ES2339663T3 - Inhibidores de parp triciclicos. - Google Patents

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ES2339663T3 ES04743516T ES04743516T ES2339663T3 ES 2339663 T3 ES2339663 T3 ES 2339663T3 ES 04743516 T ES04743516 T ES 04743516T ES 04743516 T ES04743516 T ES 04743516T ES 2339663 T3 ES2339663 T3 ES 2339663T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga. **(Ver fórmula)**

Description

Inhibidores de PARP tricíclicos.
Compuestos terapéuticos.
Esta invención se refiere a una serie de compuestos que son derivados de índoles de lactama tricíclicos y benzimidazoles de lactama tricíclicos y que inhiben a la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) y a su uso en el tratamiento del cáncer, en particular, el cáncer de mama.
Se ha demostrado que la recombinación homóloga (RH) desempeña un papel importante en la reparación del daño que se da en horquillas de replicación del ADN en células de mamíferos (2). Por eso, las células deficientes en RH muestran un crecimiento retardado y exhiben unos niveles más altos de inestabilidad genética. Se piensa que la inestabilidad genética debida a la pérdida de la reparación de RH en cánceres humanos contribuye considerablemente al desarrollo del cáncer en estas células (1).
La modificación post-transcripcional de proteínas nucleares por poli(ADP-ribosil)ación como respuesta a roturas en las cadenas de ADN desempeña un papel importante en la reparación del ADN, la regulación de la apoptosis y el mantenimiento de la estabilidad genómica.
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP-1) es un miembro principal de la familia de enzimas PARP y es una proteína nuclear abundante en células de mamíferos. La PARP-1 cataliza la formación de polímeros de poli(ADP-ribosa) (PAR) usando NAD^{+} como sustrato. Cuando se produce el daño del ADN, la PARP-1 se une rápidamente a una rotura monocatenaria del ADN (SSB) y cataliza la adición de cadenas de PAR negativamente cargadas a sí misma (automodificación) y otras proteínas [véase (3, 4) para revisiones]. Se piensa que la unión de PARP-1 a las SSB protege las lesiones de ADN de un procesamiento posterior hasta que la PARP-1 sea disociada de la rotura por la carga negativa acumulada que resulta de polímeros PAR (5, 6).
Aunque se haya implicado a PARP-1 en varios procesos nucleares, tales como la modulación de la estructura de cromatina, la replicación del ADN, la reparación del ADN y la transcripción, los ratones genéticamente modificados con PARP-1 se desarrollan normalmente (7). Las células aisladas de estos ratones muestran un fenotipo de hiper-recombinación y una inestabilidad genética en la forma de mayores niveles de micronúcleos de intercambios de cromátides hermanas (SCE) y tetraploidía (8, 10). También puede darse inestabilidad genética en estos ratones genéticamente modificados con PARP-1 por acortamiento del telómero, mayor frecuencia de la fusión cromosómica y aneuploide (11), aunque todos estos resultados no pudieran ser repetidos en otro grupo de ratones genéticamente modificados con PARP-1 (12). En el primer ratón genéticamente modificado, la mutación nula de PARP-1 rescató la recombinación V (D) J perjudicada en ratones SCID (13).
Estos resultados apoyan la opinión sugerida por Lindahl y colaboradores de que PARP-1 tiene una función protectora frente a la recombinación (5). Se propuso que la unión de PARP-1 a roturas de ssDNA impide el reconocimiento y el procesamiento de las lesiones de ADN por la maquinaria de recombinación o, por otro lado que las cargas negativas acumuladas después de la poli(ADP-ribosil)ación repelen las secuencias de ADN recombinogénicas adyacentes. Sólo el último modelo es consecuente con la inhibición de la propia PARP-1 y la expresión de un mutante negativo dominante PARP-1, incluyendo SCE, la amplificación de genes y la recombinación homóloga (14-18).
Los estudios basados en el tratamiento de células con inhibidores de PARP-1 o células derivadas de ratones genéticamente modificados con PARP-1 indican que la supresión de la actividad de PARP-1 aumenta la susceptibilidad de las células frente a agentes perjudiciales del ADN e inhibe la reincorporación de la rotura de la cadena (3, 4, 8-11, 19, 20).
Los documentos WO 01/16136 A y WO 00/42040 A describen una variedad de compuestos tricíclicos diferentes que inhiben la actividad de PARP. Canon Koch et al. (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 45, 2002, pps. 4961-4974) muestran la actividad quimiopotenciadora anticáncer de inhibidores de PARP-1.
