BRPI0412899B1 - Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a manufatura de um medicamento citotóxico para o tratamento de câncer de ovário, câncer de mama, câncer de próstata ou câncer pancreático - Google Patents

Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a manufatura de um medicamento citotóxico para o tratamento de câncer de ovário, câncer de mama, câncer de próstata ou câncer pancreático Download PDF

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Abstract

composto para inibir a atividade de parp, usos de uma quantidade terapêutica e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de câncer em mamíferos a invenção refere-se aos derivados de lactama-indol tricíclicos e aos derivados de lactama-benzimidazol triacíclicos e ao seu uso na inibição da atividade da enzima parp. a invenção também se refere ao uso destes compostos na preparação de medicamentos.

Description

[001] Esta invenção refere-se a uma série de compostos derivados que são derivados de lactama-indóis tricíclicos e lactama-benzimidazóis tricíclicos e que inibem a poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) e ao seu uso no tratamento de câncer, em particular de câncer de mama.
[002] Tem sido mostrado que recombinação homóloga (HR) desempenha um papel importante no reparo de dano ocorrente em garfos de replicação de DNA em células de mamífero (2). Assim, células deficientes em HR mostram crescimento retardado e exibem níveis maiores de instabilidade genética. Acredita-se que a instabilidade genética devido à perda de reparo de HR em cânceres humanos contribui significativamente com o desenvolvimento de câncer nestas células (1).
[003] Modificação de proteínas nucleares após transcrição por poli(ADP- ribosil)ação em resposta às quebras de fita de DNA desempenha um papel importante no reparo de DNA, na regulação de apoptose, e na manutenção da estabilidade genômica.
[004] Poli(ADR-ribose)polimerase (PARP-1) é o membro principal da família de enzimas PARP e é a proteína nuclear abundante em células de mamífero. PARP-1 catalisa a formação de polímeros de poli(ADP-ribose) (PAR) usando NAD+ como substrato. Sob dano de DNA, PARP-1 se liga rapidamente em uma quebra de fita única (SSB) de DNA e catalisa a adição de cadeias PAR negativamente carregadas em si mesma (auto-modificação) e de outras proteínas [veja (3, 4) para revisões]. Acredita-se que a ligação de PARP-1 protege lesões de DNA de processamento posterior até que PARP-1 seja dissociada da quebra pela carga negativa acumulada resultando em polímeros PAR (5, 6).
[005] Embora PARP-1 tenha estado implicada em vários processos nucleares, tais como modulação da estrutura de cromatina, replicação de DNA, reparo e transcrição de DNA, camundongos PARP-1 nocauteados se desenvolvem normalmente (7). Células isoladas destes camundongos exibem uma instabilidade genética e fenótipo de hiper-recombinação na forma de níveis aumentados de trocas cromáticas irmãs (SCE) micronúcleos e tetraploidia (8, 10). Instabilidade genética também pode ocorrer nestes camundongos PARP- 1 nocauteados através de encurtamento de telômero, freqüência aumentada de fusão de cromossomo e aneuploidia (11), embora todos estes resultados não possam ser repetidos em outro conjunto de camundongos PARP-1 nocauteados (12). No primeiro nocaute de camundongos, mutação nula de PARP-1 recuperou a recombinação V (D) J danificada em camundongos SCID (13).
[006] Estes resultados confirmam a visão sugerida por Lindahl e colaboradores de que PARP-1 possui um papel protetor contra recombinação (5). Foi proposto que a ligação de PARP-1 em quebras de ssDNA evita que o maquinário de recombinação reconheça e processe lesões de DNA ou, alternativamente que as carga negativas acumuladas após poli(ADP- ribosil)ação repila as seqüências de DNA recombinogênicas adjacentes. Apenas o último modelo está consistente com a inibição da própria PARP-1 e a expressão de uma PARP-1 mutante negativa dominante, indicando SCE, amplificação de gene e recombinação homóloga (14-18).
[007] Estudos baseados no tratamento de células com inibidores de PARP-1 ou de células derivadas de camundongos PARP-1 nocauteados indicam que a supressão de atividade de PARP-1 aumenta a suscetibilidade celular aos agentes danificadores de DNA e inibe a reunião de quebra de fita (3, 4, 8-11, 19, 20).
[008] Inibidores de atividade de PARP-1 têm sido usados em combinação com regimes de tratamento de câncer tradicionais tais como radioterapia e quimioterapia (21). Quando os inibidores foram usados em combinação com agentes de metilação, venenos de topoisomerase e radiações ionizantes foi verificado que intensificaram a efetividade destas formas de tratamento. Contudo, tais tratamentos são não-seletivos e como tais causam dano e morte em células 'saudáveis' não-cancerosas. Ainda mais, é sabido que tais tratamentos acarretam efeitos colaterais desagradáveis.
[009] Portanto, é elevadamente desejável proporcionar um tratamento de câncer que seja tanto efetivo quanto seletivo na eliminação de células cancerosas e que não necessite ser administrado em combinação com tratamentos de radioterapia ou quimioterapia.
[010] Tem sido verificado de modo surpreendente que as células deficientes em recombinação homóloga (HR) são hipersensíveis aos inibidores de PARP em relação às células de tipo selvagem.
[011] Assim, de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto para inibir a atividade de PARP possuindo a fórmula I:
Figure img0001
e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
[012] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é proporcionado um composto para inibir a atividade de PARP possuindo a fórmula II:
Figure img0002
e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
[013] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto para inibir a atividade de PARP possuindo a fórmula III:
Figure img0003
e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
[014] Os compostos aqui descritos podem ser preparados por rotas de síntese baseadas naquelas descritas em WO 00/42040 e WO 01/16136.
