BR112018012915B1 - Co-cristal, método de produção do mesmo, e medicamento contendo co-cristal - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um co-cristal de (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi) isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)- ona e um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto. Os co-cristais específicos preparados são co-cristais com ácido gentísico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malônico, ácido málico, ácido mandélico e ácido cítrico.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um co-cristal de (S) -3- (1- ((1-acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H)- ona e um seu método de produção.

[002] O documento de patente 1 descreve um composto representado pela fórmula 1:

[003] onde cada grupo é como definido no documento de patente 1 (em seguida às vezes abreviado como "composto 1") como um derivado de piridinil triazolona ou um derivado de piridinil triazolona fundido, que é um inibidor de tirosina quinase de Bruton (em seguida às vezes abreviado como "BTK"). Também, no Exemplo 5 do documento de patente 1, (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoqui- nolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -ona representado pela seguinte fórmula:

[004] (A seguir, às vezes, abreviado como "composto (A)") é produzido como uma modalidade do composto 1.

[005] Em adição, o parágrafo [0083] do documento de patente 1 descreve que o composto 1 pode estar presente como um co-cristal.Co-cristal geralmente significa um cristal no qual múltiplos componentes constituintes do co-cristal são ligados por uma ligação ou interação que não seja uma ligação iônica (por exemplo, uma ligação de hidrogênio, força de Van der Waals, uma ligação π-π, etc.), e é distinguido de um sal no qual múltiplos componentes são ligados por uma ligação iônica.

Lista de documentos Documento de patente

[006] Documento de patente 1: WO 2014/164558

Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção

[007] Um objetivo da presente invenção é melhorar a propriedade de dissolução e a capacidade de absorção oral do composto (A).

Meios de Resolver os Problemas

[008] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos e descobriram que um co-cristal do composto (A) e um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A) apresenta proprie-dades de dissolução melhoradas em comparação com o composto (A). A presente invenção baseada nesta descoberta é como descrita abaixo. [1] Um co-cristal de (S) -3- (1- ((1-acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) - ona e um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto mencionado acima. [2] O co-cristal de [1] mencionado acima, onde o ácido orgânico é um ácido carboxílico. [3] O co-cristal de [2] mencionado acima, onde o ácido carboxílico é um composto representado pela fórmula (I): HOOC-R1-X (I)onde

[009] X é um grupo hidróxi ou um grupo carbóxi, e

[0010] R1 é um grupo divalente representado pela fórmula (Ia):* -C (R2) = C (R3) - ** (Ia)

[0011] onde,

[0012] R2 e R3 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou ligados um ao outro para formar, em conjunto com os átomos de carbono ligados aos mesmos, um anel C6-14 hidrocarboneto opcionalmente substituído,

[0013] * é uma posição de ligação a HOOC, e

[0014] ** é uma posição de ligação a X}, ou um grupo divalente representado pela fórmula (Ib):* -C (R4) (R5) - ** (Ib) onde,

[0015] R4 e R5 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C6-14 arila opcionalmente substituído,

[0016] * é uma posição de ligação a HOOC, e

[0017] ** é uma posição de ligação a X}. [4] O co-cristal de [3] mencionado acima, onde o grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído é um grupo C1-6 alquila tendo opcionalmente ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo carbóxi. [5] O co-cristal de [3] mencionado acima, onde o anel C614 hidrocarboneto opcionalmente substituído é um anel benzeno tendo opcionalmente ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo carbóxi. [6] O co-cristal, de [3] mencionado acima, onde o grupo C6-14 arila opcionalmente substituído é uma fenila tendo opcionalmente ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo carbóxi. [7] O cocrystal, de [3] mencionado acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é ácido gentísico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malônico, ácido málico, ácido mandélico ou ácido cítrico. [8] O co-cristal, de [3] mencionado acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é ácido gentísico, ácido salicílico ou ácido maleico. [9] O co-cristal, de [3] mencionado acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é ácido gentísico. [10] O co-cristal, de [9] mencionado acima, onde uma relação molar de (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidin-3-il) óóxi) isoquinolin-3- il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -ona e ácido gentico ((S) -3- (1-((1- acriloilpirrolidin-3-il) óóxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4 -triazol-5 (4H) -ona : ácido gentísico) é 1:0,5 - 1:5. [11] Um medicamento que compreende o co-cristal de qualquer um de [1] - [10] mencionados acima. [12] Um método para produzir o co-cristal de [3] mencionado acima, compreendendo misturar e agitar uma solução aquosa fortemente básica de (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoquinolin- 3-il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H)-ona, e uma solução de um composto representado pela fórmula (I): HOOC-R1-X (I) onde

[0018] X é um grupo hidróxi ou um grupo carbóxi, e

[0019] R1 é um grupo divalente representado pela fórmula (Ia): * -C (R2) = C (R3) - ** (Ia) onde,

[0020] R2 e R3 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou ligados um ao outro para formar, em conjunto com os átomos de carbono ligados aos mesmos, um anel C6-14 hidrocarboneto opcionalmente substituído,

[0021] * é uma posição de ligação a HOOC, e

[0022] ** é uma posição de ligação a X}, ou um grupo divalente representado pela fórmula (Ib): * -C (R4) (R5) - ** (Ib) onde,

[0023] R4 e R5 são, cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C6-14 arila opcionalmente substituído,

[0024] * é uma posição de ligação a HOOC, e

[0025] ** é uma posição de ligação a X}. [13] O método de produção, de [12] mencionado acima, onde o composto representado pela fórmula (I) na solução mista da solução aquosa fortemente básica de (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidina-3) -il) óxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -ona e a solução do composto representado pela fórmula (I) tem uma concentração de 0,298 - 0,592 mol/L. [14] O método de produção, de [12] mencionado acima, onde o composto representado pela fórmula (I) na solução mista da solução aquosa fortemente básica de (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidina-3) -il) óxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -ona e a solução do composto representado pela fórmula (I) tem uma concentração de 0,388 - 0,592 mol/L. [15] O método de produção, de [12] mencionado acima, onde um solvente da solução do composto representado pela fórmula (I) é (i) água, (ii) ao menos um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em álcool isopropílico, dimetil sulfóxido, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol, 1-propanol, tetra-hidrofurano, acetona, 2,2,2- trifluoroetanol, acetonitrilo, 1-metil-2- pirrolidona, e ácido acético, ou (iii) um solvente misto de ao menos um solvente orgânico selecionado a partir do grupo descrito em (ii) e água. [16] O método de produção, de [12] mencionado acima, compreendendo adicionar, como um cristal de semente, um co-cristal de (S) -3- (1-((1-acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4- triazol-5 (4H) -ona e um composto representado pela fórmula (I) à mistura da solução aquosa fortemente básica de (S) -3- (1- ((1 - acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoquinolin-3-il) -1H-1,2,4-triazol-5 (4H) -ona e a solução do composto representado pela fórmula (I). [17] O método de produção, de qualquer um de [12] - [16] mencionados acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é ácido gentísico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malônico, ácido málico, ácido mandélico ou ácido cítrico. [18] O método de produção, de qualquer um de [12] - [16] mencionados acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é ácido gentísico, ácido salicílico ou ácido maleico. [19] O método de produção de qualquer um de [12] - [16] mencionados acima, onde o composto representado pela fórmula (I) é ácido gentísico.

[0026] A propriedade de dissolução e a capacidade de absorção oral do composto (A) podem ser melhoradas convertendo o composto (A) em um co-cristal do composto (A) e um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A).

[0027] A Figura 1 é um gráfico de difração de raios X em pó dos co-cristais do composto (A) e ácido gentísico, que foram obtidos no Exemplo de Produção 2.

[0028] A Figura 2 é um gráfico de difração de raios X em pó do composto (A).

[0029] A Figura 3 é um gráfico de difração de raios X em pó de ácido gentísico.

[0030] A Figura 4 é um gráfico de difração de raios X em pó dos co-cristais do composto (A) e ácido gentísico, que foram obtidos no Exemplo de Produção 15.

[0031] A Figura 5 é um gráfico de difração de raios X em pó dos co- cristais do composto (A) e do ácido gentísico, que foram obtidos no Exemplo de Produção 16.

[0032] A Figura 6 é um gráfico que mostra uma curva de uma concentração plasmática do composto (A) e tempo, que foi obtida pela medição no Exemplo Experimental 4.

[0033] A Figura 7 é um gráfico que mostra uma curva de uma concentração plasmática do composto (A) e tempo, que foi obtida pela medição no Exemplo Experimental 5.

[0034] A presente invenção fornece um co-cristal do composto (A) e um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A). O co-cristal da presente invenção é superior na propriedade de dissolução (solubilidade e taxa de dissolução) em comparação com o composto (A), como mostrado nos seguintes Exemplos Experimentais. O co-cristal da presente invenção superior na propriedade de dissolução é também superior na capacidade de absorção oral. O co- cristal da presente invenção pode ser um não hidrato ou um hidrato.

[0035] Como o ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A), um ácido carboxílico é preferencial, e um composto representado pela fórmula (I):HOOC-R1-X (I) onde

[0036] X é um grupo hidróxi ou um grupo carbóxi, e

[0037] R1 é um grupo divalente representado pela fórmula (Ia): * -C (R2) = C (R3) - ** (Ia) onde,

[0038] R2 e R3 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou ligados um ao outro para formar, em conjunto com os átomos de carbono ligados aos mesmos, um anel C6-14 hidrocarboneto opcionalmente substituído,

[0039] * é uma posição de ligação a HOOC, e

[0040] ** é uma posição de ligação a X}, ou um grupo divalente representado pela fórmula (Ib): * -C (R4) (R5) - ** (Ib) onde,

[0041] R4 e R5 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, ou um grupo C6-14 arila opcionalmente substituído,

[0042] * é uma posição de ligação a HOOC, e

[0043] ** é uma posição de ligação a X}

[0044] (em seguida, às vezes, abreviado como "composto (I)") é mais preferencial.

[0045] O composto (I) tem uma combinação de um grupo carbóxi (HOOC-) e um grupo hidróxi ou grupo carbóxi (-X), como mostrado na fórmula (I). Estes dois grupos formam uma ligação de hidrogênio com um átomo de nitrogênio e um grupo carbonila do composto (A), que é considerado como contribuindo para a formação de um co-cristal do composto (A) e do composto (I).

[0046] No presente relatório, exemplos do "grupo C1-6 alquila" incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter- butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.

[0047] No presente relatório, exemplos do "grupo C6-14 arila" incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.

[0048] No presente relatório, exemplos do "anel C6-14 hidrocarbo- neto" incluem um anel C6-14 hidrocarboneto aromático, um C3-10 cicloalcano e um C3-10 cicloalqueno.

[0049] No presente relatório, exemplos do "anel C6-14 hidrocarbo- neto aromático" incluem benzeno e naftaleno.

[0050] No presente relatório, exemplos do "C3-10 cicloalcano" incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohep- tano e ciclooctano.

[0051] No presente relatório, exemplos do "C3-10 cicloalqueno" incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohep- teno e cicloocteno.

[0052] O substituinte que o grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, o grupo C6-14 arila opcionalmente substituído e o anel C6-14 hidrocarboneto opcionalmente substituído na fórmula (I) pode ter é, de preferência, um grupo não básico. Quando o composto (I) tem um grupo básico, o grupo básico e um próton dissociado a partir de um grupo carbóxi do composto (I) são ligados para formar um sal, que pode inibir a formação de um co-cristal do composto (I) e do composto (A).

[0053] Exemplos do substituinte que o grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído pode ter incluem um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxil, um grupo formila, um grupo carbóxi e um grupo sulfo. O grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído é preferen-cialmente um grupo C1-6 alquila tendo opcionalmente ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo carbóxi.

[0054] Exemplos do substituinte que o grupo C6-14 arila opcionalmente substituído pode ter incluem um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo sulfo e um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. O grupo C6-14 arila opcionalmente substituído é preferencialmente fenila tendo opcionalmente ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo carbóxi.

[0055] Exemplos do substituinte que o anel C6-14 hidrocarboneto opcionalmente substituído pode ter incluem um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidróxi, um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo sulfo e um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído. O anel C6-14 hidrocarboneto opcionalmente substituído é de preferência um anel benzeno tendo opcionalmente ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo carbóxi.

[0056] O composto (I) é preferencialmente ácido gentísico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malônico, ácido málico, ácido mandélico ou ácido cítrico, representados pela seguinte fórmula. O ácido málico pode ser ácido L-málico, ácido D-málico ou uma mistura destes, preferencialmente ácido L-málico. O ácido mandélico pode ser ácido L- mandélico, ácido D-mandélico ou uma mistura destes, preferencialmente ácido DL-mandélico (isto é, ácido mandélico (+/-)).

