JP2024514000A - アンドロゲン受容体の阻害剤を含む薬学的組成物及びその使用 - Google Patents

アンドロゲン受容体の阻害剤を含む薬学的組成物及びその使用 Download PDF

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ヴァーシク，ピーター
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Abstract

本開示は、全般的には、Ｎ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミドＮ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本開示は、様々ながん、例えば、乳癌及び前立腺癌の治療に有用な固体分散体薬学的組成物に関する。【選択図】図１５Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月１６日に出願された米国仮出願第６３／１７６，０４４号の利益及び優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、全般的には、アンドロゲン受容体（ＡＲ）Ｎ末端ドメイン阻害剤（ＮＴＤ）化合物Ａを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本開示は、前立腺癌などの様々ながんの治療に有用な固体分散体組成物の形態における薬学的組成物に関する。
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を介してその効果を媒介する。アンドロゲンは、広範囲の発達及び生理学的応答で役割を演じており、男性の性分化、精子形成の維持、及び男性の性腺刺激ホルモン調節に関与している（Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｓ，Ｇ．Ａ．Ｃｏｅｔｚｅｅ，Ｃ．Ｌ．Ｐｅａｒｃｅ，Ｊ．Ｋ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｂｒｅｔｓｋｙ，Ｌ．Ｎ．Ｋｏｌｏｎｅｌ，Ｂ．Ｅ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｅ．Ｌａｎｄｅｒ，Ｄ．Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ ＆ Ｇ．Ｄａｌｅｙ，Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ ３５，３５５－３６１（１９９９）、Ａ．Ａ．Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １２１，１８７－１９５（２００１）、Ｎ．Ｔａｎｊｉ，Ｋ．Ａｏｋｉ ＆ Ｍ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ａｒｃｈ Ａｎｄｒｏｌ ４７，１－７（２００１））。いくつかの証拠から、アンドロゲンが前立腺発がんの発生と関連することが示されている。第一に、アンドロゲンは、げっ歯類モデルにおいて前立腺発がんを誘導し（Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ３７，１９２９－１９３３（１９７７）、Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３４，１３８－１４１（１９７７））、アナボリックステロイドの形態でアンドロゲン投与を受けている男性は、前立腺癌の発病率が高い（Ｊ．Ｔ．Ｒｏｂｅｒｔｓ ＆ Ｄ．Ｍ．Ｅｓｓｅｎｈｉｇｈ，Ｌａｎｃｅｔ ２，７４２（１９８６）、Ｊ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｗａｘｍａｎ ＆ Ａ．Ｍ．Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎ，Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １４９，２３６５－２３６６（１９８９）、Ｐ．Ｄ．Ｇｕｉｎａｎ，Ｗ．Ｓａｄｏｕｇｈｉ，Ｈ．Ａｌｓｈｅｉｋ，Ｒ．Ｊ．Ａｂｌｉｎ，Ｄ．Ａｌｒｅｎｇａ ＆ Ｉ．Ｍ．Ｂｕｓｈ，Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ １３１，５９９－６００（１９７６））。第二に、前立腺癌は、ヒトまたはイヌが思春期前に去勢される場合、発生しない（Ｊ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ ＆ Ｃ．Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８４，４３２４－４３３１（１９９９）、Ｇ．Ｗｉｌｄｉｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖ １４，１１３－１３０（１９９２））。成人男性の去勢は、前立腺の退縮及び前立腺上皮のアポトーシスを引き起こすが、他の男性外性器に対して影響を及ぼすことは一切ない（Ｅ．Ｍ．Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ ＆ Ｎ．Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ，Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ３０１，１５３－１６２（２０００）、Ｊ．Ｔ．Ｉｓａａｃｓ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ５，５４５－５５７（１９８４））。アンドロゲンに対するこの依存性は、アンドロゲン除去療法（ＡＢＴ）またはアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）としても知られる、化学的または外科的去勢によって前立腺癌を処置するための基礎となる根拠を提供する。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、乳癌細胞において二重の役割を果たす転写因子であり、エストロゲン受容体－アルファの発現及び活性に応じて増殖を促進または阻害する。現在、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）に対するＦＤＡに認可された標的療法はない。ＡＲは、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の発現に応じて、増殖を促進するか、または増殖を阻害するかのいずれかによって、乳癌細胞の増殖に役割を果たす。ＡＲの発現は、乳癌すべてのうちの最大９０％、ＴＮＢＣの最大およそ３５％で検出される。ＡＲ－Ｖは、原発性乳癌標本及び乳癌細胞株において検出されている。ＡＲ－Ｖ７発現は、転移性乳癌患者の循環腫瘍細胞で検出され、骨転移と関連付けられた。ＡＲの標的化は、ＡＲ陽性ＴＮＢＣのための可能性のある治療戦略である。
アンドロゲンはまた、多嚢胞性卵巣症候群などの女性疾患に加えてがんにも関与している。その一例が卵巣癌であり、アンドロゲンの上昇したレベルが、卵巣癌を発症する増加したリスクと関連する（Ｋ．Ｊ．Ｈｅｌｚｌｓｏｕｅｒ，Ａ．Ｊ．Ａｌｂｅｒｇ，Ｇ．Ｂ．Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｌｏｎｇｃｏｐｅ，Ｔ．Ｌ．Ｂｕｓｈ，Ｓ．Ｃ．Ｈｏｆｆｍａｎ ＆ Ｇ．Ｗ．Ｃｏｍｓｔｏｃｋ，ＪＡＭＡ ２７４，１９２６－１９３０（１９９５）、Ｒ．Ｊ．Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．Ｍｏｎａｇｈａｎ ＆ Ｂ．Ｒ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８６，８７９－８８５（２００２））。ＡＲが卵巣癌の大部分で検出されている（Ｈ．Ａ．Ｒｉｓｃｈ，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０，１７７４－１７８６（１９９８）、Ｂ．Ｒ．Ｒａｏ ＆ Ｂ．Ｊ．Ｓｌｏｔｍａｎ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ １２，１４－２６（１９９１）、Ｇ．Ｍ．Ｃｌｉｎｔｏｎ ＆ Ｗ．Ｈｕａ，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ ２５，１－９（１９９７））のに対して、エストロゲン受容体－アルファ（ＥＲａ）及びプロゲステロン受容体は、卵巣腫瘍の５０％未満で検出される。
進行性前立腺癌に利用可能な唯一の効果的処置は、前立腺内腔細胞の生存に不可欠なアンドロゲンの除去である。アンドロゲン除去療法では、血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の低下に付随して、腫瘍量の一時的な減少が引き起こされる。残念なことに、前立腺癌は、精巣アンドロゲンが存在しなくとも、最終的には再び増殖し得る（去勢抵抗性疾患）（Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ １９８７ Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｕｒｏｌ Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０４，３３－３９）。依然としてＡＲによって促進される去勢抵抗性前立腺癌は、症状の発症前に血清ＰＳＡ価が上昇することによって生化学的に特性決定される（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ １９９２ Ｊ．Ｕｒｏｌ．１４７，９５６－９６１）。この疾患が去勢抵抗性になると、大半の患者はその疾患によって２年以内に死亡する。
ＡＲは異なる機能ドメインを有し、これらはカルボキシ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、２つのジンクフィンガーモチーフを含むＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ならびに活性化機能－１（ＡＦ－１）内に２つの転写活性化ユニット（ｔａｕ１及びｔａｕ５）を含有するＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）を含む。アンドロゲン（リガンド）とＡＲのＬＢＤとの結合によって、ＰＳＡなどの「通常は」アンドロゲンに制御される遺伝子のプロモーター及びエンハンサー領域上の、アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と称されるその特異的ＤＮＡコンセンサス部位に、受容体が効率的に結合して転写を開始し得るように、その活性化が生じる。ＡＲは、アンドロゲンが存在しない場合でも、インターロイキン－６（ＩＬ－６）とともにｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）経路の刺激によって、及び様々な成長因子によって活性化され得る（Ｃｕｌｉｇ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４，５４７４－５４７８、Ｎａｚａｒｅｔｈ ｅｔ ａｌ １９９６ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１９９００－１９９０７、Ｓａｄａｒ １９９９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７－７７８３、Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ ２００２ Ａ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６－７０８５、及びＵｅｄａ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｂ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７－３８０９４）。ＡＲのリガンド非依存的変化の機構は、１）核移行を示唆する核ＡＲタンパク質の増加、２）ＡＲ／ＡＲＥ複合体形成の増加、及び３）ＡＲ－ＮＴＤを伴うことが分かっている（Ｓａｄａｒ １９９９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７－７７８３、Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ ２００２ Ａ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６－７０８５、及びＵｅｄａ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｂ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７－３８０９４）。ＡＲは、精巣アンドロゲンが存在しない場合でも、去勢抵抗性疾患における代替シグナル伝達経路によって活性化され得、これは核ＡＲタンパク質が続発性前立腺癌腫瘍中に存在するという知見と一致する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ ２００２ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６０，２１９－２２６、及びｖａｎ ｄｅｒ Ｋｗａｓｔ ｅｔ ａｌ １９９１ Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４８，１８９－１９３）。
臨床的に利用可能なＡＲの阻害剤としては、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））、ニルタミド（Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、アパルタミド（Ｅｒｌｅａｄａ（登録商標））、及びダロルタミド（Ｎｕｂｅｑａ（登録商標））などが挙げられる。酢酸シプロテロン及びスピロノラクトンなどのステロイド性抗アンドロゲン剤の種類も存在している。ステロイド性及び非ステロイド性抗アンドロゲン剤の両方とも、ＡＲのＬＢＤを標的としているが、恐らくは親和性が低いこと、及びこれらの同じ抗アンドロゲン剤によってＡＲの活性化をもたらす変異（Ｔａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｕｂｌｅｙ，Ｇ．Ｊ．，Ｋｏｍ Ｙ．Ｊ．，Ｓｍａｌｌ Ｅ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎｍ Ｍ．，Ｒａｊｅｓｈｋｕｍａｒｍ Ｂ．，Ｂａｌｋｍ Ｓ．Ｐ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，２５１１－２５１５（１９９９））、ならびに構成的活性化ＡＲスプライスバリアントを理由として大部分は機能しない。抗アンドロゲン剤は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠き、去勢－再発性前立腺癌に関連し（Ｄｅｈｍ ＳＭ，Ｓｃｈｍｉｄｔ ＬＪ，Ｈｅｅｍｅｒｓ ＨＶ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ ＲＬ，Ｔｉｎｄａｌｌ ＤＪ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６８，５４６９－７７，２００８、Ｇｕｏ Ｚ，Ｙａｎｇ Ｘ，Ｓｕｎ Ｆ，Ｊｉａｎｇ Ｒ，Ｌｉｎｎ ＤＥ，Ｃｈｅｎ Ｈ，Ｃｈｅｎ Ｈ，Ｋｏｎｇ Ｘ，Ｍｅｌａｍｅｄ Ｊ，Ｔｅｐｐｅｒ ＣＧ，Ｋｕｎｇ ＨＪ，Ｂｒｏｄｉｅ ＡＭ，Ｅｄｗａｒｄｓ Ｊ，Ｑｉｕ Ｙ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９，２３０５－１３，２００９、Ｈｕ ｅｔ ａｌ ２００９ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９，１６－２２、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ ２０１０ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０ １２０，２７１５－３０）、アビラテロン及びエンザルタミドに耐性である（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１４，３７１，１０２８－３８、Ｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ ｄｏｉ：１０．１００１）、構成的に活性なＡＲスプライスバリアントに対して効果を有しない。従来の療法は、そのＣ末端ドメインを介するＡＲのアンドロゲン依存性活性化に注力していた。
これまでに報告された他の関連ＡＲアンタゴニスト（ＷＯ２０１０／００００６６、ＷＯ２０１１／０８２４８７、ＷＯ２０１１／０８２４８８、ＷＯ２０１２／１４５３３０、ＷＯ２０１５／０３１９８４、ＷＯ２０１６／０５８０８０、及びＷＯ２０１６／０５８０８２を参照されたい）のうち、現在開発中である全長ＡＲ及び／または切断型ＡＲスプライスバリアントに結合するものとしては、ＡＲ分解剤、例えば、ニクロサミド（Ｌｉｕ Ｃ ｅｔ ａｌ ２０１４）、ガレテロン（Ｎｊａｒ ｅｔ ａｌ ２０１５、Ｙｕ Ｚ ａｔ ａｌ ２０１４）、及びＡＲＶ－３３０／アンドロゲン受容体ＰＲＯＴＡＣ（Ｎｅｋｌｅｓａ ｅｔ ａｌ ２０１６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３４ ｓｕｐｐｌ ２Ｓ；ａｂｓｔｒ ２６７）、ＡＲ ＤＢＤ阻害剤ＶＰＣ－１４４４９（Ｄａｌａｌ Ｋ ｅｔ ａｌ ２０１４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８９（３８）：２６４１７－２９、Ｌｉ Ｈ ｅｔ ａｌ ２０１４ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５７（１５）：６４５８－６７）、抗アンドロゲン剤アパルタミド（Ｃｌｅｇｇ ＮＪ ｅｔ ａｌ ２０１２）、ＯＤＭ－２０１（Ｍｏｉｌａｎｅｎ ＡＭ ｅｔ ａｌ ２０１５）、ＯＤＭ－２０４（Ｋａｌｌｉｏ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１６ ｖｏｌ．３４ ｎｏ．２＿ｓｕｐｐｌ ２３０）、ＴＡＳ３６８１（Ｍｉｎａｍｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ ２０１５ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３３，ｓｕｐｐｌ ７；ａｂｓｔｒ ２６６）、及びＡＲ ＮＴＤ阻害剤３Ｅ１０－ＡＲ４４１ｂｓＡｂ（Ｇｏｉｃｏｃｈｅａ ＮＬ ｅｔ ａｌ ２０１５）、及びシントカミド（Ｓａｄａｒ ｅｔ ａｌ ２００８、Ｂａｎｕｅｌｏｓ ｅｔ ａｌ ２０１６）が挙げられる。
ＡＲ－ＮＴＤも、薬物開発のための標的であり（例えば、ＷＯ２０００／００１８１３、Ｍｙｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ ２０１３，１２３，２９４８）、それは、ＮＴＤが、ＡＲ転写活性のために必要な必須領域である活性化機能－１（ＡＦ－１）を含むためである（Ｊｅｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ １９９１．Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．５，１３９６－４０４）。ＡＲ－ＮＴＤは、アンドロゲンの不存在下で、ＡＲの活性化に重要な役割を果たしている（Ｓａｄａｒ，Ｍ．Ｄ．１９９９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，７７７７－７７８３、Ｓａｄａｒ ＭＤ ｅｔ ａｌ １９９９ Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ．６，４８７－５０２、Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，７０７６－７０８５、Ｕｅｄａ ２００２ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３８０８７－３８０９４、Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０，１８６０－９、Ｄｅｈｍ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８，２７８８２－９３、Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７９，７１１９－３０）。ＡＲ－ＮＴＤは、デコイ分子の適用によって示されるように、ホルモンによる前立腺癌の進行に重要である（Ｑｕａｙｌｅ ｅｔ ａｌ ２００７，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０４，１３３１－１３３６）。
ＡＲのＣ末端ＬＢＤについて結晶構造が解析されている一方で、ＮＴＤについては溶液中でのその高い可撓性及び固有の無秩序性を理由として解析がされておらず（Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，２００７９－２００８６）、したがってバーチャルドッキングによる創薬アプローチを妨げている。ＮＴＤドメインとの相互作用によってＡＲを調節する可能性がある化合物としては、公開されたＰＣＴ第ＷＯ２０１０／００００６６号、同第ＷＯ２０１１／０８２４８７号、同第ＷＯ２０１１／０８２４８８号、同第ＷＯ２０１２／１４５３３０号、同第ＷＯ２０１２／１３９０３９号、同第ＷＯ２０１２／１４５３２８号、同第ＷＯ２０１３／０２８５７２号、同第ＷＯ２０１３／０２８７９１号、同第ＷＯ２０１４／１７９８６７号、同第ＷＯ２０１５／０３１９８４号、同第ＷＯ２０１６／０５８０８０号、同第ＷＯ２０１６／０５８０８２号、同第ＷＯ２０１６／１１２４５５号、同第ＷＯ２０１６／１４１４５８号、同第ＷＯ２０１７／１７７３０７号、同第ＷＯ２０１７／２１０７７１号、同第ＷＯ２０１８／０４５４５０号、及び同第ＷＯ２０２０／０８１９９９号（それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるビスフェノール化合物が挙げられる。
転写的に活性なアンドロゲン受容体は、アンドロゲンの血中レベルが減少しているにもかかわらず、ＣＲＰＣにおいて主要な役割を果たしている（Ｋａｒａｎｔａｎｏｓ，Ｔ．ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１３，３２，５５０１－５５１１、Ｈａｒｒｉｓ，Ｗ．Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，６，７６－８５）。ＡＤＴに対して耐性のＡＲ機構としては、ＡＲの過剰発現（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９５，９，４０１－４０６、Ｋｏｉｖｉｓｔｏ，Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ １９９６，２２６，５７－６３）、ＡＲ ＬＢＤの機能獲得変異（Ｃｕｌｉｇ Ｚ．ｅｔ ａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９３，７，１５４１－１５５０）、腫瘍内アンドロゲン合成（Ｃａｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，７１，６５０３－６５１３）、ＡＲコアクチベーターの発現及び機能の変化（Ｕｅｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７，３８０８７－３８０９４、Ｘｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，９，６１５－６３０）、ＡＲの翻訳後修飾異常（Ｇｉｏｅｌｉ Ｄ．ｅｔ ａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１２，３５２，７０－７８、ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｔｅｅｎ Ｔ．ｅｔ ａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１３，１４，１４８３３－１４８５９）、ならびにリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠いているＡＲスプライスバリアント（ＡＲ－Ｖ）の発現（Ｋａｒａｎｔａｎｏｓ，Ｔ．ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１３，３２，５５０１－５５１１、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１０，１７，５３５－５４６、Ｍｙｕｎｇ Ｊ．Ｋ．ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１３，１２３，２９４８－２９６０、Ｓｕｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１０，１２０，２７１５－２７３０）が挙げられる。ビカルタミド及びエンザルタミドなどの抗アンドロゲン剤は、ＡＲ ＬＢＤを標的とするが、ＡＲ－Ｖ７などの切断型構成的活性化ＡＲ－Ｖに対しては全く効果がない（Ｌｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３，７３，４８３－４８９）。ＡＲ－Ｖ７の発現は、現在のホルモン療法に対する抵抗性と関連している（Ｌｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３，７３，４８３－４８９、Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１４，３７１，１０２８－１０３８）。
この分野では大きな進展があったが、前立腺癌を含む、ＡＲ媒介性障害の改善された処置が依然として必要である。
本開示は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物に関するものであり、組成物は、固体分散体である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、溶媒蒸発、ホットメルト押出、または噴霧乾燥分散によって形成される。
いくつかの実施形態において、固体分散体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、酢酸デキストラン、プロピオン酸デキストラン、コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸デキストラン、酢酸コハク酸デキストラン、プロピオン酸コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸コハク酸デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸コハク酸セルロース（ＣＡＳ）、酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、シクロデキストリン（ＣＤ）などのデンプン誘導体、デキストランポリマー誘導体、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２、ポリ（メタクリル酸－コ－エチルアクリレート）１：１、ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルからなるグラフトコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：１、及びポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２からなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈを含む。