[015] Será entendido que onde for feita referência neste relatório descritivo aos compostos de fórmulas I a III a referência deverá ser entendida como se estendendo também aos seus sais farmacologicamente aceitáveis e aos outros bioprecursores (forma de pró-droga) farmaceuticamente aceitáveis onde for relevante. O termo "pró-droga" é usado no presente relatório descritivo para denotar formas modificadas ou derivados de um composto farmaceuticamente aceitável que se biodegradam ou são modificadas in vivo de modo a se tornarem convertidas no citado composto ativo após administração, especialmente administração oral ou intravenosa, no curso do tratamento terapêutico de um mamífero. Tais pró-drogas são comumente escolhidas por causa da uma solubilidade aumentada em meios aquosos o que ajuda a suplantar os problemas de formulação, e também em alguns casos dá uma liberação relativamente lenta ou controlada do ingrediente ativo.
[016] Como aqui referidos os sais farmacologicamente aceitáveis incluem sais de metal, fosfatos e aminas quaternárias. Os sais de metal podem ser formados com metais alcalinos tais como lítio, sódio ou potássio.
[017] Preferivelmente, a fórmula I, acima, é administrada na forma de um sal de fosfato farmaceuticamente aceitável possuindo a seguinte fórmula:
Figure img0004
[018] A presente invenção também se refere à utilidade terapêutica dos compostos aqui descritos.
[019] Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula I, e de seus sais farmacologicamente aceitáveis, na manufatura de um medicamento.
[020] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de composto de fórmula II, e de seus sais farmacologicamente aceitáveis, na manufatura de um medicamento.
[021] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de composto de fórmula III, e de seus sais farmacologicamente aceitáveis, na manufatura de um medicamento.
[022] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula I, e de seus sais farmacologicamente aceitáveis, na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição que é causada por um defeito genético em um gene que medeia a recombinação homóloga.
[023] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula II, e de seus sais farmacologicamente aceitáveis, na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição que é causada por um defeito genético em um gene que medeia a recombinação homóloga.
[024] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula III, e de seus sais farmacologicamente aceitáveis, na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição que é causada por um defeito genético em um gene que medeia a recombinação homóloga.
[025] Doenças e condições que são causadas por um defeito genético em um gene que medeia a recombinação homóloga incluem, mas não são limitadas ao câncer, em particular ao câncer de mama.
[026] Como aqui usado, "câncer"ou "tumor" inclui, mas não é limitado a, câncer de pulmão, de cólon, de pâncreas, de estômago, de ovário, de cérvice, de mama, de próstata, de osso, de cérebro ou de pele.
[027] O uso de inibidores de PARP é particularmente adequado no tratamento de câncer que é causado por um defeito genético em um gene no qual o citado gene medeia recombinações homólogas. Células cancerosas deste tipo tendem a serem defectivas em HR.
[028] A sensibilidade específica de tumores defectivos em HR à inibição de PARP significa que as células "saudáveis"que se dividem normalmente em pacientes que possuem quantidades adequadas de HR serão largamente não afetadas pelo tratamento.
[029] Uma outra vantagem do tratamento usando os inibidores de PARP é que os inibidores de PARP não precisam ser administrados como uma terapia de combinação juntamente com os tratamentos convencionais de radioterapia ou quimioterapia evitando-se deste modo os efeitos colaterais associados com estas formas de tratamento convencionais.
[030] Um defeito em um gene que medeia a recombinação homóloga pode ser devido a uma mutação em, à ausência de, ou à expressão defectiva de, um gene codificador de uma proteína envolvida em HR.
[031] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula I na manufatura de um medicamento para induzir apoptose de células defectivas em HR.
[032] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula II na manufatura de um medicamento para induzir apoptose de células defectivas em HR.
[033] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula III na manufatura de um medicamento para induzir apoptose de células defectivas em HR.
[034] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer.
[035] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula II na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer.
[036] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula III na manufatura de um medicamento para o tratamento de câncer.
[037] Células cancerosas adequadas para o tratamento com os compostos aqui descritos podem ser parcial ou totalmente deficientes em HR. Preferivelmente, as células são totalmente deficientes em HR.
[038] Os compostos aqui descritos podem ser usados para tratar uma forma de câncer herdada no qual o paciente a ser tratado possui uma predisposição familiar ao câncer. Contudo os citados compostos são particularmente adequados para o tratamento de câncer hereditário ligado a gene, e mais particularmente ao câncer de mama hereditário ligado a gene.
[039] Em um aspecto preferido, o inibidor de PARP é útil no tratamento de células cancerosas defectivas na expressão de um gene envolvido em HR. Genes com função sugerida em HR incluem XRCC1, ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51β, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, ME11, NB51, WRN, BLM KU70, RU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1, RAD9 [Veja (2, 3, 5, 22-28) para revisões].
[040] Um gene envolvido em HR pode ser um gene supressor de tumor. A invenção portanto proporciona o tratamento de células cancerosas defectivas na expressão de um gene supressor de tumor. Preferivelmente, o gene supressor de tumor é BRCA1 ou BRCA2.
[041] Câncer de mama é o tipo mais comum de câncer entre mulheres no mundo ocidental. Certas famílias possuem uma predisposição forte para câncer de mama, que é muitas vezes devido a uma mutação herdada em um alelo quer de BRCA1 ou BRCA2. Contudo, um alelo funcional é mantido. Assim, indivíduos possuindo a citada mutação desenvolvem normalmente e não possuem conseqüência fenotípica desta mutação. Entretanto, em uma célula, o alelo funcional pode estar perdido, tornando esta célula cancerosa e ao mesmo tempo deficiente em HR Esta etapa é crítica para o início de um tumor (1).
[042] Portanto, de acordo com ainda um outro aspecto da invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento de células cancerosas defectivas em BRCA1 e/ou BRCA2.