[0057] O composto (I) é mais preferencialmente ácido gentísico, ácido salicílico ou ácido maleico, mais preferencialmente ácido gentísico. O co-cristal do composto (A) e ácido gentísico podem ser um não hidrato ou um hidrato. O co-cristal do composto (A) e ácido gentísico é de preferência um não hidrato, um mono-hidrato ou um tri- hidrato, mais preferencialmente um não hidrato.

[0058] A relação molar entre o composto (A) e o ácido gentísico (composto (A) : ácido gentísico) no co-cristal destes é de preferência 1:0,5 - 1:5, mais preferencialmente 1:0,9 - 1:3,1, mais preferencialmente 1:1 ou 1:3, particularmente preferencialmente 1:1.

[0059] Quando a difração de raios X em pó é medida sob as condições descritas nos Exemplos mencionados abaixo, um co-cristal do composto (A) e ácido gentísico é preferencialmente um co-cristal mostrando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos em espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,04 ± 0,2, 5,96 ± 0,2, 4,67 ± 0,2, 3,63 ± 0,2 e 3,28 ± 0,2 Angstrom, mais preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,04 ± 0,2, 10,92 ± 0,2, 9,97 ± 0,2, 5,96 ± 0,2, 4,67 ± 0,2, 3,63 ± 0,2 e 3,28 ± 0,2 Angstrom, ainda mais preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,04 ± 0,2, 10,92 ± 0,2, 9,97 ± 0,2, 6,14 ± 0,2, 5,96 ± 0,2, 5,28 ± 0,2, 4,67 ± 0,2, 3,63 ± 0,2 e 3,28 ± 0,2 Angstrom. A relação molar entre o composto (A) e o ácido gentísico (composto (A) : ácido gentísico) em um co- cristal apresentando tal padrão de difração de raios X em pó é de 1:1. Um co-cristal mostrando tal padrão de difração de raios X em pó é um não hidrato.

[0060] Quando a difração de raios X em pó é medida sob as condições descritas nos Exemplos mencionados abaixo, outro co- cristal do composto (A) e ácido gentísico é preferencialmente um co- cristal mostrando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos em espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,97 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 6,54 ± 0,2, 5,24 ± 0,2 e 5,02 ± 0,2 Angstrom, mais preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,97 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 7,64 ± 0,2, 7,08 ± 0,2, 6,54 ± 0,2, 5,24 ± 0,2 e 5,02 ± 0,2 Angstrom, ainda mais preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,97 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 7,98 ± 0,2, 7,64 ± 0,2, 7,08 ± 0,2, 6,54 ± 0,2, 6,01 ± 0,2, 5,24 ± 0,2 e 5,02 ± 0,2 Aangstrom. A relação molar do composto (A) e do ácido gentísico (composto (A) : ácido gentísico) em um co-cristal apresentando tal padrão de difração de raios X em pó é de 1:3. Um co-cristal que mostra este padrão de difração de raios X em pó é um tri-hidrato.

[0061] Quando a difração de raios X em pó é medida sob as condições descritas nos Exemplos mencionados abaixo, ainda um outro co-cristal do composto (A) e ácido gentísico é preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,08 ± 0,2, 6,83 ± 0,2, 6,25 ± 0,2, 5,25 ± 0,2 e 5,01 ± 0,2 Angstrom, mais preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,08 ± 0,2, 7,20 ± 0,2, 6,83 ± 0,2, 6,42 ± 0,2, 6,25 ± 0,2, 5,25 ± 0,2 e 5,01 ± 0,2 Angstrom, ainda mais preferencialmente um co-cristal apresentando um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,08 ± 0,2, 9,02 ± 0,2, 7,20 ± 0,2, 6,83 ± 0,2, 6,42 ± 0,2, 6,25 ± 0,2, 5,98 ± 0,2, 5,25 ± 0,2 e 5,01 ± 0,2 Angstrom. A relação molar do composto (A) e do ácido gentísico (composto (A) : ácido gentísico) em um co-cristal apresentando tal padrão de difração de raios X em pó é de 1:3. Um co- cristal que mostra esse padrão de difração de raios X em pó é um mono-hidrato.

[0062] A presente invenção também fornece um método de produção de um co-cristal do composto (A). O co-cristal pode ser produzido adicionando-se o composto (A) a uma solução saturada de um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A) (de preferência um ácido carboxílico, mais preferencialmente composto (I)) e agitando-se a mistura. O método de produção desta modalidade (em seguida às vezes abreviado como "método de produção 1") é explicado abaixo utilizando o composto (I) como um exemplo representativo de um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A).

[0063] Exemplos do solvente da solução saturada do composto (I) incluem acetonitrilo, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAc), metanol, etanol, isopropanol, tetraidrofurano (THF), acetona, etil acetato, N-metilpirrolidona (NMP), ácido acético e água. Apenas um tipo de solvente pode ser usado ou dois ou mais tipos podem ser usados em combinação. Destes, o acetonitrilo é preferencial.

[0064] No método de produção 1, a quantidade da solução saturada do composto (I) a ser utilizada é de preferência 1 - 1000 mL, mais preferencialmente 10 - 100 mL, em relação a 1 g do composto (A). Embora a taxa de agitação varie dependendo da escala do instrumento a ser usado, ela é, por exemplo, 1 - 1200 rpm, preferencialmente 20 - 600 rpm. A temperatura de agitação é de preferência 0 - 100°C, mais preferencialmente 20 - 30°C. O tempo de agitação é preferencialmente 2 h - 6 dias, mais preferencialmente 1 dia - 6 dias.

[0065] O co-cristal do composto (A) também pode ser produzido misturando-se uma solução aquosa fortemente básica do composto (A) e uma solução de um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A) (preferencialmente ácido carboxílico, mais preferencialmente o composto (I)), e agitando-se a mistura. O método de produção desta modalidade (em seguida às vezes abreviado como "método de produção 2") é explicado abaixo utilizando o composto (I) como um exemplo representativo de um ácido orgânico capaz de formar um co-cristal com o composto (A).

[0066] Apenas um tipo de base forte pode ser usado ou dois ou mais tipos podem ser usados em combinação. Exemplos da base forte incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e hidróxido de césio. Destes, o hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é preferencial, o hidróxido de sódio é mais preferencial.

[0067] A concentração do composto (A) na solução aquosa fortemente básica é de preferência 0,010 - 0,200 mol/L, mais preferencialmente 0,100 - 0,200 mol/L, ainda mais preferencialmente 0,150 - 0,200 mol/L. A concentração da base forte na solução aquosa fortemente básica é de preferência 0,010 - 0,200 mol/L, mais preferencialmente 0,100 - 0,200 mol/L, ainda mais preferencialmente 0,150 - 0,200 mol/L.

[0068] No método de produção 2, exemplos do solvente da solução do composto (I) incluem os seguintes: (i) água, (ii) ao menos um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em álcool isopropílico, dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol, 1-propanol, tetra-hidrofurano, acetona, 2,2,2-trifluoroetanol, acetonitrilo, 1-metil-2- pirrolidona e ácido acético, ou (iii) um solvente misto de ao menos um solvente orgânico selecionado a partir do grupo descrito em (ii) e água.

[0069] Como um solvente de uma solução do composto (I), é preferencial um solvente misto do solvente orgânico de (iii) mencionado acima e água, é preferencial um solvente misto de álcool isopropílico e água. A quantidade do solvente orgânico (particularmente, álcool isopropílico) no solvente misto é preferencialmente, 1 - 99% em volume, mais preferencialmente 30 - 70% em volume, ainda mais preferencialmente 45 - 55% em volume.

[0070] No método de produção 2, a concentração do composto (I) em uma solução mista de uma solução aquosa fortemente básica do composto (A) e uma solução do composto (I) é preferencialmente 0,298 - 0,592 mol/L, mais preferencialmente 0,388 - 0,592 mol./L, ainda mais preferencialmente 0,388 - 0,479 mol/L.

[0071] No método de produção 2, a quantidade de composto (I) a ser utilizado é de preferência 2,3 - 5,2 mol, mais preferencialmente 3,0 - 5,2 mol, ainda mais preferencialmente 3,0 - 4,0 mol, em relação a 1 mol do composto (A). Embora a taxa de agitação da solução mista varie dependendo da escala do instrumento a ser utilizado, ela é, por exemplo, 1 - 1200 rpm, preferencialmente 20 - 600 rpm. A temperatura de agitação é de preferência 0 - 100°C, mais preferencialmente 20 - 30°C. O tempo de agitação é preferencialmente 0,1 h - 10 dias, mais preferencialmente 0,5 dia - 3 dias.

[0072] No método de produção 2, enquanto um método de mistu- ração da solução aquosa fortemente básica do composto (A) e da solução do composto (I) não é particularmente limitada, a solução do composto (I) é preferencialmente adicionada por gotejamento a uma solução aquosa fortemente básica do composto (A) e a mistura é misturada.

[0073] No método de produção 2, a mistura da solução aquosa fortemente básica do composto (A) e da solução do composto (I) pode ser irradiada com ondas ultrassônicas antes, durante ou após a agitação da mistura. O tempo de irradiação ultrassônica é preferencial- mente 1 min - 3 dias, mais preferencialmente 1 - 3 horas.

[0074] [0120] No método de produção 2, para promover a precipitação do co-cristal, um co-cristal do composto (A) e do composto (I) é preferencialmente adicionado como um cristal semente à mistura da solução aquosa fortemente básica do composto (A) e da solução do composto (I). A quantidade do cristal semente (co-cristal) a ser adi-cionado é preferencialmente 0,1 - 200 mg, mais preferencialmente 0,5 - 50 mg, ainda mais preferencialmente 0,5-10 mg, em relação a 1 g de composto (A). Como o cristal semente, o co-cristal preparado anteci-padamente no método de produção 1 ou 2 pode ser usado. Embora o tempo de adição do cristal semente não seja particularmente limitado, ele é preferencialmente adicionado após a mistura da solução aquosa fortemente básica do composto (A) e da solução do composto (I) e antes da agitação da mistura.

[0075] [0121] A presente invenção também fornece um medicamento (composição ou formulação farmacêutica) contendo o co-cristal da presente invenção. Na explicação a seguir, as seguintes definições são usadas a menos que especificamente descritas.

[0076] "Indivíduo" refere-se a um mamífero, incluindo um humano.

[0077] Substâncias "farmaceuticamente aceitáveis" referem-se às substâncias que são adequadas para administração aos indivíduos.

[0078] "Tratar" refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou reverter, aliviar, inibir o progresso ou impedir um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou condição.

[0079] "Tratamento" refere-se ao ato de "tratar", como definido imediatamente acima.

[0080] "Fármaco", "substância de fármaco", "ingrediente farmacêutico ativo", e similares, referem-se a um composto que pode ser usado para tratar um indivíduo em necessidade de tratamento.

[0081] "Quantidade eficaz" de um fármaco, "quantidade terapeuti- camente eficaz" de um fármaco e similares, referem-se à quantidade do fármaco que pode ser usado para tratar um indivíduo e pode depender do peso e da idade do indivíduo e da rota de administração, entre outras coisas.

[0082] "Excipiente" refere-se a qualquer diluente ou veículo para um fármaco.

[0083] "Composição farmacêutica" refere-se à combinação de uma ou mais substâncias de fármaco e um ou mais excipientes.

[0084] "Produto de fármaco", "forma de dosagem farmacêutica", "forma de dosagem", "forma de dosagem final" e similares, referem-se a uma composição farmacêutica adequada para tratar um indivíduo em necessidade de tratamento e geralmente pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, sachês contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões líquidas, emplastros, filmes e similares.

[0085] "Condição associada a BTK" e frases similares referem-se a uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo para o qual a inibição da BTK pode fornecer um benefício terapêutico ou profilático.

[0086] Os co-cristais da presente invenção podem ser administrados isoladamente, ou em combinação uns com os outros, ou com um ou mais compostos farmacologicamente ativos que são diferentes dos co-cristais da presente invenção. Geralmente, os co-cristais da presente invenção e um ou mais destes compostos são administrados como uma composição farmacêutica (formulação) em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A escolha dos excipientes depende de um modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem, entre outras coisas. Composições farmacêuticas úteis e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed, 2000).

[0087] Os co-cristais da presente invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, caso no qual o composto (A) entra na corrente sanguínea através do trato gastrointestinal. Alternativa ou adicionalmente, a administração oral pode envolver a administração mucosa (por exemplo, administração bucal, sublingual, supralingual) de modo que o composto (A) entra na corrente sanguínea através da mucosa oral.

