KR20200131251A - 퀴놀론 유사체 및 이의 염, 조성물, 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

퀴놀론 유사체 및 이의 염, 조성물, 및 이들의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-다이아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아마이드(화합물 I)의 고체 동결건조 형태 및 상기 고체 동결건조 형태를 생산하는 방법을 포함한다. 더 나아가, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물 및 조성물의 치료적 용도를 제공한다.

Description

퀴놀론 유사체 및 이의 염, 조성물 및 이의 사용 방법
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 2018년 2월 15일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/631,171호 및 2018년 2월 15일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/631,174호의 유익을 주장하며, 이들 기초출원의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 축합된 나프티리딘온 또는 퀴놀론 유사체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 이용하는 방법 및 4환식 퀴놀론 화합물의 고체 동결건조된 조성물 또는 4환식 퀴놀론 화합물의 염 및/또는 용매화물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.
다양한 4환식 퀴놀론 화합물 또는 나프티리딘온 축합 4환식 화합물은 핵산의 사중체(quadruplex)-형성 영역과의 상호작용 및 리보솜 RNA 전사의 조절에 의해 작용하는 것으로 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허 제7,928,100호 및 제8,853,234호 참조. 구체적으로는, 4환식 퀴놀론 화합물은 암세포에서 DNA G-사중체(G4)를 안정화시킬 수 있고, 이에 의해 암세포에서의 합성 치사(synthetic lethality)를 유도할 수 있다. G4-안정제에 의한 세포의 처리는 DNA 이중 가닥 파손(double strand break: DSB)의 형성을 야기할 수 있기 때문에, G4-안정 리간드/안정제(예컨대, 4환식 퀴놀론) 처리에 의해 유도되는 DSB 형성은 비상동성 말단접합(non-homologous end joining: NHEJ)과 상동 재조합(homologous recombination: HR) 복구 둘 다를 포함하는 복구 경로가 결여되거나 또는 복구 경로에서 화학적으로 저해된 세포에서 더 확연할 것이다. 더 나아가, 4환식 퀴놀론 화합물은 핵소체(nucleolus)에서 RNA 중합효소 I(Pol I)에 의해 rRNA 합성을 선택적으로 저해하지만, RNA 중합효소 II(Pol II)에 의해 mRNA 합성을 저해하지 않고 DNA 복제 또는 단백질 합성을 저해하지 않는다. 핵소체 스트레스 경로를 통해 p53을 활성화시키는 표적화 RNA 중합효소 I(Pol I)이 종양 세포에서 p53의 선택적 활성화를 초래할 수 있다는 것을 시사한다. p53 단백질은 정상적으로는 자가-파괴(self-destruct)를 위해 암 세포를 야기함으로써 종양 억제자로서 작용한다. 암세포를 사멸시키는 p53의 활성화는 잘 입증된 항암 전략이며, 이 경로를 이용하기 위해 다수의 접근이 사용되고 있다. 종양 세포에서 p53의 선택적 활성화는 종양 세포를 종양 세포를 처리, 제어, 개선시키는 한편, 정상의 건강한 세포에 영향을 미치지 않는 매력적인 방법일 것이다. 앞서 언급한 4환식 퀴놀론은 미국 특허 제7,928,100호 및 제8,853,234호에 개시되어 있고, 이 간행물의 내용은 모든 의도된 목적을 위해 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
약제 분야의 당업자는 활성 약제학적 성분인 고체 형태는 중요한 생리화학적 특성, 예컨대 안정성, 용해도, 생체이용률, 입자 크기, 벌크 밀도, 유동 특성, 다형체 함량 및 기타 특성을 제어하기 위한 최고의 방법을 제공한다는 것을 이해한다. 따라서, 우수한 저장 수명을 갖고 4환식 퀴놀론 화합물의 최적의 제형을 얻는 데 유리한 고체 형태를 생성하기 위한 공정에 대한 필요가 있다. 이들 고체 형태는 약제학적 용도에 적합하여야 한다.
본 발명의 일 실시형태에서 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되:
Figure pct00001
; 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동결건조된 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 고체 조성물이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 28일 동안 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 조성물이 28일 동안 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 42일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 10의 0.1% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 9의 0.2% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 조성물이 적어도 28일 동안 저장된 후에, 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 10의 0.1% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 9의 0.2% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 조성물이 1개월 동안 저장된 후에, 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 온도에서 약 36개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1.0% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 온도에서 36개월 동안 조성물이 저장된 후에, 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 온도에서 36개월 동안 조성물이 저장된 후에, 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 약 36개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1.2% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 약 36개월 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 10의 0.6% 미만을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 약 36개월 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 9의 0.3% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 24개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 12개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 6개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I의 N-옥사이드 불순물이 실질적으로 없다.
동결건조된 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 고체 조성물인 약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 조성물을 동결건조시키기 위한 용액은 화합물 I을 15㎎/㎖ 초과의 농도로 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물을 동결건조시키기 위한 용액은 화합물 I을 25㎎/㎖ 초과의 농도로 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 아스코브산(ascorbic acid)이 실질적으로 없다.
약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 이용한 재구성 시 조성물은 약 4 내지 약 6 범위의 pH를 제공한다. 약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 이용한 재구성 시 조성물은 약 4 내지 약 5.5 범위의 pH를 제공한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 -18.23±2.0℃ 및 약 -27.26±2.0℃에서 발열 피크를 갖는 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램을 나타낸다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 물 함량이 1% 미만이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 150㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.3% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 6개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.7% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 6개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 36개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1.2% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 24개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1.0% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 6개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1.0% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.7% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 2개월 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 상기 불순물의 시험은 실시예 5에서와 같은 파라미터를 이용하여 실온에서 또는 50℃에서, 동결건조 후 14일, 동결건조 후 28일, 동결건조 후 42일, 동결건조 후 96일, 동결건조 후 6개월, 동결건조 후 12개월, 동결건조 후 24개월 및/또는 동결건조 후 36개월에 수행된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 일 실시형태에서, 상기 불순물의 시험은 실시예 5 또는 실시예 10에서와 같은 파라미터를 이용하여 약 -20℃에서, 약 2℃ 내지 약 8℃, 약 5℃, 실온, 약 25℃, 약 30℃, 약 40℃, 또는 약 50℃의 범위에서, 동결건조 후 14일, 동결건조 후 28일, 동결건조 후 1개월, 동결건조 후 42일, 동결건조 후 96일, 동결건조 후 6개월, 동결건조 후 12개월, 동결건조 후 24개월, 및/또는 동결건조 후 36개월에 수행된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 7을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.35% 미만의 화합물 7을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 증량제(bulking agent)를 포함한다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다. 다른 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 수성 조성물이다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 1ppm 이하의 용존 산소를 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 1ppm 미만의 용존 산소를 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 증량제를 포함한다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다. 다른 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 pH가 4.5 ± 1이다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 pH가 4.5 ± 0.5이다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 pH가 4.5 ± 0.1이다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 pH가 4.0 ± 0.5이다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.7% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 2개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 25℃범위의 온도/60% RH에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 25℃범위의 온도/60% RH에서 2개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 제조 시 1ppm 미만의 용존 산소를 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 7을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 5℃, 25℃, 30℃ 또는 40℃의 저장 온도에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 화합물 7을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.4% 미만의 화합물 7을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 약 5℃, 25℃, 30℃ 또는 40℃의 저장 온도에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.4% 미만의 화합물 7을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 3개월 이하 동안 실온에서 조성물이 저장된 후에 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 3개월 이하 동안 약 30℃에서 조성물이 저장된 후에 약 0.25% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 1개월 이하 동안 약 40℃에서 조성물이 저장된 후에 약 0.25% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은, 2개월 이하 동안 약 40℃에서 조성물이 저장된 후에 약 0.35% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 바이알 내에 있다.
일 실시형태에서, 액체 또는 수성 약제학적 조성물은 I.V. 용액/유체 백(bag) 또는 I.V. 용액 라인(line)에서 추가로 희석된다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고체 동결건조된 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로부터의 재구성 용액인 액체 조성물이다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 실온에서 42일 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 0.1% 미만 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 실온에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 실온에서 14일 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 0.2% 미만 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 28일 동안 조성물이 저장된 후에 고체 동결건조된 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 고체 동결건조된 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 42일 동안 조성물이 저장된 후에 고체 동결건조된 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 28일 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 고체 동결건조된 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에 고체 동결건조된 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 0.3% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 화합물 I을 약 15㎎/㎖ 이상의 농도로 포함한다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 화합물 I을 약 25㎎/㎖ 이상의 농도로 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 증량제를 포함한다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다. 다른 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 화합물 I의 N-옥사이드 분해제가 실질적으로 없다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 약 4 내지 약 6 범위의 pH를 제공한다. 일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 약 4 내지 약 5.5 범위의 pH를 제공한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 약 150㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 바이알에 있다.
일 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은 I.V. 용액/유체 백 또는 I.V. 용액 라인에서 추가로 희석된다.
다른 실시형태에서, 액체 재구성된 약제학적 조성물은, 고체 동결건조된 조성물이 1개월 동안 약 2℃ 내지 약 30℃에서 저장된 후에, 임의의 상기 기재한 특징을 가진다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에 화합물 10의 0.1% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에 화합물 9의 0.2% 미만을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 고체 동결건조된 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 고체 동결건조된 조성물이 1개월 동안 저장된 후에, 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 고체 동결건조된 조성물이 1개월 동안 저장된 후에, 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.3% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I을 약 15㎎/㎖ 이상의 농도로 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I을 약 25㎎/㎖ 이상의 농도로 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 증량제를 포함한다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다. 다른 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I의 N-옥사이드 분해제가 실질적으로 없다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 항산화제가 실질적으로 없다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 4 내지 약 6 범위의 pH를 제공한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 4 내지 약 5.5 범위의 pH를 제공한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 150㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 바이알에 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 I.V. 용액/유체 백 또는 I.V. 용액 라인(line)에서 추가로 희석된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 1, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 1을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 7을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 8을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 9를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 10을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 화합물 9 및 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 화합물 1, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 11 및 화합물 12로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 화합물 1 내지 12를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단리된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 정제된다. 일부 실시형태에서, 화합물은.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12 중 적어도 하나, 또는 실질적으로 순수한 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12 중 적어도 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 95% 순수하다. 다른 실시형태에서, 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 95% 순수하다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 화합물 1 및 8 내지 10 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 순수하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 95% 순수하다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 97% 순수하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 95% 순수하다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 1 내지 6 및 8 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 97% 순수하다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 실질적으로 순수 화합물 7, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 7, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 95% 순수하다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 7, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 95% 순수하다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 어느 하나에서 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 모 세포주에 비해 BRCA2 널(null) 세포주에 대한 민감도를 입증하되, BRCA2는 야생형이다. 일 실시형태에서, 민감도는 적어도 2배 더 높다. 다른 실시형태에서, 민감도는 적어도 20배 더 높다. 일부 실시형태에서, 민감도는 적어도 200배 더 높다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 적어도 1종의 약제학적 활성제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 적어도 1종의 약제학적 활성제는 PARP 저해제 또는 CDK 저해제이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 4-(3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페라진-4-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(올라파립, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아마이드(벨리파립, ABT-888), (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-8,9-다이하이드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온(탈라조파립, BMN 673), 4-아이오도-3-나이트로벤즈아마이드(이니파립, BSI-201), 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산(루카파립, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐]-5,6-다이하이드로이미다조[4,5,1-jk][1,4]벤조다이아제핀-7(4H)-온(AG14361), 3-아미노벤즈아마이드(INO-1001), 2-(2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-2-일)페닐)-3H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아마이드(A-966492), N-(5,6-다이하이드로-6-옥소-2-페난트리딘일)-2-아세트아마이드 하이드로클로라이드(PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-다이하이드로-4-옥소-3,4-다이하이드로-4-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-2-퀴나졸린프로판아마이드(ME0328), 5-(2-옥소-2-페닐에톡시)-1(2H)-아이소퀴놀리논(UPF-1069), 또는 4-[[4-플루오로-3-[(4-메톡시-1-피페리딘일)카보닐]페닐]메틸]-1(2H)-프탈라지논(AZD 2461)으로부터 선택된 적어도 1종의 PARP 저해제를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립(seliciclib)(CYC202, R-로스코비틴), ZK-304709 AT7519M, P276-00, SCH 727965, AG-024322, LEE011, LY2835219, P1446A-05, BAY 1000394, SNS-032 또는 5-((3-클로로페닐)아미노)벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실산으로부터 선택된 적어도 1종의 CDK 저해제를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 세포 증식 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법의 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체에게 직접적으로 주사된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 I.V. 용액/유체 백(bag) 또는 I.V. 라인(line)에서 희석되며, 이는 이후에 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에서 세포 증식 장애는 암이다. 다른 실시형태에서, 암은 혈액암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 유잉 육종, 췌장암, 림프절의 암, 결장암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 신장암, 골육종, 심장암, 자궁암, 위장 악종 및 후부 및 구강의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유잉 육종, 두경부암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 의해 치료되거나 개선되는 암은 상동 재조합(HR) 의존적 이중 가닥 파손(DSB) 복구 결핍암(repair deficient cancer) 또는 비상동성 말단접합(NHEJ) DSB 복구 결핍암이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이되, 암은 BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암이다. 일부 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 다른 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 일 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방암 또는 전립선암이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이되, 암은 BRCA2 결핍(deficient) 또는 BRCA1 결핍암이다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA2 결핍암이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA 돌연변이를 운반한다. 다른 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA2 돌연변이를 운반한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 1종 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 항암제 또는 면역치료제이다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 치료적 활성제는 면역치료제이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 면역치료제는 단클론성 항체, 면역 효과기 세포, 입양 세포 전달(adoptive cell transfer), 면역독소, 백신 또는 사이토카인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 동안에 또는 후에 환자에게 방사선요법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법 중 어느 하나의 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나는 정맥내로 투여된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 25㎎ 내지 약 850㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 150㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 375㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 550㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 25㎎ 내지 약 250㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 50㎎ 내지 약 170㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 150㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 암을 치료하는 방법의 일 실시형태에서, 상기 방법은 1종 이상의 추가적인 치료제 및/또는 방사선 요법을 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제는 항암제 또는 면역치료제이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 Pol I 전사를 저해하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, Pol I 전사를 저해하는 것은 말초혈액 단핵 세포에서이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하고 1시간 후에 평균 약 15% 이상의 저해 수준이 관찰될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다. 본 명세서에 기재된 방법의 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체에게 직접적으로 주사된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 I.V. 용액/유체 백(bag) 또는 I.V. 라인에서 희석되며, 이는 이후에 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 세포 증식 장애는 암이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이되, 암은 혈액암, 결장직장암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 폐암, 간암, 췌장암, 림프절의 암, 결장암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 골암, 유잉 육종, 피부암, 신장암, 골육종 및 심장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유잉 육종, 두경부암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이되, 암은 BRCA 돌연변이체 암이다. 일부 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 다른 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 일 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방암 또는 전립선암이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이되, 암은 BRCA2 결핍 또는 BRCA1 결핍암이다. 일부 실시형태에서, 암은 BRCA2 결핍암이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 인간 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA 돌연변이를 운반한다. 다른 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA2 돌연변이를 운반한다.
도 1은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 1의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 도시한 도면.
도 2는 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 1의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 3은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 1의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 4는 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 2의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 도시한 도면.
도 5는 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 2의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 6은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 2의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 7은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 2의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 8은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 3의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 도시한 도면.
도 9는 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 3의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 10은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 4의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 도시한 도면.
도 11은 실시예 4에 기재된 바와 같은 실행 4의 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램의 확대도를 도시한 도면.
도 12a는 화합물 I을 함유하는 용액(증량제 또는 다른 부형제가 없음)의 가온 곡선의 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 12b는 화합물 I의 동결건조 용액(표 19의 용액)에 대한 가온 곡선의 DSC 서모그램을 도시한 도면.
도 13은 DLD1 및 동유전자형 BRCA2 -/- 세포주에서 화합물 I에 대한 세포 증식 분석 결과를 도시한 도면.
도 14a는 28일의 치료 과정에 걸쳐 화합물 I을 받는 마우스(BRCA WT)에서의 종양 용적의 변화를 도시한 도면. 비히클 대조군(n = 4); 처리군(n = 8).
도 14b는 28일의 치료 과정에 걸쳐 화합물 I을 받는 마우스(BRCA1 Mut)에서의 종양 용적의 변화를 도시한 도면. 비히클 대조군(n = 4); 처리군(n = 8).
도 14c는 28일의 치료 과정에 걸쳐 화합물 I을 받는 마우스(BRCA2 Mut)에서의 종양 용적의 변화를 도시한 도면. 비히클 대조군(n = 4); 처리군(n = 8).
도 15a는 실시예 16의 연구 1 내지 4에서 IV 투여에 대한 용량 요법에 따른 마우스에서의 화합물 I 농도-시간 데이터의 복합 디스플레이를 도시한 도면. 도 15b는 실시예 16의 연구 1, 2 및 4에 대한 용량 요법 또는 투여에 따른 마우스 화합물 I 농도-시간 데이터의 복합 디스플레이를 도시한 도면.
도 16a는 환자-유래 이종이식 모델 CTG-0012에 의해 추가로 계층화된 무흉선 누드 마우스에 대한 화합물 I 투약 후 종양 용적의 시간 과정을 관찰한 도면. 도 16b는 환자-유래 이종이식 모델 CTG-0888에 의해 추가로 계층화된 무흉선 누드 마우스에 대한 화합물 I 투약 후 종양 용적의 시간 과정을 관찰한 도면. 도 16c는 환자-유래 이종이식 모델 HBCx-10에 의해 추가로 계층화된 무흉선 누드 마우스에 대한 화합물 I 투약 후 종양 용적의 시간 과정을 관찰한 도면. 도 16d는 환자-유래 이종이식 모델 HBCx-14에 의해 추가로 계층화된 무흉선 누드 마우스에 대한 화합물 I 투약 후 종양 용적의 시간 과정을 관찰한 도면. 도 16e는 환자-유래 이종이식 모델 HBCx-15에 의해 추가로 계층화된 무흉선 누드 마우스에 대한 화합물 I 투약 후 종양 용적의 시간 과정을 관찰한 도면.
도 17a는실시예 16에서 논의된 IV 투여 후에 마우스에서 화합물 I 농도-시간의 시각적 예측 확인 평가를 도시한 도면.
도 17b는 실시예 16에서 논의된 경구 투여 후에 마우스에서 화합물 I 농도-시간의 시각적 예측 확인 평가를 도시한 도면.
도 18은 화합물 I(A = 화합물 I) 제형 제품에 대해 수행한 UV 크로마토그램(상부) 및 추출된 이온 크로마토그램(하부).
도 19A는 세포 증식 분석에서 화합물 I에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 도면.
도 19B는 세포 증식 분석에서 화합물 1에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 도면.
도 19C는 세포 증식 분석에서 화합물 7에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 도면.
도 19D는 세포 증식 분석에서 화합물 8에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 도면.
도 19E는 세포 증식 분석에서 화합물 9에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 도면.
도 19F는 세포 증식 분석에서 화합물 10에 대한 용량 반응 곡선을 도시한 도면.
본 발명은 G-사중체(G4)를 안정화시키고/시키거나 Pol I을 저해하는 4환식 퀴놀론 화합물의 고체 동결건조 형태뿐만 아니라 4환식 퀴놀론 화합물의 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태에 관한 것이다. 이들 고체 물질은 약제학적 조성물로 제형화되고 세포 증식을 특징으로 하는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 실시형태만을 기재하는 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 출원의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 대표적인 방법 및 물질이 본 명세서에 기재된다.
오래된 특허법 관례에 따라, 단수의 용어는 청구범위를 포함하는 본 출원에서 사용될 때 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "운반체"에 대한 언급은 하나 이상의 담체, 둘 이상의 담체 등의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "본 화합물(들)"은 2-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-다이아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아마이드(화합물 I) 또는 이의 이성질체, 염, N-옥사이드, 설포옥사이드, 설폰 또는 용매화물, 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 지칭한다.
본 출원 전체적으로 기재된 화합물 I의 고체 동결건조 형태는 화합물 I의 임의의 단일 이성질체, 또는 화합물 I의 다수의 이성질체의 혼합물의 고체 동결건조 형태를 포함한다.
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화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 화합물의 용어 "세정제"는 시간에 따른 화합물의 화학적 변화를 의미한다. 화합물의 통상적인 세정제는 종종 화합물의 가수분해, 산화, 탈카복실화 및 이성질체화의 생성물이지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "산화 생성물" 또는 "산화 부산물"은 알코올, 알데하이드, 케톤, N-옥사이드, 설폭사이드 및 설폰 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 상기 생성물의 산화된 유도체(구조에 대한 산소의 첨가)를 지칭한다. 일 실시형태에서, 산화는 탄화수소 상에서 일어나서 새로운 알코올, 알데하이드 또는 케톤을 형성할 수 있다. 다른 실시형태에서, 산화는 질소 상에서 일어나서 N-옥사이드 모이어티를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 산화는 황 상에서 일어나서 설폭사이드 또는 설폰 모이어티를 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, 산화 생성물은 질량분석범에 의해 확인될 수 있으며, 16개의 원자량 단위(예를 들어, N-옥사이드 및 하이드록실 유사 산화)의 첨가 또는 14개의 원자량 단위(예를 들어, 메틸렌의 케토기로의 산화)의 첨가가 관찰된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 화합물의 "불순물"은 불안정한 정제에 기인하여 화합물과 함께 남아있거나, 시간에 따라, 예컨대 안정성 검사, 화합물의 제형 개발 또는 화합물의 저장 동안 진행되는 화합물의 유도체, 또는 화합물의 분해물을 비롯한, 화합물 이외의 화학물질을 의미한다.
용어 "공동-투여" 또는 "공동투여"는 (a) 화합물 I의 고체 동결건조 형태, 또는 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 프로드러그의 고체 동결건조 형태로부터; 그리고 (b) 1종 이상의 추가적인 치료제 및/또는 방사선요법과 조합하여, 즉, 공동 작용하는 방식으로 재구성된 제형 또는 조성물의 투여를 지칭한다.
용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖는 화합물을 지칭하지만, 상이한 입체화학적 화학식, 구조식 또는 원자의 특별한 배열을 가질 수 있다. 이성질체의 예는 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 형태 이성질체, 회전이성질체, 기하 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함한다.
아민 옥사이드 또는 아민-N-옥사이드로도 알려진 "N-옥사이드"는 본 발명의 화합물의 아민기의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유도된 화합물을 의미한다. N-옥사이드는 전형적으로 작용기 R3N+-O-(때때로 R3N=O 또는 R3N→O로서 기재됨)를 함유한다.
용어 "에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 대체되고, 에스터의 R 모이어티가 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이의 치환된 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 안정한 에스터 모이어티를 형성하는 임의의 탄소-함유기인, 본 발명의 화합물의 임의의 에스터를 지칭한다. 용어 "에스터"는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 에스터는 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 보론산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 산성기의 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"설폭사이드"는 황(S) 원자의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유래된 화합물을 지칭한다. 설폭사이드는 통상적으로 -S(=O)-, -S(O)- 또는 -(S→O)-로서 기재된다. "설폰"은 황 원자의 추가적인 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유래된 화합물을 지칭한다. 설폰은 통상적으로 -S(=O)2-, -S(O)2- 또는 -(S→O)2)-로서 기재된다.
"케톤 불순물"은 메틸렌기(-CH2-)가 케토기(-C(=O)-)로 산화되는 화합물의 부산물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "실온"은 21℃로부터 27℃까지를 의미한다.
용어 "조성물"은 고체, 액체, 기체 또는 이들의 혼합물과 같은 물리적 형태의 하나 이상의 물질을 의미한다. 조성물의 일례는 약제학적 조성물, 즉, 의학적 치료에 관련되거나, 치료를 위해 제조되거나 또는 치료에서 사용되는 조성물이다. 용어 "제형"은 또한 고체, 액체, 기체 또는 이의 혼합물와 같은 물리적 형태의 하나 이상의 물질을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "카복실산"은 하나 이상의 카복실기, 예컨대 아세트산 및 옥살산을 특징으로 하는 유기산을 지칭한다. "설폰산"은 R-(S(O)2-OH)n의 일반식을 갖는 유기산을 지칭하되, R은 유기 모이어티이고, n은 0 초과의 정수, 예컨대 1, 2 및 3이다. 용어 "폴리하이드록시산"은 둘 이상의 하이드록실기를 함유하는 카복실산을 지칭한다. 폴리하이드록시산의 예는 락토바이온산, 글루콘산 및 갈락토스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이, 합리적인 유익/유해비에 비례하고, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 이들의 의도된 용도에 효과적인, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다.
"염"은 활성제의 유도체를 포함하되, 활성제는 이의 산 또는 염기부가염의 제조에 의해 변형된다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 산 부가 염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 폼산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄다이설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 아세트산염, 벤조산염, 하이드록시나프토산, 글리세로인산, 케토글루타르산 등을 포함한다. 염기 부가염은 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 알기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 다이에틸아민, 피페라진, 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄, 트라이에틸아민, 다이벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 알기닌 다이사이클로헥실아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 다이메틸암모늄, 트라이메틸암모늄, 에틸암모늄, 하이드록시에틸암모늄, 다이에틸암모늄, 뷰틸암모늄, 테?z라메틸암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 라이신, 알기닌, 구아니딘, 다이에탄올아민, 콜린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제형의 제조를 위한 표준 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 포함하는 다양한 참고문헌에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "용매화물"은 용매화에 의해 형성된 복합체(본 발명의 화합물의 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합), 또는 하나 이상의 용매 분자와 함께 용질 또는 분자(본 발명의 화합물)로 이루어진 응집물을 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 용매화물 형태에 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 용매화물은 전형적으로 본 화합물의 제조의 부분인 수화를 통해 또는 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적 흡수를 통해 형성된다. 수화물을 포함하는 용매화물은, 예를 들어, 용매화물당 또는 수화물 분자당 2, 3, 4개의 염 분자와의 화학량론적 비로 이루어질 수 있다. 다른 가능성, 예를 들어, 두 염 분자는 3, 5, 7가지의 용매 또는 수화물 분자와 관련된 화학량론이다. 결정화를 위해 사용되는 용매, 예컨대 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올; 알데하이드; 케톤, 특히 아세톤; 에스터, 예를 들어, 에틸 아세테이트는 결정 접합에 함입될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 용매가 바람직하다.
약물동태학의 생체이용률에 관해 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 유사한"은 2종 이상의 치료적 활성제 또는 약물이 대상체에서 동일한 치료 효과를 제공한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 없는"은 제시된 용량으로 투여될 때 치료적 유효량의 화합물이 없지만, 비치료적 유효량으로 미량의 화합물을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
용어 "부형제", "담체" 및 "비히클"은 본 출원 전체적으로 상호 호환적으로 사용되며 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 물질을 의미한다.
"치료적 유효량"은 질환 또는 다른 원치않는 의학적 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때, 질환 또는 병태에 관해 유리한 효과를 갖기에 충분한 조성물에서 추가로 제형화되거나 재구성된 고체 동결건조 형태의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 고체 동결건조 형태에 따라서, 질환 또는 병태 및 이의 중증도, 및 치료될 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다. 치료적 유효량의 주어진 고체 동결건조 형태를 결정하는 것은 당업계의 기술 이내이며, 일상적인 실험을 넘지 않을 것을 필요로 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 본 명세서에 기재된 화합물에 관한 용어 "추가적인 약제" 또는 "추가적인 치료제" 또는 "추가적인 치료적 활성제"는 치료적 효과를 유발하기 위해 투여되는 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터 이외의 활성제를 지칭한다. 약제(들)는 본 개시내용의 화합물이 치료하거나 개선시키는 것이 의도되는 병태(예를 들어, 암)와 관련된 치료 효과와 관련될 수 있거나 또는, 약제는 기저 병태의 증상(예를 들어, 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 림프절 비대, 기침, 황달, 종창, 체중감소, 악액질, 발한, 빈혈, 방종양성 현상, 혈전증 등)을 치료하거나 개선시키기 위한 것으로 또는 본 개시내용의 화합물의 부작용의 출현 또는 중증도를 추가로 감소시키기 위한 것으로 의도될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 어구 "세포 증식을 특징으로 하는 장애" 또는 "세포 증식을 특징으로 하는 병태"는 암, 양성 및 악성 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 암 및 종양의 예는 결장직장, 유방(염증성 유방암을 포함), 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 혈액 및 심장의 암 또는 종양 성장(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 암종)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "치료하는"은 대상체에서의 병태 중 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 완화시키거나, 지연시키거나, 감소시키거나 또는 관리하는 것 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 개시(즉, 병태의 임상적 징후 전의 기간)를 저지하거나, 지연시키거나 또는 병태가 발생하거나 악화될 위험을 감소시키는 것 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 및 동물, 바람직하게는 포유류를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 세포 증식을 "저해하는" 또는 "감소시키는"은, 예를 들어, 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 측정할 때, 본 출원의 방법 및 조성물로 처리하지 않은 세포 증식에 비해 세포 증식의 양을, 예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%만큼 늦추거나, 감소시키거나, 예를 들어, 중단시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "세포자멸사"는 고유한 세포 자가-파괴 또는 자살 프로그램을 지칭한다. 촉발 자극에 반응하여, 세포는 세포 수축, 세포막의 농포화(blebbing) 및 크로마틱 축합(chromatic condensation) 및 단편화를 포함하는 사건의 캐스케이드(cascade)를 겪는다. 이들 사건은 이후에 대식세포가 삼키는 막-결합 입자의 클러스터(세포자멸사 바디)로의 세포 전환에서 최고점에 달한다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 예에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 부착되는 청구범위에서 제시된 수치적 파라미터는 본 출원에 의해 얻어지도록 추구되는 목적하는 특성에 따라 다를 수 있는 근사치이다.
화합물 I
화합물 I은 DNA G-사중체(G4) 구조에 선택적으로 결합하고 안정화시킬 수 있는 합성에 의해 유래된 소분자이다. 화합물 I의 중요한 속성은 무손상(intact) BRCA1/2 및 해결을 위한 다른 상동 재조합 매개 경로에 따라 G4 안정화를 통한 DNA 손상의 유도를 포함한다. BRCA1/2 및 상동 재조합(HR) 결핍 종양 세포에 영향을 미치는 누적 돌연변이는 합성 치명률을 초래한다.
화합물 I은 상이한 유전적 배경(결장, 유방 및 난소) 및 상이한 특정 기원(마우스 및 인간)의 다수의 세포주에서 BRCA1/2 결핍 세포에 대한 특이적 독성을 나타내었다. 화합물 I은 동유전자형 야생형 대조군 세포에 비교할 때, 이종이식 모델에서의 BRCA2 넉아웃 종양 세포에서 넓은 치료 지수의 활성을 나타내었다. 이론으로 구속되는 일 없이, 지금까지의 데이터는 G4 DNA 구조에 결합하고 안정화시키는 화합물 I의 항-종양 활성에 기인하며, DNA 복제 복합체의 진행을 방해하고, 단일 가닥 DNA 갭 또는 파손을 유도한다. BRCA 경로는 화합물 I 유도 DNA 손상의 복구에 필요하며, BRCA 유전자의 부재 하에서 손상된 DNA 손상 복구는 치명률을 야기할 것이다. BRCA 결핍 세포는 rDNA 전사를 저해하는 데 효과적이지 않은 낮은 약물 농도로 화합물 I에 의해 사멸될 수 있는데, 이는, 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, BRCA 결핍암을 치료하는 데 사용되는 용량이 RNA 중합효소 I를 저해하고 핵자 기능을 붕괴시키는 데 필요한 것보다 더 낮다는 것을 시사한다.