[043] De acordo com ainda um outro aspecto da invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula II na manufatura de um medicamento para o tratamento de células cancerosas defectivas em BRCA1 e/ou BRCA2.
[044] De acordo com ainda um outro aspecto da invenção é proporcionado o uso de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula III na manufatura de um medicamento para o tratamento de células cancerosas defectivas em BRCA1 e/ou BRCA2.
[045] As células cancerosas a serem tratadas podem ser parcial ou totalmente deficientes em expressão de BRCA1 ou BRCA2. Tais deficiências podem ser identificadas usando técnicas de arranjo de múltiplas técnicas de PCR (29, 30) ou utilizando outras triagens conhecidas pela pessoa experiente na técnica. Técnicas particularmente úteis incluem RT-PCR quantitativa em tempo real, Northern blot, imuno-histoquímica e Western Blot (31, 32).
[046] Conseqüentemente, os compostos da presente invenção são de interesse específico para o tratamento de uma variedade de tumores cancerosos selecionados, e a invenção adicionalmente proporciona um método para o tratamento de um paciente sofrendo de câncer.
[047] Os compostos aqui descritos podem ser administrados em um quantidade terapeuticamente efetiva não tóxica via qualquer rota adequada para efetivamente selecionar as células cancerosas. Rotas de administração adequada incluem, mas não são limitadas a, qualquer uma das seguintes: oral, intravenosa, intramuscular, intradermal, intranasal, ou tópica.
[048] Uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos aqui descritos é tipicamente ma que é suficiente para alcançar o efeito desejado e pode variar de acordo com a natureza e a severidade da condição doentia, e a potência do composto. Será reconhecido que podem ser empregadas para profilaxia concentrações diferentes daquelas para tratamento de uma doença ativa.
[049] Para administração a mamíferos, e particularmente a humanos, é esperado que o nível de dose diária de agente ativo será de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg em camundongos e de 0,01 mg/m2 a 50 mg/m2 de área de superfície corporal em humanos. Ultimamente, contudo, a quantidade de ingrediente ativo administrada e a freqüência de administração ficará sob os cuidados de um médico.
[050] Vantajosamente, apenas doses muito baixas de compostos inibidores de PARP são necessárias para se ter um efeito terapêutico no tratamento de câncer reduzindo o acúmulo sistêmico dos compostos e minimizando assim quaisquer efeitos tóxicos associados.
[051] Embora possa ser possível que os compostos aqui descritos sejam administrados sozinhos como o composto 'livre', será preferível apresentar os compostos em uma composição farmacêutica.
[052] Todos os métodos de formulação na preparação de tais composições farmacêuticas em geral incluirão a etapa de associar os compostos aqui descritos com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Normalmente, as formulações são preparadas por associação íntima e uniforme do composto de fórmula I com um veículo líquido ou com um veículo sólido finamente dividido ou com ambos e depois, se necessária, a moldagem do produto em formulações desejadas.
[053] Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem se apresentar como unidades discretas ais como cápsulas, lâminas, tablete ou pastilhas, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um dos compostos aqui descritos; como um pó ou grânulos; ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso tal como um xarope, um elixir, uma emulsão ou uma tiragem. Qualquer um dos compostos aqui descritos também pode se apresentar como um bolo, uma pasta ou um eletuário.
[054] Um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão, em uma máquina adequada, de qualquer um dos compostos aqui descritos em uma forma de fluidez livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte, tensoativo, ou dispersante. Tabletes moldados podem ser preparados por moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura de qualquer um dos compostos em pó aqui descritos com qualquer veículo adequado.
[055] Um xarope pode ser preparado pela adição de qualquer um dos compostos aqui descritos em uma solução aquosa, concentrada de um açúcar, por exemplo sacarose, na qual pode ser adicionado qualquer ingrediente acessório desejado. Tal(ais) ingrediente(s) acessório(s) pode(m) incluir aromatizantes, um agente para retardar a cristalização do açúcar ou um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, tal como um álcool poliídrico, por exemplo glicerol ou sorbitol.
[056] Formulações para administração retal podem se apresentar como um supositório com um veículo normal tal como manteiga de cacau.
[057] Formulações adequadas para administração parenteral compreendem convenientemente uma preparação aquosa estéril de qualquer um dos compostos aqui descritos que é preferivelmente isotônica com o sangue da paciente recipiente.
[058] Em adição aos ingredientes acima mencionados, formulações desta invenção, por exemplo pomadas, cremes e semelhantes, podem incluir um ou mais ingredientes acessórios, por exemplo um diluente, tampão, agente aromatizante, aglutinante, agente tensoativo, espessante, lubrificante e/ou conservante (incluindo um antioxidante) ou outro excipiente farmaceuticamente inerte.
[059] Os compostos desta invenção também podem ser compostos para administração em formulações lipossômicas que podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica.
[060] Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo.
[061] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula II, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo.
[062] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula III, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente ativo.
[063] A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente pelo menos outro ingrediente proporcionando um aditivo, veículo ou excipiente diluente farmaceuticamente aceitável e pode se apresentar em forma de dosagem unitária.
[064] O(s) veículo(s) tem(têm) que ser farmaceuticamente aceitável(eis) no sentido de ser(em) compatíveis com os outros ingredientes da formulação e de não serem prejudiciais para o seu paciente recipiente.
[065] As formulações possíveis incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa) ou para administração ao pulmão ou outro sítio absorvente tal como as passagens nasais.
[066] Os compostos aqui descritos podem ser administrados em combinação com outros compostos anti-câncer.
