JP2021513986A - キノロン類似体及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月15日出願の米国仮特許出願第62/631,171号及び2018年2月15日出願の米国仮特許出願第62/631,174号の優先権の利益を主張し、それらの開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
医薬技術分野の当業者は、固体形態の医薬品有効成分が、重要な生理化学的品質、例えば、安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、粒径、嵩密度、流動性、多形含量、及び他の特性などを制御する最良の方法を提供することを理解している。したがって、優れた保存期間を有し、四環式キノロン化合物の最適な製剤を得るのに有利であるそのような固体形態を作製するためのプロセスが必要である。これらの固体形態は、医薬用途に好適なはずである。
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態について記載することのみを目的とし、限定することを意図するものではないと理解されるべきである。
化合物Iは、合成的に誘導した小分子であり、これはDNA G四重鎖(G4)構造と選択的に結合して安定化させ得る。化合物Iの主要な特質は、分割を目的としたインタクトなBRCA1/2及び他の相同組換え媒介経路に依存するG4安定化によるDNA損傷の誘導を含む。BRCA1/2及び相同組換え(HR)欠損腫瘍細胞に影響を及ぼす累積変異は、合成致死性をもたらす。
一実施形態では、本発明は、化合物I(遊離塩基)の固体凍結乾燥形態を提供する。別の実施形態では、本発明は、化合物Iの薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を提供する。
RP−HPLCクロマトグラフィーパラメータ(塩基性移動相)
一実施形態では、本発明は、化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物の固体凍結乾燥形態を生成するプロセスを提供する。
a)化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を約5%〜約15%の増量剤溶液に添加すること、
b)ステップa)の溶液のpHを、酸性水溶液、塩基性水溶液、及び/または緩衝塩もしくは緩衝液で約4〜約5の間で調整すること、
c)ステップb)の溶液を約−20℃〜約−60℃の間で凍結させること、
d)場合により、約−5℃〜約−50℃の間でアニーリングし、次いで温度を約−30℃〜約−60℃の間まで下げること、
e)ステップc)またはステップd)について約−30℃〜約−50℃の間で真空状態を開始すること、
f)減圧下において、−10℃〜約−40℃の間の第1温度で乾燥させること、ならびに
g)減圧下において、0℃〜約30℃の間の第2温度で乾燥させること
を含み、酸性水溶液は、場合によりステップa)に添加されて溶解を促進し、ステップc)は場合により複数の段階で、異なる温度で実施され、ステップf)は、場合によりステップg)の前に−10℃〜約−40℃の間の同じまたは異なる温度で最大5回反復される。
一実施形態では、本発明は、化合物I、または薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、固体形態または液体形態である。一実施形態では、本発明は、化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む組成物を提供し、組成物は、組成物が約2℃〜約30℃の範囲の温度で少なくとも28日間または少なくとも1か月間保存された後に、約1%未満の不純物を含む。
本発明はまた、化合物1〜12、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、単離化合物1〜12、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。別の実施形態では、本発明は、精製化合物1〜12、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。一実施形態では、本発明は、単離及び精製化合物1〜12、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。他の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な化合物1〜12、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるような、化合物1〜12のうち少なくとも1つ、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを活性成分として、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、様々な目的で製剤に添加される。
本発明はまた、細胞の増殖に関連する障害の処置を提供する。一態様では、細胞増殖に関連する障害に罹患した細胞を、化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物と接触させることを含む、p53タンパク質を選択的に活性化する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物の固体凍結乾燥形態と接触させることを含む。別の実施形態では、がん及び/または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物の固体凍結乾燥形態と接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導する、または障害の進行を緩和もしくは遅延させる場合がある。
RP−HPLCクロマトグラフィーパラメータ(酸性移動相)
RP−HPLCクロマトグラフィーパラメータ(塩基性移動相)
実施例11.細胞生存能評価及び細胞増殖評価
(実施例20〜24)の方法
実施例24:抗増殖アッセイ
Claims (213)
- 前記組成物が、凍結乾燥化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む固体組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が0.5%未満の不純物を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する約0.4%未満の不純物を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.1%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が、1つ以上の炭化水素で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する1%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が、1つ以上の炭化水素で行われる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.1%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が、1つ以上の炭化水素で行われる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が約2℃〜約8℃の範囲の温度で約36か月間保存された後に、前記組成物が約1.0%未満の不純物を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が0.3%未満の化合物10を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が0.2%未満の化合物9を含む、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で約36か月間保存された後に、前記組成物が約1.2%未満の不純物を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が0.6%未満の化合物10を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が0.3%未満の化合物9を含む、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で約24か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で約12か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で約6か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で約3か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が増量剤を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち1つ以上から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロースである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がマンニトールである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物IのN−オキシド不純物を実質的に含まない、請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 組成物を凍結乾燥させるための溶液が、15mg/ml超の濃度で化合物Iを含む、請求項2〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物Iの濃度が25mg/ml超である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が抗酸化剤を実質的に含まない、請求項1〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がアスコルビン酸を実質的に含まない、請求項1〜33のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容される希釈剤で再構成すると、約4〜約6の範囲のpHを提供する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、水で再構成すると約4〜約5.5の範囲のpHを提供する、請求項35に記載の医薬組成物。