화합물 I은 다양한 암 세포주에 대해 항증식 활성을 나타내었다. 실시예 11 참조.
화합물 I 및 이의 조성물의 동결건조된 고체 형태
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I의 고체 동결건조 형태(유리 염기)를 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 희석제에 의한 재구성 시, 조성물은 pH가 약 4 내지 약 6이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 동결건조 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 재구성된 용액은 pH가 약 4 내지 약 5.5이다. 일부 실시형태에서, 재구성을 위해 이용되는 희석제는 수 중의 5% 덱스트로스 또는 수 중의 5% 글루코스이다.
바로 사용 가능한 용액으로서 제형화된 비동결건조된 화합물 I(50mM 일염기성 인산나트륨 중의 25㎎/㎖, pH 6.0)은 제한된 안정성을 갖는 것으로 나타났고, 그 결과, 공급을 유지하기 위해 빈번한(예를 들어, 6개월마다) 그리고 반복된 제조를 필요로 한다. 실시예 1 참조. 3개월 및 6개월 동안 25℃/60% RH에서 저장된 바로 사용 가능한 용액은 HPLC에 의해 1% 초과의 불순물을 나타내었다. 추가로, 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장된 바로 사용 가능한 용액은 HPLC에 의해 2% 초과의 불순물 및 40℃/75% RH에서 6개월 동안 저장할 때 3% 초과의 불순물을 나타내었다(표 1 및 표 2).
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 고체 동결건조 형태는, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 통상적인 바로 사용 가능한 제형에 비교할 때, 우수한 저장 수명을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 고체 동결건조 형태는, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 통상적인 바로 사용 가능한 제형에 비교할 때, 저장 동안 더 안정하다. 본 발명자들은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제조하는 공정 동안 가용성 산소 함량을 1.0ppm 이하로 유지하는 것은 안정성을 개선시키는 데 중요하다는 것을 발견하였다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되, 조성물은 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 0.3% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은, 실온에서 6개월 동안 조성물이 저장된 후에, 0.7% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은, 실온에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은, 실온에서 6개월 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하되, 조성물은 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하되, 조성물은 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하되, 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하되, 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 순도 및 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 면적%로서 측정된다. 다른 실시형태에서, HPLC는 역상 HPLC이다. 다른 실시형태에서, 화합물 I의 불순물 결정은 재구성된 조성물을 다음의 파라미터를 이용하여 역상 HPLC로 실행하는 것에 의한다:
Figure pct00003
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 및 조성물 중 어느 하나의 순도 및 불순물은 산 이동상에 의하는 상기 기재된 RP-HPLC 크로마토그래피 조건을 이용하여 결정된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 및 조성물 중 어느 하나의 순도 및 불순물은 실시예 5에 따라 결정된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 및 조성물 중 어느 하나의 순도 및 불순물은 염기 이동상에 의하는 상기 기재된 RP-HPLC 크로마토그래피 조건을 이용하여 결정된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 및 조성물 중 어느 하나의 순도 및 불순물은 실시예 10에 따라 결정된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 이하 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 적어도 24개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만의 불순물 또는 약 0.5% 미만을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 12주, 적어도 약 13주, 적어도 약 14주 또는 적어도 약 15주 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월 또는 적어도 약 24개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, -20℃에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, -20℃에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, -20℃에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 또는 약 24개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 또는 약 24개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 적어도 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1.5% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 약 24개월, 약 25개월, 약 26개월, 약 27개월, 약 28개월, 약 29개월, 약 30개월, 약 31개월, 약 32개월, 또는 약 33개월, 약 34개월, 약 35개월, 또는 약 36개월 동안 저장된다. 일 실시형태에서, 조성물이 약 2 내지 약 8℃에서 저장될 때, 이는 주위 상대 습도 하에서 이다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 또는 약 8℃에서 주위 상대 습도 하에 저장된다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 5℃에서 주위 상대 습도 하에 저장된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 적어도 36개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1.5% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 25℃/60% RH에서 최대 24개월 동안 저장된다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 약 24개월, 약 25개월, 약 26개월, 약 27개월, 약 28개월, 약 29개월, 약 30개월, 약 31개월, 약 32개월, 또는 약 33개월, 약 34개월, 약 35개월, 또는 약 36개월 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 30℃/65% RH에서 적어도 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 30℃/65% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 30℃/65% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 30℃/65% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1.5% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 30℃/65% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 40℃/75% RH에서 적어도 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 40℃/75% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 40℃/75% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 40℃/75% RH에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 1.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 50℃에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 50℃에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 50℃에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 50℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 이하 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 이하 동안 조성물이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 제조 공정 동안 1.0ppm 이하의 가용성 산소를 유지하는 것은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없는 조성물을 제공하는 데 중요하다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 제조 공정 동안 1ppm 미만의 가용성 산소를 유지하는 것은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없는 조성물을 제공하는 데 중요하다.
일 실시형태에서, 화합물 I의 산화 생성물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00004
. 일 실시형태에서, 산화 생성물은 케톤 생성물이다. 일부 실시형태에서, 산화 생성물은 N-옥사이드 생성물이다. 일 실시형태에서, 케톤 생성물은 화합물 10이다. 일 실시형태에서, N-옥사이드 생성물은 화합물 9이다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은 0.1% 미만의
Figure pct00005
을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물은 0.2% 미만의
Figure pct00006
를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의
Figure pct00007
을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 12개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 12개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 12개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 12개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.4% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 12개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.4% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 14일 동안 저장된다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주 동안 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 2℃ 내지 약 30℃의 범위, 및 이의 임의의 하위범위의 온도에서, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물의 N-옥사이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서, 및 그 사이의 임의의 하위범위에서, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월, 또는 약 24개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.05% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 약 0.1% 미만의 N-옥사이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 약 0.05% 미만의 N-옥사이드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 N-옥사이드가 실질적으로 없다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 14일 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의
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를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 12개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 12개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.4% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 12개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 12개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.4% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서, 및 그 사이의 임의의 하위범위에서, 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서, 및 그 사이의 임의의 하위범위에서, 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 항산화제가 실질적으로 없다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 아스코브산이 실질적으로 없다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 약물동태학적 특성 및 생체이용률은 상이한 경로에 의해 생성되는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물과 유의하게 다르지 않다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태는, IV 주입 또는 용액으로서 재구성될 때, 상이한 경로에 의해 생성되는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 비해 실질적으로 유사하거나 동일한 생체이용률을 가진다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 고체 동결건조 형태는 증량제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 또는 트레할로스일 수 있다. 일 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다. 다른 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 조성물은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 증량제의 고체 동결건조 형태를 약 6:1, 약 3:1, 약 3:2, 약 1:1, 약 3:4, 약 3:5, 약 1:2, 약 3:7, 약 3:8, 약 1:3, 약 3:10, 약 3:11, 또는 약 1:4의 중량비, 또는 이 안의 임의의 다른 값 또는 값의 범위로 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 증량제의 고체 동결건조 형태를 약 3:2로 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 증량제의 고체 동결건조 형태를 약 3:10으로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 고체 동결건조 형태의 물 함량은 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 제공하되, 고체 동결건조 형태의 물 함량은 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 물 함량은 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만이다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 동결건조 형태의 물 함량은 약 5%, 약 4.5%, 약 4%, 약 3.5%, 약 3%, 약 2.5%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 또는 약 0.01% 미만 또는 이 안의 임의의 다른 값 또는 값의 범위이다.
일 실시형태에서, 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 제조하기 위해 사용되는 화합물 I 샘플은 화합물 I 다형체 A 및/또는 E 또는 화합물 I의 비다형체 형태를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 제조하기 위해 사용되는 화합물 I은 화합물 I 다형체 A 및 E를 포함한다. WO 2017/105382, 이의 내용은 모든 의도된 목적을 위해 본 명세서에 전문이 포함된다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 형태는 시차주사 열량측정법(DSC)에 의해 특성규명된다. DSC 서모그램은 전형적으로 ℃로 측정된 샘플 온도에 대해 와트/그램("W/g") 단위의 정규화된 열류를 플롯팅하는 다이어그램에 의해 표현된다. DSC 서모그램은 보통 추정 개시 및 종료(시작) 온도, 피크 온도 및 융해열에 대해 평가된다. DSC 서모그램의 피크 특징 값은 종종 하나의 구조 형태를 다른 것과 구별하기 위한 특징적 피크로서 사용된다.
당업자는 동일한 화합물의 주어진 고체 형태에 대한 DSC 서모그램의 측정이 오차 범위 내에서 다를 것임을 인식한다. ℃로 표현되는 단일 피크 특징 값은 적절한 허용 오차(error margin)를 허용한다. 전형적으로, 허용 오차는 "±"로 나타낸다. 예를 들어, 약 "53.09±2.0"의 단일 피크 특징 값은 약 53.09+2, 즉, 약 55.09 내지 약 53.09-2의 범위, 즉, 약 51.09를 나타낸다. 샘플 제조 기법, 기기에 적용된 교정 기법, 인간 작업 변화 등에 따라서, 당업자는 단일 피크 특징 값에 대한 적절한 허용 오차가 ±2.5; ±2.0; ±1.5; ±1.0; ±0.5; 이하일 수 있다는 것을 인식한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I 샘플의 저장은 약 -20℃에서, 약 2℃ 내지 약 8℃, 약 5℃, 실온, 약 25℃, 약 30℃, 약 40℃, 또는 약 50℃ 범위에서 일어날 수 있다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I 샘플의 저장은 적어도 약 동결건조 후 14일, 적어도 약 동결건조 후 28일, 적어도 약 동결건조 후 42일, 적어도 약 동결건조 후 96일, 적어도 약 동결건조 후 6개월, 적어도 약 동결건조 후 12개월, 적어도 약 동결건조 후 24개월, 및/또는 적어도 약 36개월의 지속 기간 동안일 수 있다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I 샘플의 저장은 동결건조 후 적어도 약 1개월, 동결건조 후 적어도 약 2개월, 또는 동결건조 후 적어도 약 3개월의 지속기간 동안일 수 있다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I 샘플의 저장은 약 동결건조 후 14일, 약 동결건조 후 28일, 약 동결건조 후 42일, 약 동결건조 후 96일, 약 동결건조 후 6개월, 약 동결건조 후 12개월, 약 동결건조 후 24개월, 및/또는 약 36개월의 지속기간 동안일 수 있다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I 샘플의 저장은 약 동결건조 후 약 1개월, 동결건조 후 약 2개월 또는 동결건조 후 약 3개월의 지속기간 동안일 수 있다.
고체 동결건조된 형태를 생산하는 공정
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 생산하는 공정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 생성하는 공정을 제공하며, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액은 동결건조 전에 살포된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액을 제조하는 데 사용되는 모든 시약 및 용액은 질소와 함께 살포된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액을 제조하기 위해 사용되는 모든 시약 및 용액은 동결건조 단계까지 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 형태의 제조 과정의 모든 단계에서 질소와 함께 살포된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 1.0ppm 이하(≤1.0 ppm)로 포함하는 용액을 제조하는 데 사용되는 모든 시약 및 용액 중의 가용성 산소(용존산소량). 일 실시형태에서, 동결건조 전에 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 1.0ppm 이하로 포함하는 용액 중의 가용성 산소. 일 실시형태에서, 가용성 산소는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 형태를 제조하는 공정 동안 1ppm보다 높지 않다. 일 실시형태에서, 가용성 산소는 용존 산소 프로브를 구비한 용존 산소 측량기(예를 들어, 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) M400; 메틀러 톨레도 InPro6860i)를 이용하여 측정된다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태를 생산하는 공정은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액에 첨가하는 단계;
b) 수성산, 수성 염기 및/또는 완충제 염 또는 용액을 이용하여 단계 a)의 용액의 pH를 약 4 내지 약 5로 조절하는 단계;
c) 단계 b)의 용액을 약 -20℃내지 약 -60℃로 냉동시키는 단계;
d) 선택적으로 약 -5℃내지 약 -50℃로 어닐링시키고, 이어서, 온도를 다시 약 -30℃내지 약 -60℃로 감소시키는 단계;
e) 단계 c) 또는 단계 d)에 대해 약 -30℃내지 약 -50℃에서 진공을 개시하는 단계;
f) -10℃내지 약 -40℃의 제1 온도에서 감압 하에 건조시키는 단계; 및
g) 0℃내지 약 30℃의 제2 온도에서 감압 하에 건조시키는 단계;
수성산은 선택적으로 단계 a)에 첨가되어 용해를 용이하게 하고, 단계 c)는 선택적으로 상이한 온도에서 다단계로 수행되며, 단계 f)는 선택적으로 -10℃내지 약 -40℃의 동일 또는 상이한 온도에서 단계 g) 전에 최대 5배로 반복된다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 물은 질소에 의해 탈기되거나 또는 살포된다. 일부 실시형태에서, 질소에 의한 탈기 또는 살포는 교반과 함께 일어난다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 수 중 가용성 산소는 1.0ppm 이하이다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 수 중 가용성 산소는 1ppm 미만이다. 일 실시형태에서, 물은 주사용수(WFI)이다.
일 실시형태에서, 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액은 질소에 의해 탈기되거나 살포되는 물을 이용하여 제조된다. 일부 실시형태에서, 질소에 의한 탈기 또는 살포는 교반과 함께 일어난다. 일 실시형태에서, 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액 중의 가용성 산소는 1.0ppm 이하이다. 일 실시형태에서, 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액 중의 가용성 산소는 1ppm 미만이다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 수성산, 수성 염기 및/또는 완충제 염 또는 용액은 질소에 의해 탈기 또는 살포되는 물을 이용하여 제조된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 수성산, 수성 염기 및/또는 완충제 염 또는 용액은 질소에 의해 탈기 또는 살포된다. 일부 실시형태에서, 질소에 의한 탈기 또는 살포는 교반과 함께 일어난다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 수성산, 수성 염기 및/또는 완충제 염 또는 용액 중의 가용성 산소는 1.0ppm 이하이다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태의 제조에서 사용되는 수성산, 수성 염기 및/또는 완충제 염 또는 용액 중의 가용성 산소는 1ppm 미만이다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액은 질소에 의해 탈기되거나 살포된다. 일부 실시형태에서, 질소에 의한 탈기 또는 살포는 교반과 함께 일어난다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 용액 중에 용해된 후에 질소에 의한 탈기 또는 살포가 일어난다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액 중의 가용성 산소는 1.0ppm 이하이다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약 5% 내지 약 15% 증량제 용액 중의 가용성 산소는 1ppm 미만이다.
일 실시형태에서, 단계 a)에 첨가되고/되거나 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액의 pH를 조절하기 위한 수성산은 HCl이다. 일부 실시형태에서, pH를 조절하기 위해 사용되는 HCl의 농도는 약 0.1M 내지 약 5M이다. 다른 실시형태에서, pH를 조절하기 위해 사용되는 HCl의 농도는 약 0.1M 내지 약 2M이다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액의 pH를 조절하기 위해 사용되는 수성 염기는 NaOH이다. 일부 실시형태에서, pH를 조절하기 위해 사용되는 NaOH의 농도는 약 0.1M 내지 약 5M이다. 다른 실시형태에서, H를 조절하기 위해 사용되는 NaOH의 농도는 약 0.1M 내지 약 2M이다.
일부 실시형태에서, 완충제 용액은 용액의 pH를 조절하는 데 사용된다. 당업계에 통상적으로 공지된 완충제 용액이 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 용액의 pH가 조절된 후에 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액은 질소에 의해 탈기되거나 살포된다. 일부 실시형태에서, 질소에 의한 탈기 또는 살포는 교반과 함께 일어난다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절 용액 중의 가용성 산소는 1.0ppm 이하이다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절 용액 중의 가용성 산소는 1ppm 미만이다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절 용액은 동결건조 바이알에 옮겨진다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절 용액은 약 1㎖ 내지 약 20㎖의 충전 용적으로 30㎖ 동결건조 바이알에서(또는 본 명세서에서 언급한 바와 같은 용적 비율로 상이한 크기의 동결건조 바이알에서) 충전된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절된 용액은 약 5㎖ 또는 약 10㎖의 충전 용적으로 30㎖ 동결건조 바이알에서 충전된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절된 용액은 약 5㎖의 충전 용적으로 30㎖ 동결건조 바이알에서 충전된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 pH 조절 용액은 가용성 산소 함량이 1.0ppm 이하 또는 1ppm 미만이다.
본 발명자들은 동결건조 바이알의 충전 용적 감소는 동결건조 동안의 바이알 파손 사고를 감소시킨다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 약 5㎖의 충전 용적은 30㎖ 동결건조 바이알을 이용할 때의 약 10㎖의 충전 용적에 비해 동결건조 동안 바이알 파손을 감소시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 냉동 단계 c)는 적어도 2 단계로 수행된다. 일부 실시형태에서, 제1 냉동 온도는 -20 내지 약 -40℃에서이다. 일 실시형태에서, 제1 냉동 온도는 -25 내지 약 -35℃에서이다. 다른 실시형태에서, 제1 냉동 온도는 -30℃에서이다. 일 실시형태에서, 제1 냉동 온도에 대한 램프 속도(ramp rate)는 약 0.1 내지 0.5℃분이다. 일부 실시형태에서, 제1 냉동 온도에서의 보류 시간(hold time)은 약 30분 내지 약 500분이다. 일 실시형태에서, 제1 냉동 온도에서의 보류 시간은 약 90분 내지 약 240분이다.
일부 실시형태에서, 냉동은 제2 온도에서 수행된다. 일 실시형태에서, 제2 냉동 온도는 -30 내지 약 -55℃이다. 일 실시형태에서, 제2 냉동 온도는 -35 내지 약 -50℃이다. 다른 실시형태에서, 제2 냉동 온도는 -45℃이다. 일 실시형태에서, 제2 냉동 온도에 대한 램프 속도는 약 0.1 내지 0.5℃분이다. 일부 실시형태에서, 제2 냉동 온도에서의 보류 시간은 약 30분 내지 약 500분이다. 일 실시형태에서, 제2 냉동 온도에서의 보류 시간은 약 90분 내지 약 240분이다.
일 실시형태에서, 어닐링 공정은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용액을 냉동시키는 것에 후속적으로 일어난다. 일 실시형태에서, 어닐링 공정은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 증량제를 포함하는 용액을 냉동시키는 것에 후속적으로 일어난다. 일부 실시형태에서, 어닐링 온도는 약 -5℃내지 약 -50℃이다. 즉, 일부 실시형태에서, 어닐링 온도는 약 -5, -10, -15, -20, -25, -30, -35, -40, -45 또는 -50℃이다. 일 실시형태에서, 어닐링 온도는 약 -5℃내지 약 -25℃이다. 일 실시형태에서, 어닐링 온도는 약 -10℃이다. 일 실시형태에서, 어닐링 온도에 대한 램프 속도는 약 0.1 내지 0.5℃분이다. 일부 실시형태에서, 어닐링 온도에서의 보류 시간은 약 30분 내지 약 500분이다. 일 실시형태에서, 어닐링 온도에서의 보류 시간은 약 90분 내지 약 240분이다.
일 실시형태에서, 증량제는 150㎎의 화합물 I당 약 600㎎, 약 500㎎, 약 400㎎, 약 300㎎, 약 200㎎, 또는 약 100 ㎎으로 사용된다. 다른 실시형태에서, 증량제는 150㎎의 화합물 I당 약 150㎎, 약 140㎎, 약 130㎎, 약 120㎎, 약 110㎎, 약 100㎎, 약 90㎎, 약 80㎎, 약 70㎎, 약 60㎎, 또는 약 50 ㎎으로 사용된다. 일 실시형태에서, 증량제는 150㎎의 화합물 I당 약 100㎎, 또는 이 안의 임의의 다른 값 또는 값의 범위에서 사용된다.
일 실시형태에서, 약 200㎎, 약 225㎎, 약 150㎎, 약 125㎎, 또는 약 100㎎의 화합물 I, 또는 이 안의 임의의 다른 값 또는 값의 범위는 모든 동결건조 바이알에서이다. 일 실시형태에서, 약 150㎎의 화합물 I은 모든 동결건조 바이알에서이다.
일 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다.
일 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다. 일 실시형태에서, 화합물 I 및 만니톨을 포함하는 용액을 냉각시키는 것에 후속적인 어닐링 공정은 만니톨의 더 양호한 결정화를 촉진시키는 데 유리하다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 및 만니톨을 포함하는 용액을 냉각시키는 것에 후속적인 어닐링의 결여는 만니톨의 부분적 결정화를 야기한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I 및 만니톨을 포함하는 용액을 -15℃내지 -20℃의 온도에서 냉각시키는 것에 후속적인 어닐링은 만니톨의 부분적 결정화를 야기한다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물; 또는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 증량제를 포함하는 냉동 용액의 건조 공정은 2가지의 별개의 온도를 필요로 한다. 일 실시형태에서, 제1 건조 온도는 약 -10℃내지 약 -40℃이다. 즉, 제1 건조 온도는 약 -10, -15, -20, -25, -30, -35 또는 -40℃이다. 일 실시형태에서, 제1 건조 온도는 약 -10℃내지 약 -20℃이다. 일 실시형태에서, 제1 건조 온도에 대한 램프 속도는 약 0.1 내지 0.5℃분이다.
일 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 1시간 내지 약 1주를 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 36, 약 60, 약 84, 약 108, 약 132, 또는 약 156시간을 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 또는 약 7일을 필요로 한다. 일 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 2 내지 약 4일을 필요로 한다.
일 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 300mTorr 내지 약 500mTorr의 압력을 필요로 한다. 즉, 제1 건조 압력은 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 또는 약 500mTorr이다. 일 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 300mTorr 내지 약 400mTorr의 압력을 필요로 한다.
일 실시형태에서, 약 -10℃내지 약 -40℃의 제1 건조 공정은 제2 건조 공정 전에 동일 또는 상이한 온도에서 반복될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 I의 고체 동결건조 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 생산하는 공정은 제1 건조 단계 후에 제2 건조 단계를 필요로 한다. 일 실시형태에서, 제2 건조 온도는 약 0℃내지 약 30℃이다. 즉, 제2 건조 온도는 약 0, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30℃이다. 일 실시형태에서, 제2 건조 온도는 약 20℃내지 약 30℃이다. 일 실시형태에서, 제2 건조 온도에 대한 램프 속도는 약 0.1 내지 0.5℃분이다.
일 실시형태에서, 제2 건조 공정은 약 1시간 내지 약 1주를 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 제2 건조 공정은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 36, 약 60, 약 84, 약 108, 약 132, 또는 약 156시간을 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 제2 건조 공정은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 또는 약 7일을 필요로 한다. 일 실시형태에서, 제2 건조 공정은 약 3시간 내지 약 24시간을 필요로 한다.
일 실시형태에서, 제2 건조 공정은 약 25mTorr 내지 약 100mTorr의 압력을 필요로 한다. 즉, 제2 건조 압력은 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 또는 약 100mTorr이다. 일 실시형태에서, 제1 건조 공정은 약 300mTorr 내지 약 400mTorr의 압력을 필요로 한다.
일 실시형태에서, 약 0℃내지 약 30℃의 제2 건조 공정은 동일 또는 상이한 온도에서 반복될 수 있다.
화합물 I의 고체 동결건조 형태를 얻는 예시적인 공정은 실시예 2 및 9에 기재되어 있다. 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범주를 임의의 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일 실시형태에서, 동결건조 용액에서 고체 함량(즉, 화합물 I 및 증량제)은 동결건조 용액의 약 10중량% 미만, 약 9중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 7중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 5중량%이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "동결건조 용액"은 동결건조 조건 하에서 용액을 처리하기 전에, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 용액을 지칭한다. 일 실시형태에서, 고체 함량은 약 6.5중량%의 동결건조 용액이다. 다른 실시형태에서, 고체 함량은 약 5중량%의 동결건조 용액이다. 예를 들어, 동결건조 용액은 5㎖ 주사용수(5000㎎)를 이용하여 총 250㎎의 고체 함량에 대해 150㎎ 화합물 I 및 100㎎ 수크로스를 포함할 수 있고, 6.5중량% 고체 함량의 동결건조 용액을 제공한다. 다른 예에서, 동결건조 용액은 10㎖ 주사용수(10,000㎎)를 이용하여 총 650㎎의 고체 함량에 대해 150㎎ 화합물 I 및 500㎎ 만니톨을 포함할 수 있고, 6.1중량% 고체 함량의 동결건조 용액을 제공한다.
일 실시형태에서, 동결건조 용액은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 10㎎/㎖ 초과, 약 11㎎/㎖ 초과, 약 12㎎/㎖ 초과, 약 13㎎/㎖ 초과, 약 14㎎/㎖ 초과, 약 15㎎/㎖ 초과, 약 16㎎/㎖ 초과, 약 17㎎/㎖ 초과, 약 18㎎/㎖ 초과, 약 19㎎/㎖ 초과, 약 20㎎/㎖ 초과, 약 21㎎/㎖ 초과, 약 22㎎/㎖ 초과, 약 23㎎/㎖ 초과, 약 24㎎/㎖ 초과 또는 약 25㎎/㎖ 초과, 또는 이 안의 임의의 다른 값 또는 값의 범위로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결건조 용액은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 15㎎/㎖ 초과의 농도로 포함한다. 다른 실시형태에서, 동결건조 용액은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 25㎎/㎖ 초과의 농도로 포함한다.
일 실시형태에서, 동결건조는 용적이 약 50cc, 약 40cc, 약 30cc, 약 25cc, 약 20cc 또는 약 15cc인 바이알에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 동결건조는 20cc 바이알에서 수행된다. 일 실시형태에서, 바이알은 발열원 제거된(de-pyrogenated) 유리 바이알이다.
일부 실시형태에서, 동결건조 용액 또는 고체 동결건조 조성물은 화합물 I의 산화 또는 분해를 용이하게 할 수 있는 부형제를 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 동결건조 용액 또는 고체 동결건조 조성물은 화합물 I의 산화 또는 분해를 용이하게 할 수 있는 부형제가 실질적으로 없다.
약제학적 제형
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 조성물은 고체 형태 또는 액체 형태이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하되, 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된 후에, 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 수용액이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 동결건조 직전에 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형을 제공하되, 제형은 약 3% 미만의 불순물을 포함하고, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형을 제공하되, 제형은 약 2% 미만의 불순물을 포함하고, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형을 제공하되, 제형은 약 1% 미만의 불순물을 포함하고, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형을 제공하되, 제형은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하고, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 조성물을 당업계에 공지된 인간 투여에 적절한 임의의 멸균 희석제를 이용하여 재구성함으로써 제조될 수 있다. 멸균 희석제의 비제한적 예는 물, 글루코스 용액, 덱스트로스 용액, 수크로스 용액 및 식염수를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 제형의 순도 및 불순물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 면적%로서 측정된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이되, 제형은 약 1% 미만의 불순물을 포함하고, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일 실시형태에서, 약제학적 제형은 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되; 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 28일 또는 1개월 이하 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.1% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 0.1% 미만의
Figure pct00009
을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다. 일 실시형태에서, 조성물이 실온에서 14일 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드이다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 14일 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 0.2% 미만의
Figure pct00010
를 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 약제학적 제형은 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 0.3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 14일, 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.05% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 약 0.1% 미만의 N-옥사이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서, 약 5℃, 또는 25℃/60% RH에서 최대 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 조성물이 저장된 후에, 화합물 I의 약 0.05% 미만의 N-옥사이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 약 2개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만 또는 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 2개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 2개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 적어도 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 12개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 최대 3개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 30℃/65% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 30℃/65% RH에서 최대 약 2개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 30℃/65% RH에서 최대 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 40℃/75% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 40℃/75% RH에서 최대 약 2개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.4% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 40℃/75% RH에서 최대 약 1개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 실온에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.0.5% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 최대 약 2개월 또는 최대 약 1개월 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.3% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 24개월 이하 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 36개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 24개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 최대 12개월 및 그 사이의 임의의 기간 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.6% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 약 2℃ 내지 약 8℃의 범위의 온도에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에 약 0.05% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 최대 약 2개월 또는 최대 약 1개월 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 30℃/65% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 30℃/65% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 30℃/65% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 최대 약 2개월 또는 최대 약 1개월 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 40℃/75% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 40℃/75% RH에서 최대 약 3개월 및 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 최대 약 2개월 또는 최대 약 1개월 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.13% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 1% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.5% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.25% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.1% 미만의 물 함량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 1% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.5% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.25% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 5℃에서, 주위 상대 습도에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.1% 미만의 물 함량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.15% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.13% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, 약 0.05% 미만의 화합물 10을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 1% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.5% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.25% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 28일 동안 또는 1개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.1% 미만의 물 함량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 1% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.5% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.25% 미만의 물 함량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 25℃/60% RH에서 3개월 동안 조성물이 저장된 후에, USP <921 방법 1c>에 의해 측정하여 약 0.15% 미만의 물 함량을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공하되, 조성물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공하되, 조성물은 화합물 1, 7, 8, 9 및 10 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공하되, 조성물은 화합물 9 및 10 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물을 제공하되, 조성물은 화합물 9 및 10을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 1을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 7을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 8을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 9를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되; 조성물은 화합물 10을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 화합물 9 및 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 화합물 1, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 11 및 화합물 12로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 화합물 1 내지 12를 포함한다.
다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 저장된 후에, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 또는 1개월 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 저장된 후에, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 1개월 동안 저장된다.
다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 제형이 저장된 후에 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 제형이 저장된 후에 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 또는 1개월 동안 제형이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 또는 1개월 이하 동안 제형이 저장된 후에 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 실온에서 적어도 28일 동안 또는 적어도 1개월 동안 저장된다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 또는 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일, 또는 약 96일, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 제형이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일, 또는 적어도 약 96일, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 저장된 후에, 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일, 또는 약 96일, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 2% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일, 또는 약 96일, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 50℃에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 50℃에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 50℃에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 50℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 5℃에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 5℃에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 5℃에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 5℃에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 40℃/75% RH에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 또는 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 40℃/75% RH에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 5℃에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 40℃/75% RH에서 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 40℃/75% RH에서 적어도 약 7일, 적어도 약 14일, 적어도 약 28일, 적어도 약 42일 또는 적어도 약 96일 또는 그 사이의 임의의 하위 범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 40℃/75% RH에서 약 7일, 약 14일, 약 28일, 약 42일 또는 약 96일 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에, 약 3% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 5℃에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만의 불순물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 40℃/75% RH에서 약 1개월, 약 2개월, 또는 약 3개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 이하 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 이하 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 이하 동안 제형이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 이하 동안 제형이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주 동안 제형이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만 또는 그 사이의 임의의 하위범위의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 1주 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 24개월, 약 36개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위동안 저장된 후에, 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 제형이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 최대 약 3개월 동안 제형이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 최대 약 3개월 동안 제형이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 최대 약 24개월 동안 제형이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 최대 약 24개월 동안 제형이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 최대 약 36개월 동안 제형이 저장된 후에 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 최대 약 36개월 동안 제형이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 또는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 제조 공정 동안 1.0ppm 이하의 가용성 산소를 유지하는 것은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없는 제형을 제공하는 데 중요하다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 제조 공정 동안 1.0ppm 미만의 가용성 산소를 유지하는 것은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없는 제형을 제공하는 데 중요하다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 제조 시 1.0ppm 이하의 가용성 산소를 유지하는 것은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없는 제형을 제공하는 데 중요하다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 제형의 제조 공정 동안 1.0ppm 미만의 가용성 산소를 유지하는 것은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 산화 생성물이 실질적으로 없는 제형을 제공하는 데 중요하다.