[0088] As formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras contendo multipartículas ou nanopartículas, líquidos ou pós; losangos que podem ser preenchidos com líquido; itens mastigáveis; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; filmes; óvulos; aspersões; e emplastros bucais ou mucoadesivos. As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas moles ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metilcelulose) e tipicamente compreendem um carreador (por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil- celulose, um óleo adequado) e um ou mais agentes emulsificantes, agentes de suspensão ou ambos. As formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido (por exemplo, a partir de uma sachê).

[0089] Os co-cristais da presente invenção podem também ser utilizados em formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida, tais como as descritas por Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11 (6): 981 a 986.

[0090] Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, o ingrediente farmacêutico ativo (em seguida às vezes abreviado como "API") pode compreender de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de aproximadamente 5% em peso a aproximadamente 60% em peso da forma de dosagem. Em adição ao API, os comprimidos podem incluir um ou mais desintegrantes, ligantes, diluentes, tenso- ativos, glidantes, lubrificantes, antioxidantes, corantes, agentes flavori- zantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinil pirrolidona, metil celulose, celulose micro- cristalina, hidroxipropilcelulose C1-6 alquil-substituído, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 25% em peso, de preferência de aproximadamente 5% em peso a aproximadamente 20% em peso da forma de dosagem.

[0091] Os ligantes são geralmente utilizados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimidos. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes tal como lactose (mono-hidratada, monoidratada seca por aspersão, anidra), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado.

[0092] Os comprimidos também podem incluir tensoativos, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e glidantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os tensoativos podem compreender de aproximadamente 0,2% em peso a aproximadamente 5% em peso do comprimido, e os glidantes podem compreender de aproximadamente 0,2% em peso a aproximadamente 1% em peso do comprimido.

[0093] Os comprimidos podem também conter lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes podem compreender de aproximadamente 0,25% em peso a aproximadamente 10% em peso, preferencialmente de aproximadamente 0,5% em peso a aproximadamente 3% em peso do comprimido.

[0094] As blendas de comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por compactação por rolos para formar os comprimidos. As blendas de comprimidos ou porções de blendas podem, alternativamente, ser granuladas a úmido, seco ou em fusão, fundidas em fusão ou extrudadas antes da formação de comprimidos. Se desejado, antes da blenda, um ou mais dos componentes podem ser dimensionados por triagem ou moagem ou ambos. A forma de dosagem final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida, não revestida ou encapsulada. Comprimidos exemplificativos podem conter até aproximadamente 80% em peso de API, de aproximadamente 10% em peso a aproximadamente 90% em peso de ligante, de aproximadamente 0% em peso a aproximadamente 85% em peso de diluente, de aproximadamente 2% em peso a aproximadamente 10% em peso de desintegrante, e de aproximadamente 0,25% em peso a aproximadamente 10% em peso de lubrificante. Para uma discussão sobre blendagem, granulação, moagem, triagem, formação de comprimidos, revestimento, bem como técnicas alternativas para a preparação de produtos de fármacos, ver A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Pratice of Pharmacy (20a ed., 2000); H. A. Lieberman e outros (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1-3 (2a ed., 1990); e D. K. Parikh e C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, vol. 81 (1997).

[0095] Filmes orais consumíveis para uso humano ou veterinário são formas de dosagem de filme fino solúveis em água ou expansíveis em água, que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas. Além de API, um filme típico inclui um ou mais polímeros formadores de filme, ligantes, humectantes, plastificantes, estabilizantes ou emul- sificantes, agentes modificadores de viscosidade e solventes. Outros ingredientes de filme podem incluir antioxidantes, corantes, flavori- zantes e intensificadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes de saliva, agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiformação de espuma, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor. Alguns componentes da formulação podem realizar mais de uma função.

[0096] Além das exigências de dosagem, a quantidade de API no filme pode depender da sua solubilidade. Se for solúvel em água, o API compreenderia tipicamente de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 80% em peso dos componentes não solúveis (solutos) no filme, preferencialmente de aproximadamente 20% em peso a aproximadamente 50% em peso dos solutos no filme. Um API menos solúvel pode compreender uma proporção maior da composição, tipicamente até aproximadamente 88% em peso dos componentes não solúveis no filme.

[0097] O polímero formador de filme pode ser selecionado a partir de polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocoloides sintéticos, e compreende tipicamente de aproximadamente 0,01% em peso a aproximadamente 99% em peso, de preferência de aproximadamente 30% em peso a aproximadamente 80% em peso do filme.

[0098] As formas de dosagem de filme são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de filmes aquosos finos revestidos sobre um suporte destacável ou papel, o qual pode ser realizado em um forno de secagem ou túnel (por exemplo, em um aparelho de secagem de revestimento combinado), em equipamento de liofilização ou em um forno a vácuo.

[0099] As formulações sólidas úteis para administração oral podem incluir formulações de liberação imediata e formulações de liberação modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Para uma descrição geral de formulações de liberação modificada adequadas, ver Patente US. No. 6.106.864. Para detalhes de outras tecnologias de liberação úteis tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, ver Verma e outros, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25 (2): 1 a 14.

[00100] Os co-cristais da presente invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, músculo ou órgão interno do indivíduo. Técnicas adequadas para administração paren- térica incluem administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intrassinovial e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injetores de agulha, incluindo injetores de microagulhas, injetores sem agulha e dispositivos de infusão.

[00101] As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tampão (por exemplo, pH de 3 a 9). Para algumas aplicações, no entanto, os co-cristais da presente invenção podem ser formulados mais apropriadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado tal como água estéril isenta de pirogênio. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis (por exemplo, por liofilização) pode ser prontamente realizada utilizando técnicas farmacêuticas padrão.

[00102] A solubilidade dos compostos que são utilizados na prepa- ração de soluções parentéricas pode ser aumentada através de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes que aumentam a solubilidade. As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para liberação imediata ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim, os co-cristais da presente invenção podem ser formulados como uma suspensão, um sólido, um semissólido ou um líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármacos, e semissólidos ou suspensões compreendendo microsferas de ácido poli (DL-lático- co-glicólico) carregadas com fármaco (em seguida às vezes abreviadas como "PGLA").

[00103] Os co-cristais da presente invenção podem também ser administrados topicamente, intradérmica ou transdermicamente na pele ou mucosa. As formulações típicas para este fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, curativos, espumas, filmes, emplastros de pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados. Os carreadores típicos podem incluir álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. As formulações tópicas podem também incluir intensificadores de penetração. Ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sci. 88 (10): 955 a 958 (1999).

[00104] Outros meios de administração tópica incluem a entrega por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese, microagulhas ou injeção sem agulha (por exemplo, PowderjectTM e BiojectTM). As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou modificada como descrito acima.

[00105] Os co-cristais da presente invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco, uma aspersão de aerossol ou gotas nasais. Um inalador pode ser utilizado para administrar o pó seco, que compreende o API isoladamente, uma blenda em pó de API e um diluente tal como lactose, ou uma partícula de componente misto que inclui o API e um fosfolipídio tal como fosfatidilcolina. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina. Um recipiente pressurizado, bomba, aspersor, atomizador ou nebulizador, pode ser usado para gerar a aspersão de aerossol a partir de uma solução ou suspensão compreendendo o API, um ou mais agentes para dispersar, solubilizar ou estender a liberação do API (por exemplo, etanol com ou sem água), um ou mais solventes (por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que servem como um propelente, e um tensoativo opcional tal como sorbitano trioleato, ácido oleico e um ácido oligolático. Um atomizador usando eletro-hidrodinâmica pode ser usado para produzir uma névoa fina.

[00106] Antes do uso em uma formulação em pó seco ou suspensão, o fármaco é normalmente triturado para um tamanho de partícula adequado para entrega por inalação (tipicamente 90% das partículas, com base no volume, tendo uma dimensão maior do que menos de 5 mícrons). Isto pode ser conseguido por qualquer método de redução de tamanho apropriado tal como moagem por jato em espiral, moagem por jato de leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico, homogeneização a alta pressão e secagem por aspersão.

[00107] Cápsulas, blisters e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina ou hidróxipropilmetil celulose) para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto ativo, uma base em pó adequada tal como lactose e amido, e um modificador de desempenho tal como L-leucina, manitol e estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou monoidratada. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

[00108] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de aproximadamente 1 μg a aproximadamente 20 mg do API por atuação, e o volume de atuação pode variar de aproximadamente 1 μL a aproximadamente 100 μL. Uma formulação típica pode compreender um ou mais co-cristais da presente invenção, propileno glicol, água estéril, etanol e NaCl. Os solventes alternativos, que podem ser utilizados, em vez de propileno glicol, incluem glicerol e polietilenoglicol.

[00109] As formulações para administração por inalação, administração intranasal ou ambas, podem ser formuladas para liberação imediata ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. Sabores adequados tais como mentol e levomentol, ou adoçantes tais como sacarina e sacarina de sódio, podem ser adicionados a formulações destinadas à administração por inalação/intranasal.

[00110] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que entrega uma quantidade medida. As unidades são normalmente dispostas para administrar uma dose medida ou "puff" contendo de aproximadamente 10 μg a aproximadamente 1000 μg de API. A dose diária geral variará tipicamente de aproximadamente 100 μg a aproximadamente 10 mg, o que pode ser administrado em uma dose única ou, mais habitualmente, em doses divididas ao longo do dia.

[00111] Os co-cristais da presente invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado. As formulações para administração retal ou vaginal podem ser formuladas para liberação imediata ou modificada como descrito acima.

[00112] Os co-cristais da presente invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril isotônica e de pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno), implantes não biodegradáveis (por exemplo, silicone), bolachas, lentes, particulados, ou sistemas vesiculares tais como niossomos ou lipossomos. A formulao pode incluir um ou mais polímeros e um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Os polímeros típicos incluem ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialu- rônico, polímeros celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose) e polímeros heteropolissacarídeos (por exemplo, goma gelana). Tais formulações podem também ser administradas por iontoforese. As formulações para administração ocular ou aural podem ser formuladas para liberação imediata ou modificada como descrito acima.

[00113] Para melhorar a solubilidade, taxa de dissolução, mascara- mento de sabor, biodisponibilidade ou estabilidade dos co-cristais da presente invenção, os co-cristais da presente invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis tais como ciclodextrina e seus derivados, e polímeros contendo polietileno glicol. Por exemplo, os complexos de API-ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Os complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa à complexação direta com o API, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, isto é, como um carreador, diluente ou solubilizante. As ciclodextrinas alfa, beta e gama são comumente usadas para esses fins. Ver, por exemplo, WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

[00114] Como notado acima, os co-cristais da presente invenção podem ser combinados uns com os outros ou com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos para tratar várias doenças, distúrbios ou condições. Em tais casos, os compostos ativos podem ser combinados em uma única forma de dosagem como descrito acima ou podem ser fornecidos na forma de um kit que é adequado para a co-administração das composições. O kit compreende (1) duas ou mais composições farmacêuticas diferentes, ao menos uma das quais contém os co-cristais da presente invenção; e (2) um dispositivo para reter separadamente as duas composições farmacêuticas, tais como um frasco dividido ou um pacote de folha dividida. Um exemplo de tal kit é o blister familiar utilizado para o empacotamento de comprimidos ou cápsulas. O kit é adequado para administrar diferentes tipos de formas de dosagem (por exemplo, oral e parentérica) ou para administrar diferentes composições farmacêuticas em intervalos de dosagem separados ou para titulação das diferentes composições farmacêuticas umas contra as outras. Para ajudar na adesão do paciente, o kit normalmente inclui instruções para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.

[00115] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos co-cristais da presente invenção está tipicamente na faixa de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, dependendo da via de administração. Por exemplo, a administração oral pode exigir uma dose diária total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3000 mg, enquanto uma dose intravenosa pode apenas exigir uma dose diária total de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e, a critério do médico, pode estar fora das faixas típicas dadas acima. Embora estas dosagens sejam baseadas em um indivíduo humano médio com um peso de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para um paciente (por exemplo, um lactente) cujo peso fica fora dessa faixa de peso. Os co-cristais da presente invenção podem apresentar baixa toxicidade e podem ser superiores na propriedade de dissolução e capacidade de absorção oral, e podem ser úteis como um material de um medicamento (composição farmacêutica ou formulação).