いくつかの実施形態において、固体分散体組成物は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、組成物の約１０重量％～約８０重量％の範囲の量で含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、組成物の約１５重量％～約４５重量％の範囲の量で含む。いくつかの実施形態において、ポリマーと、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグとの重量比は、約８０：２０、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、または約２５：７５である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、約３０ミクロン～約６０ミクロンの範囲内のＤ５０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１０ミクロン～約１００ミクロンの範囲内のＤ５０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約４０ミクロン～約１３０ミクロンの範囲内のＤ９０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約７０ミクロン～約１００ミクロンの範囲内のＤ９０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約０．１ｇ／ｍＬ～約０．６ｇ／ｍＬの範囲内のかさ密度を有する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約０．２ｇ／ｍＬ～約０．７ｇ／ｍＬの範囲内のタップ密度を有する。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約０．５重量％未満の水を含む。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約７０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、図５、１０、及び１２に示されるパターンのうちのいずれか１つと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態において、固体分散体は、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、もしくはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターン、または図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、もしくはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、またはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、図８、９、１３、及び１４に示されるプロファイルのうちのいずれか１つと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図１３にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、またはＳＤＤ－Ｑとして表示されるプロファイルと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図１４に示されるプロファイルのうちのいずれか１つと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、図６にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、またはＳＤＤ－Ｅとして表示されるサーモグラムと実質的に同様の変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）サーモグラムを示す。
固体分散体組成物のいくつかの実施形態では、化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、結晶形態にある。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、非晶質形態にある。
固体分散体組成物のいくつかの実施形態において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、１０％未満の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む非晶質形態にある。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、５％未満の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む非晶質形態にある。
固体分散体組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、錠剤に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル内に充填される。
錠剤またはカプセルの形態における固体分散体組成物のいくつかの実施形態では、各錠剤または各カプセルは、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇで含む。いくつかの実施形態では、各錠剤または各カプセルは、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２００ｍｇで含む。
錠剤形態における固体分散体組成物のいくつかの実施形態では、錠剤は、約５ｋＰ～約３５ｋＰの平均硬度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１ＭＰａ～約３ＭＰａの平均引張強度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００回の落下で１．０％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約３００秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングを含む。
固体分散体組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、充填剤、崩壊剤、流動化剤、または滑沢剤から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む。
本開示はまた、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または溶媒和物塩の非晶質形態に関するものであり、非晶質形態は、図５、１０、及び１２に示されるパターンのうちのいずれか１つと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
いくつかの実施形態において、非晶質形態は、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、もしくはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターン、または図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、もしくはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、またはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約４０μｇの化合物Ａ／ｍＬ～約５０μｇの化合物Ａ／ｍＬの溶解度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、腸管緩衝液（ＩＢ）媒体中で約４５μｇの化合物Ａ／ｍＬの溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約８０％～約９９％の範囲内の純度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約９５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約９９％以上の純度を有する。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約１０％未満の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約５％未満の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む。
本開示はまた、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの非晶質形態と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む薬学的組成物に関する。
本開示はまた、固相分散体に製剤化される、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは溶媒和物塩の非晶質形態に関する。固体分散体組成物の様々な実施形態は、本明細書に開示される通りである。
本開示はまた、アンドロゲン受容体活性の調節を必要とする対象に、本明細書に開示される薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法に関する。本開示はまた、アンドロゲン受容体活性の調節を必要とする対象に、本明細書に開示される化合物Ａの非晶質形態のうちのいずれか１つを投与することを含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法に関する。
いくつかの実施形態において、アンドロゲン受容体活性を調節することは、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、毛髪脱落、座瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性症から選択される状態または疾患を治療するためのものである。
本開示はまた、がんの治療を必要とする対象に、本明細書に開示される薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む、がんを治療するための方法に関する。本開示はまた、がんの治療を必要とする対象に、本明細書に開示される化合物Ａの非晶質形態のうちのいずれか１つを投与することを含む、がんを治療するための方法に関する。
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、または唾液腺癌から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、原発性または限局性前立腺癌、限局性進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、及びホルモン感受性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、全長アンドロゲン受容体または切断型アンドロゲン受容体スプライスバリアントを発現する。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、エンザルタミド単剤療法に耐性がある。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
化合物Ａの結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。 化合物Ａの結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ＮａＣｌ、化合物Ａの非晶質形態、化合物Ａの無秩序形態Ａ、及び化合物Ａの無秩序形態のＸＲＰＤスペクトルオーバーレイを示す。 化合物Ａの非晶質形態の温度変調ＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物Ａの非晶質形態の溶解度を示す。 ＳＤＤ組成物Ａ～Ｅ及び化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤスペクトルオーバーレイを示す。 ＳＤＤ組成物Ａ～Ｅの変調ＤＳＣサーモグラムオーバーレイを示す。 胃の腸緩衝液（ＩＢ）部分からＩＢへの移行溶解試験において、ＳＤＤ組成物Ａ～Ｆ及び結晶性化合物Ａにおける、ＵＶ－Ｖｉｓプローブによって決定された化合物Ａの濃度を示す。 ＳＤＤ組成物Ｈの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｉの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｊの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｎの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｏの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｐの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｑの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 ＳＤＤ組成物Ｒの粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。 製造後及び５０℃／７５％ＲＨで１週間保存した後のＳＤＤ組成物Ｇ～ＭのＸＲＰＤスペクトルオーバーレイを示す。 化合物Ａの負荷％による、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、またはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー）を用いたＳＤＤ組成物のＴｇの変化を示す。 製造後のＳＤＤ組成物Ｈ～Ｊ及びＮ～ＲのＸＲＰＤスペクトルオーバーレイを示す。 腸緩衝液（ＩＢ）中のＳＤＤ組成物Ｈ、Ｊ、及びＮ～Ｒの非シンク溶解プロファイルを示す。 外部ポリマーの添加または無添加で、ＳＤＤ組成物Ｊ、Ｎ、及びＯの非シンク溶解プロファイルを示す。 雄ＳＤラットにおける化合物ＡのＰＫプロファイルを示す。 雄ビーグルイヌにおける化合物ＡのＰＫプロファイルを示す。 雄ＣＤ－１マウスにおける化合物ＡのＰＫプロファイルを示す。 ＶＣａＰ腫瘍を担持する去勢ＳＣＩＤベージュ雄マウス（ｎ＝５～６）における化合物Ａの抗腫瘍活性を示す。 エンザルタミド耐性患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルＨＩＤ２８を担持する去勢ヌードマウスにおける、２８日間の化合物Ａまたはエンザルタミドによる経口処置後の平均腫瘍体積を示す（群当たりｎ＝６～７）。 ２００ｍｇ／日で化合物Ａを受けた被験者における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の変化を示す。 ２００ｍｇ／日で化合物Ａを受けた被験者における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の変化を示す。 ２００ｍｇ／日で化合物Ａを受けた被験者における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の変化を示す。 １名の被験者における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の変化を、被験者の前立腺癌治療歴を通して示す。
本明細書におけるいずれの図面及び付属書類も含む、すべての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許もしくは特許出願、図面、または付属書類が、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
定義
以下の用語は、当業者であれば十分に理解されると考えられるが、以下の定義は、本明細書に開示される主題の説明を容易にするために記載される。
本明細書全体を通して、「約」及び／または「およそ」という用語は、数値及び／または範囲と関連して使用される場合がある。「約」という用語は、列挙される値に近いそれらの値を意味すると理解される。さらに、「約［値］未満」または「約［値］超」という語句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。「約」及び「およそ」という用語は、交換可能に使用されてよい。
本明細書全体を通して、ある特定の量に関しては数値範囲が提供される。これらの範囲は、そのすべての部分範囲を含むと理解されるべきである。したがって、「５０～８０」という範囲は、そのすべての可能な範囲（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０など）を含む。さらに、所与の範囲内にあるすべての値は、それに包含される範囲の終点であってよい（例えば、５０～８０という範囲は、５５～８０、５０～７５などの終点を有する範囲を含む）。
「ａ」または「ａｎ」という用語は、その実体のうち１つ以上を指し、例えば、「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、１つ以上のアンドロゲン受容体モジュレーターまたは少なくとも１つのアンドロゲン受容体モジュレーターを指す。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。加えて、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「阻害剤」への言及は、文脈上、阻害剤が１つだけであることが明確に必要でない限り、２つ以上の阻害剤が存在する可能性を除外しない。
本明細書で使用される場合、本記載及び特許請求の範囲に使用されるような「含む」という動詞ならびにその活用は、その単語の後に続く項目が含まれるが、特に言及されていない項目も除外されないことを意味する、その非限定的な意味で使用される。本発明は、好適には特許請求の範囲に記載されるステップ、要素、及び／または試薬を「含む」、それら「からなる」、またはそれら「から本質的になる」場合がある。
特許請求の範囲が任意の要素を除外するように作成されてもよいことにさらに留意する。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関して「単に」、「のみ」などの排他的な専門用語の使用、または「否定的な」制限の使用のための先行する基準として役立つことが意図される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容される塩としては、塩基として機能する活性化合物を無機または有機の酸と反応させて塩を形成することによって得られるもの、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩が挙げられる。当業者は、酸付加塩が、多数の既知の方法のいずれかにより、化合物と適切な無機または有機の酸との反応によって調製される場合があることをさらに認識することになる。
「治療する」という用語は、対象の状態に関する少なくとも１つの症状を軽減、緩和、遅延、減少、改善、または管理することのうち１つ以上を意味する。「治療する」という用語はまた、発症（すなわち、状態の臨床症状前の期間）を停止、遅延させること、または状態を発症もしくは悪化させるリスクを減少させることのうち１つ以上を意味する場合がある。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸では（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。本開示は、そのような可能なすべての異性体に加えて、それらが本明細書に具体的に示されているか否かを問わず、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離に関する従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（もしくは塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性形態も含まれることを意図する。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが、異なる三次元構造を有し、互いに置き換えできない化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びその混合物を企図し、「エナンチオマー」を含み、これはその分子が互いに重ね合わせることのできない鏡像である２つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、任意の化合物の互変異性体を含む。
「プロドラッグ」は、本開示の化合物の誘導体であり、インビボでその化合物に変換されることになるものを指す。本開示の一実施形態では、プロドラッグは、例えば、１つ以上の位置でアセチル化（－ＯＣＯＭｅ）またはアシル化されている遊離ヒドロキシル基（－ＯＨ）を有するアビラテロンを含む。
「有効量」とは、ある状態（ｓｔａｔｅ）、障害または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療するために患者に投与される場合、そのような治療をもたらすのに十分な本発明による製剤の量を意味する。「有効量」は、活性成分、治療されるべき状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）及びその重症度、ならびに治療されるべき哺乳類の年齢、体重、身体状態及び応答性に応じて変動することになる。
用量または量に適用される「治療上有効な」という用語は、それを必要とする患者に投与した後、所望の臨床的利点をもたらすのに十分な化合物または医薬製剤のその量を指す。
「併用療法」という用語は、疾患または状態を治療、安定化、予防、及び／または遅延するのに有用な第２の療法（例えば、療法、手術、及び／または追加の医薬品）と併せた、化合物Ａを含む第１の療法を指す。
別の治療活性剤と「併用して」投与することは、同じかまたは異なる経路を介して、順次に、同時に、または連続したいずれかで、同じかまたは異なる組成物（複数可）及び／または組み合わせでの投与を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、任意選択的に、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤、非薬学的に活性な化合物、及び／または不活性物質を含む。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、または「組み合わせ」という用語は、少なくとも２つの治療活性剤を含む単一投与形態、または少なくとも２つの治療活性剤を併用療法における使用のために一緒に、もしくは別個に含む、別個の投与形態を指す。例えば、１つの治療活性剤は、１つの剤形に製剤化され得、他の治療活性剤は、単一または異なる投与形態に製剤化され得る。例えば、キットとして、または２つのキットからなど、１つの治療活性剤は、固体経口投与形態に製剤化され得、一方、第２の治療活性剤は、非経口投与のための溶液投与形態に製剤化され得る。
本明細書で使用される「固定投与形態」は、１つ以上の治療活性剤が単一の投与製剤に組み合わされている投与製剤を意味する。
本明細書で使用される「共包装形態」とは、治療活性剤が一緒に服用されること、治療活性剤が一緒に服用される２つ以上の投与形態、または治療活性剤が２つ以上の薬学的組成物、すなわち、２つ以上の別個の錠剤、カプセル、ゲルカプセル、ペレットなどで別々に服用される、２つ以上の投与形態を意味するが、典型的には、別個の組成物が単一のキットとして存在する。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、少なくとも１つの治療活性剤と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む製剤を指す。薬学的組成物の非限定的な例としては、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、シロップ、液体、ゲル、懸濁液、固体分散体、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「投与形態」という用語は、特定の量の治療活性剤、例えば単位用量を提供する１つ以上の薬学的組成物を指す。一実施形態では、投与形態は、１つ以上の薬学的組成物で提供することができる。例えば、対象が一度に２００ｍｇの治療活性剤を投与される場合（単位用量）、投与形態は、各々１００ｍｇの治療活性剤を含有する２つの錠剤を含むことができ、２つの錠剤は同じ薬学的組成物である。
本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体または気体状態に対して）における系であり、１つの成分は、他の成分または複数の成分（均質な混合物）全体に大体均一に分散される。一般に、治療活性剤（複数可）の固体分散体製剤は、不活性担体中の治療活性剤（複数可）の分散混合物を指す。不活性担体は、結晶性担体（糖など）、ポリマー担体（ＨＰＭＣＡＳなど）、または界面活性剤及びポリマーの混合物であることができる。典型的には、治療活性剤の固体分散体は、治療活性剤の表面積を増加させ、薬物溶解性及び／または溶解速度を向上させる。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであり得る。対象は、がん、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、もしくは子宮内膜癌などを有すると疑われ得るか、もしくはそれらを有するリスクがあり得るか、または座瘡、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、もしくは加齢黄斑変性症を有すると疑われ得るか、もしくはそれらを有するリスクがあり得る。様々ながん、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌、または子宮内膜癌などの診断方法、及び座瘡、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性症の診断方法、ならびにがん、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌、または子宮内膜癌などの臨床的描写、座瘡、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性症の診断及び臨床的描写が、当業者に既知である。
「哺乳類」は、ヒトならびに飼育動物、例えば、実験動物（例えば、マウス、ラット、サル、イヌなど）及び家で飼育するペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など、ならびに非飼育動物、例えば、野生動物などの両方を含む。
本明細書で言及されるすべての重量パーセント（すなわち、「重量％」及び「ｗｔ．％」及びｗ／ｗ）は、別段の指示がない限り、薬学的組成物の総重量に対して測定される。
本明細書で使用される場合、「実質的に」または「実質的な」は、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果の完全またはほぼ完全な範囲または程度を指す。例えば、「実質的に」密閉されている物体は、その物体が完全に密閉されているか、またはほぼ完全に密閉されているかのいずれかであることを意味することになる。絶対的完全性からの逸脱に関する厳密な許容度は、いくつかの場合には特定の文脈に依存する場合がある。しかしながら、一般的に言えば、完全性に対する近さとは、絶対的かつ完全な完全性が得られた場合と同じ全体的な結果が得られるようにすることになる。「実質的に」の使用は、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果が完全に、またはほぼ完全に欠如していることを指す否定的な含意で使用される場合にも同様に適用可能である。例えば、他の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性剤を完全に欠いているか、または他の活性剤をほぼ完全に欠いているため、その効果が、他の活性剤を完全に欠いた場合と同じであるかのいずれかであることになる。言い換えれば、成分または要素または別の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、測定可能なその効果が全くない限り、そのような項目を依然として含有する場合がある。
以下の記載は、本発明の理解に有用な可能性がある情報を含む。本明細書で提供される情報のいずれかが、先行技術であること、もしくは現在特許請求されている発明に関連していること、または具体的もしくは暗黙的に参照されるいずれかの刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