Se han usado inhibidores de la actividad de PARP-1 junto con regímenes de tratamiento del cáncer tradicionales tales como radioterapia y quimioterapia (21). Cuando se usaron los inhibidores en combinación con agentes metilantes, venenos de topoisomerasa y radiaciones ionizantes, se encontró que se realzaba la eficacia de estas formas de tratamiento. Sin embargo, tales tratamientos no son selectivos y como tal, causan daños y muerte a las células no cancerosas o "sanas". Además, se sabe que tales tratamientos dan ocasión a efectos secundarios desagradables.
Por lo tanto, es muy deseable proporcionar un tratamiento para el cáncer que sea tanto eficaz como selectivo en la eliminación de células cancerígenas y que no tenga que ser administrado en combinación con tratamientos quimioterapéuticos o radioterapéuticos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que células deficientes en recombinación homóloga (RH) son hipersensibles a inhibidores de PARP con relación a células tipo silvestres.
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Por lo tanto, según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga.
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1 
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Los compuestos descritos en este documento pueden prepararse por rutas sintéticas basadas en las descritas en los documentos WO 00/42040 y WO 01/16136.
Se sobrentenderá que cuando se haga referencia en esta memoria descriptiva a compuestos de fórmulas I a III, la referencia debería interpretarse como que se amplía también a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según se indica en este documento, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas, fosfatos y aminas cuaternarias. Las sales metálicas pueden estar formadas por metales alcalinos tales como litio, sodio o
potasio.
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Preferiblemente, la fórmula I, más arriba, se administra en la forma de una sal de fosfato farmacéuticamente aceptable que tiene la fórmula siguiente:
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Fórmula I
Fosfato
2 
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La presente invención se refiere a la utilidad terapéutica de los compuestos descritos en este documento.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento citotóxico para el tratamiento de un cáncer, en el que el cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga.
El cáncer causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga incluye, en particular, el cáncer de mama.
Según se describen en este documento, "cáncer" o "tumor" incluyen, aunque no limitados, cáncer de pulmón, colon, páncreas, estómago, ovario, cerviz, pecho, próstata, hueso, cerebro o piel.
Los inhibidores de PARP se usan en el tratamiento del cáncer que está causado por un defecto genético en un gen en el que dicho gen media recombinaciones homólogas. Las células cancerígenas de este tipo tienden a ser defectuosas en RH.
La sensibilidad específica de los tumores defectuosos en RH respecto a la inhibición de PARP significa que las células "sanas" que se dividen normalmente en pacientes que tienen cantidades adecuadas de RH no estarán, en gran parte, afectadas por el tratamiento.
Una ventaja adicional del tratamiento que usa inhibidores de PARP consiste en que los inhibidores de PARP no tienen que ser administrados como una terapia de combinación junto con tratamientos de radioterapia o quimioterapia convencionales, evitándose así los efectos secundarios asociados a estas formas convencionales de tratamiento.
Un defecto en un gen que media la recombinación homóloga puede ser debido a una mutación en un gen que codifica una proteína implicada en la RH, a su ausencia, o a su expresión defectuosa.
Las células cancerígenas adecuadas para el tratamiento con los compuestos descritos en este documento pueden ser deficientes, parcialmente o totalmente, en la RH. Preferiblemente, las células son totalmente deficientes en la RH.
Los compuestos descritos en este documento pueden usarse para tratar una forma heredada de cáncer en la que el paciente que se trata tiene una predisposición familiar al cáncer. Sin embargo, dichos compuestos son, en particular, adecuados para el tratamiento de un cáncer hereditario relacionado con un gen, y más particularmente cáncer de mama hereditario relacionado con un gen.
En un aspecto preferido, el inhibidor de PARP es útil en el tratamiento de células cancerígenas defectuosas en la expresión de un gen implicado en RH. Los genes con una función sugerida en la RH incluyen XRCC1, ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51\beta, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1, RAD9 [Véanse (2, 3, 5, 22-28) para revisiones].
Un gen implicado en la RH puede ser un gen supresor de tumores. La invención proporciona, por lo tanto, el tratamiento de células cancerígenas defectuosas en la expresión de un gen supresor de tumores. Preferiblemente, el gen supresor de tumores es BRCA1 o BRCA2.
