CN114302744A - 作为治疗剂的微管靶向剂的肽缀合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及例如美登素类衍生物的微管靶向剂的肽缀合物，其可用于治疗例如癌症的疾病。

Description

作为治疗剂的微管靶向剂的肽缀合物

技术领域

本发明涉及例如美登素类(maytansinoid)衍生物的微管靶向剂的肽缀合物，其可用于治疗例如癌症的疾病。

发明背景

癌症是一组以细胞生长的异常控制为特征的疾病。仅在美国，据估计癌症的年发病率就超过160万。尽管手术、放射、化学疗法和激素用于治疗癌症，但其仍是美国第二大主要死因。据估计，每年约600,000名美国人将死于癌症。

通过全身施用医药剂来治疗人类的癌症通常通过减缓或终止作为癌细胞的特征的不受控复制来起作用。一种此类药剂是微管靶向剂。细胞分裂需要形成完整的有丝分裂纺锤体，其由经历随机长度变化的微管构成。微管的随机长度变化被称为动态不稳定性。破坏微管的动态不稳定性可引起对进一步细胞分裂的抑制。靶向微管以抑制动态不稳定性的药物目前在临床中用作针对广泛多种癌症的有效抗癌剂。参见Lopus,M,Cancer Lett.,2011,307(2):113-118。

美登素类(例如，美登素(mertansine)、DM1或DM4)是一类作为潜在临床化学治疗剂出现的微管靶向剂。参见Lopus,M,Cancer Lett.,2011,307(2):113-118；和Widdison,W.,J.Med.Chem.2006,49:4392-4408。尽管已展示DM1可有效治疗若干类型的癌症(包括淋巴瘤和乳腺癌)，但例如周围神经病变的毒副作用阻碍例如美登素类的微管蛋白靶向剂的临床开发。将美登素类化合物(例如DM1)优先递送至患病组织可避免这些严重的副作用。因此，需要更选择性地将美登素类化合物递送至患病组织。

发明内容

本公开尤其提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹ (I)

或其药学上可接受的盐，其中构成变量在本文中进行定义。

本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

本公开也提供了治疗疾病或疾患(例如，癌症)的方法，所述方法是通过向需要此类治疗的人类或其他哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，所述疾病或疾患的特征在于酸性或缺氧性患病组织。

本公开也提供了本文所描述的化合物的用途，其用于制造用于疗法中的药剂。本公开也提供了用于疗法中的本文所描述的化合物。

本公开也提供了用于合成本公开的化合物的方法和可用于这些方法的中间体。

附图说明

图1显示在不同浓度下游离DM4和化合物5对体外β-微管蛋白聚合(就相对荧光单位而言)的影响的曲线图。

图2描绘体外结合至β-微管蛋白的化合物5的动力学分析，如由Biacore表面等离子体共振所测定。

图3A显示给与DM4或化合物5的携带HCT116结肠直肠侧面肿瘤的裸小鼠的平均肿瘤体积的曲线图。

图3B显示给与DM4或化合物5的携带HCT116结肠直肠侧面肿瘤的裸小鼠的体重相对于第0天的百分比变化。

图4描绘给与DM4或化合物5的携带HCT116结肠直肠侧面肿瘤的裸小鼠的卡普兰-迈耶曲线图(Kaplan-Meier plot)。

图5A描绘经由尾静脉注射接种有4T1-RFP荧光细胞的裸小鼠的腹部视图和所提取肺部并且在接种后11天并在3剂媒介物或化合物6之后成像。

图5B描绘在3剂媒介物或化合物6之后来自接种4T1-RFP的小鼠的所提取肺部的荧光信号的图表。

具体实施方式

本文提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹ (I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是肽；

R²是小分子微管靶向部分；并且

L是接头，其共价连接至部分R¹和R²。

本文提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹ (I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是具有5至50个氨基酸的肽；

R²是小分子微管靶向部分；并且

L是接头，其共价连接至部分R¹和R²。

本文也提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹(I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²是小分子微管靶向部分；并且

L是接头，其共价连接至部分R¹和R²。

在一些实施方案中，R²是美登素衍生的微管靶向部分。

本文提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹(I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²选自由以下组成的组：

并且

L是接头，其共价连接至部分R¹和R²。

本文提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹(I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²选自由以下组成的组：

并且

L是接头，其共价连接至部分R¹和R²。

本文提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹(I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²选自由以下组成的组：

L是选自以下的基团：

其中

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1，其中所述C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁴与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁵与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁴和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁸与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁹与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁸和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

Z是C_6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子，其中所述C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

A是H或C_1-4烷基；

R^a1、R^b1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤烷基、OH、CN、NO₂和CO₂CH₃；其中所述C_1-6烷基和C_2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO₂或CO₂CH取代；并且

n是0、1或2。

本文提供了一种式(I)化合物：

R²-L-R¹ (I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²选自由以下组成的组：

L是选自以下的基团：

其中

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1，其中所述C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁴与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁵与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁴和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁸与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁹与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁸和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

A是H或C_1-4烷基；和

R^a1、R^b1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤烷基、OH、CN、NO₂和CO₂CH₃；其中所述C_1-6烷基和C_2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO₂或CO₂CH取代。

在一些实施方案中，L的左手侧连接至R²并且L的右手侧连接至R¹。

在一些实施方案中，L的二硫化物部分的硫原子是R¹的半胱氨酸残基的部分。

如本文所用，“肽”是指包含由天然存在的氨基酸残基和任选地一个或多个非天然存在的氨基酸构成的10-50个氨基酸序列的靶向部分。在一些实施方案中，R¹的肽是20至40个、20至30个氨基酸或30至40个残基的肽。适用于本发明的化合物中的肽是可响应于环境pH变化经由构象变化或二级结构变化而插入穿过细胞膜的那些肽。以这种方式，肽可靶向酸性组织并且响应于低胞外pH选择性地使极性、细胞不可渗透的分子易位穿过细胞膜。在一些实施方案中，肽能够选择性地将缀合部分(例如，R²L-)递送穿过具有pH小于约6.0的酸性或缺氧性外套膜的细胞膜。在一些实施方案中，肽能够选择性地将缀合部分(例如，R²L-)递送穿过具有pH小于约6.5的酸性或缺氧性外套膜的细胞膜。在一些实施方案中，肽能够选择性地将缀合部分(例如，R²L-)递送穿过具有pH小于约5.5的酸性或缺氧性外套膜的细胞膜。在一些实施方案中，肽能够选择性地将缀合部分(例如，R²L-)递送穿过具有pH在约5.0与约6.0之间的酸性或缺氧性外套膜的细胞膜。