本開示の薬学的組成物
本開示は、化合物Ａを含む薬学的組成物に関する。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、固体分散体である。一実施形態において、本開示の薬学的組成物は、がんを含むが、これに限定されない様々な疾患及び状態を治療するために有用である。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前立腺癌を治療するのに有用である。
化合物Ａ
本開示は、Ｎ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミドＮ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。化合物Ａは、以下の構造を有する。
Figure 2024514000000002
化合物Ａは、アンドロゲン受容体モジュレーターである。化合物Ａは、アンドロゲン受容体に結合する。具体的には、化合物Ａは、アンドロゲン受容体Ｎ末端ドメイン阻害剤である。関連するアンドロゲン受容体モジュレーターは、ＷＯ２０２０／０８１９９９に開示されており、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
一実施形態では、本開示の薬学的組成物中の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、結晶形態にある。一実施形態では、化合物Ａは、結晶形態Ａである。一実施形態では、化合物Ａの結晶形態Ａは、図１と実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。一実施形態では、化合物の結晶形態Ａは、表１Ａに示されるピークを含むＸＲＰＤを示す。一実施形態では、化合物Ａの結晶形態Ａは、表１Ｂに示されるピークを含むＸＲＰＤを示す。一実施形態では、化合物Ａの結晶形態Ａは、図２（上）と実質的に同様のＴＧＡサーモグラムを示す。一実施形態では、化合物Ａの結晶形態Ａは、約２８４℃（開始）から始まるＴＧＡサーモグラムの傾きに変化を示す。一実施形態では、化合物Ａの結晶形態Ａは、図２（下）と実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを示す。
一実施形態では、化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、非晶質形態にある。
一実施形態では、本開示は、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または溶媒和物塩の非晶質形態に関するものであり、非晶質形態は、図５、１０（下部、「初期」と表示されるもの）、及び１２に示されるパターンのうちのいずれか１つと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
いくつかの実施形態において、非晶質形態は、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、もしくはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターン、または図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、もしくはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、またはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、またはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約４０μｇの化合物Ａ／ｍＬ（μｇＡ／ｍＬ）～約５０μｇＡ／ｍＬである溶解度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約４５μｇＡ／ｍＬである溶解度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、ＩＢ媒体中で、約３５μｇＡ／ｍＬ、約３６μｇＡ／ｍＬ、約３７μｇＡ／ｍＬ、約３８μｇＡ／ｍＬ、約３９μｇＡ／ｍＬ、約４０μｇＡ／ｍＬ、約４１μｇＡ／ｍＬ、約４２μｇＡ／ｍＬ、約４３μｇＡ／ｍＬ、約４４μｇＡ／ｍＬ、約４５μｇＡ／ｍＬ、約４６μｇＡ／ｍＬ、約４７μｇＡ／ｍＬ、約４８μｇＡ／ｍＬ、約４９μｇＡ／ｍＬ、約５０μｇＡ／ｍＬ、約５１μｇＡ／ｍＬ、約５２μｇＡ／ｍＬ、約５３μｇＡ／ｍＬ、約５４μｇＡ／ｍＬ、または約５５μｇＡ／ｍＬである溶解度を有する。いくつかの実施形態では、溶解度は、非シンク溶解試験で測定される。一実施形態では、ＩＢ媒体は、６．５のｐＨを有する。一実施形態では、ＩＢ媒体は、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、ｐＨ６．５中の０．５重量％模擬腸液（ＳＩＦ）である。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ６．５に少なくとも約２．５μｇの化合物Ａ／ｍＬ（μｇＡ／ｍＬ）である溶解度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ６．５に約２．５μｇ超の化合物Ａ／ｍＬ（μｇＡ／ｍＬ）である溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。一実施形態では、非晶質形態は、約５５℃～約１８０℃、約６０℃～約１７０℃、約６０℃～約１６０℃、約６０℃～約１５０℃、約６０℃～約１４０℃、約６０℃～約１３０℃、約６０℃～約１２０℃、約６０℃～約１１０℃、約６０℃～約１００℃、約６０℃～約９５℃、または約６０℃～約８５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値及び下位範囲を含む。一実施形態では、非晶質形態は、示差走査熱量測定によって測定されたとき、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、約６０℃、約６１℃、約６２℃、約６３℃、約６４℃、約６５℃、約６６℃、約６７℃、約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、または約８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、示差走査熱量計は、変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）である。いくつかの実施形態では、Ｔｇは、乾燥条件下（０％ＲＨ）で決定される。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約８０％～約９９．９％の範囲内の純度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約８０％～約９９％の範囲内の純度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約９５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約９９％以上の純度を有する。
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは溶媒和物の非晶質形態は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％の純度を有する。
いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、または約５重量％未満の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約１０重量％未満の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、非晶質形態は、約５重量％未満の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む。
一実施形態では、化合物Ａを含む薬学的組成物は、１つ以上の追加の治療活性剤をさらに含むことができる。一実施形態では、１つ以上の追加の治療活性剤は、がんを治療するか、がんに関連する症状を治療するか、または１つ以上の治療活性剤によって引き起こされる副作用を治療するのに有用である。一実施形態では、追加の治療活性剤のうちの１つは、組成物中に存在する化合物Ａ及び／または他の治療活性剤の投与頻度または投与量を変更するのに有益であり得る代謝阻害剤である。
一実施形態では、１つ以上の追加の治療活性剤は、アンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤、ステロイド、ＣＹＰ１７阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、またはＵＧＴ酵素の阻害剤である。
アンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤
一実施形態では、追加の治療剤は、アンドロゲン受容体リガンド結合阻害剤である。
一実施形態では、アンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤は、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ＯＤＭ－２０４、もしくはＴＡＳ３６８１、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、アンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤は、エンザルタミド、アパルタミド、またはダロルタミドである。
ステロイド
一実施形態では、追加の治療活性剤は、ステロイドである。
一実施形態では、ステロイドは、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニゾリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、モメタゾン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、もしくはトリアムシノロンアルコール、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである。
ＣＹＰ１７阻害剤
一実施形態では、追加の治療活性剤は、ＣＹＰ１７阻害剤である。
一実施形態では、ＣＹＰ１７阻害剤は、ガレテロン、アビラテロン、もしくは酢酸アビラテロン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。一実施形態では、アビラテロンプロドラッグは、アビラテロン酢酸塩である。一実施形態では、ＣＹＰ１７阻害剤は、アビラテロンまたは酢酸アビラテロンである。
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤
一実施形態では、追加の治療活性剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。
一実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、ネファゾドン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ベラパミル、もしくはコビシスタット、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ＵＧＴ酵素の阻害剤
一実施形態では、追加の治療活性剤は、ウリジン５’－ジホスホ－グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＤＰ－グルクロノ－シルトランスフェラーゼ、ＵＧＴ）阻害剤である。
一実施形態では、ＵＧＴ酵素の阻害剤は、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、シリビン、リトナビル、キニジン、ジクロフェナク、エベロリムス、ゲムフィブロジル、アンドロステロン、フェニルブタゾン、ケトコナゾール、ニロチニブ、デオキシシザンドリン、ヘコゲニン、ニフルミン酸、エファビレンツ、もしくはアミトリプチリン、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
固体分散体組成物
本開示は、化合物Ａを含む薬学的組成物に関するものであり、組成物は固体分散体である。一実施形態では、固体分散体は、溶媒蒸発（溶媒処理としても知られる）、ホットメルト押出、または噴霧乾燥方法によって形成される。一実施形態では、固体分散体は、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）である。
一実施形態では、固体分散体は、溶媒蒸発によって調製され、治療活性剤及びポリマー担体が同じ溶媒または溶媒混合物に両方とも溶解された後、溶媒または溶媒混合物は、蒸発によって、または非溶媒と混合することによって、急速に除去される。溶媒または溶媒混合物の急速な除去は、噴霧乾燥、噴霧コーティング（パンコーティング、流動床コーティングなど）、ならびにポリマー及び薬剤溶液をＣＯ２、水、または他の非溶媒と迅速に混合することによる沈殿を使用して達成することができる。一実施形態では、固体分散体は、ポリマー担体中の治療活性剤の濃度がその平衡値を上回る過飽和固体溶液である。
一実施形態では、固体分散体は、単一のガラス転移温度を有する。固体分散体における単一のガラス転移温度は、高い均質度を示す。
一実施形態では、固体分散体は、１つ以上の水溶性ポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、１つ以上のセルロース誘導体を含む。一実施形態では、固体分散体は、１つ以上の水溶性セルロース系ポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、１つ以上のセルロース系または非セルロース系ポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、水溶液中で中性またはイオン化可能な１つ以上のポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、イオン化可能でありセルロース系である１つ以上のポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、イオン化可能なセルロース系ポリマーである１つ以上のポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、１つ以上の両親媒性ポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、１つ以上の親水性ポリマーを含む。一実施形態では、固体分散体は、１つ以上の水溶性親水性ポリマーを含む。
一実施形態において、固体分散体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、酢酸デキストラン、プロピオン酸デキストラン、コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸デキストラン、酢酸コハク酸デキストラン、プロピオン酸コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸コハク酸デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸コハク酸セルロース（ＣＡＳ）、酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、シクロデキストリン（ＣＤ）などのデンプン誘導体、デキストランポリマー誘導体、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２、ポリ（メタクリル酸－コ－エチルアクリレート）１：１、及びポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、もしくはポリ酢酸ビニルからなるグラフトコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のポリマーまたはポリマー担体を含む。一実施形態では、１つ以上のポリマーまたはポリマー担体は、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドン、ポリ（ビニルピロリドン－酢酸ビニル）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸塩、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリサルフェート、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、１０カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（グレードＬ、Ｍ、Ｈ、ＬＦ、及び／またはＬＧ ＨＰＭＣＡＳを含む）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、エチルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、及びシクロデキストリン（ＣＤ）などのデンプン誘導体、またはデキストリンポリマー誘導体である。一実施形態では、１つ以上のポリマーまたはポリマー担体は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一実施形態では、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、グレードＬ、Ｍ、Ｈ、ＬＦ、ＭＦ、ＨＦ、ＬＧ、ＭＧ、及び／またはＨＧを有する。一実施形態では、ポリマーまたはポリマー担体は、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈである。
一実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：１、及びポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２からなる群から選択される１つ以上のポリマーまたはポリマー担体。
一実施形態では、中性非セルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシの置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー、ならびに非加水分解（酢酸ビニル）形態で反復単位の少なくとも一部を有する環状アミドポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル、またはポリエチレンポリビニルアルコールコポリマーから選択される。
一実施形態では、イオン化可能な非セルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えば、カルボン酸官能化ポリメタクリレート及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーなどのカルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート、タンパク質、またはデンプングリコレートなどのカルボン酸官能化デンプンから選択される。
一実施形態では、両親媒性非セルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、アクリレート及びメタクリレートコポリマーである。かかるコポリマーの市販グレードとしては、メタクリレートとアクリレートとのコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー、ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー、例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が挙げられる。
一実施形態では、中性の非イオン化可能なセルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシエチルエチルセルロースから選択される。
一実施形態では、中性両親媒性セルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸ヒドロキシプロピルセルロースから選択され、非置換ヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基と比較して相対的に多数のメチルまたは酢酸置換基を有するセルロース反復単位は、ポリマーでの他の反復単位と比較して疎水性領域を構成する。
一実施形態では、セルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、または酢酸エチルピコリン酸セルロースから選択される。一実施形態では、セルロース系ポリマーまたはポリマー担体は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、及び酢酸エチルピコリン酸セルロースから選択される。
一実施形態では、セルロース系イオン化可能なポリマーまたはポリマー担体は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロースから選択される。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、全組成物（１つ以上の追加の治療活性剤及び／または他の薬学的に許容される賦形剤及び／またはコーティングを含み得る）の約１０重量％～約９０重量％で存在し、それらの間のすべての値及び下位範囲を含む。固体分散体の一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、全組成物の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、または約９０重量％で存在し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、全組成物の重量で、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２０％、約１５％～約８５％、約１５％～約７５％、約１５％～約６５％、約１５％～約５５％、約１５％～約４５％、約１５％～約３５％、約１５％～約２５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約２５％～約８５％、約２５％～約７５％、約２５％～約６５％、約２５％～約５５％、約２５％～約４５％、約２５％～約３５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３５％～約８５％、約３５％～約７５％、約３５％～約６５％、約３５％～約５５％、または約３５％～約４５％で存在し、それらの間のすべての値を含む。
固体分散液の一実施形態では、ポリマーまたはポリマー担体と、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグとの重量比は、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、または約１０：９０であり、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、約４０ミクロン～約１３０ミクロンの範囲内のＤ５０粒子サイズを有し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約７０ミクロン～約１００ミクロンの範囲内のＤ５０粒子サイズを有し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約１０ミクロン、約１５ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、または約１００ミクロンのＤ５０粒子サイズを有し、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、約１０ミクロン～約１００ミクロンの範囲内のＤ９０粒子サイズを有し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約３０ミクロン～約６０ミクロンの範囲内のＤ９０粒子サイズを有し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、約１００ミクロン、約１０５ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１２５ミクロン、または約１３０ミクロンのＤ９０粒子サイズを有し、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、約０．１ｇ／ｍＬ～約０．６ｇ／ｍＬの範囲内のかさ密度を有し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約０．１ｇ／ｍＬ、約０．２ｇ／ｍＬ、約０．３ｇ／ｍＬ、約０．４ｇ／ｍＬ、約０．５ｇ／ｍＬ、または約０．６ｇ／ｍＬのかさ密度を有し、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、約０．２ｇ／ｍＬ～約０．７ｇ／ｍＬの範囲内のタップ密度を有し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約０．２ｇ／ｍＬ、約０．３ｇ／ｍＬ、約０．４ｇ／ｍＬ、約０．５ｇ／ｍＬ、約０．６ｇ／ｍＬ、または約０．７ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、約１０重量％未満の任意の溶媒を含む。一実施形態では、固体分散体は、約８重量％未満の任意の有機溶媒を含む。一実施形態では、固体分散体は、約８重量％、約７．５重量％、約７重量％、約６．５重量％、約６重量％、約５．５重量％、約５重量％、約４．５重量％、約４重量％、約３．５重量％、約３重量％、約２．５重量％、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、または約０．５重量％未満の有機溶媒を含み、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、約５重量％未満のジクロロメタンを含む。一実施形態では、固体分散体は、約０．０１重量％未満のジクロロメタンを含む。一実施形態では、固体分散体は、約５重量％、約４．５重量％、約４重量％、約３．５重量％、約３重量％、約２．５重量％、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、または約０．１％重量％未満のジクロロメタンを含み、それらの間のすべての値を含む。
