CN118055763A - 包含雄激素受体抑制剂的药物组合物和组合及其用途 - Google Patents

Abstract

本公开总体上涉及药物组合物和组合，其包含N‑(4‑((4‑(2‑(3‑氯‑4‑(2‑氯乙氧基)‑5‑氰基苯基)丙‑2‑基)苯氧基)甲基)嘧啶‑2‑基)甲磺酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及诸如恩杂鲁胺的第二治疗活性剂。特别地，本公开涉及可用于治疗各种癌症例如乳腺癌和前列腺癌的药物组合物和组合。

Description

包含雄激素受体抑制剂的药物组合物和组合及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年9月1日提交的美国临时申请号63/239,718和2022年6月26日提交的美国临时申请号63/355,620的权益和优先权，每个公开均以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开总体上涉及包含雄激素受体(AR)N-末端结构域抑制剂(NTD)化合物A和另外的治疗剂的药物组合物和组合。特别地，本公开涉及可用于治疗诸如前列腺癌的各种癌症的药物组合物和组合。

背景技术

雄激素通过雄激素受体(AR)介导其作用。雄激素在广泛的发育和生理响应中起作用，并且参与男性性别分化、精子发生的维持和男性促性腺素调控(R.K.Ross,G.A.Coetzee,C.L.Pearce,J.K.Reichardt,P.Bretsky,L.N.Kolonel,B.E.Henderson,E.Lander,D.Altshuler&G.Daley,Eur Urol 35,355-361(1999)；A.A.Thomson,Reproduction 121,187-195(2001)；N.Tanji,K.Aoki&M.Yokoyama,Arch Androl 47,1-7(2001))。若干条证据显示雄激素与前列腺癌变的发生相关。首先，雄激素在啮齿动物模型中诱导前列腺癌变(R.L.Noble,Cancer Res 37,1929-1933(1977)；R.L.Noble,Oncology34,138-141(1977))，并且接受合成代谢类固醇形式的雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts&D.M.Essenhigh,Lancet 2,742(1986)；J.A.Jackson,J.Waxman&A.M.Spiekerman,Arch Intern Med 149,2365-2366(1989)；P.D.Guinan,W.Sadoughi,H.Alsheik,R.J.Ablin,D.Alrenga&I.M.Bush,Am J Surg 131,599-600(1976))。其次，如果人或狗在青春期前被去势，则前列腺癌不会发生(J.D.Wilson&C.Roehrborn,J ClinEndocrinol Metab 84,4324-4331(1999)；G.Wilding,Cancer Surv 14,113-130(1992))。成年男性的去势导致前列腺的退化和前列腺上皮细胞的凋亡，而对其他男性外生殖器不产生影响(E.M.Bruckheimer&N.Kyprianou,Cell Tissue Res 301,153-162(2000)；J.T.Isaacs,Prostate 5,545-557(1984))。这种对雄激素的依赖性提供了用化学或外科手术去势(也称为雄激素剥夺疗法(ABT)或雄激素剥夺疗法(ADT))治疗前列腺癌的基本原理。

可用于晚期前列腺癌的唯一有效治疗方法是戒断对前列腺腔细胞存活至关重要的雄激素。雄激素消融疗法导致肿瘤负荷暂时降低，伴随血清前列腺特异性抗原(PSA)减少。不幸的是，前列腺癌最终可以在不存在睾丸雄激素的情况下再次生长(去势抵抗性疾病)(Huber等人1987Scand J.Urol Nephrol.104,33-39)。仍由AR驱动的去势抵抗性前列腺癌在症状发作前的生物化学特征是血清PSA的滴度升高(Miller等人，1992J.Urol.147,956-961)。一旦疾病变成为去势抵抗性的，大多数患者都会在两年内死于其疾病。

AR具有独特的功能结构域，其包括羧基末端配体结合结构域(LBD)、包含两个锌指基序的DNA结合结构域(DBD)和在激活功能-1(AF-1)内含有两个转录激活单元(tau1和tau5)的N末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其激活，使得受体可有效地与其在“正常”雄激素调控基因如PSA的启动子和增强子区域上的被称为雄激素响应元件(ARE)的特异性DNA共有位点结合，以启动转录。AR可以在不存在雄激素的情况下被用白介素-6(IL-6)对cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)途径进行的刺激以及被各种生长因子激活(Culig等人，1994Cancer Res.54,5474-5478；Nazareth等人，1996J.Biol.Chem.271,19900-19907；Sadar 1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人，2002A J.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人，2002B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。AR的配体非依赖性转化的机制已被证明涉及：1)增加的核AR蛋白，其揭示了核易位；2)增加的AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人，2002AJ.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人，2002B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。在去势抵抗性疾病中，AR可以在不存在睾丸雄激素的情况下被替代信号转导途径激活，这与继发性前列腺癌肿瘤中存在核AR蛋白的发现是一致的(Kim等人，2002Am.J.Pathol.160,219-226；和van der Kwast等人，1991Inter.J.Cancer 48,189-193)。

临床上可用的AR抑制剂包括非甾体抗雄激素物质，如比卡鲁胺(bicalutamide,Casodex^TM)、尼鲁米特(nilutamide, )、氟他胺(flutamide,)、恩杂鲁胺(enzalutamide,/>)、阿帕鲁胺(apalutamide,/>)和达鲁米特(darolutamide,/>)。还有一类甾体抗雄激素物质，如醋酸环丙孕酮和螺内酯。甾体和非甾体类抗雄激素物质都靶向AR的LBD，主要失败推测是由于差的亲和力和导致AR被这些相同抗雄激素物质激活的突变(Taplin,M.E.,Bubley,G.J.,Kom Y.J.,SmallE.J.,Uptonm M.,Rajeshkumarm B.,Balkm S.P.,Cancer Res.,59,2511-2515(1999))以及组成型活性AR剪接变体。抗雄激素物质对缺乏配体结合结构域(LBD)且与去势复发性前列腺癌相关的组成型活性AR剪接变体没有影响(Dehm SM,Schmidt LJ,Heemers HV,VessellaRL,Tindall DJ.,Cancer Res 68,5469-77,2008；Guo Z,Yang X,Sun F,Jiang R,Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J,Tepper CG,Kung HJ,Brodie AM,Edwards J,Qiu Y.,Cancer Res.69,2305-13,2009；Hu等人，2009Cancer Res.69,16-22；Sun等人，2010J ClinInvest.2010 120,2715-30)，并且对阿比特龙和恩杂鲁胺具有抗性(Antonarakis等人，NEngl J Med.2014,371,1028-38；Scher等人，JAMA Oncol.2016doi:10.1001)。常规疗法集中于雄激素依赖性的通过AR的C末端结构域对AR的激活。

AR-NTD也是药物开发的目标(例如WO 2000/001813；Myung等人，J.Clin.Invest2013,123,2948)，因为NTD含有激活-功能-1(AF-1)，其是AR转录活性所需的必要区域(Jenster等人，1991.Mol Endocrinol.5,1396-404)。在不存在雄激素的情况下，AR-NTD在AR的激活中起重要作用(Sadar,M.D.1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Sadar MD等人，1999Endocr Relat Cancer.6,487-502；Ueda等人，2002J.Biol.Chem.277,7076-7085；Ueda2002J.Biol.Chem.277,38087-38094；Blaszczyk等人，2004Clin Cancer Res.10,1860-9；Dehm等人，2006J Biol Chem.28,27882-93；Gregory等人，2004J Biol Chem.279,7119-30)。如通过诱饵分子的应用所示，AR-NTD在前列腺癌的激素进展中很重要(Quayle等人，2007,Proc Natl Acad Sci U S A.104,1331-1336)。

虽然已经解析了AR C末端LBD的晶体结构，但对于NTD，由于其高柔性和在溶液中的内在无序性，情况并非如此(Reid等人，2002J.Biol.Chem.277,20079-20086)，因此对虚拟对接药物发现方法造成了妨碍。转录活性的雄激素受体在CRPC中起主要作用，尽管雄激素的血液水平有所降低(Karantanos,T.等人，Oncogene 2013,32,5501-5511；Harris,W.P.等人，Nature Clinical Practice Urology,2009,6,76-85)。AR对ADT的抗性的机制包括：AR的过表达(Visakorpi,T.等人，Nature Genetics 1995,9,401--406；Koivisto,P.等人，Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementum1996,226,57-63)；AR LBD中的功能获得性突变(Culig Z.等人，Molecular Endocrinology1993,7,1541-1550)；肿瘤内雄激素合成(Cai,C.等人，Cancer Research 2011,71,6503-6513)；AR共激活因子的表达和功能改变(Ueda,T.等人，The Journal of BiologicalChemistry 2002,277,38087-38094；Xu J.等人，Nature Reviews Cancer 2009,9,615-630)；AR的异常翻译后修饰(Gioeli D.等人，Molecular and Cellular Endocrinology2012,352,70-78；van der Steen T.等人，International Journal of MolecularSciences 2013,14,14833-14859)；和缺乏配体结合结构域(LBD)的AR剪接变体(AR-V)的表达(Karantanos,T.等人，Oncogene 2013,32,5501-5511；Andersen R.J.等人，Cancer Cell2010,17,535-546；Myung J.K.等人，The Journal of Clinical Investigation2013,123,2948-2960；Sun S.等人，The Journal of Clinical Investigation2010,120,2715-2730)。抗雄激素物质如比卡鲁胺和恩杂鲁胺靶向AR LBD，但对经截短的组成型活性AR-V如AR-V7没有影响(Li Y.等人，Cancer Research 2013,73,483-489)。AR-V7的表达与对当前激素疗法的抗性相关(Li Y.等人，Cancer Research 2013,73,483--489；AntonarakisE.S.等人，The New England Journal of Medicine 2014,371,1028-1038)。

虽然在该领域中已经取得了显著的进步，但是仍然需要针对包括前列腺癌的AR介导的病症的改善治疗。

发明内容

本公开涉及包含化合物A和恩杂鲁胺的药物组合物和组合。

本公开涉及药物组合，该药物组合包含处于至少一种药物组合物中的治疗有效量的第一治疗活性剂化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和第二治疗活性剂恩杂鲁胺。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺的组合处于单一剂型中。在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺的组合是处于至少两种剂型中。

在一个实施方案中，该至少两种剂型一起共同包装在单个试剂盒中。

在药物组合的另一实施方案中，化合物A的每日剂量为在约50mg与约1500mg之间、或在约100mg与约1000mg之间、或在约200mg与约800mg之间、或在约300mg与约600mg之间。在具体实施方案中，化合物A被包含在至少一个片剂中，并且每个片剂的化合物A的量为在约5mg与约1000mg之间、或在约10mg与约500mg之间、或在约20mg与约400mg之间、或在约75mg与约300mg之间、或在约150mg与约250mg之间。在另一实施方案中，化合物A被包含在至少一个片剂中，并且每个片剂的化合物A的量为约200mg。

在另一实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量或每剂的量为约20mg至约500mg、或约40mg至约250mg、或约75mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约110mg至约170mg。在具体实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量或每剂的量为约120mg或约160mg。如本文所用，“每剂”意指在可通过一个剂型或多个剂型来实现的给定施用时间时。例如，在160mg一天三次的给药方案中，“每剂”施用160mg并且它可以具有四个40mg剂型。

在另一实施方案中，恩杂鲁胺的药物组合物包含约5mg至约200mg恩杂鲁胺、或约20mg至约100mg恩杂鲁胺、或约30mg至约80mg恩杂鲁胺、或约40mg至约60mg恩杂鲁胺。在具体实施方案中，药物组合物包含约40mg恩杂鲁胺。在另一实施方案中，包含恩杂鲁胺的组合物是口服胶囊。

在本文所述的药物组合的具体实施方案中，药物组合物可以是片剂或口服胶囊。在具体实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺处于同一组合物中。在另一实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺处于作为试剂盒的不同药物组合物中。在另一实施方案中，试剂盒包括供每天施用的每种治疗活性剂的1至6种组合物。

