KR20240055009A - 안드로겐 수용체 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물 및 이의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물, 및 제2 치료적 활성제, 예컨대 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 다양한 암, 예를 들어 유방암 및 전립선암의 치료에 유용한 약학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다.

Description

안드로겐 수용체 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 9월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 63/239,718 및 2022년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/355,620의 이익 및 우선권을 주장하며, 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 안드로겐 수용체(AR) N-말단 도메인 억제제(NTD) 화합물 A 및 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 다양한 암, 예컨대 전립선암의 치료에 유용한 약학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
배경
안드로겐은 안드로겐 수용체(AR)를 통해 이의 효과를 중재한다. 안드로겐은 광범위한 발달 및 생리학적 반응에서 역할을 하며 남성의 성분화, 정자형성 유지, 및 남성 성선자극호르몬(gonadotropin) 조절에 수반된다(R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). 여러 증거에 따르면 안드로겐이 전립선암 발병과 연관이 있음이 밝혀졌다. 첫째, 안드로겐은 설치류 모델에서 전립선암 발병을 유도하고(R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)) 단백동화 스테로이드(anabolic steroid) 형태의 안드로겐을 받은 남성은 전립선암 발생률이 더 높다(J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). 둘째, 인간 또는 개를 사춘기 이전에 거세하면 전립선암이 발생하지 않는다(J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). 성인 남성의 거세는 전립선의 퇴행 및 전립선 상피의 세포사멸을 유발하지만 남성의 다른 외부 생식기에는 아무런 영향을 미치지 않는다(E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). 안드로겐에 대한 이러한 의존성은 안드로겐 절제 요법(androgen ablation therapy; ABT) 또는 안드로겐 차단 요법(androgen deprivation therapy; ADT)이라고도 공지된 화학적 또는 수술적 거세를 통해 전립선암을 치료하는 근본적인 근거를 제공한다.
진행성 전립선암에 사용할 수 있는 유일한 효과적인 치료법은 전립선 내강 세포의 생존에 필수적인 안드로겐을 제거하는 것이다. 안드로겐 절제 요법은 혈청 전립선-특이적 항원(PSA)의 감소와 함께 종양 부담을 일시적으로 감소를 유발한다. 불행하게도, 전립선암은 고환 안드로겐(거세-저항성 질환)의 부재 중에 결국 다시 자랄 수 있다(Huber 등 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). 여전히 AR로 인해 유발되는 거세-저항성 전립선암은 증상이 개시되기 전에 혈청 PSA 역가가 상승하여 생화학적으로 특징화된다(Miller 등 1992 J. Urol. 147, 956-961). 일단 질환이 거세-저항성이 되면 대부분의 환자는 2년 이내에 질환에 굴복하게 된다.
AR은 카르복시-말단 리간드 결합 도메인(LBD), 2개의 징크 핑거 모티프를 포함하는 DNA 결합 도메인(DBD), 활성화 기능-1(AF-1) 내에 2개의 전사 활성화 단위(tau1 및 tau5)를 함유하는 N-말단 도메인(NTD)을 포함하는 별개의 기능적 도메인을 갖는다. AR의 LBD에 대한 안드로겐(리간드)의 결합은, 수용체가 전사를 개시하기 위해 "정상적으로" 안드로겐 조절 유전자, 예컨대 PSA의 프로모터 및 인핸서 영역 상의, 안드로겐 반응 요소(ARE)라고 하는 이의 특이적 DNA 컨센서스 부위에 효과적으로 결합할 수 있도록 이의 활성화를 초래한다. AR은 cAMP 의존성 단백질 키나아제(PKA) 경로의 자극, 인터루킨 6(IL 6) 및 다양한 성장 인자에 의해 안드로겐의 부재 하에 활성화될 수 있다(Culig 등 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth 등 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda 등 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda 및 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR의 리간드 독립적 형질전환의 메커니즘은 1) 핵 전위를 시사하는 증가된 핵 AR 단백질; 2) 증가된 AR/ARE 복합체 형성; 및 3) AR NTD를 수반하는 것으로 나타났다(Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda 등 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda 등 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR은 거세-저항성 질환에서 대체 신호 전달 경로에 의해 고환 안드로겐의 부재 하에 활성화될 수 있으며, 이는 핵 AR 단백질이 2차 전립선암 종양에 존재한다는 발견과 일치한다(Kim 등 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; 및 van der Kwast 등 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).
임상적으로 이용가능한 AR 억제제는 비칼루타미드(CasodexTM), 닐루타미드(Anandron®, Nilandron®), 플루타미드(Eulexin®), 엔잘루타미드(Xtandi®), 아팔루타미드(Erleada®), 및 다롤루타미드(Nubeqa®)와 같은 비스테로이드성 항안드로겐을 포함한다. 또한 시프로테론 아세테이트 및 스피로놀락톤과 같은 스테로이드성 항안드로겐 클래스가 있다. 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항안드로겐 둘 모두는 AR의 LBD를 표적화하며 아마도 이들 동일한 항안드로겐(Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)), 및 구성적으로 활성인 AR 스플라이스 변이체에 의한 AR의 활성화로 이어지는 열악한 친화도 및 돌연변이로 인해 주로 실패한다. 항안드로겐은 리간드-결합 도메인(LBD)이 결여되고 거세-재발성 전립선암과 연관이 있고(Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res . 69, 2305-13, 2009; Hu 등 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun 등 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30) 아비라테론 및 엔잘루타미드에 내성을 갖는(Antonarakis 등, N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scher 등 JAMA Oncol. 2016 doi: 10.1001) 구성적으로 활성인 AR 스플라이스 변이체에 영향을 미치지 않는다. 통상적인 요법은 C-말단 영역을 통한 AR의 안드로겐-의존적 활성화에 집중되었다.
AR-NTD는 AR 전사 활성에 필요한 필수 영역인 활성-기능-1(AF-1)을 함유하고 있기 때문에(Jenster 등 1991. Mol Endocrinol . 5, 1396-404), 약물 개발의 표적이기도 하다(예를 들어, WO 2000/001813; Myung 등. J. Clin. Invest 2013, 123, 2948). AR-NTD는 안드로겐 부재 하에 AR의 활성화에 중요한 역할을 한다(Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD 등 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda 등 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk 등 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm 등 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory 등 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR NTD는 미끼 분자의 적용에 의해 나타난 바와 같이 전립선암의 호르몬 진행에 중요하다(Quayle 등 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331-1336).
AR C 말단 LBD에 대한 결정 구조가 해결되었지만, 이는 높은 유연성 및 용액 내 고유 장애로 인해 가상 도킹 약물 발견 접근법을 방해하기 때문에 NTD에 대한 경우가 아니었다(Reid 등 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086). 전사적으로 활성인 안드로겐 수용체는 안드로겐의 감소된 혈중 농도에도 불구하고 CRPC에서 중요한 역할을 한다(Karantanos, T. 등 Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Harris, W. P. 등 Nature Clinical Practice Urology, 2009, 6, 76-85). ADT에 대한 내성의 AR 메커니즘은 AR의 과발현(Visakorpi, T. 등 Nature Genetics 1995, 9, 401-406; Koivisto, P. 등 Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996, 226, 57-63); AR LBD에서의 기능 획득 돌연변이(Culig Z. 등 Molecular Endocrinology 1993, 7, 1541-1550); 종양 내 안드로겐 합성(Cai, C. 등 Cancer Research 2011, 71, 6503-6513); AR 보조활성인자(coactivator)의 변경된 발현 및 기능(Ueda, T. 등 The Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 38087-38094; Xu J. 등 Nature Reviews Cancer 2009, 9, 615-630); AR의 비정상적인 번역 후 변형(Gioeli D. 등 Molecular and Cellular Endocrinology 2012, 352, 70-78; van der Steen T. 등 International Journal of Molecular Sciences 2013, 14, 14833-14859); 및 리간드-결합 도메인(LBD)이 결여된 AR 스플라이스 변이체(AR-V)의 발현(Karantanos, T. 등 Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Andersen R. J. 등 Cancer Cell 2010, 17, 535-546; Myung J. K. 등 The Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2948-2960; Sun S. 등 The Journal of Clinical Investigation 2010, 120, 2715-2730)을 포함한다. 비칼루타미드 및 엔잘루타미드와 같은 항-안드로겐은 AR LBD를 표적화하지만, AR-V7과 같은 절단된 구성적으로 활성인 AR-V에는 효과가 없다(Li Y. 등 Cancer Research 2013, 73, 483-489). AR-V7의 발현은 현재의 호르몬 요법에 대한 내성과 연관되어 있다(Li Y. 등 Cancer Research 2013, 73, 483-489; Antonarakis E. S. 등 The New England Journal of Medicine 2014, 371, 1028-1038).
이 분야에서 유의한 발전이 이루어졌지만, 전립선암을 포함하는 AR-매개 장애에 대한 개선된 치료에 대한 필요성이 남아 있다.
요약
본 개시내용은 화합물 A 및 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 적어도 하나의 약학적 조성물 중 치료적 유효량의 제1 치료적 활성제 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물, 및 제2 치료적 활성제인 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합물은 단일 투여 형태이다. 일 실시양태에서, 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합물은 적어도 2개의 투여 형태로 존재한다.
일 실시양태에서, 적어도 2개의 투여 형태는 단일 키트로 함께 공동-포장된다.
약학적 조합물의 또 다른 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 600 mg이다. 특정 실시양태에서, 화합물 A는 적어도 하나의 정제에 포함되고, 정제당 화합물 A의 양은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A는 적어도 하나의 정제에 포함되고, 정제당 화합물 A의 양은 약 200 mg이다.
또 다른 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 투여량, 또는 투여량당 양은 약 20 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 110 mg 내지 약 170 mg이다. 특정 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 투여량 또는 투여량당 양은 약 120 mg 또는 약 160 mg이다. 본원에 사용된 "투여량당"은 하나의 투여 형태 또는 다중 투여 형태에 의해 달성될 수 있는 주어진 투여 시간을 의미한다. 예를 들어, 160 mg의 1일 3회 투약 스케줄에서, 160 mg은 "투여량당" 투여되고, 이는 4개의 40 mg 투여 형태로 이루어질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 엔잘루타미드의 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 약 200 mg 엔잘루타미드, 또는 약 20 mg 내지 약 100 mg 엔잘루타미드, 또는 약 30 mg 내지 약 80 mg 엔잘루타미드, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg 엔잘루타미드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 40 mg의 엔잘루타미드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 엔잘루타미드를 포함하는 조성물은 경구 캡슐이다.
본원에 기재된 약학적 조합물의 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제 또는 경구 캡슐일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 동일한 조성물 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 키트로서 상이한 약학적 조성물 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 하루에 투여될 각각의 치료적 활성제에 대해 1 내지 6개의 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 약학적 조합물은 대상체에게 투여될 때, 대상체에게 임의의 심각한 이상 반응을 생산하지 않는다. 특정 실시양태에서, 심각한 이상 반응은 미국 식품의약국에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 심각한 이상 반응은 https://www.fda.gov/safety/reporting-serious-problems-fda/what-serious-adverse-event에 제공된 바와 같이 결정된다. 특정 실시양태에서, 상기 조합물의 투여는 등급 3 이하의 치료 이후 발생한 이상 반응(treatment-emergent adverse event; TEAE) 또는 등급 3 이하의 치료 이후 발생한 심각한 이상 반응(TESAE)을 생산하지 않는다.
본 개시내용은 또한 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이며, 이는 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조합물 및/또는 조성물 중 어느 하나를 안드로겐 수용체 활성을 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 단계는 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모증, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 연수 근위축, 또는 연령-관련 황반 변성로부터 선택되는 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 개시내용은 또한 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조합물 및/또는 조성물 중 어느 하나를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 또는 침샘 암종으로부터 선택된다.
본 개시내용의 방법의 일 실시양태에서, 상기 방법은 전립선암을 치료하기 위한 것이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 원발성 또는 국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 비-전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현한다.
도 1a는 실시예 3의 코호트 1(600 mg QD 화합물 A 및 120 mg 엔잘루타미드)의 환자 번호 1의 종방향 전립선-특이적 항원(PSA) 변화를 나타낸다.
도 1b는 실시예 3의 코호트 1(600 mg QD 화합물 A 및 120 mg 엔잘루타미드)의 환자 번호 2의 종방향 전립선-특이적 항원(PSA) 변화를 나타낸다.
도 1c는 실시예 3의 코호트 1(600 mg QD 화합물 A 및 120 mg 엔잘루타미드)의 환자 번호 3의 종방향 전립선-특이적 항원(PSA) 변화를 나타낸다.
도면 및 부록을 포함한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 통합된다.
정의
다음 용어는 당업자에 의해 널리 이해되는 것으로 여겨지지만, 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 다음 정의가 제시된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "약" 및/또는 "대략"은 수치 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, 문구 "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "50 내지 80"의 범위는 그 안의 가능한 모든 범위(예를 들어, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70 등)를 포함한다. 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다(예를 들어, 50-80의 범위는 55-80, 50-75 등과 같은 종점을 갖는 범위를 포함함).
용어 "a" 또는 "an"은 해당 엔티티(entity) 중 하나 이상을 지칭하고; 예를 들어, "안드로겐 수용체 조절제"는 하나 이상의 안드로겐 수용체 조절제 또는 적어도 하나의 안드로겐 수용체 조절제를 지칭한다. 따라서, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 "억제제"에 대한 언급은 문맥상 억제제 중 하나 및 하나만 존재하는 것을 명확하게 요구하지 않는 한, 억제제 중 하나 초과가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 설명 및 청구범위에 사용된 동사 "포함하다" 및 그 활용형은 단어 다음의 항목이 포함되지만, 구체적으로 언급되지 않은 항목이 배제되지 않는다는 것을 의미하는 비-제한적인 의미로 사용된다. 본 발명은 청구범위에 기재된 단계, 요소, 및/또는 시약을 적합하게 "포함하거나", "이루어지거나", "본질적으로 이루어질" 수 있다.