一実施形態では、固体分散体は、水を約１重量％未満で含む。一実施形態では、固体分散体は、水を約０．５重量％未満で含む。一実施形態では、固体分散体は、水を約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、または約０．５重量％未満で含み、それらの間のすべての値を含む。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約７０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、固体分散体は、約５５℃～約１８０℃、約６０℃～約１７０℃、約６０℃～約１６０℃、約６０℃～約１５０℃、約６０℃～約１４０℃、約６０℃～約１３０℃、約６０℃～約１２０℃、約６０℃～約１１０℃、約６０℃～約１００℃、約６０℃～約９５℃、または約６０℃～約８５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値及び下位範囲を含む。一実施形態では、固体分散体は、示差走査熱量計によって測定されたとき、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７４℃、約７５℃、約７６℃、約７７℃、約７８℃、約７９℃、または約８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、示差走査熱量計は、変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）である。Ｔｇは、乾燥条件下（０％ＲＨ）で測定される。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、５０％ＲＨ下で示差走査熱量計によって測定されたとき、約３０℃～約１００℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５０％ＲＨ下で示差走査熱量計によって測定されたとき、約４０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５０％ＲＨ下で示差走査熱量計によって測定されたとき、約５０℃～約７０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、示差走査熱量計は、変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、７５％ＲＨ下で示差走査熱量計によって測定されたとき、約３０℃～約１００℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７５％ＲＨ下で示差走査熱量計によって測定されたとき、約４０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、７５％ＲＨ下で示差走査熱量計によって測定されたとき、約５０℃～約７０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示し、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、示差走査熱量計は、変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後に示差走査熱量計によって測定されたとき、約３０℃～約１００℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後に示差走査熱量計によって測定されたとき、約５０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後に示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。一実施形態では、示差走査熱量計は、変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後に示差走査熱量計によって測定されたとき、約３０℃～約１００℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後に示差走査熱量計によって測定されたとき、約５０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後に示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。一実施形態では、示差走査熱量計は、変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、図５、１０、及び１２に示されるパターンのうちのいずれか１つと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態において、固体分散体は、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、もしくはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターン、または図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、もしくはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、またはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、またはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、図８、９、１３、及び１４に示されるプロファイルのうちのいずれか１つと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図１３にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、またはＳＤＤ－Ｑとして表示されるプロファイルと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、図１４に示されるプロファイルのうちのいずれか１つと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す。いくつかの実施形態では、溶解プロファイルは、非シンク溶解試験によって得られる。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、図６にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、またはＳＤＤ－Ｅとして表示されるサーモグラムと実質的に同様の変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）サーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約３０分以内に、約４０μｇの化合物Ａ／ｍＬ（μｇＡ／ｍＬ）～約５０μｇＡ／ｍＬの溶解度に達する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約３０分以内に、約４５μｇＡ／ｍＬの溶解度に達する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ＩＢ媒体中で約３０分以内に、約３５μｇＡ／ｍＬ、約３６μｇＡ／ｍＬ、約３７μｇＡ／ｍＬ、約３８μｇＡ／ｍＬ、約３９μｇＡ／ｍＬ、約４０μｇＡ／ｍＬ、約４１μｇＡ／ｍＬ、約４２μｇＡ／ｍＬ、約４３μｇＡ／ｍＬ、約４４μｇＡ／ｍＬ、約４５μｇＡ／ｍＬ、約４６μｇＡ／ｍＬ、約４７μｇＡ／ｍＬ、約４８μｇＡ／ｍＬ、約４９μｇＡ／ｍＬ、約５０μｇＡ／ｍＬ、約５１μｇＡ／ｍＬ、約５２μｇＡ／ｍＬ、約５３μｇＡ／ｍＬ、約５４μｇＡ／ｍＬ、または約５５μｇＡ／ｍＬの溶解度に達する。いくつかの実施形態では、溶解度は、非シンク溶解試験で測定される。一実施形態では、ＩＢ媒体は、６．５のｐＨを有する。一実施形態では、ＩＢ媒体は、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、ｐＨ６．５中の０．５重量％模擬腸液（ＳＩＦ）である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で約１ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で約２ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で約３ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で最大約３ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、噴霧乾燥分散体である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間保存された後、１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約２ヶ月間保存された後、１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間保存された後、０．５重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約２ヶ月間保存された後、０．５重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間保存された後、１重量％未満の水または０．５重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後、１重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後、０．５重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後、０．３重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、２５℃／６０％ＲＨ下で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間保存された後、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．３重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、噴霧乾燥分散体である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で約１ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で約２ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で約３ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で最大約３ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月間保存されたとき、物理的に安定である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、噴霧乾燥分散体である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間保存された後、１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約２ヶ月間保存された後、１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間保存された後、０．５重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約２ヶ月間保存された後、０．５重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間保存された後、１重量％未満の水または０．５重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後、１重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後、０．５重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨで約１ヶ月間または約２ヶ月間保存された後、０．３重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、４０℃／７５％ＲＨ下で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月間間保存された後、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．３重量％未満の水が増加する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、噴霧乾燥分散体である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、固体分散体のグラム当たり約９０ｍｇの化合物Ａ（ｍｇＡ／ｇ）～約７００ｍｇＡ／ｇの力価を有し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１００ｍｇＡ／ｇ～約５００ｍｇＡ／ｇの力価を有し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１５０ｍｇＡ／ｇ～約４００ｍｇＡ／ｇの力価を有し、それらの間のすべての値を含む。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約２００ｍｇＡ／ｇ～約３７５ｍｇＡ／ｇの力価を有し、それらの間のすべての値を含む。
本開示の薬学的組成物の適切な形態は、対象への組成物の臨床的に許容される任意の投与経路によって決定することができる。組成物が投与される手法は、部分的には原因及び／または位置に依存する。当業者は、ある特定の投与経路の利点を認識することになる。本方法は、所望の生物学的応答を達成するために有効量の薬剤もしくは化合物（または薬剤もしくは化合物を含む組成物）、例えば、処置されるべき状態、例えば、腫瘍学及び神経学的障害の症状を全体的または部分的に緩和、改善、または予防するのに有効な量を投与することを含む。様々な態様では、投与経路は、全身性、例えば、経口または注射によるものである。本開示の組成物は、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸的、胸膜内、髄腔内、門脈内、及び非経口的に投与される。代替的にまたは加えて、投与経路は、局所、例えば、局所的、腫瘍内及び腫瘍周囲である。いくつかの実施形態では、組成物は経口投与される。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、固体分散体は、錠剤に製剤化される。一実施形態では、錠剤は、固定投与形態にある。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、カプセルは、固体分散体で充填されている。一実施形態では、カプセルは、固定投与形態にある。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、各錠剤またはカプセルは、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２００ｍｇで含み、それらの間のすべての値を含む。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、各錠剤またはカプセルは、化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇで含み、それらの間のすべての値を含む。一実施形態では、１つの錠剤または１つのカプセル当たりの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、もしくは約１，０００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値である。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、投与形態当たりの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの量は、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、あるいはそれらの間の任意の値または下位範囲である。一実施形態では、投与形態当たりの化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、もしくは約１，０００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値である。一実施形態では、投与形態当たりの化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値である。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの１日投与量は、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、あるいはそれらの間の任意の値または下位範囲である。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの１日投与量は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，０５０ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，１５０ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，３５０ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，４５０ｍｇ、もしくは約１５００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値である。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの１日用量は、１日に１回投与されるか、または１日に２回もしくは１日に３回の用量に分けられる。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの１日用量は、１つの錠剤もしくは１つのカプセルで提供されるか、または１日用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つの錠剤またはカプセルに分けられる。
本明細書に開示される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含むことができる。
ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、経口投与用に調製される。そのような実施形態のいくつかでは、薬学的組成物は、１つ以上の薬剤及び薬学的に許容される担体を組み合わせることによって製剤化される。かかる担体のいくつかは、薬学的組成物を、対象による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、ゲルカプセル、液体液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、顆粒内賦形剤及び顆粒外賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、顆粒外賦形剤は、顆粒外賦形剤とブレンドする前に、固体分散体とブレンドされる。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、充填剤、崩壊剤、流動化剤、及び／または滑沢剤から選択される顆粒内賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、充填剤、崩壊剤、流動化剤、及び／または滑沢剤から選択される顆粒外賦形剤を含む。
一実施形態では、組成物は、１つ以上の追加の治療活性剤を含むことができる。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、及び追加の治療活性剤は、少なくとも２つの投与形態または少なくとも２つの薬学的組成物で提供される。一実施形態では、少なくとも２つの投与形態または少なくとも２つの薬学的組成物は、単一のキットに一緒に共包装される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、１つの投与形態または１つの薬学的組成物で提供され、追加の治療活性剤は、別の投与形態または別の薬学的組成物で提供される。一実施形態では、単一のキットは、１つの投与形態または薬学的組成物中に化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、別の投与形態または薬学的組成物中に追加の治療活性剤と、を含む。一実施形態では、単一のキットは、１つ以上の錠剤またはカプセル剤に製剤化された化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、異なる錠剤またはカプセル剤で追加の治療活性剤と、を含む。一実施形態では、単一のキットは、１つ以上の錠剤に製剤化された化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、異なる錠剤で追加の治療活性剤と、を含む。
一実施形態では、錠剤は、即時放出錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングを有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約１０ｋＰ～約４０ｋＰの平均硬度を有し、それらの間のすべての下位範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１５ｋＰ～約３５ｋＰ、または約１５ｋＰ～約３０ｋＰの平均硬度を有し、それらの間のすべての下位範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１０ｋＰ、約１１ｋＰ、約１２ｋＰ、約１３ｋＰ、約１４ｋＰ、約１５ｋＰ、約１６ｋＰ、約１７ｋＰ、約１８ｋＰ、約１９ｋＰ、約２０ｋＰ、約２１ｋＰ、約２２ｋＰ、約２３ｋＰ、約２４ｋＰ、約２５ｋＰ、約２６ｋＰ、約２７ｋＰ、約２８ｋＰ、約２９ｋＰ、約３０ｋＰ、約３１ｋＰ、約３２ｋＰ、約３３ｋＰ、約３４ｋＰ、約３５ｋＰ、約３６ｋＰ、約３７ｋＰ、約３８ｋＰ、約３９ｋＰ、または約４０ｋＰの平均硬度を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約１ＭＰａ～約５ＭＰａの平均引張強度を有し、それらの間のすべての下位範囲及び値を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１ＭＰａ、約１．５ＭＰａ、約２ＭＰａ、約２．５ＭＰａ、または約３ＭＰａの平均引張強度を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、１００回の落下で１．０％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００回の落下で約０．５％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００回の落下で約０．２％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、１００回の落下で約０．１％以下の重量損失の摩損度を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、３００回の落下で１．０％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、３００回の落下で約０．５％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、３００回の落下で約０．４％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、３００回の落下で約０．２％以下の重量損失の摩損度を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、５００回の落下で１．０％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、５００回の落下で約０．６％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、５００回の落下で約０．４％以下の重量損失の摩損度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、５００回の落下で約０．３％以下の重量損失の摩損度を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤摩損度は、非コーティング錠剤（例えば、フィルムコーティングまたは放出改善コーティングを有しない錠剤）で測定される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約３００秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約２５０秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約２００秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約１６０秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約１００秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、酸性媒体中で約６０秒未満の平均崩壊時間を有する。いくつかの実施形態では、崩壊試験は、崩壊媒体として約３７℃で０．０１ＮのＨＣｌを使用して、ＵＳＰ＜７０１＞スタイルのバスケットラックアセンブリで行われる。
一実施形態では、単一のキットは、単回用量の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、追加の治療活性剤と、を含む。一実施形態では、単一のキットは、１日用量の化合物Ａ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、追加の治療活性剤と、を含む。一実施形態では、１日用量は、１日のうちの１回、２回、３回、または４回の異なる時間に服用される１つ以上の単回用量の化合物Ａ及び／または第２の治療活性剤を含み得る。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、及び追加の治療活性剤は、同じ投与頻度（例えば、１日に１回、１日に２回、１週間に１回）を有する。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、及び追加の治療活性剤は、同じ投与頻度を有するが、一日の異なる時間に服用される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、及び追加の治療活性剤は、同じ投与頻度を有し、一日の同じ時間に服用される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、及び追加の治療活性剤は、異なる投与頻度を有する（例えば、化合物Ａは１日に１回、追加の治療活性剤は１日に２回服用される）。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、追加の治療活性剤との組み合わせは、単一の固定投与形態にある。一実施形態では、単一の錠剤または単一のカプセル固定投与形態は、単位用量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、追加の治療活性剤と、を含む。一実施形態では、単一の投与形態は、２つ以上の錠剤またはカプセル剤を含み、各々は、固定用量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、第２の治療活性剤と、を含む。
一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの組成物、及び追加の治療活性剤は、少なくとも２つの投与形態または少なくとも２つの薬学的組成物で提供される。一実施形態では、組成物は、少なくとも３つの投与形態で提供される。一実施形態では、少なくとも２つの投与形態または少なくとも２つの薬学的組成物は、単一のキットに一緒に共包装される。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、１つの投与形態または１つの薬学的組成物で提供され、追加の治療活性剤は、別の投与形態または別の薬学的組成物で提供される。
