0.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加5-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(G)(75mg，0.38mol)和Cs2CO3(249mg，0.76mmol)。在0℃下搅拌反应物3小时。LCMS显示反应完成。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并倒入H2O(5mL)中。用EtOAc(5mL x2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5mL x4)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化粗产物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A63)(53mg，收率：27.8％)，为白色固体。LCMS纯度(220nm)：91.1％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝8.04(s,1H),7.41(br s,2H),7.39-7.29(m,2H),7.15-7.04(m,1H),6.94-6.85(d,J＝8.9Hz,1H),5.51(s,2H),4.33(br t,J＝6.0Hz,2H),3.87(brt,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值499.1；实测值500.1。
实施例15A：N-((2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基)噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A75)的合成
将N-[[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]甲基]-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(5)(25mg，0.04mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.2mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到N-[[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]甲基]甲烷磺酰胺(4.6mg，收率：21.9％)，为黄色油状物。LCMS纯度(220nm)：86％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.36-7.33(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.11(s,2H),7.02(s,1H),5.18(s,1H),4.36(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：531.0；实测值531.6。
实施例15B：N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A109)的合成
2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(2)：在20℃下向2-氯-4-甲基-嘧啶(50.0g，398mmol)和NCS(77.9g，583mmol)在MeCN(250mL)中的混合物中分次添加过氧化二苯甲酰(benzoylbenzenecarboperoxoate)(28.3g，117mmol)，并将混合物在100℃和N2气氛下搅拌16小时。TLC显示大部分起始物质被消耗，并出现两个新的斑点。将混合物冷却到室温，倒入水(500mL)中，并用EtOAc(200mL x3)萃取。将有机层合并，并用盐水(200mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(22g，收率：31.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),4.61(s,2H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4)：在20℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(18.0g，51.4mmol)和2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(10.1g，61.7mmol)在DMF(150mL)中的混合物中添加Cs2CO3(33.5g，103.4mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(300mL)中，并用EtOAc(150mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mLx3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(15.5g，收率：63.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.65(s,6H)。
N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A109)：在20℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(15.5g，32.5mmol)、甲烷磺酰胺(9.3g，97.5mmol)、Cs2CO3(21.2g，65.0mmol)和Xantphos(1.88g，3.25mmol)在1,4-二噁烷(450mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(3.0g，3.3mmol)，并将混合物在90℃和N2气氛下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却到室温，倒入水(300mL)中，并用EtOAc(300mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到粗产物，然后通过p-HPLC(TFA)进一步纯化，得到N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(5.30g，收率：30.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.02(br s,1H),8.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.13(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS(220nm)：99.0％。精确质量：534.09；实测值535.1，537.0。参见PCT/US2019/057034。
实施例16：3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(B2)的合成