El cáncer de mama es el tipo más común de cáncer entre mujeres en el mundo occidental. Ciertas familias tienen una fuerte predisposición a padecer el cáncer de mama, lo que a menudo es debido a una mutación heredada en un alelo de BRCA1 o BRCA2. Sin embargo, se mantiene un alelo funcional. Por lo tanto, los individuos que poseen dicha mutación se desarrollan normalmente y no tienen ninguna consecuencia fenotípica de esta mutación. Sin embargo, en una célula, el alelo funcional podría perderse, haciendo a esta célula cancerígena y al mismo tiempo deficiente en RH. Esta etapa es crítica para el inicio de un tumor (1).
Las células cancerígenas que se tratan pueden ser deficientes, parcialmente o totalmente, en la expresión de BRCA1 o BRCA2. Tales deficiencias pueden ser identificadas usando técnicas de dispositivos de técnicas PCR multiplexor (29, 30) o usando otros rastreos conocidos por los expertos. Las técnicas particularmente útiles incluyen RT-PCR cuantitativo a tiempo real, transferencia Northern, inmunohistoquímica y transferencia Western (31,
32).
Los compuestos de fórmula I, II y III tienen interés para el tratamiento de diversos tumores de cáncer seleccionados, siendo útiles para el tratamiento de cualquier paciente que padezca un cáncer causado por un defecto genético en un gen que medie la RH.
Los compuestos descritos en este documento pueden ser administrados en una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz vía cualquier ruta adecuada para reconocer con eficacia células cancerígenas. Las rutas de administración adecuadas incluyen, aunque no están limitadas, a cualquiera de las siguientes: oral, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intranasal o tópica.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos descritos en este documento es típicamente una que sea suficiente para conseguir el efecto deseado y puede variar según la naturaleza y la severidad de la condición de la enfermedad, y la potencia del compuesto. Será apreciado que pueden ser empleadas diferentes concentraciones para la profilaxis que para el tratamiento de una enfermedad activa.
Para la administración a mamíferos, y en particular a seres humanos, se espera que el nivel de dosis diaria del agente activo sea de 0,01 a 50 mg/kg en ratones y de 0,01 mg/m^{2} a 50 mg/m^{2} de área superficial corporal en seres humanos. Por último, sin embargo, la cantidad del ingrediente activo administrado y la frecuencia de administración serán elegidas a discreción de un médico.
Ventajosamente, sólo son necesarias dosis muy bajas de compuestos que inhiben PARP para tener un efecto terapéutico en el tratamiento del cáncer, reduciéndose así la acumulación sistémica de los compuestos y reduciéndose así, al mínimo, cualquier efecto tóxico asociado.
Aunque pueda ser posible administrar solos los compuestos descritos en este documento como compuestos "crudos", es preferible presentar los compuestos en una composición farmacéutica.
Todos los métodos de formulación en la preparación de tales composiciones farmacéuticas incluirán generalmente la etapa de poner uno de los compuestos descritos en este documento junto con un vehículo que constituya uno o varios ingredientes accesorios. Por lo general, las formulaciones se preparan juntando, uniformemente y próximamente, el compuesto de fórmula I y un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y luego, si fuera necesario, formando el producto en formulaciones deseadas.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, obleas, comprimidos o pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de uno de los compuestos descritos en este documento; como un polvo o gránulos; o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o una pócima. Cualquiera de los compuestos descritos en este documento también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios. Las tablas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, cualquiera de los compuestos descritos en este documento en una forma libre y suelta como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Las tablas moldeadas pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla de cualquiera del compuesto pulverizado descrito en este documento con cualquier vehículo adecuado.
Puede prepararse un jarabe añadiendo cualquiera de los compuestos descritos en este documento a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo sacarosa, a la cual puede añadirse cualquier ingrediente accesorio deseado. Tal(es) ingrediente(s) accesorio(s) puede(n) incluir aromatizantes, un agente para retardar la cristalización del azúcar o un agente para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como un alcohol polihídrico, por ejemplo glicerol o sorbitol.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con un vehículo habitual tal como manteca de cacao.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden adecuadamente una preparación acuosa estéril de cualquiera de los compuestos descritos en este documento que sea preferiblemente isotónico en la sangre para el receptor.
Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones, por ejemplo ungüentos, cremas y otros similares, pueden incluir uno o varios ingredientes accesorios, por ejemplo un diluyente, tampón, agente aromatizante, aglomerante, agente tensioactivo, espesante, lubricante y/o un conservante (incluyendo un antioxidante) u otro excipiente farmacéuticamente inerte.