추가로, 임의의 선택적인 요소를 배제하기 위해 청구범위가 작성될 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "오로지(solely)", "단독(only)" 등과 같은 배타적인 용어를 사용하기 위한 선행 기반 역할을 하도록 의도되었다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 모두 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 염기로서 기능하는 활성 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 수득되는 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 캄 포술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 포함한다. 당업자는 산 부가 염이 다수의 공지된 방법 중 어느 하나를 통해 적절한 무기산 또는 유기산과 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
용어 "치료하는"은 대상체의 병태 중 적어도 하나의 증상을 완화, 경감, 지연, 감소, 개선, 또는 관리 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 정지, 발병 지연(즉, 병태의 임상적 발현 이전 기간) 또는 병태의 발생 또는 악화의 위험 감소 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-과 같이 절대 입체화학 양태에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 본원에 구체적으로 묘사되는지 여부에 관계없이 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"전구약물"은 생체내에서 화합물로 변환될 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 개시내용의 일 실시양태에서, 전구약물은 예를 들어 하나 이상의 위치에서 아세틸화(-OCOMe)되거나 아실화된 유리 히드록실 기(-OH)를 갖는 아비라테론의 화합물을 포함한다.
"유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 이러한 치료에 효과를 갖기에 충분한 본 발명에 따른 제형의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료될 상태, 장애, 또는 병태 및 이의 중증도, 치료될 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후 원하는 임상적 이점을 가져오기에 충분한 화합물 또는 약학적 제형의 양을 지칭한다.
용어 "조합 요법"은 질환 또는 병태를 치료, 안정화, 예방, 및/또는 지연시키는 데 유용한 엔잘루타미드와 함께 화합물 A를 포함하는 제1 요법을 지칭한다.
또 다른 치료적 활성제와 "함께" 투여하는 것은 동일하거나 상이한 경로를 통해 순차적으로, 동시에, 또는 연속적으로 동일하거나 상이한 조성물(들) 및/또는 조합물로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 비-약학적 활성 화합물, 및/또는 불활성 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적 조합물", "치료적 조합물" 또는 "조합물"은 적어도 2개의 치료적 활성제를 포함하는 단일 투여 형태, 또는 조합 요법에 사용하기 위해 함께 또는 별도로 적어도 2개의 치료적 활성제를 포함하는 개별 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 치료적 활성제는 하나의 투여 형태로 제형화될 수 있고, 다른 치료적 활성제는 단일 또는 상이한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 특정 예에서, 하나의 치료적 활성제는 고체 경구 투여 형태로 제형화될 수 있는 반면, 제2 치료적 활성제는 키트로서, 또는 2개의 키트로부터 비경구 투여를 위한 용액 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "공동-포장된 형태"는 치료적 활성제가 함께 취해지는 것, 치료적 활성제가 함께 취해지는 하나 초과의 투여 형태, 또는 치료적 활성제가 2개 이상의 약학적 조성물, 즉 예컨대 2개 이상의 별도의 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 펠릿 등으로 개별적으로 취해지는 하나 초과의 투여 형태를 의미하지만, 전형적으로 별도의 조성물은 단일 키트로서 존재한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 적어도 하나의 치료적 활성제 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제형을 지칭한다. 약학적 조성물의 비-제한적인 예는 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 시럽, 액체, 겔, 현탁액, 고체 분산액, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여 형태"는 특정 양의 치료적 활성제, 예컨대 단위 용량을 제공하는 하나 이상의 약학적 조성물을 지칭한다. 일 실시양태에서, 투여 형태는 하나 이상의 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 한 번에 200 mg의 치료적 활성제와 함께 투여될 경우(단위 용량), 투여 형태는 각각 100 mg의 치료적 활성제를 함유하는 2개의 정제를 포함할 수 있으며, 여기서 2개의 정제는 동일한 약학적 조성물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 포유동물, 랫트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 전립선암, 유방암, 난소암, 침샘 암종, 또는 자궁내막암과 같은 암을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 의심되거나, 또는 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 연수 근위축, 또는 연령-관련 황반 변성을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 침샘 암종, 또는 자궁내막암과 같은 다양한 암에 대한 진단 방법, 및 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 연수 근위축, 또는 연령-관련 황반 변성에 대한 진단 방법, 및 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 침샘 암종, 또는 자궁내막암과 같음 암의 임상 묘사, 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 연수 근위축, 또는 연령-관련 황반 변성의 진단 및 임상 묘사가 당업자에게 공지되어 있다.
"포유동물"은 인간 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 원숭이, 개 등)과 가정 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축, 및 야생동물 등과 같은 비-가축을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율(즉, "중량을 기준으로 한 %" 및 "wt. %" 및 w/w)은 약학적 조성물의 총 중량에 대해 측정된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "실질적으로" 또는 "실질적인"은 작용, 특징, 속성, 상태, 구조, 항목, 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 범위 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "실질적으로" 둘러싸여 있는 객체는 객체가 완전히 둘러싸여 있거나 거의 완전히 둘러싸여 있음을 의미한다. 절대적 완전성으로부터의 정확한 허용 편차 정도는 일부 경우에 특정 맥락에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 말해서 완전의 근접성은 마치 절대적이고 완전한 완료를 수득하는 것과 같은 전체 결과를 갖도록 할 것이다. "실질적으로"의 사용은 작용, 특징, 속성, 상태, 구조, 항목, 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 결여를 언급하기 위해 부정적인 의미로 사용될 때 동일하게 적용 가능하다. 예를 들어, 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 다른 활성제가 완전히 결여되거나 다른 활성제가 거의 완전히 결여되어 마치 다른 활성제가 완전히 결여된 것과 효과가 동일할 것이다. 즉, 성분 또는 원소 또는 또 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 이의 측정 가능한 효과가 없는 한 이러한 항목을 여전히 함유할 수 있다.
다음 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보 중 임의의 것이 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련된다는 것, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 참조된 임의의 간행물이 선행 기술이라는 것은 인정하지 않는다.
본 개시내용의 약학적 조합물
본 개시내용은 화합물 A 및 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조합물 및/또는 조성물에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물 및/또는 조성물은 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 병태를 치료하는 데 유용하다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물 및/또는 조성물은 전립선암을 치료하는 데 유용하다.
화합물 A
본 개시내용은 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물 또는 조합물에 관한 것이다. 화합물 A는 다음과 같은 구조를 갖는다:
.
화합물 A는 안드로겐 수용체 조절제이다. 화합물 A는 안드로겐 수용체에 결합한다. 구체적으로, 화합물 A는 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다.
안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제
일 실시양태에서, 추가적인 치료적 활성제는 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제이다.
일 실시양태에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드이다.
대표적인 조합물
본 개시내용은 화합물 A 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 조성물 및/또는 조합물은 제3 치료적 활성제를 포함한다. 본 개시내용은 적어도 하나의 약학적 조성물 중 치료적 유효량의 제1 치료적 활성제 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 약학적 조합물은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 엔잘루타미드에 관한 것이다.
치료적 용도
본 개시내용의 약학적 조성물 및 조합물은 임의의 수의 방법에서 용도를 찾는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 화합물은 안드로겐 수용체(AR)를 조절하는 방법에 유용하다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 포유동물 세포에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 수용체(AR)의 조절은 임의의 기재된 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 포유류 대상체)에서 이루어질 수 있다.
일 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR에 결합하는 것이다. 다른 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR을 억제하는 것이다.
일 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR N-말단 도메인(NTD)을 조절하는 것이다. 일 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR NTD 및 AR 리간드-결합 도메인(LBD)을 조절하는 것이다. 일 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR NTD에 결합하는 것이다. 일 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR NTD 및 AR LBD에 결합하는 것이다. 다른 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR NTD를 억제하는 것이다. 다른 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 AR NTD 및 AR LBD를 억제하는 것이다. 일부 실시양태에서, AR을 조절하는 것은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인(NTD)의 전사활성화를 억제하는 것이다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법이 제공되며, 이는 본원에 개시된 약학적 조합물 및/또는 조성물 중 어느 하나를 안드로겐 수용체 활성을 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하는 단계는 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모증, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척수 및 연수 근위축, 연령-관련 황반 변성 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 적응증을 치료하기 위한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 적응증은 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 원발성/국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행성 전립선암, 또는 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 또는 호르몬-민감성 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC)이다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 척수 및 연수 근위축은 케네디병이다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 세포 증식과 연관된 병태를 치료를 필요로 하는 환자에서 세포 증식과 연관된 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 약학적 조합물 및/또는 조성물 중 어느 하나를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 또는 침샘 암종으로부터 선택된다.
본 개시내용의 방법의 일 실시양태에서, 상기 방법은 전립선암을 치료하기 위한 것이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 원발성 또는 국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 원발성 또는 국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 비-전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 비-전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현한다. 일 실시양태에서, 전립선암은 엔잘루타미드 단일요법에 내성을 갖는다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 세포 증식의 감소, 억제, 또는 개선을 필요로 하는 환자에서 세포 증식을 감소, 억제, 또는 개선하는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 방법의 감소, 억제, 또는 개선은 생체내에서 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 감소, 억제, 또는 개선은 시험관내에서 이루어진다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 방법의 세포는 암 세포이다. 일 실시양태에서, 암 세포는 전립선암 세포이다. 일 실시양태에서, 전립선암 세포는 원발성/국소 전립선암(새롭게 진단되거나 초기 단계), 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암(예를 들어, 1차 요법으로 치유되지 않은 전립선암), 전이성 전립선암, 진행성 전립선암(예를 들어, 재발성 전립선암에 대한 거세 이후), 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 또는 호르몬-민감성 전립선암의 세포이다. 일 실시양태에서, 전립선암 세포는 원발성/국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC) 또는 호르몬-민감성 전립선암의 세포이다. 일 실시양태에서, 전립선암 세포는 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC)의 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 전립선암 세포는 전이성 거세-저항성 전립선암 세포이다. 다른 실시양태에서, 전립선암 세포는 안드로겐-의존성 전립선암 세포 또는 안드로겐-비의존성 전립선암 세포이다.
일 실시양태에서, 세포 증식과 연관된 병태 또는 질환은 암이다. 본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 일 실시양태에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모증, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 연수 근위축, 및 연령-관련 황반 변성으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 병태 또는 질환은 전립선암이다. 일 실시양태에서, 전립선암은 원발성/국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 또는 호르몬-민감성 전립선암으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 전립선암은 원발성/국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC), 또는 호르몬-민감성 전립선암으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 또 다른 실시양태에서, 전립선암은 비-전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐-의존성 전립선암 세포 또는 안드로겐-비의존성 전립선암이다. 일 실시양태에서, 병태 또는 질환은 유방암이다. 일 실시양태에서, 유방암은 AR-양성 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 mCRPC를 갖고 mCRPC 대상체는 하나 이상의 2세대 항-안드로겐에 대해 나이브()하다. 일부 실시양태에서, 2세대 항-안드로겐은 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및/또는 다롤루타미드이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투여 전에 사전 화학요법을 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투여 전에 사전 화학요법을 받은 적이 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 종양 성장을 감소시키거나 예방하는 방법으로서, 이는 종양 세포를 본원에 개시된 약학적 조성물 또는 조합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 부피의 감소를 포함한다. 일 실시양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양의 완전한 제거를 포함한다. 일 실시양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 기존의 종양의 성장의 정지 또는 중단을 포함한다. 일 실시양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 성장의 속도의 감소를 포함한다. 일 실시양태에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 성장의 속도의 감소를 포함하고, 이에 따라, 본원에 개시된 방법으로 환자를 치료하기 전의 종양 성장 속도(r1)는 r1 > r2가 되도록 상기 치료 후의 종양 성장 속도(r2)보다 빠르다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 방법의 감소시키는 단계 또는 예방하는 단계는 생체내에서 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 치료하는 단계는 시험관내에서 이루어진다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 방법의 종양 세포는 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 또는 침샘 암종으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 종양 세포는 전립선암 종양 세포이다. 일 실시양태에서, 전립선암 종양 세포는 원발성/국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 또는 호르몬-민감성 전립선암의 종양 세포이다. 일 실시양태에서, 전립선암 종양 세포는 원발성/국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC), 비-전이성 거세-저항성 전립선암(nmCRPC), 또는 호르몬-민감성 전립선암의 종양 세포이다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 전립선암은 비-전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐-의존성 전립선암 또는 안드로겐-비의존성 전립선암이다. 또 다른 실시양태에서, 종양 세포는 유방암 종양 세포이다.
본 개시내용의 방법의 일 실시양태에서, 화합물 A는 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 600 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 하위범위의 일일 투여량으로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, 약 1,050 mg, 약 1,100 mg, 약 1,150 mg, 약 1,200 mg, 약 1,250 mg, 1,300 mg, 약 1,350 mg, 약 1,400 mg, 약 1,450 mg, 또는 약 1500 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 하루에 한 번 투여되거나 또는 1일 2회 또는 1일 3회 용량으로 나누어진다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 용량은 하나의 정제 또는 하나의 캡슐에 제공되거나, 일일 용량은 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 정제 또는 캡슐로 나누어진다.
본 개시내용의 방법의 일 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg QD(1일 1회), 약 150 mg QD, 약 200 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD, 약 1,000 mg QD, 약 1,050 mg QD, 약 1,100 mg QD, 약 1,150 mg QD, 또는 약 1,200 mg QD, 또는 이들 사이의 임의의 값의 일일 투여량으로 투여된다. 본 개시내용의 방법의 일 실시양태에서, 화합물 A는 약 200 mg QD, 약 400 mg QD, 약 600 mg QD, 약 800 mg QD, 또는 약 1,000 mg QD, 또는 이들 사이의 임의의 값의 일일 용량으로 투여된다.