在某些实施方案中，R¹的肽包括半胱氨酸残基，其可形成与待递送穿过细胞膜的有效负载部分(例如，R²L-)的连接位点。在一些实施方案中，R¹经由R¹的半胱氨酸残基连接至L。在一些实施方案中，半胱氨酸残基的硫原子可形成含二硫键的接头L的二硫键的部分。

可基于pH构象地变化并插入穿过细胞膜的适合肽描述于例如美国专利8,076,451和9,289,508(其中的每一者通过引用整体并入本文)中。其他适合的肽描述于例如Weerakkody等人,PNAS 110(15),5834-5839(2013年4月9日)中，其也通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，R¹是包含以下序列中的至少一者的肽：

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)，

AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)，和

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)；

Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO.4；Pv4)；

AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQ ID No.5；Pv5)；和

AAEQNPIYWWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTCG(SEQ ID No.6；Pv6)；

其中R¹经由R¹的半胱氨酸残基连接至L。

在一些实施方案中，R¹是包含以下序列中的至少一者的肽：

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)，

AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)，和

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)；和

AAEQNPIYWWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTCG(SEQ ID No.6；Pv6)；

其中R¹经由R¹的半胱氨酸残基连接至L。

在一些实施方案中，R¹是包含序列ADDQNPWRAYLDLLFPTD TLLLDLLWCG(SEQ IDNO.1；Pv1)的肽。

在一些实施方案中，R¹是包含序列AEQNPIYWARYADWLFTTP LLLLDLALLVDADECG(SEQID NO.2；Pv2)的肽。

在一些实施方案中，R¹是包含序列ADDQNPWRAYLDLLFPTD TLLLDLLWDADECG(SEQ IDNO.3；Pv3)的肽。

在一些实施方案中，R¹是包含序列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO.4；Pv4)的肽。

在一些实施方案中，R¹是包含序列AAEQNPIYWARYADWLFT TPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQ ID NO.5；Pv5)的肽。

在一些实施方案中，R¹是包含序列AAEQNPIYWWARYADWLF TTPLLLLDLALLVDADEGTCG(SEQ ID NO.6；Pv6)的肽。

在一些实施方案中，R¹是由序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTL LLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)组成的肽。

在一些实施方案中，R¹是由序列AEQNPIYWARYADWLFTTPL LLLDLALLVDADECG(SEQID NO.2；Pv2)组成的肽。

在一些实施方案中，R¹是由序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTL LLDLLWDADECG(SEQ IDNO.3；Pv3)组成的肽。

在一些实施方案中，R¹是由序列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO.4；Pv4)组成的肽。

在一些实施方案中，R¹是由序列AAEQNPIYWARYADWLFTTP LLLLDLALLVDADEGTC(SEQID NO.5；Pv5)组成的肽。

在一些实施方案中，R¹是由序列AAEQNPIYWWARYADWLFT TPLLLLDLALLVDADEGTCG(SEQ ID NO.6；Pv6)组成的肽。

在一些实施方案中，R¹是包含至少一个选自如表1中所示的SEQ ID NO:7至SEQ IDNO:311的序列的肽。

在一些实施方案中，R¹是由选自如表1中所示的SEQ ID NO:7至SEQ ID NO:311的序列组成的肽。

表1.额外R¹序列

通过用半胱氨酸代替非半胱氨酸残基或将半胱氨酸残基附加至N末端或C末端，可用于本发明中的所叙述肽中的任一者可经修饰以包括半胱氨酸残基。

在一些实施方案中，R¹的肽是构象上受限的肽。构象上受限的肽可包括例如巨环肽和钉合肽(stapled peptide)。钉合肽是由两个氨基酸侧链之间的共价键约束从而形成肽巨环的肽。构象上受限的肽描述于例如Guerlavais等人,Annual Reports in MedicinalChemistry 2014,49,331-345；Chang等人,Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America(2013),110(36),E3445-E3454；Tesauro等人,Molecules 2019,24,351-377；Dougherty等人,Journal of Medicinal Chemistry(2019),62(22),10098-10107；和Dougherty等人,Chemical Reviews(2019),119(17),10241-10287中，所述文献中的每一者通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，R¹是具有10至50个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R¹是具有20至40个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R¹是具有20至40个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R¹是具有10至20个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R¹是具有20至30个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R¹是具有30至40个氨基酸的肽。

适合的小分子微管靶向部分(例如，R²)可为细胞毒性化合物(如美登素类)，其可由于其对正常组织的可能的不利影响而在全身性地递送时具有不合需要的副作用。小分子微管靶向剂包括(但不限于)美登素类、太平洋紫杉醇(aclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilones)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、长春花生物碱(vincaalkaloids)、秋水仙碱(colchicine)、考布他汀(combretastatins)和前述的衍生物和类似物。微管靶向剂描述于Tangutur,A.D.,Current Topics in Medicinal Chemistry,201717(22):2523-2537中。微管靶向剂也包括美登素类(例如美登素(DM1)及其衍生物和类似物，其描述于Lopus,M,Cancer Lett.,2011,307(2):113-118；和Widdison,W.,J.Med.Chem.2006,49:4392-4408中。