Los compuestos también pueden ser constituirse para su administración en formulaciones liposómicas que pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse comprendiendo un compuesto de fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, como un agente activo.
La composición farmacéutica puede comprender además al menos otro ingrediente que proporcione un aditivo compatible farmacéuticamente aceptable, vehículo diluyente de vehículo o excipiente y puede ser presentada en la forma de dosis unitarias.
El(los) vehículo(s) debe(n) ser farmacéuticamente aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo(s) con el receptor de éste.
Las posibles formulaciones incluyen aquellas adecuadas para su administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) o para la administración al pulmón u otro sitio absorptivo, tales como las fosas nasales.
Los compuestos mencionados en este documento pueden administrarse en combinación con otros compuestos anticáncer.
Los compuestos descritos en este documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse en métodos para tratar el cáncer en mamíferos.
La presente invención será descrita ahora por medio de ejemplos, sólo en cuanto a las figuras que acompañan, en las que:
La figura 1 es una gráfica que muestra la supervivencia de células en presencia del inhibidor de PARP de fórmula III en la línea celular AA8, línea celular IsrISF y línea celular CxR3;
La figura 2 es una gráfica que muestra la supervivencia de células en presencia del inhibidor de PARP de fórmula III en la línea celular V79, línea celular VC8 y línea celular VC8B2;
La figura 3 es una gráfica que muestra la supervivencia de células en presencia del inhibidor de PARP de fórmula I en la línea celular V79, línea celular VC8 y línea celular VC8B2;
La figura 4 es un diagrama de barras que muestra la actividad de PARP en las líneas celulares VC8, V79, VC8#13 y VC8, VC8#13 y VC8+B2 en presencia del inhibidor de PARP de fórmula III;
La figura 5 es un par de gráficas que muestran la inhibición de la actividad de PARP celular en presencia del inhibidor de PARP de fórmula I y III en células L1210 permeabilizadas (gráfica superior) e intactas (gráfica inferior);
La figura 6 es un par de diagramas de barras que muestran la farmacocinética y farmacodinamia de sangre y del tumor con la fórmula I-fosfato a 1 mg/kg (superior) y 10 mg/kg (inferior) en ratones que llevan xenoinjertos de
SW620;
La figura 7 es un diagrama de barras que muestra la farmacocinética y la farmacodinamia con la fórmula III en ratones que llevan xenoinjertos de SW620;
La figura 8 es una gráfica que muestra el crecimiento tumoral (volumen de tumor relativo promedio) en ratones que llevan xenoinjertos de SW620 después del tratamiento con la fórmula III en combinación con temozolomida (TMZ) y con TMZ sola;
La figura 9 es una gráfica que muestra el crecimiento tumoral (volumen de tumor relativo promedio) en ratones que llevan xenoinjertos de SW620 después de tratamiento con la fórmula I-fosfato en combinación con temozolomida (TMZ) y con la fórmula I-fosfato y TMZ sola.
La figura 1 muestra el porcentaje de supervivencia de las líneas celulares AA8, IrS ISF y CxR3 cuando se tratan con varias concentraciones del compuesto de fórmula III. Se encontró que la fórmula III era la más activa frente a IrS ISF, que carece de XRCC3, teniendo un LC_{50} (concentración del componente activo que elimina el 50% de las células) de 100 nM.
La figura 2 muestra el porcentaje de supervivencia de las líneas celulares V79-Z, VC8 y VC8B2 cuando se tratan con varias concentraciones del compuesto de fórmula III. Se encontró que la fórmula III era la más eficaz frente a la línea celular VC8, que carece de BRCA2, teniendo un valor de LC_{50} de 43 nM y la LC_{90} (concentración del componente activo que elimina el 90% de las células) era 1200 nM.
La figura 3 muestra el porcentaje de supervivencia de las líneas celulares V79-Z, VC8 y VC8B2 cuando se tratan con varias concentraciones del compuesto de fórmula I. Se encontró que la fórmula I era la más eficaz frente a la línea celular VC8, que carece de BRCA2, teniendo un valor de LC_{50} de 12 nM, LC_{90} fue 27 nM.
La figura 4 muestra la actividad de PARP de varias líneas celulares cuando se tratan con varias concentraciones del compuesto de fórmula III. La gráfica de la Figura 3 se divide en cuatro grupos de resultados para cada línea celular respectiva. La primera barra de cada grupo muestra la actividad de PARP de fondo (ningún oligo presente, entonces la actividad de PARP depende de las roturas del ADN endógenas), la segunda barra es la actividad de PARP estimulable total (por oligo) y la tercera y cuarta barras muestran la actividad de PARP en presencia del compuesto de fórmula
III.