[067] A presente invenção também inclui um método de tratamento de câncer em mamíferos pela administração dos compostos aqui descritos e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[068] Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método para o tratamento de câncer em mamíferos compreendendo administrar um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[069] Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método para o tratamento de câncer em mamíferos compreendendo administrar um composto de fórmula II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[070] Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método para o tratamento de câncer em mamíferos compreendendo administrar um composto de fórmula III, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[071] A presente invenção será agora descrita apenas por meio de exemplo com referência às figuras acompanhantes nas quais:
[072] Figura 1 é um gráfico mostrando a sobrevivência celular na presença de inibidor de PARP de fórmula III em linhagem celular AA8, linhagem celular IsrISF e linhagem celular CxR3;
[073] Figura 2 é um gráfico mostrando a sobrevivência celular na presença de inibidor de PARP de fórmula III em linhagem celular V79, linhagem celular VC8 e linhagem celular VC8B2;
[074] Figura 3 é um gráfico mostrando a sobrevivência celular na presença de inibidor de PARP de fórmula I em linhagem celular V79, linhagem celular VC8 e linhagem celular VC8B2;
[075] Figura 4 é um gráfico de barras mostrando a atividade de inibidor de PARP de fórmula I em linhagens VC8, V79, VC8#13 e VC8, VC8#13 e VC8+B2 na presença de inibidor de PARP de fórmula III.
[076] Figura 5 é um par de gráficos mostrando inibição de atividade de APRP celular na presença de inibidor de PARP de fórmulas I e III em células L1210 intactas (gráfico inferior) e permeabilizadas (gráfico superior).
[077] Figura 6 é um par de gráficos de barras mostrando as farmacodinâmicas e farmacocinéticas de tumor e de sangue com fosfato de fórmula I a 1 mg/kg (superior) e 10 mg/kg (inferior) em camundongos possuindo xenoenxertos SW620;
[078] Figura 7 é um gráfico de barras mostrando as farmacodinâmicas e farmacocinéticas com fórmula III em camundongos possuindo xenoenxertos SW620;
[079] Figura 8 é um gráfico mostrando o crescimento de tumor (volume de tumor relativo médio) em camundongos possuindo xenoenxertos SW620 após tratamento com fórmula III em combinação com temozolomida (TMZ) e com TMZ sozinha;
[080] Figura 9 é um gráfico mostrando o crescimento de tumor (volume de tumor relativo médio) em camundongos possuindo xenoenxertos SW620 após tratamento com fosfato de fórmula I em combinação com temozolomida (TMZ) e com fosfato de fórmula I e TMZ sozinha.
[081] Figura 1 mostra a sobrevivência percentual de linhagens celulares AA8, IrS ISF e CxR3 quando tratadas com várias concentrações de composto de fórmula III. Foi verificado que a Fórmula III é a mais ativa contra IrS ISF, que é faltante de XRCC3, possuindo uma LC50 (a concentração do componente ativo que mata 50% das células) de 100 nM.
[082] Figura 2 mostra a sobrevivência percentual de linhagens celulares V79- Z, VC8 e VC8B2 quando tratadas com várias concentrações de composto de fórmula III. Foi verificado que a Fórmula III é mais efetiva contra a linhagem celular CV8, que é faltante de BRCA2, possuindo um valor de LC50 de 43 nM e uma LC90 (concentração do componente ativo que mata 90% das células) de 1,200 nM.
[083] Figura 3 mostra a sobrevivência percentual de linhagens celulares V79- Z, VC8 e VC8B2 quando tratadas com várias concentrações de composto de fórmula I. Foi verificado que a Fórmula I é mais efetiva contra a linhagem celular CV8, que é faltante de BRCA2, possuindo um valor de LC50 de 12 nM, LC90 foi 27 nM.
[084] Figura 4 mostra a atividade de PARP de várias linhagens celulares quando tratada com várias concentrações de composto de fórmula III. O gráfico de Figura 3 é dividido em quatro conjuntos de resultados para cada linhagem celular respectiva. A primeira barra de cada conjunto mostra a atividade de PARP de fundo (sem presença de oligo, de modo que a atividade de PARP é dependente das quebras de DNA endógeno), a segunda barra é a atividade de PARP estimulável (por oligo) total e as terceira e quarta barras mostram a atividade de PARP na presença de composto de fórmula III.
[085] Figura 5 mostra o efeito dos compostos de fórmulas I e III sobre a atividade de PARP.
[086] Células usadas para obter os resultados mostrados na Figura 5 foram quer permeabilizadas com digitonina quer então ensaiadas para a atividade de PARP estimulável (por oligo) total na presença e na ausência de inibidor de PARP de fórmula I e fórmula III ou expostas a um dos citados inibidores de PARP por 20 minutos antes da permeabilização e ensaiadas para a atividade de PARP estimulável total.
[087] Não houve diferença na atividade inibitória de PARP dos compostos de fórmula I e de fórmula III quando as células foram permeabilizadas antes da adição de composto inibidor mas o composto de fórmula I foi mais potente em células intactas, possivelmente porque ele se acumula nas células em grau maior.
[088] Figura 6 mostra as concentrações em plasma e em tumor do composto de fórmula I, e seu efeito farmacocinético sobre os xenoenxertos SW620 (tumor PARP) e linfócitos de sangue periférico (pbl parp) de camundongo, em vários tempos após administração intraperitoneal de sal de fosfato de composto de fórmula I. O sal de fosfato de composto de fórmula I aumenta a solubilidade de fórmula I. Contudo, durante a administração a um animal (incluindo humano) as fosfatases de plasma quebram o sal de fosfato de fórmula I (fórmula I - fosfato) em composto parental i.e. fórmula I.
[089] É evidente da figura 6 que trinta minutos após a administração de fórmula I - fosfato a 10 mg/kg foram detectados níveis altos de composto parental tanto no plasma quanto no tumor. A concentração de fórmula I diminuiu com o tempo mais rapidamente no plasma do que no tumor e a 24 h após a administração níveis significativos foram detectáveis no tumor mas não puderam ser detectados no plasma. Houve uma inibição profunda mas prolongada da atividade de PARP em ambos pbls e tumor: < 50% controle até 24 h.