본 개시내용의 방법의 일 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg BID(1일 2회), 약 150 mg BID, 약 200 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 약 1,000 mg BID, 1,050 mg BID, 약 1,100 mg BID, 약 1,150 mg BID, 또는 약 1,200 mg BID, 또는 이들 사이의 임의의 값의 일일 용량으로 투여된다. 본 발명의 방법의 일 실시양태에서, 화합물 A는 약 400 mg BID, 약 600 mg BID, 또는 약 800 mg BID, 또는 이들 사이의 임의의 값의 일일 용량으로 투여된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 약학적 조합물은 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 또는 10주 동안 대상체에게 투여된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 약학적 조합물은 적어도 1주기, 2주기, 3주기, 4주기, 5주기, 6주기, 7주기, 8주기, 9주기, 또는 10주기 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 1주기는 약 7일, 약 14일, 약 21일, 약 28일, 또는 약 35일이다. 일부 실시양태에서, 1주기는 약 28일이다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 이들 사이의 모든 값을 포함하여, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 75% 이상의 PSA90(>90%의 전립선-특이적 항원 감소) 반응률을 제공한다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 약 60% 이상 또는 약 65% 이상의 PSA90 반응률을 제공한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 이들 사이의 모든 값을 포함하여, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상의 PSA50(>50%의 PSA 감소) 반응률을 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 80% 이상의 PSA50 반응률을 제공한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여한 후 본 개시내용의 약학적 조합물은 약 8주 내, 약 7주 내, 약 6주 내, 약 5주 내, 약 4주 내, 약 3주 내, 약 2주 내 또는 약 1주 내에 PSA90(>90%의 전립선-특이적 항원 감소)을 제공한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여한 후 본 개시내용의 약학적 조합물은 약 8주 내, 약 7주 내, 약 6주 내, 약 5주 내, 약 4주 내, 약 3주 내, 약 2주 내, 약 13일 내, 약 12일 내, 약 11일 내, 약 10일 내, 약 9일 내, 약 8일 내, 약 7일 내, 약 6일 내, 또는 약 5일 내에 PSA90(>50%의 전립선-특이적 항원 감소)을 제공한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 이들 사이의 모든 값을 포함하여, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 또는 약 40% 이상의 PSA < 0.2 ng/mL 비율을 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 약 25% 이상 또는 약 30% 이상의 PSA < 0.2 ng/mL 비율을 제공한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 20,000 ng·시간/mL 내지 약 500,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss(정상 상태에서의 농도-시간 곡선 아래 면적)를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 30,000 ng·시간/mL 내지 약 450,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 50,000 ng·시간/mL 내지 약 400,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위 범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 60,000 ng·시간/mL 내지 약 350,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위 범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 75,000 ng·시간/mL 내지 약 300,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위 범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 100,000 ng·시간/mL 내지 약 300,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 150,000 ng·시간/mL 내지 약 300,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 175,000 ng·시간/mL 내지 약 275,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 200,000 ng·시간/mL 내지 약 275,000 ng·시간/mL 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A에 대한 AUCss는 본 개시내용의 조합 치료를 받기 전에 사전 화학요법 치료를 받은 적이 없는 대상체에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A에 대한 AUCss는 대상체의 혈액 또는 혈장에서 측정된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 20,000 ng·시간/mL 내지 약 300,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss(정상 상태에서의 농도-시간 곡선 아래 면적)를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 30,000 ng·시간/mL 내지 약 250,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 40,000 ng·시간/mL 내지 약 200,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 40,000 ng·시간/mL 내지 약 150,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 40,000 ng·시간/mL 내지 약 100,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 40,000 ng·시간/mL 내지 약 80,000 ng·시간/mL의 범위의 화합물 A에 대한 AUCss를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A에 대한 AUCss는 본 개시내용의 조합 치료를 받기 전에 사전 화학요법 치료를 받은 대상체에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A에 대한 AUCss는 대상체의 혈액 또는 혈장에서 측정된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 100,000 ng·시간/mL 내지 약 1,000,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 및 이의 활성 대사산물 N-데스메틸 엔잘루타미드(M2 대사산물)에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 150,000 ng·시간/mL 내지 약 950,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 200,000 ng·시간/mL 내지 약 900,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 250,000 ng·시간/mL 내지 약 850,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 300,000 ng·시간/mL 내지 약 800,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 350,000 ng·시간/mL 내지 약 750,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 400,000 ng·시간/mL 내지 약 700,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 450,000 ng·시간/mL 내지 약 650,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 500,000 ng·시간/mL 내지 약 600,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss는 본 개시내용의 조합 치료를 받기 전에 사전 화학요법 치료를 받지 않은 대상체에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss는 대상체의 혈액 또는 혈장에서 측정된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 100,000 ng·시간/mL 내지 약 800,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 및 이의 활성 대사산물 N-데스메틸 엔잘루타미드(M2 대사산물)에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 150,000 ng·시간/mL 내지 약 750,000 ng·시간/mL 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 200,000 ng·시간/mL 내지 약 700,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 250,000 ng·시간/mL 내지 약 650,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 300,000 ng·시간/mL 내지 약 600,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 350,000 ng·시간/mL 내지 약 550,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 350,000 ng·시간/mL 내지 약 500,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조합물은 모든 하위범위 및 이들 사이의 값을 포함하여, 약 400,000 ng·시간/mL 내지 약 500,000 ng·시간/mL의 범위의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss는 본 개시내용의 조합 치료를 받기 전에 사전 화학요법 치료를 받은 대상체에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss는 대상체의 혈액 또는 혈장에서 측정된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 본 개시내용의 조합 치료를 받기 전에 하나 이상의 화학요법 치료를 받았다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 본 개시내용의 조합 치료를 받기 전에 화학요법 치료를 받지 않았다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 조직학적으로, 병리학적으로, 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암종을 갖는다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 소세포 또는 신경내분비 특성이 없는 조직학적으로, 병리학적으로, 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암종을 갖는다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 안드로겐 차단 요법(ADT)을 받는 동안 ≥1 ng/mL의 PSA 수준을 갖는다. 본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 ADT 동안 ≥1 ng/mL의 PSA 수준을 갖고, ADT (또는 수술적 거세) 동안 적어도 1주 간격으로 취해진 3개의 상승하는 PSA 수준을 문서화한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 뼈 스캔 또는 CT/MRI에 의해 관찰된 연조직 질환에 의한 하나 이상의 뼈 병변을 갖는다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 결절 또는 내장(visceral) 진행을 갖는다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 2세대 항-안드로겐에 대해 나이브하다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 황체형성(luteinizing) 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제/길항제 요법을 사용하는 ADT를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 거세 수준 테스토스테론을 사용한 양측 고환절제술의 병력을 갖는다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 ≤1.73 nmol/L(50 ng/dL)의 혈청 테스토스테론을 갖는다.
약학적 조성물, 제형, 및 투여 형태
본 개시내용의 약학적 조합물은 다양한 형태의 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량의 제1 치료적 활성제 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조합물이 적어도 하나의 약학적 조성물로 제공된다.
본 개시내용의 적절한 약학적 조성물은 대상체에게 조성물의 임의의 임상적으로 허용되는 투여 경로에 따라 결정될 수 있다. 조성물이 투여되는 방식은 부분적으로 원인 및/또는 위치에 따라 달라진다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다. 상기 방법은 원하는 생물학적 반응을 달성하기 위해 유효량의 제제 또는 화합물 (또는 상기 제제 또는 화합물을 포함하는 조성물)을 투여하는 단계, 예를 들어, 치료될 병태의 증상, 예를 들어 종양학 및 신경학 장애를 전체적으로 또는 부분적으로 완화, 개선, 또는 예방하는 데 효과적인 양을 포함한다. 다양한 양태에서, 투여 경로는 전신적, 예를 들어 경구 또는 주사에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 제제와 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 제형화된다. 이러한 담체 중 일부는 약학적 조성물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 겔 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합물은 동일한 투여 형태이다.
일 실시양태에서, 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합물은 적어도 2개의 투여 형태 또는 적어도 2개의 약학적 조성물로 제공된다. 일 실시양태에서, 적어도 2개의 투여 형태 또는 적어도 2개의 약학적 조성물은 단일 키트로 함께 공동-포장된다. 일 실시양태에서, 화합물 A는 하나의 투여 형태 또는 하나의 약학적 조성물로 제공되고, 엔잘루타미드는 또 다른 투여 형태 또는 또 다른 약학적 조성물로 제공된다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 하나의 투여 형태 또는 약학적 조성물의 화합물 A 및 또 다른 투여 형태 또는 약학적 조성물의 엔잘루타미드를 포함한다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 하나 이상의 정제 또는 캡슐로 제형화된 화합물 A 및 상이한 정제 또는 캡슐의 엔잘루타미드를 포함한다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 하나 이상의 정제로 제형화된 화합물 A 및 상이한 정제의 엔잘루타미드를 포함한다.
일 실시양태에서, 단일 키트는 단일 용량의 화합물 A 및 엔잘루타미드를 포함한다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 일일 용량의 화합물 A 및 엔잘루타미드를 포함한다. 일 실시양태에서, 일일 용량은 하루 중 1회, 2회, 3회, 또는 4회의 상이한 시간에 복용할 1회 이상의 단일 용량의 화합물 A 및/또는 엔잘루타미드를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 동일한 투약 빈도(예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 주 1회)를 갖는다. 일 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 동일한 투약 빈도를 갖지만 하루 중 상이한 시간에 복용된다. 일 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 동일한 투여 빈도를 가지며 하루 중 동일한 시간에 복용된다. 일 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 상이한 투약 빈도를 갖는다(예를 들어, 화합물 A는 1일 1회 복용되고 엔잘루타미드는 1일 2회 복용됨).
일 실시양태에서, 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합물은 적어도 2개의 투여 형태 또는 적어도 2개의 약학적 조성물로 제공된다. 일 실시양태에서, 조합물은 적어도 3가지 투여 형태로 제공된다. 일 실시양태에서, 적어도 2개의 투여 형태 또는 적어도 2개의 약학적 조성물은 단일 키트로 함께 공동-포장된다. 일 실시양태에서, 화합물 A는 하나의 투여 형태 또는 하나의 약학적 조성물로 제공되고, 엔잘루타미드는 또 다른 투여 형태 또는 또 다른 약학적 조성물로 제공된다. 일 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 하나의 투여 형태 또는 약학적 조성물로 제공된다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 하나의 투여 형태 또는 약학적 조성물의 화합물 A, 및 또 다른 투여 형태 또는 약학적 조성물의 엔잘루타미드를 포함한다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 하나 이상의 정제 또는 캡슐로 제형화된 화합물 A, 및 상이한 정제 또는 캡슐의 엔잘루타미드를 포함한다. 일 실시양태에서, 단일 키트는 하나 이상의 정제로 제형화된 화합물 A 및 상이한 캡슐의 엔잘루타미드를 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 약학적 조합물은 함께 공동-포장된 1개, 2개 또는 3개의 상이한 투여 형태를 포함하는 키트를 포함한다. 단일 공동-포장의 상이한 투여 형태는 상이한 치료적 활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 모든 치료적 활성제는 상이한 투여 형태로 제공된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 치료적 활성제눈 동일한 투여 형태로 제형화된다. 일 실시양태에서, 키트는 각 투여 형태의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 약학적 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 모든 약학적 조성물은 일일 투여를 위해 공동-포장된다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 각각의 투여 형태의 각각의 약학적 조성물은 대상체에게 24시간마다 1회, 12시간마다 1회, 8시간마다 1회, 6시간마다 1회, 5시간마다 1회, 또는 4시간마다 1회 투여된다. 일 실시양태에서, 조합물 중 상이한 치료적 활성제는 상이한 투약 스케줄을 가질 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 상이한 조성물로 존재하지만 단일 키트로 제공된다. 일 실시양태에서, 키트는 하루에 투여되는 각각의 치료적 활성제에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 조성물을 포함한다. 일 실시양태에서, 키트는 각각의 치료적 활성제에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 정제 또는 캡슐 또는 정제 및 캡슐의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 적어도 하나의 조성물은 정제이다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 600 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, 약 1,050 mg, 약 1,100 mg, 약 1,150 mg, 약 1,200 mg, 약 1,250 mg, 1,300 mg, 약 1,350 mg, 약 1,400 mg, 약 1,450 mg, 또는 약 1500 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 1일 1회 투여되거나 또는 1일 2회 또는 1일 3회 용량으로 나누어진다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 하나의 캡슐에 제공되거나, 일일 용량은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 정제 또는 캡슐로 나누어진다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 100 mg QD(1일 1회), 약 150 mg QD, 약 200 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD, 약 1,000 mg QD, 약 1,050 mg QD, 약 1,100 mg QD, 약 1,150 mg QD, 또는 약 1,200 mg QD, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 200 mg QD, 약 400 mg QD, 약 600 mg QD, 약 800 mg QD, 또는 약 1,000 mg QD, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 100 mg BID(1일 2회), 약 150 mg BID, 약 200 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 약 1,000 mg BID, 1,050 mg BID, 약 1,100 mg BID, 약 1,150 mg BID, 또는 약 1,200 mg BID, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 400 mg BID, 약 600 mg BID, 또는 약 800 mg BID, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일부 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 단일요법에 권장되는 화합물 A의 일일 투여량(화합물 A 단독)보다 높다. 본 개시내용의 약학적 조합물의 일부 실시양태에서, 화합물 A의 일일 투여량은 화합물 A와 엔잘루타미드 사이의 약물-약물 상호작용으로 인해 단일요법에 권장되는 화합물 A의 일일 투여량보다 높다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타미드는 조합 투여 시 화합물 A의 노출을 낮춘다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타미드는 CYP3A4의 유도체이기 때문에 엔잘루타미드는 조합 투여 시 화합물 A의 노출을 낮춘다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 투여 형태당 화합물 A의 양은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일 실시양태에서, 투여 형태당 화합물 A의 양은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1,000 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 하나의 정제 또는 하나의 캡슐당 화합물 A의 양은 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일 실시양태에서, 하나의 정제 또는 하나의 캡슐당 화합물 A의 양은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1,000 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 제2 치료적 활성제는 엔잘루타미드이고, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 약 25 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 480 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 120 mg 내지 약 200 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 용량은 1일 1회 투여되거나, 1일 2회 또는 1일 3회로 나누어진다. 일 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 용량은 하나의 정제 또는 하나의 캡슐로 제공되거나, 일일 용량은 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 정제 또는 캡슐로 나누어진다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일부 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 단일요법(엔잘루타미드 단독)에 권장되는 엔잘루타미드의 일일 투여량보다 낮다. 본 개시내용의 약학적 조합물의 일부 실시양태에서, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 화합물 A와 엔잘루타미드 사이의 약물-약물 상호작용으로 인해 단일요법에 권장되는 엔잘루타미드의 일일 투여량보다 낮다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 조합 투여 시 엔잘루타미드의 노출을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 시토크롬 P450(CYP)2C8의 억제제이기 때문에, 화합물 A는 조합 투여 시 엔잘루타미드의 노출을 증가시킨다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 투여 형태당 엔잘루타미드는 약 5 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 120 mg 내지 약 200 mg, 또는 이들 사이의 값 또는 하위범위이다. 일 실시양태에서, 투여 형태당 엔잘루타미드의 양은 약 20 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 110 mg 내지 약 170 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일 실시양태에서, 엔잘루타미드의 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 약 200 mg 엔잘루타미드, 또는 약 20 mg 내지 약 100 mg 엔잘루타미드, 또는 약 30 mg 내지 약 80 mg 엔잘루타미드, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg 엔잘루타미드 또는 이들 사이의 임의의 값을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조합물의 일 실시양태에서, 각각의 정제 또는 캡슐당 엔잘루타미드의 양은 약 5 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 80 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값 또는 하위범위이다. 일 실시양태에서, 하나의 정제 또는 하나의 캡슐당 엔잘루타미드의 양은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 또는 약 500 mg, 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일 실시양태에서, 하나의 정제 또는 하나의 캡슐당 엔잘루타미드의 양은 약 40 mg 또는 약 60 mg이다.