在另一实施方案中，药物组合在被施用于受试者时不会对受试者产生任何严重不良事件。在具体实施方案中，严重不良事件由美国食品和药物管理局(U.S Food&DrugAdministration)确定。在具体实施方案中，严重不良事件如https://www.fda.gov/safety/reporting-serious-problems-fda/what-serious-adverse-event所提供进行确定。在具体实施方案中，所述组合的施用不会产生3级或更低的治疗突发不良事件(TEAE)或者3级或更低的治疗突发严重不良事件(TESAE)。

本公开还涉及一种用于调节雄激素受体活性的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文所公开的药物组合和/或组合物中的任一种。在一个实施方案中，该调节雄激素受体活性是用于治疗选自以下的疾患或疾病：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩、或年龄相关性黄斑变性。

本公开还涉及一种用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文所公开的药物组合和/或组合物中的任一种。在一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。

在本公开的方法的一个实施方案中，该方法用于治疗前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌表达全长雄激素受体或经截短的雄激素受体剪接变体。

附图说明

图1A示出实施例3的队列1(600mg QD化合物A和120mg恩杂鲁胺)的患者1号的纵向前列腺特异性抗原(PSA)变化。

图1B示出实施例3的队列1(600mg QD化合物A和120mg恩杂鲁胺)的患者2号的纵向前列腺特异性抗原(PSA)变化。

图1C示出实施例3的队列1(600mg QD化合物A和120mg恩杂鲁胺)的患者3号的纵向前列腺特异性抗原(PSA)变化。

具体实施方式

所有出版物、专利和专利申请(包括其中的任何附图和附录)出于所有目的以全文引用的方式并入，其程度如同明确且单独指出每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的以全文引用的方式并入一般。

定义

虽然认为本领域普通技术人员对以下术语是充分理解的，但阐述以下定义是为了便于解释本文公开的主题内容。

贯穿本说明书，术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为意指接近所述值的那些值。此外，应基于本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[一个值]”或“大于约[一个值]”。术语“约”和“大约”可互换使用。

贯穿本说明书，对于某些量提供数值范围。要理解的是，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等的端点的范围)。

术语“一个/种(a/an)”是指一个或多个该实体；例如，“一种雄激素受体调节剂”是指一种或多种雄激素受体调节剂或至少一种雄激素受体调节剂。因此，术语“一个/种(a/an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。此外，由不定冠词“一种”所指的“一种抑制剂”并不排除存在多于一种抑制剂的可能性，除非上下文明确要求存在一种且仅存在一种抑制剂。

如本文所用，本说明书和权利要求书中所用的动词“包含”及其词形变化以其非限制性含义使用，意指包括该词之后的项目，但不排除未具体提到的项目。本发明可合适地“包含”权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂、“由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”或“基本上由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”。

进一步要注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何任选的要素。如此，这种陈述旨在用作结合权利要求要素的叙述使用诸如“单独”、“仅”等排他性术语或使用“负面”限制的前提基础。

术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，可通过使化合物与适当的无机或有机酸经由许多已知方法中的任何一种进行反应来制备酸加成盐。

术语“治疗”意指缓解、减弱、延迟、减轻、改善或管理受试者的疾患的至少一种症状中的一者或多者。术语“治疗”也可意指遏制、延迟疾患的发作(即，在疾患的临床表现前期)或降低疾患发生或恶化的风险。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，这些立体异构形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式，无论它们是否在本文中有具体描述。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术例如色谱法和分级结晶拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或采用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除另有说明外，该化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子上。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。

“前药”是指本公开的化合物的衍生物，其将在体内被转化为所述化合物。在本公开的一个实施方案中，前药包括例如在一个或多个位置处具有被乙酰化(-OCOMe)或酰化的游离羟基(-OH)的阿比特龙的化合物。

“有效量”意指在施用于患者以治疗状态、病症或疾患时足以实现这样的治疗的根据本发明的制剂的量。“有效量”将根据活性成分、要治疗的状态、病症或疾患及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。

应用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指在对有需要的患者施用后足以导致所需的临床益处的化合物或药物制剂的量。

术语“组合疗法”是指包括将化合物A与恩杂鲁胺联合用于治疗、稳定、预防和/或延迟疾病或疾患的第一疗法。

与另一治疗活性剂“联合”施用包括以同一组合物或不同的组合物和/或组合通过相同或不同的途径依序、同时或连续施用。在一些实施方案中，组合疗法任选地包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药学活性化合物和/或惰性物质。

如本文所用，术语“药物组合”、“治疗组合”或“组合”是指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型、或一起或分开地用于组合疗法的包含至少两种治疗活性剂的分开的剂型。例如，一种治疗活性剂可以被配制成一种剂型，而另一种治疗活性剂可以被配制成单一剂型或不同剂型。在具体实例中，一种治疗活性剂可以被配制成固体口服剂型，而第二治疗活性剂可以被配制成用于肠胃外施用的溶液剂型，包括作为一个试剂盒或来自两个试剂盒。

如本文所用的“共同包装形式”意指治疗活性剂被一起服用，其中治疗活性剂被一起服用的超过一种剂型、或其中治疗活性剂以两种或更多种药物组合物(即，如两种或更多种分开的片剂、胶囊、凝胶胶囊、球粒等)被分开服用的超过一种剂型，但通常分开的组合物是作为单个试剂盒。

如本文所用，术语“药物组合物”是指包含至少一种治疗活性剂和药学上可接受的赋形剂或载体的制剂。药物组合物的非限制性实例包括片剂、胶囊、凝胶胶囊、糖浆、液体、凝胶、悬浮液、固体分散体或它们的组合。

如本文所用，术语“剂型”是指提供特定量的治疗活性剂(如单位剂量)的一种或多种药物组合物。在一个实施方案中，剂型可以以一种或多种药物组合物提供。例如，如果受试者将一次施用200mg治疗活性剂(单位剂量)，则剂型可包含两个片剂，每个片剂均含有100mg治疗活性剂，其中该两个片剂是相同的药物组合物。

如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、母牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可疑似患有或有患癌症的风险，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌，或者疑似患有或有患痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的风险。本领域普通技术人员已知诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的癌症的诊断方法，和痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断方法，以及诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的癌症的临床描述，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断和临床描述。

“哺乳动物”包括人和家养动物如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、猴、狗等)和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)以及非家养动物如野生动物等。

除非另外指示，否则本文提到的所有重量百分比(即，“按重量计％”和“重量％”及w/w)是相对于药物组合物的总重量测量的。

如本文所用，“基本上”或“基本”是指作用、特征、特性、状态、结构、物质或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，“基本上”封闭的对象将意味着所述对象是完全封闭的或几乎完全封闭的。在一些情况下，偏离绝对完全性的确切允许程度可取决于具体的背景。然而，一般来说，完全的接近度将是具有如同与获得绝对和全部完成相同的总体结果。当用于否定性含义时，“基本上”的使用同样适用，是指完全或几乎完全缺乏作用、特征、特性、状态、结构、物质或结果。例如，“基本上不含”其他活性剂的组合物或者完全没有其他活性剂，或者几乎是完全没有其他活性剂，而效果与如同其完全没有其他活性剂相同。换言之，“基本上不含”某种成分或要素或另一种活性剂的组合物可仍然含有这个项目，只要它没有可测量的影响即可。

以下描述包括可用于理解本发明的信息。这并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或隐含提到的任何出版物是现有技术。

本公开的药物组合

本公开涉及包含化合物A和恩杂鲁胺的药物组合和/或组合物。在一个实施方案中，本公开的药物组合和/或组合物可用于治疗各种疾病和疾患，包括但不限于癌症。在一个实施方案中，本公开的药物组合和/或组合物可用于治疗前列腺癌。

化合物A

本公开涉及药物组合物或组合，其包含N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。化合物A具有以下结构：

化合物A是雄激素受体调节剂。化合物A与雄激素受体结合。具体地，化合物A是雄激素受体N-末端结构域抑制剂。

雄激素受体配体结合结构域抑制剂

在一个实施方案中，另外的治疗活性剂是雄激素受体配体结合结构域抑制剂。

在一个实施方案中，雄激素受体配体结合结构域抑制剂是恩杂鲁胺。

代表性组合

本公开涉及药物组合物和组合，其包含化合物A或药学上可接受的盐或溶剂化物和恩杂鲁胺。在一个实施方案中，组合物和/或组合包含第三治疗活性剂。本公开涉及药物组合，该药物组合包含处于至少一种药物组合物中的治疗有效量的第一治疗活性剂化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和恩杂鲁胺。

在一个实施方案中，药物组合是指化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和恩杂鲁胺。

治疗用途

本公开的药物组合物和组合可用于许多方法中。例如，在一些实施方案中，所述化合物可用在用于调节雄激素受体(AR)的方法中。在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是在哺乳动物细胞中进行。在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)可以在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者)中进行并且用于治疗任何所描述的疾患或疾病。

在一个实施方案中，调节AR是与AR结合。在其他实施方案中，调节AR是抑制AR。

在一个实施方案中，调节AR是调节AR N末端结构域(NTD)。在一个实施方案中，调节AR是调节AR NTD和AR配体结合结构域(LBD)。在一个实施方案中，调节AR是与AR NTD结合。在一个实施方案中，调节AR是与AR NTD和AR LBD结合。在其他实施方案中，调节AR是抑制AR NTD。在其他实施方案中，调节AR是抑制AR NTD和AR LBD。在一些实施方案中，调节AR是抑制雄激素受体N末端结构域(NTD)的反式激活。

在本公开的一个实施方案中，提供了用于调节雄激素受体活性的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文所公开的药物组合和/或组合物中的任一种。在其他实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗至少一种选自由以下组成的组的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩、年龄相关性黄斑变性以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，适应症是前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌是原发性/局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌是非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)。而在其他实施方案中，前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在其他实施方案中，脊髓和延髓肌肉萎缩是肯尼迪病。

在本公开的一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的患者的与细胞增殖相关的疾患的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症或肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文所公开的药物组合和/或组合物中的任一种。在一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。

在本公开的方法的一个实施方案中，该方法用于治疗前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌是非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌表达全长雄激素受体或经截短的雄激素受体剪接变体。在一个实施方案中，前列腺癌对恩杂鲁胺单一疗法具有抗性。

在本公开的一个实施方案中，提供了一种减少、抑制或改善有需要的患者中的细胞增殖的方法。在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少、抑制或改善是体内的。在另一实施方案中，减少、抑制或改善是体外的。

在一个实施方案中，本文公开的方法中的细胞是癌细胞。在一个实施方案中，癌细胞是前列腺癌细胞。在一个实施方案中，前列腺癌细胞是原发性/局限性前列腺癌(新诊断或早期)、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌(例如，未用原发性疗法治愈的前列腺癌)、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌(例如，在针对复发性前列腺癌去势后)、转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)或激素敏感性前列腺癌的细胞。在一个实施方案中，前列腺癌细胞是原发性/局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)或激素敏感性前列腺癌的细胞。在一个实施方案中，前列腺癌细胞是非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的细胞。在另一实施方案中，前列腺癌细胞是转移性去势抵抗性前列腺癌的细胞。在其他实施方案中，前列腺癌细胞是雄激素依赖性前列腺癌细胞或非雄激素依赖性前列腺癌细胞。

在一个实施方案中，与细胞增殖相关的疾患或疾病是癌症。在本文公开的任一种方法的一个实施方案中，癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩和年龄相关性黄斑变性。在一个实施方案中，所述疾患或疾病是前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)或激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)或激素敏感性前列腺癌。在另一实施方案中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在另一实施方案中，前列腺癌是非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌细胞或非雄激素依赖性前列腺癌。在一个实施方案中，所述疾患或疾病是乳腺癌。在一个实施方案中，乳腺癌是AR阳性三阴性乳腺癌。