- 約−18.23±2.0℃及び約−27.26±2.0℃に発熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1%未満の含水量を有する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約150mgの化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が0.5%未満の不純物を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が0.3%未満の不純物を含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で6か月間保存された後に、前記組成物が0.7%未満の不純物を含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で6か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する約0.5%未満の不純物を含む、請求項1〜42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で3か月間保存された後に、前記組成物が0.5%未満の不純物を含む、請求項1〜43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項1〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で36か月間保存された後に、前記組成物が1.2%未満の不純物を含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で24か月間保存された後に、前記組成物が1.0%未満の不純物を含む、請求項1〜48のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で6か月間保存された後に、前記組成物が1.0%未満の不純物を含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で3か月間保存された後に、前記組成物が0.7%未満の不純物を含む、請求項1〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で2か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する約0.5%未満の不純物を含む、請求項1〜51のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項1〜53のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が増量剤を含む、請求項1〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち1つ以上から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロースである、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がマンニトールである、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記不純物の試験が、実施例5または実施例10と同様のパラメータを使用して約−20℃で、約2℃〜約8℃の範囲で、約5℃で、室温、約25℃で、約30℃で、約40℃で、または約50℃で凍結乾燥の14日後、凍結乾燥の28日後、凍結乾燥の42日後、凍結乾燥の96日後、凍結乾燥の6か月後、凍結乾燥の12か月後、凍結乾燥の24か月後、及び/または凍結乾燥の36か月後に実施される、請求項2〜59のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で3か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約0.5%未満の化合物7を含む、請求項60に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で3か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約0.35%未満の化合物7を含む、請求項60に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む液体組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む水性組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が1ppm以下の溶存酸素を含む、請求項63または64に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が1ppm未満の溶存酸素を含む、請求項63〜65のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が増量剤を含む、請求項63〜67のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち1つ以上から選択される、請求項67に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロースである、請求項68に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がマンニトールである、請求項68に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が4.5±1のpHを有する、請求項63〜70のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が4.5±0.5のpHを有する、請求項63〜70のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が4.5±0.1のpHを有する、請求項63〜70のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項63〜73のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が約0.7%未満の不純物を含む、請求項63〜74のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で2か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項63〜75のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で3か月間保存された後に、前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項63〜76のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、調製時に1ppm未満の溶存酸素を含む、請求項63〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が増量剤を含む、請求項63〜80のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち1つ以上から選択される、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロースである、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロース、またはマンニトールである、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が4.5±1のpHを有する、請求項63〜84のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロースであり、前記組成物が4.5±0.5のpHを有する、請求項63〜86のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が4.0±0.5のpHを有する、請求項63〜84のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が3か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約0.5%未満の化合物7を含む、請求項63〜87のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記保存温度が約5℃、25℃、30℃または40℃である、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が3か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約0.4%未満の化合物7を含む、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記保存温度が約5℃、25℃、30℃または40℃である、請求項90に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が3か月以下の期間で保存された後に、前記組成物が約0.5%未満の化合物10を含む、請求項63〜91のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が3か月以下の期間で室温で保存された後に、前記組成物が約0.2%未満の化合物10を含む、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が3か月以下の期間で約30℃で保存された後に、前記組成物が約0.25%未満の化合物10を含む、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が1か月以下の期間で約40℃で保存された後に、前記組成物が約0.25%未満の化合物10を含む、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が2か月以下の期間で約40℃で保存された後に、前記組成物が約0.35%未満の化合物10を含む、請求項92に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む液体組成物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約1%未満の不純物を含む、請求項97に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約0.5%未満の不純物を含む、請求項97または98に記載の医薬組成物。