在一些实施方案中，R²是以下基团：

在一些实施方案中，R²是以下基团：

在一些实施方案中，R²是以下基团：

在一些实施方案中，R²是以下基团：

在一些实施方案中，R²是以下基团：

在一些实施方案中，R²是美登素类。在一些实施方案中，R²是DM1或DM4。在一些实施方案中，R²是DM1。在一些实施方案中，R²是DM4。

在一些实施方案中，L是共价连接R¹和R²的连接部分，并且用以在酸性或缺氧性组织附近(例如在患病组织的细胞内部)释放含有R²的部分。

在一些实施方案中，L是1至40、1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、或1至5个链原子(包括碳和杂原子)的连接链，其任选地被1-10个R^q取代基取代，并且其中L的一个或多个链碳原子可被氧化以形成羰基(C＝O)，并且其中一个或多个N和S链原子可各自任选地被氧化以形成氧化胺、亚砜或磺酰基；其中

每个R^q独立地选自OH、CN、-COOH、NH₂、卤基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_1-6烷硫基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C_3-6环烷基、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂，其中R^q的C_1-6烷基、苯基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被以下取代：卤基、OH、CN、-COOH、NH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷氧基、苯基、C_3-10环烷基、5元或6元杂芳基或4-6元杂环烷基；并且

两个R^q基团与其所连接的链原子一起可形成苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或C_3-6环烷基环。

在一些实施方案中，R^q独立地选自OH、CN、-COOH、NH₂、卤基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂。

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，L是以下基团：

在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自是H。

在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³和R⁴各自是H。

在一些实施方案中，R⁵和R⁶各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶各自是H。

在一些实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁷和R⁸各自是H。

在一些实施方案中，R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁹和R¹⁰各自是H。

在一些实施方案中，A是H。在一些实施方案中，A是C_1-4烷基。在一些实施方案中，A是CH₃。

在一些实施方案中，Z是C_6-10芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1。

在一些实施方案中，Z是苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1。

在一些实施方案中，Z是苯基。

在一些实施方案中，本发明的化合物是式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是肽；

R²是小分子微管靶向部分；

A是H或C_1-4烷基；

环Y是单环C_5-7环烷基环或单环5-7元杂环烷基环；

每个R^Y独立地选自C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或两个相邻R^Y与其所连接的原子一起形成稠合单环C_5-7环烷基环、稠合单环5-7元杂环烷基环、稠合C_6-10芳基环或稠合6-10元杂芳基环，其中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

R^a1、R^b1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、OH、CN和NO₂的取代基取代；并且

m是0、1、2或3。

在式(II)化合物的一些实施方案中，R¹是包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5的序列的肽。

在式(II)化合物的一些实施方案中，R¹是Pv1、Pv2、Pv3、Pv4或Pv5。

在式(II)化合物的一些实施方案中，R¹经由R¹的半胱氨酸残基连接至核，其中式II中的二硫化物部分的硫原子中的一者源自半胱氨酸残基。

在式(II)化合物的一些实施方案中，R²是美登素类。在式(II)的一些实施方案中，R²是DM1或DM4。在式(II)的一些实施方案中，R²是DM1。在式(II)的一些实施方案中，R²是DM4。

在式(II)化合物的一些实施方案中，R²是以下基团：

在式(II)化合物的一些实施方案中，R²是以下基团：

在式(II)化合物的一些实施方案中，R²是以下基团：

在式(II)化合物的一些实施方案中，R²是以下基团：

在式(II)化合物的一些实施方案中，A是H。在式(II)化合物的一些实施方案中，A是C_1-4烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，A是CH₃。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是单环C_5-7环烷基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是环戊基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是环己基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是环庚基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是单环5-7元杂环烷基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是5元杂环烷基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是6元杂环烷基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，环Y是7元杂环烷基环。

在式(II)化合物的一些实施方案中，两个相邻R^Y与其所连接的原子一起形成稠合单环C_5-7环烷基环、稠合单环5-7元杂环烷基环、稠合C_6-10芳基环或稠合6-10元杂芳基环，其中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1。

在式(II)化合物的一些实施方案中，m是0。

在式(II)化合物的一些实施方案中，m是1。

在式(II)化合物的一些实施方案中，m是2。

在式(II)化合物的一些实施方案中，m是3。

在一些实施方案中，本发明的化合物是式(III)、式(IV)或式(V)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R^Y、A和m如上文关于式(II)的实施方案中的任一者中所定义。

在一些实施方案中，式(I)化合物选自：

或前述中任一者的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物选自：

或前述中任一者的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了一种具有式(I-A)的化合物：

或其盐，其中Cy¹是C_6-10芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，Cy¹是吡啶基。

在一些实施方案中，本文提供了一种具有式(I-B)的化合物：

或其盐，其中Cy¹是C_6-10芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，Cy¹是吡啶基。

本发明的分子可例如用例如荧光团、放射性同位素等的探针标记。在一些实施方案中，探针是荧光探针，例如LICOR。荧光探针可包括在光激发时可重新发光的任何部分(例如，荧光团)。

氨基酸小由如下IUPAC缩写表示：丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Ar g；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酰胺(Gln；Q)、谷氨酸(Glu；E)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)、缬氨酸(Val；V)。

术语“Pv1”意指ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG，其为SEQ ID No.1的肽。

术语“Pv2”意指AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDAD ECG，其为SEQ ID No.2的肽。

术语“Pv3”意指ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADEC G，其为SEQ ID No.3的肽。

术语“Pv4”意指Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLV DADEGTKCG，其为SEQ IDNO.4的肽。

术语“Pv5”意指AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDA DEGTC，其为SEQ ID NO.5的肽。术语“Pv6”意指AAEQNPIYWW ARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTCG，其为SEQ ID NO.6的肽。在本发明的化合物中，肽R¹是通过半胱氨酸部分连接至二硫化物接头。

术语“酸性和/或缺氧性外套膜”是指所讨论的患病组织中细胞的环境，其具有低于7.0并且优选低于6.5的pH。酸性或缺氧性外套膜更优选具有约5.5的pH并且最优选具有约5.0的pH。式(I)化合物以pH依赖性方式插入穿过具有酸性和/或缺氧性外套膜的细胞膜，以将R²L插入至细胞中，因此接头的二硫键经裂解以递送游离R²L(或R²L*，其中L*是降解产物)。由于式(I)化合物具pH依赖性，它们优先仅在细胞周围存在酸性或缺氧性外套膜的情况下插入穿过细胞膜，并且不穿过没有酸性或缺氧性外套膜的“正常”细胞的细胞膜。