[00116] Como notado acima, os co-cristais da presente invenção podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou estados para os quais é indicada a inibição de BTK. Tais doenças, distúrbios ou condições referem-se geralmente a qualquer estado não saudável ou anormal em um indivíduo para o qual a inibição de BTK fornece um benefício terapêutico. Mais particularmente, tais doenças, distúrbios ou condições podem envolver o sistema imune e inflamação, incluindo reações de hipersensibilidade (alérgicas) do Tipo I (rinite alérgica, asma alérgica e dermatite atópica); doenças autoimunes (artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, nefrite lúpica, púrpura trombocitopênica imune, síndrome de Sjogren, espondilartrite anquilo-poiética e doença de Behçet); doença inflamatória intestinal; inflamação do pulmão (doença pulmonar obstrutiva crônica), aterosclerose, trombose e enfarte do miocárdio. Os co- cristais da presente invenção também podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou condições relacionadas com proliferação celular anormal, incluindo malignidades hematológicas tais como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica de células B, linfoma de células B (por exemplo, linfoma de células do manto), linfoma de células T (por exemplo, linfoma de células T periféricas) e mieloma múltiplo, bem como cânceres epiteliais (ou seja, carcinomas) tal como câncer de pulmão (câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células), câncer pancreático e câncer colorretal.

[00117] Em adição às malignidades hematológicas e cânceres epiteliais notados acima, os co-cristais da presente invenção também podem ser utilizados para tratar outros tipos de câncer, incluindo leucemia (leucemia mieloide crônica e leucemia linfocítica crônica); câncer de mama, câncer geniturinário, câncer de pele, câncer dos ossos, câncer da próstata e câncer do fígado; câncer cerebral; câncer de laringe, vesícula biliar, reto, paratiroide, tiroide, suprarrenal, tecido neural, bexiga, cabeça, pescoço, estômago, brônquios e rins; carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, carcinoma da pele metastático, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células do retículo e sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células das ilhotas, tumores linfocíticos e granu- locíticos agudos e crônicos, tumor de células pilosas, adenoma, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas da mucosa, ganglioneuromas intestinais, tumor hiperplásico do nervo corneano, tumor do habitus marfanoide, tumor de Wilms, seminoma, tumor de ovário, tumor leiomiomatoso, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome mielodisplásica, rabdomiossarcoma, astrocitoma, linfoma não Hodgkin, hipercalcemia maligna, policitermia vera, câncer glandular, glioblastoma multiforme, glioma, linfomas e melanomas malignos, entre outros.

[00118] Em adição ao câncer, os co-cristais da presente invenção também podem ser utilizados para tratar outras doenças, distúrbios ou condições relacionados com a proliferação celular anormal, incluindo doenças proliferativas não malignas tais como hipertrofia benigna da próstata, restenose, hiperplasia, distúrbio de proliferação sinovial, linfadenopatia plasmocítica idiopática, retinopatia ou outros distúrbios neovasculares do olho, entre outros.

[00119] Os co-cristais da presente invenção também podem ser usados para tratar doenças, distúrbios ou condições autoimunes além daqueles listados acima. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain- Barré, doença de Hashimoto, dano misto do tecido conjuntivo, miastenia gravis, narcolepsia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite e granulomatose de Wegener, entre outros.

[00120] Os co-cristais da presente invenção podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou condições inflamatórias incluindo asma, inflamação crônica, prostatite crônica, glomerulonefrite, hiper- sensibilidades, doenças inflamatórias do intestino (colite ulcerativa em adição à doença de Crohn), doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, rejeição de transplante, vasculite e síndrome de resposta inflamatória sistêmica.

[00121] Os co-cristais da presente invenção podem também ser utilizados para tratar doenças específicas ou condições que podem cair dentro de um ou mais distúrbios gerais descritos acima, incluindo artrite. Além da artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico, LES em crianças e adolescentes, os co-cristais da presente invenção também podem ser usados para tratar outras doenças de artrite, incluindo espondilartrite anquilopoiética, necrose avascular, doença de Behçet, bursite, doença de deposição de cristais de pirofosfato de cálcio diidratado (pseudo gota), síndrome do túnel do carpo, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, quinta doença, arterite de células gigantes, gota, dermatomiosite juvenil, artrite reumatoide juvenil, espondiloartropatia juvenil, doença de Lyme, síndrome de Marfan, miosite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, osteoporose, doen de Paget, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, síndrome da distrofia simpática reflexa, escleroderma, estenose espinal, doença de Still e tendinite, entre outras.

[00122] Os co-cristais da presente invenção podem ser combinados com um ou mais outros compostos ou terapias farmacologicamente ativas para o tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios ou condições para as quais o BTK é indicado, incluindo as que envolvem o sistema imune, inflamação e proliferação celular anormal. Por exemplo, os co-cristais da presente invenção podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais compostos ou terapias para tratar artrite, incluindo artrite reumatoide e osteoartrite, ou para tratar câncer, incluindo malignidades hematológicas tais como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica de células B, linfoma de células B, linfoma de células T e mieloma múltiplo, e carcinomas tais como câncer de pulmão, câncer pancreático e câncer colorretal. Essas combinações podem oferecer vantagens terapêuticas significativas, incluindo menos efeitos colaterais, melhor capacidade de tratar populações de pacientes carentes ou atividade sinérgica.

[00123] Por exemplo, quando utilizados para tratar artrite, os co- cristais da presente invenção podem ser combinados com um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), analgésicos, corticosteroides, modificadores da resposta biológica e terapia de imunoadsorção de proteína A. Alternativa ou adicionalmente, quando tratando a artrite reumatoide, os co-cristais da presente invenção podem ser combinados com um ou mais fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) e, quando tratando a osteoartrite, os co-cristais da presente invenção podem ser combinados com um ou mais agentes de osteoporose.

[00124] AINEs representativos incluem apazona, aspirina, celeco- xib, diclofenaco (com e sem misoprostol), diflunisal, etodolac, feno- profeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclo- fenamato de sódio, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina e salicilatos de magnésio, salsalato e sulindac. Os analgésicos representativos incluem acetaminofeno e sulfato de morfina, bem como codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno e tramadol, todos com ou sem acetaminofeno. Os corticosteroides representativos incluem betame- tasona, acetato de cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpred- nisolona, predonisolona e prednisona. Os modificadores de resposta biológica representativos incluem inibidores de TNF-α tais como adalimumabe, etanercept e infliximabe; inibidores seletivos de células B, tais como rituximabe; inibidores de IL-1 tais como anakinra; e moduladores seletivos de coestimulação tal como o abatacept.

[00125] Os DMARD representativos incluem auranofina (ouro oral), azatioprina, clorambucil, ciclofosamida, ciclosporina, aurotiomalato de sio (ouro injetável), hidróxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minociclina, mofetil micofenolato, penicilamina, sulfasalazina e inibidores de JAK3 (por exemplo, tofacitinibe). Agentes de osteoporose representativos incluem bisfosfonatos tais como alendronato, ibandronato, risedronato e ácido zoledrônico; moduladores seletivos do receptor de estrogênio tais como droloxifeno, lasofoxifeno e raloxifeno; hormônios tais como calcitonina, estrogênios e hormônio paratiroide; e agentes imunossupressores tais como azatioprina, ciclosporina e rapamicina.

[00126] Combinações particularmente úteis para o tratamento da artrite reumatoide incluem uma combinação dos co-cristais da presente invenção e de metotrexato; uma combinação dos co-cristais da presente invenção e um ou mais modificadores da resposta biológica tais como leflunomida, etanercept, adalimumabe e inflixima- be; e uma combinação dos co-cristais da presente invenção, metotrexato e um ou mais modificadores da resposta biológica tais como leflunomida, etanercept, adalimumabe e infliximabe.

[00127] Para o tratamento de trombos e restenose, os co-cristais da presente invenção podem ser combinados com um ou mais agentes cardiovasculares tais como bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inibidores de ACE e inibidores da agregação de plaquetas.

[00128] Os co-cristais da presente invenção também podem ser combinados com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento do câncer. Estes incluem agentes quimioterápicos (isto é, agentes citotóxicos ou antineoplásicos) tais como agentes alquilantes, antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes derivados de plantas e inibidores de topoisomerase, assim como fármacos molecularmente direcionados que bloqueiam o crescimento e disseminação do câncer por interferir com moléculas específicas envolvidas no crescimento e progressão do tumor. Os fármacos molecularmente direcionados incluem moléculas pequenas e biológicas.

[00129] Agentes alquilantes representativos incluem biscloroetila- minas (mostardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucil, ciclofosfa- mida, ifosfamida, mecloretamina, melfalano e mostarda de uracila); aziridinas (por exemplo, tiotepa); alquil alcano sulfonatos (por exemplo, busulfano); nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina e estrep- tozocina); agentes alquilantes não clássicos (por exemplo, altretamina, dacarbazina e procarbazina); e compostos de platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina, nedaplatina, oxaliplatina, satraplatina e tetranitrato de triplatina).

[00130] Agentes antibióticos representativos incluem antraciclinas (por exemplo, aclarubicina, amrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarubicina, valrubicina e zorubicina); antracenodionas (por exemplo, mitoxantrona e pixantrona); e strep- tomyces (por exemplo, actinomicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina C e plicamicina).

[00131] Agentes antimetabólicos representativos incluem inibidores de di-hidrofolato redutase (por exemplo, aminopterina, metotrexato e pemetrexed); inibidores da timidilato sintase (por exemplo, raltitrexed e pemetrexed); ácidos folínicos (por exemplo, leucovorina); inibidores de adenosina desaminase (por exemplo, pentostatina); inibidores de ribonucleotídeo reductase/halogenados (por exemplo, cladribina, clofarabina e fludarabina); tiopurinas (por exemplo, tioguanina e mercaptopurina); inibidores de timidilato sintase (por exemplo, fluoruracil, capecitabina, tegafur, carmofur e floxuridina); inibidores de DNA polimerase (por exemplo, citarabina); inibidores de ribonucleo- tídeo redutase (por exemplo, gencitabina); agentes hipometilantes (por exemplo, azacitidina e decitabina); inibidores de ribonucleotídeo redutase (por exemplo, hidroxiureia); e depletores de asparagina (por exemplo, asparaginase).

[00132] Os agentes derivados de plantas representativos incluem alcalóides de vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina e vinorelbina), podofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo e teniposídeo), e taxanos (por exemplo, docetaxel, larotaxel, ortataxel, paclitaxel e tesetaxel).

[00133] Os inibidores de topoisomerase tipo I representativos incluem camptotecinas tais como belotecano, irinotecano, rubitecano e topotecano. Os inibidores de topoisomerase representativos do tipo II incluem ansacrina, etoposídeo, etoposídeo fosfato e teniposídeo, que são derivados de epipodofilotoxinas.

[00134] Os fármacos moleculares direcionados incluem agentes biológicos tais como citocinas e outros agentes de regulação imunológica. As citocinas úteis incluem interleucina-2 (IL-2, aldesleu- cina), interleucina 4 (IL-4), interleucina 12 (IL-12) e interferon, que inclui mais de 23 subtipos relacionados. Outras citocinas incluem fatores estimuladores de colônias de granulócitos (CSF) (por exemplo, filgrastim) e fatores reguladores de colônias de granulócitos de macrófagos (GM-CSF ou CSF2) (por exemplo, sargramostim, namilu- mabe). Outros agentes imunomoduladores incluem o bacilo Calmette- Guerin, levamisol e octreotídeo; anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais tais como trastuzumabe e rituximabe; e vacinas contra o câncer, que induzem uma resposta imune a tumores.

[00135] Além disso, os fármacos molecularmente direcionados que interferem com moléculas específicas envolvidas no crescimento e progressão do tumor incluem inibidores do fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento transformador alfa (TGF), TGFβ, heregulina, fator de crescimento similar à insulina (IGF), fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento de queratinócito (KGF), fator estimulador de colônia (CSF), eritropoietina (EPO), interleucina-2 (IL-2), fator de crescimento nervoso (NGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de hepatócito (HGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), angiopoietina, receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), HER4, receptor 1 do fator de crescimento similar à insulina (IGF1R), IGF2R, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblasto (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF3R, receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), tirosina quinase com imunoglobulina e domínios 2 semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (Tie-2), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, tirosina quinase 3 semelhante a FMS (FLT3), c-Kit, Src, proteína quinase c (PKC), receptor de tropomiosina quinase (Trk), Ret, alvo mamífero de rapamicina (mTOR), Aurora quinase, quinase semelhante a polo (PLK), proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), fator de transição epitelial mesenquimatosa (c-MET), quinases dependente de ciclina (CDK), Akt, quinases reguladas por sinal extracelular (ERK), poli (ADP) ribose polimerase (PARP) e similares.

[00136] Os fármacos específicos molecularmente direcionados incluem moduladores seletivos do receptor de estrogênio tais como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrante e raloxifeno; antiandrogênios tais como bicalutamida, nilutamida, megestrol e flutamida; e inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol e letrozol. Outros fármacos específicos molecularmente direcionados incluem agentes que inibem a transdução de sinal, tais como imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, trastuzumabe, gefitinibe, erlotinibe, cetuximabe, lapatinibe, panitumumabe e temsirolimus; agentes que induzem apoptose, tal como o bortezomibe; agentes que bloqueiam a angiogênese, tais como bevacizumabe, sorafenibe e sunitinibe; agentes que ajudam o sistema imune a destruir as células cancerosas, tal como o rituximabe e o alemtuzumabe; e anticorpos monoclonais que entregam moléculas tóxicas às células cancerosas, tais como gentuzumabe ozogamicina, tositumomabe, 131I-tositumomabe e ibritumomabe tiuxetano.