在25℃下向1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(5)(20mg，0.2mmol)和K2CO3(70mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)(50mg，0.1mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc(5mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(B2)(20mg，收率：31.8％)，为无色油状物。LCMS纯度(220nm)：96.1％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.30-7.25(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.10-7.08(m,2H),4.66-4.57(m,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.89-3.77(m,2H),2.87(s,3H),1.65-1.54(m,6H),1.41-1.34(m,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：496.1；实测值497.1。
实施例17：3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)咪唑烷-2,4-二酮(B3)的合成
在0℃下向3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(6)((40mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.1mL，0.2mmol)和NaH(60.0％，6mg，0.2mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物，并用EtOAc(3mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)咪唑烷-2,4-二酮(5mg，收率：10.8％)，为黄色油状物。LCMS纯度(220nm)：81.8％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.31-7.28(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.14-7.11(m,2H),4.71-4.65(m,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.38(s,3H),1.76-1.71(m,6H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：526，实测值：527。
生物学测定
实施例18：示例性化合物在细胞测定中的活性
将LNCaP细胞用PSA(6.1kb)-荧光素酶报告子瞬时转染24h，然后用指定浓度的代表性化合物与合成雄激素R1881(1nM)处理24h。与R1881一起温育24h后，收获细胞，并测定相对荧光素酶活性。为了测定IC50，将处理针对在雄激素诱导的情况下的最大活性(在不存在测试化合物的情况下，仅媒介物)归一化(表1)。
萤光素酶测定：将裂解物在冰上解冻，然后收集到V形底的96孔组织培养板中。将裂解物在4℃下以4000rpm离心5分钟。为了测量LNCaP细胞裂解物的发光，根据制造商的方案使用萤火虫荧光素酶测定系统(Promega)。
使用GraphPad Prism(适用于Windows的6.01版；La Jolla，CA，USA)执行统计学分析。采用双向ANOVA与事后Dunnett和Tukey检验对处理组与对照组之间进行比较。P值小于0.05时，认为差异是统计学显著的。通过图像确定相对AR水平的密度计定量(Densitometric quantification)。
表1给出来自根据雄激素诱导的PSA荧光素酶测定的表A-B中的代表性化合物的IC50。EPI-002具有下面的结构:
Figure BDA0003377519440001551
表1.代表性化合物的关于雄激素诱导的PSA荧光素酶活性的IC50
Figure BDA0003377519440001552
Figure BDA0003377519440001561
实施例19.体内药代动力学特性
此研究的目的是确定在对雄性CD-1小鼠进行经口管饲施用(PO)之后测试化合物在血浆中的药代动力学。
动物饲养：在适应和研究期间将动物分组圈养。控制动物室环境(目标条件：温度18至26℃，相对湿度30％至70％，12小时人工光照和12小时黑暗)。每天监测温度和相对湿度。在施用之前使动物禁食至少12小时。所有动物在给药后4小时可随意获得经认证的啮齿动物饮食。
剂量制剂：制备85-100uL的50mM的本公开的代表性化合物在DMSO中的储备溶液；添加1.5％v/v的Tween 80并轻轻混合；将95.5％v/v的生理盐水轻轻添加到有机相中。通过反向移液缓慢混合溶液，得到澄清溶液。
剂量施用：根据机构SOP经由经口管饲施用剂量制剂。通过在给药日的早晨收集的动物体重确定剂量体积。
样品收集：在每个时间点(0、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时)将血液从每只动物的隐静脉收集到聚丙烯管中(每个时间点约0.05mL)。将所有血液样品转移到含有2μLK2-EDTA(0.5M)的预冷冻管中，并放置在湿冰上，直至进行离心。每个收集的血液样品在离心前都在湿冰中。将每种收集的血液在4℃和3000g下离心15分钟以进行血浆收集。将血浆样品储存在聚丙烯管中，在干冰上快速冷冻，并保持在-70±10℃下，直到进行LC/MS/MS分析。
生物学分析：在不符合GLP的情况下开发了用于在生物基质中定量测定测试化合物LC-MS/MS方法。将具有至少7个非零校准标准的校准曲线应用于包括LLOQ的方法。
使用Phoenix WinNonlin 6.3软件程序通过非分区途径分析血浆浓度与时间数据的关系。报告了Cl、Vdss、C0、Cmax、Tmax、T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)、％F(经口利用度)和血浆浓度与时间的关系的曲线的图示。
表2给出由在CD-1雄性小鼠中作为单一剂或组合给药的单一PO剂量的化合物A109和恩杂鲁胺测定的PK参数。
表2.PK参数(PO)
Figure BDA0003377519440001571
实施例20.代表性化合物在VCaP异种移植模型中的体内活性
在荷VCaP肿瘤的雄性SCID Beige小鼠中测量肿瘤生长。当肿瘤达到～100mm3时进行去势，并且在去势后2周开始进行恩杂鲁胺、化合物A109，或恩杂鲁胺和化合物A109的组合的给药(如所指示)(图1A-1C)。在实验的第17天测量单个肿瘤体积相对于基线的变化(图2A-2B)。在每次处理结束时测量小鼠中的血清前列腺特异性抗原(PSA)(图3)。在动物中每两周捕获小鼠的体重，并将其相对于基线归一化(图4)。图1-4中所示的数据表明，代表性雄激素受体调节剂(例如化合物A109，一种AR N-末端抑制剂)作为单一疗法或与恩杂鲁胺的组合表现出优异的抗肿瘤反应。
实施例21.LNCaP细胞中雄激素反应性基因受到的抑制
测量LNCaP中的相对mRNA表达以评估单独的或与恩杂鲁胺(Enza)、阿帕鲁胺(Apa)或达洛鲁胺(Daro)在一起的化合物A109在雄激素反应性基因中的剂量依赖性反应。图5A和5B分别给出用恩杂鲁胺处理的LNCaP细胞与用合成雄激素(R1881)处理的LNCaP细胞相比以及用化合物A109处理的LNCaP细胞与用R1881处理的LNCaP细胞相比的基因表达值的对数比。
化合物A109在雄激素反应基因FKBP5、TMPRSS2、KLK2、KLK3和NKX3.1中表现出剂量依赖性反应(图6A)。恩杂鲁胺和化合物A109的组合表现出对测试的雄激素反应性基因的抑制。
图6B中显示基因数目显著下调，其中倍数变化≥4。图6C中示出在Enza/化合物A109 5μM/5μM组合情况下的前十个下调的基因。表4中给出在Enza/化合物A109 5μM/5μM组合情况下的前二十个下调的基因。图5A-5B和表4表明化合物A109可调节雄激素受体全长驱动基因，类似于恩杂鲁胺在LNCaP中的功效。