如本文所用的术语“pH敏感性”或“pH依赖性”是指肽R¹或是指肽R¹或本发明的化合物插入穿过细胞膜的模式，意指所述肽对具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜脂质双层比中性pH下的膜脂质双层具有更高的亲和力。因此，当细胞膜脂质双层具有酸性或缺氧性外套膜(“患病”细胞)时，本发明的化合物优先地插入穿过细胞膜，以使R²L插入至细胞内部(并因此如上文所描述递送R²H)，但当外套膜(细胞膜脂质双层的环境)不是酸性或缺氧性(“正常”细胞)时，不会插入穿过细胞膜。据认为这种优先插入是由于肽R¹形成螺旋构型而实现的，这有助于膜插入。

术语“小分子微管靶向部分”是指结合至微管的化学基团。小分子微管靶向部分可为衍生自抑制微管活性的化合物的基团。例如，小分子微管靶向部分可抑制微管的动态稳定性。在一些实施方案中，小分子微管靶向部分具有约100-1500、约100-800、约500-1,000、约600-1,000、约100-500、约700-900或约250-500的分子量(Da)。

进一步应了解，出于清楚起见而描述于单独实施方案的上下文中的某些本发明特征也可以组合形式提供于单一实施方案中(同时实施方案旨在以如同多次依赖形式书写的方式组合)。相反，为简便起见而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的各种特征也可单独地或以任何适合的子组合形式提供。因此，考虑描述为式(I)化合物的实施方案的特征可以任何适合的组合形式组合。

在本说明书中的各种位置处，化合物的某些特征以组或范围形式公开。具体来说，期望此公开内容包括此类组和范围的成员的各个和每一个别子组合。例如，具体来说，术语“C_1-6烷基”旨在个别地公开(但不限于)甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中的成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。

在本发明书中的各种位置处，可描述定义二价连接基团的变量。具体来说，预期每个连接取代基包括连接取代基的前向和后向形式。例如，-NR(CR'R”)_n-包括-NR(CR'R”)_n-和-(CR'R”)_nNR-，并且旨在个别地公开形式中的每一者。在结构需要连接基团的情况下，针对所述基团所列出的马库什变量(Markush variable)应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团并且所述变量的马库什基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解，“烷基”或“芳基”分别表示亚烷基连接基团或亚芳基连接基团。

术语“被取代”意指原子或原子团作为连接至另一基团的“取代基”在形式上置换氢。除非另外指示，否则术语“被取代”是指任何水平的取代，例如单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中准许此类取代。独立地选择取代基，并且取代可位于任何化学上可接近的位置。应理解，给定原子处的取代受价态限制。应理解，给定原子处的取代产生化学上稳定的分子。短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。术语“被取代”意指氢原子被去除并且被取代基置换。单个二价取代基(例如，氧代基)可置换两个氢原子。

术语“C_n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。实例包括C_1-4、C_1-6等。

单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“C_n-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高碳数同源物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。

单独或与其他术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个C-H键被烯基与化合物的其余部分的连接点置换的烯烃。术语“C_n-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。

单独或与其他术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点置换的炔烃。术语“C_n-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。实例炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。

单独或与其他术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于两个C-H键被亚烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。术语“C_n-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括(但不限于)乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。

术语“氨基”是指式-NH₂的基团。

单独或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可书写为C(O)。

术语“氰基”或“腈”是指具有式-C≡N的基团，其也可书写为-CN。

单独或与其他术语组合使用的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤基”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基是F。

如本文所用，术语“卤烷基”是指其中氢原子中的一者或多者已被卤素原子置换的烷基。术语“C_n-m卤烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至多{2(n-m)+1}个卤素原子的C_n-m烷基，其可相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤烷基具有1至6个或1至4个碳原子。实例卤烷基包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CH₂F、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅等。在一些实施方案中，卤烷基是氟烷基。

单独或与其他术语组合使用的术语“卤烷氧基”是指式-O-卤烷基的基团，其中卤烷基如上文所定义。术语“C_n-m卤烷氧基”是指其中卤烷基具有n至m个碳原子的卤烷氧基。实例卤烷氧基包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。

术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，其在连接至碳时形成羰基，或连接至杂原子从而形成亚砜或砜基团，或N-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基可任选地被1或2个氧代(＝O)取代基取代。

关于成环N原子的术语“被氧化”是指成环N-氧化物。

关于成环S原子的术语“被氧化”是指成环磺酰基或成环亚磺酰基。

术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特性(即具有(4n+2)个非定域π(pi)电子，其中n是整数)的多不饱和环的碳环或杂环。

单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指可为单环或多环(例如，具有2个稠环)的芳族烃基。术语“C_n-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。

单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5至14个包括碳原子的环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个包括碳原子的环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。在其他实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。

五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。

六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。

单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环系(单环、双环或多环)，包括环化的烷基和烯基。术语“C_n-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环的)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(C_3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是C_3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选地被氧化以形成氧代基或硫离子基。环烷基也包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中也包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有共同键)的芳族环的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可经由包括稠合芳族环的成环原子的任何成环原子连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系，其可任选地含有一个或多个作为环结构的部分的亚烯基，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且其具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”内包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠合或桥接环)或螺环环系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧化以形成氧代基或硫离子基或其他氧化键(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂、N-氧化物等)，或氮原子可被季铵化。杂环烷基可经由成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中也包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，具有共同键)的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯(azepine)等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可经由包括稠合芳环的成环原子的任何成环原子连接。杂环烷基的实例包括2-吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基。

在某些位置，定义或实施方案是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，其条件是不超出原子的价数。例如，氮杂环丁烷环可在环的任何位置处连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3位连接。

本文所描述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另外指示，否则预期所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中已知如何由光学非活性起始材料制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。描述本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并且可以异构体混合物形式或经分离异构体形式分离。

化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的许多方法中的任一者进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行分步重结晶，所述手性拆分酸是光学活性成盐有机酸。用于分步重结晶方法的适合拆分剂是例如光学活性酸，例如酒石酸的D和L形式、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(例如α-樟脑磺酸)。适用于分步结晶方法的其他拆分剂包括α-甲基苯甲胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱(ephedrine)、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。