약학적 조성물, 제형, 투여 형태의 다양한 실시양태
본원에 개시된 약학적 조성물 또는 조합물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 보조제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물 또는 조합물이 제공된다. 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 아쥬반트는 다양한 목적을 위해 조성물 또는 제형에 첨가된다. 일 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라아제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 약학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부가 구성요소를 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어 약학적 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항-염증제와 같은 추가의 상용성 약학적-활성 물질을 함유할 수 있거나, 염료, 향미제, 보존제, 항산화제, 유백제, 증점제 및 안정화제와 같은 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는 데 유용한 추가 물질을 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은 첨가될 때 본 발명의 조성물의 구성요소의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안 된다. 제형은 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 제형의 올리고뉴클레오티드(들)와 해롭게 상호작용하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위해, 본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 제형에서 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의한 투여, 국부, 또는 직장 투여를 포함하는 다양한 수단에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내, 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 원하는 투여 경로에 적합한 일상적인 절차에 따라 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 주입 또는 주사를 위한 조제물로서 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체(예를 들어, 난용성 염)로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원이 없는 물과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 각각의 이들 투여 방법에 적합한 제형은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제타정 공정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
일 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 약 0.01 M 내지 약 0.1 M 및 바람직하게는 0.05 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 본 출원에 사용하기에 적합한 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 출원에 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알코올성/수성 용액, 글리세롤, 식염수 및 완충 매체를 포함하는 에멀젼 또는 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경구 담체는 엘릭서, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서 및 가압 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 둘 모두 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방의 혼합물에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제와 같은 다른 적합한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 액체 담체는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 부분적으로 함유하는 것), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르를 포함할 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 화합물을 포함하는 멸균 액체 형태에 유용하다. 본원에 개시된 가압 화합물에 대한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 고체 담체는 락토오스, 전분, 글루코오스, 메틸-셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만니톨 등과 같은 불활성 물질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용하는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있고; 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 정제에 있어서, 활성 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 최대 99%의 활성 화합물로 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 정제는 압축 또는 성형에 의해, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분으로 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스) 표면 활성 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 예를 들어, 다양한 비율로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하여 원하는 방출 프로파일을 제공하는 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 선택적으로 위 이외의 장의 일부에서 방출을 제공하기 위해 장용 코팅이 제공될 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 비경구 담체는 소듐 클로라이드 용액, 링거 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 소듐 클로라이드, 젖산 링거 및 고정유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 정맥내 담체는 유체 및 영양 보충제, 링거 덱스트로오스를 기반으로 하는 것과 같은 전해질 보충제 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예컨대, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스 등이 또한 존재할 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 담체는 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 필요에 따라 혼합될 수 있다. 담체는 또한 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물과 해롭게 반응하지 않는 방법을 사용하여 멸균될 수 있다.
희석제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 희석제는 고체 약학적 조성물 및/또는 조합의 벌크를 증가시키고, 조성물 및/또는 조합물을 함유하는 약학적 투여 형태를 환자 및 간병인이 취급하기 쉽게 제조될 수 있다. 고체 조성물 및/또는 조합물에 대한 희석제는 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스(예를 들어, AVICEL), 미세 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화전분(pregelatinized starch), 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, EUDRAGIT(r)), 칼륨 클로라이드, 분말 셀룰로오스, 소듐 클로라이드, 소르비톨, 및 활석을 포함한다.
추가의 실시양태는 제형이 고체, 분말, 액체 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 제형에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 고체(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 과립, 및/또는 응집체)이다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 하나 이상의 성분을 포함하는 고체 약학적 조성물이 제공된다.
정제와 같은 투여 형태로 압축된 고체 약학적 조성물은 압축 후에 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 기능을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학적 조성물 및/또는 조합물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어, 카보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 트라가칸스 검, 수소화된 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들어, KLUCEL), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, METHOCEL), 액체 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, KOLLIDON, PLASDONE), 전호화전분, 소듐 알기네이트, 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압축된 고체 약학적 조성물의 용해 속도는 조성물 및/또는 조합에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐(예를 들어, AC-DI-SOL 및 PRIMELLOSE), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈(예를 들어, KOLLIDON 및 POLYPLASDONE), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 전호화전분, 소듐 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트(예를 들어, EXPLOTAB), 감자 전분, 및 전분을 포함한다.
활택제는 비-압축된 고체 조성물 및/또는 조합물의 유동성을 개선하고 투약의 정확도를 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 활제로 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스, 전분, 활석, 및 삼염기성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
분말 조성물의 압축에 의해 정제와 같은 투여 형태가 제조되는 경우, 조성물은 펀치 및 염료로부터 압력을 받는다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 부착되는 경향이 있으며, 이는 생성물에 구멍이 니가니 기타 표면이 불규칙해질 수 있다. 윤활제가 조성물 및/또는 조합물에 첨가되어 접착력을 감소시키고 염료로부터의 생성물의 방출을 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자 오일, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향미 증진제는 투여 형태를 환자가 더 맛있게 보이게 한다. 본 발명의 조성물 및/또는 조합물에 포함될 수 있는 약학적 생성물에 대한 일반적인 향미제 및 향미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨, 및 타르타르산을 포함한다.
고체 약학적 조성물은 선택적으로 상이한 유형의 코팅을 가질 수 있다. 코팅은 전체 투여 형태(예를 들어, 정제) 또는 투여 형태의 구성요소(예를 들어, 코어, 과립, 비드, 펠릿, 마이크로입자 등)에 적용될 수 있다. 코팅은 환자 순응도를 개선시키거나(예를 들어, 맛-차폐 코팅, 향미 코팅, 삼키기 쉬운 매끄러운 표면을 제공하기 위한 코팅), 조성물의 안정성을 개선시키거나(예를 들어, 광, 수분, 가스, 산 보호로부터의 보호, 또는 약물이 상이한 층/구획에서 상이한 성분과 상호작용하는 것을 피하기 위해 상이한 층/구획을 분할함), 약물의 방출 프로파일을 변경시키거나(예를 들어, 장용 코팅, pH-의존성 중합체 코팅 등), 또는 미용적 고려사항을 개선시키는 데 사용될 수 있다.
코팅은 히프로멜로오스, 마크로골, 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 중합체 또는 수용성 물질을 포함하는 박막 코팅일 수 있다. 또한, 필름 코팅은 이산화 티타늄, 산화철, 착색제, 활석, 또는 레시틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
활성 성분의 방출을 변형시키는 코팅은 pH-의존성 중합체(예를 들어, 장용 중합체) 또는 pH-비의존성 중합체를 포함할 수 있다. 방출-변형 코팅은 메타크릴 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 또는 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 방출-변형 코팅은 하나 이상의 양이온성 중합체, 음이온성 중합체, 또는 중성 중합체를 포함할 수 있다.
고체 및 액체 조성물은 또한 이들의 외관을 개선하고 및/또는 생성물 및 단위 투여 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약학적으로 허용되는 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 액체(예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및/또는 용액)이다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 액체 약학적 조성물은 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
액체 약학적 조성물은 고체 또는 무정형 구성요소가 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁되는 경우에 제조될 수 있다.
예를 들어, 비경구 투여용 제형은 일반적인 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜라이드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제가 될 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투성 펌프, 이식형 주입 시스템, 및 리포솜이 포함된다. 흡입 투여용 제형은 부형제로서, 예를 들어 락토오스를 함유하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-아우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 점비제의 형태로 투여하기 위한 유성 용액, 또는 비강내로 도포되는 겔로서 함유될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 또한 협측 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 메톡시살리실레이트 또는 질 투여용 시트르산을 포함할 수 있다.
액체 약학적 조성물은 조성물 및/또는 조합물 전반에 균일하게 분산되도록 하는 유화제, 활성 성분 또는 액체 담체에 용해되지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물 및/또는 조합물에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 및 세틸 알코올을 포함한다.
액체 약학적 조성물은 또한 생성물의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 내벽을 코팅하기 위해 점도 증진제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 소듐, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 소듐 알기네이트, 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트, 및 잔탄 검을 포함한다.
아스파탐, 락토오스, 소르비톨, 사카린, 소듐 사카린, 수크로오스, 아스파탐, 과당, 만니톨, 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선할 수 있다.
알코올, 소듐 벤조네이트, 부틸화 히드록실 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등의 보존제 및 킬레이트제는 저장 안정성을 개선시키기 위해 섭취에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
액체 조성물은 또한 구콘산, 젖산, 시트르산 또는 아세트산, 소듐 구코네이트, 소듐 락테이트, 소듐 시트레이트, 또는 소듐 아세테이트와 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제 및 사용량의 선택은 당업계의 표준 절차 및 참조 작업에 대한 경험 및 고려를 기반으로 제형 과학자가 쉽게 결정할 수 있다.
일 실시양태에서, 약학적 조성물은 주사(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여용으로 제조된다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 약학적 조성물은 담체를 포함하고, 이는 수성 용액, 예컨대 물 또는 생리학적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리 식염수 완충액으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 다른 성분(예를 들어, 용해도를 돕거나 보존제로서 작용하는 성분)이 포함된다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 특정 주사용 약학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기에 제시된다. 특정 주사용 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 주사용 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방유, 예컨대 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 및 리포솜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 이러한 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하기 위해 약학적 제제의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
멸균 주사가능한 조제물은 또한 1,3-부탄-디올 중의 용액 또는 동결건조 분말로서 제조된 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 예컨대 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무미 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에도 마찬가지로 사용될 수 있다. 정맥내 투여용 제형은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 제형은 또한 주사 부위의 통증을 완화시키기 위해 가용화제 및 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰(sachet)와 같은 밀폐된 용기에 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축과 같이 단위 투여 형태로 별도로 공급되거나, 함께 혼합된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 멸균 약학적 등급의 물, 식염수 또는 덱스트로오스/물을 함유하는 주입 병을 갖는 제형으로 분배될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공되어 투여 전에 성분이 투여 전에 혼합될 수 있다.
적합한 제형은 제형을 의도된 수용자의 체액과 등장성으로 만드는 항산화제, 완충제, 정균제, 살균성 항생제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 데포(depot) 조제물로서 제형화된다. 특정 이러한 데포 조제물은 전형적으로 비-데포 조제물보다 더 오래 작용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 조제물은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 데포 조제물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제조된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포솜 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것을 포함하는 특정 약학적 조성물을 제조하는 데 유용하다. 특정 실시양태에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 이러한 공용매 시스템 중 일부는 예를 들어 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공용매 시스템의 비-제한적인 예는 VPD 공용매 시스템이며, 이는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올의 용액이다. 이러한 공용매 시스템의 비율은 이들의 용해도 및 독성 특징을 유의하게 변경하지 않고 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 아이덴티티(identity)는 다양할 수 있다: 예를 들어, 폴리소르베이트 80 대신 다른 계면활성제를 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 다양할 수 있고; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로오스를 대체할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 서방성 시스템을 포함한다. 이러한 서방성 시스템의 비-제한적인 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 실시양태에서, 서방성 시스템은 이들 화학적 성질에 따라, 수 시간, 수일, 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 약학적 제제를 방출할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 제형화된다. 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 조제물, 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 혼합물은 선택적으로 분쇄되고 보조제는 선택적으로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해 형성된다. 특정 실시양태에서, 붕해제(예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알기네이트)가 첨가된다.