一実施形態では、単一のキットは、１つの投与形態または薬学的組成物中に化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、別の投与形態または薬学的組成物中に追加の治療活性剤と、を含む。一実施形態では、単一のキットは、１つ以上の錠剤またはカプセルに製剤化された、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、第２の治療活性剤と、を含む。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、薬学的組成物は、一緒に共包装された、１つ、２つ、または３つの異なる投与形態を含むキットを含むことができる。単一の共包装における異なる投与形態は、異なる治療活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、すべての治療活性剤（化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、第２の、任意選択的に第３の、任意選択的に第４の治療活性剤など）は、異なる投与形態で提供される。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療活性剤が、同じ投与形態に製剤化される。一実施形態では、キットは、各投与形態の１、２、３、４、５、または６つの薬学的組成物を含むことができる。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、すべての薬学的組成物は、毎日の投与のために共包装される。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、各投与形態の各薬学的組成物は、２４時間毎に１回、１２時間毎に１回、８時間毎に１回、６時間毎に１回、５時間毎に１回、または４時間毎に１回の、対象への投与のためのものである。一実施形態では、異なる治療活性剤は、異なる投与スケジュールを有することができる。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、化合物Ａ及び追加の治療活性剤は、異なる組成物中にあるが、単一のキットで提供される。一実施形態では、キットは、１日当たりに投与される各治療活性剤のために、１、２、３、４、５、または６つの組成物を含む。一実施形態では、キットは、各治療活性剤のために、１、２、３、４、５、または６つの錠剤もしくはカプセル剤、または錠剤及びカプセルの混合を含む。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、少なくとも１つの組成物は、錠剤である。一実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、追加の治療活性剤とは、同じ錠剤組成物の異なる層または区画にある。一実施形態では、異なる治療活性剤を含む層または区画は、互いに隣接している。一実施形態では、異なる治療活性剤を含む層または区画は、２つの治療活性剤が接触しないように、１つ以上のコーティングまたは区画によって分離されている。異なる治療活性剤を分離する１つ以上のコーティングまたは区画は、機能的（例えば、放出を改善する）または不活性（例えば、単に物理的分離だけを提供する）であることができる。一実施形態では、化合物Ａ層または化合物Ａ区画は、組成物の約１０重量％～約７０重量％、または組成物の約２０重量％～約５０重量％、または組成物の約３０重量％～約４０重量％、あるいはそれらの間の任意の値または下位範囲である。一実施形態では、化合物Ａ層または化合物Ａ区画は、組成物の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、もしくは約７０重量％、またはそれらの間の任意の値である。一実施形態では、第２の治療活性剤を含む組成物の層または区画は、組成物の約１０重量％～約７０重量％、または組成物の約２０重量％～約５０重量％、または組成物の約３０重量％～約４０重量％、あるいはそれらの間の任意の値または下位範囲である。一実施形態では、第２の治療活性剤を含む組成物の層または区画は、組成物の約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、または約７０重量％、あるいはそれらの間の任意の値である。
本開示の薬学的組成物の一実施形態では、追加の治療活性剤の１日投与量は、約２５ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約５０ｍｇ～約４８０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、あるいはそれらの間の任意の値または下位範囲である。一実施形態では、投与形態当たりの追加の治療活性剤の量は、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、または約３０ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、あるいはそれらの間の任意の値または下位範囲である。一実施形態では、追加の治療活性剤は、ＡＲ ＬＢＤ阻害剤である。本開示の薬学的組成物の一実施形態では、追加の治療活性剤は、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、アビラテロン、アビラテロン酢酸塩、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾンである。一実施形態では、追加の治療活性剤は、エンザルタミドである。
薬学的組成物、製剤、投与形態の様々な実施形態
本明細書に開示される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含むことができる。
本開示のさらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、賦形剤、またはアジュバントを含む本明細書に開示される薬学的組成物が提供される。薬学的に許容される担体、賦形剤、またはアジュバントは、様々な目的のために組成物または製剤に添加される。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、及び／または希釈剤を含む。一実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、薬学的組成物で通常見られる他の補助成分を、それらの技術分野において確立された使用レベルでさらに含有する場合がある。したがって、例えば、薬学的組成物は、相溶性である追加の薬学的に活性な材料、例えば、鎮痒薬、収斂剤、局所麻酔薬もしくは抗炎症剤などを含有する場合があるか、または本発明の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化するのに有用な追加の材料、例えば、色素、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などを含有する場合がある。しかしながら、そのような材料は、添加される場合に、本発明の組成物における成分の生物活性に過度に干渉すべきではない。製剤は、滅菌され、所望により、製剤のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害に相互作用しない補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香味料及び／または芳香物質などと混合され得る。
本開示の目的のために、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する製剤において経口、非経口、吸入スプレーによる、局所、または経直腸を含む様々な手段による投与のために製剤化され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、様々な注入技術を用いる皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を含む。動脈内及び静脈内注射は、本明細書で使用される場合、カテーテルを介する投与を含む。
本明細書で開示される化合物は、所望の投与経路に適した日常的な手順に従って製剤化され得る。したがって、本明細書で開示される化合物は、油性または水性ビヒクル中において懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を取ることができ、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などを含有し得る。本明細書で開示される化合物はまた、移植または注射用の調製物として製剤化され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化され得る。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質非含有水で構成される粉末形態であり得る。これらの投与方法の各々に関する好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスを含むが、これらに限定されない既知の技術を使用して調製される。
一実施形態では、好適な薬学的に許容される担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤及び滅菌水溶液または有機溶液が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は当業者に周知であり、これらとしては、約０．０１～約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液または０．８％の生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬学的に許容される担体は、水溶液または非水溶液、懸濁液及びエマルジョンであり得る。本出願における使用に好適な非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本出願における使用に好適な水性担体としては、水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられ、生理食塩水及び緩衝媒体を含むが、これらに限定されない。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであり得る。
本出願における使用に好適な液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧化合物を調製するのに使用され得る。活性成分は、薬学的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の好適な薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などを含有し得る。
本出願における使用に好適な液体担体としては、水（上記のような添加剤を部分的に含有するもの、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコールを含むもの、例えば、グリコール）ならびにそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ヤシ油及び落花生油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与について、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなども挙げられ得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための化合物を含む滅菌液体形態に有用である。本明細書に開示される加圧化合物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。
本出願における使用に好適な固体担体としては、不活性物質、例えば、ラクトース、デンプン、グルコース、メチル－セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体担体としては、さらに香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として機能する１つ以上の物質が挙げられ得、また担体は封入材料でもあり得る。散剤では、担体は、微粉化活性化合物と混合される微粉化固体であり得る。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは最大で９９％の活性化合物を含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が挙げられる。錠剤は、圧縮または成形によって、場合により１つ以上の副成分とともに作製されてよい。圧縮錠剤は、好適な機械中において、場合により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合される、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製されてよい。成形錠剤は、好適な機械中において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製されてよい。錠剤は、場合によりコーティングまたは割線が入れられてよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用し、本明細書の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてよい。錠剤は、場合により胃以外の腸管の一部において放出を提供するために、腸溶コーティングが行われてよい。
本出願における使用に好適な非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲルならびに固定油が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内担体としては、水分及び栄養補充剤、電解質補充剤、例えば、リンゲルデキストロースに基づくものなどが挙げられる。防腐剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガスなども存在し得る。
本出願における使用に好適な担体は、当該技術分野において既知の従来技術を使用し、必要に応じて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤などと混合され得る。担体はまた、一般に当該技術分野において既知であるような、化合物と有害に反応しない方法を使用して滅菌され得る。
希釈剤が、本発明の製剤に添加されてよい。希釈剤は、固体薬学的組成物のかさを増加させることで、患者及び介護者が、組成物を含有する薬学的剤形を扱いやすくする場合がある。固体組成物の希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、超微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
追加の実施形態は、製剤が、固体、粉末、液体及びゲルからなる群から選択される医薬製剤に関する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、固体（例えば、粉末、錠剤、カプセル、顆粒、及び／または凝集体）である。そのような実施形態のいくつかでは、固体薬学的組成物は、当該技術分野において既知の１つ以上の成分、例えば、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない成分を含む。
錠剤などの剤形に圧縮される固体薬学的組成物は賦形剤を含む場合があり、その機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを互いに結合させるのを助けることを含む。固体薬学的組成物の結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
患者の胃中における圧縮固体薬学的組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって上昇する場合がある。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標）及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、ジャガイモデンプン、ならびにデンプンが挙げられる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンまたはアルボキシメチルセルロースナトリウムである。
流動化剤は、非圧縮固体組成物の流動性を改善して、投与の正確性を改善するために添加され得る。流動化剤として機能する場合がある賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
錠剤などの剤形が粉末組成物の圧縮によって作製される場合、組成物は、パンチ及びダイからの圧力に供される。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、これによって生成物に孔食及び他の表面上の凹凸が引き起こされ得る。滑沢剤は、付着性を減少させ、ダイから生成物を取り外しやすくするために組成物に添加され得る。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
香味剤及び風味増強剤は、患者にとって剤形をより口当たりの良いものにする。本発明の組成物に含まれ得る医薬製品用の一般的な香味剤及び風味増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
固体薬学的組成物は、任意選択的に、異なるタイプのコーティングを有することができる。コーティングは、投与形態全体（例えば、錠剤）または投与形態の成分（例えば、コア、顆粒、ビーズ、ペレット、微粒子など）に塗布することができる。コーティングを使用して、患者コンプライアンスを改善すること（例えば、味覚マスキングコーティング、フレーバーコーティング、容易な嚥下のために円滑な表面を提供するコーティング）、組成物の安定性を改善すること（例えば、光、湿気、ガス、酸保護からの保護、または薬物が異なる層／区画内の異なる成分と相互作用するのを避けるために異なる層もしくは区画に分けること）、薬物の放出プロファイルを変更すること（例えば、腸溶性コーティング、ｐＨ依存性ポリマーコーティングなど）、または表面考慮を改善することができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、表面コーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むコーティングを有する。
コーティングは、ヒプロメロース、マクロゴール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これに限定されない、１つ以上のポリマーまたは水溶性材料を含む薄膜コーティングであることができる。加えて、フィルムコーティングは、二酸化チタン、酸化鉄、着色剤、タルク、またはレシチンを含むが、これらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
活性成分の放出を改善するコーティングは、ｐＨ依存性ポリマー（例えば、腸溶性ポリマー）またはｐＨ非依存性ポリマーを含むことができる。放出改善コーティングは、メタクリル系コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリレートコポリマー、またはアミノアルキルメタクリレートコポリマーから選択される１つ以上のポリマーを含むことができる。放出改善コーティングは、１つ以上のカチオン性ポリマー、アニオン性ポリマー、または中性ポリマーを含むことができる。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改善するために、及び／または生成物及び単位投与量レベルの患者の識別を容易にするために、いずれかの薬学的に許容される着色剤を使用して着色されてよい。
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、液体（例えば、懸濁液、エリキシル剤及び／または溶液）である。そのような実施形態のいくつかでは、液体薬学的組成物は、当該技術分野において既知の成分、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されない成分を使用して調製される。
固体または非晶質成分は、液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁される、液体薬学的組成物が、調製され得る。
例えば、非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性の油、水素化ナフタレンなどを含有し得る。特に、生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーが、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤であり得る。他の有用な可能性がある非経口送達システムとしては、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入投与用の製剤は、例えば、ラクトースを賦形剤として含有するか、または例えば、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含有する水溶液、もしくは点鼻剤の形態で投与するための、もしくは鼻腔内に投与するためのゲルとしての油性溶液であり得る。非経口投与用の製剤としては、頬側投与用のグリココール酸塩、直腸投与用のメトキシサリチル酸塩、または膣内投与用のクエン酸も挙げられ得る。
液体薬学的組成物は、液体担体中に溶解しない活性成分または他の賦形剤を、組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含有し得る。本発明の液体組成物に有用な場合がある乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ属、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
液体薬学的組成物はまた、生成物の口当たりを改善するために、及び／または胃腸管の内側をコーティングするために粘度増強剤を含有し得る。そのような剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
甘味剤、例えば、アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などが、味を改善するために添加されてよい。
防腐剤及びキレート剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などが、保存安定性を改善するために、摂取しても安全なレベルで添加されてよい。
液体組成物はまた、緩衝液、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸もしくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどを含有し得る。賦形剤の選択及び使用される量は、当該技術分野における標準的な手順及び参考文献に関する経験及び考察に基づいて製剤科学者によって容易に決定されてよい。
一実施形態では、薬学的組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与のために調製される。そのような実施形態のいくつかでは、薬学的組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、もしくは生理食塩水緩衝液などの中で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤として機能する成分）が含まれる。ある特定の実施形態では、注射用懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用して調製される。注射用のある特定の薬学的組成物は、単位剤形で、例えば、アンプルで提示されるか、または複数回用量容器で提示される。注射用のある特定の薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンであり、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定剤、及び／または分散剤などを含有する場合がある。注射用の薬学的組成物での使用に好適なある特定の溶媒としては、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームなどが挙げられるが、これらに限定されない。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有する場合がある。場合により、そのような懸濁液は、好適な安定剤または医薬品の溶解度を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有する場合がある。
滅菌注射用調製物はまた、非毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中における滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などであってよいか、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられてよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。加えて、減菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられてよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられてよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用されてよい。静脈内投与用の製剤は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液を含み得る。必要に応じて、製剤はまた、可溶化剤及び注射部位の痛みを和らげるための局所麻酔剤も含み得る。一般に、成分は別個に、または単位剤形中で互いに混合させるかのいずれかで、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封された密閉容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。化合物が注入によって投与される場合、化合物は医薬グレードの滅菌水、生理食塩水またはデキストロース／水を含有する注入ボトルを用いて製剤に調剤され得る。化合物が注射によって投与される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが、投与前に成分を混合できるように提供され得る。
好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、殺菌性抗生物質及び製剤を目的のレシピエントの体液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性滅菌懸濁液をさらに含む。
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、デポー調製物として製剤化される。ある特定のそのようなデポー調製物は、典型的には非デポー調製物よりも長く作用する。ある特定の実施形態では、そのような調製物は、埋め込みによって（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。ある特定の実施形態では、デポー調製物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を使用して、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として調製される。
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、送達システムを含む。送達システムの例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達システムは、疎水性化合物を含む薬学的組成物を含む、ある特定の薬学的組成物を調製するのに有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が使用される。
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、共溶媒系を含む。そのような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、これは３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノール溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変更される場合がある。さらに、共溶媒成分の同一性は変更される場合があり、例えば、他の界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用されてよく、ポリエチレングリコールの画分サイズが変更されてよく、他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンと置き換えられてよく、他の糖または多糖がデキストロースと置き換えられてよい。
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、徐放性システムを含む。そのような徐放性システムの非限定的な例は、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。ある特定の実施形態では、徐放性システムは、それらの化学的性質に応じて、数時間、数日間、数週間または数か月間にわたって医薬品を放出する場合がある。