일 실시형태에서, 화합물 I의 산화 생성물은 하기로부터 선택된다:
화합물 2, 3, 4, 9 또는 10. 일 실시형태에서, 산화 생성물은 케톤 생성물이다. 일부 실시형태에서, 산화 생성물은 N-옥사이드 생성물이다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 고체 동결건조 조성물이 실온에서 28일 동안 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 고체 동결건조 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 28일 동안 또는 1개월 동안 제형이 저장된 후에, 약 0.1% 미만의 화합물 10을 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 약체 제형이다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 14일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 14일 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 1개월 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 14일 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 14일 동안 제형이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 1개월 동안 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 1개월 동안 제형이 저장된 후에 산화로부터 초래되는 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주 동안 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 또는 약 15주 동안 제형이 저장된 후에 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만 또는 그 사이의 임의의 하위범위의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 24개월, 및 약 36개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 실온에서 고체 동결건조 조성물이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주 또는 약 15주, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 24개월, 및 약 36개월, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 동안 실온에서 제형이 저장된 후에, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I의 N-옥사이드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 N-옥사이드가 실질적으로 없다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 고체 동결건조 조성물이 실온에서 14일 동안 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 고체 동결건조 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 실온에서 14일 동안 또는 1개월 동안 제형이 저장된 후에, 약 0.2% 미만의 화합물 9를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 항산화제가 실질적으로 없다.
다른 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은, 아스코브산이 실질적으로 없다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 조성물 또는 제형의 순도 또는 불순물은 HPLC에 의해 결정된다. 일 실시형태에서, HPLC 방법은 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 하나이다. 일 실시형태에서, HPLC 파라미터는 본 명세서에 개시된 바와 같은 파라미터 중 어느 하나이다. 일 실시형태에서, HPLC 조건은 본 명세서에 기재된 바와 같은 염기성 방법이다. 일 실시형태에서, HPLC 조건은 본 명세서에 기재된 바와 같은 산성 방법이다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형의 저장은 약 -20℃에서, 약 2℃ 내지 약 8℃, 약 5℃, 실온, 약 25℃, 약 30℃, 약 40℃, 또는 약 50℃ 범위에서 일어날 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형의 저장은 적어도 약 동결건조 후 14일, 적어도 약 동결건조 후 28일, 적어도 약 동결건조 후 42일, 적어도 약 동결건조 후 96일, 적어도 약 동결건조 후 6개월, 적어도 약 동결건조 후 12개월, 적어도 약 동결건조 후 24개월, 및/또는 적어도 약 36개월의 지속기간 동안일 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형의 저장은 약 동결건조 후 14일, 약 동결건조 후 28일, 약 동결건조 후 42일, 약 동결건조 후 96일, 약 동결건조 후 6개월, 약 동결건조 후 12개월, 약 동결건조 후 24개월 및/또는 약 36개월의 지속기간 동안일 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형의 저장은 동결건조 후 적어도 약 1개월, 동결건조 후 적어도 약 2개월, 또는 동결건조 후 적어도 약 3개월의 지속기간 동안일 수 있다.
일 실시형태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 10㎎/㎖ 초과, 약 11㎎/㎖ 초과, 약 12㎎/㎖ 초과, 약 13㎎/㎖ 초과, 약 14㎎/㎖ 초과, 약 15㎎/㎖ 초과, 약 16㎎/㎖ 초과, 약 17㎎/㎖ 초과, 약 18㎎/㎖ 초과, 약 19㎎/㎖ 초과, 약 20㎎/㎖ 초과, 약 21㎎/㎖ 초과, 약 22㎎/㎖ 초과, 약 23㎎/㎖ 초과, 약 24㎎/㎖ 초과 또는 약 25㎎/㎖ 초과, 또는 이 안의 임의의 다른 값 또는 값의 범위로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 15㎎/㎖ 초과의 농도로 포함한다. 다른 실시형태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 25㎎/㎖ 초과의 농도로 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 증량제를 포함하되, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 또는 트레할로스일 수 있다. 일 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다.
일 실시형태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되, 제형은 증량제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 또는 트레할로스일 수 있다. 일 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물을 제공하되, 조성물은 pH가 약 4 내지 약 6이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 pH가 약 4 내지 약 5이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 pH가 약 4.5이다. 일부 실시형태에서, 액체 조성물은 pH가 4.5 ± 0.1이다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 pH가 약 4 내지 6이되, 제형은 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일부 실시형태에서, 제형은 pH가 약 4 내지 약 5.5이다. 일부 실시형태에서, 재구성을 위해 이용되는 용액은 수 중의 5% 덱스트로스 또는 수 중의 5% 글루코스이다.
일 실시형태에서, 제형은 약 200㎎, 약 225㎎, 약 150㎎, 약 125㎎, 또는 약 100㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되, 제형은 화합물 I의 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다. 일 실시형태에서, 제형은 약 150㎎의 화합물 I을 포함한다.
일 실시형태에서, 제형은 약 200㎎, 약 225㎎, 약 150㎎, 약 125㎎, 또는 약 100㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일 실시형태에서, 제형은 약 150㎎의 화합물 I을 포함한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 바이알에 있되, 제형은 화합물 I의 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다.
일 실시형태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되, 제형은 바이알에 있다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형은 I.V.(정맥내) 용액 또는 I.V. 유체 백 또는 I.V. 용액 라인에서 추가로 희석되되, 제형은 화합물 I의 고체 동결건조 조성물로부터 재구성된 용액이다.
일 실시형태에서, 제형은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되, 제형은 I.V.(정맥내) 용액 또는 I.V. 유체 백 또는 I.V. 용액 라인에서 추가로 희석된다.
일 실시형태에서, 다음의 넘버링된 실시형태는 고체 동결건조 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로부터 제조된 재구성 용액을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합한, 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 고체 동결건조 형태의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합한, 약제학적 조성물을 제공한다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제형에 첨가된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 수성 조성물에 관한 것이되, 조성물은 1ppm 이하의 용존 산소를 포함한다. 일 실시형태에서, 수성 조성물은 1ppm 미만의 용존 산소를 포함한다.
일 실시형태에서, 수성 조성물은 증량제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 증량제는 만니톨이다. 일 실시형태에서, 증량제는 수크로스이다.
일 실시형태에서, 수성 조성물은 pH가 4.5 ± 1이다. 다른 실시형태에서, 수성 조성물은 pH가 4.5 ± 0.5이다. 일부 실시형태에서, 수성 조성물은 pH가 4.5 ± 0.1이다.
일 실시형태에서, 수성 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 동결건조 조성물을 제조하기 위한 동결건조 전의 조성물이다.
약제학적으로 허용 가능한 희석제는 본 발명의 제형(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 제형)에 첨가될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "희석제"는 물, 다당류 및/또는 당 알코올의 수용액(예를 들어, 글루코스 용액, 덱스트로스 용액, 락토스 용액, 말토스 용액, 프럭토스 용액), 식염수 용액 및 다른 수성 매질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
증량제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 증량제는 고체 약제학적 조성물의 벌크를 증가시키고, 환자 및 간병인이 다루기에 용이한 조성물을 함유하는 약제학적 투약 형태를 제조할 수 있다. 고체 조성물에 대한 증량제는, 예를 들어, 미정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(AVICEL)), 마이크로파인 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 이수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT)(등록상표)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같은 투약 형태로 압착되는 고체 약제학적 조성물은 압착 후에 활성 성분 및 다른 부형제와 결합하는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약제학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 트래거캔스검, 수소화된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, 클루셀(KLUCEL)), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, 메토셀(METHOCEL)), 액체 글루코스, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, 콜리돈(KOLLIDON), 플라스돈(PLASDONE)), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압착된 고체 약제학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 대한 붕괴제의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, AC-DI-SOL 및 프리멜로스(PRIMELLOSE)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, 콜리돈 및 폴리플라스돈(POLYPLASDONE)), 구아검, 마그네슘알루미늄실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라클린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산나트륨(예를 들어, 엑스플로탭(EXPLOTAB)), 감자 전분 및 전분을 포함한다.
활택제는 비압축 고체 조성물의 유동성을 개선시키기 위해 그리고 투약의 정확도를 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 활택 및 3염기성 인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 투약 형태가 분말 조성물의 압축에 의해 만들어질 때, 조성물은 펀치로부터의 압력 및 염료 처리된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 접착되는 경향이 있는데, 이는 생성물이 피팅 및 다른 표면 불균일을 갖는 것을 야기할 수 있다. 윤활제는 접착을 감소시키고 염료로부터 생성물의 방출을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석, 및 스테아르산아연을 포함한다.
향미제 및 향미 증진제는 환자에 대해 더 구미에 맞는 투약 형태를 제조한다. 본 발명의 조성물(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 조성물)에 포함될 수 있는 약제학적 제품에 대한 통상적인 향미제 및 향미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 이들의 외관을 개선시키기 위해 그리고/또는 제품 및 단위 투약량 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 이용하여 염색될 수 있다.
액체 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물 및 임의의 다른 고체 부형제를 이용하여 제조될 수 있으며, 성분은 액체 담체, 예컨대 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해되거나 현탁된다.
액체 약제학적 조성물은 본 발명의 고체 동결건조 형태(동결건조 형태의 1종 이상의 본 발명의 화합물) 및 임의의 다른 고체 부형제를 이용하여 제조될 수 있으며, 성분은 액체 담체, 예컨대 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해되거나 현탁된다.
액체 약제학적 조성물은 조성물 전체적으로 액체 담체에서 가용성이 아닌 활성 성분 또는 다른 부형제를 균일하게 분산시키기 위한 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 액체 조성물)에서 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 진두발, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 포함한다.
액체 약제학적 조성물은 또한 제품의 구강촉감을 개선시키고/시키거나 위장관 내벽을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 알긴산프로필렌 글리콜, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 전분 트래거캔스 및 잔탄검을 포함한다.
맛을 개선시키기 위해 감미제, 예컨대 아스파탐, 락토스, 솔비톨, 사카린, 사카린나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당이 첨가될 수 있다.
보존제, 킬레이트제 및 항산화제, 예컨대 알코올, 벤조산나트륨, 뷰틸화된 하이드록실 톨루엔, 뷰틸화된하이드록시아니솔 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산이 저장 안정성을 개선시키기 위해 섭취를 위한 안전한 수준으로 첨가될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 비제한적 예는 아스코브산, 모노티오글리세롤, L-시스테인, 티오글리콜산, 메타중아황산나트륨, EDTA 나트륨, EDTA 2나트륨, 모노에탄올아민 겐티세이트, 폼알데하이드설폭실산나트륨 및 중아황산나트륨을 포함한다. 일 실시형태에서, 적어도 약 18개월 또는 적어도 약 24개월의 개선된 저장 안정성을 달성하기 위해 보존제, 킬레이트제 및/또는 항산화제가 첨가된다. 일 실시형태에서, 적어도 약 36개월의 개선된 저장 안정성을 달성하기 위해 보존제, 킬레이트제 및/또는 항산화제가 첨가된다. 일 실시형태에서, 약 12개월, 약 18개월, 약 24개월, 또는 약 36개월의 개선된 저장 안정성을 달성하기 위해 보존제, 킬레이트제 및/또는 항산화제가 첨가된다.
액체 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산, 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용되는 양은 본 분야의 표준 절차 및 기준 작업의 경험 및 고려사항에 기반하여 제형 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 고체 조성물)은 분말, 과립, 응집물 및 압착 조성물을 포함한다. 투약량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투약량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여는 치료 중인 병태의 특성 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 발명의 화합물을 투여하는 한 가지의 바람직한 경로는 경구 투여에 의한다. 투약량은 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약제 분야에 잘 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적절한 주사 용액을 이용하여 재구성 시 정맥내 투여를 위해 사용될 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 고체 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 고체 조성물, 및 주사 용액을 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 정맥내 투여를 위해 사용될 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 제형을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 액체 제형, 및 주사 용액을 포함하는 키트를 제공한다.
투약 형태는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 사쉐, 트로키 및 로젠지뿐만 아니라 액체 시럽, 현탁액, 에어로졸 및 엘릭시르와 같은 고체 투약 형태를 포함한다.
본 발명의 투약 형태(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 투약 형태)는 경질 또는 연질 껍질 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 껍질은 젤라틴으로부터 만들어지고, 선택적으로 가소제, 예컨대 글리세린 및 솔비톨, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습윤 과립에 의해 제조될 수 있다. 습윤 과립화에서, 분말 형태로 일부 또는 모든 활성 성분 및 부형제는 배합되며, 이어서, 액체, 전형적으로는 분말을 과립으로 모으는 것을 야기하는 물의 존재 하에 추가로 혼합된다. 과립은 선별되고/되거나 분쇄되고 나서, 건조되고, 이어서, 원하는 입자 크기로 선별되고/되거나 분쇄된다. 과립은 정제화될 수 있거나, 또는 정제화 전에 다른 부형제, 예컨대 활택제 및/또는 윤활제가 첨가될 수 있다.
정제화 조성물은 통상적으로 건식 배합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 및 부형제의 배합된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압착될 수 있으며, 이어서, 압착 과립으로 분쇄된다. 압착 과립은 후속적으로 정제로 압착될 수 있다.
건식 과립에 대한 대안으로서, 배합된 조성물은 직접 압착 기법을 이용하여 압착 투약 형태로 직접적으로 압착될 수 있다. 직접 압착은 과립 없이 더 균일한 정제를 생성한다. 직접 압착 정제화에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 인산2칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압착 정제화에서 이들 및 다른 부형테의 적절한 사용은 직접 압착 정제화의 특정 제형화 문제의 경험 및 기술을 갖는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 캡슐)은 정제화에 관해 기재된 앞서 언급한 임의의 배합물 및 과립을 포함할 수 있지만; 그러나, 이들은 최종 정제화 단계가 실시되지 않는다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 투약 형태로 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 투약 형태는 화합물 I의 고체 동결건조 형태 및 별개의 성분으로서 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투약 형태 키트는 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체와 함께 용해, 현탁 또는 혼합함으로써 의사 및 환자가 사용 전에 경구 용액 또는 주사 용액을 제형화하는 것을 가능하게 한다. 일 실시형태에서, 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 제공하는 투약 형태 키트는 화합물 I의 사전 제형화된 액체 제형에 비해 화합물 I의 개선된 안정성을 가진다.
일 실시형태에서, 화합물 I의 고체 동결건조 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물은 바이알에 대한 약제학적으로 허용 가능한 희석제의 첨가에 의해 액체 제형을 재구성하는 데 용이하게 사용되는 약 5㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖의 멸균 유리 바이알에 위치된다. 일 실시형태에서, 멸균 바이알은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50㎎/㎖를 함유한다. 일 실시형태에서, 멸균 10㎖ 바이알은 약 10, 15, 20 또는 25㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유한다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 제형은 약 5㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖로 멸균 유리 바이알에 위치될 수 있으며, 이는 정맥내 투여를 통해 용이하게 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 멸균 바이알은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50㎎/㎖를 함유한다. 일 실시형태에서, 멸균 10㎖ 바이알은 약 10, 15, 20 또는 25㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유한다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 용매에서 투여 전에 재구성된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 재구성된 용액 제형은 IV에 의해 투여된다.
일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 제형은 투여 전에 희석된다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 희석된 액체 제형은 IV에 의해 투여된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 고체 동결건조 형태는 단일 성분으로서 또는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 다른 형태와 함께 혼합물로서 약제학적 제형 또는 조성물에서 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물에서 25 내지 100중량% 또는 50 내지 100중량%의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I의 고체 동결건조 형태 중 적어도 하나를 함유한다.
본 발명의 다양한 제형은 약 25 내지 100중량% 또는 50 내지 100중량%의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 1 내지 12
본 발명은 또한 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 단리된 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 정제된 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 단리 및 정제된 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 순수 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다.
Figure pct00011
Figure pct00012
일 실시형태에서, 용어 "정제된"은 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리되고 HPLC에 의해 적어도 90%(면적)를 측정한 화합물을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물은 크로마토그래피 및 재결정화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 공지된 정제 기법에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, HPLC에 의해 분석될 때 정제된 화합물 1은 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94% 또는 적어도 95%(면적)이다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 정제될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 단리될 수 있다.
일 실시형태에서, 용어 "실질적으로 순수"는 HPLC에 의해 결정하여 적어도 약 95% 순수한(면적) 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 순수 화합물 1은 HPLC는 HPLC에 의해 결정하여 적어도 약 95%, 적어도 약 95.5%, 적어도 약 96%, 적어도 약 96.5%, 적어도 약 97%, 적어도 약 97.5%, 적어도 약 98%, 적어도 약 98.5%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.1%, 적어도 약 99.2%, 적어도 약 99.3%, 적어도 약 99.4% 또는 적어도 약 99.5% 순수(면적)하다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 실질적으로 순수할 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 1, 7, 8, 9 및 10은 본 명세서에 개시된 바와 같은 역상 HPLC 방법을 이용함에 있어서 다음의 상대적 체류시간을 가진다.
Figure pct00013
일 실시형태에서, 본 발명은 화합물 I이 실질적으로 없는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 약 5% 미만, 약 4.5% 미만, 약 4% 미만, 약 3.5% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2%, 또는 약 0.1% 미만의 화합물 I을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 모 세포주에 비해 BRCA2 널 세포주에 대한 민감도를 보여주는 화합물 1 내지 12, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터에 관한 것이다. 일 실시형태에서, BRCA2 널 세포주의 민감도는 BRCA2 야생형 세포주보다 적어도 200배 더 크다.
다른 실시형태에서, 민감도는 적어도 20배 더 높다. 일부 실시형태에서, 민감도는 적어도 200배 더 높다. 다른 실시형태에서, 민감도는 적어도 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200 또는 400배 더 높다.
일 실시형태에서, BRCA2 널 세포주에 대한 민감도는 실시예 24에 논의된 바와 같은 DLD-1 모체 및 BRCA2-/- 동유전자형 세포주에 대한 증식 분석을 통해 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터는 화합물 I의 합성 동안 분해를 통해 화합물 I 또는 불순물로부터 형성될 수 있다.
화합물 1 내지 12를 갖는 조성물
일 실시형태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터를 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제형에 첨가된다.
희석제는 본 명세서에 기재된 임의의 제형에 첨가될 수 있다. 희석제는 고체 약제학적 조성물의 벌크를 증가시키고, 환자 및 간병인이 다루기에 용이한 조성물을 함유하는 약제학적 투약 형태를 제조할 수 있다. 고체 조성물에 대한 희석제는, 예를 들어, 미정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(AVICEL)), 마이크로파인 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 이수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT)(등록상표)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같은 투약 형태로 압착되는 고체 약제학적 조성물은 압착 후에 활성 성분 및 다른 부형제와 결합하는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약제학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 트래거캔스검, 수소화된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, 클루셀), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, 메토셀), 액체 글루코스, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, 콜리돈, 플라스돈), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압착된 고체 약제학적 조성물의 용해 속도는 조성물에 대한 붕괴제의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, AC-DI-SOL 및 프리멜로스), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, 콜리돈 및 폴리플라스돈), 구아검, 마그네슘알루미늄실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라클린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산나트륨(예를 들어, 엑스플로탭), 감자 전분 및 전분을 포함한다.
활택제는 비압축 고체 조성물의 유동성을 개선시키기 위해 그리고 투약의 정확도를 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 활택 및 3염기성 인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 투약 형태가 분말 조성물의 압축에 의해 만들어질 때, 조성물은 펀치로부터의 압력 및 염료 처리된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 접착되는 경향이 있는데, 이는 생성물이 피팅 및 다른 표면 불균일을 갖는 것을 야기할 수 있다. 윤활제는 접착을 감소시키고 염료로부터 생성물의 방출을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석, 및 스테아르산아연을 포함한다.
향미제 및 향미 증진제는 환자에 대해 더 구미에 맞는 투약 형태를 제조한다. 본 발명의 조성물(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 조성물)에 포함될 수 있는 약제학적 제품에 대한 통상적인 향미제 및 향미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 이들의 외관을 개선시키기 위해 그리고/또는 제품 및 단위 투약량 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 이용하여 염색될 수 있다.
액체 약제학적 조성물은 본 발명의 결정질 형태(본 발명의 화합물의 임의의 결정질 형태) 및 임의의 다른 고체 부형제를 이용하여 제조될 수 있으며, 성분은 액체 담체, 예컨대 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린에서 용해되거나 현탁된다.
액체 약제학적 조성물은 조성물 전체적으로 액체 담체에서 가용성이 아닌 활성 성분 또는 다른 부형제를 균일하게 분산시키기 위한 유화제를 함유할 수 있다. 유화제는, 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 진두발, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 비롯한 본 명세서에 기재된 임의의 액체 조성물에서 유용할 수 있다.
액체 약제학적 조성물은 또한 제품의 구강촉감을 개선시키고/시키거나 위장관 내벽을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 알긴산프로필렌 글리콜, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 전분 트래거캔스 및 잔탄검을 포함한다.
맛을 개선시키기 위해 감미제, 예컨대 아스파탐, 락토스, 솔비톨, 사카린, 사카린나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당이 첨가될 수 있다.
증량제는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 비제한적 예는 만니톨, 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 트레할로스, 덱스트로스, 전분, 하이드록시에틸전분(헤타스타치((hetastarch)), 셀룰로스, 사이클로덱스트린, 글리신 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
보존제 및 킬레이트제, 예컨대 알코올, 벤조산나트륨, 뷰틸화된 하이드록실 톨루엔, 뷰틸화된하이드록시아니솔 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산이 저장 안정성을 개선시키기 위해 섭취를 위한 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
액체 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산, 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택 및 사용되는 양은 본 분야의 표준 절차 및 기준 작업의 경험 및 고려사항에 기반하여 제형 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 고체 조성물)은 분말, 과립, 응집물 및 압착 조성물을 포함한다. 투약량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투약량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여는 치료 중인 병태의 특성 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로 중 하나는 경로이다. 투약량은 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 약제 분야에 잘 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투약 형태는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 사쉐, 트로키 및 로젠지뿐만 아니라 액체 시럽, 현탁액, 에어로졸 및 엘릭시르와 같은 고체 투약 형태를 포함한다.
본 발명의 투약 형태(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 투약 형태)는 경질 또는 연질 껍질 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립 고체 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 껍질은 젤라틴으로부터 만들어지고, 선택적으로 가소제, 예컨대 글리세린 및 솔비톨, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전을 위한 조성물은 습윤 과립에 의해 제조될 수 있다. 습윤 과립화에서, 분말 형태로 일부 또는 모든 활성 성분 및 부형제는 배합되며, 이어서, 액체, 전형적으로는 분말을 과립으로 모으는 것을 야기하는 물의 존재 하에 추가로 혼합된다. 과립은 선별되고/되거나 분쇄되고 나서, 건조되고, 이어서, 원하는 입자 크기로 선별되고/되거나 분쇄된다. 과립은 정제화될 수 있거나, 또는 정제화 전에 다른 부형제, 예컨대 활택제 및/또는 윤활제가 첨가될 수 있다.
정제화 조성물은 통상적으로 건식 배합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 및 부형제의 배합된 조성물은 슬러그 또는 시트로 압착될 수 있으며, 이어서, 압착 과립으로 분쇄된다. 압착 과립은 후속적으로 정제로 압착될 수 있다.
건식 과립에 대한 대안으로서, 배합된 조성물은 직접 압착 기법을 이용하여 압착 투약 형태로 직접적으로 압착될 수 있다. 직접 압착은 과립 없이 더 균일한 정제를 생성한다. 직접 압착 정제화에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 인산2칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압착 정제화에서 이들 및 다른 부형테의 적절한 사용은 직접 압착 정제화의 특정 제형화 문제의 경험 및 기술을 갖는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전(본 발명의 화합물을 포함하는 임의의 캡슐)은 정제화에 관해 기재된 앞서 언급한 임의의 배합물 및 과립을 포함할 수 있지만; 그러나, 이들은 최종 정제화 단계가 실시되지 않는다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 투약 형태로 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 투약 형태는 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 및 별개의 성분으로서 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투약 형태 키트는 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터의 결정질 형태를 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체를 용해시키거나, 현탁시키거나, 재구성하거나 또는 혼합함으로써 사용 전에 의사 및 환자가 경구 용액 또는 주사 용액을 제형화하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 제형은 화합물 1 내지 12 중 단지 하나 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터만을 함유하는 것은 필수적이지 않다. 화합물 1 내지 12, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터로부터 선택된 둘 이상의 화합물은 단일 성분 또는 혼합물로서 약제학적 제형 또는 조성물에서 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물에서 25 내지 100중량% 또는 50 내지 100중량%의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터를 함유한다.
일 실시형태에서, 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적 활성제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 치료적 활성제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 치료적으로 활성인 항암제는 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포사이드, 독소루비신, 허셉틴, 라파티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 타목시펜, 플루베스트란트, 아나스트라졸, 렉트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 사이클로포스파마이드, 탁소텔, 멜팔란, 클로람부실, 메클로르에타민, 클로람부실, 페닐알라닌, 머스터드, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 스트렙토조토신, 부설판, 티오테파, 시스플라틴, 카보플라틴, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 플리카마이신, 미토마이신, C 블레오마이신, 이들의 조합물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 치료적으로 활성인 항암제는 PARP(폴리 (DP-리보스)중합효소) 저해제 및 CDK(사이클린-의존적 키나제) 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 PARP 저해제는 4-(3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페라진-4-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(올라파립, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아마이드(벨리파립, ABT-888), (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-8,9-다이하이드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온(탈라조파립, BMN 673), 4-아이오도-3-나이트로벤즈아마이드(이니파립, BSI-201), 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산(루카파립, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐]-5,6-다이하이드로이미다조[4,5,1-jk][1,4]벤조다이아제핀-7(4H)-온(AG14361), 3-아미노벤즈아마이드(INO-1001), 2-(2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-2-일)페닐)-3H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아마이드(A-966492), N-(5,6-다이하이드로-6-옥소-2-페난트리딘일)-2-아세트아마이드 하이드로클로라이드(PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-다이하이드로-4-옥소-3,4-다이하이드로-4-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-2-퀴나졸린프로판아마이드(ME0328), 5-(2-옥소-2-페닐에톡시)-1(2H)-아이소퀴놀리논(UPF-1069), 4-[[4-플루오로-3-[(4-메톡시-1-피페리딘일)카보닐]페닐]메틸]-1(2H)-프탈라지논(AZD 2461) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 치료적 활성제는 면역치료제이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 면역치료제는 단클론성 항체, 면역 효과기 세포, 입양 세포 전달, 면역독소, 백신, 사이토카인 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 CDK 저해제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립(CYC202, R-로스코비틴), ZK-304709 AT7519M, P276-00, SCH 727965, AG-024322, LEE011, LY2835219, P1446A-05, BAY 1000394, SNS-032, 5-((3-클로로페닐)아미노)벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실산(CX-4945) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
치료적 용도
본 발명은 또한 세포 증식과 관련된 장애의 치료를 제공한다. 일 양상에서, 세포 증식과 관련된 장애를 앓고 있는 세포를 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 p53 단백질을 선택적으로 활성화시키는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 암 및/또는 종양 세포를 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 암 및/또는 종양 세포를 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태와 접촉시키는 방법은 세포 자멸사를 유도하거나 장애의 진행을 완화시키거나 지연시킬 수 있다.
일 양상에서, 세포 증식과 관련된 장애를 앓고 있는 세포를 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터와 접촉시키는 단계를 포함하는 p53 단백질을 선택적으로 활성화시키는 방법이 제공된다. 일 양상에서, 세포 증식과 관련된 장애를 앓고 있는 세포를 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터와 접촉시키는 단계를 포함하는 G-사중체(G4)를 안정화시키는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 암 및/또는 종양 세포를 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 암 및/또는 종양 세포를 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 접촉시키는 방법은 세포자멸사를 유도하거나 장애의 진행을 완화시키거나 지연시킬 수 있다.
추가적으로, 암, 암세포, 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법이 개시된다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 비제한적 예는 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 난소, 자궁경부, 갑상선, 방광, 신장, 골육종, 혈액 및 심장(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 암종), 자궁, 위장 악종종양 및 후부 및 구강의 암종의 암 또는 암세포를 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 종양의 비제한적 예는 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 혈액 및 심장(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 암종), 자궁, 위장, 후부 및 구강의 종양 및 종양 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 진행을 치료하고/하거나, 지연시키고/시키거나, 개선시키고/시키거나 완화시키는 방법을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법은 세포 증식을 특징으로 하는 장애 도는 병태를 치료하기 위해 대상체에서 본 명세서에 기재된 퀴놀론 화합물의 유효량의 고체 동결건조 형태의 투여를 수반할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법은 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에서 유효량의 본 발명의 화합물 중 임의의 하나의 투여를 수반할 수 있다. 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 제형 또는 조성물은 암 및/또는 종양 세포에서 p53 단백질을 선택적으로 할성화시키는 데 효과적인 양으로 투여될 수 는데, 이는 세포사 또는 세포자멸사를 야기할 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 출원 전체적으로 상호 호환적으로 사용된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 세포사 또는 세포자멸사를 야기할 수 있는 암 및/또는 종양 세포에서의 G4를 안정화시키는 데 유효한 양으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태는 암이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터로부터 재구성된 용액인 치료적 유효량의 제형을 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 암의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터로부터 재구성된 용액인 제형을 대상체에게 직접적으로 주사하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 고체 동결건조 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터로부터 재구성된 용액인 제형은 I.V. 용액/유체 백 또는 I.V. 라인에서 추가로 희석되고, 이어서, 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법에 의해 치료되거나 개선되는 암은 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암종, AIDS-관련 암, 카포시 육종, 림프종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 소아 비정형 기형/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 소아 담관암, 간외 방광암, 골암, 종양의 유잉 육종 패밀리, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌줄기 신경아교종, 뇌 종양, 배아 종양, 배아세포 종양, 두개인두종, 상의세포종, 기관지 종양, 버킷 림프종 (비호지킨 림프종), 카르시노이드 종양, 원발부위 미상 위장 암종, 심(심장) 종양, 림프종, 원발성, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 유관 상피내암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 뼈의 섬유 조직구종, 악성종양, 및 골육종, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양, 생식선외암, 난소암, 고환암, 임신성 융모성 질환, 신경교종, 뇌줄기암, 모발세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포(간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포암, 췌장 내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 신세포암, 윌름 종양 및 다른 소아 신장 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 만성 림프구성 암, 만성 골수성 암, 모발세포암, 입술 및 구강암, 간암(원발성), 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 비소세포암, 소세포암, 림프종, 피부 T-세포(균상식육종 및 세자리증후군), 호지킨암, 비호지킨암, 마크로글로불린혈증, 발덴스트룀, 남성 유방암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 흑색종, 안구내(눈)암, 메르켈세포 암종, 중피종, 악성종양, 잠복 원발성의 전이성 편평 경부암, NUT 유전자와 연루된 정중관 암종, 구강암, 다발 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성, 골수성 백혈병, 급성, 골수종 다발성, 만성 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 경구암, 구강암, 입술 및 구강인두암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 상피암, 저악성종양 잠재성 종양, 췌장암, 췌장 내분비 종양(도세포암), 유두종증, 부신경절종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 직장암, 신세포(신장)암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 유잉암, 카포시 암, 골육종(골암), 연조직암, 자궁암, 세자리증후군, 피부암, 소아 흑색종, 메르켈세포 암종, 비흑색종, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 피부암(비흑색종), 잠복 원발성, 전이성암을 동반한 소아 편평 경부암, 위암, T-세포 림프종, 피부암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 아동의 원발 미상암, 아동의 특이한 암, 요도암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 윌름 종양 및 여성의 암으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에 의해 치료되거나 개선되는 암은 혈액암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 유잉 육종, 췌장암, 림프절의 암, 결장암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 신장암, 심장암, 자궁암, 위장 악종, 및 후부 및 구강의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선되는 암은 자궁암, 위장 악종 및 후부 및 구강의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선되는 암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에 의해 치료되거나 개선되는 암은 혈액암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 유잉 육종, 췌장암, 림프절의 암, 결장암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 신장암, 골육종 및 심장암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선되는 암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액암이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에 의해 치료되거나 개선되는 암은, 대상체가 DNA 복구 유전자에서 돌연변이를 갖는 것일 수 있다. 구체적 실시형태에서, DNA 복구 유전자는 상동성 재조합 유전자이다. 다른 실시형태에서, DNA 복구 유전자는 상동 재조합(HR) 의존적 데옥시리보핵산(DNA) 이중가닥 파손(DSB) 복구 경로에서의 유전자이다. 구체적 실시형태에서, DNA 복구 유전자는 상동성 재조합(HR) 또는 비상동성 말단접합(NHEJ) 유전자이다. 다른 실시형태에서, DNA 복구 유전자는 상동 재조합(HR) 또는 비상동성 말단접합(NHEJ) 의존적 데옥시리보핵산(DNA) 이중가닥 파손(DSB) 복구 경로에서의 유전자이다. 다른 방법에서, DNA 복구 유전자는 BRCA-1, BRCA-2, ATM, ATR, CHK1, CHK2, Rad51, RPA 및 XRCC3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자이다.