在一些实施方案中，受试者患有mCRPC，并且mCRPC受试者未使用一种或多种第二代抗雄激素物质治疗过。在一些实施方案中，第二代抗雄激素物质是醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和/或达鲁胺。在一些实施方案中，受试者在施用前未接受先前化疗。在一些实施方案中，受试者在施用前已接受先前化疗。

在本公开的另一个实施方案中，用于减少或预防肿瘤生长的方法包括使肿瘤细胞与如本文公开的药物组合物或组合接触。

在一个实施方案中，减少或预防肿瘤生长包括减小肿瘤体积。在一个实施方案中，减少或预防肿瘤生长包括完全消除肿瘤。在一个实施方案中，减少或预防肿瘤生长包括使现有的肿瘤停止或中止生长。在一个实施方案中，减少或预防肿瘤生长包括降低肿瘤生长速率。在一个实施方案中，减少或预防肿瘤生长包括降低肿瘤生长速率，使得采用本文公开的方法治疗患者之前的肿瘤生长速率(r1)比所述治疗之后的肿瘤生长速率(r2)快，使得r1>r2。

在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少或预防是体内的。在另一实施方案中，治疗是体外的。

在一个实施方案中，本文公开的方法中的肿瘤细胞选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，肿瘤细胞是前列腺癌肿瘤细胞。在一个实施方案中，前列腺癌肿瘤细胞是原发性/局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)或激素敏感性前列腺癌的肿瘤细胞。在一个实施方案中，前列腺癌肿瘤细胞是原发性/局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)或激素敏感性前列腺癌的肿瘤细胞。在其他实施方案中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌是非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌或非雄激素依赖性前列腺癌。在另一实施方案中，肿瘤细胞是乳腺癌肿瘤细胞。

在本公开的方法的一个实施方案中，化合物A是以在约50mg与约1500mg之间、或在约100mg与约1000mg之间、或在约200mg与约800mg之间、或在约300mg与约600mg之间，或其间的任何值或子范围的每日剂量施用。在一个实施方案中，化合物A的每日剂量为约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约1,050mg、约1,100mg、约1,150mg、约1,200mg、约1,250mg、约1,300mg、约1,350mg、约1,400mg、约1,450mg或约1500mg，或其间的任何值。在一个实施方案中，化合物A的每日剂量一天施用一次或者被分成一天两次或一天三次的剂量。在一个实施方案中，化合物A的每日剂量是以一个片剂或一个胶囊提供，或者每日剂量被分成两个、三个、四个、五个或六个片剂或胶囊。

在本公开的方法的一个实施方案中，化合物A是以以下的每日剂量量施用：约100mg QD(一天一次)、约150mg QD、约200mg QD、约250mg QD、约300mg QD、约350mg QD、约400mg QD、约450mg QD、约500mg QD、约550mg QD、约600mg QD、约650mg QD、约700mg QD、约750mg QD、约800mg QD、约850mg QD、约900mg QD、约950mg QD、约1,000mg QD、约1,050mgQD、约1,100mg QD、约1,150mg QD或约1,200mg QD，或其间的任何值。在本公开的方法的一个实施方案中，化合物A是以以下的每日剂量施用：约200mg QD、约400mg QD、约600mg QD、约800mg QD或约1,000mg QD，或其间的任何值。

在本公开的方法的一个实施方案中，化合物A是以以下的每日剂量施用：约100mgBID(一天两次)、约150mg BID、约200mg BID、约250mg BID、约300mg BID、约350mg BID、约400mg BID、约450mg BID、约500mg BID、约550mg BID、约600mg BID、约650mg BID、约700mgBID、约750mg BID、约800mg BID、约850mg BID、约900mg BID、约950mg BID、约1,000mgBID、约1,050mg BID、约1,100mg BID、约1,150mg BID或约1,200mg BID，或其间的任何值。在本公开的方法的一个实施方案中，化合物A是以以下的每日剂量施用：约400mg BID、约600mg BID或约800mg BID，或其间的任何值。

在本公开的方法的一些实施方案中，将药物组合施用于受试者持续至少一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周或十周。

在本公开的方法的一些实施方案中，将药物组合施用于受试者持续至少一个周期、两个周期、三个周期、四个周期、五个周期、六个周期、七个周期、八个周期、九个周期或十个周期。在一些实施方案中，一个周期为约7天、约14天、约21天、约28天或约35天。在一些实施方案中，一个周期为约28天。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供以下的PSA90(前列腺特异性抗原下降>90％)响应率：约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、或约75％或更大，包括其间的所有值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供约60％或更大、或约65％或更大的PSA90响应率。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供以下的PSA50(PSA下降>50％)响应率：约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、约75％或更大、约80％或更大、约85％或更大、或约90％或更大，包括其间的所有值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供约60％或更大、约70％或更大、或约80％或更大的PSA50响应率。

在本公开的方法的一些实施方案中，在向受试者施用后，本公开的药物组合在约8周内、约7周内、约6周内、约5周内、约4周内、约3周内、约2周内或约1周内提供PSA90(前列腺特异性抗原下降>90％)。

在本公开的方法的一些实施方案中，在向受试者施用后，本公开的药物组合在约8周内、约7周内、约6周内、约5周内、约4周内、约3周内、约2周内、约13天内、约12天内、约11天内、约10天内、约9天内、约8天内、约7天内、约6天内或约5天内提供PSA90(前列腺特异性抗原下降>50％)。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供以下的PSA<0.2ng/mL率：约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约35％或更大、或约40％或更大，包括其间的所有值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供约25％或更大、或约30％或更大的PSA<0.2ng/mL率。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss(稳态下浓度-时间曲线下面积)：约20,000ng·hr/mL至约500,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约30,000ng·hr/mL至约450,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约50,000ng·hr/mL至约400,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约60,000ng·hr/mL至约350,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约75,000ng·hr/mL至约300,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约100,000ng·hr/mL至约300,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约150,000ng·hr/mL至约300,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约175,000ng·hr/mL至约275,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约200,000ng·hr/mL至约275,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在一些实施方案中，如本文所述的化合物A的AUCss是针对在接受本公开的组合治疗之前没有进行过先前化疗治疗的受试者。在一些实施方案中，在受试者的血液或血浆中测量化合物A的AUCss。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss(稳态下浓度-时间曲线下面积)：约20,000ng·hr/mL至约300,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约30,000ng·hr/mL至约250,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约40,000ng·hr/mL至约200,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约40,000ng·hr/mL至约150,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约40,000ng·hr/mL至约100,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的化合物A的AUCss：约40,000ng·hr/mL至约80,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在一些实施方案中，如本文所述的化合物A的AUCss是针对在接受本公开的组合治疗之前已接受先前化疗治疗的受试者。在一些实施方案中，在受试者的血液或血浆中测量化合物A的AUCss。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺及其活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺(M2代谢物)的AUCss：约100,000ng·hr/mL至约1,000,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约150,000ng·hr/mL至约950,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约200,000ng·hr/mL至约900,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约250,000ng·hr/mL至约850,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约300,000ng·hr/mL至约800,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约350,000ng·hr/mL至约750,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约400,000ng·hr/mL至约700,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约450,000ng·hr/mL至约650,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约500,000ng·hr/mL至约600,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在一些实施方案中，如本文所述的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss是针对在接受本公开的组合治疗之前没有进行过先前化疗治疗的受试者。在一些实施方案中，在受试者的血液或血浆中测量恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss。

在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺及其活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺(M2代谢物)的AUCss：约100,000ng·hr/mL至约800,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约150,000ng·hr/mL至约750,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约200,000ng·hr/mL至约700,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约250,000ng·hr/mL至约650,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约300,000ng·hr/mL至约600,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约350,000ng·hr/mL至约550,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约350,000ng·hr/mL至约500,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在本公开的方法的一些实施方案中，本公开的药物组合提供在以下范围内的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss：约400,000ng·hr/mL至约500,000ng·hr/mL，包括其间的所有子范围和值。在一些实施方案中，如本文所述的恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss是针对在接受本公开的组合治疗之前已接受先前化疗治疗的受试者。在一些实施方案中，在受试者的血液或血浆中测量恩杂鲁胺+M2代谢物的AUCss。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者在接受本公开的组合治疗之前接受了一种或多种化疗治疗。在本公开的方法的一些实施方案中，受试者在接受本公开的组合治疗之前未接受化疗治疗。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者患有组织学、病理学或细胞学确认的前列腺腺癌。在本公开的方法的一些实施方案中，受试者患有组织学、病理学或细胞学确认的无小细胞或神经内分泌特征的前列腺腺癌。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者在接受雄激素剥夺疗法(ADT)时的PSA水平≥1ng/mL。在本公开的方法的一些实施方案中，受试者具有在接受ADT时≥1ng/mL的PSA水平以及在ADT(或外科手术去势)期间至少间隔1周获取的三次PSA水平升高证明文件。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者具有在骨扫描上出现的一个或多个骨病变或通过CT/MRI观察到的软组织疾病。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者具有结节或内脏进展。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者未使用一种或多种第二代抗雄激素物质治疗过。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者正在接受利用促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂/拮抗剂疗法的ADT。在一些实施方案中，受试者具有双侧睾丸切除伴去势水平的睾酮的病史。

在本公开的方法的一些实施方案中，受试者的血清睾酮≤1.73nmol/L(50ng/dL)。

药物组合物、制剂和剂型

本公开的药物组合可以各种形式的药物组合物存在。在一个实施方案中，包含治疗有效量的第一治疗活性剂化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物和恩杂鲁胺的药物组合以至少一种药物组合物提供。

本公开的适当药物组合物可根据对受试者施用组合物的任何临床上可接受的途径予以确定。组合物的施用方式部分地取决于病因和/或位置。本领域技术人员将会认识到某些施用途径的优点。所述方法包括施用有效量的所述剂或化合物(或包含所述剂或化合物的组合物)以获得所需的生物响应，例如有效减弱、改善或完全或部分地预防要治疗的疾患(例如，肿瘤学和神经学病症)的症状的量。在各个方面，施用途径是全身性的，例如口服或通过注射。在一些实施方案中，口服施用化合物。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物被制备成用于口服施用。在此类实施方案中的某些实施方案中，通过组合一种或多种剂和药学上可接受的载体来配制药物组合物。此类载体中的某些载体使得能够将药物组合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、凝胶胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供受试者口服摄入。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺的组合处于同一剂型中。

在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺的组合以至少两种剂型或至少两种药物组合物提供。在一个实施方案中，该至少两种剂型或至少两种药物组合物一起共同包装在单个试剂盒中。在一个实施方案中，化合物A以一种剂型或一种药物组合物提供，而恩杂鲁胺以另一种剂型或另一种药物组合物提供。在一个实施方案中，单个试剂盒包括呈一种剂型或药物组合物的化合物A以及呈另一种剂型或药物组合物的恩杂鲁胺。在一个实施方案中，单个试剂盒包括配制成一个或多个片剂或胶囊的化合物A以及处于不同片剂或胶囊中的恩杂鲁胺。在一个实施方案中，单个试剂盒包括配制成一个或多个片剂的化合物A以及处于不同片剂中的恩杂鲁胺。

在一个实施方案中，单个试剂盒包括单一剂量的化合物A和恩杂鲁胺。在一个实施方案中，单个试剂盒包括每日剂量的化合物A和恩杂鲁胺。在一个实施方案中，每日剂量可包含将要在一天的一个、两个、三个或四个不同时间服用的一个或多个单次剂量的化合物A和/或恩杂鲁胺。在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺具有相同的给药频率(例如，一天一次、一天两次、一周一次)。在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺具有相同的给药频率，但在一天的不同时间服用。在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺具有相同的给药频率并且在一天的同一时间服用。在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺具有不同的给药频率(例如，化合物A一天服用一次，而恩杂鲁胺一天服用两次)。