특정 실시양태에서, 당의정 코어에는 코팅이 제공된다. 특정 이러한 실시양태에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 경구 투여용 약학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐이다. 이러한 푸시-핏 캡슐 중 일부는 하나 이상의 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와 혼합되는 본 발명의 하나 이상의 약학적 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여용 약학적 조성물은 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐이다. 특정 연질 캡슐에서, 본 발명의 하나 이상의 약학적 제제는 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 협측 투여용으로 제조된다. 이러한 약학적 조성물 중 일부는 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지이다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 경점막 투여용으로 제조된다. 특정 실시양태에서, 침투되는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제조된다. 흡입을 위한 이러한 약학적 조성물 중 일부는 가압된 팩 또는 분무기에서 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 약학적 조성물 중 일부는 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 포함한다. 가압 에어로졸을 사용하는 특정 실시양태에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 제형 중 일부는 본 발명의 약학적 제제 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 정맥내 경로에 의해 투여된다. 추가 실시양태에서, 비경구 투여는 볼루스 또는 주입에 의해 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 투여용으로 약학적 조성물이 제조된다. 이러한 약학적 조성물 중 일부는 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 공지된 성분을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 국소 투여용으로 제조된다. 이러한 약학적 조성물 중 일부는 부드러운 보습 베이스, 예컨대 연고 또는 크림을 포함한다. 예시적인 적합한 연고 베이스는 페트로라텀, 페트로라텀 + 휘발성 실리콘, 및 라놀린 및 유중수 에멀젼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 적합한 크림 베이스는 냉크림 및 친수성 연고를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하기에 충분하다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 치료적 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 전구약물로서 제형화된다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여 시, 전구약물은 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 더 활성인 형태로 화학적으로 변환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 투여가 더 용이하기 때문에 유용하다. 예를 들어, 특정 경우에, 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 (예를 들어, 경구 투여를 통해) 더 생체이용가능할 수 있다. 특정 경우에, 전구약물은 상응하는 활성 형태와 비교하여 개선된 용해도를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 수용성이 낮다. 특정 경우에, 이러한 전구약물은 수용성이 이동성에 해로운 세포막을 가로지르는 우수한 투과성을 보유한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 에스테르이다. 특정 이러한 실시양태에서, 에스테르는 투여 시 대사적으로 카르복실산으로 가수분해된다. 특정 경우에, 카르복실산 함유 화합물은 상응하는 활성 형태이다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)를 포함한다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 펩티드는 투여 시 절단되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 전구약물은 활성 화합물이 생체내 투여 시 재생되도록 약학적 활성 화합물을 변형시킴으로써 생산된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경하거나, 부작용 또는 독성을 차폐하거나, 약물의 맛을 개선하거나, 약물의 다른 특징 또는 속성을 변경하도록 설계될 수 있다. 약력학적 공정 및 생체내 약물 대사에 대한 지식에 의해, 당업자는, 일단 약학적 활성 화합물이 공지되면, 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다(예를 들어, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 참조).
다양한 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물 또는 조합물 중의 안드로겐 수용체 조절제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중(예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg)으로 투여될 수 있다.
약학적으로 허용되는 혼합물 중의 개시된 화합물의 농도는 투여될 화합물의 투여량, 이용된 화합물(들)의 약동학적 특징, 및 투여 경로를 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 것이다. 제제는 단일 용량 또는 반복 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 활용하는 투여 레지멘은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용된 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 치료제는 환자의 전반적인 건강 상태, 및 선택된 화합물(들)의 제형 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 매일 또는 더 빈번하게 투여될 수 있다. 일반적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물은 단일 또는 다중 단위 용량 형태로 제조 및/또는 투여될 수 있다.
이제 본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 다음 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이고, 이는 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
본 개시내용은 이제 일반적으로 설명되며, 본 발명의 특정 양태 및 실시양태의 예시 목적만을 위해 포함되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 다음 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예 1: mCRPC를 갖는 대상체에서 엔잘루타미드와 화합물 A의 조합물에 대한 1/2상, 오픈-라벨 연구.
본 연구의 이 부문은 주로 약물 조합물의 안전성과 내약성을 평가하고 조합 투여 시 화합물 A와 엔잘루타미드에 대한 권장 용량을 설정할 것이다. 또한, PK 평가에 대한 혈액 샘플링이 수행하여 두 약물 사이의 잠재적인 약물-약물 상호작용(DDI)을 평가할 것이다.
연구의 1상 부분에서 각각의 용량 코호트에게 단일 제제 화합물 A를 7일 런-인(run-in)하여 해당 용량 수준에서 이 약물의 정상 상태 농도를 확립한 다음 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합을 28일 주기로 투여하였다. 대상체는 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) v1.1 또는 전립선암 워킹 그룹 3(PCWG3) 기준에 기반한 질환 진행 없이 치료를 견딜 수 있는 한 연구 치료에 남아 있을 수 있다.
연구의 1상 부분에서 각각의 용량 코호트에게 단일 제제 화합물 A를 7일 런-인하여 해당 용량 수준에서 이 약물의 정상 상태 농도를 확립한 다음 고정된 용량의 엔잘루타미드(120 mg/일)와 함께 화합물 A를 28일 주기로 투여하였다. 화합물 A는 엔잘루타미드(120 mg/일)의 고정 용량과 함께 증량 용량으로 평가되며; 화합물 A의 1-4 용량 수준은 다음과 같다: 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg. 본 연구는 최대 허용 용량(maximum tolerated dose) 또는 권장 용량에 도달할 때까지 각각의 코호트에 적어도 3명의 대상체를 순차적으로 등록할 수 있도록 한다.
화합물 A를 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg, 즉, 200 mg의 화합물 A 단독을 포함하는 1-4개의 경구 정제로 1-7일차에 1일 1회 투여하였다. 그런 다음, 화합물 A를 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg, 즉 28일 주기로 경구 캡슐에 의한 120 mg의 엔잘루타미드의 일일 경구 투약과 조합하여 200 mg의 화합물 A를 포함하는 1-4개의 경구 정제를 1일 1회 투여하였다. 엔잘루타미드는 초기에 1일 1회 용량의 3개의 40 mg 캡슐(120 mg/일)로 투여될 것이고, 용량은 4개의 40 mg 캡슐(160 mg/일)로 증가될 수 있다.
본 연구의 1상의 1차 목적은 2세대 항-안드로겐 나이브 mCRPC 대상체에게 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합 투여될 때, 화합물 A의 안전성 및 내약성, 최대 허용 용량(MTD) 및/또는 권장 2상 조합 용량(RP2CD) 및 DLT를 결정하는 것 및 대상체 집단에서 화합물 A와 조합하여 사용될 때 엔잘루타미드의 권장 용량을 확립하는 것이다. 본 연구는 또한 대상체 집단에서 단독 및 엔잘루타미드와 조합하여 투여될 때 화합물 A의 PK를 평가하고, 대상체 집단에서 화합물 A와 조합하여 투여될 때 엔잘루타미드의 PK를 평가하기 위한 것이다. 마지막으로, 본 연구의 목적은 대상체 집단에서 엔잘루타미드와 조합된 화합물 A의 예비 항종양 활성을 평가하는 것이다.
결론
7일 이상 및 28일의 적어도 한 주기 후, 본 연구는 엔잘루타미드 PK에 대한 화합물 A의 DDI 효과가 없으며 약물 조합물이 안전하고 내약성이 있음을 입증하였다. 본 연구는 심각한 이상 반응(SAE)이 없었으며 특히 등급 ≥3의 TEAE 및 등급 ≥3의 TESAE가 없음을 입증하였다. 모든 용량 조합으로 치료할 때 mCRPC를 갖는 대상체의 항종양 활성 또한 주목하였다.
실시예 2: 2상: 두 아암 무작위화
각각의 약물에 대한 RP2CD가 실시예 1에서 확립되면, 연구의 2상이 시작될 것이다. 2상은 두-아암, 무작위화(2:1), 오픈-라벨 연구이다. mCRPC를 갖는 대략 120명의 대상체는 다음과 같이 무작위화될 것이다: 그룹 1: 120 mg/일 또는 160 mg/(n = 80)의 엔잘루타미드와 조합된 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg/일의 일일 용량의 화합물 A; 그룹 2: 160 mg/일의 엔잘루타미드 단일 제제(n = 40).
조합 아암에 대한 엔잘루타미드 및 화합물 A의 계획 용량은 안전성 및 노출 데이터를 기반으로 본 연구의 1상에서 결정된 용량일 것이다. 대상체는 RECIST v1.1 및/또는 PCWG3에 기반한 질환 진행 없이 치료를 적어도 최대 24주까지 견딜 수 있는 한 연구 치료를 계속 유지할 수 있다. 30일 치료 종료 방문을 마지막 투여일로부터 30일 후에 실시하였다.
대상체는 안전성 및 임상적 이점에 대해 모니터링될 것이다. 약물 둘 모두에 대한 추가 PK 데이터가 수집될 것이다. 질환 상태 평가에는 컴퓨터 단층촬영(CT)/자기공명영상(MRI) 스캔, 뼈 스캔, 및 전립선 특이적 항원(PSA) 수준 측정이 포함될 것이다. 연구의 2상 동안, SRB는 30, 60, 90명의 대상체가 3개월의 추적 조치를 마친 후 사용 가능한 모든 데이터를 검토하기 위해 회의를 가질 것이다.
본 연구는 2세대 항-안드로겐 나이브 mCRPC 대상체에서 단일 제제로서의 엔잘루타미드와 비교하여 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합된 화합물 A의 항종양 활성을 평가하고 대상체 집단에서 단일 제제로서의 엔잘루타미드와 비교하여 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합된 화합물 A의 안전성을 평가하였다. 본 연구는 또한 대상체 집단에서 고정 용량 엔잘루타미드와 조합하여 투여될 때 화합물 A의 PK 및 대상체 집단에서 화합물 A와 조합하여 투여될 때 엔잘루타미드의 PK를 평가하였다.
본 연구의 결론은 적어도 80%의 대상체가 12주차에 기준선으로부터 PSA 값의 ≥50% 감소를 달성한다는 것을 보여주고 확립하였다. 본 연구는 또한 적어도 55%의 대상체가 24주차에 기준선으로부터 PSA 값의 ≥90% 감소를 달성한다는 것을 확립하였다.
본 연구는 또한 엔잘루타미드에 대한 화합물 A의 DDI 효과가 없고 모든 약물 조합물이 안전하고 내약성이 있음을 입증하였다. 본 연구는 모든 용량 조합으로 치료될 때 mCRPC를 갖는 대상체에게 심각한 이상 반응(SAE)이 없고 특히 등급 ≥3의 TEAE 및 TESAE가 없으며 항종양 활성이 없음을 입증하였다.
실시예 3: mCRPC를 갖는 대상체의 엔잘루타미드 및 화합물 A의 조합물에 대한 1/2상 오픈-라벨 연구 - 1상
1상: 단일 아암 용량 증량(3+3 용량 증량 설계)
본 연구의 1상의 1차 목적은 2세대 항-안드로겐 나이브 mCRPC 대상체에게 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합 투여될 때, 화합물 A의 안전성 및 내약성, 최대 허용 용량(MTD) 및/또는 권장 2상 조합 용량(RP2CD) 및 용량-제한 독성(DLT)을 결정하는 것 및 대상체 집단에서 화합물 A와 조합하여 사용될 때 엔잘루타미드의 RP2CD를 확립하는 것이다. 본 연구는 또한 대상체 집단에서 단독 및 엔잘루타미드와 조합하여 투여될 때 화합물 A의 PK를 평가하고, 대상체 집단에서 화합물 A와 조합하여 투여될 때 엔잘루타미드의 PK를 평가하기 위한 것이다. 본 연구의 또 다른 목적은 대상체 집단에서 엔잘루타미드와 조합된 화합물 A의 예비 항종양 활성을 평가하는 것이다. 본 연구는 또한 혈장 내 ctDNA 수준의 변화를 측정하고 화합물 A 및/또는 엔잘루타미드에 대한 반응 또는 내성과 연관된 종양 수차(tumor aberration)를 특징화하는 것을 목표로 한다.
연구의 1상은 고정 용량의 엔잘루타미드(120 mg/일)와 조합된 화합물 A의 단일-아암 용량 상응 연구이다. 본 연구의 이 부문은 주로 약물 조합물의 안전성 및 내약성을 평가하고 조합 투여 시 화합물 A 및 엔잘루타미드에 대한 RP2CD를 확립하였다. 또한, PK 평가에 대한 혈액 샘플링이 수행하여 두 약물 사이의 잠재적인 약물-약물 상호작용(DDI)을 평가할 것이다.
연구의 1상 부분에서 각각의 용량 코호트에게 단일 제제 화합물 A를 7일 런-인하여 해당 용량 수준에서 이 약물의 정상 상태 농도를 확립한 다음 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합을 28일 주기로 투여하였다. 대상체는 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) v1.1 또는 전립선암 워킹 그룹 3(PCWG3) 기준에 기반한 질환 진행 없이 치료를 견딜 수 있는 한 연구 치료에 남아 있을 수 있다. 30일 치료 종료 방문을 마지막 투여일로부터 30일 후에 실시하였다.
화합물 A는 엔잘루타미드(120 mg/일)의 고정 용량과 함께 증량 용량으로 평가되며; 화합물 A의 1-5 용량 수준은 다음과 같다: 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg, 또는 1000 mg. 추가의 화합물 A 용량 수준, 엔잘루타미드 용량 수준, 및 용량 조합물이 추가될 수 있다. 본 연구는 최대 허용 용량 또는 권장 2상 조합 용량(RP2CD)에 도달할 때까지 각각의 코호트에 적어도 3명의 대상체가 순차적으로 등록할 수 있도록 하고, 추가로 약 12명의 대상체가 RP2CD를 투여받도록 하였다.
화합물 A를 음식과 함께 또는 음식 없이 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 1000 mg, 즉 1-7일차에 200 mg의 화합물 A 단독을 포함하는 용량당 1-5개의 경구 정제 또는 1-7일차에 100 mg의 화합물 A 단독을 포함하는 용량당 2-10개의 경구 정제, 또는 100 mg과 200 mg 정제의 조합으로 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여하였다. 그런 다음, 화합물 A를 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg, 즉 28일 주기로 경구 캡슐에 의한 120 mg의 엔잘루타미드의 일일 경구 투약과 조합하여 200 mg (또는 100 mg 또는 200 mg 정제와의 조합을 포함하는 용량당 2-10개의 정제)을 포함하는 용량당 1-5개의 경구 정제를 1일 1회 또는 1일 2회 투여하였다. 엔잘루타미드는 초기에 1일 1회 용량의 3개의 40 mg 캡슐(120 mg/일)로 투여되고, 용량은 4개의 40 mg 캡슐(160 mg/일)로 증가될 수 있다.