[090] Após a administração de fórmula I - fosfato a 1 mg/kg níveis menores do composto de fórmula I puderam ser encontrados tanto no plasma quanto no tumor e conseqüentemente houve um efeito menos pronunciado sobre a atividade de PARP.
[091] Figura 7 mostra as concentração em plasma e em tumor de composto de fórmula III, e seu efeito farmacocinético sobre xenoenxertos SW620 (atividade de PARP em tumor), em vários tempos após a administração intraperitoneal de 10 mg/kg de compostos de fórmula III. Este composto também distribui no tumor e é preferivelmente retido com o tempo e semelhantemente inibe a atividade de PARP no tumor.
[092] Figura 8 mostra que por 20 dias de administração de temozolomida (68 mg/kg diariamente x 5) o xenoenxerto de tumor foi progressivamente reduzido em tamanho. Contudo, imediatamente após este tempo o tamanho do tumor começa a crescer. Quando um composto de fórmula III (5 mg/kg diariamente x 5) é administrado conjuntamente com temozolomida o tumor se retrai significativamente ao redor de 15 dias, para um tamanho não detectável, o tamanho do tumor permanece não detectável depois por mais 50 dias quando começa a crescer de tamanho. Quando uma dose maior de fórmula III (15 mg/kg diariamente x 5) é administrada o tamanho do tumor permanece não detectável por mais 80 dias até o final do experimento quando nenhum tumor foi detectável na autópsia i.e. regressão completa de tumor.
[093] Figura 9 mostra um padrão semelhante àquele visto na figura 8 após a administração de fórmula I - fosfato (a 0,1 mg/kg e 1,0 mg/kg) em combinação com temozolomida. Tabela 1. Genótipo e origem de linhagens celulares usadas neste estudo
Figure img0005
Figure img0006
Materiais e métodos Citotoxicidade de inibidores de PARP para células deficientes em HR (XRCC3 ou BRCA2) Cultura celular
[094] As linhagens celulares AA8, irs1SF e CXR3 foram proporcionadas por Larry Thomson [41]. VC-8, VC-8+B2, VC-8#13 foram um presente de Malgorzata Zdienocka [42]. Todas as linhagens celulares neste estudo foram crescidas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) com 10% de soro fetal bovino e penicilina (100 U/mL) e sulfato de estreptomicina (100 μg/mL) a 37oC sob uma atmosfera contendo 5% de CO2.
Ensaio de toxicidade - ensaio de sobrevivência clonogênica
[095] Células sob crescimento exponencial em placas de 6 cavidades foram expostas ao composto de fórmula III na concentração indicada na Figura 2 em DMSO a 1% ou DMSO a 1% sozinho no meio por 24 h.
[096] As células foram colhidas por tripsinização, contadas e semeadas em densidades variadas em placas de 10 cm em meio fresco na ausência de droga para formação de colônia.
[097] 7-10 Dias mais tarde as placas foram fixadas com metanol: ácido acético 3:1 e coradas com violeta cristal a 0,4%.
[098] Colônias foram contadas e a sobrevivência relativa às células tratadas de controle com DMSO a 1% foi calculada.
Ensaio da atividade de PARP
[099] Células crescendo exponencialmente foram expostas a 1% de DMSO em meio de cultura (controle) ou a um composto de fórmula I ou III em DMSO a 1% nas concentrações indicadas na Figura 4 para as células permeabilizadas com digitonina, ou células intactas por 20 minutos antes da lavagem e permeabilização com digitonina. Atividade de PARP foi medida pela incorporação de um substrato de NAD+ marcado com [32P] em polímeros precipitáveis com TCA após estimulação pela adição de um oligonucleotídeo de extremidade cega e comparadas com células não estimuladas com oligonucleotídeo. A atividade de PARP nos homogeneizados de tumor (1 em 40 em tampão isotônico) dos camundongos tratados com fórmula III foi medida na mesma maneira. Atividade de PARP em pbls e homogeneizados de tumor de camundongos tratados com fórmula I - fosfato foi medida por detecção imunológica de polímero usando o anticorpo 10H. Em resumo, homogeneizados de tumor diluídos para até 1:1.000 em tampão isotônico foram incubados com NAD 350 μM por 6 minutos e transferidos para cima de membrana de nitrocelulose. A formação de polímero poli(ADP-ribose) (PAR) foi quantificada por detecção quimioluminescente usando um Iluminador Fuji LAS3000 em referência às diluições seriais de um padrão de PAR, após incubação com anticorpo 10H para PAR e um anticorpo secundário anti- camundongo. Os resultados foram padronizados em referência ao conteúdo de proteína medido do homogeneizado.