다른 실시형태에서, 상기 방법에 의해 치료되거나 개선되는 암은 BRCA1 유전자(1형 유방암), BRCA2(2형 유방암) 및/또는 상동 재조합 경로의 다른 구성원에서 결함을 보유하는 암세포를 포함한다. 다른 실시형태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 다른 실시형태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 동형접합적이다. 다른 실시형태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 이형접합적이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에 의해 치료되거나 개선되는 암은 BRCA2가 결핍되어 있다. 다른 실시형태에서, 제형 중의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물은 BRCA2 적격(proficient) 또는 BRCA2 야생형 세포에 비해 BRCA2 결핍 또는 BRCA2 넉아웃(knockout) 세포에서 더 많은 세포자멸사를 유도한다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태는 BRCA2 적격 또는 BRCA2 야생형 세포 이상으로 BRCA2 결핍 또는 BRCA2 넉아웃 세포에 대해 선택적으로 독성이다. 다른 실시형태에서, BRCA2 결핍 또는 BRCA2 넉아웃 세포는 BRCA2 적격 또는 BRCA2 야생형 세포에 비해 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태에 대해 더 높은 민감도를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 BRCA2 적격 또는 BRCA2 야생형 세포에 비해 BRCA2 결핍 또는 BRCA2 넉아웃 세포에서 더 많은 세포자멸 세포를 유도한다. 일 실시형태에서, 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 BRCA2 적격 또는 BRCA2 야생형 세포 이상으로 BRCA2 결핍 또는 BRCA2 넉아웃 세포에 대해 선택적으로 독성이다. 다른 실시형태에서, BRCA2 결핍 또는 BRCA2 넉아웃 세포는 BRCA2 적격 또는 BRCA2 야생형 세포에 비해 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터에 대해 더 높은 민감도를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에 의해 치료되거나 개선되는 암은 BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암이다. 일부 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 BRCA2-돌연변이암이다. 다른 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 일 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방암 또는 전립선암이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법 중 임의의 하나에 의해 치료되거나 개선되는 암은 BRCA 돌연변이체 암이다. 일부 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 BRCA2-돌연변이 암이다. 다른 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 일 실시형태에서, BRCA 돌연변이체 암은 유방암 또는 전립선암이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 용액인 치료적 유효량의 제형을 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA 돌연변이를 운반한다. 다른 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA2 돌연변이를 운반한다. 다른 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 동형접합적이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 이의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 포함하는 약제학적 조성물을 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서의 세포 증식 장애를 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA 돌연변이를 운반한다. 다른 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA2 돌연변이를 운반한다. 다른 실시형태에서, 인간 대상체는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 동형접합적이다.
추가적으로, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 용액인 치료적 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 암세포, 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 화합물 1 내지 12 중 적어도 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 암, 암세포, 종양 또는 종양 세포의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 암세포, 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 비제한적 예는 결장직장, 유방, 난소, 자궁경부, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 뼈(예를 들어, 예를 들어, 유잉 육종), 혈액 및 심장(예를 들어, 백혈병, 림프종, 암종), 자궁, 위장 악종 및 후부 및 구강의 암종의 암 또는 암세포를 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 종양의 비제한적 예는 결장직장, 유방, 난소, 자궁경부, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 신장, 골육종, 뼈(예를 들어, 유잉 육종), 혈액 및 심장(예를 들어, 백혈병, 림프종, 암종), 자궁, 위장 악종 및 후부 및 구강의 암종의 종양 및 종양 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 용액인 제형을 Pol I 전사의 감소가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, Pol I 전사를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, Pol I 전사의 저해는 말초혈액 단핵 세포(PBMC)에서이다. 다른 실시형태에서, Pol I 전사의 저해는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 용량의 IV 주입 후 한 시간에 PBMC에서 관찰될 수 있다. 일 실시형태에서, 용량은 치료적 유효량의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일 실시형태에서, 주입 후 1시간에 PBMC의 Pol I 전사 저해는 평균 수준이 약 15% 이상의 저해이다. 다른 실시형태에서, 주입 후 1시간에 PBMC의 Pol I 전사 저해는 평균 수준이 약 5% 이상의 저해, 약 10% 이상의 저해, 약 15% 이상의 저해, 약 20% 이상의 저해, 약 25% 이상의 저해, 약 30% 이상의 저해, 약 35% 이상의 저해, 약 40% 이상의 저해, 약 45% 이상의 저해, 약 50% 이상의 저해, 약 55% 이상의 저해, 약 65% 이상의 저해, 또는 약 70% 이상의 저해이다.
본 명세서에 개시된 본 방법의 일 실시형태에서, Pol I 전사의 저해는 MACS(자기-활성화 세포 분류) 정렬 종양 세포에서 관찰될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 투여는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법을 이용하여 달성되거나 수행될 수 있다. 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 이를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 피하로, 정맥내로, 비경구로, 복강내로, 진피내로, 근육내로, 국소로, 장(예를 들어, 경구로), 직장으로, 비강으로, 협측으로, 설하로, 질내로, 흡입 스프레이에 의해, 약물 펌프에 의해 또는 통상적인 비독성의, 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 함유하는 투약 제형에서 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 제형 또는 조성물은, 예를 들어, 피하로, 정맥내, 비경구로, 복강내로, 진피내로, 근육내로, 국소로, 장(예를 들어, 경구로), 직장으로, 비강으로, 협측으로, 설하로, 질내로, 흡입 스프레이에 의해, 약물 펌프에 의해 또는 통상적인 비독성의, 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 함유하는 투약 제형에서 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 정맥내로 투여된다.
추가로, 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 이를 포함하는 조성물은 치료가 필요한 국소화된 영역에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 동결건조된 형태로부터 재구성된 제형 또는 조성물은 치료가 필요한 국소화된 영역에 투여될 수 있다. 국소화된 영역에 대한 투여는, 예를 들어, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 수술 동안의 국소 주입, 국소 적용, 경피 패치, 주사, 카테터, 좌약 또는 막, 예컨대 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유를 비롯한 이식물(이식물은 선택적으로 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질을 가질 수 있음)에 의해 달성될 수 있다.
화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터의 형태, 이를 포함하는 조성물, 또는 고체 동결건조 형태가 투여되는 제형 또는 조성물(예를 들어, 시럽, 엘릭시르, 캡슐, 정제, 폼(foam), 에멀션, 겔 등)은 투여되는 경로에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, 점막(예를 들어, 경구 점막, 직장, 장 점막, 기관지 점막) 투여에 대해, 점비약, 에어로졸, 흡입제, 네뷸라이저, 점안액 또는 좌약이 사용될 수 있다. 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 이를 포함하는 조성물 및 고체 동결건조 형태는 또한 신경돌기생성, 신경 생존 또는 이식물 표면과의 세포 상호작용을 향상시키기 위해 생체적합성 물질을 코팅하는 데 사용될 수 있다. 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터 또는 이를 포함하는 조성물; 또는 본 명세서에 개시된 고체 동결건조 형태는 다른 생물학적 활성제, 예컨대 항암제, 진통제, 항염증제, 마취제 및 세포 증식을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 원인을 제어할 수 있는 다른 제제와 함께 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태는 1종 이상의 치료적 활성제와 병용하여 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 치료적 활성제는 항암제이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 치료적으로 활성인 항암제는 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포사이드, 독소루비신, 허셉틴, 라파티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 타목시펜, 플루베스트란트, 아나스트라졸, 렉트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 사이클로포스파마이드, 탁소텔, 멜팔란, 클로람부실, 메클로르에타민, 클로람부실, 페닐알라닌, 머스터드, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 스트렙토조토신, 부설판, 티오테파, 시스플라틴, 카보플라틴, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 플리카마이신, 미토마이신, C 블레오마이신, 이들의 조합물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 치료적 활성 항암제는 PARP(폴리(DP-리보스)중합효소) 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 PARP 저해제는 4-(3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페라진-4-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(올라파립, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아마이드(벨리파립, ABT-888), (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-8,9-다이하이드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온(탈라조파립, BMN 673), 4-아이오도-3-나이트로벤즈아마이드(이니파립, BSI-201), 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산(루카파립, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐]-5,6-다이하이드로이미다조[4,5,1-jk][1,4]벤조다이아제핀-7(4H)-온(AG14361), 3-아미노벤즈아마이드(INO-1001), 2-(2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-2-일)페닐)-3H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아마이드(A-966492), N-(5,6-다이하이드로-6-옥소-2-페난트리딘일)-2-아세트아마이드 하이드로클로라이드(PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-다이하이드로-4-옥소-3,4-다이하이드로-4-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-2-퀴나졸린프로판아마이드(ME0328), 5-(2-옥소-2-페닐에톡시)-1(2H)-아이소퀴놀리논(UPF-1069), 4-[[4-플루오로-3-[(4-메톡시-1-피페리딘일)카보닐]페닐]메틸]-1(2H)-프탈라지논(AZD 2461), 5-((3-클로로페닐)아미노)벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실산(CX-4945) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 치료적 활성제는 면역치료제이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 면역치료제는 단클론성 항체, 면역 효과기 세포, 입양 세포 전달, 면역독소, 백신, 사이토카인 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 이를 포함하는 조성물은 방사선요법과 병용하여 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 고체 동결건조 형태는 방사선요법과 병용하여 투여될 수 있다.
추가적으로, 투여는 적합한 시간 기간에 걸쳐 복수의 투약량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 투여 요법은 본 개시내용의 검토 시 일상적인 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 일반적으로 약 0.01㎎/㎏/용량 내지 약 100㎎/㎏/용량으로 투여된다. 대안적으로 용량은 약 0.1㎎/㎏/용량 내지 약 10㎎/㎏/용량; 또는 약 1㎎/㎏/용량 내지 10㎎/㎏/용량일 수 있다. 시간 방출 제제가 사용될 수 있거나 또는 용량은 다수의 분할 용량으로 편리하게 투여될 수 있다. 다른 방법(예를 들어, 정맥내 투여)이 사용될 때, 고체 동결건조 형태는 약 0.05 내지 약 10㎎/㎏/시간, 대안적으로는 약 0.1 내지 약 1㎎/㎏/시간의 속도로 환부 조직에 투여된다. 이러한 속도는 이들 고체 동결건조 형태가 본 명세서에 논의되는 바와 같이 정맥내로 투여될 때 용이하게 유지된다. 일반적으로, 국소로 투여된 제형은 약 0.5㎎/㎏/용량 내지 약 10㎎/㎏/용량 범위로 투여된다. 대안적으로, 국소 제형은 약 1㎎/㎏/용량 내지 약 7.5㎎/㎏/용량 또는 심지어 약 1㎎/㎏/용량 내지 약 5㎎/㎏/용량으로 투여된다.
본 발명의 동결건조된 형태는 일반적으로 약 0.01㎎/㎏/용량 내지 약 100㎎/㎏/용량으로 투여된다. 대안적으로 용량은 약 0.1㎎/㎏/용량 내지 약 10㎎/㎏/용량; 또는 약 1㎎/㎏/용량 내지 10㎎/㎏/용량일 수 있다. 시간 방출 제제가 사용될 수 있거나 또는 용량은 다수의 분할 용량으로 편리하게 투여될 수 있다. 다른 방법(예를 들어, 정맥내 투여)이 사용될 때, 고체 동결건조 형태는 약 0.05 내지 약 10㎎/㎏/시간, 대안적으로는 약 0.1 내지 약 1㎎/㎏/시간의 속도로 환부 조직에 투여된다. 이러한 속도는 이들 고체 동결건조 형태가 본 명세서에 논의되는 바와 같이 정맥내로 투여될 때 용이하게 유지된다. 일반적으로, 국소로 투여된 제형은 약 0.5㎎/㎏/용량 내지 약 10㎎/㎏/용량 범위로 투여된다. 대안적으로, 국소 제형은 약 1㎎/㎏/용량 내지 약 7.5㎎/㎏/용량 또는 심지어 약 1㎎/㎏/용량 내지 약 5㎎/㎏/용량으로 투여된다.
약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏의 범위는 단일 용량에 적절하다. 지속적 투여는 약 0.05 내지 약 10 ㎎/㎏의 범위에서 적절하다.
약물 용량은 또한 체중보다는 체표면적의 평방미터당 밀리그램으로 주어질 수 있는데, 이 방법이 특정 대사 및 배설 작용에 대해 양호한 상관관계를 달성하기 때문이다. 게다가, 체표면적은 성인 및 소아에서 뿐만 아니라 상이한 동물 종에서 약물 투약량에 대한 공통 분모로서 사용될 수 있다(Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244). 간략하게, 등가의 ㎎/sq m 용량으로서 임의의 주어진 종에서의 ㎎/㎏ 용량을 표현하기 위해, 투약량은 적절한 ㎞ 인자를 곱한다. 성인 인간에서, 100㎎/㎏은 100 ㎎/㎏×37㎏/sq m=3700㎎/㎡과 동일하다.
본 발명의 투약 형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터 중 적어도 하나를 약 5㎎ 내지 약 500㎎의 양으로 함유할 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터 중 적어도 하나를 약 5㎎ 내지 약 500㎎의 양으로 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 투약 형태는 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 약 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 175㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 210㎎, 220㎎, 225㎎, 230㎎, 240㎎, 250㎎, 260㎎, 270㎎, 275㎎, 280㎎, 290㎎, 300㎎, 310㎎, 320㎎, 325㎎, 330㎎, 340㎎, 350㎎, 360㎎, 370㎎, 375㎎, 380㎎, 390㎎, 400㎎, 410㎎, 420㎎, 425㎎, 430㎎, 440㎎, 450㎎, 460㎎, 470㎎, 475㎎, 480㎎, 490㎎ 또는 500㎎의 양으로 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 이러한 투약량은 단일 용량으로 또는 1일에 다회, 예컨대 1일 2회, 3회 또는 4회 제공되는 분할된 부분으로, 매일의 용량으로서 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 일반적으로 약 1㎎/㎡ 내지 약 2000㎎/㎡의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 10㎎/㎡ 내지 약 1500㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 200㎎/㎡ 내지 약 800㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 20㎎/㎡ 내지 약 300㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물이 투여되는 질환 또는 병태의 유형(예를 들어, 암 또는 고형 종양)에 따라 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 용량은 환자의 건강상태 또는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물에 대한 환자의 민감도에 따라 다를 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 25㎎/㎡ 내지 약 2000㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 25㎎/㎡, 약 30㎎/㎡, 약 35㎎/㎡, 약 40㎎/㎡, 약 45㎎/㎡, 약 50㎎/㎡, 약 55㎎/㎡, 약 60㎎/㎡, 약 65㎎/㎡, 약 70㎎/㎡, 약 75㎎/㎡, 약 80㎎/㎡, 약 85㎎/㎡, 약 90㎎/㎡, 약 95㎎/㎡, 약 100㎎/㎡, 약 110㎎/㎡, 약 120㎎/㎡, 약 125㎎/㎡, 약 130㎎/㎡, 약 140㎎/㎡, 약 150㎎/㎡, 약 160㎎/㎡, 약 170㎎/㎡, 약 175㎎/㎡, 약 180㎎/㎡, 약 190㎎/㎡, 약 200㎎/㎡, 약 210㎎/㎡, 약 220㎎/㎡, 약 225㎎/㎡, 약 230㎎/㎡, 약 240㎎/㎡, 약 250㎎/㎡, 약 260㎎/㎡, 약 270㎎/㎡, 약 275㎎/㎡, 약 280㎎/㎡, 약 290㎎/㎡, 약 300㎎/㎡, 약 310㎎/㎡, 약 320㎎/㎡, 약 325㎎/㎡, 약 330㎎/㎡, 약 340㎎/㎡, 약 350㎎/㎡, 약 360㎎/㎡, 약 370㎎/㎡, 약 375㎎/㎡, 약 380㎎/㎡, 약 390㎎/㎡, 약 400㎎/㎡, 약 410㎎/㎡, 약 420㎎/㎡, 약 425㎎/㎡, 약 430㎎/㎡, 약 440㎎/㎡, 약 450㎎/㎡, 약 460㎎/㎡, 약 470㎎/㎡, 약 475㎎/㎡, 약 480㎎/㎡, 약 490㎎/㎡, 약 500㎎/㎡, 약 510㎎/㎡, 약 520㎎/㎡, 약 525㎎/㎡, 약 530㎎/㎡, 약 540㎎/㎡, 약 550㎎/㎡, 약 560㎎/㎡, 약 570㎎/㎡, 약 575㎎/㎡, 약 580㎎/㎡, 약 590㎎/㎡, 약 500㎎/㎡, 약 610㎎/㎡, 약 620㎎/㎡, 약 625㎎/㎡, 약 630㎎/㎡, 약 640㎎/㎡, 약 650㎎/㎡, 약 660㎎/㎡, 약 670㎎/㎡, 약 675㎎/㎡, 약 680㎎/㎡, 약 690㎎/㎡, 약 700㎎/㎡, 약 710㎎/㎡, 약 720㎎/㎡, 약 725㎎/㎡, 약 730㎎/㎡, 약 740㎎/㎡, 약 750㎎/㎡, 약 760㎎/㎡, 약 770㎎/㎡, 약 775㎎/㎡, 약 780㎎/㎡, 약 790㎎/㎡, 약 800㎎/㎡, 약 810㎎/㎡, 약 820㎎/㎡, 약 825㎎/㎡, 약 830㎎/㎡, 약 840㎎/㎡, 약 850㎎/㎡, 약 860㎎/㎡, 약 870㎎/㎡, 약 875㎎/㎡, 약 880㎎/㎡, 약 890㎎/㎡, 약 900㎎/㎡, 약 910㎎/㎡, 약 920㎎/㎡, 약 925㎎/㎡, 약 930㎎/㎡, 약 940㎎/㎡, 약 950㎎/㎡, 약 960㎎/㎡, 약 970㎎/㎡, 약 975㎎/㎡, 약 980㎎/㎡, 약 990㎎/㎡, 약 1000㎎/㎡, 약 1010㎎/㎡, 약 1020㎎/㎡, 약 1025㎎/㎡, 약 1030㎎/㎡, 약 1040㎎/㎡, 약 1050㎎/㎡, 약 1060㎎/㎡, 약 1070㎎/㎡, 약 1075㎎/㎡, 약 1080㎎/㎡, 약 1090㎎/㎡, 약 1100㎎/㎡, 약 1110㎎/㎡, 약 1120㎎/㎡, 약 1125㎎/㎡, 약 1130㎎/㎡, 약 1140㎎/㎡, 약 1150㎎/㎡, 약 1160㎎/㎡, 약 1170㎎/㎡, 약 1175㎎/㎡, 약 1180㎎/㎡, 약 1190㎎/㎡, 약 1200㎎/㎡, 약 1210㎎/㎡, 약 1220㎎/㎡, 약 1225㎎/㎡, 약 1230㎎/㎡, 약 1240㎎/㎡, 약 1250㎎/㎡, 약 1260㎎/㎡, 약 1270㎎/㎡, 약 1275㎎/㎡, 약 1280㎎/㎡, 약 1290㎎/㎡, 약 1300㎎/㎡, 약 1310㎎/㎡, 약 1320㎎/㎡, 약 1325㎎/㎡, 약 1330㎎/㎡, 약 1340㎎/㎡, 약 1350㎎/㎡, 약 1360㎎/㎡, 약 1370㎎/㎡, 약 1375㎎/㎡, 약 1380㎎/㎡, 약 1390㎎/㎡, 약 1400㎎/㎡, 약 1410㎎/㎡, 약 1420㎎/㎡, 약 1425㎎/㎡, 약 1430㎎/㎡, 약 1440㎎/㎡, 약 1450㎎/㎡, 약 1460㎎/㎡, 약 1470㎎/㎡, 약 1475㎎/㎡, 약 1480㎎/㎡, 약 1490㎎/㎡, 약 1500㎎/㎡, 약 1510㎎/㎡, 약 1520㎎/㎡, 약 1525㎎/㎡, 약 1530㎎/㎡, 약 1540㎎/㎡, 약 1550㎎/㎡, 약 1560㎎/㎡, 약 1570㎎/㎡, 약 1575㎎/㎡, 약 1580㎎/㎡, 약 1590㎎/㎡, 약 1500㎎/㎡, 약 1610㎎/㎡, 약 1620㎎/㎡, 약 1625㎎/㎡, 약 1630㎎/㎡, 약 1640㎎/㎡, 약 1650㎎/㎡, 약 1660㎎/㎡, 약 1670㎎/㎡, 약 1675㎎/㎡, 약 1680㎎/㎡, 약 1690㎎/㎡, 약 1700㎎/㎡, 약 1710㎎/㎡, 약 1720㎎/㎡, 약 1725㎎/㎡, 약 1730㎎/㎡, 약 1740㎎/㎡, 약 1750㎎/㎡, 약 1760㎎/㎡, 약 1770㎎/㎡, 약 1775㎎/㎡, 약 1780㎎/㎡, 약 1790㎎/㎡, 약 1800㎎/㎡, 약 1810㎎/㎡, 약 1820㎎/㎡, 약 1825㎎/㎡, 약 1830㎎/㎡, 약 1840㎎/㎡, 약 1850㎎/㎡, 약 1860㎎/㎡, 약 1870㎎/㎡, 약 1875㎎/㎡, 약 1880㎎/㎡, 약 1890㎎/㎡, 약 1900㎎/㎡, 약 1910㎎/㎡, 약 1920㎎/㎡, 약 1925㎎/㎡, 약 1930㎎/㎡, 약 1940㎎/㎡, 약 1950㎎/㎡, 약 1960㎎/㎡, 약 1970㎎/㎡, 약 1975㎎/㎡, 약 1980㎎/㎡, 약 1990㎎/㎡, 또는 약 2000㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 동결건조 형태는 일반적으로 약 500㎎/㎡ 미만 용량의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 일반적으로 약 500㎎/㎡ 미만, 약 490㎎/㎡ 미만, 약 480㎎/㎡ 미만, 약 475㎎/㎡ 미만, 약 470㎎/㎡ 미만, 약 460㎎/㎡ 미만, 약 450㎎/㎡ 미만, 약 440㎎/㎡ 미만, 약 430㎎/㎡ 미만, 약 420㎎/㎡ 미만, 약 410㎎/㎡ 미만, 약 400㎎/㎡ 미만, 약 390㎎/㎡ 미만, 약 380㎎/㎡ 미만, 약 375㎎/㎡ 미만, 약 370㎎/㎡ 미만, 약 360㎎/㎡ 미만, 약 350㎎/㎡ 미만, 약 340㎎/㎡ 미만, 약 330㎎/㎡ 미만, 약 320㎎/㎡ 미만, 약 310㎎/㎡ 미만, 약 300㎎/㎡ 미만, 약 290㎎/㎡ 미만, 약 280㎎/㎡ 미만, 약 275㎎/㎡ 미만, 약 270㎎/㎡ 미만, 약 260㎎/㎡ 미만, 약 250㎎/㎡ 미만, 약 240㎎/㎡ 미만, 약 230㎎/㎡ 미만, 약 220㎎/㎡ 미만, 약 210㎎/㎡ 미만, 약 200㎎/㎡ 미만, 약 190㎎/㎡ 미만, 약 180㎎/㎡ 미만 또는 약 170㎎/㎡ 미만의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 750㎎/㎡ 미만, 약 700㎎/㎡ 미만, 약 600㎎/㎡ 미만, 약 500㎎/㎡ 미만, 약 475㎎/㎡ 미만, 약 400㎎/㎡ 미만, 약 325㎎/㎡ 미만, 약 300㎎/㎡ 미만, 약 200㎎/㎡ 미만, 약 170㎎/㎡ 미만 또는 이들의 임의의 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 암환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 3주마다 약 170㎎/㎡ 미만의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 암환자에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 암 환자는 혈액암 환자이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 50㎎/㎡ 내지 약 1550㎎/㎡, 약 150㎎/㎡ 내지 약 1250㎎/㎡, 약 250㎎/㎡ 내지 약 1050㎎/㎡, 약 350㎎/㎡ 내지 약 950㎎/㎡, 약 375㎎/㎡ 내지 약 850㎎/㎡, 약 425㎎/㎡ 내지 약 850㎎/㎡, 약 450㎎/㎡ 내지 약 800㎎/㎡, 또는 약 500㎎/㎡ 내지 약 750㎎/㎡, 또는 이들의 임의의 하위범위의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로 암 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 약 750㎎/㎡ 미만의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 용량으로 암환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 동결건조된 형태는 본 명세서에 기재된 임의의 투약 빈도, 투약 주기 또는 투약 요법으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료는 고형 종양에 대한 것이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 투약 형태는 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회 또는 1개월에 1회로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 투약 형태는 매주 1회 투여를 포함하는 4주 치료 주기(QW×4)로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 투약 형태는 2주 동안 매주 1회 투여 다음에 2주의 휴지 기간(치료 없음)(QW×2)을 포함하는 4주 치료 주기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 투약 형태는 2주 동안 매주 1회 투여 다음에 1주의 휴지 기간을 포함하는 3주 치료 주기로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 투약 형태는 3주마다 1회로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 투약 형태는 IV주입에 의해 3주마다 1회로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 이용하는 치료 요법은 1주기 내지 20주기 또는 더 긴 기간동안 지속될 수 있다. 치료의 적절한 길이는 의사에 의해 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 약 25㎎/㎡ 내지 약 1000㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 형태로 IV 주입 투여의 제1 용량을 받은 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 Tmax는 약 0.25시간 내지 약 1.25시간이다. 다른 실시형태에서, Tmax는 약 0.5시간 내지 약 1.0시간이다.
일 실시형태에서, 약 25㎎/㎡ 내지 약 1000㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 형태로 IV 주입 투여의 제1 용량을 받은 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 평균 제거 반감기(T1/2)는 약 20시간 내지 약 95시간이다. 일 실시형태에서, 약 50㎎/㎡ 내지 약 1000㎎/㎡의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 형태로 IV 주입 투여의 제1 용량을 받은 인간 대상체에 대한 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 평균 제거 반감기(T1/2)는 약 20시간 내지 약 50시간이다.
일 실시형태에서, 정상-상태 노출이 달성된 후 168시간마다 각각의 투약 간격에 대한 농도-시간 곡선하 면적(AUCssτ)에서 비결합 화합물 I은 약 50㎎/㎡ 내지 약 1550㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 2ng·hr/㎖ 내지 약 300ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 150㎎/㎡ 내지 약 1050㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 5ng·hr/㎖ 내지 약 200ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 250㎎/㎡ 내지 약 950㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 10ng·hr/㎖ 내지 약 150ng·hr/㎖이다.일 실시형태에서, AUCssτ는 약 350㎎/㎡ 내지 약 850㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 15ng·hr/㎖ 내지 약 140ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 450㎎/㎡ 내지 약 750㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 15ng·hr/㎖ 내지 약 150ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 450㎎/㎡ 내지 약 750㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 20ng·hr/㎖ 내지 약 120ng·hr/㎖이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 QW×4 주기 투약 요법 중이다.
일 실시형태에서, AUCssτ는 약 50㎎/㎡ 내지 약 1550㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 2ng·hr/㎖ 내지 약 250ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 150㎎/㎡ 내지 약 1050㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 5ng·hr/㎖ 내지 약 150ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 250㎎/㎡ 내지 약 950㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 10ng·hr/㎖ 내지 약 150ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 350㎎/㎡ 내지 약 850㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 15ng·hr/㎖ 내지 약 130ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 450㎎/㎡ 내지 약 750㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 15ng·hr/㎖ 내지 약 130ng·hr/㎖이다. 일 실시형태에서, AUCssτ는 약 450㎎/㎡ 내지 약 750㎎/㎡로 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 받은 대상체에 대해 약 20ng·hr/㎖ 내지 약 120ng·hr/㎖이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 QW×2의 4주 주기 투약 요법 중이다.
본 발명의 투약 형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 5㎎ 내지 약 500㎎의 양으로 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 투약 형태는 약 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 175㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 210㎎, 220㎎, 225㎎, 230㎎, 240㎎, 250㎎, 260㎎, 270㎎, 275㎎, 280㎎, 290㎎, 300㎎, 310㎎, 320㎎, 325㎎, 330㎎, 340㎎, 350㎎, 360㎎, 370㎎, 375㎎, 380㎎, 390㎎, 400㎎, 410㎎, 420㎎, 425㎎, 430㎎, 440㎎, 450㎎, 460㎎, 470㎎, 475㎎, 480㎎, 490㎎ 또는 500㎎의 양으로 화합물 I을 함유할 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 약 500㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 함유할 수 있다. 즉, 본 발명의 투약 형태는 약 500㎎, 510㎎, 520㎎, 525㎎, 530㎎, 540㎎, 550㎎, 560㎎, 570㎎, 575㎎, 580㎎, 590㎎, 600㎎, 610㎎, 620㎎, 625㎎, 630㎎, 640㎎, 650㎎, 660㎎, 670㎎, 675㎎, 680㎎, 690㎎, 700㎎, 710㎎, 720㎎, 725㎎, 730㎎, 740㎎, 750㎎, 760㎎, 770㎎, 775㎎, 780㎎, 790㎎, 800㎎, 810㎎, 820㎎, 825㎎, 830㎎, 840㎎, 850㎎, 860㎎, 870㎎, 875㎎, 880㎎, 890㎎, 900㎎, 910㎎, 920㎎, 925㎎, 930㎎, 940㎎, 950㎎, 960㎎, 970㎎, 975㎎, 980㎎, 990㎎ 또는 1000㎎의 양으로 화합물 I을 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 이러한 투약량은 단일 용량으로 또는 1일에 다회, 예컨대 1일 2회, 3회 또는 4회 제공되는 분할된 부분으로, 매일의 용량으로서 환자에게 투여된다.
본 발명의 투약 형태는 매시간, 매일, 매주 또는 매달 투여될 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 1일 2회 또는 1일 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 결정질 형태 또는 고체 동결건조 형태가 이의 모방체 또는 단편의 형태를 취할 수 있는 한, 효능, 및 그에 따른 유효 투약량은 달라질 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 출원에 의해 현재 생각되는 유형의 결정질 형태 또는 고체 동결건조 형태의 효능을 용이하게 평가할 수 있다.