ある特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、経口投与用に調製される。そのような実施形態のいくつかでは、薬学的組成物は、１つ以上の薬剤及び薬学的に許容される担体を組み合わせることによって製剤化される。好適な賦形剤としては、充填剤、例えば、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖など、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、そのような混合物は場合により粉砕され、補助剤が場合により添加される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために形成される。ある特定の実施形態では、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなど）が添加される。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロース及び／またはラクトース一水和物である。
ある特定の実施形態では、糖衣錠コアにコーティングが施される。ある特定のそのような実施形態では、濃縮糖液が使用されてよく、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合液を含有する場合がある。染料または色素が、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてよい。
ある特定の実施形態では、経口投与用の薬学的組成物は、ゼラチンから作られたプッシュフィットカプセル剤である。そのようなプッシュフィットカプセル剤のいくつかは、ラクトースなどの１つ以上の充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに場合により、安定剤と混合して本発明の１つ以上の医薬品を含む。ある特定の実施形態では、経口投与用の薬学的組成物は、ゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどから作られた密封軟カプセル剤である。ある特定の軟カプセル剤では、本発明の１つ以上の医薬品は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの中に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加されてよい。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、頬側投与のために調製される。そのような薬学的組成物のいくつかは、従来の手法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤である。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、経粘膜投与のために調製される。そのような実施形態のいくつかでは、浸透すべきバリアに適した浸透剤が製剤化に使用される。そのような浸透剤は、一般に当該技術分野において既知である。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、吸入による投与のために調製される。吸入用のそのような薬学的組成物のいくつかは、加圧パックまたはネブライザーにおいてエアロゾルスプレーの形態で調製される。そのような薬学的組成物のいくつかは、噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを含む。加圧エアロゾルを使用するある特定の実施形態では、投与単位は、計量された量を送達するバルブで決定されてよい。ある特定の実施形態では、吸入器または気腹器に使用するためのカプセル剤及びカートリッジが製剤化されてよい。そのような製剤のいくつかは、本発明の医薬品と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含む。
他の実施形態では、本開示の化合物及び組成物は、静脈内経路によって投与される。さらなる実施形態では、非経口投与はボーラスで、または点滴によって提供されてよい。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、直腸投与のために調製され、例えば、坐剤または停留浣腸などである。そのような薬学的組成物のいくつかは、既知の成分、例えば、カカオバター及び／または他のグリセリドなどを含む。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、局所投与のために調製される。そのような薬学的組成物のいくつかは、無刺激性保湿基剤、例えば、軟膏剤またはクリームなどを含む。例示的で好適な軟膏基剤としては、ワセリン、揮発性シリコーンを添加したワセリン、ならびにラノリン及び油中水型エマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的で好適なクリーム基剤としては、コールドクリーム及び親水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するのに、または処置されている対象の生存を延長させるのに十分である。治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内で十分に行われる。
ある特定の実施形態では、１つ以上の治療活性剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、プロドラッグとして製剤化される。ある特定の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは生物学的に、薬学的に、または治療的により活性な形態に化学変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、対応する活性形態よりもそれらの投与が容易であるため、有用である。例えば、ある特定の場合では、プロドラッグは、対応する活性形態よりも生物学的に利用可能な場合がある（例えば、経口投与によって）。ある特定の場合では、プロドラッグは、対応する活性形態と比較して溶解度が改善している場合がある。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、対応する活性形態よりも水溶性が低い。ある特定の場合では、そのようなプロドラッグは、水溶性が移動性に悪影響を及ぼす細胞膜にわたって優れた透過性を有する。ある特定の実施形態では、プロドラッグはエステルである。ある特定のそのような実施形態では、エステルは、投与時にカルボン酸へと代謝的に加水分解される。ある特定の場合では、カルボン酸含有化合物が対応する活性形態である。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、酸性基に結合される短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。そのような実施形態のいくつかでは、ペプチドは投与時に切断されて、対応する活性形態を形成する。
ある特定の実施形態では、プロドラッグは、活性化合物がインビボ投与時に再生されることになるように、薬学的に活性な化合物を改変することによって作製される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させるために、副作用もしくは毒性を遮断するために、薬物の風味を改善するために、または薬物の他の特性もしくは性質を変化させるために設計され得る。インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝に関する知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物がひとたび知られると、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８－３９２を参照されたい）。
様々な態様では、本明細書に開示される薬学的組成物におけるアンドロゲン受容体モジュレーターは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ）で投与され得る。
薬学的に許容される混合物中における開示される化合物の濃度は、いくつかの要因、例えば、投与される化合物の投与量、用いられる化合物（複数可）の薬物動態特性、及び投与経路を含む要因に依存して変動することになる。薬剤は、単回用量でまたは反復用量で投与されてよい。本発明の化合物を利用する投与量レジメンは、様々な要因、例えば、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び健康状態、処置される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む要因に従って選択される。処置は、多数の要因、例えば、患者の全体的な健康状態、ならびに選択される化合物（複数可）の製剤及び投与経路を含む要因に応じて毎日またはより高い頻度で投与されてよい。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防する、それに対抗する、またはそれを停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本開示の化合物または薬学的組成物は、単回または複数回の単位用量形態で製造及び／または投与されてよい。
治療的使用
本開示の薬学的組成物は、多数の方法に用途を見出す。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節する方法に有用である。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することは、哺乳類細胞中で行われる。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節することは、アンドロゲン受容体の調節を必要とする対象（例えば、哺乳類対象）中で行われ、記載される状態または疾患のいずれかの治療を目的とし得る。
一実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲに結合することである。他の実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲを阻害することである。
一実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲ Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）を調節することである。一実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲ ＮＴＤ及びＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を調節することである。一実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲ ＮＴＤに結合することである。一実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲ ＮＴＤ及びＡＲ ＬＢＤに結合することである。他の実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲ ＮＴＤを阻害することである。他の実施形態では、ＡＲを調節することは、ＡＲ ＮＴＤ及びＡＲ ＬＢＤを阻害することである。いくつかの実施形態では、ＡＲを調節することは、アンドロゲン受容体Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）のトランス活性化を阻害することである。
本開示の一実施形態では、アンドロゲン受容体活性の調節を必要とする対象に、本明細書に開示される薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む、アンドロゲン受容体活性を調節するための方法が提供される。他の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することは、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、毛髪脱落、座瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、加齢黄斑変性症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの適応症の治療を目的とする。例えば、いくつかの実施形態では、適応症は、前立腺癌である。他の実施形態では、前立腺癌は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌である。一方で他の実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌である。他の実施形態では、球脊髄性筋萎縮症は、ケネディ病である。
本開示の一実施形態では、細胞増殖と関連する状態の治療を必要とする患者における細胞増殖と関連する状態を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、がんまたは腫瘍の治療を必要とする対象に、本明細書に開示される薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む、がんまたは腫瘍を治療する方法を提供する。一実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、または唾液腺癌から選択される。
本開示の方法の一実施形態では、方法は、前立腺癌を治療するためのものである。一実施形態では、前立腺癌は、原発性または限局性前立腺癌、限局性進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、及びホルモン感受性前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は、全長アンドロゲン受容体または切断型アンドロゲン受容体スプライスバリアントを発現する。一実施形態では、前立腺癌は、エンザルタミド単剤療法に耐性がある。
本開示の方法の一実施形態では、がんは、乳癌を治療するためのものである。一実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
本開示の一実施形態では、細胞増殖の減少、阻害、または改善を必要とする患者においてそれを行うための方法が提供される。一実施形態では、本明細書に開示される方法における減少、阻害、または改善は、インビボである。別の実施形態では、減少、阻害、または改善は、インビトロである。
一実施形態では、本明細書に開示される方法における細胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、前立腺癌細胞である。一実施形態では、前立腺癌細胞は、原発性／限局性前立腺癌（新たに診断されたもの、もしくは早期）、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌（例えば、一次療法で治癒しなかった前立腺癌）、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌（例えば、再発性前立腺癌のための去勢後）、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌の細胞である。別の実施形態では、前立腺癌細胞は、転移性去勢抵抗性前立腺癌の細胞である。他の実施形態では、前立腺癌細胞は、アンドロゲン依存性前立腺癌細胞またはアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞である。一実施形態では、がん細胞は、乳癌細胞である。
一実施形態では、細胞増殖と関連する状態または疾患は、がんである。本明細書に開示される方法のうちいずれか１つの一実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、毛髪脱落、座瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢黄斑変性症からなる群から選択される。一実施形態では、状態または疾患は、前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌から選択される。別の実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌細胞またはアンドロゲン非依存性前立腺癌である。一実施形態では、状態または疾患は、乳癌である。一実施形態では、乳癌は、ＡＲ陽性トリプルネガティブ乳癌である。
本開示の別の実施形態では、腫瘍成長を減少または予防するための方法は、腫瘍細胞を本明細書に開示される薬学的組成物と接触させることを含む。
一実施形態では、腫瘍成長の減少または予防は、腫瘍体積の減少を含む。一実施形態では、腫瘍成長の減少または予防は、腫瘍の完全除去を含む。一実施形態では、腫瘍成長の減少または予防は、既存の腫瘍が成長するのを止める、または停止させることを含む。一実施形態では、腫瘍成長の減少または予防は、腫瘍成長率の減少を含む。一実施形態では、腫瘍成長の減少または予防は、本明細書に開示される方法で患者を治療する前の腫瘍成長率（ｒ１）が、その治療後の腫瘍成長率（ｒ２）よりも速くなるような、すなわち、ｒ１＞ｒ２となるような腫瘍成長率の減少を含む。
一実施形態では、本明細書に開示される方法における減少または予防は、インビボである。別の実施形態では、治療は、インビトロである。
一実施形態では、本明細書に開示される方法における腫瘍細胞は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または唾液腺癌から選択される。一実施形態では、腫瘍細胞は、前立腺癌腫瘍細胞である。一実施形態では、前立腺癌腫瘍細胞は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌の腫瘍細胞である。他の実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌である。別の実施形態では、腫瘍細胞は、乳癌腫瘍細胞である。
アンドロゲン受容体駆動型遺伝子発現に関連した治療的使用
一実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、アンドロゲン受容体モジュレーターによる対象の治療前及び／または治療後のがんの試料を得ることを含む、方法を提供する。
本開示の一実施形態では、アンドロゲン受容体モジュレーターを単独でまたは１つ以上の追加の治療活性剤と組み合わせて、異常なアンドロゲン受容体駆動型遺伝子活性を有する患者を治療する方法が提供される。
一実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、アンドロゲン受容体モジュレーターによる治療前のがんの試料を得ることと、アンドロゲン受容体駆動型遺伝子の発現レベルを試料中で判定することと、を含む、方法を提供する。別の特定の実施形態では、アンドロゲン受容体駆動型遺伝子の発現レベルを試験した後に、対象は、アンドロゲン受容体モジュレーターを単独で及びまたは本明細書に開示される追加の治療活性剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、遺伝子は、ＫＬＫ２、ＦＫＢＰ５、ＴＭＰＲＳＳ２、ＫＬＫ３、ＮＣＡＰＤ３、ＮＫＸ３－１、ＮＤＲＧ１、ＳＴＥＡＰ４、ＦＡＭ１０５Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＰＭＥＰＡ１、ＰＬＰＰ１、ＳＮＡｌ２、ＡＣＳＬ３、ＥＲＲＦｌ１、ＣＤＣ６、ＥＬＬ２、ＣＥＮＰＮ、ＲＨＯＵ、ＥＡＦ２、ＳＧＫ１、ＳＬＣ１６Ａ６、ＴＩＰＡＲＰ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＣＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ１、及びＰＲＲ１５Ｌからなる群から選択される１つ以上である。
一実施形態では、本開示は、１つ以上のアンドロゲン受容体駆動型遺伝子の異常な遺伝子発現を有する対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、対象に、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、単独で、または少なくとも１つの追加の治療活性剤と組み合わせて投与することを含む。本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、アンドロゲン受容体駆動型遺伝子は、アンドロゲン受容体全長駆動型遺伝子である。一実施形態では、アンドロゲン受容体駆動型遺伝子は、アンドロゲン受容体Ｖ７駆動型遺伝子である。本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、異常な活性を有する遺伝子は、ＫＬＫ２、ＦＫＢＰ５、ＴＭＰＲＳＳ２、ＫＬＫ３、ＮＣＡＰＤ３、ＮＫＸ３－１、ＮＤＲＧ１、ＳＴＥＡＰ４、ＦＡＭ１０５Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＰＭＥＰＡ１、ＰＬＰＰ１、ＳＮＡｌ２、ＡＣＳＬ３、ＥＲＲＦｌ１、ＣＤＣ６、ＥＬＬ２、ＣＥＮＰＮ、ＲＨＯＵ、ＥＡＦ２、ＳＧＫ１、ＳＬＣ１６Ａ６、ＴＩＰＡＲＰ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＣＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ１、またはＰＲＲ１５Ｌから選択される。本明細書に開示される方法の一実施形態では、がんは、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または唾液腺癌から選択される。一実施形態では、そのがんは、前立腺癌である。一実施形態では、前立腺癌は、原発性／限局性前立腺癌、局所進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、転移性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、またはホルモン感受性前立腺癌から選択される。他の実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌である。別の実施形態では、そのがんは、乳癌である。
本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、少なくとも１つの追加の治療活性剤は、非ステロイド性抗アンドロゲン剤（ＮＳＡＡ）である。一実施形態では、少なくとも１つの追加の治療活性剤は、ＡＲ ＬＢＤ阻害剤である。一実施形態では、ＡＲ ＬＢＤ阻害剤は、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ＯＤＭ－２０４、またはＴＡＳ３６８１である。一実施形態では、ＡＲ ＬＢＤ阻害剤は、エンザルタミド、アパルタミド、またはダロルタミドである。
本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、少なくとも１つの追加の治療活性剤は、ＡＲ ＬＢＤ阻害剤、ステロイド、ＣＹＰ１７阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、またはＵＧＴ酵素の阻害剤である。
一実施形態では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法を提供し、方法は、アンドロゲン受容体モジュレーターによる治療後のがんの試料を得ることと、試料において、アンドロゲン受容体駆動型遺伝子の発現レベルを決定することと、を含み、遺伝子発現量が、参照標準レベルと比較したときに、アンドロゲン受容体モジュレーターによる治療前または治療後に減少している場合、治療有効量の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを単独でまたは少なくとも１つの追加の治療活性剤と組み合わせて、対象の治療を続行するかまたは再開する。特定の実施形態では、遺伝子は、ＫＬＫ２、ＦＫＢＰ５、ＴＭＰＲＳＳ２、ＫＬＫ３、ＮＣＡＰＤ３、ＮＫＸ３－１、ＮＤＲＧ１、ＳＴＥＡＰ４、ＦＡＭ１０５Ａ、ＡＫＡＰ１２、ＰＭＥＰＡ１、ＰＬＰＰ１、ＳＮＡｌ２、ＡＣＳＬ３、ＥＲＲＦｌ１、ＣＤＣ６、ＥＬＬ２、ＣＥＮＰＮ、ＲＨＯＵ、ＥＡＦ２、ＳＧＫ１、ＳＬＣ１６Ａ６、ＴＩＰＡＲＰ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＣＮＤ１、ＡＤＡＭＴＳ１、及びＰＲＲ１５Ｌからなる群からの１つ以上から選択される。一実施形態では、がんの試料が得られる前に投与されたアンドロゲン受容体モジュレーターは、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと同じであり得るか、または異なり得る。
一実施形態では、少なくとも１つの追加の治療活性剤は、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ＯＤＭ－２０４、またはＴＡＳ３６８１から選択されるアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤である。一実施形態では、アンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン阻害剤は、エンザルタミドである。
一実施形態では、併用治療は、１つ以上のステロイドをさらに含む。一実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである。一実施形態では、併用治療は、１つ以上の治療活性剤をさらに含む。一実施形態では、１つ以上の治療活性剤は、ＡＲ ＬＢＤ阻害剤、ステロイド、ＣＹＰ１７阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、またはＵＧＴ酵素の阻害剤である。
ここまで本発明を概説してきたが、以下の実施例を参照することによって本発明をより容易に理解することになり、実施例は実例として提供され、本発明の限定を意図するものではない。
ここまで本開示を全般的に記載してきたが、以下の実施例を参照することによって本開示がより容易に理解されるであろうが、それらは本発明の特定の態様及び実施形態の例示の目的のためのみに含まれ、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１：Ｎ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミドＮ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミド（Ａ）の合成
２－クロロ－４－（クロロメチル）ピリミジン：ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（５０．０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（７７．９ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾイルベンゼンカルボペルオキソアート（２８．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を２０℃で数回に分けて添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の大部分が消費されたことを示し、２つの新たなスポットが現れた。混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせてブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－４－（クロロメチル）ピリミジン（２２ｇ、収率：３１．２％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）．