表4.在单独的或组合的Enza和化合物A109情况下的前20个下调的基因
Figure BDA0003377519440001581
Figure BDA0003377519440001591
还针对在LNCaP细胞中的基因表达评估与化合物A109在一起或不在一起的阿帕鲁胺(Apa)或达洛鲁胺(Daro)。图7A中显示基因数目显著下调，其中倍数变化≥4。图7B中示出在Daro/化合物A1095μM/10μM组合情况下的前十个下调的基因。达洛鲁胺在LNCaP中不是非常有活性。
图6A-6C和7A-7B及表4中所示的数据是采用NanoString雄激素受体/前列腺癌基因检测组(gene panel)生成的。
实施例22.LNCaP95细胞中雄激素反应性基因受到的抑制
测量LNCaP95(+R1881)中的相对mRNA表达以评估对单独的或与恩杂鲁胺(Enza)在一起的化合物A109的反应。图8A和8B分别示出用恩杂鲁胺处理的LNCaP95(+R1881)细胞与用合成雄激素(R1881)处理的LNCaP95(+R1881)细胞相比以及用化合物A109处理的LNCaP95(+R1881)细胞与用R1881处理的LNCaP95(+R1881)细胞相比的基因表达值的对数比。
对典型AR靶基因(图9A)和AR V7激活基因(图9B)测量在LNCaP95(+R1881)中的相对mRNA表达。图8A-8B和9A-9B表明化合物A109可调节AR全长和AR V7驱动基因。表5给出具有log2倍数变化的前十个下调的基因。
表5.前10个下调的基因(log2倍数变化)-LNCaP95(+R1881)
Enza 7.5μM 化合物A109 7.5μM
NDRG1 -4.57 KLK3 -5.48
FKBP5 -2.92 KLK2 -5.07
SNAI2 -2.75 NDRG1 -4.47
ERRFI1 -2.69 NKX3-1 -4.23
KLK2 -2.61 FKBP5 -4.18
SGK1 -2.48 CCND1 -3.96
SLC16A6 -2.35 ADAMTS1 -3.96
RHOU -2.35 PMEPA1 -3.93
TIPARP -2.35 PRR15L -3.89
IGF1R -2.34 NCAPD3 -3.8
图8A-8B和9A-9B及表5中所示的数据是采用NanoString雄激素受体/前列腺癌基因检测组生成的。
编号的实施方案
实施方案1：一种药物组合物，其包含雄激素受体调节剂和第二治疗活性剂。
实施方案2：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(I)的化合物：
Figure BDA0003377519440001601
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y和Z各自独立地为键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W和V各自独立地为键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的-CO(C1-C6烷基)、-CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的-COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
实施方案3：如实施方案2所述的药物组合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
实施方案4：如实施方案2或3所述的药物组合物，其中C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。
实施方案5：如实施方案2-4中任一项所述的药物组合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003377519440001631
Figure BDA0003377519440001641
Figure BDA0003377519440001642
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案6：如实施方案2-5中任一项所述的药物组合物，其中：
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-；且
L是卤素、-NH2或-CF3。
实施方案7：如实施方案2-6中任一项所述的药物组合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案8：如实施方案2-7中任一项所述的药物组合物，其中R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。
实施方案9：如实施方案2-8中任一项所述的药物组合物，其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。
实施方案10：如实施方案2-9中任一项所述的药物组合物，其中R3中的至少一个是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
实施方案11：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(II)的化合物：
Figure BDA0003377519440001651
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂芳基或芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-OH、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-NR14COOR16、-NR14CONR14R15、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H、C1-C6烷基、-CO(C1-C6烷基)；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或-COO(C1-C6烷基)；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案12：如实施方案11所述的药物组合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
实施方案13：如实施方案11或12所述的药物组合物，其中C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。
实施方案14：如实施方案11所述的药物组合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003377519440001671
Figure BDA0003377519440001672
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案15：如实施方案11-14中任一项所述的药物组合物，其中A具有与X和Y的间位或对位连接性。
实施方案16：如实施方案11-15中任一项所述的药物组合物，其中B具有与X和Z的间位或对位连接性。
实施方案17：如实施方案11-16中任一项所述的药物组合物，其中A和B各自为苯基。
实施方案18：如实施方案11-17中任一项所述的药物组合物，其中-Z-V-L是-Z-CH2CH2Cl、-Z-CH2CH2CH2Cl、-Z-CH2CH2NH2或-Z-CH2CH2CH2NH2，其中Z是键、-O-、-NH-或-N(COCH3)-。
实施方案19：如实施方案11-18中任一项所述的药物组合物，其中-Y-W-是键、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH(CH3)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