세포 증식을 특징으로 하는 점진적으로 진행하는 장애 또는 병태의 상황에서, 본 출원의 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 이들을 포함하는 조성물은 일반적으로 현재 진행형인 기준으로 투여된다. 일 실시형태에서, 세포 증식을 특징으로 하는 점진적으로 진행성인 장애 또는 병태에서, 본 출원의 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 제형 또는 조성물은 일반적으로 현재진행형인 기준으로 투여된다. 특정 상황에서, 본 명세서에 개시된 동결건조된 형태로부터 재구성된 제형 또는 조성물의 투여는 질환을 지연시키거나 치료하기 위한 전략의 부분으로서 질환 증상의 발생 전에 시작될 수 있다. 다른 상황에서, 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터, 또는 이를 포함하는 조성물은 질환 과정을 늦추거나 반전시키기 위한 전략의 부분 및/또는 세포 기능을 개선시키고 증상을 감소시키는 전략의 부분으로서 질환 증상의 개시 후에 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 고체 동결건조 형태로부터 재구성된 제형 또는 조성물은 질환 과정을 늦추거나 반전시키기 위한 전략의 부분 및/또는 세포 기능을 개선시키고 증상을 감소시키기 위한 전략의 부분으로서 질환 증상의 개시 후에 투여된다.
투약량 범위는 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 포함하는 특정 조성물 및 이의 효능에 의존할 것임이 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 투약량 범위는 특정 동결건조된 형태 및 이의 효능에 의존할 것이다. 투약량 범위는 신경퇴행성 또는 다른 장애 및 이와 연관된 증상이 개선되고/되거나 세포의 생존이 달성되는 원하는 효과를 생성할 만큼 크지만, 관리 가능하지 않은 유해한 부작용을 야기할 만큼 크지 않다는 것이 이해된다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적 용량 수준은 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이 사용되는 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 포함하는 특정 조성물의 활성; 치료 중인 개체의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이미 투여된 다른 약물; 및 요법을 받는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다. 일 실시형태에서, 구체적 조성물은 화합물 I의 동결건조된 형태를 포함한다. 투약량은 또한 임의의 합병증 사건에서 개개 의사에 의해 조절될 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터가 본 출원에 따라 사용될 때 예상되는 허용 가능하지 않은 독성 효과는 없다. 추가로, 본 명세서에 개시된 고체 동결건조 형태가 본 출원에 따라 사용될 때 예상되는 허용 가능하지 않은 독성 효과는 없다.
유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터는 측정 가능한 생물학적 반응을 생성하기에 충분한 양을 포함한다. 특정 대상 및/또는 적용에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 유효한 화합물 I 또는 화합물 1 내지 12, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터의 양을 투여하기 위해 활성 성분의 실제 투약 수준은 달라질 수 있다. 예를 들어, 유효량의 본 명세서에 개시된 고체 동결건조 형태는 측정 가능한 생물학적 반응을 생성하는 데 충분한 양을 포함한다. 특정 대상 및/또는 적용에 대해 목적하는 치료적 반응을 달성하는 데 유효한 고체 동결건조 형태의 양을 투여하기 위해 본 출원의 치료적 고체 동결건조 형태에서 활성 성분의 실제 투약 수준은 달라질 수 있다. 바람직하게는, 최소 용량이 투여되며, 용량은 최소 유효량에 대한 용량-제한 독성의 부재 하에 상승된다. 치료적 유효 용량의 결정 및 조절뿐만 아니라 이러한 조절을 하는 시기 및 방법의 평가는 당업자에게 공지되어 있다.
본 출원의 방법에 대해 추가로, 바람직한 대상체는 척추동물 대상체이다. 바람직한 척추동물은 항온동물이며; 바람직한 항온 척추동물은 포유류이다. 현재 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 바람직하게는 인간이지만, 본 출원의 원칙은 용어 "대상체"에 포함된 모든 척추동물 종에 대한 유효성을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 이와 관련하여, 척추동물은 신경퇴행성 장애의 치료가 바람직한 임의의 척추동물종인 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상체"는 인간과 동물 대상체를 둘 다 포함한다. 따라서, 수의학적 치료 용도가 본 출원에 따라 제공된다.
이렇게 해서, 본 출원은 포유류, 예컨대 인간뿐만 아니라 시베리아 호랑이와 같이 멸종 위기 때문에 중요한 포유류; 인간에 의한 소모를 위해 농장에서 사육되는 동물과 같이 경제적 중요성; 및/또는 인간에 대해 사회적으로 중요한 동물, 예컨대 반려동물로서 또는 동물원 또는 농장에서 유지되는 동물의 치료를 제공한다. 이러한 동물의 예는 육식동물, 예컨대 고양이 및 개; 피그(pig), 호그(hog) 및 야생 돼지를 포함하는 돼지; 반추동물 및/또는 유제류, 예컨대 소, 황소, 양, 기린, 사슴, 염소, 들소 및 낙타; 및 말을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한 멸종위기이고/이거나 동물원에서 유지되는 종류의 조류뿐만 아니라 가금류, 더 구체적으로는 길들인 가금류, 즉, 가금, 예컨대 칠면조, 닭, 오리, 거위, 뿔닭 등과 같은 가금의 치료를 포함하는 조류의 치료가 제공되는데, 이들이 또한 인간에 대한 경제적 중요성을 갖기 때문이다. 따라서, 또한 가축 돼지, 반추동물, 유제류, 말(경마용 말을 포함), 가금류 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 가축의 치료가 제공된다.
다양한 치료 방법을 포함하는 WO 2017/087235의 개시내용은 본 명세서에 이들의 전문이 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범주를 임의의 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
물질
달리 언급되지 않는 한, 상업적으로 입수 가능한 물질은 일반적으로 인정되는 바와 같이 사용한다. 화합물 I, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 프로드러그는 공지된 합성 경로에 의해 또는 당업자에 의해 공지된 화학에 의해 합성할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,928,100호 및 제8,853,234호 참조).
실시예 1. 비동결건조 화합물 I의 바로 사용 가능한 제형의 안정성
비-동결건조된 화합물 I은 다음의 조성을 갖는 바로 사용 가능한 용액으로 제형화하였다:
Figure pct00014
화합물 I을 인산일나트륨 완충제 용액에 용해시키고, 1M HCl을 이용하여 pH를 6으로 조절하고 나서, 멸균 여과를 수행하였다. 여과된 용액을 10㎖ 바이알에 채우고 나서, 마개 및 플립-오프 실(seal)로 밀봉하였다.
샘플을 ICH(국제의약품 규제조화위원회(International Conference on Harmonisation)) 안정성 조건 하에 저장하였다:
Figure pct00015
안정성 조건으로 처리한 바로 사용 가능한 샘플을 이하의 조건을 이용하여 화합물 I 및 불순물(HPLC 면적%)의 순도에 대해 HPLC에 의해 분석하였다:
기기: 캠브리지 주요 실험실 방법 TM594.
수성 이동상(A): 물/ACN/과염소산: (950/50/2).
유기 이동상 (B): 메탄올/ACN: (50/50).
상기 방법은 5분 동안 보유된 10%(B), 이어서, 30분에 10 내지 75% 구배(B) 및 35.1분에 10% (B)로 복귀 및 다른 5분 동안 10% (B)에서 평형상태로 이루어진다(총 실행시간 = 40분). 상기 방법은 30℃에서 평형상태인 조박스(Zorbax) SB-CN, 3㎛, 4.6㎜ ID × 150㎜ 칼럼을 이용하며 1.5㎖/분으로 실행한다. 240㎚에서 검출한다. 물과 아세토나이트릴의 50:50 혼합물에서 샘플을 제조하였다. 주사 용적은 20 ㎕였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 비-동결건조된 화합물 I로 제조한 바로 사용 가능한 제형은 시험한 저장 조건 하에 1% 초과의 불순물을 나타내었다. 가속화된 조건 하에서(표 1), 불순물은 1개월에 약 1.5%까지, 3개월에 약 2.5%까지, 그리고 6개월에 약 4%까지 증가되었다. 비-동결건조된 화합물 I은 25℃에서 그리고 40℃에서 적합한 안정성을 갖지 않는 것으로 결정하였다.
실시예 2. 완충제 없이 증량제로서 만니톨을 이용하는 화합물 I의 고체 동결건조 형태의 형성
자기 교반기를 포함하고 알루미늄 호일로 덮은 포장된 보틀에, 150g의 만니톨, 1000㎖ 물, 및 15㎖의 2M 염산(HCl) 용액을 첨가하고 나서, 용액을 대략 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 대략 15분 동안 교반시키면서 또는 용존 산소량이 1ppm 미만일 때까지 질소를 살포하였다. 질소 살포는 남아있는 과정 내내 지속하였다. 화합물 I(유리 염기)(45.345g)을 질소 살포된 물(10㎖×5)과 함께 만니톨 및 HCl을 함유하는 비커에 옮겼다. 보틀의 헤드스페이스를 3분 동안 질소로 뒤덮고 뚜껑을 덮었다. 용액을 교반시켜서 화합물 I을 용해시키고, 필요하다면, 용해를 용이하게 하기 위해 2M HCl 용액 및/또는 물을 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 일단 화합물 I이 완전히 용해된다면, 용액을 대략 15분 동안 교반시키면서 또는 용존 산소가 1ppm 미만이 될 때까지 질소를 살포하였다. 용액의 pH를 측정하였고, 이어서, 필요하다면 0.1 내지 2M HCl 또는 0.1 내지 2M NaOH를 이용하여 pH 4.5 ± 0.1로 조절하였다. 이어서, 탈기된 물을 이용하여 용액의 용적을 500㎖로 조절하고, 대략 15분 동안 교반시키면서 또는 용존 산소가 1ppm 미만이 될 때까지 질소를 살포하였다. 보틀의 헤드스페이스를 3분 동안 질소로 뒤덮고 뚜껑을 덮었다. 최종 pH를 측정하였다(pH 4.52). 필터 체인(직렬로 1×0.45㎛ 및 2×0.2㎛)을 통해 용액을 여과시켰다. 여과된 용액을 30㎖ 바이알(각각 대략 5 g 또는 5㎖) 내로 펌핑하고, 부분적으로 중단시키고 나서, 냉동 건조기 챔버에 넣었다. 사용한 냉동 건조 주기를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00018
일부 실시형태에서, 1차 건조 공정은 4900분 후에 완료된다. 일부 실시형태에서, 총 주기 시간은 약 4.4일이다.
냉동 건조 주기의 마지막에, 수축 또는 균열의 징후를 거의 나타내지 않은 바이알에서 백색의 균질한 플러그가 관찰되었다.
실시예 3. 냉동 건조 현미경에 의한 어닐링 효과
냉동 건조 현미경(FDM)을 사용하여 실시예 2에 따라 제조한 바와 같은 화합물 I의 고체 동결건조 형태의 붕괴 온도를 결정하였다. 어닐링 단계를 이용하여 그리고 어닐링 단계 없이 분석을 수행하였다. 브라이트 필드(bright field) 투과광과 함께 10× 대물렌즈를 이용하여 각각의 분석을 수행하였다. 수행한 각각의 분석으로부터의 중요한 관찰의 요약을 표 4에 나타낸다. 2회의 실행을 수행하였다; 실행 1은 어닐링 단계(-15℃)를 이용하며 실행 2는 어닐링 단계가 없음.
Figure pct00019
샘플 구조의 미묘한 변화, 예를 들어, 불분명한 건조 전면부(drying front)는 샘플 붕괴의 첫 번째 조짐이며, 이후에 밝은 점이 나타났다. 이들 시각적 관찰은 붕괴 개시로서 해석하였다. 구조의 추가적인 상실은 샘플에 대해 퍼져있는 보다 큰 밝은 영역이 전개됨에 따라 명백하였다. 이들 영역은 후속적으로 립(rip)을 형성하여 엄청난 붕괴를 초래하였다. 상호 연결된 밝은 영역/립의 이런 전개는 생성물의 붕괴로서 취하였다.
실시예 4. 시차주사 열량측정법에 의한 어닐링 효과
실시예 2에 따라 제조한 바와 같은 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 함유하는 용액을 표 5에 나타낸 파라미터를 이용하여 어닐링을 이용하여, 그리고 어닐링 없이 시차주사 열량측정법(DSC)에 의해 분석하였다.
Figure pct00020
실행 1: 어닐링 단계 없이 실행 1을 수행하였다. 냉각 시, 거대 웰은 냉동 발열(-15.59℃)을 한정하였고, 2차의 더 적은 발열(-31.7℃)을 검출하였다. 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, 제2 발열은 만니톨의 부분적 결정화의 결과인 것으로 여겨진다. 가온 시, 개시 온도가 -2.43℃인 거대 광범위 용융 흡열에 도달되기 전에 대략 -25℃에서 적은 발열이 관찰되었다. 실행 1의 DSC 서모그램을 도 1 내지 도 3에 나타낸다.
실행 2: 실행 2를 -15℃의 어닐링 단계를 이용하여 수행하였고, 이를 10분 동안 유지시켰다. DSC 서모그램으로부터의 관찰은 실행 1과 유사하였다. 냉각 시, 거대 웰은 냉동 발열을 한정하였고, -20.42℃ 및 -31.53℃에서 각각 2차의 더 적은 발열이 관찰되었다. 가온 시, 만니톨 결정화를 나타내는 것으로 생각되는 적은 발열이 -26℃에서 검출되었다. -15℃에서 어닐링 후에, 결정화 발열은 관찰되지 않는다. -16℃에서 적은 흡열반응이 관찰되었다. 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, 이 흡열반응은 약간의 용융의 결과인 것으로 여겨졌다. 계속된 발열에 의해, 개시 온도가 -2.69℃인 매우 광범위한 용융 발열반응이 관찰되었다. 실행 2의 DSC 서모그램은 도 4 내지 도 7에 나타낸다.
실행 3: 실행 3을 -20℃의 어닐링 단계를 이용하여 수행하였고, 이를 10분 동안 유지시켰다. 냉각 시, 거대 웰은 냉동 발열을 한정하였고, -21.36℃ 및 -35.39℃에서 각각 2차의 더 적은 발열이 관찰되었다. 어닐링 후에, -3.91℃에서의 주된 용융 앞에 -17.28℃에서 적은 흡열반응이 관찰되었다. 실행 3의 DSC 서모그램은 도 8 내지 도 9에 나타낸다.
실행 4: 실행 4를 -10℃의 어닐링 단계를 이용하여 수행하였고, 이를 10분 동안 유지시켰다. 냉각 시, 거대 웰은 냉동 발열을 한정하였고, -18.23℃ 및 -27.26℃에서 각각 2차의 더 적은 발열이 관찰되었다. 어닐링 전에 대략 -28℃에서 관찰된 발열은 어닐링 단계 후의 가열 단계에서 더 이상 관찰할 수 없었다. 임의의 이론으로 구속되는 일 없이 만니톨의 적은 용융 때문인 것으로 여겨지는 실행 1 내지 3에서 이미 발견된 (대략 -16℃에서의) 흡열반응은 더 이상 관찰되지 않았다. 이는 -10℃에서 어닐링이 만니톨의 더 양호한 결정화를 촉진시킬 수 있고, 따라서 이 약간의 용융 사건을 제거한다는 것을 시사한다. 실행 4의 DSC 서모그램은 도 10 내지 도 11에 나타낸다.
상기 발견에 기반하여, 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 얻기 위한 냉동 공정 동안, 제형은 냉동 동안 적어도 -40℃로 냉각되어야 하며, 온도는 제1 건조 단계 동안 -16℃ 미만으로 유지되어야 한다는 것을 시사한다. 일 실시형태에서, 또한 대략 -16℃에서의 흡열반응을 방지하기 위해 약 -10℃의 어닐링 온도가 권장된다.
실시예 5. 완충제와 함께 증량제로서 만니톨을 이용하는 화합물 I의 고체 동결건조 형태의 형성
화합물 I의 동결건조 형태로 완충제 용액을 평가하기 위해, 동결건조 주기(보존적 주기, 예를 들어, 동결건조의 각각의 단계는, 다음 단계가 계시되기 전에 완료되는 것을 보장하기 위해 더 긴 기간 동안 수행됨)는 표 6에 기재된 바와 같이 제형에 대해 반복되었다.
만니톨 및 아세트산염 완충제를 이용하는 동결건조는 임의의 붕괴 또는 멜트백(melt back) 없이 허용 가능한 케이크를 제공한다. 실험실 규모에서 바이알의 파손은 또한 관찰되지 않았다. 케이크의 재구성은 빠르며 만니톨을 함유하는 모든 제형에 대해 맑고 균질한 용액이 관찰되었다. 그러나, 임의의 만니톨(증량제)이 없는 제형은 하부에 오일층을 갖는 2상 용액을 형성하였다.
만니톨의 존재는 동결건조 동안 생성물에서 아세트산염을 유지할 수 있었다는 가설을 세우고, 성공적인 동결건조 및 재구성을 위해 적어도 2%의 만니톨이 필요하다는 것을 주목하였다. 시트르산염 완충제와 함께 만니톨을 함유하지 않는 제형 #1(표 6)의 재구성 시 맑고 균질한 용액이 얻어졌다. 따라서, 임의의 만니톨 없이, 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, 아세트산염 완충제는 pH 상승을 초래하는 동결건조 동안 휘발되고, 재구성 시 용액 중의 약물을 유지하지 못하는 반면, 시트르산염 완충제는 생성물에 해롭지 않은 것으로 보인다. 휘발에 기인하는 동결건조 동안 아세트산염 완충제의 예측불가능한 거동 때문에, 또한 대략 4.5의 표적 pH 범위를 위한 적합한 완충제인 시트르산염 완충제를 이용하여 후속적 제형화가 수행되었다. 또한 표 6에 따라 제조한 대부분의 케이크는 산화를 나타내는 저장 시 연한 황색으로 변한다는 것이 관찰되었다.
Figure pct00021
Figure pct00022
만니톨 제형은 동결건조 전("Pre-lyo"), 동결건조(Lyo) 후 7일, 동결건조(Lyo) 후 14일에 실온에서의 안정성 검사에서 분석하였다(표 7). 각각의 제형은 이하에 나타내는 파라미터를 이용하여 역상(RP) HPLC를 통해 분석하였다.
Figure pct00023
화합물 1, 7, 8, 9 및 10은 바로 위에 논의한 RP-HPLC 방법을 이용할 때 다음의 상대적 체류 시간을 가진다.
Figure pct00024
상기 논의한 HPLC 방법에 의해 결정한 두 가지의 중요한 불순물은 상대적 체류 시간(RRT) 1.05분(화합물 9) 및 1.07분(화합물 10)을 갖는 것을 확인한다. 결정한 바와 같은 화합물 9 및 10에 대한 RRT는 실시예 5 내지 7에 적절하다.
실시예 6. 화합물 I의 고체 동결건조 형태의 항산화제 제형
보존적 동결건조 주기를 통해 산화를 제어하기 위해 0.1% w/v의 EDTA2나트륨 및 2% w/v 및 5% w/w의 아스코브산을 평가하였다(표 8). 샘플을 실온에서 그리고 50℃에서 3주 동안 RP-HPLC를 이용하여 무작위로 분석하였다. 결과를 표 8에 요약한다.
Figure pct00025
EDTA 함유 제형은 RT에서 pH 중 하나로 3주 이내에 2% 초과의 분해를 나타내었다. 모든 제형 케이크는 별개의 황색을 가졌다. 이들 제형에 대해 RRT 1.07에서의 불순물은 대응적으로 더 높았다(0.5% 초과). pH는 EDTA를 함유하는 제형의 거동에 영향을 미치는 것으로 여겨지지 않았다.
아스코브산을 함유하는 제형의 경우에 케이크의 황색은 없었다. 그러나, pH에서 그리고/또는 상이한 농도의 아스코브산에서 상이한 시점에 이들 제형의 안정성에서 상당한 바이알 대 바이알 가변성(대체로 RRT 1.05에서 불순물)이 있었다.
전반적으로, 만니톨이 있는 아스코브산 제형(표 9)은 EDTA 제형(표 10)에 비해 더 양호한 안정성을 나타내었다. 각각의 제형은 실온에서 동결건조 전("Pre-lyo"), 동결건조(Lyo) 후 14일, 및 동결건조 후 21일에, 그리고 50℃에서 동결건조 후 7일로 실시예 5에 논의한 바와 같은 파라미터를 이용하여 역상(RP) HPLC를 통해 분석하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 7. 증량제 연구
수크로스 및 트레할로스는 만니톨에 대한 대안의 증량제로서 평가하였다. 이들 두 당은 본질적으로 이당류이며, 이의 제조 동안 존재하는 미량의 환원 작용기를 함유할 수 있는 만니톨의 경우와 같이 아민과 반응할 가능성이 있는 환원 작용기를 함유하지 않는다. 처음에, 트레할로스는 시트르산염 완충제 및 항산화제로서 아스코브산의 존재 하에 2%w/v 및 5% w/v에서 평가하였다. 이들 제형의 안정성은 RT 및 50℃에서 평가하였고, 결과를 표 11에 요약한다.
Figure pct00028
트레할로스/아스코브산 제형은 RT에서 3주 동안 안정한 것을 발견하였다(표 12 및 표 13). 각각의 제형은 실시예 5에서 실온에서 동결건조 전("Pre-lyo"), 동결건조(Lyo) 후 4일, 동결건조 후 10, 동결건조후 21일 및 동결건조 후 28일, 및 50℃에서 동결건조 후 28일에 논의한 바와 같이 파라미터를 이용하여 역상 (RP) HPLC를 통해 분석하였다.
RRT 1.05에서의 불순물은 0.15 미만이며, RRT 1.07에서는 무시할 만하다. 그러나, 4주 후에, 일부 제형은 50℃에서 적갈색으로 바뀌었다. 이들 제형을 RT-HPLC에 의해 분석할 때, RRT 1.05에서의 N-옥사이드 피크는 증가된 것으로 보였지만, RRT 1.07에서 케톤 피크의 변화는 없었다. 바이알 내의 갈변은 무작위였고, 50℃에서 상당히 높았다. 5% 아스코브산을 갖는 트레할로스 제형에 대해, 4주 이내에 N-옥사이드 불순물은 RT와 50℃ 둘 다에서 0.134%로부터 0.631%까지 상당히 증가되었다. 아스코브산은 제형의 불량한 안정성을 초래하는 보다 고온에서 약물과 반응하는 것으로 여겨진다. 추가적으로, 바이알에 따른 가변성은 개개 바이알 내의 수분 가변성 때문일 수 있다.
이들 효과를 추가로 연구하기 위해, 수크로스 및 트레할로스 제형은 임의의 완충제 없이 0, 0.5 및 1% 아스코브산과 함께 동결건조시켰다(HCl 또는 NaOH 중 하나로 pH를 조절함). 추가적으로, 임의의 증량제, 완충제 또는 항산화제 없이 제형을 또한 동결건조시켰다(황색 제형이 부형제 때문인지를 알아보기 위함). 이들 제형을 표 14에 요약한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
표 14에 논의한 바와 같이 제형 SC05, SC1 및 TC1은 실온 및 50℃에서, 동결건조 후 4일, 동결건조 후 14일 및 동결건조 후 28일로 실시예 5에서 논의한 바와 같은 역상(RP) HPLC를 통해 분석하였다.
Figure pct00032
표 14에서 조성물의 동결건조된 건조 바이알을 외관에 따른 케이크 품질에 대해 평가하였고, 재구성 용액을 RP-HPLC에 의해 화합물 I에 대해 검사하였다. 이들 연구의 결과를 표 16에 요약한다.
Figure pct00033
모든 샘플은 2 내지 8℃에서 안정한 것을 발견하였다. 그러나, 수크로스와 트레할로스 제형 둘 다에 대한 아스코브산 샘플의 거동은 상당히 가변적인 것을 발견하였다. 심지어 0.5% 아스코브산을 갖는 제형은 불일치를 나타내었다. 증량제 중 하나로부터의 일부 바이알은 50℃에서 연한 갈색으로 변하였다. 그러나 블랭크 제형(즉, 화합물 I 없이 아스코브산과 증량제를 함유하는 제형)은 색 반응을 나타내지 않았는데, 이는 아스코브산이 보다 고온에서 약물과 반응한다는 것을 나타낸다. 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, 약물 자체에서 N-옥사이드 불순물은 아스코브산의 분해를 촉매하고, 본 반응의 부산물은 약물과 추가로 반응하여 제형을 불안정하게 만들고 황색을 부여할 가능성이 있을 수 있다.
흥미롭게도, 어떠한 항산화제도 없는 제형(즉, SC0 및 TC0 샘플, 표 14, 및 표 16 내지 표 18)은 가장 안정한 것으로 발견되었다. 수크로스 함유 샘플에 대해, 1.05 RRT에서의 불순물 수준은 0.143 내지 0.281%로 변동되었고, RRT 1.07에서의 불순물 수준은 0.025 내지 0.078로 변동되었다. 트레할로스 샘플은 또한 수크로스 샘플의 거동과 유사한 것을 발견하였다. 임의의 증량제 또는 항산화제가 없는 제형(HOM, 표 16 및 표 18)은 RT와 50℃ 둘 다에서 불안정하였고, 이들은RRT 1.07에서 불순물 수준의 대응하는 증가와 함께 연한 황색으로 진행되었다.
표 14 및 표 16에 논의한 바와 같은 제형 HOM, SC0 및 TC0는 실온 및 50℃에서, 동결건조 후 14일, 동결건조 후 28일, 동결건조 후 42일, 및/또는 동결건조 후 96일로 실시예 5에서 논의한 바와 같은 파라미터를 이용하여 역상 (RP) HPLC를 통해 분석하였다(표 17a 및 표 17b).
[표 17a]
Figure pct00034
[표 17b]
Figure pct00035
수크로스 및 트레할로스는 간질성(interstitial) 냉동 농축물에서 비정형으로 남아있으며, 가능하게는 기질 희석 효과에 의해 산화로부터 약물에 안정성을 부여하는 것으로 여겨진다. 상기 연구는 항산화제로서 아스코브산을 함유하는 안정한 제형을 확인하기 위한 실행이었지만, 이의 유효성은 0.5%의 아스코브산의 가장 낮은 농도에서조차 일치되지 않는 보호를 특히 고려할 때 매우 명확하지 않았다.
실시예 8. 만니톨과 함께 화합물 I의 동결건조 형태의 안정성 연구
만니톨과 함께 제조한(완충제 또는 항산화제 없이) 화합물 I의 동결건조 형태를 -20℃, 5℃ 및 25℃/60%RH에서 6개월의 기간 동안 안정성에 대해 연구하였다. 20㎜ 냉동 건조 마개(플루오로테크(Flurotech)(상표명) 코팅)를 갖는 각각의 30㎖ I형, 투명 유리 샘플 바이알은 150㎎의 화합물 I을 함유하였다.
각각의 시점에, 저장 조건으로부터 바이알을 제거하였고, 10㎖의 D5W로 재구성하고 나서, 1개월, 2개월, 3개월 및/또는 6개월에 실시예 5에 논의한 바와 같이 HPLC 방법에 의해 분석하였다. 안정성 결과를 표 18a 내지 표 18e에 나타낸다. 표 18 내지 도 18e에서, RRT는 이하에 나타내는 바와 같이 화합물에 매칭된다.
Figure pct00036
샘플 제조 - 방법 A: 200 g ± 1.0g의 만니톨을 유리 비커에 칭량하고, 대략 1500㎖의 WFI(주사용수)를 비커에 첨가하고 나서, 만니톨이 용해될 때까지 교반시킴으로써 10% 만니톨 용액을 제조하였다. 만니톨 용액을 2ℓ 용적측정 플라스크에 옮기고 나서, WFI로 용적을 만들고, 이어서, 본래의 비커에 다시 부어서 추가로 교반 및 혼합하였다. 대략 100㎖의 WFI를 함유하는 200㎖ 용적측정 플라스크에 16.4㎖의 HCl(37%)을 첨가함으로써 1M HCl 용액을 제조하고 나서, WFI를 첨가하여 용적을 200㎖로 만들고, 뒤집어서 제조 용액을 혼합하였다.
자기 교반기를 함유하고 알루미늄 호일로 둘러 싼 포장된 2ℓ 스캇(Schott) 보틀에 1020 g ± 1.0g의 10% 만니톨 용액을 첨가하였다. 이어서, 58.4 g ± 0.05g의 1M HCl 용액을 2ℓ 스캇 보틀에 첨가하고, 대략 10분 동안 교반시켰다. 2ℓ 스캇 보틀에서 제조한 용액을 질소로 퍼지하고, 이를 제조 공정 내내 지속하였다. 30.22g의 화합물 I(유리 염기)을 칭량하고, 이어서, 지속적으로 자기 교반시키면서 10% 만니톨 용액 및 1M HCl 용액을 함유하는 2ℓ 스캇 보틀에 첨가하였다. 화합물 I을 칭량하기 위해 사용한 용기를 3×10㎖의 WFI로 세정하고 나서, 스캇 보틀에 첨가하였다. 화합물 I을 용해시킨 후에(대략 40분), 추가적인 650g의 WFI를 스캇 보틀에 첨가하고 나서, 용액을 대략 10분 동안 교반시켰다. 화합물 I 용액의 pH를 (스캇 보틀에서) 측정하였고, 이어서, 1M HCl 용액을 이용하여 pH 4.5 ± 0.1로 조절하였다. 1M HCl 용액의 각각의 첨가 후에, 용액을 몇 분 동안 교반시키고 나서 pH를 확인하였다. 일단 pH가 조절되면, 질소 퍼지를 중단하였다. pH 조절된 화합물 I 용액을 WFI를 이용하여 2040 g ± 1.0g의 표적 중량까지 추가로 희석시키고, 교반시켰다. 최종 용액은 맑고, 무색이며, 임의의 눈에 보이는 입자가 없었다.
최종 용액(pH를 조절하고 희석시킴)을 빅니트(Bigneat)에서 여과시켰고(PVD F막 필터 0.45㎛ 및 0.22㎛를 포함하는 사슬; 왓슨 말로우(Watson Marlow)에 의한 연동 여과 펌프) 여과 용액을 함유하는 보틀을 밀봉하였다. 여과된 용액을 30㎖ 스캇 투명 유리 바이알(각각 10.0㎖의 여과 용액) 내로 펌프하였다(왓슨 말로우 플렉시콘(Watson Marlow Flexicon) PF6-B 펌프; 100RPM). 유리 바이알을 흄후드(fume hood)(엔베이어(Envair) B101+1.5R) 내에서 멸균 기구를 이용하여 한 번에 하나의 바이알을 20㎜ 냉동 건조 마개(Freeze Dry Stopper) 플루로텍(Flurotec)(다이쿄 세이코(Daikyo Seiko))로 부분적으로 막고, 냉동 건조기 트레이에 두었다. 냉동 건조기 트레이를 냉동 건조기 챔버에 옮기고 나서, 바이알 프로브를 위치시켰다(리오스타 II(Lyostar II); FTS 카이네틱(FTS Kinetics)). 이하에 열거하는 동결건조 주기를 이용하여 동결건조를 수행하였다. 동결건조 주기가 종료된 후에, 바이알을 다시 N2로 채우고, 마개를 원 위치에 두고 나서, 일단 냉동 건조기로부터 제거되면, 흄후드에서 아이소프로판올을 닦아 내고, 가라앉힌 다음에, 크림핑하였다(crimped). 동결건조 주기 하에 둔 186개의 샘플 바이알 중 7개의 바이알은 냉동 건조기에서 부서졌다. 방법 A에 의해 제조한 샘플로부터의 안정성 데이터를 표 18a 및 표 18b에 나타낸다.