대상체는 실증적 또는 임상적 질환 진행이 발상하고/하거나 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 치료를 계속할 수 있다. 1상에 등록된 대상체는 화합물 A 및/또는 엔잘루타미드를 순차적으로 더 높은 용량 코호트로 상승시키도록 허용되었다. 대상체는 모든 증량 기준이 충족되었다면 화합물 A의 하나의 용량 초과의 증량을 겪을 수 있다.
코호트 1의 경우, 대상체(n = 3)에게 600 mg QD(1일 1회)의 화합물 A 단독을 7일 동안 경구 투여한 다음, 600 mg QD 화합물 A를 120 mg QD 엔잘루타미드와 조합하여 적어도 한 주기(예를 들어, 28일) 동안 투여하였다. 2명의 대상체는 화합물 A와 엔잘루타미드의 조합물을 적어도 4주기(예를 들어, 16주) 동안 받았다.
코호트 2의 경우, 대상체(n = 4)에게 800 mg QD 화합물 A 단독을 7일 동안 경구 투여한 다음, 800 mg QD 화합물 A를 120 mg QD 엔잘루타미드와 조합하여 적어도 한 주기 동안 투여하였다.
코호트 3의 경우, 대상체에게 600 mg BID 화합물 A 단독을 7일 동안 경구 투여한 다음, 600 mg BID 화합물 A를 120 mg QD 엔잘루타미드와 조합하여 적어도 한 주기 동안 투여하였다.
MTD를 다음 표준 기준에 따라 정의하였다:
투약 코호트의 처음 3명의 평가 가능한 대상체 중 어느 하나 DLT 평가 기간 동안 프로토콜-정의된 DLT를 경험하지 않으면 다음 계획 코호트로 용량 증량이 진행될 것이다.
투약 코호트의 처음 3명의 평가 가능한 대상체 중 1명이 DLT 평가 기간 동안 프로토콜-정의된 DLT를 경험하면, 추가 3명의 대상체는 다음 용량으로 증량하기 전에 동일한 용량 수준에서 등록될 것이다.
6명의 대상체 중 1명이 DLT 평가 기간 동안 DLT를 경험하면, 용량 증량은 계속되고 3명의 대상체는 다음 코호트에 등록될 것이다.
투약 코호트에서 6명 중 ≥ 2명의 대상체가 DLT 평가 기간 동안 DLT를 경험하면, 용량 증량은 중단될 것이다. 그런 다음, 이 용량은 내약성이 없는 용량으로 간주될 것이다. MTD는 다음 하위 코호트의 용량으로서 결정될 것이다. 다음 낮은 용량 코호트와 내약성이 없는 용량 사이의 중간 용량에서 대상체의 추가 코호트를 평가할 수 있다.
투약 코호트에서 3명 중 ≥ 2명의 대상체가 DLT 평가 기간 동안 DLT를 경험하면, 용량 증량은 중단될 것이다. 이 용량은 내약성이 없는 용량으로 간주될 것이다. 그런 다음, 3명의 대상체를 다음 하위 코호트에 추가할 것이다. 해당 용량 수준에서 추가 DLT가 관찰되지 않는다면, 이는 MTD인 것으로 결정될 것이다. 다음 낮은 용량 코호트와 어느 한 약물에 대한 내약성이 없는 용량 사이의 중간 용량에서 대상체의 추가 코호트를 평가할 수 있다.
일단 화합물 A의 RP2CD가 120 mg의 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합되면, 잠재적인 DDI에 관한 안전성 및 PK 데이터의 결과에 따라, 이전에 간주된 안전한 용량의 화합물 A와 조합된 160 mg/일의 용량의 엔잘루타미드를 조사하기 위해 추가의 3+3 코호트가 또한 포함될 수 있다. 잠재적으로 160 mg/일 용량으로 증량하기 전에 필요할 120 mg/일 용량에서의 적절한 양의 후속 조치는 이용가능한 PK 및 안전성 데이터의 총합에 기반하여 결정될 것이다.
1상에서 각각의 대상체에 대한 DLT 기간은 1주기의 종료(조합 투약의 시작부터 최대 28일차까지 정의됨)까지이다. 코호트의 적어도 3명의 연속 대상체는 더 높은 용량 수준에서 새로운 코호트를 오픈하기 전에 DLT를 경험하지 않고 DLT 기간 동안 치료를 받았어야 한다. 질환 진행으로 인한 것을 포함하여, 화합물 A-관련 독성 이외의 이유로 DLT 기간 전반에 걸쳐 안전성을 평가할 수 없는 대상체는 동일한 용량 수준 코호트에서 대체될 수 있다.
DLT를 포함하는, 안전성 데이터 및 사용 가능한 모든 PK 데이터를 기반으로 하여, 새로운 코호트를 어느 하나의 약물의 더 높은 용량 수준에서 연구에 추가하여 현재 용량 수준을 확장하거나 하나 또는 둘 모두의 약물의 용량을 축소할 수 있다. 용량 수준 결정의 1차 기초는 DLT의 발생이지만, 낮은 용량 코호트에서 치료받은 대상체의 장기-안전성 데이터를 포함하여 사용 가능한 모든 안전성 및 PK 데이터가 고려된다. DDI가 이 약물 조합물의 가능성이기 때문에 약물 둘 모두의 최적 혈장 수준을 달성하기 위해 PK 결과에 따라 두 약물 중 하나에 대한 용량을 조정해야 할 수 있다.
각각의 약물에 대한 RP2CD는 MTD 또는 MTD 미만의 용량이며, 이는 전임상 모델 및 과거 임상 데이터에서 항-종양 활성과 일치하는 약물 수준을 초래하였다. 각각의 약물에 대한 RP2CD가 확립되면, RP2CD에 추가적인 12명의 대상체를 추가하여 안전성 및 PK를 추가로 평가할 수 있다.
DLT를 조합 투약의 첫 날부터 시작하여 1 주기의 종료, 28일차(DLT 기간)까지 1상에 등록된 모든 대상체에 대해 평가하였다. 적어도 가능하게는 화합물 A 또는 조합물과 관련되고 하기 기준을 충족시키는 것으로 간주되는 DLT 기간 동안 발생하는 임의의 이상 반응(AE)은 DLT로 지정될 것이다.
비-혈액학적 독성
모든 비-혈액학적 등급 4 AE.
다음을 제외한 모든 비-혈액학적 등급 3 AE:
메스꺼움, 구토, 설사, 피로 또는 기준선에 대해 48시간 이내 또는 ≤ 등급 1로 해결되는 전해질 이상인 등급 3 이벤트(해결은 의학적 관리의 유무에 관계없이 가능할 수 있음). 이들 이벤트를 DLT로 분류하기 전에 이러한 이벤트를 관리하려는 시도가 있어야 함.
췌장염의 증상 또는 임상적 발현과 연관이 없는 등급 3 아밀라아제 또는 리파아제.
아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) >3x 정상 상한치(ULN) 및 총 빌리루빈 >2x ULN 및 알칼리성 포스파타아제 <2x ULN 및 간 손상에 대해 다른 이유는 없는 것으로 정의되는 Hy의 법칙.
혈액학적 독성
모든 등급 4 혈액학적 독성.
등급 3 호중구감소성 발열.
수혈이 필요한 등급 3 헤모글로빈 감소.
유의한 출혈이 있는 등급 3 이상의 혈소판 감소증.
DLT 자격을 갖춘 기타 이벤트
1주기 동안 발생하는 임의의 사망.
해결되지 않은 독성이 있고 재치료 기준을 충족하지 못하는 관련 또는 잠재적 관련 AE로 인해 치료가 >15일 이상 지연됨.
임의의 기타 임상적으로 유의한 관련 AE는 안전성 검토 위원회(SRB)에서 DLT로 간주하는 경우.
AE로 인해 적어도 75%의 계획된 용량을 받을 수 없는 경우.
제1 주기(DLT 평가 주기)가 종료되기 전에 1상 연구를 중단하거나 약물-관련 안전성 이외의 이유로 적어도 75%의 계획된 용량을 투여받지 않은 임의의 대상체는 교체될 수 있음.
포함 기준 - 다음 사항이 모두 적용되는 경우 대상체는 연구에 등록할 수 있다:
1. 연구 관련 절차를 수행하기 전에 임상시험 심사위원회가 승인한 서면 동의서 및 국가 규정에 따른 개인정보 보호 언어를 대상체 또는 법적으로 승인된 대리인에 대해 수득되어야 함.
2. ≥18세 남성.
3. 조직학적, 병리학적, 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암종. 일부 경우에, 소세포 또는 신경내분비 특성이 없는 전립선 선암종이 포함됨(>10% 소세포 또는 신경내분비 분화는 제외됨).
4. 안드로겐 차단 요법(ADT) 동안 PSA 수준 ≥1ng/mL로 정의된 거세-저항성 전립선암(CRPC)의 증거 및 ADT (또는 수술적 거세) 동안 적어도 1주 간격으로 측정한 3가지 PSA 수준 상승에 대한 문서화. 본 문서는 대상체가 ADT를 겪는 동안 언제든지 작성될 수 있음.
5. 뼈 스캔에서 1개 이상의 뼈 병변 또는 CT/MRI에 의해 관찰된 연조직 질환으로 문서화된 연구 시작 시 전이성 질환의 존재.
6. 2세대 항-안드로겐에 대해 나이브하다. 도세탁셀에 대한 이전 노출은 허용되며 계층화 인자로 사용될 것임.
7. 1개 이상의 전립선암 워킹 그룹 3(PCWG3) 기준으로 정의된 진행성 질환의 증거:
적어도 1주 간격으로 수행된 적어도 3회의 연속 측정에서 증가된 PSA ≥1 ng/mL;
RECIST 1.1에 의해 현재 PCWG3 권장 사항으로 정의된 결절 또는 내장 진행;
뼈 스캔에서의 2개 이상의 새로운 병변 출현.
8. 0 또는 1의 동부종양협력학회(ECOG) 수행 상태.
9. 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제/길항제 요법과 함께 진행 중인 ADT 또는 거세 수준 테스토스테론을 사용한 양측 고환절제술의 병력.
10. 혈청 테스토스테론 ≤1.73 nmol/L(50 ng/dL).
11. 비스포스포네이트 또는 기타 승인된 뼈-표적화 요법(예를 들어, 데노수맙)을 받는 대상체는 연구 치료 시작 전 적어도 28일 동안 안정한 용량을 투여받아야 함.
12. 하기와 같이 적절한 기관 기능을 입증한다:
a. 스크리닝 시 절대 호중구 수 >1500/μL, 혈소판 수 >100 000/μL; 헤모글로빈 >5.6 mmol/L(9.0 g/dL). (대상체는 스크리닝에서 수득한 혈액학적 실험실 값 전에 7일 이내에 성장 인자를 받거나 28일 이내에 수혈을 받은 적이 없어야 함);
b. 총 빌리루빈 < 3 mg/dL이어야 하는 길버트 증후군이 문서화된 대상체를 제외한 총 빌리루빈 <1.5 × 선별 시 정상 상한치(ULN);
c. 스크리닝 시 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 <2.5 × ULN;
d. 크레아티닌 청소율 ≥ 45mL/분 및/또는 추정 사구체 여과율 ≥ 50;
e. 스크리닝 시 알부민 >30 g/L(3.0g/dL).
13. 아이를 낳을 가능성이 있는 대상체는 연구 치료 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하고 정자 기증을 피하기로 동의함. 남자가 문서화된 무정액증을 동반한 양측 정관 절제술 또는 양측 고환 절제술을 받지 않았다면 아이를 낳을 가능성이 있는 것으로 간주됨.
14. 이전 치료의 모든 급성 독성 영향은 NCI-CTCAE v5.0 등급 1 이하로 해결됨.
15. 후속 방문 및 검사를 포함하여 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있음.
제외 기준 - 다음 중 하나라도 해당되는 경우 대상체는 연구 참여에서 제외된다:
1. 연구 치료 시작 전 28일 이내에 생물학적 항암 요법(예를 들어, 시푸류셀 -T).
2. 연구 치료 시작 전 28일 이내에 5-알파 환원효소 억제제, 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론), 시토프로테론 아세테이트, 월경전기제, 및 에스트로겐/디에틸스틸베스트롤을 포함하여 전립선암에 대한 항-종양 활성을 갖는 호르몬제의 사용.
3. 연구 치료 개시 후 28일 이내에 PSA 수준을 감소시키거나 호르몬 항-전립선암 활성을 가질 수 있는 허브 생성물 또는 대체 요법(예를 들어, 톱야자, PC-SPES, PC-HOPE, 세인트 존스 워트, 셀레늄 보충제, 포도씨 추출물 등)의 사용 또는 연구의 전체 기간 동안 이러한 생성물/대체 요법으로 치료를 시작할 계획.
4. 연구 치료의 제1 용량 후 28일 이내에 임의의 화학요법, 조사제, 또는 기타 항암제에 대한 개입.
5. 연구 치료 시작 전 28일 이내에 이염화라듐-223 또는 기타 방사성 리간드/방사성 의약품의 사용.
6. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 제한된 범위의 고식적 뼈 방사선 요법 >5 분획 및/또는 임의의 방사선 요법을 받음(뼈 통증에 대한 고식적 방사선 요법은 허용됨).
7. 혈액학적 스크리닝 실험실에서 28일 이내에 수혈을 받음.
8. 사전 동의에 서명하기 전 지난 28일 동안 적절하게 치료되고 안정하지 않은 경우 공지된 뇌내 질환 또는 뇌 전이.
9. 척수 압축은 다음과 같다:
a. 전립선암과 관련된 척수 압축의 임의의 이전 병력(전립선암과 관련된 척수 압박 치료는 허용됨);
b. 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 잠재적인 척수 압축의 방사선 증거가 있는 신경학적 손상의 임의의 증상.