外消旋混合物的拆分也可通过装填有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱洗脱来进行。适合的洗脱溶剂组合物可通过本领域技术人员来确定。

在一些实施方案中，本发明化合物具有(R)-构型。在其他实施方案中，所述化合物具有(S)-构型。在具有超过一个手性中心的化合物中，除非另外指示，否则化合物中的手性中心中的每一者可独立地是(R)或(S)。

本发明的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的调换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括处于具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态的质子转移互变异构体。实例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。

本发明的化合物也可包括中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明的化合物的一个或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子同位素置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可被氘置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。使有机化合物中包括同位素的合成方法是本领域中已知的(Alan F.Thomas的Deuterium Labeling in Organic Chemistry(NewYork,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；Jens Atzrodt,Volker Derdau,ThorstenFey和Jochen Zimmermann的The Renaissance of H/D Exchange,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；James R.Hanson的The Organic Chemistry ofIsotopic Labelling,Royal Society of Chemistry,2011)。经同位素标记的化合物可用于各种研究中，例如NMR光谱法、代谢实验和/或测定法。

被例如氘的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情况下可为优选的。(A.Kerekes等人,J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人,J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。

如本文所用，术语“化合物”意指包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。术语也意指本发明的化合物，无论其如何例如以合成方式、经由生物过程(例如，代谢或酶转化)或其组合制备。

所有化合物和其药学上可接受的盐均可与例如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)的其他物质一起存在或可经分离。当呈固态时，本文所描述的化合物及其盐可以各种形式存在，并且可例如呈溶剂化物(包括水合物)的形式。化合物可呈任何固态形式，例如多晶型物或溶剂化物，因此除非另外明确指示，否则本说明书中对化合物及其盐的提及应理解为涵盖化合物的任何固态形式。

在一些实施方案中，基本上分离本发明的化合物或其盐。“基本上分离”意指化合物至少部分或基本上与其形成或检测所在的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有按本发明化合物的重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的组合物或其盐。

短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，表述“环境温度”和“室温”是本领域中所理解的，并且通常是指约为进行反应的房间温度的温度，例如反应温度，例如约20℃至约30℃的温度。

本发明也包括本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸于水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；一般来说，非水性介质，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。适合盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页；Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19中，并且见于Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。在一些实施方案中，本文所描述的化合物包括N-氧化物形式。

合成

本发明的化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备，并且可根据众多可能合成路线(例如下文方案中的那些路线)中的任一者合成。

用于制备本发明化合物的反应可在可由有机合成领域的技术人员容易选择的适合溶剂中进行。在进行反应的温度(例如，范围可为溶剂冻结温度至溶剂沸腾温度的温度)下，适合溶剂可与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应步骤的适合溶剂可由熟练技术人员选择。

本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易确定对保护和脱保护的需要和适当保护基的选择。保护基的化学描述于例如Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry,(OxfordUniversity Press,2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人,“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry”,J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,(Wiley,2006)中。

反应可根据本领域中已知的任何适合方法来进行监测。例如，产物形成可通过光谱手段(例如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法)或通过色谱方法(例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))来进行监测。

以下方案提供与制备本发明的化合物有关的一般指导。本领域技术人员将理解，可使用有机化学的常识修改或优化方案中所示的制备，以制备各种本发明化合物。

可例如使用如以下方案中说明的方法来制备式(I)化合物。

方案1：直接缀合物的合成

含有固有硫醇(R²-SH)的小分子微管靶向部分(例如DM1或DM4)可通过形成吡啶基二硫化物(其中X是例如H、卤基等)来活化，所述吡啶基二硫化物可在二硫化物交换反应中用含硫醇的R¹肽置换以得到所需缀合物，其中-S-S-是连接部分L。

方案2：直接缀合物的合成

或者，具有固有硫醇的R¹肽可通过形成吡啶基二硫化物(II)来活化，所述吡啶基二硫化物(II)可在二硫化物交换反应中用含硫醇的R²置换以得到所需直接缀合物，其中L是-S-S-。

方案3：硫乙胺酰胺缀合物的合成

含有已经作为吡啶基二硫化物V活化的硫醇基的受保护乙胺可在二硫化物交换反应中与含硫醇的R²反应以得到VII。二硫化物VII可经脱保护以得到VIII并且在酸性偶联反应中进一步与顺丁烯二酰亚胺丙酸IX反应以得到酰胺X。酰胺X可在迈克尔加成(Michaeladdition)中与含硫醇的肽反应以得到所需缀合物。

方案4：硫基丁酰胺缀合物的合成

已经作为吡啶基二硫化物XI活化的含硫醇的丁酸可在二硫化物交换反应中与含硫醇的R²反应以得到XII。二硫化物酸XII可在酸性偶联反应中与乙氨基顺丁烯二酰亚胺XIII反应以得到酰胺XIV。酰胺XIV可在迈克尔加成中与含硫醇的肽反应以得到所需缀合物。

肽R¹可使用首先由Merrifield在J.A.C.S.,第85卷,第2149-2154页(1963)中描述的固相合成方法来制备，尽管也可采用其他本领域已知的方法。Merrifield技术是众所周知的并且是制备肽的常用方法。用于固相肽合成的有用技术描述于数本书(例如Bodanszky的文本“Principles of Peptide Synthesis”,Springer Verlag 1984)中。这种合成方法涉及将受保护氨基酸逐步加成到通过共价键结合至固体树脂粒子的生长肽链。通过此程序，通过过滤去除试剂和副产物，由此消除纯化中间体的必要性。这种方法的一般概念取决于通过共价键使链的第一个氨基酸连接至固体聚合物，接着以逐步方式一次一个地添加后续受保护氨基酸直至所需序列被组装。最后，从固体树脂支撑物去除受保护肽并裂解掉保护基。