Figure pct00037
샘플 제조 - 방법 B(1ppm 이하의 용존 산소량): 2ℓ WFI를 스캇 보틀에 붓고 나서, 용존 산소량이 1ppm 이하가 될 때까지(용존 산소 측정기 및 프로브; 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)) N2를 이용하여 30분 동안 탈기시켰다. 자기 교반기를 함유하고 알루미늄 호일로 둘러 싼 포장된 2ℓ 스캇 보틀에 150g ± 1.0g의 만니톨 및 1000㎖의 탈기 WFI를 첨가함으로써 10% 만니톨 용액을 제조하였다. 만니톨을 함유하는 스캇 보틀에, 15㎖의 2M HCl을 첨가하고, 대략 10분 동안 교반시켰다. N2를 이용하여 얻어진 용액을 살포하는 한편, 용존 산소량이 1ppm 이하가 될 때까지(대략 30분) 교반시켰다. 만니톨 및 HCl을 함유하는 스캇 보틀의 헤드스페이스를 N2로 3분 동안 퍼지시키고 나서, 보틀을 밀봉하였다.
45.335g의 화합물 I(유리 염기)을 칭량하고, 이어서, 만니톨 및 HCl 용액을 함유하는 2ℓ 스캇 보틀에 첨가하고, 용액을 빅 니트(Big Neat) 및 CTS 캐비넷 내에서 지속적으로 자기 교반시켰다. 대략 55분 동안 교반시킨 후에, 일단 화합물 I을 첨가하고, 현탁액을 관찰하였다. 약 30㎖의 2M HCl을 첨가하고 나서, 대략 25분 동안 교반시켰지만, 현탁은 지속되었다. 약 5㎖의 2M HCl을 첨가하고, 대략 15분 동안 교반시키고, 이어서, 약 100㎖의 탈기된 WFI를 첨가하고, 대략 5분 동안 교반시켜 맑은 용액을 제공하였다. 일단 맑은 용액이 얻어지면, N2를 이용하여 얻어진 용액을 살포하는 한편, 용존 산소량이 1ppm 이하가 될 때까지(대략 40분) 교반시켰다.
화합물 I 용액의 pH를 (스캇 보틀에서) 측정하였고, 이어서, 단계적 방식의 2M HCl 및 2M NaOH 용액을 이용하여 pH 4.5 ± 0.1로 조절하였다. HCl 또는 NaOH 용액의 각각의 첨가 후에, 용액을 몇 분 동안 교반시키고 나서 pH를 확인하였다. pH 조절된 화합물 I 용액을 1000㎖ 용적측정 플라스크 및 500㎖ 용적측정 플라스크에 옮기고, 플라스크를 표시부까지 탈기된 WFI로 채웠다. 희석된 용액을 본래의 2ℓ 스캇 보틀에 다시 옮기고 나서, N2로 살포시키는 한편, 용존 산소량이 1ppm 이하가 될 때까지(대략 30분) 교반시켰다. 스캇 보틀의 헤드스페이스를 N2로 3분 동안 퍼지시키고 나서, 보틀을 밀봉하였다.
최종 용액(pH를 조절하고 희석시킴)을 빅 니트 및 CTS 캐비넷에서 여과시켰고(직렬로 PVDF 막 필터 1×0.45㎛ 및 2×0.22㎛를 포함하는 사슬; 연동 여과 펌프), 여과 용액을 함유하는 보틀을 밀봉하였다(연동 펌프 여과 단계를 N2 하에 수행하지 않았다). 여과된 용액을 30㎖ 스캇 투명 유리 바이알(각각 5.0㎖의 여과 용액) 내로 펌프하였다 (왓슨 말로우 플렉시콘(Watson Marlow Flexicon) PF6-B 펌프; 100 RPM). 유리 바이알을 흄후드 내에서 멸균 기구를 이용하여 한 번에 하나의 바이알을 20㎜ 냉동 건조 마개 플루로텍(Flurotec)(웨스트 파마(West Pharma))로 부분적으로 막고, 냉동 건조기 트레이에 두었다. 냉동 건조기 트레이를 냉동 건조기 챔버에 옮기고 나서, 바이알 프로브를 위치시켰다. 표 3, 실시예 2에 따른 동결건조 주기를 이용하여 동결건조를 수행하였다. 동결건조 주기가 종료된 후에, 바이알을 다시 N2로 채우고, 마개를 원 위치에 두고 나서, 일단 냉동 건조기로부터 제거되면, 흄후드에서 아이소프로판올을 닦아 내고, 가라앉힌 다음에, 크림핑하였다. 동결건조 주기 동안 (258개의 샘플 바이알 중에서) 실패한 바이알은 없었다(예를 들어, 냉동 건조기에서 부서진 바이알 없음).
[표 18a]
Figure pct00038
Figure pct00039
[표 18b]
Figure pct00040
Figure pct00041
[표 18c]
Figure pct00042
Figure pct00043
[표 18d]
Figure pct00044
Figure pct00045
[표 18e]
Figure pct00046
표 18a 내지 도 18e에서 입증되는 바와 같이, 용존 산소 수준이 1.0ppm 미만으로 유지되는 공정을 이용하여 제조한 샘플(표 18c 내지 표 18e)은, 안정성 시험(각각 0.1 내지 0.4% 대 0.4 내지 1.0%) 동안 확인한 총 관련 물질의 차이에 의해 분명한 바와 같이, 용존 산소 수준을 확인하기 위한 단계 없이 제조한 샘플보다 더 안정하였다(표 18a 내지 표 18b). 따라서, 일 실시형태에서, 화합물 I의 동결건조 형태의 제조 동안 샘플에서 저수준의 용존 산소를 유지하는 것은 동결건조 형태의 안정성에 영향을 미친다. 일 실시형태에서, 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 동결건조 형태를 제조하는 공정 동안 1.0ppm 미만의 용존 산소 수준을 유지하는 것은 개선된 안정성을 갖는 동결건조 형제를 제공한다.
실시예 9. 수크로스와 함께 화합물 I의 동결건조 형태에 대한 조성 및 조성물의 특성
실시예 6 및 7로부터의 발견에 기반하여, 표 19에서 약술한 제형을 동결건조 연구를 위해 화합물 I 용액(30㎎/㎖)으로서 사용하였다.
Figure pct00047
유리 전이 온도: 냉동 용액의 열 특성은 냉동 상태로 2가지 주요 성분, 즉, 화합물 I 및 수크로스의 특성에 의해 대체로 좌우된다. 유리 전이 온도(Tg')는 1차 건조 동안 최대로 허용 가능한 생성물 온도를 나타낸다. 생성물 온도가 Tg'를 초과하는 한편, 얼음이 여전히 존재한다면, 건조는 액체 상태로부터 일어나며, 생성물은 붕괴/멜트백을 받는다. 따라서, 냉동 용액 시스템의 Tg'의 정확한 결정은 신뢰 가능한 냉동-건조 주기를 진행하는 데 중요하다. 화합물 I 용액의 Tg'(표 19에 나타낸 바와 같음)를 용액이 10℃/분의 속도로 -50℃ 미만에서 냉동되는 시차주사 열량측정법(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 모델 DSC 4000)을 이용하여 결정하였고, 열 평형상태를 보장하기 위해 해당 온도에서 유지시키고, 후속적으로 실온까지 5℃/분의 속도로 가온시켰다. 데이터를 도 12a 및 도 12b에 나타낸다. 가온 곡선에 기반하여, 화합물 I 용액의 Tg'는 대략 -28.16℃가 되는 것을 결정하였다.
동결건조 주기 파라미터: 건조의 승화 단계 동안 생성물 온도가 -30℃ 미만으로 남아있도록 1차 건조 동안 동결건조 파라미터를 선택하였다. 바이알에서의 지속적 열 거동을 보장하기 위해 냉동 동안의 열 처리 단계를 대략 1시간 동안 -15℃에 포함시켰다. 1차(승화) 건조의 완료 시, 저장 온도를 0으로, 그 다음에 25℃로 상승시켰고, 2차(탈착) 건조 단계가 완료되고, 건조 생성물이 매우 낮은 잔여 수준으로 얻어지는 것을 보장하기 위해 건조 주기의 나머지 동안 25℃에서 유지시켰다. 동결건조 공정 파라미터를 표 20에 개시한다.
Figure pct00048
표 20에서 주기 파라미터에 추가로, 첨가된 특정 부하 시간 및 연장된 냉동 시간을 포함시켰다. 동결건조 공정의 완료 시, 건조 바이알은 진공 하에 동결건조 챔버 내에서 완전히 중단시켰고, 알루미늄 크림프를 이용하는 밀봉을 위해 미부하하였다. 이어서, 크림핑된 바이알에 100% 외관검사 및 품질 검사를 실시하였다.
저장 온도 및 챔버 압력의 조합 때문에, 생성물 온도는 승화 건조의 초기 부분 동안에 약 -30℃의 임계 온도 미만에 남아있었다. 1차 건조의 지속기간은 동결건조될 용액의 용적이 5㎖라는 사실 때문에 더 길다. 이는 일단 얼음이 승화되고, 수용된 열이 케이크의 온도를 상승시키는 데 사용된다면, 서모커플 함유 바이알 온도의 상승으로 나타낸다. 1차 건조 온도에서의 추가적인 보류는 보관 온도가 2차 건조 온도로 상승되기 전에 전체 로트로부터의 바이알이 1차 건조를 완료시켰다는 것을 보장하는 것이다.
실시예 10. 화합물 I 및 수크로스를 포함하는 액체 제형의 제조 및 주사용 수크로스 30㎎/㎖(150 ㎎/바이알)를 이용하는 화합물 I의 동결건조 형태의 제조
조성:
Figure pct00049
조제: 37.5㎏의 WFI를 15 내지 30℃ 범위의 온도에서 조제 용기에 첨가하였다. 압력 용기의 하부에서 질소 살포관을 위치시킴으로써 30분 미만 동안 질소와 함께 WFI를 격렬하게 살포한다. 용존 산소량이 1ppm 이하가 될 때까지 용기에서 살포를 지속한다. 제2 압력 용기에 20.0㎏의 질소 살포 WFI 및 수크로스를 첨가하고 나서, 용해될 때까지 혼합하는 한편, 질소 살포를 15분 이상 지속하였다. 필요하다면 용존 산소량이 1ppm 이하의 수크로스 용액이 될 때까지 질소 살포를 지속하였다. 수크로스 용액에, 813.8g의 2M HCl 용액을 서서히 첨가하고 나서, 첨가가 완료된 후에 10분 이상 동안 혼합하였다. 수크로스 용액 용기에 화합물 I을 첨가하고 나서, 질소 살포 WFI를 이용하여 화합물 I을 함유한 용기를 세정한다. 용해될 때까지(15분 이상) 용액을 혼합한다. 43.5㎖의 2M HCl을 첨가하고 나서, 5분 이상 동안 혼합한다. 용액이 시각적으로 용해되어 있지 않다면, 다른 부분의 43.5㎖의 2M HCl을 첨가하고 5분 이하 동안 혼합한다. 필요하다면 질소 살포한 WFI를 이용하여 제조한 2M HCl 또는 1M NaOH 용액을 이용하여 pH를 4.4 내지 4.6으로 조절한다. 2M HCl 또는 1M NaOH의 각각의 첨가 후에 용액을 혼합한다. 필요하다면 질소-살포 WFI를 이용하여 용적을 조절한다. pH를 측정하기 위해 10㎖ 샘플을 끌어당긴다. 필요하다면 질소 살포한 WFI를 이용하여 제조한 2M HCl 또는 1M NaOH 용액을 이용하여 pH를 4.4 내지 4.6으로 재조절한다. 여과시키고, 충전시켜서, 이 단계를 직접 진행시켰다. 밤새 저장된 물질은 없었다.
0.22μM 막 필터를 통한 멸균: 폴리카보네이트 하우징에 함유된 2개의 0.22μM 친수성 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 막을 통한 막 여과에 의해 조제한 벌크 용액의 멸균화를 수행하기 위한 표준 멸균 여과 작업을 설계하였다. 조제된 벌크는 멸균 여과 작업에서 전형적인 바와 같이 2개의 멸균 막을 연속해서 통과하여, 과다한 멸균 능력을 제공하였다.
멸균 용액의 무균 충전: 화합물 I 멸균 용액을 20-cc의 깨끗한, 무발열원 유리 바이알에 채우고, 목표 충전량(5.05g/바이알)이 유지되는 것을 보장하기 위해 주기적으로 중량을 확인하고, 멸균 엘라스토머 마개를 이용하여 바이알을 부분적으로 막아서 제형 A의 샘플을 제공하였다. 이어서, 충전된 바이알을 동결건조를 위해 동결건조기 챔버의 선반에 옮겨서 동결건조된 제형 B의 샘플을 제공하였다. 제형 A 및 제형 B의 샘플은 이하에 나타내는 바와 같이 RP-HPLC 크로마토그래피(염기성 이동상)를 이용하여 분석하였다.
Figure pct00050
제형 A 및 B에 대한 안정성 분석 결과를 표 21a 내지 표 21e에 나타낸다. 표 21a 내지 표 21-e에서, RRT는 이하에 나타내는 바와 같이 화합물에 매칭된다.
Figure pct00051
[표 21a]
Figure pct00052
[표 21b]
Figure pct00053
[표 21c]
Figure pct00054
[표 21d]
Figure pct00055
[표 21e]
Figure pct00056
동결건조를 위한 화합물 I 벌크 용액의 밀도: 동결건조를 위한 화합물 I 벌크 용액 밀도를 실온에서 메틀러 톨레도 밀도 측정기(Mettler Toledo Density meter)(덴시토(Densito) 30 PX)를 이용하여 결정하였고, 1.005g/㎖가 되는 것을 발견하였다.
동결건조 변위 용적의 결정: 동결건조 변위 용적은 밀리리터로 재구성된 용적이며, 1.0g의 동결건조된 건조 물질(건조된 화합물 I 및 부형제를 함유함)에 의해 변위된다. 변위 용적은 정확히 10.0㎖의 WFI(주사용수)로 재구성시 15㎎/㎖ 용액을 달성하는 데 필수적인 오버필(overfill)의 결정에 필요하다. 주사용 동결건조된 화합물 I에 대한 변위 용적은 10㎖ 용적측정 플라스크에 1000㎎의 동결건조된 물질을 넣고, 이어서, 10.0㎖의 물을 첨가함으로써 결정하였다. 이어서, 고체 함량에 기인하는 변위에 의해 야기되는 과량의 10.0㎖에서 용적측정을 하였다. 1g의 동결건조 물질이 용해되었을 때 변위된 대략 0.73㎖의 물을 발견하였다.
이 관계를 이용하여, 동결건조된 케이크의 변위 값을 다음과 같이 계산하였다: 바이알당 화합물 I(150㎎) + 첨가한 수크로스(100㎎)의 총 중량은 250 ㎎이다. 따라서, 15.0㎎/㎖의 화합물 I의 농도를 달성하기 위해 10.0㎖ 재구성 용적에 대해, 건조된 물질의 변위 값은 0.18㎖(250 ㎎×0.73)이 되며, 이는 10.18㎖의 총 용적 또는 14.73㎎/㎖의 화합물 I을 야기할 것이다. 변위 용적에 의해 야기되는 이런 차이를 설명하기 위해, 동결건조될 약 5.1㎖의 용액을 채워야 한다. 이어서, 얻어진 건조 생성물은 15㎎/㎖의 목표 농도를 전달하기 위해 재구성 용액에서 충분한 화합물 I을 함유할 것이다.
본 개시내용의 일 양상에서, 수크로스로 제조한 동결건조 조성물은 만니톨로 제조한 조성물에 비해 유리할 수 있는데, 고체 함량의 양이 (150㎎의 화합물 I당) 500㎎의 만니톨로부터 100㎎ 수크로스까지 유의하게 감소되었기 때문이다. 수크로스를 이용할 때 고체 함량의 이런 유의한 감소는 동결건조 바이알에서 동결건조 용액의 충전 용액을 감소시키는 데 유리할 수 있다.
더 나아가, 수크로스로 제조한 동결건조 조성물은 또한 RP-HPLC RRT 1.05분 및 1.07분에 관찰 가능한 중요한 불순물의 감소를 입증하였다(실시예 6 참조). 따라서, 일 실시형태에서, 수크로스는 양호한 안정성으로 화합물 I의 고체 동결건조 형태를 제조하기 위한 유용한 증량제일 수 있다.
추가로, 수크로스로 제조한 동결건조 조성물은 또한, 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, 수크로스는 바이알 파손의 한 가지 원인인 만니톨만큼 확장되지 않기 때문에, 동결건조 주기 동안 바이알 파손을 감소시키거나 제거함에 있어서 만니톨로 제조한 조성물에 비해 유리할 수 있다.
생물학적 분석 및 실시예
실시예 11. 세포 생존도 평가 및 세포 증식 평가
세포 생존도에 대한 화합물 I의 효과를 다양한 암 세포주에서의 대사 활성의 알마르 블루(Alamar Blue) 분석에 의해 평가하였다. 표 22는 화합물 I이 다수의 암 세포주에서 광범위한 항증식 활성을 입증한다는 것을 나타내지만, 정상 세포에서 활성이 유의하게 더 적다.
Figure pct00057
실시예 12. BRCA2-결핍 삼중-음성 유방암 종양의 화합물 I의 저해의 생체내 입증
화합물 I은 BRCA2-결핍 삼중-음성 유방암(TNBC) 환자-유래 이종이식편(PDX) 모델의 종양 성장을 유의하게 저해하였지만(도 14b 및 도 14c), 화합물 I은 BRCA2 적격 세포의 종양 성장을 저해하지 않는다(도 14a).
실시예 13. DLD1 및 동유전자형 BRCA2 -/- 세포주에서의 화합물 I
화합물 I을 호리즌(Horizon)의 정밀 조작된 동유전자형 세포주 쌍, DLD1 및 동유전자형 BRCA2 -/- 세포주를 이용하여 이들의 항-증식 효과에 대해 상이한 농도에서 시험하였다. 이 연구를 시험을 시험관내에서 수행하였다. 화합물 I은 BRCA2 결핍암 세포주에 대해 선택적으로 독성인 것으로 나타났다(화합물 I은 BRCA2 넉아웃 세포에 대해 선택적으로 독성이지만, BRCA2 적격 야생형 세포, 예를 들어, BRCA2 +/+ 및 BRCA2 +/- 에 대해서는 독성이 아님). 합성 치사율의 증거를 찾기 위해 단일 제제로서 화합물 I에 대한 DLD1 모체 및 BRCA2 -/- 동유전자형 세포주의 민감도를 평가하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(등록상표)(프로메가(Promega))를 이용하여 짧은(48시간) 및 긴(6일) 종점으로 화합물 I의 활성을 평가하였다. 화합물 I의 존재 하에 인큐베이션 시간은 6일(144시간)이었다. 시험 화합물을 NaH2PO4 중에 용해시켰다.
도 13 및 표 23에 나타낸 바와 같이, DLD1 BRCA2 -/- 계통은 모 계통에 비해 6일의 증식 분석에서 화합물 I에 대해 유의하게 더 민감하였는데, 이는 합성 치명 효과를 나타낸다.
상대적 IC50 값을 표 23에서 보고한다. 데이터에 의해 제대로 정해지지 않는 부분적 반응 및/또는 곡선의 하부 때문에 IC50을 결정할 수 없는 경우에, 상부 농도에서의 저해%를 보고한다.
Figure pct00058
실시예 14. BRCA 결핍 환자-유래 이종이식(PDX) 모델에서 종양 성장 저해
치료 효능을 평가하기 위해 3명의 유방암 환자의 PDX 모델에 대해 화합물 I을 투여하였다. 60% 초과의 종양 성장 저해(TGI)는 임상 반응의 예측으로 간주된다(Wong, H. et al., Clinical Can Res, 2012). 모두 3명의 환자를 종양 수집 전에 탁산 및/또는 안트라사이클린 부류 화학요법으로 치료하였다. 이들 3명의 환자의 의학적 병력을 이하에 기재한다(표 24).
Figure pct00059
CTG-1019 모델: IV기 TNBC gBRCA1m (해롭지 않은 돌연변이), wtBRCA2
할란(Harlan) 누드 마우스(n = 8)에서의 생체내 효능을 평가하기 위해 이 연구를 수행하였다. CTG-1019 이식 마우스는 화합물 I(동결건조되지 않음)(125 ㎎/㎏) 3주(3회 용량)의 1주 1회(Q7D)의 IV 투여를 받았다. CTG-1019의 반응은 반응에 대해 정해진 역치에 도달되지 않았다(비히클 처리 대조군에 비해 53.47%의 TGI). 도 14a는 CTG-1019 이종이식편의 성장 곡선 및 28일의 치료 과정에 걸친 변화를 나타낸다. 비히클 대조군(n = 4); 처리군(n = 8).
CTG-0012 모델: IV기 TNBC sBRCA1m(해로운 돌연변이)
할란 누드 마우스에서의 생체내 효능을 평가하기 위해 이 연구를 수행하였다. 2회의 투약 요법을 화합물 I(동결건조하지 않음)에 대해, 2주 동안 매주 1회, 다음에 2주의 회복 요법(125㎎/㎏ IV 매주×2) 및 4주 동안 매주의 요법(62.5 ㎎/㎏ IV 매주×4)을 실행하였다. 투약 요법 둘 다 임상 반응을 예측하는 TGI를 입증하였다. 62.5㎎/㎏/용량 및 125㎎/㎏/용량 요법은 각각114.49% 및 116.53% TGI를 생성하였다. 화합물 I 처리 동물은 또한 100% 초과의 TGI 값으로 나타내는 바와 같이 종양 퇴행을 나타내었다(도 14b). 비히클 대조군(n = 4); 처리군(n = 8).
CTG-0888 모델: III기 TNBC sBRCA2m(해로운 돌연변이)
CTG-0888 이식 할란 마우스(n = 8)는 매주 1회 4주 동안 투약 요법(62.5 ㎎/㎏)을 받았다. CTG-0888 이식 마우스는 임상 반응을 예측하는 비히클-치료 대조군에 비해 99.88% TGI를 입증하였다(도 14c). 비히클 대조군(n = 4); 처리군(n = 8).
TNBC는 특히 공격적인 유방암이며, 현재 유효한 치료가 없다. PDX 데이터는 화합물 I이 다른 화학요법을 받은 해로운 BRCA 돌연변이를 갖는 TNBC 환자에서 임상 반응을 유발할 증가된 가능성을 가진다는 것을 시사하였다. (도 14a 내지 도 14c).
실시예 15. 임상전 종에서의 약물동태학 파라미터
전임상(마우스, 래트, 개 및 원숭이) 종(0.15 내지 22ℓ/㎏)에서 광범위한 정상-상태 용적 분포(Vss)가 관찰되었는데, 이는 낮은 조직 분포 내지 높은 조직 분포를 시사하였다. 표 25 참조.
Figure pct00060
마우스에서의 혈장 농도는 래트, 개 및 원숭이보다 몇배 규모이다. 이들 경향은 혈장 단백질 결합 분석에서 알 수 있는 것과 정량적으로 유사하다. 화합물 I은 인간 혈장 단백질에 크게 결합되며(99% 초과), 이 결합은 약물 농도와 독립적이다. 혈장에 비교되는 혈액 세포에 대한 화합물 I(1μM) 파티셔닝을 인간 전혈에서 평가하였고, 세포 구획(대략 30%)에 비해 혈장(대략 65%)을 더 선호하는 것으로 결정하였다.
래트: 바로 사용 가능한 제형으로서 투여한 다양한 IV 용량: 5, 10 및 20㎎/㎏/용량에 따른 래트 독성 연구에서 화합물 I의 약물동태학적 특성을 평가하였다(실시예 1 참조). 제1일, 제8일 및 제15일에 1시간의 기간에 걸쳐 1주당 1회로 옆 꼬리 정맥에 위치시킨 카테터를 통해 정맥내 주입에 의해 화합물 I을 투여하였다. 독성동태학(TK) 분석에 대한 혈액 샘플을 치료된 TK 동물로부터 투약 전, 주입 종료의 3분 이내에, 제1일에 주입의 종료 후 1, 3, 5, 11, 23 및 47시간에 그리고 주입 종료의 3분 이내에 그리고 제15일에 주입 종료 후 47시간에 수집하였다. TK 파라미터를 비구획 방법을 이용하여 성별 및 그룹당 평균 혈장 농도로부터 화합물 I에 대해 결정하였다. 초회(제1일) 용량에 대해 유도된 TK 파라미터를 표 26에 나타낸다.
Figure pct00061
AUC0-inf는 용량 범위에 따라 비례하는 대략의 용량인 것을 발견하였고, 최종 반감기는 대략 7시간으로부터 16.8시간까지의 범위에 있는 용량에 걸쳐 결정하였다.
개: 다양한 IV 용량: 15, 30 및 45㎎/㎏/용량에 따른 개 독성 연구에서 화합물 I의 약물동태학적 특성을 평가하였다. 제1일, 제8일 및 제15일에 1시간의 기간에 걸쳐 1주당 1회로 두부 정맥에 위치시킨 카테터를 통해 정맥내 주입에 의해 화합물 I의 바로 사용 가능한 용액(실시예 1 참조)을 투여하였다. TK 분석에 대한 혈액 샘플을 투약 전, 0.25, 0.5 및 1시간(주입의 시작으로부터), 이어서, 제1일에 주입 후 0.5, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 23, 35 및 47시간에, 그리고 제15일에 투약 전, 1시간(주입 종료), 이어서, 주입의 종료 후 47시간에 수집하였다. 화합물 I의 개개 혈장 농도-시간 데이터를 이용하여 각각의 동물에 대해 TK 파라미터를 계산하였다. 초회(제1일) 용량에 대해 유도된 TK 파라미터를 표로 나타내고, 용량 그룹 내에서 성별로 요약한다(표 27).
Figure pct00062
표 27에 나타낸 바와 같이, AUClast(0시간으로부터 투약 후 마지막 관찰까지의 농도-시간 곡선하 면적)는 용량 수준에 따라 증가되었다. 그러나 반응은 용량 범위에 대해 용량 비례하지 않았고, 30㎎/㎏ 및 45㎎/㎏ 용량 수준에서보다 15 ㎎/㎏에서 AUClast/용량의 값은 더 높았다. 용량에 대해 결정한 최종 반감기는 대략 7 내지 18.2시간의 범위였다.
비-임상 안전성 프로그램은 래트 및 개에서의 단일 및 반복 용량 독성 연구를 포함하였다. 래트 및 개에서 수행한 이들 급성 및 아급성 용량-범위 연구는 다양한 투약 스케줄을 이용하여 화합물 I의 IV 투여의 단일 및 다회 용량 독성의 특성규명을 허용하였고, 또한 이들 종에서 21일 비투약 기간 후 회복과 함께 단일 용량 연구에서 연구해야 할 용량 선택에 대한 이유를 제공하였다.
래트 및 개에서의 화합물 I의 IV 투여의 단일 및 다회 용량에 의해 관찰된 용량 제한 독성은 백혈구, 적혈구 및 거핵구 세포주에서 혈액 세포수를 감소시켰다. 이 독성은 화합물 I의 IV 용량 후 3주 이내에 자발적으로 가역적이며, 이는 3주마다 1회의 임상 투약 스케줄의 선택에 영향을 미쳤다. 보다 고용량의 노출 시, 비만 세포 탈과립화와 일치되는 초민감도-유사 반응과 또한 접하게 된다. 개에서, 이 반응은 두드러기 또는 귀, 눈 및 입 주위의 두드러기-유사 발진을 초래하였는데, 이는 항히스타민 약물로 해결되었다. 이 반응은 또한 일시적인 것을 주목하며, 항히스타민 치료로 또는 항히스타민 치료 없이 투약 후 3시간에 완전히 해결되었다.
IV 용량의 화합물 I의 관찰된 내약성에 기반하여, 래트는 ㎎/㎏ 기준으로 가장 민감한 종인 것으로 나타났고, 이는 1상 연구에서 인간 시작 용량의 추정에서 지배적이었다. 이 계산은 환자가 21일마다 1회 1시간의 IV 주입을 통해 25㎎/㎡(용량당 대략 50㎎)를 받음으로써 시작되어야 한다는 결론을 내렸다.
실시예 16. 마우스에서의 집단 약물동태학(PK) 및 종양 성장 저해(TGI) 모델의 개발.
현재의 집단 분석은 화합물 I의 PK 및 약물동태학(PD)을 정량화하기 위해 비선형 혼합 효과 모델링을 이용하였다. 이 접근은 개발된 각각의 모델에 대한 개체간 및 잔여 가변성과 함께 고정-효과(평균)의 추정을 수반하였다. 적절한 경우, 가변성의 무작위 공급원을 잠재적으로 설명하기 위해 공변량 효과를 포함시켰다. 이 모델링 접근의 추가적인 이점은, 특히 실무적 고려사항이 집중적인 샘플링을 금지하는 경우에 희박하거나 균형에 맞지 않는 데이터를 적절하게 조절하는 능력이다. 최종적으로, 비선형 혼합 효과 모델링은 관심 대상의 표적 집단에서 용량 권장사항을 보조하는 PK-PD의 확률론적(stochastic) 시뮬레이션을 가능하게 한다.
이 분석의 목적 중 둘은 1) 상이한 투약 및 샘플링 요법으로부터의 데이터를 이용하여 비-종양-보유 마우스에서 화합물 I의 PK를 기재하고, 2) 환자-유래 마우스 이종이식 모델에서 화합물 I 노출과 항종양 반응 사이의 PK-PD 관계를 특성규명하는 집단 모델을 개발하는 것이었다.
총 4가지의 비임상 연구를 사용하여 마우스에서의 화합물 I의 PK를 특성규명하였다. 투약 요법은 다양한 투약 스케줄에서 정맥내(IV)와 경구(PO) 투여 경로를 둘 다 포함하였다. 평가한 동물 균주는 야생형 ICR 및 무흉선 누드(nu/nu) 마우스를 포함하였다(표 28).
Figure pct00063
환자-유래 이종이식편(PDX)을 갖는 마우스에서 화합물 I 노출과 항종양 활성 간의 관계를 설명하기 위해 4회의 추가적인 연구로부터의 데이터(표 29)를 이용하였다. 이들 연구는 5가지 상이한 PDX 모델(CTG-0012, CTG0888, HBCx-10, HBCx-15 및 HBCx-14)에서 nu/nu 면역손상 마우스로부터의 데이터만을 포함하였다. 집단 PK-PD 분석에서 사용한 연구의 요약을 표 29에 제공한다.
Figure pct00064
용량 요법 및 투여 경로에 따른 마우스 화합물 I 농도-시간 데이터의 복합 디스플레이를 연구 1 내지 4에 대해 도 15a 내지 도 15b에 제시한다. 도 15a 내지 도 15b에서, 투여 경로는 ICR 또는 무흉선 누드 마우스에 대한 화합물 I의 정맥내(IV, 좌측 패널) 미치 경구(PO, 우측 패널) 투약을 포함한다. 패널은 연구 1 내지 4에 대해 5, 10, 25, 62.5, 65, 75, 125 또는 150 ㎎/㎏의 용량으로 추가로 계층화시킨다(표 28). 항종양 PK-PD 연구(연구 5 내지 8, 표 29)에 대해, 각각의 PDX 모델에 대한 데이터를 도 16a 내지 도 16e에 나타낸다. 도 16a 내지 도 16e에서, 대응하는 선은 중앙값 각각의 데이터를 나타낸다.