在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺的组合以至少两种剂型或至少两种药物组合物提供。在一个实施方案中，该组合以至少三种剂型提供。在一个实施方案中，该至少两种剂型或至少两种药物组合物一起共同包装在单个试剂盒中。在一个实施方案中，化合物A以一种剂型或一种药物组合物提供，而恩杂鲁胺以另一种剂型或另一种药物组合物提供。在一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺以一种剂型或药物组合物提供。在一个实施方案中，单个试剂盒包括处于一种剂型或药物组合物中的化合物A以及处于另一种剂型或药物组合物中的恩杂鲁胺。在一个实施方案中，单个试剂盒包括配制成一个或多个片剂或胶囊的化合物A以及处于不同片剂或胶囊中的恩杂鲁胺。在一个实施方案中，单个试剂盒包括配制成一个或多个片剂的化合物A以及处于不同胶囊中的恩杂鲁胺。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，药物组合包含试剂盒，该试剂盒包括一起共同包装的一种、两种或三种不同剂型。单个共同包装物(co-package)中的不同剂型可包含不同的治疗活性剂。在一些实施方案中，所有治疗活性剂都以不同剂型提供。在一些实施方案中，两种或更多种治疗活性剂被配制成同一剂型。在一个实施方案中，试剂盒可包括每种剂型的1、2、3、4、5或6种药物组合物。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，所有药物组合物都被共同包装用于每日施用。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，每种剂型的每种药物组合物是用于每24小时一次、每12小时一次、每8小时一次、每6小时一次、每5小时一次或每4小时一次施用于受试者。在一个实施方案中，处于该组合中的不同治疗活性剂可具有不同的给药方案。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A和恩杂鲁胺处于不同的组合物中，但以单个试剂盒提供。在一个实施方案中，试剂盒包括供每天施用的每种治疗活性剂的1、2、3、4、5或6种组合物。在一个实施方案中，试剂盒包括每种治疗活性剂的1、2、3、4、5或6个片剂或胶囊或片剂和胶囊的混合物。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，至少一种组合物是片剂。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A的每日剂量为在约50mg与约1500mg之间、或在约100mg与约1000mg之间、或在约200mg与约800mg之间、或在约300mg与约600mg之间，或其间的任何值或子范围。在一个实施方案中，化合物A的每日剂量为约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约1,050mg、约1,100mg、约1,150mg、约1,200mg、约1,250mg、约1,300mg、约1,350mg、约1,400mg、约1,450mg或约1500mg，或其间的任何值。在一个实施方案中，化合物A的每日剂量一天施用一次或者被分成一天两次或一天三次的剂量。在一个实施方案中，化合物A的每日剂量是以一个片剂或一个胶囊提供，或者每日剂量被分成两个、三个、四个、五个或六个片剂或胶囊。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A的每日剂量为约100mg QD(一天一次)、约150mg QD、约200mg QD、约250mgQD、约300mg QD、约350mg QD、约400mg QD、约450mg QD、约500mg QD、约550mg QD、约600mg QD、约650mg QD、约700mg QD、约750mg QD、约800mg QD、约850mg QD、约900mg QD、约950mg QD、约1,000mg QD、约1,050mg QD、约1,100mgQD、约1,150mg QD或约1,200mg QD，或其间的任何值。在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A的每日剂量为约200mg QD、约400mg QD、约600mg QD、约800mg QD或约1,000mgQD，或其间的任何值。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A的每日剂量为约100mg BID(一天两次)、约150mg BID、约200mg BID、约250mg BID、约300mg BID、约350mg BID、约400mgBID、约450mg BID、约500mg BID、约550mg BID、约600mg BID、约650mg BID、约700mg BID、约750mg BID、约800mg BID、约850mg BID、约900mg BID、约950mg BID、约1,000mg BID、约1,050mg BID、约1,100mg BID、约1,150mg BID或约1,200mg BID，或其间的任何值。在本公开的药物组合的一个实施方案中，化合物A的每日剂量为约400mg BID、约600mg BID或约800mg BID，或其间的任何值。

在本公开的药物组合的一些实施方案中，化合物A的日剂量高于针对单一疗法(单独的化合物A)推荐的化合物A的日剂量。在本公开的药物组合的一些实施方案中，由于化合物A与恩杂鲁胺之间的药物-药物相互作用，化合物A的每日剂量高于针对单一疗法推荐的化合物A的每日剂量。在一些实施方案中，当以组合施用时，恩杂鲁胺降低化合物A的暴露。在一些实施方案中，当以组合施用时，恩杂鲁胺降低化合物A的暴露，因为恩杂鲁胺是CYP3A4的诱导剂。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，每个剂型的化合物A的量为在约5mg与约1000mg之间、或在约10mg与约500mg之间、或在约20mg与约250mg之间、或在约30mg与约300mg之间、或在约50mg与约200mg之间，或其间的任何值或子范围。在一个实施方案中，每个剂型的化合物A的量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1,000mg，或其间的任何值。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，每一个片剂或一个胶囊的化合物A的量为在约5mg与约1,000mg之间、或在约10mg与约500mg之间、或在约20mg与约250mg之间、或在约30mg与约300mg之间、或在约50mg与约200mg之间，或其间的任何值或子范围。在一个实施方案中，每一个片剂或一个胶囊的化合物A的量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1,000mg，或其间的任何值。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，第二治疗活性剂是恩杂鲁胺，并且恩杂鲁胺的每日剂量为约25mg至约550mg、或约50mg至约480mg、或约100mg至约400mg、或约120mg至约200mg，或其间的任何值或子范围。在一个实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量为约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约160mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约480mg、约500mg、约550mg或约600mg，或其间的任何值。在一个实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量为约80mg、约120mg或约160mg，或其间的任何值。在一个实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量一天施用一次或分成一天两次或一天三次。在一个实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量是以一个片剂或一个胶囊提供，或者每日剂量被分成两个、三个、四个、五个或六个片剂或胶囊。

在本公开的药物组合的一些实施方案中，恩杂鲁胺的每日剂量低于针对单一疗法(单独的恩杂鲁胺)推荐的恩杂鲁胺的每日剂量。在本公开的药物组合的一些实施方案中，由于化合物A与恩杂鲁胺之间的药物-药物相互作用，恩杂鲁胺的每日剂量低于针对单一疗法推荐的恩杂鲁胺的每日剂量。在一些实施方案中，当组合施用时，化合物A增加恩杂鲁胺的暴露。在一些实施方案中，当组合施用时，化合物A增加恩杂鲁胺的暴露，因为化合物A是细胞色素P450(CYP)2C8的抑制剂。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，其中每个剂型的恩杂鲁胺为约5mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约30mg至约450mg、或约120mg至约200mg，或其间的任何值或子范围。在一个实施方案中，每个剂型的恩杂鲁胺的量为约20mg至约500mg、或约40mg至约250mg、或约75mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约110mg至约170mg，或其间的任何值。

在一个实施方案中，恩杂鲁胺的药物组合物包含约5mg至约200mg恩杂鲁胺、或约20mg至约100mg恩杂鲁胺、或约30mg至约80mg恩杂鲁胺、或约40mg至约60mg恩杂鲁胺，或其间的任何值。

在本公开的药物组合的一个实施方案中，每个片剂或胶囊的恩杂鲁胺的量为约5mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约20mg至约100mg、或约30mg至约80mg，或其间的任何值或子范围。在一个实施方案中，每一个片剂或一个胶囊的恩杂鲁胺的量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg，或其间的任何值。在一个实施方案中，每一个片剂或一个胶囊的恩杂鲁胺的量为约40mg或约60mg。

药物组合物、制剂、剂型的各种实施方案

如本文公开的药物组合物或组合可以进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。

在本公开的进一步实施方案中，提供了如本文公开的药物组合物或组合，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂。出于多种目的，向组合物或制剂中添加药学上可接受的载体、赋形剂和佐剂。在一个实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、粘结剂和/或稀释剂。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物可另外含有常规见于药物组合物中的其他辅助组分，其使用水平是本领域中确立的。因此，例如，药物组合物可含有另外的相容性药物活性物质，举例如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可含有可用于本发明的组合物的各种剂型的物理配制的另外的物质，如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当添加此类物质时，它们不应过度干扰本发明的组合物的组分的生物活性。可以将制剂灭菌，并且如果需要的话，与助剂混合，所述助剂例如为润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，它们不与制剂的寡核苷酸发生不利的相互作用。

出于本公开的目的，可以将本公开的化合物配制成在含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂中通过多种方式施用，包括口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部或经直肠。如本文所用的术语肠胃外包括采用多种输注技术的皮下、静脉内、肌内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。

可根据适于所需施用途径的常规程序配制本文公开的化合物。因此，本文公开的化合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的化合物也可以被配制为用于植入或注射的制备物(preparation)。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合或疏水物质(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者作为微溶的衍生物(例如，作为微溶盐)配制。或者，活性成分可呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)进行配制。用于这些施用方法中的每一者的合适制剂可见于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，A.Gennaro编，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。

在某些实施方案中，采用已知的技术制备本公开的药物组合物，该技术包括但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或压片方法。

在一个实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于约0.01M至约0.1M，并且优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。此类药学上可接受的载体可以是水性或非水溶液、悬浮液和乳液。适用于本申请的非水溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。

适用于本申请的水性载体包括但不限于水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。口服载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。

适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压化合物。活性成分可以被溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中，如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含有其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调控剂、稳定剂或渗透调控剂。

适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分地含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以包括油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体以包含用于肠胃外施用的化合物的无菌液体形式是有用的。用于本文公开的加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。

适用于本申请的固体载体包括但不限于惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。固体载体可进一步包括充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘结剂或片剂崩解剂的一种或多种物质；其也可以是包封物质。在粉末中，载体可以是与细碎活性化合物混合的细碎固体。在片剂中，活性化合物与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有多达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可通过在合适的机器中压制活性成分来制备压制片剂，所述活性成分呈自由流动形式，如粉末或颗粒体，任选与粘结剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂混合。可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备模制片剂。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素进行配制，以便提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，从而提供所需的释放曲线。片剂可任选提供有肠溶包衣，以提供在除了胃以外的肠道的部分中的释放。

适用于本申请的肠胃外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液和不挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，诸如基于林格氏葡萄糖的那些等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，诸如例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。

可根据需要采用本领域中已知的常规技术将适用于本申请的载体与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。也可如本领域中通常已知的那样采用不与化合物发生不利反应的方法对载体进行灭菌。

可将稀释剂添加到本发明的制剂中。稀释剂增大固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使患者和护理人员更容易处理含有组合物和/或组合的药物剂型。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。

另外的实施方案涉及药物制剂，其中所述制剂选自由固体、粉末、液体和凝胶组成的组。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如，粉末、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集体)。在此类实施方案中的某些实施方案中，固体药物组合物包含一种或多种本领域中已知的成分，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。

压实成诸如片剂的剂型的固体药物组合物可包括赋形剂，其功能包括在压制后帮助将活性成分及其他赋形剂粘结在一起。用于固体药物组合物和/或组合的粘结剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如，卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。

可通过向组合物和/或组合中添加崩解剂来增加压实固体药物组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如，KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，EXPLOTAB)、马铃薯淀粉和淀粉。

可添加助流剂以改善非压实固体组合物和/或组合的流动性，并提高给药精度。可用作助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。

当通过压实粉状组合物来制备诸如片剂的剂型时，组合物经受来自冲头和模具(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附于冲头和模具的表面的趋势，这会导致产物具有凹痕和其他表面不平整性。可以将润滑剂添加到组合物和/或组合中以降低粘附性，并使产品易于从模具中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

调味剂和增味剂使剂型对患者更加可口。可包含在本发明的组合物和/或组合中的用于药物产品的常见调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。

固体药物组合物可以任选地具有不同类型的包衣。包衣可以应用于整个剂型(例如片剂)或剂型的组分(例如芯、颗粒体、珠粒、球粒、微粒等)。包衣可被用于改善患者顺应性(例如掩味包衣、风味包衣、用于提供光滑表面以易于吞咽的包衣)、改善组合物的稳定性(例如防光、防湿气、防气、酸保护，或分隔不同的层或隔室以避免药物与不同层/隔室中的不同成分相互作用)、改变药物的释放曲线(例如肠溶衣、pH依赖性聚合物包衣等)，或改善美容考虑。