[00137] Os co-cristais da presente invenção também podem ser utilizados para o tratamento de conjuntivite alérgica, uveíte, blefarite, ceratite, neurite óptica, oftalmopatia de Graves, esclerite, síndrome da histoplasmose ocular, penfigoide cicatricial ocular, retinopatia diabética ou retinopatia autoimune relacionada ao câncer.

Exemplos

[00138] Embora a presente invenção seja explicada em mais detalhes a seguir com relação a Exemplos de Produção e similares, a presente invenção não é limitada pelos seguintes Exemplos de Produção e similares, e pode ser realizada adicionando-se modificações apropriadas dentro da faixa que pode adequar-se à essência mencionada acima e abaixo, todas as quais estão abrangidas no escopo técnico da presente invenção.

[00139] A "temperatura ambiente" descrita abaixo geralmente significa aproximadamente 10° C - aproximadamente 35° C.

[00140] As relações e porcentagens indicadas para os solventes mistos significam a razão volumétrica e a % em volume, salvo indicação ao contrário.

[00141] As porcentagens mostradas como o rendimento são mol%.

[00142] Salvo indicação ao contrário, as porcentagens que não para o solvente e o rendimento são % em peso.

[00143] Abreviaturas usadas em Exemplos de Produção e similares significam o seguinte. DMSO: dimetil sulfóxido TGA: análise termogravimétrica DSC: calorimetria de varredura diferencial UPLC: cromatografia líquida de desempenho ultra-alto LC: cromatografia líquida MS/MS: espectrometria de massas em tandem

[00144] Os pontos de fusão foram medidos sob as seguintes condições. O ponto de fusão aqui é a temperatura na interseção com a linha tangente do ponto de inflexão (ponto de gradiente máximo) da curva DSC mostrada até o processo de fusão a partir da linha de base no lado de início de fusão até o pico nos resultados de medição, ou seja, a temperatura do ponto de partida da reação de fusão (temperatura inicial).Aparelho de medição: METTLER TOLEDO (TGA/DSC1 & DSC1) Condições de medição

[00145] [0200] Taxa de aumento de temperatura: 5° C /min Atmosfera: N2

[00146] A medição da difração de raios X em pó foi realizada sob as seguintes condições. Aparelho de medição: RIGAKU Ultima IV Condições de medição Tensão do tubo: 40 kV Corrente do tubo: 50 mA Velocidade de varredura: 6°/min Ângulo de varredura (2θ): 2 - 35°

Exemplo de produção 1: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00147] Ao composto (A) (700 mg) em um frasco em forma de beringela (100 mL) foi adicionada uma solução saturada de acetonitrilo (35 mL) de ácido gentísico, o frasco em forma de beringela foi selado com uma rolha de vidro sob atmosfera de ar, e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a 450 rpm em temperatura ambiente durante 5 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração, lavados 3 vezes com acetonitrilo e secos por sucção para fornecer os co-cristais alvo (965 mg, rendimento 96,0%) como um pó esbranquiçado. O ponto de fusão dos co-cristais medido sob as condições mencionadas acima foi de 226° C. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 1. Tabela 1 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00148] O teor de ácido gentísico no co-cristal medido por UPLC nas seguintes condições foi de 1,007 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: Aquity UPLC H-Class (Waters) Detector: 214 nm Coluna de separação: YMC Triart-C18 1,9 μm, 2,0 x 75 mm (YMC Co., Ltd.) Temperatura da coluna: 40° C Fase móvel A: tampão de hidrogênio carbonato de sódio 20 mmol/L (pH 2,5) Fase móvel B: acetonitrila Fluxo: 0,4 mL/min Tempo de análise: 20,0 min Volume de injeção: 2,5 μl Solvente: água/acetonitrila (1:1) Tabela 2 Gradiente

[00149] O pKa básico do composto (A) e o pKa ácido do ácido gentísico foram medidos utilizando um titulador Sirius T3 fabricado por Sirius. O pKa básico significa uma constante de dissociação ácida a partir do estado protonado, e o pKa ácido significa a constante de dissociação ácida do próprio ácido.

[00150] Como um resultado, o pKa básico do composto (A) não foi mais do que 2 (fora da faixa de medição do titulador mencionado acima), e um valor preciso não poderia ser medido. O pKa ácido do ácido gentísico foi de 3,23. O "pKa básico do composto (A) - pKa ácido do ácido gentísico" foi menor do que 0, e a transferência de prótons é impossível entre o composto (A) e o ácido gentísico. Do mesmo modo, uma vez que o pKa ácido de outros ácidos carboxílicos utilizados em outros Exemplos de Produção é considerado como estando na faixa de 3 a 5, a transferência de prótons entre o composto (A) e outro ácido carboxílico é também considerada impossível em outros Exemplos de Produção.

[00151] Em adição, foi confirmado pelo espectro IR dos co-cristais obtidos no Exemplo de Produção 1 que o pico do grupo carbóxi do ácido gentísico foi mantido no co-cristal. A partir deste resultado, foi também confirmado que o próton não foi transferido entre o composto (A) e o ácido gentísico no co-cristal.

[00152] Além disso, uma vez que não foi observada perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal obtido no Exemplo de Produção 1 foi um não hidrato.

Exemplo de Produção 2: Produção de co-cristais do composto (A) e ácido gentísico

[00153] O ácido gentísico (aproximadamente 4,5 g) foi suspenso em acetonitrilo (60 mL) e a suspensão foi agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente durante menos de 1 h. Os cristais não dissolvidos foram removidos por filtração e uma solução saturada foi preparada. O composto (A) (1,0 g) foi suspenso na solução saturada (50 mL), e a suspensão foi agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente durante 5 dias, e ultrassonicado durante 3 min. Os cristais foram coletados por filtração em temperatura ambiente, e os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para fornecer os co-cristais alvo (0,71 g, rendimento 49,3%, relação molar de composto (A) : ácido gentísico = 1:1) como um pó esbranquiçado. O ponto de fusão dos co-cristais medido sob as condições mencionadas acima foi de 224° C. A difere nça nos pontos de fusão dos co-cristais dos Exemplos de Produção 1 e 2 é considerada como sendo atribuível a um erro de medição. A difração de raios X em pó dos co-cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 12,92, 10,86, 9,87, 6,11, 5,94, 5,26, 4,66, 3,62 e 3,26 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 3. Além disso, um gráfico de difração de raios X em pó dos co-cristais obtidos por medição sob as condições mencionadas acima é mostrado na Figura 1, um gráfico de difração de raios X em pó do composto (A) é mostrado na Figura 2, e um gráfico de difração de raios X em pó de ácido gentísico é mostrado na Figura 3. Como nenhuma perda de peso foi observada na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato. Tabela 3 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 3: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00154] Uma solução de ácido gentísico (2,28 g) em um solvente misto (9 mL, álcool isopropílico, quantidade 50%) de álcool isopropílico e água (concentração de ácido gentísico: 1,64 mol/L) foi adicionada por gotejamento a 0,25 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio do composto (A) (1,0 g) (15 mL, concentração do composto (A) 0,190 mol/L) em temperatura ambiente. A concentração de ácido gentísico na solução mista após a adição por gotejamento foi de 0,592 mol/L. Os co-cristais (1 mg) obtidos no Exemplo de Produção 2 foram adicionados como cristais semente, e a mistura foi agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente durante 4 h. Os cristais foram coletados por filtração e lavados duas vezes com acetona (5 mL) para obter cristais úmidos. Os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para obter os co-cristais alvo (1,42 g, rendimento de 98,7%, relação molar do composto (A) : ácido gentísico = 1:1) como um pó esbranquiçado. A difração de raios X em pó dos co-cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padr de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,13, 11,01, 10,05, 6,17, 5,98, 5,31, 4,68, 3,62 e 3,28 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 4. Uma vez que não foi observada perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato.Tabela 4 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 4: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00155] Uma solução de ácido gentísico (40,35 g) em um solvente misto (161 mL, álcool isopropílico, a 50%) de álcool isopropílico e água foi filtrada para remover poeira e, em seguida, o recipiente utilizado foi lavado com um solvente misto de álcool isopropílico e água (9 mL, quantidade de álcool isopropílico 50%), e o líquido de lavagem foi filtrado. O filtrado e o líquido de lavagem foram combinados para fornecer uma solução de ácido gentísico. Uma solução (345 mL) de composto (A) (23,0 g) em 0,25 mol/L de hidróxido de sódio aquoso foi filtrada para remover poeira, o recipiente utilizado foi lavado com um solvente misto (23 mL, quantidade de álcool isopropílico 50%) de álcool isopropílico e água, e o líquido de lavagem foi filtrado. O filtrado e o líquido de lavagem foram combinados para obter uma solução do composto (A). A solução de ácido gentísico obtida como mencionado acima foi adicionada por gotejamento à solução do composto (A). A solução de ácido gentísico foi adicionada por gotejamento, o recipiente utilizado foi lavado com um solvente misto (9 mL, quantidade de álcool isopropílico 50%) de álcool isopropílico e água e o líquido de lavagem foi adicionado por gotejamento. A concentração de ácido gentísico na solução mista após a adição por gotejamento foi de 0,479 mol/L. Os co-cristais (23 mg) obtidos no Exemplo de Produção 3 foram adicionados como cristais semente, e a mistura foi agitada utilizando um impulsor (agitador three-one motor) a 300 rpm em temperatura ambiente durante 2 dias. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com um solvente misto (115 mL, álcool isopropílico, quan- tidade 20%) de álcool isopropílico e água, para obter cristais úmidos. Os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para obter os co-cristais alvo (31,9 g, rendimento 96,4%, relação molar do composto (A) : ácido gentísico = 1:1) como um pó esbranquiçado. A difração de raios X em pó dos co- cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,09, 10,95, 9,98, 6,15, 5,98, 5,29, 4,68, 3,63 e 3,27 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos nas condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 5. Uma vez que não se observou perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato. Tabela 5 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 5: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00156] Uma solução de ácido gentísico (2,28 g) em um solvente misto de álcool isopropílico e água (9 mL, quantidade de álcool isopropílico 50%) (concentração de ácido gentísico 1,64 mol/L) foi adicionada por gotejamento a uma solução do composto (A) (1,0 g) em 0,25 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (15 mL, concentração do composto (A) 0,190 mol/L) em temperatura ambiente. A concentração de ácido gentísico na solução mista após a adição por gotejamento foi de 0,592 mol/L. Os co-cristais (1 mg) obtidos no Exemplo de Produção 3 foram adicionados como cristais semente, e a mistura foi agitada utilizando um agitador magnético em temperatura ambiente durante 2 h. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com um solvente misto (5 mL, quantidade de álcool isopropílico 20%) de álcool isopropílico e água e depois com acetona (5 mL) para obter cristais úmidos. Os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para obter os co-cristais alvo (1,41 g, rendimento de 98,0%, relação molar do composto (A) : ácido gentísico = 1:1) como um pó esbranquiçado. A difração de raios X em pó dos co-cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos em espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,05, 10,92, 9,98, 6,16, 5,96, 5,29, 4,67, 3,64 e 3,28 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 6. Uma vez que não foi observada perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato.Tabela 6 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 6: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00157] Uma solução de ácido gentísico (1,75 g) em um solvente misto (7 mL, quantidade de álcool isopropílico 50%) de álcool isopropílico e água (concentração de ácido gentísico 1,63 mol/L) foi adicionada por gotejamento a uma solução do composto (A) (1,0 g) em hidróxido de sódio aquoso 0,25 mol/L (15 mL, concentração do composto (A) 0,190 mol/L) em temperatura ambiente. A concentração de ácido gentísico na solução mista após a adição por gotejamento foi de 0,495 mol/L. Os co-cristais (1 mg) obtidos no Exemplo de Produção 3 foram adicionados como cristais semente, e a mistura foi agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente durante 2,5 h. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com um solvente misto (5 mL, quantidade de álcool isopropílico 20%) de álcool isopropílico e água, para obter cristais úmidos. Os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para obter os co-cristais alvo (1,42 g, rendimento de 98,7%, relação molar do composto (A) : ácido gentísico = 1:1) como um pó esbranquiçado. A difração de raios X em pó dos co- cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 13,09, 10,95, 10,01, 6,14, 5,98, 5,29, 4,67, 3,65 e 3,28 Angstrons. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 7. Uma vez que não foi observada perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato.Tabela 7 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 7: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00158] Uma solução de ácido gentísico (1,32 g) em um solvente misto (5 mL, quantidade de álcool isopropílico 50%) de álcool isopropílico e água (concentração de ácido gentísico 1,71 mol/L) foi adicionada por gotejamento a uma solução do composto (A) (1,0 g) em 0,25 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (15 mL) e um solvente misto (1 mL) de álcool isopropílico e água (quantidade de álcool isopropílico 50%) em temperatura ambiente. Após adição por gotejamento, o recipiente utilizado para a adição por gotejamento foi lavado com um solvente misto (1 mL) de álcool isopropílico e água (quantidade de álcool isopropílico 50%), e o líquido de lavagem foi adicionado por gotejamento. A concentração de ácido gentísico na solução mista após a adição por gotejamento foi de 0,388 mol/L. Em seguida, o co-cristal (1 mg) obtido no Exemplo de Produção 3 foi adicionado como cristais de semente, e a mistura foi agitada utilizando um impulsor (agitador three-one motor) em temperatura ambiente durante um dia. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com um solvente misto (5 mL) de álcool isopropílico e água (quantidade de álcool isopropílico 20%) para obter cristais úmidos. Os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para obter os co-cristais alvo (1,39 g, rendimento 96,9%, relação molar do composto (A) : ácido gentísico = 1:1) como um pó esbranquiçado. A difração de raios X em pó dos co-cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 12,94, 10,85, 9,90, 6,12, 5,94, 5,28, 4,66, 3,63 e 3,28 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co- cristais medidos sob as condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 8. Como não foi observada perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato.Tabela 8 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 8: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico (produto pulverizado)