[0100] Claro que é para ser entendido que a invenção não é intencionada para ser restringida aos detalhes das modalidades acima que são descritos apenas por meio de exemplo. REFERÊNCIAS: [1] C. Lundin, K. Erixon, C. Amaudeau, N. Schultz, D. Jenssen, M. Meuth. e T. Helleday "Different roles for nonhomologous end joining and homologous recombination following replication arrest in mammalian cells", Mol Cell Biol 22 (2002) 5869-5878. [2] A.R. Venkitaraman "Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2", Cell 108 (2002) 171-182. [3] D. D'Amours, S. Desnoyers, I. D'Silva e G.G. Poirier "Poly(ADP- ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions", Biochem J 342 (1999) 249-268. [4] Z. Herceg e Z.Q. Wang "Functions of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) in DNA repair, genomic integrity and cell death", Mutat Res 477 (2001) 97-110. [5] T. Lindabl, M.S. Satoh; G.G. Poirier e A. Klungland "Post-translational modification of poly(ADP-ribose) polymerase induced by DNA strand breaks", Trends Biochem Sci 20 (1995) 405-411. [6] M.S. Satoh e T. Lindahl "Role of poly(ADP-ribose) formation in DNA repair", Nature 356 (1992) 356-358. [7] S. Shall e. G. de Murcia "Poly(ADP-ribose) polymerase-1: what have we learned from the deficient mouse model?", Mutat Res 460 (2000) 1-15. [8] Z.Q. Want; L, Stine; C. Morrison, M. Jantsch.; M. Los, K. Schuize- Osthoff e E.F. Wagner "PARP is important for genomic stability but dispensable in apoptosis", Genes Dev 11 (1997) 2347-2358. [9] C.M. Simbulan-Rosenthal, B.R. Haddad, D.S. Rosenthal, Z. Weaver, A. Coleman, R. Luo, H.M. Young, Z.Q. Wang, T. Ried e M.E. Smuison "Chromosomal aberrations in PARP(-/-) mice: genome stabilization in immortalized cells by reintroduction of poly(ADP-ribose) polymerase cDNA", Proc Natl Acad Sci USA 96 (1999) 13191-13196. [10] J.M. de Murcia, C. Niedergang, C. Trucco, M. Ricoul, B. Dutrillaux, M. Mark, F.J. Oliver, M. Masson, A. Diexich, M. LeMeur, C. Walztinger, P. Chambon. e G. de Murcia "Requirement of poly(ADP-ribose) polymerase in recovery from DNA damage in mice and in cells", Proc Natl Acad Sci USA 94 (1997) 7303-7307. [11] F. d'Adda di Fagagna, M.P. Hande, W.M. Tong, P.M. Lansdorp, Z.Q. Wang e S.P. Jackson "Functions of poly(ADP-ribose) polymerase in controlling telomere length and chromosomal stability", Nat Genet 23 (1999) 76-80. [12] E. Samper, F.A. Goytisolo, J. Menissier-de Murcia, E. Gonzalez- Suarez, J.C. Cigudosa, G. de Murcia e M.A. Blasco "Normal telomere length and chromosomal end capping in poly(ADP-ribose) polymerase-deficient mice and primary cells despite increased chromosomal instability", J Cell Biol 154 (2001) 49-60. [13] C. Morrison, G.C. Smith, L. Stings, S.P. Jackson, E.F. Wagner e Z.Q. Wang "Genetic interaction between PARP and DNA-PK in V(D)J recombination and tumorigenesis", Nat Genet 17 (1997) 479-482. [14] V. Schreiber, D. Hunting, C. Truce, B. Gowans, D. Grunwald, G. De Murcia e J.M. De Murcia "A dominant-negative mutant of human poly(ADP- ribose) polymerase, affects cell recovery, apoptosis, and sister chromatid exchange following DNA damage", Proc Natl Acad Sci USA 92 (1995) 4753-4757. [15] J.H. Kupper, M. Muller e A. Burkle "Trans-dominant inhibition of poly(ADP-ribosyl)ation potentiates carcinogen induced gene amplification in SV40-transformed Chinese hamster cells", Cancer Res 56 (1996) 2715-2717. [16] Magnusson e C. Ramel "Inhibitor of poly(ADP-ribose)transferase potentiates the recombinogenic but not the mutagenic action of alkylating agents in somatic cells in vivo in Drosophila melanogaster", Mutagenesis 5 (1990) 511-514. [17] A.S. Waldman e, B.C. Waldman "Stimulation of intrachromosomal homologous recombination in mammalian cells by an inhibitor of poly(ADP- ribosylation)", Nucleic Acids Res 19 (1991) 5943-5947. [18] A. Semionov, D. Cournoyer e T.Y.Chow "Inhibition of poly(ADP- ribose)polymerase stimulates extrachromosomal homologous recombination in mouse Ltk-fibroblaits", Nucleic Acids Res 27 (1999) 4526-4531. [19] F. Dantzer, V. Schreiber, C. Niedergang, C. Trucco, E. Flatter, G. De La Rubio., J. Oliver, V. Rolli, J. Menissier-de Murcia e G. de Murcia "Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase in base excision repair", Biochimie 81 (1999) 69-75. [20] F. Dantzer, G. de La Rubia, J. Menissier-De Murcia, Z. Hostomsky, G. de Murcia e V. Schreiber "Base excision repair is impaired in mammalian cells lacking Poly(ADP-ribose) polymerase-1", Biochemistry 39 (2000) 75597569. [21] L. Tentori, I. Portarena e G. Graziani "Potential clinical applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors", Pharmacol Res 45 (2002) 73-85. [22] T. Lindahl e R.D. Wood "Quality control by DNA repair", Science 286 (1999) 