包衣可以是包含一种或多种聚合物或水溶性材料(包括但不限于羟丙甲纤维素、聚乙二醇(macrogol)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇和邻苯二甲酸乙酸纤维素)的膜包衣。此外，膜包衣可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于二氧化钛、氧化铁、着色剂、滑石或卵磷脂。

改良活性成分释放的包衣可包含pH依赖性聚合物(例如肠溶聚合物)或非pH依赖性聚合物。释放改良包衣可包含一种或多种选自以下的聚合物：甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。释放改良包衣可包含一种或多种阳离子聚合物、阴离子聚合物或中性聚合物。

也可以使用任何药学上可接受的着色剂对固体和液体组合物进行染色，以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在此类实施方案中的某些实施方案中，使用本领域中已知的成分制备液体药物组合物，该成分包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。

可以制备液体药物组合物，其中将固体或无定形组分溶解或悬浮在液体载体(如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。

例如，用于肠胃外施用的制剂可含有作为常见赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、植物来源的油、氢化萘等。特别地，生物相容性可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是控制活性化合物释放的有用赋形剂。其他可能有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入施用的制剂含有作为赋形剂的例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或作为要鼻内施加的凝胶。用于肠胃外施用的制剂还可以包括用于经颊施用的甘胆酸盐、用于直肠施用的甲氧基水杨酸盐或用于阴道施用的柠檬酸。

液体药物组合物可含有乳化剂，以将活性成分或不溶于液体载体的其他赋形剂均匀地分散在整个组合物和/或组合中。可用于本发明的液体组合物和/或组合中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇。

液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，以改善产品的口感和/或包覆胃肠道的内层。此类剂包括阿拉伯树胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。

可以添加甜味剂如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露糖醇和转化糖来改善味道。

可以按对于摄入是安全的水平添加防腐剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高储存稳定性。

液体组合物还可以含有缓冲剂，如葡糖酸(guconic acid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂研究员基于经验并考虑本领域的标准程序和参考著作可以很容易地确定赋形剂的选择和用量。

在一个实施方案中，制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌内等)施用的药物组合物。在此类实施方案中的某些实施方案中，药物组合物包含载体，并在水溶液(如水)或生理上相容的缓冲液(如汉克斯溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液)中配制。在某些实施方案中，包括其他成分(例如，有助于溶解或用作防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。用于注射的某些药物组合物呈单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中。用于注射的某些药物组合物是在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯以及脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，此类悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加药剂溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。

无菌可注射制备物也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备为冻干粉末。可以使用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油可在常规上用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。用于静脉内施用的制剂可包含在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要的情况下，制剂还可以包括增溶剂和局部麻醉剂，以减轻注射部位的疼痛。通常，成分以单位剂型单独提供或混合在一起提供，例如，作为在诸如指示活性剂量的安瓿或小袋的密闭密封容器中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。在要通过输注施用化合物的情况下，其可以用含有无菌药物级水、盐水或右旋糖/水的输注瓶分配在制剂中。在通过注射施用化合物的情况下，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便可以在施用之前混合各成分。

合适的制剂进一步包括水性和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使制剂与预期接受者的体液等渗的溶质；和水性和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物被配制为贮库制备物。某些此类贮库制备物通常比非贮库制备物作用时间更长。在某些实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用此类制备物。在某些实施方案中，贮库制备物使用合适的聚合或疏水物质(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来制备，或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)制备。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括包含疏水性化合物的那些。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂，如二甲亚砜。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂系统。此类共溶剂系统中的某些共溶剂系统包含例如苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。在某些实施方案中，此类共溶剂系统用于疏水性化合物。这种共溶剂系统的非限制性实例是VPD共溶剂系统，其是包含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇的溶液。此类共溶剂系统的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下有很大变化。此外，可以改变共溶剂组分的种类：例如，可以使用其他表面活性剂代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的级分大小；其他生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可替代右旋糖。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含持续释放系统。这种持续释放系统的一个非限制性实例是固体疏水性聚合物的半渗透基质。在某些实施方案中，持续释放系统可根据其化学性质经数小时、数天、数周或数月的时间段释放药剂。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物被制备成用于口服施用。在此类实施方案中的某些实施方案中，通过组合一种或多种剂和药学上可接受的载体来配制药物组合物。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物，举例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，任选研磨这种混合物，并且任选添加助剂。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。

在某些实施方案中，给糖衣丸芯提供包衣。在某些此类实施方案中，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中。

在某些实施方案中，用于口服施用的药物组合物是由明胶制成的推入配合胶囊。此类推入配合胶囊中的某些推入配合胶囊包含一种或多种本发明的药剂，其与一种或多种填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选稳定剂混合。在某些实施方案中，用于口服施用的药物组合物是由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。在某些软胶囊中，本发明的一种或多种药剂溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。

在某些实施方案中，制备用于经颊施用的药物组合物。此类药物组合物中的某些药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。

在某些实施方案中，制备用于经粘膜施用的药物组合物。在某些实施方案中，在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中一般是已知的。

在某些实施方案中，制备用于通过吸入施用的药物组合物。用于吸入的此类药物组合物中的某些药物组合物以在加压包装或喷雾器中的气雾剂喷雾剂的形式制备。此类药物组合物中的某些药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方案中，可以用递送计量的量的阀来确定剂量单位。在某些实施方案中，可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒。此类制剂中的某些制剂包含本发明的药剂和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在其他实施方案中，通过静脉内途径施用本公开的化合物。在进一步的实施方案中，可以按推注或通过输注来提供肠胃外施用。

在某些实施方案中，制备用于直肠施用的药物组合物，如栓剂或保留灌肠剂。此类药物组合物中的某些药物组合物包含已知的成分，如可可脂和/或其他甘油酯。

在某些实施方案中，制备用于局部施用的药物组合物。此类药物组合物中的某些药物组合物包含温和的保湿基质，如软膏或霜剂。示例性的合适软膏基质包括但不限于凡士林、凡士林加挥发性硅酮以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合适霜剂基质包括但不限于冷霜和亲水性软膏。

在某些实施方案中，治疗有效量足以预防、减弱或改善疾病的症状或延长所治疗的受试者的生存期。本领域技术人员完全有能力确定治疗有效量。

在某些实施方案中，一种或多种治疗活性剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制为前药。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为在生物学、药学或治疗上更具活性的形式。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更容易施用。例如，在某些情况下，前药可能比相应的活性形式具有更高的生物利用度(例如，通过口服施用)。在某些情况下，与相应的活性形式相比，前药的溶解度可能提高。在某些实施方案中，前药的水溶性低于相应的活性形式。在某些情况下，此类前药具有穿过细胞膜的优异传递能力，而在细胞膜中水溶性对移动性是不利的。在某些实施方案中，前药是酯。在某些此类实施方案中，该酯在施用后被代谢地水解为羧酸。在某些情况下，含羧酸的化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)。在此类实施方案中的某些实施方案中，所述肽在施用时被切割以形成相应的活性形式。

在某些实施方案中，通过修饰药物活性化合物制备前药，使得活性化合物将在体内施用时再生成。可以设计前药以改变药物的代谢稳定性或传输特性、掩盖副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其他特征或特性。根据体内药效动力学过程和药物代谢的知识，一旦已知药物活性化合物，本领域技术人员就可以设计所述化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford UniversityPress，New York，第388-392页)。

在各个方面，如本文公开的药物组合物或组合中的雄激素受体调节剂可以以约0.001mg/kg至约100mg/kg体重(例如，约0.01mg/kg至约10mg/kg、或约0.1mg/kg至约5mg/kg)施用。

所公开的化合物在药学上可接受的混合物中的浓度将根据若干因素而变化，这些因素包括要施用的化合物的剂量、所用化合物的药代动力学特征和施用途径。该剂可以按单剂量或重复剂量施用。根据多种因素选择利用本发明的化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗的疾患的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所使用的特定化合物或其盐。可以每天或者更频繁地施用治疗，这取决于许多因素，包括患者的总体健康状况以及选定化合物的制剂和施用途径。普通医生或兽医可以很容易地确定和开出预防、对抗或遏制疾患进展所需的药物的有效量。

可以按单一或多种单位剂型制备和/或施用本公开的化合物或药物组合物。

现在已经一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将会更容易理解本发明，所述实施例以举例说明的方式提供，并不旨在限制本发明。

实施例

现已总体上描述公开，参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例被包括在内仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的并且不意图限制本发明。

实施例1：在患有mCRPC的受试者中对恩杂鲁胺和化合物A的组合进行的1/2期开放标记研究。

这部分研究将主要评价该药物组合的安全性和耐受性，并确立化合物A和恩杂鲁胺在以组合给药时的推荐剂量。此外，将进行血液取样以用于PK评价，以评估两种药物之间的潜在药物-药物相互作用(DDI)。

在该研究的1期部分中，每个剂量队列将接受使用单剂化合物A的7天磨合期(run-in)以确立此药物在该剂量水平下的稳态浓度，随后是化合物A与恩杂鲁胺组合的28天周期。只要受试者耐受治疗而没有基于Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)v1.1或基于Prostate Cancer Working Group 3(PCWG3)标准的疾病进展，那么他们就可以继续接受研究治疗。

在该研究的1期部分，每个剂量队列将接受使用单剂化合物A的7天磨合期以确立此药物在该剂量水平下的稳态浓度，随后是化合物A与固定剂量的恩杂鲁胺(120mg/天)组合的28天周期。评价递增剂量的化合物A连同固定剂量的恩杂鲁胺(120mg/天)；化合物A的1-4个剂量水平如下：200mg、400mg、600mg或800mg。该研究允许3名受试者按顺序入组每个队列，直到达到最大耐受剂量或推荐剂量。

化合物A一天一次以200mg、400mg、600mg或800mg(即在第1-7天以1-4片包含200mg单独的化合物A的口服片剂)施用。然后在28天周期中化合物A一天一次以200mg、400mg、600mg或800mg(即以1-4片包含200mg化合物A的口服片剂与120mg通过口服胶囊每日口服给药的恩杂鲁胺的组合)施用。恩杂鲁胺将最初以每天一次三个40mg胶囊(120mg/天)的剂量施用，并且该剂量可增加至四个40mg胶囊(160mg/天)。

此研究的1期的主要目标是：为了确定化合物A在与固定剂量的恩杂鲁胺组合施用时在未使用第二代抗雄激素物质治疗过的患有mCRPC的受试者中的安全性和耐受性、最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期组合剂量(RP2CD)以及DLT，并且确立恩杂鲁胺在与化合物A组合使用时在此受试者群体中的推荐剂量。此研究还旨在评价化合物A在单独给药以及与恩杂鲁胺组合给药时在此受试者群体中的PK，以及评价恩杂鲁胺在与化合物A组合给药时在此受试者群体中的PK。最后，此研究的目标是为了评价化合物A与恩杂鲁胺的组合在此受试者群体中的初步抗肿瘤活性。

结论

在7+天和至少一个28天的周期后，此研究证明化合物A对恩杂鲁胺PK无DDI影响，并且该药物组合是安全且可耐受的。此研究表明，无严重不良事件(SAE)，具体地无≥3级的TEAE且无≥3级的TESAE。还记录了在用所有剂量组合治疗时在患有mCRPC的受试者的抗肿瘤活性。

实施例2：2期：双臂随机分组

一旦在实施例1中确立了每种药物的RP2CD，便将开始该研究的2期。2期为双组、随机分组(2:1)的开放标记研究。将大约120名患有mCRPC的受试者如下进行随机分组：群组1：每天200mg、400mg、600mg或800mg的每日剂量的化合物A与120mg/天或160mg/天的恩杂鲁胺组合(n＝80)；群组2：160mg/天的恩杂鲁胺单一剂(n＝40)。