[00159] Uma solução de ácido gentísico (52,64 g) em um solvente misto (200 mL) de álcool isopropílico e água (quantidade de álcool isopropílico 50%) foi filtrada para remover poeira, o recipiente utilizado foi lavado com um solvente misto (16 mL) de álcool isopropílico e água (álcool isopropílico 50%) e o líquido de lavagem foi filtrado. O filtrado e o líquido de lavagem foram combinados para fornecer uma solução de ácido gentísico. Uma solução (600 mL) de composto (A) (40,0 g) em 0,25 mol/L de hidróxido de sódio aquoso foi filtrada para remover poeira, e o recipiente utilizado foi lavado com um solvente misto (40 mL) de álcool isopropílico e água (quantidade de álcool isopropílico 50%), e o líquido de lavagem foi filtrado. O filtrado e o líquido de lavagem foram combinados para obter uma solução do composto (A). A solução de ácido gentísico obtida como mencionado acima foi adicionada por gotejamento à solução do composto (A). Depois de a solução de ácido gentísico ter sido adicionada por gotejamento, o recipiente utilizado foi lavado com um solvente misto (16 mL, quantidade álcool isopropílico 50%) de álcool isopropílico e água, e o líquido de lavagem foi adicionado por gotejamento. A concentração de ácido gentísico na solução mista após a adição por gotejamento foi de 0,392 mol/L. Os co-cristais (40 mg) obtidos no Exemplo de Produção 3 foram adicionados como cristais semente, e a mistura foi agitada utilizando um agitador três em um motor a 300 rpm em temperatura ambiente durante um dia. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com um solvente misto (200 mL, quantidade de álcool isopropílico 20%) de álcool isopropílico e água, para obter cristais úmidos. Os cristais úmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida para fornecer os co-cristais alvo (56,35 g, rendimento 97,9%, relação molar do composto (A): ácido gentísico = 1:1) como um pó esbran-quiçado. O pó obtido (50 g) foi pulverizado em um moinho a jato para obter um produto pulverizado (43,26 g, rendimento 86,5%). A difração de raios X em pó dos co- cristais obtidos (produto pulverizado) foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 12,86, 10,82, 9,89, 6,10, 5,92 , 5,26, 4,64, 3,63 e 3,27 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais (produto pulverizado) medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 9. Uma vez que não foi observada perda de peso na análise térmica, foi confirmado que o co-cristal era um não hidrato. Tabela 9 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de com-posto (A) e ácido gentísico

Exemplo de Produção 9: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido salicílico

[00160] Ao composto (A) (620 mg) em um frasco em forma de beringela (100 mL) foi adicionada uma solução saturada de acetonitrilo (30 mL) de ácido salicílico, o frasco em forma de beringela foi selado com uma rolha de vidro sob atmosfera de ar, e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a aproximadamente 450 rpm em temperatura ambiente durante 5 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração, lavados duas vezes com acetonitrilo e secos sob vácuo para obter os co-cristais alvo (735 mg, rendimento 85,2%) como um pó esbranquiçados. O ponto de fusão dos co-cristais medido sob as condições mencionadas acima era de 176° C. O s valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 10. Tabela 10 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido salicílico

[00161] O teor de ácido salicílico no co-cristal medido por UPLC nas seguintes condições foi de 1,035 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: Aquity UPLC H-Class (Waters) Detector: 214 nm Coluna de separação: YMC Triart-C18 1,9 μm, 2,0 x 75 mm (YMC Co., Ltd.) Temperatura da coluna: 40° C Fase móvel A: tampão de hidrogênio carbonato de sódio 20 mmol/L (pH 2,5) Fase móvel B: acetonitrilo Fluxo: 0,4 mL/min Tempo de análise: 20,0 min Volume de injeção: 2,5 μl Solvente: água/acetonitrilo (1:1) Tabela 11 Gradiente

Exemplo de Produção 10: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido maleico

[00162] Ao composto (A) (680 mg) em um frasco em forma de beringela (100 mL) foi adicionada uma solução saturada de acetonitrilo (35 mL) de ácido maleico, o frasco em forma de beringela foi selado com uma rolha de vidro sob atmosfera de ar e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a aproximadamente 450 rpm em temperatura ambiente durante 2 h, uma solução saturada de acetonitrilo (7 mL) de ácido salicílico foi ainda adicionada, e a mistura foi agitada com um agitador magnético a aproximadamente 700 rpm em temperatura ambiente durante 5 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração, lavados duas vezes com acetonitrilo e secos por sucção para fornecer os co-cristais alvo (753 mg, rendimento 83,0%) como um pó branco. O ponto de fusão dos co- cristais medido sob as condições mencionadas acima foi de 188° C. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 12. Tabela 12 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido maleico

[00163] O teor de ácido maleico no co-cristal, medido por cromatografia iônica nas condições que se seguem, foi de 1,076 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: ICS-1000 (Thermo Fisher Scientific K.K.) Supressor: ASRS (modo de reciclagem/valor de corrente 22 mA) Detector: detector de condutividade elétrica Coluna de separação: lonPac AS12A (4 x 200 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Coluna de guarda: IonPac AG12A (4 x 50 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Temperatura da coluna: 30° C Fase móvel: solução aquosa de carbonato de sódio a 2,7 mmol/L/solu- ção aquosa de hidrogênio carbonato de sódio a 0,3 mmol/L Fluxo: 1,5 mL/min Volume de injeção: 25 μl Solvente: água/DMSO (1:1)

Exemplo de Produção 11: Produção de co-cristais do composto (A) e ácido cítrico

[00164] O composto (A) (20 mg) em um tubo de vidro foi dissolvido em trifluoroetanol (2,5 mL) e o solvente foi removido com nitrogênio. Após remoção do solvente, uma solução saturada de acetonitrilo (5 mL) de ácido cítrico foi adicionada, e o tubo de vidro foi selado com uma rolha de plástico sob atmosfera de ar, e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a aproximadamente 450 rpm em temperatura ambiente durante 7 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração para fornecer os co-cristais alvo como um pó branco. O ponto de fusão dos co-cristais medido sob as condições mencionadas acima foi de 159° C. Os valores de 2 θ e d dos picos de difração de raios X dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são apresentados na Tabela 13. Tabela 13 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais do composto (A) e ácido cítrico

[00165] O teor de ácido cítrico no co-cristal, medido por cromato- grafia iônica nas condições seguintes, foi de 0,976 mol por 1 mol do composto (A). Sistema: ICS-1000 (Thermo Fisher Scientific K.K.) Supressor: ASRS (modo de reciclagem/valor de corrente 22 mA) Detector: detector de condutividade elétrica Coluna de separação: lonPac AS14A (4 x 200 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Coluna de guarda: IonPac AG14A (4 x 50 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Temperatura da coluna: 30° C Fase móvel: solução aquosa de carbonato de sódio a 8 mmol/L/solu- ção aquosa de hidrogênio carbonato de sódio a 1 mmol/L Fluxo: 0,8 mL/min Volume de injeção: 25 μl Solvente: água/DMSO (1:1)

Exemplo de Produção 12: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido malônico

[00166] O composto (A) (20 mg) em um tubo de vidro foi dissolvido em trifluoroetanol (2,5 mL), e o solvente foi removido com nitrogênio. Após remoção do solvente, uma solução saturada de acetonitrilo (5 mL) de ácido malônico foi adicionada, e o tubo de vidro foi selado com uma rolha de plástico sob atmosfera de ar, e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a 450 rpm em temperatura ambiente por 7 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração para obter os co-cristais alvo como um pó branco. O ponto de fusão dos co- cristais medido sob as condições acima mencionadas foi de 165° C. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co- cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 14.Tabela 14 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido malônico

[00167] O teor de ácido malônico no co-cristal, medido por cromatografia iônica nas seguintes condições, foi de 1,521 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: ICS-1000 (Thermo Fisher Scientific K.K.) Supressor: ASRS (modo de reciclagem/valor de corrente 22 mA) Detector: detector de condutividade elétrica Coluna de separação: lonPac AS12A (4 x 200 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Coluna de guarda: IonPac AG12A (4 x 50 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Temperatura da coluna: 30° C Fase móvel: solução aquosa de carbonato de sódio a 2,7 mmol/L/solu- ção aquosa de hidrogênio carbonato de sódio a 0,3 mmol/L Fluxo: 1,5 mL/min Volume de injeção: 25 μl Solvente: DMSO/água (1:1)

Exemplo de Produção 13: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido málico

[00168] O composto (A) (20 mg) em um tubo de vidro foi dissolvido em trifluoroetanol (2,5 mL), e o solvente foi removido com nitrogênio. Após remoção do solvente, uma solução saturada de acetonitrilo (5 mL) de ácido L-málico foi adicionada, e o tubo de vidro foi selado com uma rolha de plástico sob atmosfera de ar, e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a aproximadamente 450 rpm em temperatura ambiente por 7 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração para obter os co-cristais alvo como um pó branco. O ponto de fusão dos co-cristais medido sob as condições mencionadas acima foi de 161° C. Os valores de 2 θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 15.Tabela 15 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido malice

[00169] O teor de ácido málico no co-cristal, medido por cromatografia iônica nas condições seguintes, foi de 0,993 mole por 1 mol de composto (A). Sistema: ICS-1000 (Thermo Fisher Scientific K.K.) Supressor: ASRS (modo de reciclagem/valor de corrente 22 mA) Detector: detector de condutividade elétrica Coluna de separação: lonPac AS12A (4 x 200 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Coluna de guarda: IonPac AG12A (4 x 50 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Temperatura da coluna: 30° C Fase móvel: solução aquosa de carbonato de sódio a 2,7 mmol/L/solu- ção aquosa de hidrogênio carbonato de sódio a 0,3 mmol/L Fluxo: 1,5 mL/min Volume de injeção: 25 μl Solvente: DMSO/água (1: 1)

Exemplo de Produção 14: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido mandélico

[00170] O composto (A) (20 mg) em um tubo de vidro foi dissolvido em trifluoroetanol (2,5 mL), e o solvente foi removido com nitrogênio. Após a remoção do solvente, uma solução saturada de acetonitrilo (5 mL) de ácido (+/-) - mandélico foi adicionada, e o tubo de vidro foi selado com uma rolha de plástico sob atmosfera de ar, e a suspensão foi agitada com um agitador magnético a aproximadamente 450 rpm em temperatura ambiente durante 7 dias. Os cristais na suspensão foram coletados por filtração para fornecer os co-cristais alvo como um pó branco. Os pontos de fusão dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima foram de 107° C e 136° C. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 16. Tabela 16 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido mandélico

[00171] O teor de ácido mandélico no co-cristal, medido por cromatografia iônica nas seguintes condições, foi de 1,531 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: ICS-1000 (Thermo Fisher Scientific K.K.) Supressor: ASRS (modo de reciclagem/valor de corrente 22 mA) Detector: detector de condutividade elétrica Coluna de separação: lonPac AS12A (4 x 200 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Coluna de guarda: IonPac AG12A (4 x 50 mm, Thermo Fisher Scientific K.K.) Temperatura da coluna: 30° C Fase móvel: solução aquosa de carbonato de sódio a 2,7 mmol/L/solu- ção aquosa de hidrogênio carbonato de sódio a 0,3 mmol/L Fluxo: 1,5 mL/min Volume de injeção: 25 μl Solvente: DMSO/água (1:1)

Exemplo de Produção 15: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00172] Água destilada (aproximadamente 10 mL) foi adicionada a ácido gentísico (aproximadamente 1 g), e a mistura foi suspensa e agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente durante 24 h. O ácido gentísico não dissolvido foi removido por filtração para preparar uma solução aquosa saturada de ácido gentísico. À solução aquosa saturada (10 mL) foi adicionado o composto (A) (aproxima-damente 50 mg), e a mistura foi agitada com um agitador magnético e a suspensão obtida foi agitada em temperatura ambiente durante um dia. Os cristais foram coletados por filtração e os cristais úmidos obtidos foram secos ao ar para obter os co-cristais alvo.