氨基酸可连接至任何适合的聚合物。所述聚合物必须不溶于所使用的溶剂，必须具有准许随时过滤的稳定物理形式，并且必须含有第一个氨基酸可通过共价键紧密连接的官能团。各种聚合物适用于此目的，例如纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。

使用方法

本文提供了式(I)化合物在治疗疾病(例如癌症或神经退行性疾病)中的用途。本发明的另一方面是式(I)化合物在治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病(例如癌症)中的用途。缺氧和酸中毒是许多疾病过程(包括癌症)的生理标记。在癌症中，缺氧是引起实体肿瘤内酸性环境的发展的一个机制。因此，氢离子必须从细胞(例如，通过质子泵)去除以维持细胞内的正常pH。由于氢离子的此输出，在与正常细胞相比时，癌细胞在细胞膜脂质双层上的pH梯度增加并且胞外环境中的pH较低。一种改善细胞毒性剂的功效和治疗指数的方法是充分利用此生理特征以提供将化合物选择性递送至健康组织内的缺氧性细胞。

在这些治疗方法中，治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为单一剂施用或与其他形式的疗法(例如在癌症的情况下的电离辐射或细胞毒性剂)组合施用。在组合疗法中，如由本领域技术人员将了解，可在其他治疗模式之前、同时或之后施用式(I)化合物。任一治疗方法(单一剂或与其他形式的疗法的组合)可作为涉及多个剂量或历经一段时间的治疗的治疗过程施用。

可使用本公开的化合物治疗的癌症的实例包括(但不限于)结肠直肠癌、胃癌(gastric cancer)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌(stomach cancer)、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌瘤(carcinoma of the endometrium)、子宫内膜癌(endometrial cancer)、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、表皮样癌(epidermoid cancer)、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症(包括由石棉诱导的那些癌症)，和所述癌症的组合。

在一些实施方案中，可用本公开的化合物治疗的癌症包括膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰腺癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道肿瘤、头颈癌(上呼吸道消化性癌症(upper aerodigestive cancer))、肠癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、腺癌)、黑素瘤、前列腺癌、直肠癌、肾透明细胞癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。

在一些实施方案中，可用本公开的化合物治疗的癌症包括黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)。另外，本公开包括可使用本公开的化合物抑制其生长的难治性或复发性恶性病。

在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的癌症包括(但不限于)实体肿瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(例如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和所述癌症的组合。

在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可与化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法组合使用。药剂可以单一剂型的形式与本发明化合物组合，或药剂可以单独剂型的形式同时或依序施用。在一些实施方案中，当与式(I)化合物或其药学上可接受的盐一起施用时，与当与相应微管靶向剂(例如，R²-H)组合施用时相比，化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法对患者的毒性较小，例如通过展示降低的骨髓毒性。

适合的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂(包括但不限于氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(Cytoxan^TM)、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。

与本发明的化合物组合使用的其他适合药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地以及其他化学疗法药物(例如卡莫司汀(BCNU)和顺铂(cisplatin))；“达特茅斯方案(Dartmouthregimen)”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬(tamoxifen)组成；顺铂、长春碱(vinblastine)和DTIC的组合；或替莫唑胺。根据本发明的化合物也可与免疫疗法药物组合，包括细胞因子，例如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。

适合的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括(但不限于)叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、喷司他丁(pentostatine)和吉西他滨(gemcitabine)。

适合的化学治疗剂或其他抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，例如长春碱、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOL^TM)、光神霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。

可与本发明的化合物组合施用的其他细胞毒性剂包括例如诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)。

此外适合的是细胞毒性剂，例如表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗赘生性酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位复合物，例如顺铂和卡铂(carboplatin)；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；和造血生长因子。

其他抗癌剂包括抗体治疗剂，例如曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(Herceptin))；共刺激分子(例如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗体；或细胞因子(IL-10、TGF-α等)的抗体。

其他抗癌剂也包括阻断免疫细胞迁移的那些抗癌剂，例如针对趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。

其他抗癌剂也包括增强免疫系统的那些抗癌剂，例如佐剂或过继性T细胞转移。

可与本发明的化合物组合施用的抗癌疫苗包括例如树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。

与本发明的化合物组合使用的其他适合药剂包括化学疗法组合，例如用于肺癌和其他实体肿瘤中的基于铂的双联体(顺铂或卡铂加吉西他滨；顺铂或卡铂加多西他赛；顺铂或卡铂加太平洋紫杉醇；顺铂或卡铂加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他滨加太平洋紫杉醇结合颗粒

本发明的化合物可有效地与抗激素剂组合以用于治疗乳腺癌和其他肿瘤。适合实例是抗雌激素剂，包括(但不限于)他莫昔芬和托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制剂，包括(但不限于)来曲唑(letrozole)、阿那曲唑和依西美坦(exemestane)；肾上腺皮质类固醇(例如，强的松(prednisone))；孕激素(例如，醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))；和雌激素受体拮抗剂(例如，氟维司群(fulvestrant))。用于治疗前列腺癌和其他癌症的适合抗激素剂也可与本发明的化合物组合。这些包括抗雄激素，包括(但不限于)氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁胺(nilutamide)；促黄体素释放激素(LHRH)类似物，包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin)；LHRH拮抗剂(例如，地加瑞克(degarelix))；雄激素受体阻断剂(例如，恩杂鲁胺(enzalutamide))；和抑制雄激素产生的药剂(例如，阿比特龙(abiraterone))。

本发明的化合物可与其他针对膜受体激酶的药剂组合或依序施用，尤其用于对靶向疗法已产生原发性或获得性耐药性的患者。这些治疗剂包括针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3和针对癌症相关融合蛋白激酶(例如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)，并且针对EGFR/Her2的抑制剂包括(但不限于)达可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉匹替尼(lapitinib)和奈拉替尼(neratinib)。针对EGFR的抗体包括(但不限于)西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)和耐昔妥珠单抗(necitumumab)。c-Met的抑制剂可与本发明的化合物组合使用。这些包括奥妥珠单抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)和INC-280。针对Abl(或Bcr-Abl)的药剂包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)和普纳替尼(ponatinib)并且针对Alk(或EML4-ALK)的那些药剂包括克唑替尼(crizotinib)。