组合臂的恩杂鲁胺和化合物A的计划剂量将是此研究的1期中的基于安全性和暴露数据确定的那些剂量。只要受试者耐受治疗而无基于RECIST v1.1和/或PCWG3的疾病进展，那么受试者就可接受研究治疗直到长达至少24周的治疗。将从最后一次剂量之日起30天进行为期30天的治疗结束访视。

将监测受试者的安全性和临床益处。将收集这两种药物的另外的PK数据。疾病状态的评价将包括计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)扫描、骨扫描和前列腺特异性抗原(PSA)水平的测量。在该研究的2期期间，在30、60和90名受试者完成3个月随访后，SRB将会面审查所有可用数据。

此研究评价了与作为单一剂的恩杂鲁胺相比，化合物A与固定剂量的恩杂鲁胺的组合在未使用第二代抗雄激素物质治疗过的患有mCRPC的受试者中的抗肿瘤活性，并且评价了与作为单一剂的恩杂鲁胺相比，化合物A与固定剂量的恩杂鲁胺的组合在此受试者群体中的安全性。此研究还评价了化合物A在与固定剂量的恩杂鲁胺组合给药时在此受试者群体中的PK以及恩杂鲁胺在与化合物A组合给药时在此受试者群体中的PK。

此研究的结论显示并且确立了至少80％的受试者在第12周达到PSA值相对于基线降低≥50％。此研究还确立了至少55％的受试者在第24周达到PSA值相对于基线降低≥90％。

此研究还证明了化合物A对恩杂鲁胺无DDI影响，并且所有药物组合都是安全且可耐受的。此研究证明了患有mCRPC的受试者在用所有剂量组合治疗时没有严重不良事件(SAE)且具体地没有等级≥3的TEAE和TESAE，以及抗肿瘤活性。

实施例3：在患有mCRPC的受试者中对恩杂鲁胺和化合物A的组合进行的1/2期开放标记研究–1期

1期：单臂剂量递增(3+3剂量递增设计)

此研究的1期的主要目标是：为了确定化合物A在与固定剂量的恩杂鲁胺组合施用时在未使用第二代抗雄激素物质治疗过的患有mCRPC的受试者中的安全性和耐受性、最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期组合剂量(RP2CD)以及剂量限制毒性(DLT)，并且确立恩杂鲁胺在与化合物A组合使用时在此受试者群体中的RP2CD。此研究还旨在评价化合物A在单独给药以及与恩杂鲁胺组合给药时在此受试者群体中的PK，以及评价恩杂鲁胺在与化合物A组合给药时在此受试者群体中的PK。此研究的另一目标是为了评价化合物A与恩杂鲁胺的组合在此受试者群体中的初步抗肿瘤活性。此研究的目的还在于测量血浆中ctDNA水平的变化并且表征与对化合物A和/或恩杂鲁胺的响应或抗性相关的肿瘤畸变。

此研究的1期是化合物A与固定剂量的恩杂鲁胺(120mg/天)组合的单臂剂量递增研究。这部分研究主要评价药物组合的安全性和耐受性，并确立了化合物A和恩杂鲁胺在以组合给药时的RP2CD。此外，将进行血液取样以用于PK评价，以评估两种药物之间的潜在药物-药物相互作用(DDI)。

在该研究的1期部分中，每个剂量队列将接受使用单剂化合物A的7天磨合期(run-in)以确立此药物在该剂量水平下的稳态浓度，随后是化合物A与恩杂鲁胺组合的28天周期。只要受试者耐受治疗而没有基于Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)v1.1或基于Prostate Cancer Working Group 3(PCWG3)标准的疾病进展，那么他们就可以继续接受研究治疗。将从最后一次剂量之日起30天进行为期30天的治疗结束访视。

评价递增剂量的化合物A连同固定剂量的恩杂鲁胺(120mg/天)；化合物A的1-5个剂量水平如下：200mg、400mg、600mg、800mg或1000mg。可以加入另外的化合物A剂量水平、恩杂鲁胺剂量水平和剂量组合。该研究允许至少3名受试者按顺序入组每个队列，直到达到最大耐受剂量或推荐的2期组合剂量(RP2CD)，并且另外约12名受试者以RP2CD给药。

化合物A一天一次(QD)或一天两次(BID)与食物一起或不与食物一起以200mg、400mg、600mg、800mg或1000mg，即在第1-7天以每剂1-5片包含200mg单独的化合物A的口服片剂，或在第1-7天以每剂2-10片包含100mg单独的化合物A的口服片剂，或100mg和200mg片剂的组合施用。然后在28天周期中化合物A一天一次或一天两次以200mg、400mg、600mg、800mg或1000mg，即以每剂1-5片包含200mg化合物A的口服片剂(或每剂2-10片包含100mg化合物A的片剂，或与200mg片剂的组合)与120mg通过口服胶囊每日口服给药的恩杂鲁胺的组合施用。恩杂鲁胺最初以每天一次三个40mg胶囊(120mg/天)的剂量施用，并且该剂量可增加至四个40mg胶囊(160mg/天)。

受试者可以继续治疗，直到客观或临床疾病进展发展，和/或出现不可接受的毒性。允许入组1期中的受试者将化合物A和/或恩杂鲁胺依序递增至较高剂量队列。受试者可经历超过1次的化合物A的剂量递增，前提是已满足所有递增标准。

对于队列1，给受试者(n＝3)被口服施用600mg QD(一天一次)单独的化合物A，持续7天，然后被施用600mg QD化合物A与120mg QD恩杂鲁胺的组合，持续至少一个周期(例如，28天)。两名受试者接受化合物A和恩杂鲁胺的组合，持续至少4个周期(例如，16周)。

对于队列2，受试者(n＝4)被口服施用800mg QD单独的化合物A，持续7天，然后被施用800mg QD化合物A与120mg QD恩杂鲁胺的组合，持续至少一个周期。

对于队列3，受试者被口服施用600mg BID单独的化合物A，持续7天，然后被施用600mg BID化合物A与120mg QD恩杂鲁胺的组合，持续至少一个周期。

根据以下标准定义MTD：

如果给药队列中前3名可评价受试者无一者在DLT评估期间经历协议定义的DLT，则将利用下一个计划的队列继续进行剂量递增。

如果给药队列中前3名可评价受试者中有1名在DLT评估期间经历协议定义的DLT，则将在递增至下一剂量之前将另外3名受试者以相同剂量水平入组。

如果6名受试者中有1名在DLT评估期间经历DLT，则剂量递增将继续，并且3名受试者将被入组下一队列。

如果给药队列中6名受试者中有≥2名在DLT评估期间经历DLT，则将停止剂量递增。然后将此剂量视为不可耐受剂量。MTD将被确定为下一个较低队列的剂量。可以评价在下一个较低剂量队列与不可耐受剂量之间的中间剂量的另外的受试者队列。

如果给药队列中3名受试者中有≥2名在DLT评估期间经历DLT，则将停止剂量递增。将此剂量视为不可耐受剂量。然后将另外3名受试者添加到下一个较低队列中。如果在此剂量水平下没有观察到额外的DLT，则将此剂量水平确定为MTD。可以评价在下一个较低剂量队列与任一药物的不可耐受剂量之间的中间剂量的其他受试者队列。

一旦RP2CD的化合物A与120mg固定剂量的恩杂鲁胺组合，便还可以包括另外的3+3队列以探索160mg/天剂量的恩杂鲁胺与先前认为安全的剂量的化合物A的组合，这取决于关于潜在DDI的安全性和PK数据的结果。在可能递增至160mg/天剂量之前所需的120mg/天剂量的适当随访量将基于可用的PK和安全性数据的总体来决定。

1期中每名受试者的DLT期是到第1周期结束时(定义为从组合给药开始到第28天，包括端点值)。队列中的至少连续三名受试者必须在以较高剂量水平开启新队列之前已经在整个DLT期中接受治疗而没有经历任何DLT。在整个DLT期中由于除化合物A相关毒性以外的原因(包括由于疾病进展)而不能评价安全性的受试者可以在相同剂量水平队列中被替换。

基于安全性数据(包括DLT)和所有可用的PK数据，可将新队列以任一药物的较高剂量水平添加到研究中，从而扩大当前剂量水平或使一种或两种药物剂量去递增。虽然剂量水平决定的主要依据将是DLT的发生，但将考虑所有可用的安全性和PK数据，包括来自在较低剂量队列中治疗的受试者的长期安全性数据。由于这种药物组合可能存在DDI，因此可能需要基于PK结果调整任一药物的剂量以实现两种药物的最佳血浆水平。

每种药物的RP2CD是MTD或低于MTD的剂量，这导致药物水平与临床前模型和历史临床数据中的抗肿瘤活性一致。一旦确立了每种药物的RP2CD，便可以以RP2CD添加另外12名受试者以进一步评价安全性和PK。

评估从组合给药的第一天开始到第1周期第28天(DLT期)结束的1期中入组的所有受试者的DLT。在DLT期期间发生的被认为至少可能与化合物A或组合相关并且满足以下标准的任何不良事件(AE)将被称为DLT。

非血液学毒性

所有非血液学4级AE。

所有非血液学3级AE，以下除外：

在48小时内消退至基线或≤1级的恶心、呕吐、腹泻、疲乏或电解质异常的3级事件(消退可以在存在或不存在医药管理的情况下发生)。在将这些事件归类为DLT之前，必须尝试管理这些事件。

与胰腺炎症状或临床表现无关的3级淀粉酶或脂肪酶。

海氏法则(Hy’s Law)，其被定义为天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>3x正常上限(ULN)且总胆红素>2x ULN，并且碱性磷酸酶<2x ULN且无其他肝损伤原因。

血液学毒性

所有4级血液学毒性。

3级中性粒细胞减少性发热。

需要输血的3级血红蛋白降低。

3级或更高的血小板减少伴随明显出血。

符合DLT的其他事件

第1周期期间发生的任何死亡。

由于相关或可能相关的AE以及未消退的毒性和不符合再治疗标准而导致治疗延迟>15天。

被安全性审查委员会(SRB)认为是DLT的任何其他具有临床意义的相关AE。

由于AE而无法接受至少75％的计划剂量。

1期中在第一个周期(DLT评估周期)结束前停止研究、或因除药物相关安全性以外的原因未接受至少75％的计划剂量的任何受试者可能会被替换。

纳入标准-如果以下全部适用，则受试者有资格入组此研究：

1.在进行任何研究相关程序之前，必须获得受试者或合法授权代表的机构审查委员会批准的书面知情同意书和符合国家规定的隐私语言。

2.年龄≥18岁的男性。

3.组织学、病理学或细胞学确认的前列腺腺癌。在一些情况下，包括无小细胞或神经内分泌特征的前列腺腺癌(>10％的小细胞或神经内分泌分化将被排除)。

4.被定义为在接受雄激素剥夺疗法(ADT)时PSA水平≥1ng/mL的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的证据以及在ADT(或外科手术去势)期间至少间隔1周获取的3次升高的PSA水平的证明文件。此证明文件可来自在受试者正在接受ADT时的任何时间。

5.骨扫描上出现的1个或多个骨病变或通过CT/MRI观察到的软组织疾病证明了进入研究时存在转移性疾病。

6.未使用第二代抗雄激素物质治疗过。允许先前向多西他赛的暴露，并且将其用作分层因子。

7.定义为1个或多个前列腺癌工作组3(Prostate Cancer Working Group 3,PCWG3)标准的进展性疾病的证据：

在间隔至少1周获取的至少3次连续测量值上增加的PSA≥1ng/mL；

如由RECIST 1.1根据当前PCWG3建议定义的结节或内脏进展；

骨扫描中出现2个或更多个新病变。

8.东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态为0或1。

9.正在进行的使用促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂/拮抗剂疗法的ADT，或双侧睾丸切除伴去势水平的睾酮的病史。