实施方案20：如实施方案11-19中任一项所述的药物组合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案21：如实施方案2所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(III)的化合物：
Figure BDA0003377519440001681
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案22：如实施方案21所述的药物组合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基。
实施方案23：如实施方案21或22所述的药物组合物，其中-V-L是-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。
实施方案24：如实施方案21-23中任一项所述的药物组合物，其中-Y-W-是键、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH(CH3)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
实施方案25：如实施方案21-24中任一项所述的药物组合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案26：如实施方案2所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(IV)的化合物：
Figure BDA0003377519440001701
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003377519440001702
Figure BDA0003377519440001703
X是-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CHClCH2-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
实施方案27：如实施方案26所述的药物组合物，其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-NHCO(C1-C3烷基)。
实施方案28：如实施方案2所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(V)的化合物：
Figure BDA0003377519440001711
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C-I是
Figure BDA0003377519440001721
Figure BDA0003377519440001722
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；且
t是1。
实施方案29：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂选自表A。
实施方案30：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂选自表B。
实施方案31：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(VI)的化合物：
Figure BDA0003377519440001731
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是键，各自任选被-OH或R1取代的C1-C3亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚碳环基或亚杂环基；
X是-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键或-(CR8aR9a)m-；
V是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或-COO(C1-C6烷基)；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
m是1、2、3或4；且
t是1或2。
实施方案32：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(VII)的化合物：
Figure BDA0003377519440001751
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是键，各自任选被-OH或R1取代的C1-C3亚烷基、亚芳基或亚杂芳基；
X是-(CR5R6)t-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键或-(CR8aR9a)m-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为H、卤素、-OH、-NH2或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；
n2是1或2；m是1、2、3或4；且
t是1或2。
实施方案33：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(VIII)的化合物：
Figure BDA0003377519440001761
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是键，各自任选被-OH或R1取代的C1-C3亚烷基、亚苯基或5或6元亚杂芳基；
X是-(CR5R6)t-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为H、卤素、-OH、-NH2或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；
n2是1或2；
m是1、2、3或4；且
t是1或2。
实施方案34：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(IX)的化合物：
Figure BDA0003377519440001771
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是各自任选被-OH或R1取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、
Figure BDA0003377519440001772
Figure BDA0003377519440001781
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
L是Cl；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
n1是0、1或2；且
n2是1或2。
实施方案35：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(X)的化合物：
Figure BDA0003377519440001791
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
Q是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、
Figure BDA0003377519440001792
Figure BDA0003377519440001793