３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（１８．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（クロロメチル）ピリミジン（１０．１ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．５ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（１５．５ｇ、収率６３．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミド（Ａ）：１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）中の３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（１５．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（９．３ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．８８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）中に注いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、次いでｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によってさらに精製して、Ｎ－（４－（（４－（２－（３－クロロ－４－（２－クロロエトキシ）－５－シアノフェニル）プロパン－２－イル）フェノキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）メタンスルホンアミド（５．３０ｇ、収率：３０．１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）：９９．０％。理論質量：５３４．０９、実測値５３５．１、５３７．０。ＷＯ２０２０／０８１９９９を参照されたい。
実施例２：化合物Ａの結晶形態Ａの合成及び特性評価
Figure 2024514000000003
ステップ１：ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－２－メチルスルファニル－ピリミジン（１）（３２４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（２）（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、反応が完了し、所望の生成物の８１．４％が生成されたことを示した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣによって精製して、３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（３）（０．５４ｇ、収率：７７．４％）を無色シロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．作業後：ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：９４．７％。ＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）：９３．５％。理論質量：４８７．１、実測値４８８．０／４９０．０。
ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（３）（１．０７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍＬ）中のオキソン（５．３９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、反応が完了し、所望の生成物の９３．０％が生成されたことを示した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（４）（１．０４ｇ、収率：９１．２％）を無色シロップとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．ＩＰＣ検出：ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：９２．９５６％。ＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）：９３．０％。理論質量：５１９．１、実測値５２０．１／５２２．１。
ステップ３：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－（２－クロロエトキシ）－５－（２－（４－（（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ベンゾニトリル（４）（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の生成物の９１．６％が生成されたことを示した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、化合物Ａ、形態Ａ（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．ＩＰＣ検出：ＬＣＭＳ（２２０ｎｍ）：９１．６％純度。理論質量：５３４．１；実測値５３５．１／５３７．２。
ＸＲＰＤスペクトルが、図１及び表１Ａ～１Ｂに示されるように、形態Ａについて得られた。試料は少量のＮａＣｌ含んでいる可能性がある。２θ２７．３±０．２及び３１．７±０．２度での鋭いピークは、ＮａＣｌの存在と一致している。形態Ａは、この試験において成功裏に決定され、結果は、それが無水／非溶媒和物質であることを示す。
ＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムも、図２に示されるように、形態Ａについて得られた。ＴＧＡによって、２．２重量％の重量損失が５０～２３０℃から観察され、これは、試料中の残留溶媒の損失に起因する可能性が高い。約２８４℃（開始）から始まるサーモグラムの傾きの劇的な変化は、材料の分解に関連する可能性が高い。ＤＳＣによって、吸熱が、材料の融解に起因する可能性がある約１８２℃（開始）で観察される。
Figure 2024514000000004
Figure 2024514000000005
実施例３：化合物Ａの非晶質形態の調製
化合物Ａの希釈溶液をＤＣＭ中で調製し、０．２μｍナイロンフィルターに通して透明な丸底フラスコに濾過した。フラスコをロータリーエバポレーターに取り付け、指定された温度で水槽に浸し、ＤＣＭを真空下で急速に蒸発させて乾燥させた。試料を室温で真空下、１日間二次乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤは、ＮａＣｌに起因する結晶性ピークを有する広範なハローを示し、化合物Ａの非晶質形態（「Ｘ線非晶質」）の生成の成功を示した。図３Ａ、下から３番目のスペクトルを参照されたい。
「Ｘ線非晶質」として記載される材料は、典型的には、ガラス転移（Ｔｇ）の出現が材料の非結晶の性質について裏付けを提供する熱分析によってさらに特徴付けられる。温度変調ＤＳＣを材料で行って、Ｔｇを調べた（表３）。図３Ｂに示されるように、Ｔｇは、逆熱流シグナルにおけるステップ変化として、およそ６１℃で観察された。さらに加熱すると、結晶化による可能性が高い発熱が、約９１℃（ピーク）で観察された。吸熱は、形態Ａ（１８２℃、図２）で観察された吸熱よりもわずかに低い温度を有し、非晶質または無秩序な部分（すなわち、分析中に完全には結晶化していない）を含む試料に起因する可能性がある。

Figure 2024514000000006
溶解度：一般に、非晶質形態の溶解度は、非晶質状態での結晶格子力の欠如により、対応する結晶形態のものよりも高い。化合物Ａの非晶質形態の溶解度を、有機ストック溶液からの非晶質形態をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液、ｐＨ６．５またはＰＢＳ中の０．５重量％の模擬腸液（ＳＩＦ）、ｐＨ６．５にゆっくりと添加することによって試験した。非晶質溶解度に達すると、典型的には光を散乱する薬物豊富な相（例えば、液－液相分離またはＬＬＰＳ）が形成され、これは、ＵＶ／可視光の散乱によって、及び／または動的光散乱（ＤＬＳ）によって検出することができる。
結晶化前の散乱事象は観察されなかった。得られたデータに基づいて、ＰＢＳ、ｐＨ６．５及び０．５％ＳＩＦ（ｐＨ６．５）における非晶質溶解度は、それぞれ、＞２．５μｇ／ｍＬ及び＞２５μｇ／ｍＬだった（図４）。この試験では正確な濃度を決定することができなかったが、非晶質溶解度は、模擬腸媒体における結晶溶解度よりも少なくとも２０倍高いようである。図４は、化合物Ａの非晶質形態のＴＨＦ：水（９５：５）溶液をブランクＰＢＳまたはＰＢＳ中の０．５％ＳＩＦへ添加した時間に対する濃度（実線）及び散乱（点線）を示す。
実施例４：固体分散体組成物試験１
化合物Ａは、非常に低い結晶溶解度及び非常に高い非晶質溶解度増強を有する。それは、単独でまたは事前に溶解した沈殿抑制ポリマーとともに添加された、過飽和水溶液から急速に結晶化する。化合物Ａの非晶質形態は、中程度のガラス転移温度（Ｔｇ＝６２℃）を有し、非晶質形態（クラス２ガラス成形体）の加熱中に部分的に再結晶化する。
これらの特性に基づいて、組成物を５つの異なるポリマーまたはポリマーブレンドを用いて１０％の活性負荷で調製した（表４）。すべての製造した製剤は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって非晶質だった。
Figure 2024514000000007
５つの噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）組成物を、３５ｋｇ／時間の乾燥容量を有するＢｅｎｄ Ｌａｂ Ｄｒｙｅｒ（ＢＬＤ－３５）において高収率で成功裏に製造した。すべてのＳＤＤは、同じ噴霧圧力（１２０ｐｓｉｇ）で噴霧した。噴霧乾燥後、ＳＤＤを加熱真空トレイ乾燥機で約２４時間二次乾燥させ、残留溶媒を除去した。製造パラメータを表５に列挙する。
Figure 2024514000000008
ＳＤＤはすべて、Ｘ線回折分析によって化合物Ａの非晶質形態を含んだ（図５）。各ＳＤＤのＴｇは、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）によって決定されたとき、ポリマーのタイプによって影響を受けた。水または溶媒損失ピークが各ＳＤＤについて観察され、ＳＤＤ組成物Ｄで最も著しかった（図６）。図６のｍＤＳＣサーモグラムの実線は逆熱流であり、破線は非逆熱流である。ｍＤＳＣデータの要約を表６に列挙する。
Figure 2024514000000009
実施例５：固体分散体組成物の溶解及び懸濁液安定性
溶解：結晶性化合物Ａ及び５つのＳＤＤ組成物（実施例４からのＡ～Ｅ）を、模擬胃媒体から模擬腸媒体への移行における溶解速度ならびに結晶化の阻害を評価するように設計された２段階溶解試験で試験した。加えて、ＳＤＤ組成物Ｅを、追加のＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ粉末とともに１：１のＳＤＤ／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ（ＳＤＤ組成物Ｆ）の比で試験した。
胃から腸への緩衝液（Ｇ－ＩＢ）移行溶解試験では、ｐＨ２（「胃」）媒体を各試料に３００μｇＡ／ｍＬの目標用量濃度で添加した。胃媒体に３０分間曝露した後、濃縮した模擬腸緩衝液（ＩＢ）を添加して、用量濃度の半分（１５０μｇＡ／ｍＬ）で、ＰＢＳ、ｐＨ６．５中の０．５％ＳＩＦの最終組成物に到達する。濃度は、ＵＶ光ファイバプローブによってインサイチュでモニタリングし、マイクロ遠心分離（１５，８００×ｇ）または超遠心分離（３８０，０００×ｇ）のいずれかによって評価した。
マイクロ遠心分離機は、沈殿物（未溶解薬物）と総可溶化薬物とを分離する。総可溶化薬物は、３つの可溶化種：遊離して可溶化した薬物（「遊離薬物」）、胆汁塩ミセルと会合した薬物（「ミセル結合薬物」）、及びおおよそ５０～３００ｎｍのサイズの小凝集体での薬物（「コロイド状薬物」）からなる。超遠心分離機は、コロイド状薬物をさらに分離し、上清は、遊離薬物及びミセル結合薬物のみを含有する。これらの３つの種は、インビボで異なる活性を有し、製剤を識別するのに役立てるために使用することができる。遊離薬物は、最小の種であり、上皮の細胞膜に直接分配されると考えられる唯一の種である。ミセル結合薬物は、遊離して可溶化した薬物が吸収されることによって濃度勾配が生じると、未撹拌粘液境界層を横断し、遊離薬物を供給することができる。最後に、薬物ポリマーコロイドは、急速に溶解する薬物の供給源であり、場合によって、未撹拌粘膜境界層を貫通し得る。
ＳＤＤ組成物Ａ及びＢは、沈殿の形跡なく、模擬胃から模擬ＩＢへの移行時にゆっくりと溶解した（図７を参照されたい）。ＳＤＤ組成物Ｃ及びＥは、ＩＢへの移行で急速に溶解し、続いて素早い沈殿を生じた。ＳＤＤ組成物Ｄは、すべての腸溶性ＳＤＤよりも低い濃度に達し、次いで沈殿した。ＳＤＤ組成物Ｆは、急速に溶解し、溶解試験を通してほとんど持続し、おそらくいくらかの沈殿を伴った。
腸緩衝液中で達成及び維持された濃度は、すべてのＳＤＤ組成物で結晶性化合物Ａよりもはるかに高かったが、組成物間で大きく変動した。超遠心分離後に測定された最高濃度（一般に、実際に溶解した薬物濃度、または「遊離薬物＋ミセル結合薬物」の尺度であると考えられる）は、ＳＤＤ組成物Ａ及びＢで３３μｇ／ｍＬだった。ＳＤＤ組成物ＦについてＵＶ－Ｖｉｓによって測定された濃度ははるかに高く、組成物の溶解中にいくつかの小さなコロイド種が形成されている可能性があり、溶解した薬物濃度を示すものではないことを示唆した。遠心分離後のＨＰＬＣによって測定された濃度は、組成物Ｆではるかに低く、Ｆ及びＨＰＭＣＡＳ－ＨベースのＳＤＤの最終濃度は、遠心分離後またはインサイチュＵＶ－Ｖｉｓによって決定されたとき、類似していた。
Figure 2024514000000010
実施例６：固体分散体組成物試験２
ＳＤＤ組成物Ｇ～Ｍは、３５ｋｇ／時の乾燥ガス容量を有するＢｅｎｄ Ｌａｂ Ｄｒｙｅｒ（ＢＬＤ－３５）で、高収率で成功裏に製造された（表８）。すべてのＳＤＤは、同じ噴霧圧力（１２０ｐｓｉｇ）で噴霧した。噴霧乾燥後、ＳＤＤを加熱真空トレイ乾燥機中で、４０℃で約２３時間二次乾燥させ、残留溶媒を除去した。製造パラメータを表９に列挙する。
二次乾燥を、表８のＳＤＤ組成物について別個のトレイ乾燥空間内でヘッドスペースガスクロマトグラフィーによってモニタリングした。二次乾燥の前（含水試料）、密封したステンレス鋼容器中、５℃及び３０℃の保存温度で表８のＳＤＤ組成物中の残留溶媒。保存及び／またはサンプリング中にいくらかの溶媒損失が観察された。ＳＤＤは二次乾燥中に素早く乾燥し、２時間未満で残留ＤＣＭのＩＣＨ限度（６００ｐｐｍ限度及び６．０ｍｇ／日の１日許容曝露量）を下回った。データは、約６時間の二次乾燥ステップを支持する。
すべての製造された製剤（製造後２～８℃で保存）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって非晶質であり、製造後に結晶性化合物Ａの証拠を伴わずに予想された非晶質ハローを示した（図１０）。５０℃／７５％ＲＨでの１週間後、化合物Ａは、ＳＤＤ組成物Ｌ及びＭから結晶化した（図１０）。
Figure 2024514000000011
Figure 2024514000000012
選択したＳＤＤ組成物のＴｇを、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）によって決定した。乾燥Ｔｇ（乾燥条件下で決定したＴｇ）は、化合物Ａの負荷増加に伴って低下した（図１１）。図１１では、線は予測値を表し、塗りつぶしシンボルは測定したデータを表す。すべてのＳＤＤ組成物の乾燥Ｔｇは、乾燥条件下での保存で十分に高いことを示した表１０。吸収した水分による可塑化により、Ｔｇは上昇したＲＨで低下した。ＳＤＤ組成物Ｉ及びＫは、７５％ＲＨで約３％の水を吸収したが、ＳＤＤ組成物Ｍは約６％の水を吸収し、ＳＤＤ組成物Ｍで観察された７５％ＲＨでのＴｇの低下と一致している。
Figure 2024514000000013
溶解は、非晶質溶解度以上の濃度に溶解し、試験期間中（模擬腸液中で９０分）過飽和状態を維持したＳＤＤ組成物Ｇ～Ｍについて、実施例５に従った胃－腸緩衝液（Ｇ－ＩＢ）移行溶解試験によって測定した。より低い濃度までの沈殿が、ＳＤＤ組成物Ｉ及び外部ＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ組成物Ｋの少なくとも１つの複製物について観察された（表１１）。
Figure 2024514000000014
懸濁液安定性を、０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ（水性）中のＳＤＤ組成物Ｈ、Ｉ、及びＭを用いて調製した懸濁液について、実施例５に従って測定した。懸濁液は注射可能であるようにみえた。３つの懸濁液はすべて、少なくとも２０時間安定だった。
表８からのＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ組成物の粒子サイズ分布を、レーザー光散乱を介して測定した（表１２）。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を、Ａｅｒｏ乾燥分散試料セルを用いて使用して測定を行った。追加的に、分散空気圧（分析のために試料を分散させるために使用される圧力）を変化させた圧力力価曲線を行った。一般に、低分散空気圧は、試料の不完全な分散をもたらし得、高圧は、一次粒子の破損をもたらし得る。
Figure 2024514000000015
ＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ組成物について、かさ及びタップ密度を測定した（表１３）。Ｃａｒｒ指数は、タップ密度とかさ密度との比に基づいており、より低い値は、より高い流動性を示す。３７のＣａｒｒインデックスは、文献範囲によって「乏しい」流動とみなされ、ＳＤＤの乾式造粒が錠剤圧縮の前に行われる理由である。３７のＣａｒｒインデックスは、造粒前のブレンド及びローラー圧縮機への供給を可能にする十分な流動性を示唆する。ＳＤＤ組成物ＨＰＭＣＡＳ－Ｈの水分含量を、電量カールフィッシャーを介して分析し、１．０±０．１重量％の水を含有することが見出された。
Figure 2024514000000016
実施例７：固体分散体組成物試験３
ＳＤＤ組成物Ｈ～Ｊ及びＮ～Ｒは、３５ｋｇ／時の乾燥ガス容量を有するＢｅｎｄ Ｌａｂ Ｄｒｙｅｒ（ＢＬＤ－３５）で、高収率で成功裏に製造された（表１４）。すべてのＳＤＤは、同じ噴霧圧力（１２０ｐｓｉｇ）で噴霧した。噴霧乾燥後、ＳＤＤは、加熱真空トレイ乾燥機中で１分間当たり３リットルまたは１分間当たり２．５リットルのＮ２スイープガスを用いて４０℃で約１８．５～２３時間二次乾燥させて、残留溶媒を除去した。製造パラメータを表１５に列挙する。
Figure 2024514000000017
Figure 2024514000000018
すべての製造された製剤（製造後２～８℃で保存）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって非晶質であり、製造後に結晶性化合物Ａの証拠を伴わずに予想された非晶質ハローを示した（図１２）。
ＳＥＭ：表１４のＳＤＤ組成物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像化は、収縮して崩壊した球体の標準的な粒子形態を示した（図８Ａ～８Ｄ及び９Ａ～９Ｄ）。結晶性材料または粒子の融合化の兆候は、存在しなかった。ＳＤＤ組成物Ｑ及びＲの粒子は、目に見えて、より粗かった。これは、高含有量の低分子量材料を有する噴霧乾燥材料の典型であり、乾燥時に形成される外膜が、高いポリマー含量よりも通常はるかに弾力性が低いためである。
ｍＤＳＣ：ＳＤＤ組成物のＴｇ（表１７）を、表１６による二重スキャン方法を使用して、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）によって決定した。上昇したＲＨでのＴｇは、増加した水分取り込みで予想されるように、乾燥Ｔｇと比較して抑制された（表１８）。Ｔｇ抑制は、非晶質化合物Ａが、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈよりも吸湿性が低いため、最も低い活性濃度を有するＳＤＤ組成物で最大だった。結果として、上昇したＲＨでは、約３５％の化合物Ａでの負荷曲線に対してＴｇが最小だった。
Figure 2024514000000019
Figure 2024514000000020
Figure 2024514000000021
溶解：非シンク溶解試験をシンチレーションバイアル中で行った。ＳＤＤ組成物を、０．５重量％ＳＩＦ、１×ＰＢＳ、ｐＨ６．５中の０．１５０ｍｇＡ／ｍＬで添加した。マニュアルプルを利用し、超遠心分離して、過飽和の溶解及び維持の程度を評価した（図１３）。溶解した種の濃度を、ＰｉｏｎＵＶ－Ｖｉｓプローブ及び３６０，０００×ｇで超遠心分離したマニュアルプルを使用してモニタリングし、ＨＰＬＣを介して分析した。溶解速度及び沈殿開始までの時間は、マニュアル超遠心－プル値を使用して決定され、増加した薬物負荷で低下するようにみえた。この試験は、４つの高負荷ＳＤＤすべてについて同等の沈殿の開始を示した。濃度における低下は、すべての製剤について経時的に測定され、より高い活性負荷を有するＳＤＤでより急速及び／またはより早い濃度の低下を有した。２０～５０％の活性負荷では、性能に段階的な変化がある。７５％活性製剤は、非常にゆっくりと溶解し、及び／または第１の時点（３０分）までに沈殿した。
ＳＤＤ組成物Ｊ、Ｎ、及びＯにおける外部ポリマーの影響を、２０ｍＬシンチレーションバイアル中の非シンク溶解を介して試験した（図１４）。外部ポリマーを粉末として添加して、化合物Ａ／ポリマーの比を２７／７３にした。ＳＤＤ組成物を、０．５重量％ＳＩＦ、１×ＰＢＳ、ｐＨ６．５中の０．１５０ｍｇＡ／ｍＬで添加した。マニュアルプルを利用し、超遠心分離して、外部ポリマーの存在下で過飽和の溶解及び維持の程度を評価した。外部ＨＰＭＣＡＳ－Ｈは、ＳＤＤ組成物Ｎ及びＯで沈殿に最大の遅延を示すようにみえた。
水分含量：ＳＤＤ組成物は、安定性において同等の水分含量（カールフィッシャー（ＫＦ）分析）を示した（表１９）。２ヶ月目に測定された水分含量は、１ヶ月目に測定されたものよりも低かった。すべての試料は、試験セット内で互いに類似していた。２つの安定性プル間の水分含量における変動は、分析中の実験室内の相対湿度に起因する可能性が高く、安定性における水分の「損失」を表していない。
Figure 2024514000000022
粒子サイズ及び密度：表１４からのＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ組成物の粒子サイズ分布を、レーザー光散乱ならびにかさ密度及びタップ密度を介して測定した（表２０）。
Figure 2024514000000023
実施例８：５０ｍｇ及び１００ｍｇ錠剤
錠剤賦形剤の初期スクリーニングは、一般的なブレンド（表２１）ならびに化学的安定性の問題を提示する可能性のある賦形剤とともに化合物Ａの固体分散体組成物の圧縮物を製造することによって行った。圧縮物を５０℃／７５％ＲＨ（開口した皿）で７日間保存し、次いでＨＰＬＣを介して分析した。化合物Ａのみの圧縮物の固体分散体と比較して、いずれの試料中にも総不純物の増加はほとんどなかった。
Figure 2024514000000024
表２２に示されるように、この試験のために３つの製剤を選択した。すべての製剤は、１～１０％顆粒内及び１～１０％顆粒外崩壊剤を含んだ。製剤Ａ及びＣを直接比較して、錠剤性能に対する固体分散体組成物負荷の影響を評価することができ、製剤Ｂ及びＣを直接比較して、崩壊剤選択の影響を評価することができる。スラッギングを使用してベンチスケールで錠剤を調製し、ローラー圧縮をシミュレートした。各製剤の共通のブレンドを調製し、５０ｍｇ及び１００ｍｇ両方の目標用量錠剤を圧縮するために使用した。表２３及び表２４は、各製剤の圧縮及び崩壊性能を要約する。崩壊試験は、崩壊媒体として約３７℃で０．０１ＮのＨＣｌを使用して、ＵＳＰ＜７０１＞スタイルのバスケットラックアセンブリで行った。
Figure 2024514000000025
Figure 2024514000000026
Figure 2024514000000027
錠剤Ｂ（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）をさらなる試験のために選択し、次いで、バルクで調製した。滑沢剤を除くすべての顆粒内材料をブレンドし、次に塊を崩した。滑沢剤を崩した後、顆粒内材料の残りに添加し、ブレンドした。ローラー圧縮を顆粒内ブレンドで実行した。それに、顆粒外崩壊剤及び流動化剤を添加してブレンドした。顆粒外滑沢剤を崩して、ブレンドに添加した。５０ｍｇの錠剤について、ロータリープレス用に利用可能な金型（金型サイズ３／８”ＳＲＣ）を使用して錠剤を圧縮し、３６０ｍｇの目標質量、２．０ＭＰａの目標引張強度、及び１６．６ｋＰの目標錠剤硬度を達成した。５０ｍｇの錠剤について、ロータリープレス用に利用可能な金型（金型サイズ０．３５７７”×０．７１５４”）を使用して錠剤を圧縮し、７２０ｍｇの目標質量、２．０ＭＰａの目標引張強度、及び２５．０ｋＰの目標錠剤硬度を達成した。両方の錠剤バッチを圧縮後に除塵した。
錠剤の摩損度：摩損度は、ＵＳＰ＜１２１６＞スタイルのドラム装置を使用して試験した。５０ｍｇ錠剤Ｂ及び１００ｍｇ錠剤Ｂについて、１．５ＭＰａ及び２．５ＭＰａの範囲、及び２．０ＭＰａ錠剤の２つの時点から摩損度を測定した（表２５）。これらの錠剤の摩損度は、１００回の落下で１．０％以下の重量損失のＵＳＰ＜１２１６＞ガイダンスを十分に下回っていた。いずれの落下数でも、錠剤に対する全般的な損傷は観察されなかった。
Figure 2024514000000028
錠剤崩壊：すべての崩壊試験は、崩壊媒体として約３７℃で０．０１ＮのＨＣｌを使用して、ＵＳＰ＜７０１＞スタイルのバスケットラックアセンブリで行った（表２６）。２．０ＭＰａ錠の崩壊時間は、ベンチスケールからロータリープレス製造への移行でほぼ同様である。崩壊時間は、錠剤の引張強度を２．５ＭＰａに増加させたときに許容され続け、３００秒（５分）未満の崩壊時間を維持した。
Figure 2024514000000029
実施例９：２００ｍｇ錠剤
２００ｍｇ力価錠剤（表２７）を、実施例８に従って調製した。錠剤は、パンコーター内で１～５％の重量増加の目標コート重量増加まで、さらにフィルムコーティング（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＱＸ）した。フィルムコーティングした２００ｍｇ錠剤の要約を表２８に示す。
Figure 2024514000000030
Figure 2024514000000031
生物学的アッセイ
実施例１０：動物における化合物Ａの薬物動態（ＰＫ）試験
３つの異なる製剤中の化合物Ａの単回ＰＯ用量を、雄スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットに投与した。群１（溶液）における動物は、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇでの強制経口（ＰＯ）投与によって受け、これは４％ＮＭＰ、２０％Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、２１％ビタミンＥ ＴＰＧＳ、５５％ＰＥＧ４００中に製剤化された。群２（懸濁液Ａ）における動物は、化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇでの経口強制投与（ＰＯ）によって受け、これは水中の０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４ＭにＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ製剤で製剤化された。平均血漿中化合物Ａを、化合物Ａの投与後２４時間にわたって測定し（図１５Ａ）、ＰＫパラメータを決定した（表２９）。
Figure 2024514000000032
２つの異なる製剤中の化合物Ａの単回ＰＯ用量を、雄ビーグルイヌに投与した。平均血漿中化合物Ａを、化合物Ａの投与後２４時間にわたって測定し（図１５Ｂ）、ＰＫパラメータを決定した（表３０）。
Figure 2024514000000033
固体分散体中の異なる用量の化合物Ａの単回ＰＯ用量及び溶液中の化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇ用量を雄ＣＤ－１マウスに投与した。平均血漿中化合物Ａを、化合物Ａの投与後２４時間にわたって測定し（図１５Ｃ）、ＰＫパラメータを決定した（表３１）。データは、化合物Ａが固体分散体として製剤化される場合、化合物Ａの高い曝露が可能であることを示す。
Figure 2024514000000034