- 前記固体凍結乾燥組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が0.5%未満の不純物を含む、請求項97〜99のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固体凍結乾燥組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する約0.4%未満の不純物を含む、請求項97〜100のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固体凍結乾燥組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.1%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が、1つ以上の炭化水素で行われる、請求項97〜101のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が室温で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項97〜103のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記固体凍結乾燥組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する約0.4%未満の不純物を含む、請求項97〜105のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固体凍結乾燥組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する約0.4%未満の不純物を含む、請求項97〜106のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固体凍結乾燥組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が0.5%未満の不純物を含む、請求項97〜107のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固体凍結乾燥組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.1%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が、1つ以上の炭化水素で行われる、請求項97〜108のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が約2℃〜約30℃の前記範囲の温度で1か月間保存された後に、前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、
前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項97〜110のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が0.3%未満の不純物を含む、請求項97〜112のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が化合物Iの酸化に起因する0.2%未満の不純物を含み、前記化合物Iの酸化が化合物IのN−オキシドである、請求項97〜114のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約≧15mg/mlの濃度で化合物Iを含む、請求項97〜116のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約≧25mg/mlの濃度で化合物Iを含む、請求項97〜117のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が増量剤を含む、請求項97〜118のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤が、スクロース、マンニトール、及びトレハロースからなる群のうち1つ以上から選択される、請求項119に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がスクロースである、請求項119に記載の医薬組成物。
- 前記増量剤がマンニトールである、請求項119に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物IのN−オキシド分解物を実質的に含まない、請求項97〜122のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が抗酸化剤を実質的に含まない、請求項97〜123のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約4〜約6の範囲のpHを提供する、請求項97〜124のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が約4〜約5.5の範囲のpHを提供する、請求項97〜125のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約150mgの化合物I、またはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項97〜126のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がバイアル中にある、請求項97〜127のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、I.V.溶液/流体バッグまたはI.V.溶液系でさらに希釈される、請求項97〜128のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が、化合物1、化合物7、化合物8、化合物9及び化合物10からなる群から選択される1つ以上の化合物をさらに含む、前記医薬組成物。
- 化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物1をさらに含む、前記医薬組成物。
- 化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物7をさらに含む、前記医薬組成物。
- 化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物8をさらに含む、前記医薬組成物。
- 化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物9をさらに含む、前記医薬組成物。
- 化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記組成物が化合物10をさらに含む、前記医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物、ならびに化合物9及び化合物10を含む、請求項130に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物、化合物1、化合物7、化合物8、化合物9ならびに化合物10を含む、請求項130に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物11、及び化合物12からなる群から選択される1つ以上の化合物をさらに含む、請求項130〜137のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物、ならびに化合物1〜12を含む、請求項130に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が単離されている、請求項140に記載の化合物。
- 前記化合物が精製されている、請求項140または141に記載の化合物。
- 前記化合物が実質的に純粋である、請求項140〜142のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が少なくとも約95%の純度である、請求項140〜143のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が実質的に純粋である、請求項145または146に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも約95%の純度である、請求項145〜147のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも約97%の純度である、請求項145〜148のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも95%の純度である、請求項145〜147のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が少なくとも97%の純度である、請求項145〜148のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が約95%の純度である、請求項152に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が95%の純度である、請求項152または153に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、BRCA2野生型細胞株と比較して前記BRCA2 null細胞株に対して感度を示す、請求項152〜154のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記BRCA2 null細胞株の前記感度が、前記BRCA2野生型細胞株よりも少なくとも2倍高い、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記BRCA2 null細胞株の前記感度が、前記BRCA2野生型細胞株よりも少なくとも20倍高い、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記BRCA2 null細胞株の前記感度が、前記BRCA2野生型細胞株よりも少なくとも200倍高い、請求項155に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの医薬活性剤をさらに含む、請求項152〜158のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの医薬活性剤が、PARP阻害剤またはCDK阻害剤である、請求項159に記載の医薬組成物。