[00173] O teor de água dos co-cristais obtidos por medição de umidade Karl Fischer (aparelho de medição: "AQ-7" fabricado por HIRANUMA SANGYO Co., Ltd., solução: Aqualyte RS-A, temperatura ambiente: aproximadamente 26°C, umidade relativa: aproximadamente 33%) foi de 6,2%. A partir deste teor de água, foi confirmado que o co- cristal obtido era um tri-hidrato. Em TGA e DSC dos co-cristais obtidos, uma perda de peso de aproximadamente 2,2% ou mais foi observada entre 25° C e aproximadamente 80° C, seguida por uma perda de peso de aproximadamente 1,8% entre 80° C e 140° C, junto com o qual os co-cristais se fundiram. A difração de raios X em pó dos co- cristais obtidos foi medida nas condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos em espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,97, 13,06, 7,98, 7,64, 7,08, 6,54, 6,01, 5,24 e 5,02 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 17. O gráfico de difração de raios X em pó dos cristais obtidos por medição sob as condições mencionadas acima é mostrado na Figura 4.Tabela 17 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00174] O teor de ácido gentísico no co-cristal tal como medido por UPLC nas seguintes condições foi de 3,07 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: Aquity UPLC H-Class (Waters) Detector: 214 nm Coluna de separação: YMC Triart-C18 1,9 μm, 2,0 x 75 mm (YMC Co., Ltd.) Temperatura da coluna: 40° C Fase móvel A: tampão de hidrogênio carbonato de sódio 20 mmol/L (pH 2,5) Fase móvel B: acetonitrila Fluxo: 0,4 mL/min Tempo de análise: 20,0 min volume de injeção: 2,5 μL Solvente: água/acetonitrila (1:1) Tabela 18 Gradiente

Exemplo de Produção 16: Produção de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00175] Água destilada (aproximadamente 10 mL) foi adicionada a ácido gentísico (aproximadamente 1 g), e a mistura foi suspensa e agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente durante 24 h. Em seguida, o ácido gentísico não dissolvido foi removido por filtração para preparar uma solução aquosa saturada de ácido gentísico. À solução aquosa saturada (10 mL) foi adicionado o composto (A) (aproximadamente 50 mg), e a mistura foi agitada com um agitador magnético e a suspensão obtida foi agitada em temperatura ambiente durante um dia. Os cristais foram coletados por filtração e os cristais úmidos obtidos foram secos ao ar e secos sob pressão reduzida a aproximadamente 25° C durante 3 horas para obter os co-cristais alvo.

[00176] O teor de água dos co-cristais obtidos por medição de umidade de Karl Fischer sob as mesmas condições que no Exemplo de Produção 15 foi de 2,5%. A partir deste teor de água, foi confirmado que o co-cristal obtido era um mono-hidrato. Em TGA e DSC dos co- cristais obtidos, uma perda de peso de aproximadamente 2,4% foi observada entre aproximadamente 80° C e aproximadamente 140° C, junto com a qual os co-cristais se fundiram. A difração de raios X em pó dos co- cristais obtidos foi medida sob as condições mencionadas acima para encontrar um padrão de difração de raios X em pó tendo picos característicos nos espaçamentos de treliça (d) de aproximadamente 25,08, 9,02, 7,20, 6,83, 6,42, 6,25, 5,98, 5,25 e 5,01 angstroms. Os valores de 2θ e d dos picos de difração de raios X em pó dos co-cristais medidos sob as condições mencionadas acima são mostrados na Tabela 19. O gráfico de difração de raios X em pó dos co-cristais obtido por medição nas condições mencionadas acima é mostrado na Figura 5. Tabela 19 Picos de difração de raios X em pó de co-cristais de composto (A) e ácido gentísico

[00177] O teor de ácido gentísico no co-cristal medido por UPLC nas seguintes condições foi de 3,05 mol por 1 mol de composto (A). Sistema: Aquity UPLC H-Class (Waters) Detector: 214 nm Coluna de separação: YMC Triart-C18 1,9 μm, 2,0 x 75 mm (YMC Co., Ltd.) Temperatura da coluna: 40° C Fase móvel A: tampão de hidrogênio carbonato de sódio 20 mmol/L (pH 2,5) Fase móvel B: Acetonitrila Fluxo: 0,4 mL/min Tempo de análise: 20,0 min Volume de injeção: 2,5 μl Solvente: água/acetonitrilo (1:1) Tabela 20 Gradiente

Exemplo Experimental 1: Medição da solubilidade

[00178] [0386] De acordo com o método descrito em "Thermody namic Solubility Measurement by the Shake-Flash Method" na página 1229 de Nakashima S., Chem. Pharm. Bull., 61 (12) 1228 a 1238 (2013), a solubilidade dos cristais e co-cristais do composto (A) foi medida. Para ser específico, o primeiro fluido (JP1), o segundo fluido (JP2) e o segundo fluido contendo 20 mM de glicocenodesoxicolato de sódio (JP2/GCDC) do teste de desintegração da farmacopeia japonesa foram adicionados a 400 μL cada para os cristais ou co-cristais (0,4 mg) do composto (A), e a mistura foi aquecida a 37° C sob atmosfera de ar, e agitada por um misturador de vórtice durante 2 h a 500 rpm. Após agitação, a mistura foi passada através de um filtro PVDF de 0,45 μm, e o filtrado foi analisado por HPLC. A partir de uma comparação de cromatograma com a solução padrão (0,1 mg/mL), a solubilidade dos cristais do composto único e dos co-cristais foi calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 21.Tabela 21

Exemplo Experimental 2: Medição da taxa de dissolução

[00179] De acordo com o método descrito em "2.6. Intrisic dissolution test" na página 231 de Tsutsumi S., Int. J. Pharm., 421 (2011) 230 a 236, a taxa de dissolução dos cristais e co-cristais do composto (A) foi medida. Para ser específico, os cristais ou co-cristais do composto (A) (20 mg) foram pressurizados por uma máquina de prensagem manual a 20 MPa durante 10 min para obter um disco de 7 mm de diâmetro. O disco preparado foi aderido ao interior de um eixo rotativo do teste de dissolução 1 da Farmacopeia dos Estados Unidos (cesto), e inserido, rotacionando a 200 rpm, no segundo fluido (250 ml) do teste de desintegração da Farmacopeia Japonesa contendo ácido cólico aquecido a 37° C. O segundo fluido contendo os cristais ou co- cristais foi coletado em 0,5 mL em intervalos de 1 min, e analisado por HPLC. A partir de uma comparação de cromatograma com a solução padrão (0,05 mg/mL), a concentração dos cristais ou dos co-cristais foi calculada, e a taxa de dissolução desses foi calculada. Os resultados da taxa de dissolução são mostrados na Tabela 22.Tabela 22

Exemplo de Produção 17: Produção da formulação 1 contendo co- cristais do composto (A)

[00180] Os co-cristais obtidos no Exemplo de Produção 8 (produto pulverizado, 86,4 mg), D-manitol (1917,6 mg, PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE), celulose microcristalina (240 mg, CEOLUS PH-102, fabricado por Asahi Kasei Corporation), croscarmelose de sódio (120 mg, Ac-Di-Sol, fabricado por FMC Corporation) e ácido silícico anidro leve (12 mg, AEROSIL 200 Pharma, fabricado por NIPPON AEROSIL CO., LTD.) foram pesados em um almofariz e misturados com um pilão. Estearato de magnésio (24 mg, fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foi adicionado e misturado com o mesmo para obter um pó misto. Usando uma prensa de mesa (HANDTAB-200, fabricada por ICHIHASHI SEIKI CO., LTD.), e o pó misto foi comprimido a uma força de compressão de 10 kN para obter a formulação 1 (comprimido) (8 mm de diâmetro, 200 mg por um comprimido). A composição por um comprimido da formulação 1 é mostrada na Tabela 23. Tabela 23 Composição por um comprimido de formulação 1

Exemplo de Produção 18: Produção da formulação 2 contendo co- cristais do composto (A)

[00181] Os co-cristais obtidos no Exemplo de Produção 8 (produto pulverizado, 86,4 mg), D-manitol (1845,6 mg, PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE), celulose microcristalina (240 mg, CEOLUS PH-102, fabricado por Asahi Kasei Corporation), hidróxipropil celulose (72 mg, grau L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), croscarmelose de sódio (120 mg, Ac-Di-Sol, fabricado por FMC Corporation) e ácido silícico anidro leve (12 mg, AEROSIL 200 Pharma, fabricado por NIPPON AEROSIL CO., LTD.) foram pesados em um almofariz e misturados com um pilão. Estearato de magnésio (24 mg, fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foi adicionado e misturado com o mesmo para fornecer um pó misto. Usando uma prensa de mesa (HANDTAB-200, fabricada por ICHIHASHI SEIKI CO., LTD.), e o pó misto foi comprimido a uma força de compressão de 10 kN para obter a formulação 2 (comprimido) (8 mm de diâmetro, 200 mg por um comprimido). A composição por um comprimido da formulação 2 é mostrada na Tabela 24. Tabela 24 Composição por um comprimido da formulação 2

Exemplo de Produção 19: Produção da formulação 3 contendo co- cristais do composto (A)

[00182] Os co-cristais obtidos no Exemplo de Produção 8 (produto pulverizado, 86,4 mg), D-manitol (1821,6 mg, PEARLITOL 200SD, fabricado por ROQUETTE), celulose microcristalina (240 mg, CEOLUS PH-102, fabricado por Asahi Kasei Corporation), hidróxipropil celulose (72 mg, grau L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), croscarmelose de sódio (120 mg, Ac-Di-Sol, fabricado por FMC Corporation) e ácido silícico anidro leve (12 mg, AEROSIL 200 Pharma, fabricado por NIPPON AEROSIL CO., LTD.) foram pesados em um almofariz e misturados com um pilão. Estearato de magnésio (48 mg, fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foi adicionado e misturado com o mesmo para obter um pó misto. Usando uma prensa de mesa (HANDTAB-200, fabricada por ICHIHASHI SEIKI CO., LTD.), e o pó misto foi comprimido a uma força de compressão de 9 kN para obter a formulação 3 (comprimido) (8 mm de diâmetro, 200 mg por comprimido). A composição por um comprimido da formulação 3 é mostrada na Tabela 25. Tabela 25 Composição por um comprimido da formulação 3

Exemplo de Produção 20: Produção da formulação 4 contendo co- cristais do composto (A)

[00183] Os co-cristais obtidos no Exemplo de Produção 8 (produto pulverizado, 86,4 mg), D-manitol (1581,6 mg, PEARLITOL 200SD, fabricado por ROQUETTE), celulose microcristalina (480 mg, CEOLUS PH-102, fabricado por Asahi Kasei Corporation), hidróxipropil celulose (72 mg, grau L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), croscarmelose de sódio (120 mg, Ac-Di-Sol, fabricado por FMC Corporation) e ácido silícico anidro leve (12 mg, AEROSIL 200 Pharma, fabricado por NIPPON AEROSIL CO., LTD.) foram pesados em um almofariz e misturados com um pilão. Estearato de magnésio (48 mg, fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foi adicionado e misturado com o mesmo para obter um pó misto. Usando uma prensa de mesa (HANDTAB-200, fabricada pela ICHIHASHI SEIKI CO., LTD.), e o pó misto foi comprimido a uma força de compressão 9 kN para obter a formulação 4 (comprimido) (8 mm de diâmetro, 200 mg por um comprimido). A composição por um comprimido da formulação 4 é mostrada na Tabela 26. Tabela 26 Composição por um comprimido da formulação 4

Exemplo de Produção 21: Produção da formulação 5 contendo co- cristais do composto (A)