La figura 5 muestra el efecto de los compuestos de Fórmula I y III en la actividad de PARP.
Las células usadas para obtener los resultados mostrados en la Figura 5 fueron, o bien permeabilizadas con digitonina y luego analizadas según el total de actividad de PARP estimulable (por oligo) en presencia y ausencia del inhibidor de PARP de fórmula I y fórmula III, o bien expuestas a uno de dichos inhibidores de PARP durante 20 minutos antes de la permeabilización y analizadas según su actividad de PARP total estimulable.
No hubo ninguna diferencia en la actividad inhibitoria de PARP de los compuestos de fórmula I y fórmula III cuando las células se permeabilizaron antes de añadir el compuesto inhibidor, pero el compuesto de fórmula I fue más potente en células intactas, posiblemente porque se acumulaba dentro de las células en un grado más alto.
La figura 6 muestra las concentraciones en plasma y tumor del compuesto de fórmula I, y su efecto farmacocinético en linfocitos de sangre periférica de ratón (pbl parp) y xenoinjertos de SW620 (PARP de tumor), a varios tiempos después de la administración intraperitoneal de la sal de fosfato del compuesto de fórmula I. La sal de fosfato del compuesto de fórmula I aumenta la solubilidad de fórmula I. Sin embargo, cuando se administra a un animal (incluyendo un ser humano) las fosfatasas en plasma rompen la sal de fosfato de fórmula I (fórmula I-fosfato) en el compuesto parenteral, es decir, la fórmula I.
Es evidente a partir de la figura 6 que, treinta minutos después de la administración de la fórmula I-fosfato, se detectaban altos niveles de 10 mg/kg del compuesto parenteral tanto en plasma como en el tumor. La concentración de la fórmula 1 disminuyó con el tiempo más rápidamente en plasma que en el tumor y a las 24 horas después de la administración fueron detectables niveles significativos en el tumor, pero ninguno pudo ser detectado en el plasma. Hubo una profunda y sostenida inhibición de la actividad de PARP tanto en pbls como en el tumor: < 50% control hasta 24 horas.
Después de la administración de la fórmula I-fosfato a 1 mg/kg pueden encontrarse niveles inferiores del compuesto de fórmula I, tanto en plasma como en tumor, y por consiguiente hubo un efecto menos pronunciado en la actividad de PARP.
La figura 7 muestra las concentraciones en plasma y tumor del compuesto de fórmula III, y su efecto farmacocinético en xenoinjertos de SW620 (act. de PARP en tumor), a varios tiempos después de la administración intraperitoneal de 10 mg/kg del compuesto de fórmula III. Este compuesto también se distribuye bien en el tumor y preferiblemente se retiene en el tiempo y de manera similar inhibe la actividad de PARP en el tumor.
La figura 8 muestra que durante 20 días de administración de temolozomida (68 mg/kg diariamente x5) el xenoinjerto del tumor se había reducido cada vez más en tamaño. Sin embargo, poco después de este tiempo el tamaño del tumor comienza a aumentar. Cuando un compuesto de fórmula III (5 mg/kg diariamente x 5) es administrado junto con temozolomida el tumor se encoge considerablemente durante alrededor de 15 días, a un tamaño no detectable, el tamaño del tumor permanece no detectable durante unos 50 días más a partir de entonces cuando comienza a aumentar en tamaño. Cuando se administra una dosis más grande de fórmula III (15 mg/kg diariamente x 5) el tamaño del tumor permanece no detectable durante unos 80 días más hasta el final del experimento cuando ningún tumor era detectable en la autopsia, es decir, la regresión del tumor era completa.
La figura 9 muestra un modelo similar al visto en la figura 8 después de la administración de la fórmula I-fosfato (a 0,1 mg/kg y 1,0 mg/kg) en combinación con temolozomida.
TABLA 1 Genotipo y origen de las líneas celulares usadas en este estudio
3
Materiales y Métodos Citotoxicidad de inhibidores de PARP en células deficientes en RH (XRCC3 o BRCA2) Cultivo celular
Las líneas celulares AA8, irs1SF y CXR3 fueron proporcionadas por Larry Thompson [41].