10.血清睾酮≤1.73nmol/L(50ng/dL)。

11.接受双膦酸盐或其他批准的骨靶向疗法(例如，地诺单抗)的受试者必须在开始研究治疗之前接受稳定剂量至少28天。

12.展现出如下适当器官功能：

a.中性粒细胞绝对计数>1500/μL，血小板计数>100 000/μL；筛查时血红蛋白>5.6mmol/L(9.0g/dL)。(受试者在筛查时获得血液学实验室值前7天内不得接受任何生长因子或前28天内不得输血)；

b.筛查时总胆红素<1.5×正常值上限(ULN)，患有记录的吉尔伯特综合征(Gilbert’s Syndrome)的受试者除外，该受试者的总胆红素必须<3mg/dL；

c.筛查时丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶<2.5×ULN；

d.肌酸酐清除率≥45mL/min，且/或估计肾小球滤过率≥50；

e.筛查时白蛋白>30g/L(3.0g/dL)。

13.具有生育潜力的受试者同意在研究治疗期间和研究治疗最后一次剂量后3个月使用高效避孕方法并且避免精子捐赠。除非已进行了双侧输精管切除术并有记录的无精症或者已进行了双侧睾丸切除术，否则男性被认为具有生育潜力。

14.任何先前治疗的所有急性毒性作用均已消退至NCI-CTCAE v5.0 1级或更低。

15.愿意并能够遵守协议，包括随访访视和检查。

排除标准-如果以下中的任一者适用，则受试者被排除参与此研究之外：

1.研究治疗开始前28天内的生物抗癌疗法(例如，sipuleucel-T)。

2.在开始研究治疗前28天内使用对前列腺癌具有抗肿瘤活性的激素剂，包括5-α还原酶抑制剂、雄激素(例如睾酮)、醋酸环丙孕酮、促孕剂和雌激素/二乙基己烯雌酚。

3.在研究治疗启动28天内使用可降低PSA水平或可具有激素抗前列腺癌活性的草药产品或替代疗法(例如锯齿棕榈、PC-SPES、PC-HOPE、圣约翰草(St.John’s wort)、硒补充剂、葡萄籽提取物等)，或计划在整个研究持续时间期间启动使用这些产品/替代疗法进行治疗。

4.在研究治疗的第一次剂量的28天内使用任何化疗、研究剂或其他抗癌药物进行干预。

5.在研究治疗开始前28天内使用二氯化镭-223或其他放射性配体/放射性药物。

6.在研究治疗开始前2周内接受了>5次的有限视野姑息性骨放疗和/或任何放疗(允许针对骨痛的姑息性放射)。

7.在血液学筛查实验室测试的28天内接受输血。

8.已知的脑内疾病或脑转移，除非在签署知情同意书之前的最后28天内得到充分治疗并且稳定。

9.如下脊髓压迫：

a.与前列腺癌相关的脊髓压迫的任何既往病史(允许经治疗的与前列腺癌相关的脊髓压迫)；

b.开始研究治疗之前28天内的具有潜在脊髓压迫放射影像证据的任何神经损害症状。

10.在过去3年内诊断出除经治愈性地治疗的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性尿道上皮癌和其他原位或非侵入性恶性肿瘤以外的另一种临床上显著的恶性肿瘤。

11.影响吸收的胃肠问题(例如，胃切除术)。

12.显著心血管疾病，包括以下中的任何一种：

a.签署知情同意书前6个月内发生心肌梗死；

b.签署知情同意书前3个月内发生不受控心绞痛；

c.纽约心脏协会(NYHA)III或IV级充血性心力衰竭，或NYHA III或IV级充血性心力衰竭病史，除非在进入研究前3个月内进行的筛查超声心动图或多门控采集扫描导致左心室射血分数<45％；

d.筛查时通过Fridericia校正公式校正的QT间隔(QTcF)>480毫秒；

e.具有临床意义的室性心律失常史(例如，室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速)；

f.Mobitz II二度或三度心脏传导阻滞史；

g.如筛查时静息收缩压>160mm Hg或舒张压>90mm Hg所指示的不受控制的高血压。

13.已知的癫痫发作史或可能易导致癫痫发作的状况(包括脑损伤伴意识丧失、过去12个月内的短暂性脑缺血发作、脑血管事故、脑转移和脑动静脉畸形)。

14.研究者和/或申办者判断将会干扰受试者参与此研究或干扰研究结果评价的并发疾病或任何临床显著异常(依据研究者对筛查体检结果、12导联ECG结果和临床实验室测试的审查)。

15.已知或疑似对用于化合物A或恩杂鲁胺的制剂的任何组分过敏。

16.使用CYP2C8的强抑制剂(如吉非布唑(Gemfibrizol))。

17.使用CYP3A的强诱导剂(如利福平)。

在一些情况下，如果在研究治疗的第一次剂量的14天内使用已知是CYP3A和CYP2C8的强诱导剂和强抑制剂的化合物，则受试者将被排除。

在一些情况下，如果在研究治疗的第一次剂量前的14天内使用窄治疗指数敏感性CYP2C8底物(例如达普司他、达沙韦、瑞格列奈、紫杉醇)或对CYP3A敏感的底物(阿芬太尼、阿伐那非、丁螺环酮、考尼伐坦、达非那新、地瑞那韦、依巴斯汀、依维莫司、依鲁替尼、洛米他派、洛伐他汀、咪达唑仑、纳洛哥、尼索地平、沙奎那韦、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替拉那韦、三唑仑、伐地那非)和CYP2B6(安非他酮(bupropion))，则受试者将被排除。

在一些情况下，如果使用应避免的由CYP3A4代谢的窄治疗指数药物(例如阿芬太尼、环孢菌素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)、CYP2C9(例如苯妥英、华法林)和CYP2C19(例如S-美芬妥英、氯吡格雷)，则受试者将被排除，因为恩杂鲁胺可降低它们的暴露。如果不能避免与华法林共同施用，则进行额外的国际标准化比率监测。

18.筛查实验室测试前的7天内使用粒细胞集落刺激因子。

19.在研究治疗的第一次剂量前的28天内仍在参与另一项治疗试验或使用另一种研究剂。

20.对于2期受试者(参见实施例2)，之前参与1期。

21.不愿意或无法遵守本协议要求的程序。

22.研究者认为，非恩杂鲁胺治疗的候选人。

在一些情况下，具有果糖不耐受的罕见遗传问题的受试者将被排除。

1期停药标准-以下事件导致受试者从疗法中退出：

1.发生协议定义的DLT。

2.协议定义的临床或放射学疾病进展。

PSA进展被定义为PSA水平增加≥25％以及比最低点高≥1ng/mL。需要在3周或更多周后进行第二次符合相同标准的确认性PSA测量。仅有PSA进展(无放射或临床进展)和/或根据研究者评估继续获得一些临床益处且具有可接受的安全性概况的受试者可继续接受治疗。

临床疾病进展被定义为骨骼相关事件，或由于需要干预的转移性前列腺癌所致的事件(例如恶性胸腔积液)。骨骼相关事件被定义为由于骨转移性前列腺癌所致的以下事件：

针对骨转移的放射疗法(外束或注射放射性核素)，但由于疼痛而非疾病进展所致的短期姑息性放射疗法除外，

病理性骨折，但由于与显著疼痛减轻相关的身体活动增加而发生的骨折除外，

脊髓压迫，

针对骨的用于治疗或预防转移性骨疾病的并发症的外科手术(例如，病理性骨折的稳定、脊髓压迫的减压)。

放射学疾病进展被定义为骨扫描以及确认性扫描上的2个新转移性骨病变，或根据实体瘤响应评价标准(RECIST)v.1.1的CT/MRI上的软组织进展。

3.剂量中断后15天内未重新开始治疗的任何受试者，但由于择期手术导致剂量延迟的受试者除外。如果由于择期手术而延迟剂量，则在下一次剂量之前不应超过28天。

4.启动新的抗赘生物疗法(不包括类固醇、或LHRH疗法的变化)。

5.停止LHRH疗法(除非受试者先前进行过双侧睾丸切除术)。

6.如由研究者和/或申办者确定的受试者的总体研究不顺应性。

7.研究者与医学监查员协商确定继续治疗不符合受试者的最佳利益。

8.申办者出于任何原因选择结束研究或其任何部分。

允许的疗法-伴随药物

1.如果受试者没有进行过外科手术去势，则需要LHRH类似物。在研究期间对改变类似物或类似物剂量没有限制。

2.允许短期或逐渐减量(小于或等于2周)使用全身类固醇治疗AE，这由研究者自行决定。

3.在治疗期间允许使用全身皮质类固醇治疗转移性骨病引起的疼痛或管理急性AE。

4.如果有临床指征，允许根据标准临床实践预防性地施用止吐药和止泻药。

5.如果粒细胞集落刺激因子是按照临床指南(例如，美国临床肿瘤学学会(American Society of Clinical Oncology)或欧洲医学肿瘤学学会(European Societyfor Medical Oncology)指南)使用的，则允许使用该粒细胞集落刺激因子，但它不得被用于满足血液学实验室参数要求的合格性，并且不能在筛查实验室的7天内使用。

6.如果在研究治疗开始前的至少28天开始使用用于控制骨丢失的药物(例如，双膦酸盐和地诺单抗)并且在1期的整个DLT期中以稳定剂量继续使用，则允许使用该药物。对于1期的受试者，该药物在DLT期期间可能不会被改变或启动，但可根据护理标准被停止。在1期的DLT期之后，并且对于2期(参见实施例2)，可以添加或改变这些药物。

7.允许在研究治疗启动后但不在血液学筛查实验室测试前的28天内进行输血。

8.阿片剂和非阿片剂止痛药按护理标准使用。

不允许的疗法包括延长QT间隔(QT)和/或校正QT间隔(QTc)的伴随药物。此外，在试验期间不得使用某些强CYP2C8抑制剂和某些强CYP3A4抑制剂或诱导剂；某些窄治疗指数敏感性CYP2C8、CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19底物；或CYP3A和CYP2B6的某些敏感性底物；以及某些与降低癫痫发作阈值相关的药物。

研究终点-研究1期的主要变量包括：

DLT评估期(第一个周期)期间协议定义的DLT的发生率。DLT的特征是类型、频率、严重程度(按照国家癌症研究所AE常用术语标准[NCI CTCAE 5.0版]分级)、与研究治疗施用相关的时间安排、严重性以及与研究治疗的关系。

治疗突发不良事件(TEAE；特征是类型、频率、严重度、时间安排、严重性以及与研究治疗的关系)。

临床实验室参数、生命体征测量值和心电图(ECG)异常(特征是类型、频率、严重度、时间安排、严重性以及与研究治疗的关系)。

ECOG体能状态变化。

1期的次要变量包括：

将使用非区室方法分析化合物A、恩杂鲁胺、N-去甲基化的恩杂鲁胺(M2；活性代谢物)的血浆浓度数据以获得标准PK参数的估计值。

多次给药后的化合物A的PK参数，其包括但不限于从时间零至24小时的浓度-时间曲线下的血浆面积(AUC_0-24)、最大浓度(C_max)、在多次给药期间观察到的给药前血浆浓度(C_谷)、达到C_max的时间(T_max)、表观终末消除半衰期(t1/2；只要计算可行)、血管外施用后的稳态下表观分布容积(V_ss/F)、血管外施用后的表观清除率(CL/F)。

多次给药后恩杂鲁胺和其主要活性代谢物的PK参数，其包括但不限于AUC_0-24、C_max、C_谷、T_max、t1/2(只要计算可行)、V_ss/F、CL/F。