実施例１１：異種移植モデルにおける化合物Ａの固体分散体のインビボ活性
化合物Ａの活性を、様々な去勢－感受性及び去勢－抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）異種移植モデルで測定した（表３２）。
例えば、インタクト雄ヌードマウスにＨＩＤ２８腫瘍断片を移植し、腫瘍が約１５０ｍｍ３に達すると、マウスを去勢した。マウスは、腫瘍が再増殖し始めると、去勢の１０日後に実験に登録された。化合物Ａを、水中の０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４ＭにＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ製剤を使用して、ＨＩＤ２８ ＰＤＸモデルにおいて６０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤで２８日間試験した。
ＶＣａＰ腫瘍を担持する去勢ＳＣＩＤベージュ雄マウス（ｎ＝５～６）における抗腫瘍活性の例を図１６Ａに示す。エンザルタミド耐性患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルＨＩＤ２８を担持する去勢ヌードマウスにおける平均腫瘍体積を、化合物Ａの固体分散体組成物またはエンザルタミドを用いて２８日間経口処置した後に測定し（１群当たりｎ＝６～７）、図１６Ｂに示す。
Figure 2024514000000035
実施例１２．転移性去勢－抵抗性前立腺癌を有する患者における化合物Ａ
化合物Ａの第Ｉ相臨床研究試験は、前立腺癌を有する患者のための治療として試験される。本試験におけるすべての患者は、化合物Ａを２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの１日に１回の経口用量で投与される。本試験における化合物Ａは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈを有するＳＤＤ組成物として提供される。１サイクルの治療は、２８日間の投与である。
本試験のパート１ａにおける主要な安全性変数は、プロトコル定義した用量制限毒性（ＤＬＴ）の、ＤＬＴ評価期間（投与の最初の２８日間）中の発生率である。ＤＬＴは、タイプ、頻度、重症度（ＡＥに関する米国国立がん研究所共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＡＥｓ）［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０］によって等級分けされる）、タイミング、重大性、及び試験薬との関係によって特徴付けられる。
本試験のパート１ｂにおける主要有効性変数は、化合物Ａによる毎日の投与期間中の任意の時点で、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）血中濃度におけるベースラインからの＞５０％低下を有する患者の割合である。
組み入れ基準：
１８歳以上の男性。
小細胞特徴を有しない、組織学的、病理学的、または細胞学的に確認された前立腺癌。
去勢－抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の証拠。
骨スキャンで１つ以上の骨病変によって、またはＣＴ／ＭＲＩで観察された軟部組織疾患によって記録された、試験登録時の転移性疾患の存在。
治療する医師の観点から、この疾患条件において臨床的利益を付与することが知られている利用可能なさらなる治療選択肢がない。
１つ以上の前立腺がんワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）基準として定義される進行性疾患の証拠。
患者は、以前のいかなる治療に関連する毒性からも回復していなければならない。
スクリーニング時の去勢。
ビスホスホネートまたは他の承認された骨標的療法を受けている患者は、試験薬の開始前に少なくとも４週間安定した用量でなければならない。
十分な臓器機能を示す。
米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）能力状態スコア０～１。
除外基準：
試験薬の開始前４週間以内における生物学的抗がん療法または細胞傷害性化学療法。
試験薬の開始前４週間以内における前立腺癌に対する抗腫瘍活性を有するホルモン剤の使用。
試験薬の最初の用量の１４日または５半減期以内のどちらか長い方における、いずれかの化学療法、治験薬、または他の抗がん薬による介入。
試験薬の開始前２８日以内における、ラジウム－２２３二塩化物または他の放射性リガンド／放射性医薬品の使用。
試験薬の開始前２週間以内に、＞５分割の限定領域緩和的骨放射線療法及び／または任意の放射線療法を受けた。
スクリーニングの２８日以内に輸血を受けた。
適切に治療されず、登録前の直近４週間安定していない場合の既知の脳内疾患または脳転移。
脊髄圧迫。
治癒的に治療された非黒色腫性皮膚癌または表在性尿路上皮癌以外の過去３年以内の別の浸潤性悪性腫瘍の診断。
吸収に影響を及ぼす胃腸障害。
重大な心臓血管疾患。
併発疾患またはいずれかの臨床的に重大な異常。
試験薬の最初の用量の１４日以内における、ＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｃ８の強力な誘導剤及び強力な阻害剤であることが知られている化合物の使用。
ＣＹＰ２Ｃ８に感受性である狭い治療指数またはＣＹＰ３Ａ及びＣＹＰ２Ｂ６に対して感受性の基質の使用。
ＰＫパラメータは、２００ｍｇ／日の用量で投与された４名の被験者から測定した（表３３）。１名の患者は、疾患の進行のために２８日前に中止した。２名の被験者は、アビラテロン及びエンザルタミド両方の前治療を受けた。３名の被験者は、タキサンによる前化学療法を受けた。
ＤＬＴは、２００ｍｇ／日で２８日間の投与スケジュールを完了した３名の被験者に観察されず、重篤な有害事象は、３名の被験者に観察されなかった。薬物蓄積は、反復ＱＤ投与で観察され、８日後に定常状態に達した。
Figure 2024514000000036
血清ＰＳＡレベルの低下＞５０％は、３サイクル（１２週間）後に１名の被験者で観察され、進行中である（サイクル６）（図１７Ａ）。ＰＳＡレベル低下＞５０％を示したこの被験者の血清ＰＳＡ展開を図１８に示す（以前の治療を含む）。他の２名の被験者の血清ＰＳＡレベルは、進行性疾患を示す増加を示した（図１７Ｂ～１７Ｃ）。３名の被験者間で用量制限毒性は観察されなかった。これは、２００ｍｇ／日の化合物Ａが十分に耐容されたことを実証するが、用量は、抗腫瘍有効性を達成する最適な用量ではない可能性がある。本試験は、他の用量レベルでもなお進行中である。
本明細書で述べられる刊行物は、本出願の出願日前の、それらの開示のためにのみ提供される。本明細書におけるいかなる内容も、本発明が、先行発明によってそのような刊行物に先行する権利が付与されないことを認めるものと解釈されるべきではない。
本発明は、その提案される特定の実施形態に関連して記載されてきたが、さらなる修正が可能であり、本出願が、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する当該技術分野内において既知の、または慣行に含まれるような、及び前述される本質的特徴に適合する可能性があるような、及び添付の特許請求の範囲に従うような本開示からのそのような逸脱を含む、本発明の任意の変更、使用、または適合を網羅することを意図すると理解されることになる。

Claims (77)

  1. 治療有効量の構造：
    Figure 2024514000000037
    を有する化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物であって、前記組成物が固体分散体である、前記薬学的組成物。
  2. 前記固体分散体が、溶媒蒸発、ホットメルト押出、または噴霧乾燥分散によって形成される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記固体分散体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸グリコール酸）、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、酢酸デキストラン、プロピオン酸デキストラン、コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸デキストラン、酢酸コハク酸デキストラン、プロピオン酸コハク酸デキストラン、酢酸プロピオン酸コハク酸デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ポリ硫酸ペントサン、スピルラン、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸コハク酸セルロース（ＣＡＳ）、酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、シクロデキストリン（ＣＤ）などのデンプン誘導体、デキストランポリマー誘導体、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：１、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２、ポリ（メタクリル酸－コ－エチルアクリレート）１：１、ならびにポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルからなるグラフトコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
  4. 前記固体分散体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：１、及びポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２からなる群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
  5. 前記組成物が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、前記組成物の約１０重量％～約８０重量％の範囲の量で含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  6. 前記組成物が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、前記組成物の約１５重量％～約４５重量％の範囲の量で含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  7. 前記ポリマーと、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグとの重量比が、約８０：２０、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、または約２５：７５である、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  8. 前記固体分散体が、約１０ミクロン～約１００ミクロンの範囲内のＤ５０粒子サイズを有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  9. 前記固体分散体が、約３０ミクロン～約６０ミクロンの範囲内のＤ５０粒子サイズを有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  10. 前記固体分散体が、約４０ミクロン～約１３０ミクロンの範囲内のＤ９０粒子サイズを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  11. 前記固体分散体が、約７０ミクロン～約１００ミクロンの範囲内のＤ９０粒子サイズを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  12. 前記固体分散体が、約０．１ｇ／ｍＬ～約０．６ｇ／ｍＬの範囲内のかさ密度を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  13. 前記固体分散体が、約０．２ｇ／ｍＬ～約０．７ｇ／ｍＬの範囲内のタップ密度を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  14. 前記固体分散体が、約０．０１重量％未満のジクロロメタンを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  15. 前記固体分散体が、約１重量％未満の水を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  16. 前記固体分散体が、約０．５重量％未満の水を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  17. 前記固体分散体が、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  18. 前記固体分散体が、示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  19. 前記固体分散体が、示差走査熱量計によって測定されたとき、約７０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  20. 化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが、結晶形態にある、請求項１～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  21. 化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが、非晶質形態にある、請求項１～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  22. 化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが、１０％未満の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む非晶質形態にある、請求項１～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  23. 化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが、５％未満の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む非晶質形態にある、請求項１～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  24. 前記組成物が、図５、１０、及び１２に示されるパターンのうちのいずれか１つと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、請求項１～２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  25. 前記組成物が、図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、もしくはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターン、または図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、もしくはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す、請求項１～１９または２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  26. 前記組成物が、図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、またはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す、請求項１～１９または２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  27. 前記組成物が、図８、９、１３、及び１４に示されるプロファイルのうちのいずれか１つと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す、請求項１～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  28. 前記組成物が、図１３にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、またはＳＤＤ－Ｑとして表示されるプロファイルと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す、請求項１～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  29. 前記組成物が、図１４に示されるプロファイルのうちのいずれか１つと実質的に同様の、腸緩衝液（ＩＢ）媒体における溶解プロファイルを示す、請求項１～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  30. 前記組成物が、図６にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、またはＳＤＤ－Ｅとして表示されるサーモグラムと実質的に同様の変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）サーモグラムを示す、請求項１～２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  31. 前記組成物が、カプセルに製剤化されている、請求項１～３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  32. 前記組成物が、錠剤内に充填されている、請求項１～３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  33. 各錠剤または各カプセルが、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇで含む、請求項３１または３２に記載の薬学的組成物。
  34. 各錠剤または各カプセルが、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２００ｍｇで含む、請求項３１または３２に記載の薬学的組成物。
  35. 前記錠剤が、約５ｋＰ～約３５ｋＰの平均硬度を有する、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  36. 前記錠剤が、約１ＭＰａ～約３ＭＰａの平均引張強度を有する、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  37. 前記錠剤が、１００回の落下で１．０％以下の重量損失の摩損度を有する、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  38. 前記錠剤が、酸性媒体中で約３００秒未満の平均崩壊時間を有する、請求項３２～３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  39. 前記錠剤が、フィルムコーティングを含む、請求項３２～３８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  40. 前記組成物が、充填剤、崩壊剤、流動化剤、または滑沢剤から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項３１～４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  41. 前記固体分散体が、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈを含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  42. アンドロゲン受容体活性を調節するための方法であって、アンドロゲン受容体活性の調節を必要とする対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  43. 前記アンドロゲン受容体活性を調節することが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、毛髪脱落、座瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性症から選択される状態または疾患を治療するためのものである、請求項４２に記載の方法。
  44. がんを治療するための方法であって、がんの治療を必要とする対象に、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  45. 前記がんが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、または唾液腺癌から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記がんが、前立腺癌である、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記前立腺癌が、原発性または限局性前立腺癌、限局性進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、及びホルモン感受性前立腺癌である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記前立腺癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記前立腺癌が、全長アンドロゲン受容体または切断型アンドロゲン受容体スプライスバリアントを発現する、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記前立腺癌が、エンザルタミド単剤療法に耐性がある、請求項４６に記載の方法。
  51. 前記がんが、乳癌である、請求項４４に記載の方法。
  52. 前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項５１に記載の方法。
  53. 化合物Ａ：
    Figure 2024514000000038
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは溶媒和物塩の非晶質形態であって、
    図５、１０、及び１２に示されるパターンのうちのいずれか１つと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、前記非晶質形態。
  54. 図５にＳＤＤ－Ａ、ＳＤＤ－Ｂ、ＳＤＤ－Ｃ、ＳＤＤ－Ｄ、もしくはＳＤＤ－Ｅとして表示されるパターン、または図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、もしくはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す、請求項５３に記載の非晶質形態。
  55. 図１２にＳＤＤ－Ｈ、ＳＤＤ－Ｉ、ＳＤＤ－Ｊ、ＳＤＤ－Ｎ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｏ、ＳＤＤ－Ｐ、ＳＤＤ－Ｑ、またはＳＤＤ－Ｒとして表示されるパターンと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを示す、請求項５３に記載の非晶質形態。
  56. 溶解度が、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約４０μｇの化合物Ａ／ｍＬ～約５０μｇの化合物Ａ／ｍＬである、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  57. 溶解度が、腸緩衝液（ＩＢ）媒体中で約４５μｇの化合物Ａ／ｍＬである、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  58. 示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  59. 示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約９０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  60. 示差走査熱量計によって測定されたとき、約６０℃～約８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  61. 約８０％～約９９％の範囲内の純度を有する、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  62. 約９５％以上の純度を有する、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  63. 約９９％以上の純度を有する、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  64. １０％未満の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む、請求項５３～６１のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  65. ５％未満の化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの結晶形態を含む、請求項５３～６１のいずれか１項に記載の非晶質形態。
  66. 請求項５３～６５のいずれか１項に記載の非晶質形態と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
  67. アンドロゲン受容体活性を調節するための方法であって、アンドロゲン受容体活性の調節を必要とする対象に、請求項５３～６５のいずれか１項に記載の非晶質形態または請求項６６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  68. 前記アンドロゲン受容体活性を調節することが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、毛髪脱落、座瘡、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性症から選択される状態または疾患を治療するためのものである、請求項６７に記載の方法。
  69. がんを治療するための方法であって、がんの治療を必要とする対象に、請求項５３～６５のいずれか１項に記載の非晶質形態または請求項６６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  70. 前記がんが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、子宮内膜癌、または唾液腺癌から選択される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記がんが、前立腺癌である、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 前記前立腺癌が、原発性または限局性前立腺癌、限局性進行性前立腺癌、再発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、及びホルモン感受性前立腺癌である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記前立腺癌が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記前立腺癌が、全長アンドロゲン受容体または切断型アンドロゲン受容体スプライスバリアントを発現する、請求項７１に記載の方法。
  75. 前記前立腺癌が、エンザルタミド単剤療法に耐性がある、請求項７１に記載の方法。
  76. 前記がんが、乳癌である、請求項６９に記載の方法。
  77. 前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項７６に記載の方法。
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