血管生成抑制剂与本发明的化合物组合可在一些肿瘤中有效。这些抑制剂包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗蛋白包括贝伐珠单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括(但不限于)舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)和凡德他尼(vandetanib)

胞内信号通路的活化在癌症中是常见的，并且靶向这些通路的组分的药剂已与受体靶向剂组合以增强功效并降低耐药性。可与本发明化合物组合的药剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR通路的抑制剂、Raf-MAPK通路的抑制剂、JAK-STAT通路的抑制剂和蛋白质伴随蛋白和细胞周期进程的抑制剂。

针对PI3激酶的药剂包括(但不限于)皮拉昔布(pilaralisib)、艾德昔布(idelalisib)、布帕昔布(buparlisib)。mTOR的抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus))可与本发明的化合物组合。其他适合实例包括(但不限于)维罗非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)(Raf抑制剂)和曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973(MEK抑制剂)。一种或多种JAK(例如，卢利替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋霉素)、周期蛋白依赖性激酶(例如，帕博西尼(palbociclib))、HDAC(例如，帕比司他(panobinostat))、PARP(例如，奥拉帕尼(olaparib))和蛋白酶体(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))的抑制剂也可与本发明化合物组合。可与本发明化合物组合的PARP抑制剂的另一实例是他拉唑帕尼(talazoparib)。

安全且有效施用大部分这些化学治疗剂的方法是本领域技术人员已知的。另外，其施用描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用描述于“Physicians'DeskReference”(PDR，例如1996版,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其公开内容如同整体阐述一样通过引用并入本文。

短语化合物(治疗剂、活性成分、药物等)的“治疗有效量”是指根据待治疗的病症或疾患的临床上可接受标准，向需要缓解症状、改善疾患或减缓疾病状况发作的疗法或治疗的受试者施用的化合物的量。例如，治疗有效量可为已在体外测定、体内动物测定或临床试验中证实具有所需治疗作用的量。治疗有效量可基于特定剂型、施用方法、治疗方案、待治疗的特定疾病或疾患、益处/风险比等以及众多其他因素而变化。

所述治疗有效量可获自临床试验、动物模型或体外细胞培养测定法。本领域中已知可由从动物模型或体外细胞培养测定法测定的有效量来计算适合于人类使用的有效量。例如，如由Reagan-Shaw等人,FASEB J.2008:22(3)659-61所报道，“μg/ml”(基于体外细胞培养测定法的有效量)＝“毫克/千克体重/天”(小鼠的有效量)。此外，基于小鼠的代谢速率比人类的代谢速率快6倍的事实，可由小鼠的有效量来计算人类的有效量。

作为使用式(I)化合物与细胞毒性剂的组合进行治疗的一个实例，可向患有癌症的患者施用治疗有效量的式(I)化合物作为治疗方案的部分，所述治疗方案也涉及治疗有效量的电离辐射或细胞毒性剂。在这种治疗方案的情形中，术语“治疗有效”量应理解为意指在组合疗法中有效。癌症治疗领域的技术人员应理解如何调节剂量以实现最佳治疗结果。

类似地，医学领域的技术人员可容易地确定用于治疗非癌性疾病或疾患(例如心血管疾病)的本发明化合物的适当剂量。

如本文所用，术语“治疗”包括施用化合物或组合物，相对于未接受化合物或组合物的受试者，所述化合物或组合物降低受试者中涉及酸性或缺氧患病组织的疾病(例如癌症、中风、心肌梗塞或长期神经退行性疾病)的症状的频率、推迟其发作或减少其进展。这可包括以改善或稳定受试者疾患的方式逆转、减少或抑制症状、临床征象或疾患的潜在病变(例如，肿瘤生长、癌症的消退或减少或改善心肌梗塞、中风或类似心血管疾病中的心肌缺血再灌注损伤)。术语“抑制”或“减少”用于癌症，是指与未经治疗的对照群体相比，抑制或减少群体的肿瘤生长(例如，减小肿瘤大小)的方法。

本文提及的所有出版物(包括专利)均通过引用并入本文，用于描述和公开例如出版物中描述的构建体和方法，其可与本文描述的公开内容结合使用。通篇讨论的出版物仅为了它们在本申请的提交日期之前的公开内容而提供。

本文公开了若干类型的范围。当公开或要求保护任何类型的范围时，意图是单独公开或要求保护此范围可合理涵盖的每个可能的数字，包括所述范围的端点以及其中所涵盖的任何子范围和子范围的组合。例如，当公开或要求保护活性成分的治疗有效量的范围时，意图是单独公开或要求保护所述范围可涵盖的每个可能的数字，与本文的公开内容一致。例如，公开化合物的治疗有效量可在约1mg/kg至约50mg/kg(受试者体重)的范围内。

制剂、剂型和施用

为制备本发明的药物组合物，根据常规医药混配技术，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为均匀混合物中的活性成分，与药物载体组合，所述载体可根据施用所需的制剂形式(例如，口服或肠胃外)而采用广泛多种形式。在制备呈口服剂型的组合物时，可采用常用药物介质中的任一者，在口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂例如散剂、胶囊和片剂的情况下，例如淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体。由于片剂和胶囊易于施用，因此它们代表最有利的口服单位剂型，在此情况下显然采用固体药物载体。如果需要的话，片剂可通过标准技术包覆糖衣或包覆肠溶包衣。对于肠胃外施用时，载体将通常包含无菌水，但可包括其他成分，例如用于促进溶解或防腐目的。也可制备可注射悬浮液，在此情况下，可采用适当液体载体、悬浮剂等。制药和医学领域的技术人员将能够容易地确定用于待治疗的特定疾病或疾患的本发明的药物组合物的适合剂量。

实施例

如本文所用，所有缩写、符号和惯例均与当代科学文献中所使用的那些缩写、符号和惯例一致。参见例如Janet S.Dodd编,The ACS Style Guide:A Manual for Authorsand Editors,第2版,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997。以下定义描述了本文使用的术语和缩写：