1期的探索性变量包括：

每个周期结束时PSA血液浓度相对于基线的变化。

如根据PCWG3指南由RECIST v.1.1(在患有可测量疾病的受试者中)测量的客观响应。

响应持续时间(DOR)。

测量血浆中ctDNA水平的变化并且表征肿瘤畸变。

安全性分析：队列1的结论

队列1受试者通过了DLT期，且无3级治疗相关不良事件。该组合的安全性概况与第二代抗雄激素物质一致，如1或2级疲乏和热潮红不良事件。

队列1的PK分析显示，恩杂鲁胺暴露仅受到化合物A施用的极小影响，而化合物A暴露受到恩杂鲁胺的影响，观察到化合物A的代谢较高。

来自队列1的三名受试者中PSA水平的变化示于图1A至图1C中。该三名受试者中的两名到第4周达到前列腺特异性抗原(PSA)水平的快速下降，并且在开始组合治疗的三个月内达到PSA90(PSA下降>90％)(图1A至图1B)。因此，队列1的PSA90响应率为约67％。一名无先前化疗的受试者在三个月内达到PSA<0.2ng/mL(图1A)-<0.2ng/mL率为33％。在恩杂鲁胺单一疗法试验中，90天证实化疗前人群和化疗后人群的PSA<0.2ng/mL率分别为5％和1％。

第三名受试者在第2周期结束时由于导致化合物A和恩杂鲁胺的暴露显著减少的伴随药物(强CYP3A诱导剂)与化合物A和恩杂鲁胺之间的药物-药物相互作用而停止研究(图1C)。

对于没有进行过先前化疗的第一名受试者(图1A)，化合物A的AUCss为约235,000ng·hr/mL，并且恩杂鲁胺及其活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺(M2代谢物)的AUCss为约540,000ng·hr/mL。接受了先前化疗的第二名受试者(图1B)展现出对于化合物A为约62,000ng·hr/mL的AUCss以及对于恩杂鲁胺+M2代谢物为约430,000ng·hr/mL的AUCss。也接受了先前化疗的第三名受试者(图1C)展现出对于化合物A为约33,000ng·hr/mL的AUCss以及对于恩杂鲁胺+M2代谢物为约390,000ng·hr/mL的AUCss。

第一名和第二名受试者(图1A至图1B)在8周和16周时的放射影像评估显示疾病稳定(仅骨)。

安全性分析：队列2的结论

四名队列2受试者中的三名通过了DLT期，且无3级治疗相关不良事件。第四名队列2受试者尚未完成DLT期。迄今为止，该组合的安全性概况与第二代抗雄激素物质一致，如1或2级疲乏和热潮红不良事件。

实施例4：在患有mCRPC的受试者中对恩杂鲁胺和化合物A的组合进行的1/2期开放标记研究–2期

2期：双臂随机分组

一旦在实施例3中确立了每种药物的RP2CD，便将开始研究的2期。2期为双组、随机分组(2:1)的开放标记研究。将大约120名患有mCRPC的受试者如下进行随机分组：群组1：每天200mg、400mg、600mg、800mg或1000mg每日剂量或如实施例3中确定的RP2CD的化合物A与120mg/天或160mg/天的恩杂鲁胺的组合(n＝80)；群组2：160mg/天的恩杂鲁胺单一剂(n＝40)。受试者将在每天大约相同的时间与食物一起或不与食物一起口服化合物A和恩杂鲁胺。受试者将在28天周期内接受一种或多种研究治疗。受试者可继续接受治疗，直到客观或临床疾病进展发展、出现不可接受的毒性、或如果满足任何停药标准。

组合臂的恩杂鲁胺和化合物A的计划剂量将是此研究的1期中的基于安全性和暴露数据确定的那些剂量。只要受试者耐受治疗而无基于RECIST v1.1和/或PCWG3的疾病进展，那么受试者就可继续接受研究治疗。将从最后一次剂量之日起30天进行为期30天的治疗结束访视。

将监测受试者的安全性和临床益处。将收集这两种药物的另外的PK数据。疾病状态的评价将包括计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)扫描、骨扫描和前列腺特异性抗原(PSA)水平的测量。在该研究的2期期间，在30、60和90名受试者完成3个月随访后，SRB将会面审查所有可用数据。

此研究评价了与作为单一剂的恩杂鲁胺相比，化合物A与固定剂量的恩杂鲁胺的组合在未使用第二代抗雄激素物质治疗过的患有mCRPC的受试者中的抗肿瘤活性，并且评价了与作为单一剂的恩杂鲁胺相比，化合物A与固定剂量的恩杂鲁胺的组合在此受试者群体中的安全性。此研究还评价了化合物A在与固定剂量的恩杂鲁胺组合给药时在此受试者群体中的PK以及恩杂鲁胺在与化合物A组合给药时在此受试者群体中的PK。

纳入和排除标准；允许和不允许疗法(伴随药物)-参见实施例3。

2期停药标准-2期受试者受试者的停药标准与1期相同(参见实施例3)，并对由于AE所致的停药作出以下澄清：

在药物治疗期间的任何时间(即，不限于第一周期)发生符合协议定义的DLT的毒性，需要停药，但以下情况除外：

如果3级相关或可能相关的AE在7天内通过适当的医药管理、剂量中断和/或剂量减少以及重新开始研究治疗而消退至基线或1级，则该AE不需要停药。

2期中在接受任何剂量的化合物A或恩杂鲁胺之前停药的受试者可能会被替换。

研究终点–该研究的2期的主要变量是第12周时前列腺特异性抗原下降>50％(PSA50)的受试者的比例。

2期的另外的功效变量包括：

第12周和第24周时患有PSA90的受试者的比例。

第24周时患有PSA50的受试者的比例。

达到如PCWG3所述的PSA进展的时间。

达到使用RECIST v 1.1定义的放射影像进展的时间。

如根据PCWG3指南由RECIST v.1.1(在患有可测量疾病的受试者中)测量的客观响应率。

DOR。

无进展生存期(PFS)。

2期的安全性变量包括：

TEAE

临床实验室参数、生命体征测量值和ECG的异常

ECOG体能状态变化

2期的PK终点包括：

多次给药后化合物A的PK参数，包括但不限于血浆AUC0-24、Cmax、C谷、Tmax、t1/2(只要计算可行)、Vss/F和CL/F。

多次给药后恩杂鲁胺和其主要活性代谢物的PK参数包括但不限于血浆AUC_0-24、C_max、C_谷、T_max、t1/2(只要计算可行)、V_ss/F和CL/F。

安全性分析-参见实施例3。

功效分析：除非另有说明，否则将对功效集合中的所有受试者进行功效分析。所有功效分析均在该研究的2期进行。二元端点将以其精确的Clopper-Pearson二项式的90％置信区间显示。将使用Kaplan-Meier技术估计达到事件终点的时间。主要功效终点发生在该研究的2期，并且是第12周时前列腺特异性抗原下降>50％(PSA50)的受试者的比例。除非另有说明，否则缺失或没有基线后PSA评估的受试者将被视为无响应者。单侧Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)测试将被用于分析考虑先前多西他赛暴露的分层的治疗臂之间的PSA响应，。化合物A+恩杂鲁胺群组中的PSA响应与恩杂鲁胺单一剂群组中的PSA响应的比值比将以90％置信区间呈现。还将呈现CMH测试的卡方统计量(Chi-square statistic)和相关p值，以确定在控制先前多西他赛暴露时PSA响应与治疗臂之间是否存在任何显著关联。将根据RECIST v1.1评估包括达到放射影像进展的时间和客观响应的次要终点。将如PCWG3所述的那样评估达到PSA进展的时间。使用基线后PSA下降>90％作为响应者截止值，如上定义其他响应者分析。将计算每个治疗臂的基线时患有可测量疾病的受试者的客观响应率(ORR)以及准确的Clopper-Pearson 90％置信区间(Ci)。还将计算治疗臂之间的ORR差异，该ORR差异与准确的90％ CI一起呈现。将呈现无进展存活期(PFS)和95％ CI。

将使用具有基于RECIST v1.1标准的完全响应(CR)、部分响应(PR)、疾病稳定(SD)、进展性疾病(PD)或不可评价(NE)的最佳总体响应的受试者的频率和百分比对总体响应率进行总结。DoR被定义为从首次记录响应(CR、PR或PSA降低>50％)直到首次记录确认的进展性疾病的时间。

药代动力学分析-参见实施例3。

此研究的结论显示并确立了至少80％的受试者在第12周达到PSA值相对于基线降低≥50％(PSA50响应)。此研究还确立了至少55％的受试者在第24周达到PSA值相对于基线降低≥90％。

此研究还证明了化合物A对恩杂鲁胺无DDI影响，并且所有药物组合都是安全且可耐受的。此研究证明了患有mCRPC的受试者在用所有剂量组合治疗时没有严重不良事件(SAE)且具体地没有等级≥3的TEAE和TESAE、以及抗肿瘤活性。

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虽然已经结合本发明提出的具体实施方案描述了本发明，但要理解的是，能够对本发明进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖通常根据本发明原理的任何变化、用途或改动，并且包括与本发明所属领域内已知或常规的实践以及可适用于上文阐述的基本特征和如下所附权利要求书范围的偏离。

Claims (29)

1.一种药物组合，所述药物组合包含处于至少一种药物组合物中的治疗有效量的具有结构：的第一治疗活性剂化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和恩杂鲁胺。

2.如权利要求1所述的药物组合，其中化合物A和恩杂鲁胺的组合处于至少两种药物组合物中。

3.如权利要求2所述的药物组合，其中所述至少两种药物组合物是至少两种不同的剂型。

4.如权利要求2或权利要求3所述的药物组合，其中所述至少两种药物组合物或剂型一起共同包装到单个试剂盒中。

5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其中化合物A的每日剂量为在约50mg与约1500mg之间、或在约100mg与约1000mg之间、或在约200mg与约800mg之间、或在约300mg与约600mg之间。

6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其中化合物A被包含在至少一个片剂中，并且每个片剂的化合物A的量为在约5mg与约1000mg之间、或在约10mg与约500mg之间、或在约20mg与约400mg之间、或在约75mg与约300mg之间、或在约150mg与约250mg之间。

7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合，其中化合物A被包含在至少一个片剂中，并且每个片剂的化合物A的量为约200mg。

8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其中恩杂鲁胺的每日剂量为约20mg至约500mg、或约40mg至约250mg、或约75mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约110mg至约170mg。

9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其中恩杂鲁胺的每日剂量为约120mg或约160mg。

10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合，其中每剂的恩杂鲁胺的量为约20mg至约500mg、或约40mg至约250mg、或约75mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约110mg至约170mg。

11.如权利要求10所述的药物组合，其中每剂的恩杂鲁胺的量为约120mg或约160mg。

12.如权利要求11所述的药物组合，其中所述约120mg或约160mg剂量的恩杂鲁胺以至少三种药物组合物提供。

13.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合，其中恩杂鲁胺的药物组合物包含约5mg至约200mg恩杂鲁胺、或约20mg至约100mg恩杂鲁胺、或约30mg至约80mg恩杂鲁胺、或约40mg至约60mg恩杂鲁胺。

14.如权利要求13所述的药物组合，其中所述药物组合物包含约40mg恩杂鲁胺。

15.如权利要求14所述的药物组合，其中包含恩杂鲁胺的所述组合物是口服胶囊。

16.如权利要求1至15中任一项所述的药物组合，其中化合物A和恩杂鲁胺处于同一组合物中。

17.如权利要求1至16中任一项所述的药物组合，其中化合物A和恩杂鲁胺处于作为试剂盒的不同药物组合物中。

18.如权利要求17所述的药物组合，其中所述试剂盒包括供每天施用的每种治疗活性剂的1至6种组合物。

19.如权利要求1至18中任一项所述的药物组合，其中至少一种组合物是片剂或胶囊。

20.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合，所述药物组合在被施用于受试者时不会对所述受试者产生任何严重的不良事件。

21.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合，所述药物组合在被施用于受试者时不会产生治疗突发不良事件(TEAE)或治疗突发严重不良事件(TESAE)。

22.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用权利要求1至21中任一项所述的药物组合。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或经截短的雄激素受体剪接变体。

28.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合的所述施用不会对所述受试者产生任何严重不良事件。

29.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合的所述施用不会对所述受试者产生治疗突发不良事件(TEAE)或治疗突发严重不良事件(TESAE)。