[00184] [0408] Os co-cristais (71,96 g) obtidos no Exemplo de produção 4, D-manitol (312,04 g, PEARLITOL 200SD, fabricado por ROQUETTE), celulose microcristalina (60 g, CEOLUS UF-702, fabricado por Asahi Kasei Corporation), hidroxipropil celulose (24 g, grau L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxipropil celulose de baixa substituição (60 g, grau LH-B1, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e ácido silícico anidro leve (3 g, AEROSIL 200 Pharma, fabricado por NIPPON AEROSIL CO., LTD.) foram pesados e misturados para obter um pó misto primário. O pó misto primário foi pesado por 398,3 g, celulose microcristalina (45 g, CEOLUS KG-802, fabricado por Asahi Kasei Corporation) e estearato de magnésio (6,75 g, fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foram adicionados, e eles foram misturados para obter um pó misto secundário. O pó misto secundário obtido foi comprimido por uma prensa rotativa (Correct 19K, fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma força de compressão de 6 kN para obter um comprimido não revestido (diâmetro de 9 mm, 300 mg por um comprimido). Uma dispersão aquosa de OPADRY (fabricada por Colorcon Japan LLC) foi pulverizada sobre os comprimidos não revestidos (150 g) em DRIACOATER (DRC-200, fabricado por Powrex Corporation) de tal modo que a quantidade de revestimento de filme por um comprimido foi de 12 mg para obter a formulação 5 (comprimido). A composição por um comprimido da formulação 5 é mostrada na Tabela 27. Tabela 27 Composição por um comprimido da formulação 5

Exemplo de Produção 22: Produção da formulação 6 contendo co- cristais do composto (A)

[00185] Os co-cristais (79,16 g) obtidos no Exemplo de Produção 4, D-manitol (154,48 g, PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE), celulose microcristalina (33 g, CEOLUS PH-101, fabricado por Asahi Kasei Corporation) e hidróxipropil celulose de baixa substituição (24,75 g, grau LH-B1, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram colocados em um granulador de leito fluidizado (LAB-1, fabricado por Powrex Corporation), granulados por pulverização de uma solução aquosa de 6% em peso de hidróxipropil celulose (grau L, fabricado por Nippon Soda Co., Ltd.) (165 g), e secos para fornecer grânulos. Os grânulos foram peneirados e os grânulos peneirados obtidos (219,1 g) foram pesados. Hidróxipropil celulose de baixa substituição (18 g, grau LH-B1, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e estearato de magésio (2,88 g, fabricado por TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) foram misturados para obter grânulos mistos. Os grânulos mistos obtidos foram comprimidos por uma prensa rotativa (Correct 19K, fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) a uma força de compressão 6 kN para obter um comprimido não revestido (diâmetro 7 mm, 150 mg por um comprimido). Uma dispersão aquosa de OPADRY (fabricada por Colorcon Japan LLC) foi pulverizada sobre os comprimidos não revestidos (150 g) em DRIACOATER (DRC-200, fabricado por Powrex Corporation) de tal modo que a quantidade de revestimento de filme por um comprimido foi de 6 mg para obter a formulação 6 (comprimido). A composição por um comprimido da formulação 6 é mostrada na Tabela 28. Tabela 28 Composição por um comprimido da formulação 6

Exemplo Experimental 3: Medição da espessura, dureza e tempo de desintegração da formulação

[00186] A espessura, a dureza e o tempo de desintegração das formulações 1 - 4 obtidas nos Exemplos de Produção 17 - 20 foram medidos. O teste de desintegração foi realizado de acordo com o método de teste de desintegração da Farmacopeia Japonesa (solução de teste: água, 37° C, sem disco). Os resultados são mostrados na Tabela 29. Tabela 29

Exemplo Experimental 4: Teste Farmacocinético 1

[00187] Utilizando os co-cristais obtidos nos Exemplos de Produção 1, 9 e 10, teste farmacocinético do composto (A) foi executado através de administração oral a um cachorro beagle.

[00188] A dose foi ajustada para 10 mg como composto (A), os co- cristais (14,4 mg) obtidos no Exemplo de Produção 1, os co-cristais (14,1 mg) obtidos no Exemplo de Produção 9 ou os co-cristais (13,6 mg) obtidos no Exemplo de Produção 10 (cada 10 mg como composto (A)) foram preenchidos em cápsulas de gelatina para obter as formulações 7 - 9 (cápsula). Uma cápsula de cada uma das formulações obtidas 7 - 9 foi administrada oralmente a um cachorro Beagle como descrito abaixo.

[00189] Cada uma das formulações obtidas foi administrada oralmente a um cachorro beagle (macho, 5 cabeças) em jejum. Cada formulação foi administrada ao mesmo grupo de 5 cachorros beagle. Em cada administração, um tratamento de pré-administração com uma solução de pentagastrina foi realizado 15 minutos antes da administração. As amostras de sangue foram coletadas 15 e 30 min e 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h após a administração, e centrifugadas para obter plasma. A concentração plasmática do composto (A) foi medida utilizando LC e MS/MS nas seguintes condições. Condições de LC Coluna analítica: Kinetex C18, 50 mm x 2,0 mm I.D., 2,6 μm (Pheno- menex) Temperatura do forno da coluna: 40° C Fase móvel: Água purificada/acetonitrilo/ácido fórmico (600: 200: 0,1, v/v/v) Taxa de fluxo: 0,2 mL/min Volume de injeção: 20 μL Temperatura do autoamostrador: 10° C Solução de enxague: acetonitrilo/água purificada/ácido fórmico (600: 400: 0,1, v/v/v) Tempo de execução: 5,0 minutos

[00190] O efluente de 2,0 a 5,0 minutos foi transferido para o MS/MS por operação de válvula. Condições MS/MS Modo de ionização: Aspersão de íons turbo Polaridade: Positiva Tipo de varredura: Monitoramento de reação selecionado Tensão de aspersão de íons: 5500 V Temperatura da sonda turbo: 600° C Aquecedor de interface: Ligado Pressão do gás de cortina: 0,28 MPa (40 psi, N2) Pressão do gás da fonte de íons 1: 0,28 MPa (40 psi, ar) Pressão do gás da fonte de íons 2: 0,28 MPa (40 psi, ar) Pressão de gás de colisão: 8 bits (N2) Tempo de espera: 0,8 segundos (para o composto (A)) e 0,2 segundos (para o padrão interno (Composto (A) -d3 que é composto (A) em que 3 átomos de hidrogênio são deuterados)) Tempo de duração: 5,0 minutos Tabela 30 Parâmetros e íons de monitoramento: 1: Potencial de desagregação 2: Potencial de entrada 3: Energia de colisão 4: Potencial de saída da célula de colisão 5: Composto (A) onde 3 átomos de hidrogênio são deuterados

[00191] A concentração sanguínea máxima (Cmax) e a concentração sanguínea máxima atingindo o tempo (Tmax) do fármaco (composto (A)) foram calculadas a partir da concentração plasmática e da curva temporal do composto (A). Além disso, a área sob a curva da curva de concentração sanguínea-tempo (AUC0-24h) de 0 a 24 horas foi calculada pelo método linear trapidoidal. Os resultados são mostrados na Tabela 31 e na Figura 6. Valores tais como Tmax e similares na Tabela 31 são valores médios, e os valores numéricos entre parênteses indicam desvio padrão (S.D.).Tabela 311 dose como composto (A)

Exemplo Experimental 5: Teste Farmacocinético 2

[00192] Utilizando os seguintes dois tipos de formulações, um teste farmacocinético do composto (A) foi executado através da administração oral a um cachorro beagle.(1) Formulação 10 (comprimido IR)

[00193] Foi adicionada água ao composto (A), D-manitol, celulose microcristalina, hidróxipropil celulose e carbóximetil amido de sódio, e a mistura foi granulada em um almofariz e seca para fornecer grâ- nulos. Estearato de magnésio foi adicionado aos grânulos para fornecer grânulos mistos. Usando uma prensa de mesa (HANDTAB- 200, ICHIHASHI SEIKI CO., LTD.), um comprimido contendo 300 mg de composto (A) por comprimido (total de comprimidos: 400 mg, eixo maior: 12 mm x eixo menor: 7 mm) foi produzido a uma força de compressão de 10 kN. A dose foi ajustada para 300 mg, e um comprimido foi administrado por via oral a um cachorro beagle. A composição por um comprimido da formulação 10 é mostrada na Tabela 32. Tabela 32 Composição por um comprimido da formulação 10 (2) Formulação 11 (cápsula)

[00194] A dose foi ajustada para 100 mg como composto (A), o co- cristal (144 mg) obtido no Exemplo de Produção 1 (100 mg como composto (A)) foi preenchido em uma cápsula de gelatina para fornecer a formulação 11 (cápsula) e uma cápsula cada foi administrada por via oral a um cachorro beagle.

[00195] Cada uma das formulações obtidas foi administrada oralmente a um cachorro beagle (macho, 5 cabeças) em jejum. Cada formulação foi administrada ao mesmo grupo de 5 cachorros beagle. Em cada administração, um tratamento de pré-administração com uma solução de pentagastrina foi realizado 15 minutos antes da administração. As amostras de sangue foram coletadas 15 e 30 min e 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h após a administração, e centrifugadas para obter plasma. A concentração plasmática do composto (A) foi medida usando LC e MS/MS sob as condições apresentadas no Exemplo Experimental 4.

[00196] A concentração sanguínea máxima (Cmax) e a concentração sanguínea máxima atingindo o tempo (Tmax) do fármaco (composto (A)) foram calculadas a partir da curva de concentração plasmática e tempo do composto (A). Além disso, a área sob a curva da curva de concentração sanguínea-tempo (AUC0-24h) de 0 a 24 horas foi calculada pelo método linear trapidoidal. Os resultados são mostrados na Tabela 33 e na Figura 7. Valores como Tmax e similares na Tabela 33 são valores médios, e os valores numéricos entre parênteses indicam desvio padrão (S.D.).Tabela 331 dose como composto (A)

Aplicabilidade Industrial

[00197] O co-cristal da presente invenção é superior na propriedade de dissolução e na capacidade de absorção oral, e é útil como um material de um medicamento (composição farmacêutica ou formulação).

[00198] Este pedido baseia-se no pedido de patente No. 2015252658 depositado no Japão, cujos conteúdos são incorporados integralmente neste documento.

Claims (11)

1. Co-cristal, caracterizado pelo fato de ser co-cristal de (S)- 3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il) óxi) isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)- ona e ácido gentísico, e mostrando um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos característicos em espaçamentos de rede (d) de 13,04 ± 0,2, 5,96 ± 0,2, 4,67 ± 0,2, 3,63 ± 0,2 e 3,28 ± 0,2 angstroms.

2. Co-cristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que mostra um padrão de difração de raios- X de pó tendo picos característicos em espaçamentos de rede (d) de 13,04 ± 0,2, 10,92 ± 0,2, 9,97 ± 0,2, 5,96 ± 0,2, 4,67 ± 0,2, 3,63 ± 0,2 e 3,28 ± 0,2 angstroms.

3. Co-cristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que mostra um padrão de difração de raios- X de pó tendo picos característicos em espaçamentos de rede (d) de 13,04 ± 0,2, 10,92 ± 0,2, 9,97 ± 0,2, 6,14 ± 0,2, 5,96 ± 0,2, 5,28 ± 0,2, 4,67 ± 0,2, 3,63 ± 0,2 e 3,28 ± 0,2 angstroms.

4. Co-cristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma relação molar de (S)-3-(1-((1- acriloilpirrolidin-3-il)óxi) isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e ácido gentísico ((S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona : ácido gentísico) é 1:1.

5. Co-cristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um não hidrato.

6. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o co-cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Método para produzir o co-cristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende misturar e agitar uma solução aquosa fortemente básica de (S)-3-(1-((1- acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e uma solução de ácido gentísico.

8. Método de produção, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ácido gentísico na solução mista da solução aquosa fortemente básica de (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3- il))óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e da solução de ácido gentísico tem uma concentração de 0,298 - 0,592 mol/L.

9. Método de produção, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ácido gentísico na solução mista da solução aquosa fortemente básica de (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)) óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e da solução do ácido gentísico tem uma concentração de 0,388 - 0,592 mol/L.

10. Método de produção, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que um solvente da solução de ácido gentísico é (i) água, (ii) ao menos um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em álcool isopropílico, dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol, 1-propanol, tetraidrofurano, acetona, 2,2,2-trifluoroetanol, acetonitrilo, 1-metil-2- pirrolidona e ácido acético, ou (iii) um solvente misto de ao menos um solvente orgânico selecionado do grupo descrito em (ii) e água.

11. Método de produção, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar, como um cristal semente, um co-cristal de (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e um composto representado pela fórmula (I) à mistura da solução aquosa fortemente básica de (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidina)3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e da solução de ácido gentísico.