R(버전 3.3.1)을 이용하여 마우스 P 및 마우스 PK-PD 데이터 어셈블리를 수행하였고, 데이터 항목의 열거를 표 30에서 표로 나타낸다(R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2014, http://www.R-project.org).
Figure pct00065
각각의 마우스 PK 및 마우스 PK-PD 분석 대상에 대해 3개의 독립적 데이터세트를 생성하였다. 조립한 데이터세트에 대한 통상적 또는 구체적인 설명어 식별을 표 30에 제공한다.
데이터 제외
'N/A'로서 보고하는 모든 투약 전 농도 및 관찰을 분석으로부터 제외하였다. 다음의 이상점을 마우스에서의 PK 분석으로부터 제외하였다:
150 및 200 ㎎/㎏ IV 투약 후 데이터(연구 2, 표 28).
300 및 1000 ㎎/㎏ PO 투약 후 데이터(연구 2, 표 28).
대상체는 비현실성 때문에 비구획 분석(N = 2) 동안 고려하지 않았다.
정량한계 미만(BLQ)으로서 보고한 화합물 I 농도를 저비율의 전반적 데이터(마우스에서 N = 2 관찰) 때문에 PK 분석으로부터 제외하였다.
분석으로부터 제외한 모든 관찰은 데이터 파일에서 유지하였고, 'OMIT' 열의 대응하는 행에서 '#' 기호를 삽입함으로써 '코멘트 아웃(comment out)'된다.
집단 분석
모든 PK 또는 PK-PD 모델을 개발하기 위해 일반화된 단계 접근을 사용하였고, 다음을 포함시켰다:
구조적 기본 모델의 초기 특성규명.
무작위 변이성을 잠재적으로 설명하는 공변량 효과의 포함.
구조적 모델
마우스 PK 모델
마우스에 대한 IV 또는 PO 투약 후 화합물 I의 PK를 설명하기 위해 몇몇 PO 흡수 및 기질(기질)을 연구하였다. 추가로, 모델은 화합물 I의 공지된 약리학에 기반하여 장간 재순환(enterohepatic recirculation)을 위한 경로를 포함하였다.
마우스와 인간 간의 파라미터 비교를 가능하게 하기 위해 총 체중을 구조적 기본 모델에 선험적으로(a priori) 포함시켰다. 이를 위해, 기질 파라미터는 이하의 식 1을 이용하여 상대성장측정으로 평가하였다:
Figure pct00066
체중(㎏)i은 대상체 i에 대한 총 중량이며, p는 상대성장 지수이며, 70㎏은 표준화된 인간 성인 체중이다. ¾및 1의 지수를 모든 클리어런스 및 분포 용적 각각에 대해 추정하였다.
마우스에서의 구조적인 기본 PK 모델 구조를 반응식 1에 제시한다.
반응식 1. 마우스에서 화합물 I에 대한 PK 모델의 구조
Figure pct00067
PO 투약 후 유입을 1차 흡수로 기재하였다. 약물 기질은 공지된 장간재순환을 설명하는 추가적인 경로와 함께 3 구획 모델에 의해 특성규명하였다. 약어: CL = 중심 구획으로부터의 클리어런스; CLD1 = 제1 말초 분포 클리어런스; CLD2 = 제2 말초 분포 클리어런스; Fhrc = 담낭에 대한 단편적 분화; IV = 정맥내; ka = PO 흡수에 대한 1차 속도 상수; kel = 제거 상수; khrc = 담낭으로부터 장까지의 전달 속도; PO = 경구.
상기 구조적 PK 모델에 대한 미분방정식을 식 2 내지 6으로 기재한다.
Figure pct00068
구획 1 내지 5는 각각 PO 투약, 중심(혈장), 제1 말초, 제2 말초 및 담낭을 나타낸다. 식 2 및 6의 FLAG 성분은 장간재순환의 시작 및 종료시간의 추정을 가능하게 하는 모델링 소프트웨어에서 사용되는 예약 변수이다. 모든 파라미터를 표 31에 나타낸다.
Figure pct00069
마우스 PK-PD 모델
nu/nu 마우스.11에서의 종양 성장(대조군) 및 약물 저해 효과(치료군)의 역학을 동시에 설명하기 위해 집단 분석 접근을 사용하였다. TGI 모델에 대한 미분방정식을 식 7로 기재한다:
Figure pct00070
XEN이 이종이식 구획을 나타내는 경우에, k 성장 는 종양 성장에 대한 속도 상수이고, k 약물 은 약물-유도 항종양 저해에 대한 속도 상수이며, fcp는 혈장에서 화합물 I의 예측된 비결합 농도이다. 이 모델에서, PD 효과는 개발된 마우스 PK 모델을 이용하여 얻은 화합물 I의 유리(전체가 아님) 농도를 이용하여 유도되었다. 0.2%의 평균 비결합 분획(99.8% 결합)은 마우스 혈장에서의 단백질 결합을 위해 측정된 값에 기반하여 사용하였다. 5종의 상이한 이종이식 유형(CTG-0012, CTG-0888, HBCx-10, HBCx-14 및 HBCx-15)을 화합물 I TGI 모델의 개발에서 사용하였다.
모델링 추정
약학적 타당성을 제공하고/하거나 간명한 모델(parsimonious model)의 개발을 가능하게 하기 위해 몇몇 추정이 필요하다. 다음의 추정을 포함시켰다:
상대성장 크기조정(식 1)을 인간 마우스 PK 모델에서 모든 클리어런스 및 분포용적에 적용하였다.
장간재순환은 화합물 I의 약물의 공지된 약리학을 뒷받침하기 위해 포함시켰다. 그러나, 이 역학 경로의 강한 추정을 뒷받침하는데 제한된 데이터만이 이용 가능하다. 모델 수렴(convergence)을 가능하게 하고 간명성(parsimony)을 유지하기 위해, 필요하다면, 장간재순환을 기재하는 파라미터를 고정시켰다.
PK-PD 모델 개발을 위해, 마우스 이종이식 연구에서 동일한 동물로부터의 화합물 I 농도-시간 데이터는 이용 가능하지 않다. 따라서 모든 마우스는 화합물 I의 PK에서 가변성 없이 동일한 노출을 공유하는 것으로 추정하였다. 이들 동물에서의 파라미터는 마우스 PK 모델의 개발 후에 유도된 집단 평균 값에 고정시켰다.
마우스, 개 및 인간 종으로부터의 혈장 단백질 결합 데이터를 이용하여 PK-PD 모델에서 반응을 유도하기 위한 비결합 분획을 계산하였다.
파라미터 추정
비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM(등록상표) 버전 7.3; 미국 메릴랜드주에 소재한 아이콘 디벨로프먼트 솔루션즈(ICON Development Solutions))을 이용하여 화합물 I 농도 및 이종이식 용적의 역학을 분석하였다. PK 모델 개발을 위해, 화합물 I 총 약물 농도를 관찰 데이터에서 다양한 규모를 효율적으로 수용하기 위해 로그 전환시켰다. 대조적으로, 이종이식 용적을 비전환 규모로 모델링하였다. 미분방정식을 풀기 위해 ADVAN13 서브루틴(TOL = 9)과의 상호작용에 의한 1차 조건적 추정을 이용하여 모든 집단 분석을 수행하였다. 마우스 PK 모델에 대해, MTIME를 이용하여 장간재순환의 시작 및 종료 시간을 정하기 위해 예약된 FLAG 용어를 사용하였다.
모델 선택은 파라미터 추정, 진단 산점도, 및 객관적 함수값(OBJ; -2×log-가능성을 이용하여 계산함)의 타당성에 기반한다. 네스트(nested) 모델의 비교를 위해 χ2 분포를 사용하였고, 3.84 단위의 OBJ의 감소(α < 0.05)는 통계학적으로 유의한 것으로 정의하였다.
파라미터 가변성
파라미터 추정치에서 대상체간 가변성(between-subject variability: BSV)은 로그-정규 분포를 추정하는 지수 변량 모델(식 12)을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00071
여기서, θ i 는 대상 i에 대한 PK 파라미터를 나타내고, θ pop 는 집단 평균 추정치이며, η θ,i 는 대상체-특이적 무작위 효과이다. 초기에, 대각선 변량-공변량 구조를 BSV 파라미터에 대해 추정하였다. 부분적 및 완전한 블록매트릭스 구조를 모델 개발 동안 추가로 시험하였다.
관찰 데이터와 예측 데이터 간의 잔여 설명되지 않은 변량은 비례 모델, 첨가 또는 복합 오차 모델을 이용하여 연구하였다(식 13):
Figure pct00072
여기서, Y ij 는 i th 대상체에 대한 j th 관측값이고, C ij 는 대응하는 예측이며, ε 1,ij 및 ε 2,ij 는 각각 비례 및 첨가 잔여 오차이다.
잔여 변량의 잠재적 공급원은 분석 오차, 모델 설정오류 및 부정확한 투약 또는 샘플링을 포함한다.
공변량 검증
범주적 공변량(마우스 균주, 성별 또는 이종이식 유형)을 일반식을 이용하여 평가하였다:
Figure pct00073
여기서, θ i 는 직접 비례 상수이다. 이 모델에서, θ i 는 선택 기준 하위그룹에 대해 1로 고정하고, 다른 시험 하위그룹에 대해 추정하였다. 상기 범주 공변량에 대한 기준 그룹은 ICR 마우스 균주, 수컷 성별 또는 CTG-0012 이종이식 유형이었다.
지속적 규모 공변량은 체중만을 포함하였고, 마우스 PK 모델에 대한 상대 성장 크기조정을 이용하여 선험적으로 적용하였다.
검열 데이터의 조작
BLQ 데이터를 적절하게 조작하는 통계학적 방법은 전반적 데이터의 이들의 낮은 비율 때문에 PK 분석에 포함되지 않는다(마우스에서 N = 2 관찰).
모델 평가
화합물 I에 대한 PK 및 TGI 모델의 예측 성능을 평가하기 위해 시각적 예측 확인(visual predictive check: VPC)을 사용하였다. 이를 위하여, 최종 파라미터 추정치 및 주형으로서 본래의 데이터를 이용하여 500개의 데이터세트를 시뮬레이션하였다. 이어서, 얻어진 예측 백분위를 플롯팅하고, 대응하는 관찰 데이터에 대해 그래프로 비교하였다. 모든 개발된 PK 및 PK-PD 모델은 성공적으로 전환되고 파라미터 추정치의 표준오차를 생성하였기 때문에 비-파라미터 부트스트래핑(bootstrapping)은 필요하지 않았다.
마우스 PK 모델 요약
IV 및 PO 볼루스 투여 후에 화합물 I의 혈장 PK를 특성규명하기 위해 총 43개의 ICR 야생형 및 nu/nu 마우스를 사용하였다. PO 투약 후 화합물 I의 흡수는 1차 입력 모델에 의해 적절하게 설명하였다. 약물 투여의 PO 경로를 통한 절대 생체이용률은 24.8%로서 추정하였다. 화합물 I의 기질은 공지된 약리학을 수용하는 추가적인 장간재순환 경로와 함께 3-구획 모델에 의해 특성규명하였다(반응식 1 참조). 중심 구획의 클리어런스 및 용적에 대한 추정 평균값은 각각 0.330 L/h/70㎏ 및 26.2ℓ/㎏이었다. 집단 파라미터의 요약을 표 31에 제공한다.
공지된 장간순환을 기재하기 위한 경로의 포함은 집단 PK 분석를 위해 이용 가능한 소수의 마우스 때문에 특히 문제가 되었다. 추가적인 제한은 모든 마우스에 대한 농도-시간 프로파일에서 겉보기 '이중-피크'의 결여였다. 결과적으로, 이 경로의 추정을 뒷받침하기 위해, 다음과 같이 추정하였다:
재순환은 장간재순환의 추정된 지속기간 동안 담낭으로 전용된 모든 화합물 I 클리어런스와 함께 투약 직후에 시작한다;
담낭 내지 장에 대한 전달 역학은 빠르다.
공변량 분석은 화합물 I의 PK를 설명함에 있어서 유의한 인구통계학적 인자로서 마우스 균주를 확인하였다. 추정된 클리어런스 및 중심 용적은 ICR 야생형 균주에 비해 nu/nu에서 각각 대략 4- 및 5-배 더 높았다. 균주 공변량의 포함은 클리어런스에 대해 22%로부터 2%로 그리고 용적에 대해 101%로부터 45%로 BSV를 감소시켰다(ΔOBJ = -60 단위).
장간재순환을 기재하는 집단 평균값의 일부를 추정할 때 파라미터 추정치 및 모델 수렴에서 양호한 정확성이 달성되었다. 중심 용적의 BSV에서 Eta 수축은 낮으며, 9.4%로서 추정하였다.
최종 마우스 공변량 PK 모델의 합리적인 예측 성능은 VPC에 의해 평가할 때 입증되었다(도 17 및 도 17b). 그러나, 상위 백분위는 IV 투약 후 마지막 샘플링 시간(168시간)에 모델의 과예측(over-prediction)을 나타내었다. 이런 차이는, 임의의 이론으로 구속되는 일 없이, 이용 가능한 소수의 동물 데이터 때문에 장간재순환과 약물 분포 둘 다를 포착하기 위한 모델의 불능을 반영할 가능성이 있다. 이런 발견은, 화합물 I의 재순환을 나타내는 선명한 '이중-피크'가 IV 투약 후 6마리의 마우스에서만 관찰되었기 때문에 예상된다.
도 17a에서, VPC는 IV 후에 예측 성능을 입증하도록 계층화하며, 도 17b에서, VPC는 PO 후에 예측 성능을 입증하도록 계층화한다. 약어: IV = 정맥내; PI = 예측 간격; PO = 경구; VPC = 시각적 예측 확인.
마우스 PK-PD 모델 요약
종양 성장의 역학(대조군 이종이식) 및 약물-유도 저해(처리군)를 동시에 모델링하기 위해 집단 분석 접근을 사용하였다. TGI 모델의 개발을 위해 PDX를 이식한 67마리의 nu/nu 마우스로부터의 데이터를 사용하였다. nu/nu 마우스에서 개발한 PK 모델로부터 집단 평균 값을 고정시킴으로써 예측 혈장 농도를 얻었다. 약물 농도는 종양 반응을 측정한 동일한 동물로부터 이용 가능하지 않기 때문에 이런 추정이 필요하다. 화합물 I의 TGI를 특성규명하기 위해 5가지 상이한 이종이식 유형(CTG-0012, CTG-0888, HBCx-10, HBCx-14 및 HBCx-15)을 사용하였다.
대조군 마우스에서의 이종이식 성장의 시간 과정은 1차 역학 과정에 의해 설명하였다(k 성장 = 0.002 h-1). 마우스에서 화합물 I의 예측된 비결합 농도를 이용하여 약물-유도 저해를 유도하였고, 추정 비례 상수(k 약물 )는 0.0006이다. 추정 초기 종양 용적은 210㎣이다. 이종이식 성장(대조군)의 포화는 이의 추정을 뒷받침하기 위한 데이터의 결여 때문에 구조적 TGI 모델에 포함되지 않았다.
CTG-0012 종양에 대해 공변량 분석을 수행하였고, 모든 종양 유형에 대해 k 성장 과 k 약물 둘 다에 대한 이종이식 효과를 확인하였다. 이종이식 공변량의 포함은 BSV를 k 성장 에서 64%로부터 2%로 감소시키고, k 약물 에 대해 80%로부터 6%로 감소시켰다. 마우스 TGI 모델에 대한 집단 파라미터의 요약을 표 32에 제공한다.
Figure pct00074
CTG-0012에 비해, 모든 다른 종양이식 모델에 대한 종양 성장의 예측률은 1.14배 내지 2.04배의 범위였다. 유사하게, 약물-유도 저해에 대한 비례 상수는 CTG-0012 기준 종양에 비해 0.59- 내지 3.92-배의 범위였다. 유지된 BSV 파라미터에서 Eta 수축이 허용 가능하며, 초기 용적에 대해 13.8%이고, k drug 에 대해 34.4%였다.
각각의 이종이식 그룹에서 데이터의 부족에도 불구하고 최종 마우스 TGI 모델의 양호한 예측 성능이 입증되었다. 각각의 종양 모델에 대해, 대조군 데이터는 일반적으로 총 4 내지 8마리 마우스에서만 이용 가능하였다. 그럼에도 불구하고, 각각의 이종이식 유형에 대해 VPC를 대조군 및 치료군에 계층화시킬 때 합리적인 모델 예측을 설명한다.
HBCx-10 종양의 재성장을 포착한 즉각 효과의 PK-PD 모델을 이용하여 화합물 I의 저해 효과를 설명하였다. 지연 효과(효과 구획을 이용)를 연구하였지만, 파라미터 추정치에서의 모델 불안정성 또는 비현실성을 생성하였다.
본 명세서에서 확립된 마우스 PK 모델 및 PK-PD 모델은 인간 환자에서 화합물 I의 효과를 시뮬레이션하는 인간 PK 모델과 조합할 수 있는데, 이는 화합물 I의 예측 투약, 효능 및 독성 차이에서 유용할 수 있다. 이러한 시뮬레이션은 본 실시예에서 마우스에서 이식된 이종이식이 인간 환자에서 급성 유방암 종양으로부터 유래되었기 때문에 합리적이다.
실시예 17. 인간에서의 약물동태학적 연구
약물동태학적 연구 및 용량 상승 연구를 화합물 I의 25㎎/㎡(바로 사용 가능한 제형), 50㎎/㎡(바로 사용 가능한 제형), 100㎎/㎡(바로 사용 가능한 제형), 170㎎/㎡(동결건조된 제형) 및 250㎎/㎡(동결건조된 제형) 용량 수준으로 진행된 혈액암을 갖는 성인 환자에서 수행하였다. 각각의 환자는 IV 주입에 의해 1시간에 걸쳐 1회 용량, 3주마다 1회 ± 2일(코호트 1)을 받았다.
가속화된 설계에서, 사전 결정된 독성 기준에 기반하여 3+3 설계로 변경하여 7개의 코호트(25 내지 450㎎/㎡)에서 용량 상승을 계획하였다. 16명의 환자(6명의 골수종, 2명의 호지킨 림프종, 6명의 비호지킨 림프종(NHL), 1명의 TPLL, 1명의 CLL)를 중앙값이 2(1 내지 18)인 주기로 5개의 코호트(25 내지 250 ㎎/m2)에서 치료하였다.
250㎎/㎡ 용량의 화합물 I을 실시예 2(만니톨이 있는 동결건조된 조성물)에 따라 제조하고, IV 주입을 위한 멸균수에서 5% 글루코스를 이용하여 재구성하였다.
환자의 혈장에서 화합물 I의 수준을 액체 크로마토그래피 이중질량분석법(liquid chromatography tandem mass spectrometry)(LC/MS/MS) 분석에 의해 분석하였다. 검증 방법의 실험 절차를 이하에 요약한다. 모든 투약 그룹에서 초회 용량 후 약물동태학적 파라미터를 표 33에 나타낸다.
Figure pct00075
표 32에 나타낸 바와 같이, 예비 약물동태학적 데이터는 화합물 I의 용량이 증가됨에 따라 AUClast가 증가된다는 것을 나타낸다. 그러나, 이들 증가는 용량 범위에 대해 용량 비례하지 않으며, AUClast/용량의 보다 높은 값은 더 낮은 25㎎/㎡ 및 50㎎/㎡ 용량 수준에서보다 더 높은 용량(100㎎/㎡, 170㎎/㎡, 및 250㎎/㎡)에서 분명하였다. 이들 용량 수준에 대해 결정된 평균 제거 반감기는 대략 23.2 내지 83.3시간의 범위였다.
최대내약용량(maximum tolerated dose)은 170㎎/㎡인 것으로 결정되었다.
Pol I 전사 속도의 저해는 주기 1 후 다양한 시점에 말초혈액 단핵 세포(PBMC) 및 종양 조직에서 47S 전-rRNA 수준의 존재비를 정량화하는 RNA-FISH를 통해 측정하였다. 코호트 1의 환자에서의 광민감도 관찰 후에 정상 피부 및 발진 영역으로부터의 피부 생검을 연구하였다.
PBMC에서 주입 후 1시간에 Pol I 전사의 상당한 감소가 관찰되었다. 평균 저해 수준은 각각 코호트 1 내지 5에서 49.0%(22.9 내지 69.9%), 51.1%(34.4 내지 64.4%), 19.6%(-72.0 내지 69.7%), 47.3%(46.5 내지 48.0%) 및 38.6%(6.8 - 70.4%)였다(도 22).
인간 혈장에서 화합물 I을 측정하는 LC/MS/MS 검증 방법
샘플 제조
기준 표준을 칭량하고, 이를 ACN:탈이온수:폼산의 50:50:0.1(v/v) 혼합물 용액에 용해시키고 나서, 교반-혼합하고 음파처리함으로써 화합물 I의 기준 표준 저장액을 제조하였다. 이 저장액은 교정 표준의 제조를 위해 사용하였다. 화합물 I의 다른 저장액을 동일한 절차에 따라 제조하였고, QC 샘플의 제조를 위해 사용하였다. 저장액을 둘 다 사전에 준비하였고, 분석일에 사용 전에 냉장고(2℃ 내지 8℃)에 저장하였다. 화합물 I 저장이 385일 동안 이 저장 조건에서 안정한 것을 발견하였다. 용액을 둘 다 확립된 안정성 시간 프레임 내에서 사용하였다.
분석일에, 스파이킹 교정 표준 및 QC 샘플에 대한 일련의 작업 용액을 제공하기 위해 각각의 저장액을 ACN:탈이온수:폼산의 50:50:0.1(v/v) 혼합물 용액으로 추가로 희석시켰다.
화합물 A(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-옥소-5H-7-티아-1,11b-다이아자-벤조[c]플루오렌-6-카복실산(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아마이드)를 칭량하고, ACN:탈이온수:폼산의 50:50:0.1 (v/v) 혼합물 용액에 용해시킴으로써 내부 표준 저장액을 사전에 제조하였다. 이 저장액을 사용 전에 냉장고(2℃ 내지 8℃)에서 저장하였다. 화합물 A 저장이 384일 동안 이 저장 조건에서 안정한 것을 발견하였다. 이 용액을 확립된 안정성 시간 프레임 내에서 사용하였다. 분석일에, 스파이킹을 위한 용액 내로의 ACN:탈이온수:폼산의 50:50:0.1(v/v) 혼합물 용액으로 이 용액을 추가로 희석시켰다.
적절한 작업 용액 및 내부 표준 스파이킹 용액을 블랭크 인간 혈장(NaHep)에 스파이킹함으로써 교정 표준 및 QC 샘플을 제조하였다. 각각의 샘플을 ACN으로 추출하였고, 이어서, 13700 xg(12000 rpm)에서 5분 동안 원심분리시켰다. 추출한 상부층을 다른 일회용 유리관에 옮기고 나서, 수욕에서, 공기 또는 질소 증기 하에 40℃에서 완전한 건조까지 증발시켰다. 건조된 샘플을 ACN:탈이온수:폼산의 50:50:0.1(v/v) 혼합물 용액으로 재구성하였다. 재구성 샘플을 LC/MS/MS 분석을 위해 LC 바이알에 옮겼다.
각각의 장래의 시험 샘플을 내부 표준 용액과 섞고, 이어서, 추출하고 나서, 건조 후에, 상기 기재한 바와 같은 교정 표준 및 QC 샘플과 동일한 절차 후에 재구성하였다. 재구성 샘플을 교정 표준 및 QC 샘플과 함께 LC/MS/MS 분석을 위해 LC 바이알에 옮겼다.
기기 파라미터
마이크로매스 매스링크스(Micromass Masslynx)(등록상표) 버전 4.0에 의해 제어되는 다음의 두 LC/MS/MS 시스템을 사용하여 본 연구에서의 분석 반응을 입증하였다:
1차 LC/MS/MS 기기 시스템(BRI 기기 마이크로-2)
마이크로매스(Micromass)(상표명) 쿼트로-마이크로(Quattro-Micro) 탠덤 삼중 사중극자 질량 분석기(BRI ID: 553)
Figure pct00076
애질런트 모델(Agilent Model) 1100 Gl311A 4액(Quaternary) 펌프(BRI ID: 381)
Figure pct00077
애질런트 모델 1100 G1329A 오토샘플러(Autosampler)(BRI ID: 576)
Figure pct00078
애질런트 모델 1100 Gl330B 서모스탯(Thermostat)(BRI ID: 575)
Figure pct00079
애질런트 모델 1100 Gl316A 칼럼 구획 (BRI ID: 491)
교번의 LC/MS/MS 기기 시스템 교차-검증(BRI 기기 LC-2)
마이크로매스(Micromass)(상표명) 쿼트로-LC(Quattro-LC) 탠덤 삼중 사중극자 질량 분석기(BRI ID: 446)
Figure pct00080
애질런트 모델 1100 G1312A 2액 펌프(Binary Pump)(BRI ID: 443)
Figure pct00081
애질런트 모델 1100 Gl329A 오토샘플러 (BRI ID: 459)
Figure pct00082
애질런트 모델 1100 G1330B 서모스탯 (BRI ID: 460)
Figure pct00083
애질런트 모델 1100 G1316A 칼럼 구획 (BRI ID: 573)
분석 방법 파라미터를 이하에 요약한다:
Figure pct00084
7:3 (v/v) ACN를 이용하는 등용매 용리: 이동상으로서 75mM 폼산암모늄(pH 2.5)
Figure pct00085
유속: 0.5㎖/분
Figure pct00086
실행 시간: 본래 10분에 검증하였고; 이후에 본 연구에서 6분에 검증하였다
Figure pct00087
칼럼: 조박스 300-SCX, 3×50㎜, 5㎛
Figure pct00088
주사 용적: 5㎕
Figure pct00089
MS 모드: ESI 포지티브 MRM 모드
본 분석 방법은 5.00ng/㎖ 내지 5000ng/㎖의 공칭 정량화 범위에 기반한다. 검증은 교정 범위, 분석 정확도 및 정밀도, 용혈 기질 효과, 혈청지방 기질 효과, 선택성 및 특이성, 희석 완전성 및 분석물 및 기기 변화에 대한 분석 견고성, 및 장래의 시험 샘플 실행을 위해 예측한 실행 시간에 대한 이들의 허용 기준을 충족시켰다. 크로마토그래피 결과는 관찰되지 않았다. 6-분 분석 실행 시간을 검증하였다. 화합물 I은 공칭 -70℃(-63℃ 내지 -77℃)에서 그리고 4주기의 냉동/해동 후 31일 동안 헤파린화나트륨 인간 혈장에서 안정한 것을 발견하였다.
실시예 18. 화합물 I 제형 생성물의 분석
화합물 I 제형 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피-질량분석법(HPLC-MS)에 의해 분석하여 불순물 및 분해 생성물의 존재를 확인하였다(조박스 SB-CN; HPLC-UV/MS 방법 1). HPLC-MS에서 몇몇 피크가 관찰되었고, 상대적 체류 시간 및 질량을 표 34에 나타낸 바와 같이 확인하였다.
Figure pct00090
불순물 및 분해 생성물의 구조를 결정하기 위해, 화합물 I은 스트레스 조건으로 처리하였다.
약 일(1) 그램의 화합물 I을 적합한 깨끗한 비커에 옮기고 나서, 약 100㎖의 주사용수(멸균 주사용수, USP, B-BRAUN, REF L8500)에서 현탁시켰다. 진한 염산(34% 내지 37%, 미량금속 등급, 피셔 케미컬스(Fisher Chemicals), A508-P212)을, 모든 고체 화합물 I 이 용해되고 확인한 용액의 pH가 4.5 내지 5.0(pH 페이퍼, pH 0 내지 14, colorpHast(등록상표), EMD, 9590)로 될 때까지 일정하게 격렬한 자기 교반 하에 서서히 첨가하였다(과발열을 피하기 위해 적가함). 화합물 I HCl 염 용액을 냉동 건조시켜(LABCONCO, FREEZONE6, 카탈로그 번호 7753522, S. 번호 070773948 A) 밝은 황색 비정질 고체를 수득하였다. 동결건조된 물질의 일부를 크림핑한 바이알에 옮기고 나서, 순수한 산소 기체로 퍼지시키고, 125℃로 미리 설정한 오븐에 두었다. 스트레스 산화 조건 하에 둔 샘플을 분리시키고/시키거나 이하에 열거하는 다양한 HPLC-UV/MS 방법을 이용하여 그리고 탠덤 질량 분석법(MSMS)에 의해 분석하였다.
질량 스펙트럼에 기반하여, 분자 이온 [M+H]+ m/z = 408을 나타내는 RRT = 0.88 화합물은, 화합물 1을 제공한다는 가설을 세운 화합물 I이 되는 것으로 결정하였다. 독립적으로 검증하였으며, 실시예 19를 참조한다.
MSMS 스펙트럼에 기반하여, 피라진 모이어티(비변화 4환식 코어 및 다이아제판 고리에 대해 전형적인 단편이 관찰됨(m/z = 391 및 365)에서 산화가 일어났다는 증거 때문에 RRT = 0.89는 화합물 2인 것으로 제안하였다.
MSMS 스펙트럼에 기반하여, RRT = 0.90은 화합물 I의 산화적 전환과 일치되었다(분자 이온 [M+H]+ m/z = 530을 나타냄). 다이아제판 고리의 산화(화합물 9)는 이미 검증되었기 대문에, 이 피크는 화합물 3 때문인 것으로 제안하였다. MSMS 스펙트럼은 아마이드 결합의 단편화에 기인할 수 있는 m/z 407이 관찰되었다.
RRT = 0.93의 MSMS 스펙트럼은 m/z = 530 및 512에서 2개의 강한 이온을 나타내었다. m/z = 512에서 피크는 산화된 분자 이온 m/z = 530으로부터의 물의 상실과 일치되었다. m/z = 391에서 관찰되는 강한 피크 때문에, 산화는 분자의 피라진 부분에서 일어날 가능성이 있었다. 따라서, 화합물 4는 RRT = 0.93에 대해 제안되었다.
약 RRT = 0.96에서 MSMS 스펙트럼은 [M+H]+ m/z = 474.6 및 486.6에 의한 2개의 공동용리 불순물을 시사하였다. 단편화 패턴은 구조적 변형이 N-메틸-1,4-다이아제판 원 물질의 불순물과 관련된 화합물 I에서의 다이아제판 고리 부위에서일 가능성이 있다는 것을 나타내었다. 화합물 5 및 6은 단편화 패턴(아마이드 결합 단편화 패턴이 관찰됨)에 기반하는 것으로 제안되었다.
화합물 I과 함께 공동 용리시킨 HPLC-UV/MS 방법 1을 이용하여 RRT = 1.00에서 생성물이 관찰되었다. HPLC-UV/MS 방법 2, 옵션 1에 의해 분해능이 향상되었다. [M+H]+ m/z = 500.5를 나타내는 RRT = 1.00는 화합물 7인 것으로 결정하였고, 독립적으로 검증하였다(실시예 3 참조).
[M+H]+ m/z = 561를 나타내는 RRT = 1.05는 화합물 8인 것으로 결정하였고, 독립적으로 검증하였다(실시예 4 참조). 이 불순물은, 중간체 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트가 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)에 존재하는 N-(3-아미노프로필)-ε-카프롤락탐과 반응할 때 야기될 가능성이 있는 합성 불순물이다.