1897-1905. [23] K.W. Caldecott "DNA single-strand break repair and spinocerebellar ataxia", Cell 112 (2003) 7-10. [24] D. D'Amours e S.P. Jackson "The Mre11 complex: at the crossroads of dna repair and checkpoint signalling", Nat Rev Mol Cell. Biol 3 (2002) 317327. [25] A.D. D'Andrea e M. Grompe "The Fanconi anaemia/BRCA pathway", Nat Rev Cancer 3 (2003) 23-34. [26] S.P. Jackson "Sensing and repairing DNA double-strand breaks", Carcinogenesis 23 (2002) 687-696. [27] Kanaar, J.H. Hoeijmakers e D.C. van Gent "Molecular mechanisms of DNA double strand break repair", Trends Cell Biol 8 (1998) 483-489. [28] D.C. van Gent, J.H. Hoeijmakers aend R. Kanaar "Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection", Nat Rev Genet 2 (2001) 196-206. [29] S.L. Neuhausen e E.A. Ostrander "Mutation testing of early-onset breast cancer genes BRCA1 and BRCA2", Genet Test 1 (1997) 75-83. [30] G. Kuperstein, W.D. Foulkes, P. Ghadirian, J. Hakimi e S.A. Narod A "rapid fluorescent multiplexed-PCR analysis (FMPA) for, founder mutations in the BRCA1 and BRCA2 gene", Clin Genet 57 (2000) 213-220. [31] Vissac-Sabatier C, Coxam V, Dechelotte P, Picherit C, Horcajada M-N, Davicco M-J, Lebecque P, Bignon Y-J, e Bernard-Gallon D. "Phytoestrogen- rich diets modulate expression of BRCA1 and BRCA2 tumour suppressor genes in mammary glands of female Wistar rats". Cancer Research vol 63 pp 6607-6612 (2003). [32] Wu K, Jiang S-W e Couch FJ. "p53 mediates repression of the BRCA2 promoter and down regulation of BRCA2 mRNA and protein levels in response to DNA damage". J. Biol. Chem. Vol 278 pp 15652-15660 (2003). [33] A. Chiarugi "Poly(ADP-ribose) polymerase: killer or conspirator? The 'suicide hypothesis' revisited", Trends Pharmacol Sci 23 (2002) 122-129. [34] C.R. Calabrese, M.A. Batey; H.D. Thomas, B.W. Durkacz, L.Z. Wang, S. Kyle, D. Skalitzky, J. Li, C. Zhang, T. Boritzki, K. Maegley, A.H. Calvert, Z. Hostomsky, D.R. Newell e N.J. Curtin "Identification of Potent Nontoxic Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 Inhibitors: Chemopotentiation and Pharmacological Studies", Clin Cancer Res 9 (2003) 2711-2718. [35] D. Ferraris, Y.S. KO, T. Pahutsid, R.P. Ficco, L; Serdyuk, C. Alemu, C. Bradford, T. Chiou, R. Hoover, S. Huang, S. Lautar, S. Liang, Q. Lin, M.X. La, M. Mooney, L. Morgan, Y. Qian, S. Tran, L.R. Williams, Q.Y. Wu, J. Zhang, Y. Zou e V. Kalish "Design and synthesis of poly ADP-ribose polymerase-1 inhibitors. 2. Biological evaluation of aza-5[H]-phenanthridin- 6- ones as potent, aqueous-soluble compounds for the treatment of ischemic injuries", J Med Chem 46 (2003) 3138-3151. [36] K.J. Dillon, G.C. Smith e N.M. Martin A "FlashPlate assay for the identification of PARP-1 inhibitors", J Biomol Screen 8 (2003) 347-352. [37] Pietae; R.D. Johnson, L.H. Thompson e M. Jasin "XRCC3 promotes homology-directed repair of DNA damage in mammalian cells", Genes Dev 13 (1999) 2633-2638. [38] R.D. JohntOn, AT: Liu e M. Jasin "Mammalian XRCC2 promotes the repair of DNA double-strand breaks by homologous recombination", Nature 401 (1999) 397-399. [39] G.M. Shah; D. Poirier, S. Desnoyers, S. Saint-Martin, J.C. Hoflack, P. Rong, M. ApSimon; J.B. Kirkland e G.G. Poirier "Complete inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase activity prevents the recovery of C3H10T1/2 cells from oxidative stress", Biochim Biophys Acta 1312 (1996) 1-7. [40] R.J. Griffin, S. Srinivasan, K. Bowman, A.H. Calvert, N.J. Curtin, D.R. Newell, L.C. Pemberton e B.T. Golding "Resistance-modifying agents. 5. Synthesis and biological properties of quinazolinone inhibitors of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)", J Med Chem 41 (1998) 5247-5256. [41] S. BoultOn, L.C. Pemberton, J.K. Porteous, N.J. Curtin, R.J. Griffin, B.T. Golding e B.W. Durkacz. "Potentiation of temozolomide-induced cytotoxicity: a comparative study of the biological effects of poly(ADPribose) polymerase inhibitors", Br J Cancer 72 (1995) 849-856. [42] C.S. Griffin, P.J. Simpson, C.R. Wilson e J. Thacker "Mammalian recombination-repair genes XRCC2 and XRCC3 promote correct chromosome segregation", Nat Cell Biol 2 (2000) 757-761. [43] R.S. Tebbs, Y. Zhao, J.D. Tucker, J.B. Scheerer, M.J. Sicilian, M. Hwang, N. Liu, R.J. Legersld e L.H. Thompson "Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene", Proc Natl Acad Sci USA 92 (1995) 6354-6358. [44] M. Kraakman-van der Zwet, W.J. Overkamp, R.E. van Lange, J. Essers, A. van Duijn-Goedhart, I. Wiggers, S. Swaminathan, P.P. van Buul, A. Errami, R.T. Tan, N.G. Jaspers, S.K. Sharan, R. Kanaar e M.Z. Zdzienicka "Brca2 (XRCC11) deficiency results in radioresistant DNA synthesis and a higher frequency of spontaneous deletions", Mol Cell Biol 22 (2002) 669679.