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
V是键、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(OH)CH2-；
L是Cl；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN或甲基；
R3选自-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2(C1-C3烷基)、-CH2NHSO2(C1-C3烷基)、-CH2N(CH3)SO2(C1-C3烷基)或-SO2NH2；且
n1是0、1或2。
实施方案36：如实施方案31-35中任一项的药物组合物，其中R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3或-SO2NH2。
实施方案37：如实施方案31-35中任一项所述的药物组合物，其中R3是-SO2CH3或-NHSO2CH3。
实施方案38：如实施方案31-37中任一项所述的药物组合物，其中Q是各自任选被-OH、卤素或C1-C3烷基取代的-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案39：如实施方案31-37中任一项所述的药物组合物，其中Q是任选被-OH、卤素或C1-C3烷基取代的-CH2CH2CH2-。
实施方案40：如实施方案31-37中任一项所述的药物组合物，其中Q是-CH2CHOHCH2-。
实施方案41：如实施方案31-37中任一项所述的药物组合物，其中Q是各自任选被-OH、卤素或C1-C3烷基取代的
Figure BDA0003377519440001801
Figure BDA0003377519440001802
Figure BDA0003377519440001811
实施方案42：如实施方案31-36中任一项所述的药物组合物，其中Q是-CH2CHOHCH2-、
Figure BDA0003377519440001812
Figure BDA0003377519440001813
实施方案43：如实施方案35所述的药物组合物，其中
Q是-CH2CHOHCH2-、
Figure BDA0003377519440001814
Figure BDA0003377519440001815
W是键或-CH2-；
R1是氢；
R2各自独立地为-CN或Cl；
R3选自-SO2(C1-C3烷基)或-NHSO2(C1-C3烷基)；
L是Cl；且
V是CH2CH2-或CH2CH(OH)CH2-。
实施方案44：如实施方案1-43中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗活性剂选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、雄激素受体配体结合结构域抑制剂、CYP17的抑制剂、微管抑制剂、PD-1或PD-L1的调节剂、促性腺激素释放激素激动剂、5-α还原酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、整联蛋白α-v-β-3抑制剂、受体酪氨酸激酶、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、内皮素受体A拮抗剂、抗CTLA4抑制剂、热休克蛋白27(HSP27)抑制剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体DNA结合结构域抑制剂、布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂、雄激素受体N-末端结构域抑制剂、发射α粒子的放射性治疗剂、氯硝柳胺、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、芳香酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、糖皮质激素受体抑制剂、HER2受体拮抗剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂、AKT抑制剂、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂、极光激酶抑制剂、Wnt靶向拮抗剂、CYP11a抑制剂、选择性雄激素受体调节剂或zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。
实施方案45：如实施方案1-44中任一项所述的药物组合物，其中所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。
实施方案46：如实施方案1-44中任一项所述的药物组合物，其中所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
实施方案47：如实施方案1-46中任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。
实施方案48：一种调节雄激素受体活性的方法，其包括对有需要的受试者施用实施方案1-47中任一项所述的药物组合物。
实施方案49：如实施方案48所述的方法，其中所述调节雄激素受体活性是用于治疗选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的病状或疾病。
实施方案51：一种治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者施用实施方案1-47中任一项所述的药物组合物。
实施方案52：如实施方案51所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方案53：如实施方案52所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
实施方案54：如实施方案51所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。
实施方案55：如实施方案51所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
实施方案56：如实施方案55所述的方法，其中所述前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。
实施方案57：如实施方案55所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
实施方案58：如实施方案55所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。
实施方案59：如实施方案49-58中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌对恩杂鲁胺单一疗法具有抗性。
提供本文讨论的出版物仅仅是因为它们在本申请的申请日之前公开。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于在先发明的原因而无权先于此类出版物。
虽然已经结合本发明提出的具体实施方案描述了本发明，但要理解的是，能够对本发明进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖总体上遵循本发明原理的任何变化、用途或改动，包括此类如在本发明所属领域内已知或常规的实践范围内以及如可适用于上文阐述的基本特征和如落在所附权利要求书范围内的与本公开的偏离。

Claims (36)

1.一种药物组合物，其包含雄激素受体调节剂和第二治疗活性剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(IIIA)的化合物：