MSMS 스펙트럼에 기반하여, RRT = 1.08은 화합물 9와 일치되고, 독립적으로 검증하였다(실시예 5 참조).
MSMS 스펙트럼에 기반하여, RRT = 1.07은 화합물 10와 일치되고, 독립적으로 검증하였다(실시예 6 참조).
MSMS 스펙트럼에 기반하여, RRT = 1.085는 티올을 갖는 것과 일치되는 단편화 패턴을 나타내었고, 따라서 화합물 11이 제안되었다.
RRT = 1.095의 MSMS 스펙트럼은 구조 내 염소의 존재를 나타내는 단편화 패턴을 나타내었다. 추가로, 단편화 패턴은 관 내 다이아제판 고리와 일치되었다(m/z = 391 및 365). 따라서, 화합물 12를 제안하였다.
HPLC-UV/MS - 방법 1
이동상 A: 20mM 폼산암모늄:아세토나이트릴:메탄올 (90:5:5) (pH = 3)
이동상 B: 메탄올/아세토나이트릴 = 1:1
물에서 0.1% 트라이플루오로아세트산 중의 샘플 제조.
칼럼: 애질런트 조박스 SB-CN, 150㎜×3.0㎜, 3.5㎛.
Figure pct00091
칼럼: 시너지 폴라(Synergi Polar)-RP 칼럼(4㎛, 2.0㎜×150㎜).
Figure pct00092
HPLC-UV/MS - 방법 2
이동상 A: 1000㎖의 HPLC 물(대략 0.1중량%)에서 3㎖의 NH4OH
이동상 B: 1000㎖의 아세토나이트릴(대략 0.1중량%)에서 옵션 1 내지 3㎖의 NH4OH; 1000㎖의 아세토나이트릴(대략 0.1중량%)에서 옵션 2 내지 3㎖의 NH4OH
칼럼: 엑스브리지(XBridge) 페닐 칼럼(5㎛, 4.6㎜×250㎜) - 옵션 1 이동상 B(반-분취 칼럼)
Figure pct00093
칼럼: 엑스브리지 페닐 칼럼(3.5㎛, 4.6㎜×100㎜) - 옵션 2 이동상 B
Figure pct00094
HPLC-UV/MS - 방법 3
이동상 A: 20mM 폼산암모늄(pH = 3)
이동상 B: 물:아세토나이트릴:메탄올(1:2:2) 중의 20mM 폼산암모늄(pH = 3)
합성
(실시예 20 내지 24)에 대한 방법
융점: 달리 언급되지 않는 한, 융점 및 범위는 USP <741>에 따라 결정하였다.
질량 분석법: 0.1% 폼산/50% 메탄올 용액에서 제조한 샘플. 포지티브 모드.
순도: 달리 언급되지 않는 한, 순도는 다음의 파라미터를 이용하는 HPLC에 의해 결정하였다.
이동상 A: 물/아세토나이트릴/과염소산 = 950/20/2 (v/v)
이동상 B: 메탄올/아세토나이트릴 = 50/50 (v/v)
물에서 0.1% 트라이플루오로아세트산 중의 샘플 제조. (50㎖ 용적측정 플라스크에서 20㎎의 샘플을 용적까지 희석시켰다. 이어서, 100배 희석시킨다).
칼럼: 애질런트 조박스 SB-CN, 150㎜ (L)×4.6㎜ (ID), 5㎛의 입자 크기.
Figure pct00095
실행 시간: 40분.
샘플 온도: 25 ± 3℃. 칼럼 온도: 30 ± 3℃.
검출기: UV, 240㎚.
주사 용적: 20㎕.
실시예 19: 화합물 1의 합성
Figure pct00096
5ℓ 반응기에 에틸 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트(101g, 합성에 대해 WO 2009/046383) 및 아세토나이트릴(2ℓ)을 첨가하였다. 혼합물에 28 내지 30% NH3(aq)(1950㎖)을 첨가하고, 이어서, 최대 60℃(많은 NH3 가스가 방출됨)로 가열하고, 콘덴서 온도는 -13℃였다. 혼합물을 4일 동안 교반시키고, 추가 28 내지 30%의 NH3(aq)(400㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반시키고, 추가 28 내지 30%의 NH3(aq)(200㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1일 동안 교반시키고, 추가 28 내지 30%의 NH3(aq)(100㎖)을 첨가하였다. 10일의 교반 후에, 많은 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1일 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켜 94.66% 순도로 53.8% 수율의 92g의 조질의 화합물 1을 얻었고, 건조감량(loss on drying: LOD)은 42.1%였다.
2 L의 반응기에 38g의 조질의 화합물 1 및 800㎖의 아세토나이트릴을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하였고, 이어서, 800㎖의 28-30% NH3(aq)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 50 내지 60℃에서 여과시키고 나서, 350㎖의 아세토나이트릴로 세척하였다. 습식 케이크를 40℃에서 밤새 건조시켜 34.8g의 화합물 1(2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복스아마이드)을 92% 수율, 98.0% 순도로 얻었고, LOD는 2.30%이었다. MS: m/z 408.136 [M+H]+. 이하에 나타내는 바와 같은 CDCl3에서의 1H NMR 및 13C NMR.
Figure pct00097
실시예 20: 화합물 7의 합성
Figure pct00098
단계 1. 에틸 2-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트(40g, 합성에 대해 WO 2009/046383 참조)와 호모피페라진(24g, 2.1 eq.)의 혼합물에 아세토나이트릴(800㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였고, 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰고, 여과 후, 아세토나이트릴(160㎖)로 세척하고, 40℃에서 24시간 동안 진공 건조시켰다. 에틸 2-(1,4-다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트(48.9g)를 대략 100% 수율, 98.0% 순도로 얻었다.
단계 2. 2ℓ 반응기에 에틸 2-(1,4-다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트(30g)와 DCM(600㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 DBU(32.35㎖) 및 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진(17.67g)을 첨가하고, 이어서, 5℃로 냉각시켰다. AICl3(11.39g)을 첨가하는 한편, 온도를 10℃ 이하에서 유지하고, 2시간 이상 동안 교반시켰다. 추출을 위해 2 N NaOH(aq)(720㎖)를 첨가하였다. 수층을 100㎖의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 850㎖의 0.7N HCl(aq)로 추출하였다. 수층을 900㎖의 DCM을 첨가하였다. 혼합물에 150㎖의 30% NaOH(aq)를 첨가하여 pH를 14로 조절하였다. 유기층을 건조 증발시켜 고체를 얻었다. 고체를 슬러리에 대해 240㎖의 MeOH 및 30㎖의 H2O를 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 나서, 80㎖의 MeOH/H2O = 8/1(v/v)로 세척하였다. 습식 케이크를 40℃에서 주말 내내 진공 건조시켜 화합물 7(48.8 g; 2-( 1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복스아마이드)을 대략 59% 수율, 98.4% 순도로 얻었다. MS: m/z 500.164 [M+H]+. MP: 238.0-239.6℃. 이하에 나타내는 바와 같은 CDCl3에서의 1H NMR 및 13C NMR.
Figure pct00099
실시예 21: 화합물 8의 합성
Figure pct00100
5ℓ 반응기에 에틸 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복실레이트(50.5g)와 DCM(1100㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 DBU(55㎖)와 1-(3-아미노프로필)헥사하이드로-1H-아제핀-2-온(41g)을 첨가하였고, 이어서, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. AlCl3(20.3g)을 서서히 첨가하는 한편, 온도를 15℃ 이하에서 유지하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 추출을 위해 혼합물에 1000㎖의 2 N NaOH(aq)를 첨가하였다. 수층을 300㎖의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 1000㎖의 HCl(aq)(pH = 1)로 추출하였다. 유기층을 다시 300㎖의 HCl(aq)(pH = 1)로 추출하였다. 합한 수층을 900㎖의 DCM을 첨가하였다. 혼합물에 30% NaOH(aq)를 첨가하여 pH를 14로 조절하였다. 수층을 300㎖의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 증발시켰다. 40℃에서 슬러리를 위해 잔사에 500㎖의 THF를 첨가하였고, 이어서, 500㎖의 n-헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 습식 케이크를 500㎖의 THF/n-헵탄 = 1/1 (v/v)으로 세척하였다. 습식 케이크를 40℃에서 밤새 진공 건조시켜 화합물 8 (54.5g; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-N-(3-(2-옥소아제판-1-일)프로필)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복스아마이드)을 84% 수율, 98.3% 순도로 진공건조시켰다. MS: m/z 561.242 [M+H]+. MP: 185.2-186.6℃. 이하에 나타내는 바와 같은 CDCl3에서의 1H NMR 및 13C NMR.
Figure pct00101
실시예 22: 화합물 9의 합성
Figure pct00102
DCM(1500㎖, 대략 33 부분(v/w)) 중의 화합물 I(45 g; 합성에 대해 WO 2009/046383 참조) 용액에 20 내지 25℃로 35% H2O2(300㎖, 대략 35 당량)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 대략 18시간 동안 교반시켰다. 상 분리 후에, 유기층에 추출을 위해 300㎖의 정수물(PPW)을 첨가하였다. 상 분리 후에, 합한 수층에 추출을 위해 300㎖의 DCM을 첨가하였다. 상 분리 후에, 수층을 증발시켜 DCM을 제거하였다. 수층을 동결건조시켜 48.6g의 화합물 9 (2-(4-메틸-4-옥시도다이아제판-4-이움-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복스아마이드)를 대략 100% 수율, 98.2% 순도로 얻었다. MS: m/z 530.187 [M+H]+. 이하에 나타내는 바와 같은 CDCl3에서의 1H NMR 및 13C NMR.
Figure pct00103
실시예 23: 화합물 10의 합성
Figure pct00104
1ℓ 반응기에 맑은 용액으로서 아세트산(220㎖) 중의 화합물 I(11.1g)을 첨가하였다. 혼합물에 CuBr(4.61g)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 혼합물에 대략 1시간의 첨가 시간 동안 70% t-BuOOH(aq)를 첨가한 한편, 온도를 30℃ 이하에서 유지하였다. 용액의 색은 황색 슬러리로부터 녹색 슬러리로 바뀌었다. 혼합물을 3 내지 5일 동안 교반시켰다. 혼합물을 1500㎖의 H2O 및 1600㎖의 DCM에 첨가하였다. 혼합물에 28 내지 33%의 NH3(aq)를 첨가하여 pH를 11로 조절하는 한편, 온도를 30℃ 이하에서 유지하였다. 상분리를 위해 혼합물을 침강시키고, 유기층과 수층 사이에서 일부 고체를 관찰하였다. 수층을 500㎖의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 600㎖의 0.15% NH3(aq)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 나서, 에멀션층을 버렸다. 유기층을 증발건조시켰다. 잔사에 60㎖의 DMSO를 첨가하고 나서 10분 동안 음파처리하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 여과시키고, 습식 케이크를 10㎖ MeOH로 세척하였다. 습식 케이크에 슬러리를 위해 10㎖의 DCM을 첨가하고, 이어서, 증발건조시켜 잔여 MeOH를 제거하였다. 화합물 10 (1.8 g; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)카보닐)-5-옥소-5H-벤조[4,5]티아졸로[3,2-a][1,8]나프티리딘-6-카복스아마이드)를 15% 수율, 93.6% 순도로 얻었다. MS: m/z 528.183 [M+H]+. 이하에 나타내는 바와 같은 CDCl3에서의 1H NMR 및 13C NMR.
Figure pct00105
생물학적 실시예
실시예 24: 항-증식 분석
DLD-1 모체 및 BRCA2-/- 동유전자형 세포주 화합물 I 및 화합물 1 및 7 내지 10의 민감도를 144시간 증식 분석에서 평가하였다. 세포를 이하에 나타내는 파종 밀도에서 10% FBS로 보충한 맥코이(McCoy) 5A 배지 내 384-웰 플레이트에 파종시키고, 화합물 또는 비히클 대조군의 첨가 전에 밤새 접착시켰다. 화합물을 칭량하고 나서, 세포 처리 직전에 DMSO 중의 저장액을 만들었다. 화합물의 연속 희석물을 DMSO에서 제조하고 나서, 배지에서 희석시킨 후에 세포에 4회 중복 첨가하여 그래프 상에 나타낸 최종 농도를 제공하였다(10μM 상부 농도, 9-점반-log 연속 희석, 모든 처리에 대해 0.2% DMSO 최종 농도). 세포를 화합물과 함께 습윤화된 분위기에서 144시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 분석 종료 시, ATPlite(퍼킨 엘머)시약을 각각의 웰에 이미 존재하는 세포 배양 배지의 용적과 동일한 용적으로 첨가하고 나서, 플레이트를 제조업자의 설명서에 따라 처리하였다. 배지 단독 배경 값을 차감하고 나서, 데이터를 그래프패드 프리즘의 4-모수 로지스틱 식을 이용하여 데이터를 분석하였다. DLD-1 모체(HD PAR-008) DLD-1 BRCA2-/- (HD 105-007)를 사용하였다.
DLD-1 BRCA2-/- 계통은 앞서 알 수 있는 바와 같이(R2259) 모 계통에 비해 화합물 I에 대해 유의하게 더 민감하였다(200배). 모 계통에 비해 BRCA2 널 계통의 민감도는 다른 시험 제제에 의해 달라졌다. 화합물 1은 극도로 민감하였고, 화합물 7 내지 10은 고도로/보통으로 민감하였다. 표 40 참조. 용량 반응 곡선을 도 19A 내지 도 19F에 나타낸다.
시험한 모든 제제가 DMSO에서 10mM 저장액을 구성할 때 불완전한 용해도의 징후를 나타내었다는 것을 주목하였다.
Figure pct00106
확인하는 인용구에 의해 본 명세서에 언급한 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다.
열거한 참고문헌과 본 명세서 간에 임의의 상충이 있는 경우에, 본 명세서로 제어할 것이다. 본 출원의 실시형태를 설명함에 있어서, 명확함을 위해 구체적 용어를 사용한다. 그러나, 본 발명을 이렇게 선택한 구체적 용어로 제한하는 것으로 의도하지는 않는다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명의 범주의 제한으로서 간주되어서는 안 된다. 제시한 모든 실시예는 대표적인 것이며, 비제한적이다. 상기 기재한 실시형태는 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이, 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 변형되거나 달라질 수 있다. 따라서 청구범위 및 이들의 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 설명한 것과 다르게 실행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (213)

  1. 약제학적 조성물로서, 하기 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되,
    Figure pct00107

    상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 동결건조된 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 고체 조성물인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00108
    을 포함하되,
    상기 조성물은 실온에서 1개월 동안 저장되는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 14일 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00109
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물이 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 1% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00110
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되;
    상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00111
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 8℃ 범위의 온도에서 약 36개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1.0% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 0.3% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 조성물은 0.2% 미만의 화합물 9를 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 약 36개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1.2% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 0.6% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 조성물은 0.3% 미만의 화합물 9를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 24개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 12개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 6개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 3개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 증량제(bulking agent)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스인, 약제학적 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 증량제는 만니톨인, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I의 N-옥사이드 불순물이 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  31. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 동결건조시키기 위한 용액은 화합물 I을 15㎎/㎖ 초과의 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화합물 I의 농도는 25㎎/㎖ 초과인, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아스코브산이 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 이용한 재구성 시 상기 조성물은 약 4 내지 약 6 범위의 pH를 제공하는, 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 물로 재구성 시 상기 조성물은 약 4 내지 약 5.5 범위의 pH를 제공하는, 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 약 -18.23±2.0℃ 및 약 -27.26±2.0℃에서 발열 피크를 갖는 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램을 나타내는, 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 물 함량이 1% 미만인, 약제학적 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항 있어서, 상기 조성물은 약 150㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.3% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 6개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.7% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 6개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 3개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00112
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 0.2% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00113
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 36개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1.2% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 24개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1.0% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 6개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1.0% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 3개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.7% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 2개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물;
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00114
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 0.2% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00115
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 증량제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스인, 약제학적 조성물.
  59. 제56항에 있어서, 상기 증량제는 만니톨인, 약제학적 조성물.
  60. 제2항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불순물의 시험은 실시예 5 또는 실시예 10에서와 같은 파라미터를 이용하여 약 -20℃에서, 약 2℃ 내지 약 8℃, 약 5℃, 실온, 약 25℃, 약 30℃, 약 40℃, 또는 약 50℃의 범위에서, 동결건조 후 14일, 동결건조 후 28일, 동결건조 후 42일, 동결건조 후 96일, 동결건조 후 6개월, 동결건조 후 12개월, 동결건조 후 24개월, 및/또는 동결건조 후 36개월에 수행되는, 약제학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 실온에서 저장된 후에 상기 조성물은 약 0.5% 미만의 화합물 7을 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 제60항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 실온에서 저장된 후에 상기 조성물은 약 0.35% 미만의 화합물 7을 포함하는, 약제학적 조성물.
  63. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물인, 약제학적 조성물.
  64. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 수성 조성물인, 약제학적 조성물.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 조성물은 1ppm 이하의 용존 산소를 포함하는, 약제학적 조성물.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1ppm 미만의 용존 산소를 포함하는, 약제학적 조성물.
  67. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 증량제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스인, 약제학적 조성물.
  70. 제68항에 있어서, 상기 증량제는 만니톨인, 약제학적 조성물.
  71. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 4.5 ± 1인, 약제학적 조성물.
  72. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 4.5 ± 0.5인, 약제학적 조성물.
  73. 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 4.5 ± 0.1인, 약제학적 조성물.
  74. 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  75. 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.7% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  76. 제63항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 2개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  77. 제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 3개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  78. 제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 25℃/60% RH 범위의 온도에서 약 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.1% 미만의
    Figure pct00116
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  79. 제63항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 25℃/60% RH 범위의 온도에서 약 2개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.2% 미만의
    Figure pct00117
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  80. 제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 시 상기 조성물은 1ppm 미만의 용존 산소를 포함하는, 약제학적 조성물.
  81. 제63항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 증량제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  83. 제81항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스인, 약제학적 조성물.
  84. 제81항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스 또는 만니톨인, 약제학적 조성물.
  85. 제63항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 4.5 ± 1인, 약제학적 조성물.
  86. 제63항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스이되, 상기 조성물은 pH가 4.5 ± 0.5인, 약제학적 조성물.
  87. 제63항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 4.0 ± 0.5인, 약제학적 조성물.
  88. 제63항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 저장된 후에 조성물은 약 0.5% 미만의 화합물 7을 포함하는, 약제학적 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 저장 온도는 약 5℃, 25℃, 30℃ 또는 40℃인, 약제학적 조성물.
  90. 제88항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.4% 미만의 화합물 7을 포함하는, 약제학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 저장 온도는 약 5℃, 25℃, 30℃ 또는 40℃인, 약제학적 조성물.
  92. 제63항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.5% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  93. 제92항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 실온에서 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.2% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  94. 제92항에 있어서, 상기 조성물이 3개월 이하 동안 약 30℃에서 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.25% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  95. 제92항에 있어서, 상기 조성물이 1개월 이하 동안 약 40℃에서 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.25% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  96. 제92항에 있어서, 상기 조성물이 2개월 이하 동안 약 40℃에서 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.35% 미만의 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  97. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 액체 조성물인, 약제학적 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 상기 조성물은 약 1% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물은 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.4% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  102. 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물은 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 0.1% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서인, 약제학적 조성물.
  103. 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00118
    을 포함하되,
    상기 고체 동결건조 조성물은 실온에서 1개월 동안 저장된, 약제학적 조성물.
  104. 제97항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래되는 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  105. 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00119
    을 포함하되,
    상기 고체 동결건조 조성물은 실온에서 1개월 동안 저장되는, 약제학적 조성물.
  106. 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.4% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물;
  107. 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.4% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  108. 제97항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 1개월 동안 저장된 후에, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  109. 제97항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.1% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 하나 이상의 탄화수소에서인, 약제학적 조성물.
  110. 제97항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00120
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  111. 제97항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 약 0.2% 미만의 불순물을 포함하되,
    상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  112. 제97항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 동결건조 조성물이 약 2℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 1개월 동안 저장된 후에, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00121
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  113. 제97항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.3% 미만의 불순물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  114. 제113항에 있어서, 상기 조성물은 0.1% 미만의
    Figure pct00122
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  115. 제97항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I의 산화로부터 초래된 0.2% 미만의 불순물을 포함하되, 상기 화합물 I의 산화는 화합물 I의 N-옥사이드인, 약제학적 조성물.
  116. 제97항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.2% 미만의
    Figure pct00123
    을 포함하는, 약제학적 조성물.
  117. 제97항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I을 약 15㎎/㎖ 이상의 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
  118. 제97항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I을 약 25㎎/㎖ 이상의 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
  119. 제97항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 증량제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  120. 제119항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  121. 제119항에 있어서, 상기 증량제는 수크로스인, 약제학적 조성물.
  122. 제119항에 있어서, 상기 증량제는 만니톨인, 약제학적 조성물.
  123. 제97항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I의 N-옥사이드 분해물이 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  124. 제97항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제가 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  125. 제97항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 4 내지 약 6 범위의 pH를 제공하는, 약제학적 조성물.
  126. 제97항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 4 내지 약 5.5 범위의 pH를 제공하는, 약제학적 조성물.
  127. 제97항 내지 제126항 중 어느 한 항 있어서, 상기 조성물은 약 150㎎의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  128. 제97항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 바이알에 있는, 약제학적 조성물.
  129. 제97항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 I.V. 용액/유체 백(bag) 또는 I.V. 용액 라인(line)에서 추가로 희석되는, 약제학적 조성물.
  130. 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되; 상기 조성물은 화합물 1, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  131. 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되; 상기 조성물은 화합물 1을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  132. 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되; 상기 조성물은 화합물 7을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  133. 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되; 상기 조성물은 화합물 8을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  134. 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되; 상기 조성물은 화합물 9를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  135. 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하되; 상기 조성물은 화합물 10을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  136. 제130항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 화합물 9 및 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  137. 제130항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 화합물 1, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10을 포함하는, 약제학적 조성물.
  138. 제130항 내지 제137항 중 어느 한 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 11 및 화합물 12로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  139. 제130항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 화합물 1 내지 화합물 12를 포함하는, 약제학적 조성물.
  140. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00124
  141. 제140항에 있어서, 상기 화합물은 단리된, 화합물.
  142. 제140항 또는 제141항에 있어서, 상기 화합물은 정제된, 화합물.
  143. 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한, 화합물.
  144. 제140항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 약 95% 순수한, 화합물.
  145. 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00125
    .
  146. 제145항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00126

    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  147. 제145항 또는 제146항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한, 약제학적 조성물
  148. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 약 95% 순수한, 약제학적 조성물.
  149. 제145항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 약 97% 순수한, 약제학적 조성물.
  150. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 약 95% 순수한, 약제학적 조성물.
  151. 제145항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 약 97% 순수한, 약제학적 조성물.
  152. 약제학적 조성물로서,
    (a) 약제학적으로 허용 가능한 부형제; 및
    (b) 구조식
    Figure pct00127
    을 갖는 실질적으로 순수 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  153. 제152항에 있어서, 상기 화합물은 약 95% 순수한, 약제학적 조성물.
  154. 제152항 또는 제153항에 있어서, 상기 화합물은 95% 순수한, 약제학적 조성물.
  155. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 BRCA2 야생형 세포주에 비한 BRCA2 널(null) 세포주에 대한 민감도를 보여주는, 약제학적 조성물.
  156. 제155항에 있어서, 상기 BRCA2 널 세포주의 상기 민감도는 상기 BRCA2 야생형 세포주보다 적어도 2배 더 큰, 약제학적 조성물.
  157. 제155항에 있어서, 상기 BRCA2 널 세포주의 상기 민감도는 상기 BRCA2 야생형 세포주보다 적어도 20배 더 큰, 약제학적 조성물.
  158. 제155항에 있어서, 상기 BRCA2 널 세포주의 상기 민감도는 상기 BRCA2 야생형 세포주보다 적어도 200배 더 큰, 약제학적 조성물.
  159. 제152항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 약제학적 활성제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  160. 제159항에 있어서, 상기 적어도 1종의 약제학적 활성제는 PARP 저해제 또는 CDK 저해제인, 약제학적 조성물.
  161. 제160항에 있어서, 상기 PARP 저해제는 4-(3-(1-(사이클로프로판카보닐)피페라진-4-카보닐)-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온(올라파립, AZD2281, Ku-0059436), 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아마이드(벨리파립, ABT-888), (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-8,9-다이하이드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온(탈라조파립, BMN 673), 4-아이오도-3-나이트로벤즈아마이드(이니파립, BSI-201), 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-다이하이드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-온 인산(루카파립, AG-014699, PF-01367338), 2-[4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐]-5,6-다이하이드로이미다조[4,5,1-jk][1,4]벤조다이아제핀-7(4H)-온(AG14361), 3-아미노벤즈아마이드(INO-1001), 2-(2-플루오로-4-((S)-피롤리딘-2-일)페닐)-3H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아마이드(A-966492), N-(5,6-다이하이드로-6-옥소-2-페난트리딘일)-2-아세트아마이드 하이드로클로라이드(PJ34, PJ34 HCl), MK-4827, 3,4-다이하이드로-4-옥소-3,4-다이하이드로-4-옥소-N-[(1S)-1-페닐에틸]-2-퀴나졸린프로판아마이드(ME0328), 5-(2-옥소-2-페닐에톡시)-1(2H)-아이소퀴놀리논(UPF-1069) 또는 4-[[4-플루오로-3-[(4-메톡시-1-피페리딘일)카보닐]페닐]메틸]-1(2H)-프탈라지논(AZD 2461)인, 약제학적 조성물.
  162. 제160항에 있어서, 상기 CDK 저해제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립(CYC202, R-로스코비틴), ZK-304709 AT7519M, P276-00, SCH 727965, AG-024322, LEE011, LY2835219, P1446A-05, BAY 1000394, SNS-032 또는 5-((3-클로로페닐)아미노)벤조[c][2,6]나프티리딘-8-카복실산인, 약제학적 조성물.
  163. 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제162항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적 조성물을 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  164. 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제63항 내지 제129항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 세포 증식 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  165. 제164항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상체에게 직접 주사되는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  166. 제165항에 있어서, 상기 조성물은 I.V. 용액/유체 백 또는 I.V. 라인에서 희석되고, 상기 대상체에게 투여되는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  167. 제163항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 증식 장애는 암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  168. 제167항에 있어서, 상기 암은 혈액암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 간암, 난소암, 자궁경부암, 유잉 육종, 췌장암, 림프절의 암, 결장암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 신장암, 골육종, 심장암, 자궁암, 위장 악종 및 후부 및 구강의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  169. 제167항에 있어서, 상기 암은 혈액암, 결장직장암, 난소암, 유방암, 자궁경부암, 폐암, 간암, 췌장암, 림프절의 암, 결장암, 전립선암, 뇌암, 두경부암, 골암, 유잉 육종, 피부암, 신장암, 골육종 및 심장암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  170. 제167항에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유잉 육종, 두경부암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  171. 제168항 또는 제169항에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병, 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  172. 제167항에 있어서, 상기 대상체는 DNA 복구 유전자에서 돌연변이를 갖는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  173. 제172항에 있에서, 상기 DNA 복구 유전자는 상동성 재조합(homologous recombinant: HR) 또는 비상동성 말단접합(non-homologous end joining: NHEJ) 유전자인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  174. 제172항에 있어서, 상기 DNA 복구 유전자는 상기 상동 재조합(HR) 또는 비상동성 말단접합(NHEJ) 의존적 데옥시리보핵산(DNA) 이중가닥 파손(double strand break: DSB) 복구 경로 내 유전자인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  175. 제167항에 있어서, 상기 암은 BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  176. 제167항에 있어서, 암은 BRCA 돌연변이체 암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 암은 BRCA2-돌연변이된 암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  178. 제175항에 있어서, 상기 BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  179. 제176항에 있어서, 상기 BRCA 돌연변이체 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  180. 제175항에 있어서, 상기 BRCA 돌연변이체 또는 BRCA-유사 돌연변이체 암은 유방암 또는 전립선암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  181. 제176항에 있어서, 상기 BRCA 돌연변이체 암은 유방암 또는 전립선암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  182. 제167항에 있어서, 상기 암은 BRCA2 결핍(deficient) 또는 BRCA1 결핍암(deficient cancer)인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  183. 제167항에 있어서, 상기 암은 BRCA2 결핍암인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  184. 제163항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  185. 제184항에 있어서, 상기 대상체는 BRCA 돌연변이 또는 BRCA-유사 돌연변이를 운반하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  186. 제185항에 있어서, 상기 BRCA 돌연변이 또는 BRCA-유사 돌연변이는 BRCA2 돌연변이인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  187. 제184항에 있어서, 상기 대상체는 BRCA 돌연변이를 운반하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  188. 제187항에 있어서, 상기 BRCA 돌연변이 또는 BRCA-유사 돌연변이는 BRCA2 돌연변이인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  189. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 상기 대상체의 체표면적(㎡)당 약 25㎎ 내지 약 850㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  190. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 상기 대상체의 체표면적(㎡)당 약 150㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 방법.
  191. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 상기 대상체의 체표면적(㎡)당 약 375㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  192. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 상기 대상체의 체표면적(㎡)당 약 550㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  193. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 상기 대상체의 체표면적(㎡)당 약 25㎎ 내지 약 250㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  194. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 상기 대상체의 체표면적(㎡)당 약 50㎎ 내지 약 170㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  195. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 약 150㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  196. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 25㎎ 내지 약 850㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  197. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 150㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  198. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 375㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  199. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 550㎎ 내지 약 750㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  200. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 25㎎ 내지 약 250㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  201. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 대상체의 체표면적(㎡)당 약 50㎎ 내지 약 170㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  202. 제163항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물은 약 150㎎의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  203. 제163항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1종 이상의 추가적인 치료제 및/또는 방사선 요법을 공동 투여하는 단계를 더 포함하는, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  204. 제203항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 치료제는 항암제 또는 면역치료제인, 세포 증식 장애를 치료 또는 개선시키는 방법.
  205. 대상체에서 Pol I 전사를 저해하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 Pol I 전사의 저해가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, Pol I 전사를 저해하는 방법.
  206. 대상체에서 Pol I 전사를 저해하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제63항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 Pol I 전사의 저해가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, Pol I 전사를 저해하는 방법.
  207. 제205항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, Pol I 전사를 저해하는 것은 말초혈액 단핵 세포에서인, Pol I 전사를 저해하는 방법.
  208. 제207항에 있어서, 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하고 1시간 후에 평균 약 15% 이상의 저해 수준이 관찰될 수 있는, Pol I 전사를 저해하는 방법.
  209. 제205항에 있어서, 제63항 내지 제129항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 대상체에게 직접 주사하는, Pol I 전사를 저해하는 방법.
  210. 제205항에 있어서, 제63항 내지 제129항 중 어느 한 항의 조성물은 I.V. 용액/유체 백 또는 I.V. 라인에서 희석되고, 상기 대상체에게 투여되는, Pol I 전사를 저해하는 방법.
  211. 대상체에서 G-사중체(G-quadruplex: G4)를 안정화시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 G-사중체의 안정화가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, G-사중체를 안정화시키는 방법.
  212. 대상체에서 G-사중체(G4)를 안정화시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제63항 내지 제129항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 G-사중체의 안정화가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, G-사중체를 안정화시키는 방법.
  213. 제211항 또는 제212항에 있어서, 상기 안정화 G4는 말초혈액 단핵 세포에서인, G-사중체를 안정화시키는 방법.
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