Claims (5)

1. Uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agente citotóxico PER SE,
Figure img0007
caracterizadopelo fato de ser na manufatura de um medicamento citotóxico para o tratamento de câncer de ovário, câncer de mama, câncer de próstata ou câncer pancreático, em que o câncer de ovário, câncer de mama, câncer de próstata ou câncer pancreático são causados por um defeito genético no gene BRCA2.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o defeito é a ausência do gene BRCA2.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o defeito está na expressão do gene BRCA2.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser para induzir apoptose em células defectivas BRCA2.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a doença ou condição é câncer de ovário.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030020488A (ko) * 2001-08-29 2003-03-10 강정훈 대나무 추출물을 유효성분으로 하는 화상치료용 조성물
JP2006522088A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 ファイザー・インク ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤の塩
ATE454893T1 (de) 2003-07-25 2010-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Tricyclische parp-hemmer
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
CA2547077C (en) * 2003-12-01 2015-11-03 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
EP1799685B1 (en) * 2004-09-22 2012-03-28 Pfizer Inc. Polymorphic forms of the phosphate salt of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2581200A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Pfizer Inc. Therapeutic combinations comprising poly(adp-ribose) polymerases inhibitor
JP5201995B2 (ja) 2005-01-19 2013-06-05 エーザイ インク． ジアザベンゾ［デ］アントラセン−３−オン化合物、及び、ｐａｒｐの阻害方法
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
CN101522609A (zh) 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
WO2008030891A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
US8236802B2 (en) 2007-10-03 2012-08-07 Eisai Inc. PARP inhibitor compounds, compositions and methods of use
CN101917982B (zh) 2007-11-12 2013-03-20 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
CN101918003A (zh) * 2007-11-12 2010-12-15 彼帕科学公司 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌
AU2009212401A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Bipar Sciences, Inc. Methods of diagnosing and treating PARP-mediated diseases
GB0804755D0 (en) * 2008-03-14 2008-04-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP3012329B1 (en) 2010-06-18 2017-10-25 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing loss of heterozygosity
US9512485B2 (en) 2010-08-24 2016-12-06 Dana-Farber Cancer Institute. Inc. Methods for predicting anti-cancer response
US8999985B2 (en) 2010-12-02 2015-04-07 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. Substituted phthalazin-1(2H)-ones, preparation processes and medical uses thereof
EP2709618A4 (en) * 2011-05-10 2014-11-05 UNIVERSITé LAVAL METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
JP6117194B2 (ja) 2011-06-17 2017-04-19 ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド アレル不均衡を評価するための方法および材料
DK2734199T3 (da) 2011-07-22 2023-01-30 Pacylex Pharmaceuticals Inc Syntetisk dødelighed og behandlingen af kræft
EP2794907B2 (en) 2011-12-21 2022-11-23 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing loss of heterozygosity
ES2687024T3 (es) 2012-02-23 2018-10-23 Children's Medical Center Corporation Procedimientos para predecir la respuesta contra el cáncer
CA3190075A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors
BR112015004311A2 (pt) * 2012-09-05 2017-07-04 Bayer Cropscience Ag uso de benzodiazepinonas e benzazepinonas substituídas ou os sais das mesmas como substâncias ativas contra estresse abiótico de planta
WO2014160080A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Children's Medical Center Corporation Cancer diagnosis, treatment selection and treatment
NZ712663A (en) 2013-04-05 2021-07-30 Myriad Genetics Inc Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency
EP4023765A1 (en) 2013-12-09 2022-07-06 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors
WO2016025958A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency
AU2015305696B2 (en) 2014-08-22 2019-08-29 Pharma& Schweiz Gmbh High dosage strength tablets of rucaparib
KR20160116831A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 (주)아모레퍼시픽 코지산 유도체를 유효성분으로 포함하는 장수 유전자 활성화용 조성물
JP2018521654A (ja) 2015-07-17 2018-08-09 パシレックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎｍｔ２の後成的なサイレンシング
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
US20190055563A1 (en) * 2015-10-19 2019-02-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polymerase q as a target in hr-deficient cancers
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
KR20180113976A (ko) 2015-11-20 2018-10-17 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN109476688B (zh) 2016-04-01 2022-03-11 诺姆斯技术公司 包含磷的改性离子液体
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
KR20190107656A (ko) 2016-11-02 2019-09-20 이뮤노젠 아이엔씨 항체-약물 콘주게이트 및 parp 억제제로 병용 치료
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018165615A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Parp-1 and methods of use thereof
CA3096127A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
KR102638417B1 (ko) 2017-07-17 2024-02-19 놈스 테크놀로지스, 인크. 인 함유 전해질
CR20200334A (es) * 2018-01-05 2021-03-09 Cybrexa 1 Inc Compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades ácidas o hipóxicas
TW202000195A (zh) 2018-02-15 2020-01-01 生華生物科技股份有限公司 喹啉酮類似物及其鹽、組合物及其使用方法
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
JP2022541747A (ja) 2019-07-10 2022-09-27 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
KR20220052918A (ko) 2019-07-10 2022-04-28 싸이브렉사 2, 인크. 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체
CN114072410B (zh) * 2019-08-01 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 作为parp抑制剂吲哚并七元酰肟化合物
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
BR112022021521A2 (pt) 2020-04-28 2023-01-24 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compostos inovadores úteis como inibidores de poli(adp-ribose)polimerase (parp)
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
IL307339A (en) 2021-04-08 2023-11-01 Rhizen Pharmaceuticals Ag Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EP4141127A1 (en) 2021-08-30 2023-03-01 Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinik Köln Method for assessing homologous recombination deficiency in ovarian cancer cells
WO2023201338A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and a parp inhibitor
WO2023233295A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Ideaya Biosciences, Inc. Thiadiazolyl derivatives as dna polymerase theta inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4093448B2 (ja) * 1999-01-11 2008-06-04 アグロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤
ECSP003637A (es) * 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
US7449464B2 (en) * 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
JP2006522088A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 ファイザー・インク ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤の塩
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
ATE454893T1 (de) 2003-07-25 2010-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Tricyclische parp-hemmer
CA2547077C (en) 2003-12-01 2015-11-03 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
CA2581200A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Pfizer Inc. Therapeutic combinations comprising poly(adp-ribose) polymerases inhibitor

Also Published As

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NZ544989A (en) 2009-10-30
CA2533332A1 (en) 2005-02-10

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