10. 치유적으로 치료된 비-흑색종성 피부암 또는 표재성 요로상피암종 및 기타 인시츄 또는 비-침습성 악성종양을 제외한 지난 3년 이내에 임상적으로 유의한 또 다른 악성종양의 진단.
11. 흡수에 영향을 미치는 위장 문제(예를 들어, 위절제술).
12. 다음 중 어느 하나를 포함한 유의한 심혈관 질환:
a. 사전 동의서에 서명하기 전 6개월 이내의 심근경색증;
b. 사전 동의서에 서명하기 전 3개월 이내의 제어되지 않는 협심증;
c. 연구 시작 전 3개월 이내에 수행된 스크리닝 심장초음파검사 또는 다중-게이트 획득 스캔이 < 45%인 좌심실 박출률을 초래하지 않는 한 울혈성 심부전 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 III 또는 IV 또는 울혈성 심부전 병력 NYHA 등급 III 또는 IV;
d. 프리데리시아(Fridericia) 교정 공식(QTcF)에 의해 교정된 QT 간격은 스크리닝에서 480 msec임;
e. 임상적으로 유의한 심실 부정맥의 병력(예를 들어, 심실 빈맥, 심실 세동, 다형성 심실빈맥(torsades de pointes));
f. Mobitz II 2도 또는 3도 심장 차단 병력;
g. 스크리닝 시 휴지 수축기 혈압 > 160 mmHg 또는 확장기 혈압 > 90 mmHg로 표시되는 제어되지 않는 고혈압.
13. 의식 상실을 동반한 뇌 손상, 지난 12개월 이내의 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 뇌 전이, 및 뇌 동정맥 기형을 포함하여 발작에 걸릴 가능성이 있는 공지된 발작 병력 또는 병태.
14. 스크리닝 신체 검사 결과, 12-리드 ECG 결과 및 임상 실험실 테스트에 대한 조사자의 검토 후 동시 질환 또는 임의의 임상적으로 유의한 이상은 조사자 및/또는 후원자의 판단으로 대상체의 이 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 개입할 것임.
15. 화합물 A 또는 엔잘루타미드에 사용되는 제형의 임의의 구성요소에 대해 공지되었거나 의심되는 과민증.
16. CYP2C8의 강력한 억제제(예를 들어, 젬피브리질)의 사용.
17. CYP3A의 강력한 유도제(예를 들어, 리팜핀)의 사용.
일부 경우에, 연구 치료의 제1 용량으로부터 14일 이내에 CYP3A 및 CYP2C8의 강력한 유도제 및 강력한 억제제로 공지된 화합물을 사용하는 경우 대상체는 제외된다.
일부 경우에, 연구 치료의 제1 용량 전 14일 이내에 좁은 치료적 지수 민감성 CYP2C8 기질(예를 들어, 다프로부스타트, 다사부비르, 레파글리니드, 파클리탁셀), 또는 CYP3A에 대한 민감성 기질(알펜타닐, 아바나필, 부스피론, 코니밥탄, 다리페나신, 다루나비르, 에바스틴, 에베롤리무스, 이브루티닙, 로미타피드, 로바스타틴, 미다졸람, 날록세골, 니솔디핀, 사퀴나비르, 심바스타틴, 시롤리무스, 타크로리무스, 티프라나비르, 트리아졸람, 바르데나필) 및 CYP2B6(부프로피온)을 사용하는 경우 대상체는 제외된다.
일부 경우에, 엔잘루타미드가 이들의 노출을 감소시킬 수 있기 때문에, CYP3A4(예를 들어, 알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스 및 타크로리무스), CYP2C9(예를 들어, 페니토인, 와파린) 및 CYP2C19(예를 들어, S-메페니토인, 클로피도그렐)에 의해 대사되는 좁은 치료적 지수 약물을 사용하는 경우 대상체는 제외된다. 와파린과의 공동-투여를 피할 수 없는 경우, 추가로 국제 표준화 비율 모니터링을 실시한다.
18. 스크리닝 실험실 전 7일 이내에 과립구 집락 자극 인자를 사용함.
19. 연구 치료의 제1 용량 전 28일 이내에 또 다른 치료적 시험에 계속 참여하거나 또 다른 조사제의 사용.
20. 2상 대상체(실시예 2 참조)의 경우, 1상 사전 참여.
21. 본 프로토콜에서 요구하는 절차를 준수할 의지가 없거나 준수할 수 없음.
22. 조사자의 의견으로는 엔잘루타미드 치료 후보가 아님.
일부 경우에, 과당 불내증의 드문 유전적 문제가 있는 대상체는 제외될 것이다.
1상 중단 기준 - 다음 이벤트로 인해 대상체가 요법에서 제외된다:
1. 프로토콜-정의된 DLT의 발생.
2. 프로토콜-정의된 임상적 또는 방사선학적 질환 진행.
PSA 진행을 최저치 초과에서 ≥25% 및 ≥1 ng/mL의 PSA 수준 증가로 정의하였다. 3주 이상 후에 수행된 동일한 기준을 충족하는 제2 확인 PSA 측정이 필요하였다. PSA 진행만을 갖는(방사선학적 또는 임상적 진행 없이) 그리고/또는 조사자의 평가에 따라 일부 임상적 이익을 계속 도출하고 있고 허용 가능한 안전성 프로파일을 갖는 대상체는 계속 치료를 받을 수 있다.
임상적 질환 진행을 골격-관련 이벤트, 또는 개입을 필요로 하는 전이성 전립선암으로 인한 이벤트(예를 들어, 악성 흉막 삼출)으로서 정의하였다. 골격-관련 이벤트를 뼈 전이성 전립선암으로 인한 다음과 같은 이벤트로 정의하였다:
질환 진행이 아닌 통증으로 인한 단기 고식적 방사선 요법을 제외하고, 뼈 전이에 대한 방사선 요법(외부 빔 또는 주사된 방사성 핵종),
유의한 통증 완화와 연관된 신체 활성 증가의 결과로 발생하는 골절을 제외한 병적 골절,
척수 압축,
전이성 뼈 질환의 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 뼈 수술(예를 들어, 병리학적 골절의 안정화, 척수 압축의 감압).
방사선학적 질환 진행을 고형 종양(RECIST) v.1.1의 반응 평가 기준당 확인성 스캔을 갖는 뼈 스캔 상의 2개의 새로운 전이성 뼈 병변 또는 CT/MRI 상의 연조직 진행으로 정의하였다.
3. 선택적 시술로 인하여 용량이 지연된 대상체를 제외하고, 용량 중단 후 15일 이내에 치료를 다시 시작하지 않는 임의의 대상체. 선택적 시술로 인해 용량이 지연되는 경우 다음 용량까지 28일을 초과해서는 안됨.
4. 새로운 항-신생물 요법의 개시(스테로이드 또는 LHRH 요법의 변화 제외).
5. LHRH 요법의 중단(대상체가 이전에 양측 고환절제술을 받은 적이 없는 경우).
6. 조사자 및/또는 후원자에 의해 결정된 대상체의 총 연구 비준수.
7. 계속적인 치료가 대상체에게 최선의 이익이 되지 않는다는 의료 모니터와의 협의를 통해 조사자가 결정한 경우.
8. 후원자는 임의의 이유로든 연구 또는 임의의 부문을 종료하기로 결정하는 경우.
허용되는 요법 - 병용 약제
1. 대상체가 수술적 거세를 받지 않은 경우 LHRH 유사체가 필요하다. 연구 중에 아날로그 또는 아날로그 용량을 변화시키는 데에는 제한이 없다.
2. AE를 치료하기 위해 조사자의 재량에 따라 전신 스테로이드의 단기간 또는 점감(2주 이하)이 허용된다.
3. 전이성 뼈 질환으로 인한 통증을 치료하거나 급성 AE를 관리하기 위해 전신 코르티코스테로이드를 사용하는 것이 치료 중에 허용된다.
4. 임상적으로 지시된 경우 표준 임상 관행에 따라 예방적으로 항구토제 및 지사제를 사용할 수 있다.
5. 과립구 집락 자극 인자는 임상 지침(예를 들어, 미국 임상 종양 학회 또는 유럽 의료 종양 학회 지침)에 따라 사용하는 경우 허용되지만 혈액학적 실험실 매개변수에 필요한 적격성을 충족하기 위해 사용해서는 안 되며 스크리닝 실험실에서 7일 이내에 사용할 수 없다.
6. 뼈 손실을 제어하기 위해 사용되는 약물(예를 들어, 비스포스포네이트 및 데노수맙)은 연구 치료 시작 적어도 28일 전에 시작하고 1상 동안 DLT 기간에 걸쳐 안정한 용량으로 계속될 경우 허용된다. 1상에 있는 대상체의 경우, DLT 기간 동안 변화 또는 개시되지 않을 수 있지만 표준 치료에 따라 중단될 수 있다. 1상의 DLT 기간 후, 및 2상의 경우(실시예 2 참조), 이들 약물은 첨가되거나 변화할 수 있다.
7. 수혈은 연구 치료 개시 후에 허용되지만 혈액학적 스크리닝 실험실 전 28일 이내에는 허용되지 않는다.
8. 표준 치료에 따라 아편성 및 비-아편성 진통제가 허용된다.
허용되지 않는 요법에 QT 간격(QT) 및/또는 교정된 QT 간격(QTc)을 연장하는 수반되는 약제를 포함하였다. 또한, 특정 강력한 CYP2C8 억제제 및 특정 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제, 특정 좁은 치료적 지수 민감성 CYP2C8, CYP3A4, CYP2C9, 및 CYP2C19 기질, 또는 CYP3A 및 CYP2B6에 대한 특정 민감성 기질, 및 발작 역치 저하와 연련된 특정 약제는 시험 동안 사용되어서는 안 된다
연구 종점 - 연구 1상의 주요 변수는 다음을 포함한다:
DLT 평가 기간(제1 주기) 동안 프로토콜-정의된 DLT의 발생률. DLT는 유형, 빈도, 중증도(AE에 대한 미국 국립 암 연구소 공통 용어 기준[NCI CTCAE 버전 5.0]에 의해 등급이 매겨짐), 연구 치료 투여와 관련된 시기, 심각도, 및 연구 치료와의 관계로 특징지어진다.
치료 이후 발생한 이상 반응(TEAE; 유형, 빈도, 중증도, 시기, 심각도, 및 연구 치료와의 관계를 특징지어짐).
임상 실험실 매개변수, 활력징후 측정, 및 심전도(ECG)의 이상(유형, 빈도, 중증도, 시기, 심각도, 및 연구 치료와의 관계로 특징지어짐).
ECOG 활동 상태의 변화.
1상의 2차 변수는 다음을 포함한다:
화합물 A, 엔잘루타미드, N-탈메틸화 엔잘루타미드(M2; 활성 대사산물)에 대한 혈장 농도 데이터는 표준 PK 매개변수의 추정치를 수득하기 위해 비-구획적 방법을 사용하여 분석될 것이다.
0시간부터 24시간까지의 농도-시간 곡선 하의 혈장 면적(AUC0-24), 최대 농도(Cmax), 다중 투약 동안 관찰된 용량-전 혈장 농도(Ctrough), Cmax에 도달하는 시간(Tmax), 겉보기 말단 제거 반감기(t½; 계산이 가능할 때마다), 혈관외 투여 후 정상 상태에서의 겉보기 분포 부피(Vss/F), 혈관외 투여 후 겉보기 클리어런스(CL/F)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다중 투약 후 화합물 A의 PK 매개변수.
AUC0-24, Cmax, Ctrough, Tmax, t½(계산이 가능할 때마다), Vss/F, CL/F를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다중 투약 후 엔잘루타미드 및 이의 1차 활성 대사산물의 PK 매개변수.
1상의 탐색 변수는 다음을 포함한다:
각각의 주기가 종료될 때 PSA 혈중 농도의 기준선으로부터의 변화.
PCWG3 지침에 따라 RECIST v.1.1(측정 가능한 질환을 갖는 대상체)에 의해 측정된 객관적 반응.
반응 기간(DOR).
혈장 내 ctDNA 수준의 변화를 측정하고 종양 수차를 특징화함.
안전성 분석: 코호트 1의 결론
코호트 1 대상체는 등급 3 치료-관련 이상 반응 없이 DLT 기간을 통과하였다. 조합에 대한 안전성 프로파일은 피로 및 안면홍조의 등급 1 또는 2 이상 반응과 같은 2세대 항-안드로겐과 일치하였다.
코호트 1의 PK 분석에서는 엔잘루타미드 노출이 화합물 A 투여에 의해 최소한으로 영향을 받는 반면, 화합물 A 노출은 관찰된 화합물 A의 더 높은 대사와 함께 엔잘루타미드에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다.
코호트 1의 3명의 대상체에서 PSA 수준의 변화는 도 1a-1c에 도시되어 있다. 3명의 대상체 중 2명은 조합 치료를 시작한 후 3개월 이내에 4주까지 전립선-특이적 항원(PSA) 수준의 급격한 감소 및 PSA90(>90%의 PSA 감소)을 달성하였다(도 1a-1b). 따라서, 코호트 1에 대한 PSA90 반응률은 약 67%였다. 이전 화학요법이 없는 일 대상체는 3개월 이내에 PSA < 0.2 ng/mL - 33%의 < 0.2 ng/mL 비율을 달성하였다(도 1a). 엔잘루타미드 단일요법 시험에서, 90일 확인된 PSA < 0.2 ng/mL 비율은 화학 요법 전 집단 및 화학 요법 후 집단에 대해 각각 5% 및 1%였다.
제3 대상체는 화합물 A와 병용 투여되는 약제(강력한 CYP3A 유도제) 엔잘루타미드 사이의 약물-약물 상호작용으로 인해 주기 2의 말기에 연구에서 중단되었고, 그 결과 화합물 A 및 엔잘루타미드 둘 모두의 노출에서 유의한 감소를 초래하였다(도 1c).