Las VC-8, VC-8+B2, VC-8#13 fueron una donación de Malgorzata Zdienicka [42]. Todas las líneas celulares en este estudio fueron cultivadas en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con suero de bovino fetal al 10% y penicilina (100 U/ml) y sulfato de estreptomicina (100 \mug/mL) a 37ºC bajo una atmósfera que contenía CO_{2} al 5%.
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Ensayo de toxicidad - ensayo de supervivencia clonogénico
Fueron expuestas células exponencialmente crecientes en placas de 6 pocillos al compuesto de fórmula III a las concentraciones indicadas en la Figura 2 en DMSO al 1% o DMSO al 1% solo en medio durante 24 horas.
Las células fueron recolectadas por tripsinización, se contaron y se sembraron a densidades variables en placas de 10 cm en medio recién preparado en ausencia de fármaco para la formación de la colonia.
7-10 días más tarde las placas fueron fijadas con metanol:ácido acético 3:1 y se tiñeron con violeta de cristal al 0,4%.
Las colonias se contaron y se estimó la supervivencia con relación a las células tratadas con el control de DMSO al 1%.
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Ensayo de actividad de PARP
Se expusieron células exponencialmente crecientes a DMSO al 1% en medio de cultivo (control) o un compuesto de fórmula I o III en DMSO al 1% a las concentraciones indicadas en la Figura 4 a células permeabilizadas con digitonina, o células intactas durante 20 minutos antes del lavado y de la permeabilización con digitonina. La actividad de PARP fue medida según la incorporación a un sustrato de NAD^{+} marcado con [^{32}P] en polímeros precipitables de TCA después de la estimulación por la adición de un oligonucleótido de extremo romo y se comparó con células no estimuladas con el oligonucleótido. La actividad de PARP en los homogenados del tumor (1 en 40 en tampón isotónico) de ratones tratados con la fórmula III fue medida del mismo modo. La actividad de PARP en homogenados de pbls y de tumor de ratones tratados con la fórmula I-fosfato fue medida por detección inmunológica del polímero usando el anticuerpo 10H. Brevemente, se incubaron los homogenados del tumor diluidos hasta 1:1000 en tampón isotónico con NAD 350 \muM durante 6 minutos y se corrieron en una membrana de nitrocelulosa. La formación del polímero poli(ADP-ribosa) (PAR) fue cuantificada por detección con quimioluminiscencia usando un Iluminador UV LAS3000 de Fuji por referencia a diluciones consecutivas de un estándar de PAR, después de una incubación con el anticuerpo 10 H frente a PAR y un anticuerpo antiratón secundario. Los resultados fueron estandarizados respecto al contenido de proteína medido del homogenado.
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Secuencia 1 - Secuencia de cADN humana de PARP-1
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5
6 
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Secuencia 2 - Secuencia de cADN humana de PARP-2
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Secuencia 3 - Secuencia de cADN humana de PARP-3
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Secuencia 4 - Secuencia de gADN humana de Tanquirasa 1
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Secuencia 5 - Secuencia de mARN humana de Tanquirasa 2
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Secuencia 6 - Secuencia de mARN humana de VPARP
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Claims (18)

1. Un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es el compuesto de Fórmula I.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto de Fórmula I está en la forma de una sal de fosfato.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el cáncer es cáncer de mama.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el defecto genético es la ausencia de un gen que codifica una proteína implicada en la recombinación homóloga.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el defecto genético está en la expresión de un gen que codifica una proteína implicada en la recombinación homóloga.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que el gen que media la recombinación homóloga se selecciona entre el grupo que consiste en XRCC1, CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51\beta, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9.
8. Un compuesto según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el gen que media la recombinación homóloga es un gen supresor de tumor.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que el gen supresor de tumor es BRCA1 y/o BRCA2.
10. El uso de una cantidad terapéutica de un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento citotóxico para el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer está causado por un defecto genético en un gen que media la recombinación homóloga.
18
11. El uso según la reivindicación 10, en el que el compuesto es el compuesto de Fórmula I.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto de Fórmula I está en la forma de una sal de fosfato.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el cáncer es cáncer de mama.
14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el defecto genético es la ausencia de un gen que codifica una proteína implicada en la recombinación homóloga.
15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el defecto genético está en la expresión de un gen que codifica una proteína implicada en la recombinación homóloga.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que el gen que media la recombinación homóloga se selecciona entre el grupo que consiste en XRCC1, CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51\beta, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9.
17. El uso según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que el gen que media la recombinación homóloga es un gen supresor de tumor.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que el gen supresor de tumor es BRCA1 y/o BRCA2.
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