- 前記PARP阻害剤が、4−(3−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−4−カルボニル)−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オン(オラパリブ、AZD2281、Ku−0059436)、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミド(ベリパリブ、ABT−888)、(8S,9R)−5−フルオロ−8−(4−フルオロフェニル)−9−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−8,9−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3,2−de]フタラジン−3(7H)−オン(タラゾパリブ、BMN673)、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(イニパリブ、BSI−201)、8−フルオロ−5−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−1(6H)−オンリン酸(ルカパリブ、AG−014699、PF−01367338)、2−[4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[4,5,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−7(4H)−オン(AG14361)、3−アミノベンズアミド(INO−1001)、2−(2−フルオロ−4−((S)−ピロリジン−2−イル)フェニル)−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド(A−966492)、N−(5,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−フェナントリジニル)−2−アセトアミド塩酸塩(PJ34、PJ34 HCl)、MK−4827、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−キナゾリンプロパンアミド(ME0328)、5−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)−1(2H)−イソキノリノン(UPF−1069)、または4−[[4−フルオロ−3−[(4−メトキシ−1−ピペリジニル)カルボニル]フェニル]メチル]−1(2H)−フタラジノン(AZD2461)である、請求項160に記載の医薬組成物。
- 前記CDK阻害剤が、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC202、R−ロスコビチン)、ZK−304709 AT7519M、P276−00、SCH727965、AG−024322、LEEE011、LY2835219、P1446A−05、BAY1000394、SNS−032、または5−((3−クロロフェニル)アミノ)ベンゾ[c][2,6]ナフチリジン−8−カルボン酸である、請求項160に記載の医薬組成物。
- 対象における細胞増殖性障害の処置方法または改善方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜162のいずれか1項に記載の、治療有効量の前記化合物または医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象における細胞増殖性障害の処置方法または改善方法であって、それを必要とする対象に、請求項63〜129のいずれか1項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記組成物が前記対象に直接注入される、請求項164に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象に投与されるI.V.溶液/流体バッグまたはI.V.系で希釈される、請求項165に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害ががんである、請求項163〜166のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、ヘム癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択される、請求項167に記載の方法。
- 前記がんが、ヘム癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、骨癌、ユーイング肉腫、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、及び心臓の癌からなる群から選択される、請求項167に記載の方法。
- 前記がんは、前記がんが乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、ユーイング肉腫、頭頸部癌、及び子宮頸癌からなる群から選択されるものからなる群から選択される、請求項167に記載の方法。
- 前記ヘム癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項168または169に記載の方法。
- 前記対象がDNA修復遺伝子中に変異を有する、請求項167に記載の方法。
- 前記DNA修復遺伝子が、相同組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)遺伝子である、請求項172に記載の方法。
- 前記DNA修復遺伝子が、前記相同組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)依存的デオキシリボ核酸(DNA)二本鎖切断(DSB)修復経路の遺伝子である、請求項172に記載の方法。
- 前記がんが、BRCA変異体またはBRCA様変異体癌である、請求項167に記載の方法。
- がんがBRCA変異体癌である、請求項167に記載の方法。
- がんがBRCA2変異型癌である、請求項176に記載の方法。
- 前記BRCA変異体またはBRCA様変異体癌が、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項175に記載の方法。
- 前記BRCA変異体癌が、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項176に記載の方法。
- 前記BRCA変異体またはBRCA様変異体癌が、乳癌または前立腺癌である、請求項175に記載の方法。
- 前記BRCA変異体癌が、乳癌または前立腺癌である、請求項176に記載の方法。
- 前記がんが、BRCA2欠損またはBRCA1欠損癌である、請求項167に記載の方法。
- 前記がんがBRCA2欠損癌である、請求項167に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項163〜183のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、BRCA変異またはBRCA様変異を保有する、請求項184に記載の方法。
- 前記BRCA変異またはBRCA様変異が、BRCA2変異である、請求項185に記載の方法。
- 前記対象がBRCA変異を保有する、請求項184に記載の方法。
- 前記BRCA変異またはBRCA様変異が、BRCA2変異である、請求項187に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約25mg〜約850mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約150mg〜約750mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約375mg〜約750mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約550mg〜約750mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約25mg〜約250mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約50mg〜約170mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜139のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、約150mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約25mg〜約850mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約150mg〜約750mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約375mg〜約750mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約550mg〜約750mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約25mg〜約250mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、前記対象の体表面積(m2)あたり、約50mg〜約170mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項63〜96のいずれか1項に記載の前記医薬組成物が、約150mgの前記化合物Iまたはその薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、請求項163〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、1つ以上の追加の治療剤及び/または放射線療法を共投与することをさらに含む、請求項163〜202のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療剤が、抗がん剤または免疫療法剤である、請求項203に記載の方法。
- 対象におけるPol I転写の阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜139のいずれか1項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるPol I転写の阻害方法であって、それを必要とする対象に、請求項63〜96のいずれか1項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記Pol I転写の阻害が、末梢血単核細胞中で行われる、請求項205または206に記載の方法。
- 約15%以上の平均阻害レベルが、治療有効量の前記組成物を投与してから1時間後に観察可能である、請求項207に記載の方法。
- 請求項63〜129のいずれか1項に記載の前記組成物が、前記対象に直接注入される、請求項205に記載の方法。
- 請求項63〜129のいずれか1項に記載の前記組成物が、前記対象に投与されるI.V.溶液/流体バッグまたはI.V.系で希釈される、請求項205に記載の方法。
- 対象におけるG四重鎖(G4)の安定化方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜139のいずれか1項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるG四重鎖(G4)の安定化方法であって、それを必要とする対象に、請求項63〜129のいずれか1項に記載の、治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記G4の安定化が、末梢血単核細胞中で行われる、請求項211または212に記載の方法。
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