Figure FDA0003377519430000011
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或-N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或者
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(IVA)的化合物：
Figure FDA0003377519430000031
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的-(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的-(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中C是5至10元杂芳基或芳基。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中被(R3)n3取代的C选自
Figure FDA0003377519430000051
Figure FDA0003377519430000061
Figure FDA0003377519430000062
其中R3a是C1-C3烷基。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或-CONH2。
9.如权利要求3所述的药物组合物，其中：
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中：
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；且
R1和R2各自独立地为氢、卤素或-CN。
11.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(A-I)的化合物：
Figure FDA0003377519430000071
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或-CONH2；
R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中：
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中：
X是键或-(CR5R6)t；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
Y是-O-；
Z是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；且
L是卤素。
14.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂是式(G-II)的化合物：
Figure FDA0003377519430000091
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure FDA0003377519430000092
Figure FDA0003377519430000093
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中：
至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂选自表A或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述雄激素受体调节剂选自表B或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0003377519430000111
Figure FDA0003377519430000121
Figure FDA0003377519430000122
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
19.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗活性剂选自聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、雄激素受体配体结合结构域抑制剂、CYP17的抑制剂、微管抑制剂、PD-1或PD-L1的调节剂、促性腺激素释放激素激动剂、5-α还原酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、整联蛋白α-v-β-3抑制剂、受体酪氨酸激酶、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、内皮素受体A拮抗剂、抗CTLA4抑制剂、热休克蛋白27(HSP27)抑制剂、雄激素受体降解剂、雄激素受体DNA结合结构域抑制剂、布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂、雄激素受体N-末端结构域抑制剂、发射α粒子的放射性治疗剂、氯硝柳胺、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、芳香酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、糖皮质激素受体抑制剂、HER2受体拮抗剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂、AKT抑制剂、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂、极光激酶抑制剂、Wnt靶向拮抗剂、CYP11a抑制剂、选择性雄激素受体调节剂或zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。
20.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。
21.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
22.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述Bcl-2抑制剂是维奈托克。
23.一种药物组合物，其包含雄激素受体配体结合结构域抑制剂和选自以下的化合物：
Figure FDA0003377519430000131
Figure FDA0003377519430000141
Figure FDA0003377519430000142
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。
25.如权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。
26.一种调节雄激素受体活性的方法，其包括对有需要的受试者施用权利要求1-25中任一项的药物组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述调节雄激素受体活性是用于治疗选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的病状或疾病。
28.一种治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者施用权利要求1-25中任一项所述的药物组合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。
36.如权利要求32所述的方法，其中所述前列腺癌对恩杂鲁胺单一疗法具有抗性。
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