이전 화학요법이 없었던 제1 대상체의 경우(도 1a), 화합물 A에 대한 AUCss는 대략 235,000 ng·시간/mL이었고, 엔잘루타미드 및 이의 활성 대사산물인 N-데스메틸 엔잘루타미드(M2 대사산물)에 대한 AUCss는 대략 540,000 ng·시간/mL이었다. 이전 화학요법을 받은 제2 대상체는(도 1b) 대략 62,000 ng·시간/mL의 화합물 A에 대한 AUCss와 대략 430,000 ng·시간/mL의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 입증하였다. 또한 이전 화학요법을 받은 제3 대상체는(도 1c) 대략 33,000 ng·시간/mL의 화합물 A에 대한 AUCss 및 대략 390,000 ng·시간/mL의 엔잘루타미드 + M2 대사산물에 대한 AUCss를 입증하였다.
8주 및 16주에 제1 및 제2 대상체(도 1a-1b)에서의 방사선 평가는 안정한 질환(뼈 단독)을 나타냈다.
안전성 분석: 코호트 2의 결론
4명 중 3명의 코호트 2 대상체는 등급 3 치료-관련 이상 반응 없이 DLT 기간을 통과하였다. 제4 코호트 2 대상체는 아직 DLT 기간을 마치지 못하였다. 지금까지, 조합에 대한 안전성 프로파일은 피로 및 안면홍조의 등급 1 또는 2 이상 반응과 같은 2세대 항-안드로겐과 일치하였다.
실시예 4: mCRPC를 갖는 환자에서 엔잘루타미드와 화합물 A의 조합물에 대한 1/2상 오픈-라벨 연구 - 2상
2상: 두 아암 무작위화
각각의 약물에 대한 RP2CD가 실시예 3에서 확립되면, 연구의 2상이 시작될 것이다. 2상은 두 아암, 무작위화(2:1), 오픈-라벨 연구이다. mCRPC를 갖는 대략 120명의 대상체는 다음과 같이 무작위화될 것이다: 그룹 1: 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 1000 mg/일의 일일 용량의 화합물 A 또는 실시예 3에서 120 mg/일 또는 160 mg/일의 엔잘루타미드와 조합하여 결정된 RP2CD(n = 80); 그룹 2: 160 mg/일의 엔잘루타미드 단일 제제(n = 40). 대상체는 식사 유무에 관계없이 매일 거의 동일한 시간에 화합물 A 및 엔잘루타미드를 경구로 복용하였다. 대상체는 28일 주기로 연구 치료를 받게 될 것이다. 대상체는 객관적 또는 임상적 질환 진행이 발생하거나, 허용할 수 없는 독성의 발생, 또는 임의의 중단 기준이 충족될 때까지 치료를 계속할 수 있다.
조합 아암에 대한 엔잘루타미드 및 화합물 A의 계획 용량은 안전성 및 노출 데이터를 기반으로 본 연구의 1상에서 결정된 용량일 것이다. 대상체는 RECIST v1.1 및/또는 PCWG3에 기반한 질환 진행 없이 치료를 견디는 한 연구 치료를 계속할 수 있다. 30일 치료 종료 방문은 마지막 투여일로부터 30일 후에 실시된다.
대상체는 안전성 및 임상적 이익에 대해 모니터링될 것이다. 약물 둘 모두에 대한 추가 PK 데이터가 수집될 것이다. 질환 상태 평가에는 컴퓨터 단층촬영(CT)/자기공명영상(MRI) 스캔, 뼈 스캔, 전립선-특이적 항원(PSA) 수준 측정이 포함될 것이다. 연구의 2상 동안, SRB는 30, 60 및 90명의 대상체가 3개월의 추적 조치를 완료한 후 사용 가능한 모든 데이터를 검토하기 위해 회의를 가질 것이다.
본 연구는 2세대 항-안드로겐 나이브 mCRPC 대상체에서 단일 제제로서의 엔잘루타미드와 비교하여 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합된 화합물 A의 항종양 활성을 평가하고 대상체 집단에서 단일 제제로서의 엔잘루타미드와 비교하여 고정 용량의 엔잘루타미드와 조합된 화합물 A의 안전성을 평가하였다. 본 연구는 또한 대상체 집단에서 고정 용량 엔잘루타미드와 조합하여 투여될 때 화합물 A의 PK 및 대상체 집단에서 화합물 A와 조합하여 투여될 때 엔잘루타미드의 PK를 평가하였다.
포함 및 제외 기준; 허용 및 비-허용 치료법(병용 약제) - 실시예 3 참조.
2상 중단 기준 - 2상 대상체에 대한 중단 기준은 AE로 인한 중단에 대한 다음 설명과 함께 1상(실시예 3 참조)과 동일하다:
약물 치료 중 언제든지 발생하는 프로토콜-정의된 DLT의 정의에 맞는 독성의 발생(즉, 제1 주기에 제한되지 않음)은 다음과 같은 예외를 제외하고 중단을 필요로 한다:
등급 3 관련 또는 가능한 관련 AE는 AE(들)가 적절한 의료 관리, 용량 개입 및/또는 용량 감소, 연구 치료의 재시작으로 7일 이내에 기준선 또는 등급 1로 해결되는 경우 중단을 필요로 하지 않는다.
2상에서 임의의 용량의 화합물 A 또는 엔잘루타미드를 받기 전에 중단하는 대상체는 대체될 수 있다.
연구 종점 - 연구의 2상에 대한 1차 변수는 12주차에 전립선-특이적 항원 감소가 >50%(PSA50)인 대상체의 비율이다.
2상에 대한 추가 효능 변수는 다음을 포함한다:
12주차 및 24주차에 PSA90을 갖는 대상체의 비율.
24주차에 PSA50을 갖는 대상체의 비율.
PCWG3에 기재된 바와 같은 PSA 진행에 대한 시간.
RECIST v 1.1 정의를 사용한 방사선 촬영 진행에 대한 시간.
PCWG3 지침에 따라 RECIST v.1.1(측정 가능한 질환을 갖는 대상자)에 의해 측정된 객관적 반응률.
DOR.
무진행 생존(PFS).
2상의 안전성 변수는 다음을 포함한다:
TEAE
임상 실험실 매개변수, 활력징후 측정, 및 ECG의 이상
ECOG 수행 상태의 변화
2상의 PK 종점은 다음을 포함한다:
혈장 AUC0-24, Cmax, Ctrough, Tmax, t½(계산이 가능할 때마다), Vss/F, 및 CL/F를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다중 투약 후의 화합물 A의 PK 매개변수.
혈장 AUC0-24, Cmax, Ctrough, Tmax, t½(계산이 가능할 때마다), Vss/F, 및 CL/F를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다중 투약 후 엔잘루타미드 및 이의 1차 활성 대사산물의 PK 매개변수.
안전성 분석 - 실시예 3 참조.
효능 분석: 효능 분석은 달리 명시되지 않는 한, 효능 세트의 모든 대상체에 대해 수행될 것이다. 모든 효능 분석을 연구의 2상에서 수행하였다. 이진 종점은 정확한 Clopper-Pearson 이항 90% 신뢰 구간과 함께 표시될 것이다. Kaplan-Meier 기술을 사용하여 이벤트 종점 시점이 추정될 것이다. 1차 효능 종점은 연구의 2상에서 발생하며 12주차에 전립선-특이적 항원 감소가 >50%(PSA50)를 갖는 대상체의 비율이다. 달리 명시되지 않는 한, 기준선 후 PSA 평가가 누락되거나 없는 대상체는 비-반응자로 간주될 것이다. 일측 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 테스트를 사용하여 이전 도세탁셀 노출의 계층화를 설명하는 치료 아암 사이의 PSA 반응을 분석할 것이다. 엔잘루타미드 단일 제제 그룹의 PSA 반응에 대한 화합물 A + 엔잘루타미드 그룹의 PSA 반응의 승산비는 90% 신뢰 구간으로 제시될 것이다. CMH 테스트에 대한 카이-제곱 통계 및 연관 p-값은 또한 이전 도세탁셀 노출을 제어하는 동안 PSA 반응과 치료 아암 사이에 임의의 유의한 연관성이 있는지 여부를 결정하기 위해 제시될 것이다. 방사선 촬영 진행 시간 및 객관적 반응을 포함하는 2차 종점은 RECIST v1.1에 따라 평가될 것이다. PSA 진행에 대한 시간은 PCWG3에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 추가 반응자 분석에서는 반응자 컷오프로 기준선 후 PSA 감소 >90%를 사용하여 상기와 같이 정의될 것이다. 목표 반응률(ORR)은 정확한 Clopper-Pearson 90% 신뢰 구간(Cis)과 함께 각각의 치료 아암에 대한 기준선에서 측정 가능한 질환을 갖는 대상체에 대해 계산될 것이다. 치료 아암 사이의 ORR 차이 또한 계산되어 정확한 90% CI와 함께 표시될 것이다. 무진행 생존(PFS) 및 95% CI가 제시될 것이다.
전체 반응률은 RECIST v1.1 기준에 기반하여 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 안정한 질환(SD), 진행성 질환(PD) 또는 평가 불가(NE)의 전체 반응이 가장 우수한 대상체의 빈도 및 백분율을 사용하여 요약될 것이다. DoR은 반응(CR, PR, 또는 PSA 감소 >50%)에 대한 제1 문서화에서 확인된 진행성 질환에 대한 제1 문서화까지의 시간으로 정의된다.
약동학적 분석 - 실시예 3을 참조.
본 연구의 결론은 적어도 80%의 대상체가 12주차에 기준선으로부터 PSA 값의 ≥50% 감소(PSA50 반응)를 달성한다는 것을 보여주고 확립하였다. 본 연구는 또한 적어도 55%의 대상체가 24주차에 기준선으로부터 PSA 값의 ≥90% 감소를 달성한다는 것을 확립하였다.
본 연구는 또한 엔잘루타미드에 대한 화합물 A의 DDI 효과가 없고 모든 약물 조합물이 안전하고 내약성 있음을 입증하였다. 본 연구는 모든 용량 조합물로 치료될 때 mCRPC를 갖는 대상체에게 심각한 이상 반응(SAE)이 없고 특히 등급 ≥3의 TEAE 및 TESAE가 없으며 항종양 활성이 없음을 보여주었다.
본원에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 공개를 위해서만 제공된다. 본원의 어떤 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명이 제안된 특정 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 추가 변형이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리 및 본 발명이 속하는 기술 내에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있는 본 개시내용으로부터의 벗어남을 포함하고, 앞서 제시된 필수 특성에 적용될 수 있는 바와 같이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 본 발명의 임의의 변형, 사용, 또는 적응을 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.

Claims (29)

  1. 적어도 하나의 약학적 조성물 중 치료적 유효량의 하기 구조를 갖는 제1 치료적 활성제 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 엔잘루타미드를 포함하는 약학적 조합물:
    .
  2. 제1항에 있어서, 화합물 A 및 엔잘루타미드의 조합물은 적어도 2개의 약학적 조성물 중에 존재하는, 약학적 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 2개의 약학적 조성물은 적어도 2개의 상이한 투여 형태인, 약학적 조합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 적어도 2개의 약학적 조성물 또는 투여 형태는 단일 키트로 함께 공동-포장되는, 약학적 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 일일 투여량은 약 50 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 600 mg인, 약학적 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 적어도 하나의 정제에 포함되고, 정제당 화합물 A의 양은 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg인, 약학적 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A는 적어도 하나의 정제에 포함되고, 정제당 화합물 A의 양은 약 200 mg인, 약학적 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 약 20 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 110 mg 내지 약 170 mg인, 약학적 조합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 엔잘루타미드의 일일 투여량은 약 120 mg 또는 약 160 mg인, 약학적 조합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량당 엔잘루타미드의 양은 약 20 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 110 mg 내지 약 170 mg인, 약학적 조합물.
  11. 제10항에 있어서, 투여량당 엔잘루타미드의 양은 약 120 mg 또는 약 160 mg인, 약학적 조합물.
  12. 제11항에 있어서, 약 120 mg 또는 약 160 mg 투여량의 엔잘루타미드는 적어도 3개의 약학적 조성물로 제공되는, 약학적 조합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 엔잘루타미드의 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 약 200 mg 엔잘루타미드, 또는 약 20 mg 내지 약 100 mg 엔잘루타미드, 또는 약 30 mg 내지 약 80 mg 엔잘루타미드, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg 엔잘루타미드를 포함하는, 약학적 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 약학적 조성물은 약 40 mg의 엔잘루타미드를 포함하는, 약학적 조합물.
  15. 제14항에 있어서, 엔잘루타미드를 포함하는 조성물은 경구 캡슐인, 약학적 조합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 동일한 조성물 중에 존재하는, 약학적 조합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 및 엔잘루타미드는 키트로서 상이한 약학적 조성물 중에 존재하는, 약학적 조합물.
  18. 제17항에 있어서, 키트는 하루에 투여될 각각의 치료적 활성제에 대해 1 내지 6개의 조성물을 포함하는, 약학적 조합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 조성물은 정제 또는 캡슐인, 약학적 조합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여될 때, 대상체에게 임의의 심각한 이상 반응을 생산하지 않는, 약학적 조합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여될 때, 치료 이후 발생한 이상 반응(treatment-emergent adverse event; TEAE) 또는 치료 이후 발생한 심각한 이상 반응(TESAE)을 생산하지 않는, 약학적 조합물.
  22. 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약학적 조합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 자궁내막암, 또는 침샘 암종으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암은 전립선암인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 전립선암은 원발성 또는 국소 전립선암, 국소 진행성 전립선암, 재발성 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 비-전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감성 전립선암인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 전립선암은 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현하는, 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조합물의 투여는 대상체에게 임의의 심각한 이상 반응을 생산하지 않는, 방법.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조합물의 투여는 대상체에게 치료 이후 발생한 이상 반응(TEAE) 또는 치료 이후 발생한 심각한 이상 반응(TESAE)을 생산하지 않는, 방법.
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