●盐水：含饱和NaCl溶液的水

●DCM：二氯甲烷

●TFA：三氟乙酸

●DIPEA：二异丙基乙胺

●DMA：二甲基乙酰胺

●DME：二甲氧基乙烷

●DMF：二甲基甲酰胺

●DMSO：甲基亚砜

●DTT：二硫苏糖醇

●MSD：质谱检测器

●Et₂O：乙醚

●EtOAc：乙酸乙酯

●EtOH：乙醇

●HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

●HOBt：1-羟基苯并三唑

●RP：反相

●HPLC：高效液相色谱

●IPA：异丙醇

●LAH：氢化锂铝

●N-BuLi：正丁基锂

●LC-MS：液相色谱-质谱

●LDA：二异丙基乙酰胺锂

●Me：甲基

●MeOH：甲醇

●MTBE：甲基叔丁基醚

●NMP：N-甲基吡咯烷

●Ph：苯基

●PNPC：对硝基苯氯甲酸酯

●RT或rt：室温

●SFC：超临界流体色谱

●TBAI：碘化四丁铵

●TBME：叔丁基甲基醚

●tBu：叔丁基

●THF：四氢呋喃

●TEA：三乙胺

●TMEDA：四甲基乙二胺

●GSH：谷胱甘肽

●GS：硫上键合的谷胱甘肽

●LiOH：氢氧化锂

●DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物

●Sn(Bu)₂(月桂酸)₂：二月桂酸二丁基锡

●PBS：磷酸盐缓冲盐水

●ACN：乙腈

●AcOH：乙酸

●EEDQ：N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉

●DMAP：4-二甲氨基吡啶

●EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺

下文阐述所采用的HPLC方法。

HPLC方法

A：Sunfire C18 150×4.6mm；含TFA改性剂(0.05％)的H₂O/乙腈；流速：1ml/min；波长＝217nM。

B：Ace Equivalence 250×4.6mm；含TFA改性剂(0.05％)的H₂O/乙腈；流速：1ml/min；波长＝217nM。

C：Sunfire C18 150×30mm；含TFA改性剂(0.05％)的H₂O/乙腈；流速：30ml/min；波长＝217nM。

D：Sunfire C18 150×4.6mm；含AcOH改性剂(0.5％)的H₂O/乙腈；流速：1ml/min；波长＝217nM

E：Sunfire C18 150×30mm；含AcOH改性剂(0.5％)的H₂O/乙腈；流速：30ml/min；波长＝217nM。

F：Agilent 1100/1200/1260或1290系统(与MS联用或不联用)。

G：Agilent 1100/1200/1260或1290系统(与MS联用或不联用)。

质谱方法

在Applied Biosystems Voyager System 6268上测量Maldi-TOF(基质辅助激光脱附/电离-飞行时间)质谱。在AB Science板(部件号V700666)上将样品制备为α-氰基羟基肉桂酸的基质。

在具有1946MSD的Agilent 1100系列LC-MS或Waters Xevo Qtof高分辨率MS上测量电喷雾电离(ESI)质谱，都提供质量/电荷物质(m/z＝3)。

实施例中所采用的起始材料的来源阐述于下表中。

表2.R²的起始材料

中间体I(R²S-S-Pyr)的合成

向含(2S)-2-[甲基(3-硫基丙酰基)氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](46.7mg，0.06mmol)的1mL CH₃CN中添加2-(2-吡啶基二硫基)吡啶(20.0mg，0.09mmol)。将混合物浓缩并纯化(SiO₂，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到(2S)-2-[甲基-[3-(2-吡啶基二硫基)丙酰基]氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](53.6mg，产率：100％)。MS m/z 847.1[M+H]⁺。

Pv3-S-Pyr(中间体II-3)的合成

将Pv3(250mg，0.06mmol；呈自由流动固体形式)和2-(2-吡啶基二硫基)吡啶(0.110g，0.5mol)溶解于MeOH(10mL)中并且将反应物在室温下搅拌过夜。LC-MS指示所需产物形成。浓缩反应混合物并且将残余物溶于DMSO中并通过反相柱色谱法(40-65％CH₃CN/H₂O(0.5％AcOH)，13min)纯化，得到212mg所需产物(187mg，产率：74.9％)。MS m/z＝3 1273.4。

使用Pv1、Pv2和Pv6，类似于II-3来制备中间体II-1、II-2和II-6，如下文所示：

表3.L基团的起始材料

中间体VI-2的合成

将1-氨基-2-甲基-丙烷-2-硫醇盐酸盐(100mg，0.706mmol)溶解于CH₂Cl₂(7mL)中并且向其中添加氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(274mg，1.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水洗涤反应混合物并浓缩。通过柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到N-(2-甲基-2-硫基-丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(213mg，产率：92.2％)。MS m/z 350.1[M+Na]⁺。

中间体V-1的合成

将2-(2-吡啶基二硫基)吡啶(746mg，3.38mmol)溶解于MeOH(15mL)中并且向其中添加N-(2-硫基乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.13mmol)。将反应物在室温下搅拌3h。浓缩混合物并通过柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到N-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，产率：61.9％)。MS m/z 287.1[M+H]⁺。

中间体V-2的合成

将2-(2-吡啶基二硫基)乙胺盐酸盐(200mg，0.898mmol)溶解于CH₂Cl₂中并且向其中添加氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(348mg，1.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.80mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，用水洗涤并浓缩。通过柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到N-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(288mg，产率：78.5％)。MS m/z 409.1[M+H]⁺。

中间体VII-1的合成

向含有含(2S)-2-[甲基(3-硫基丙酰基)氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](25.0mg，0.03mmol)的1mL CH₃CN的小瓶中添加N-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体V-1，14.5mg，0.051mmol)和4-甲基吗啉(0.138mL，1.25mmol)。将混合物搅拌16h。LC-MS分析指示所需材料。将混合物浓缩，溶解于50mL EtOAc中并用1×25mL饱和NH₄Cl和1×25mL饱和盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物纯化(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)，得到(2S)-2-[3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](30.9mg，产率：100％)。MS m/z 913.2[M+H]⁺。

中间体VII-2的合成

使用中间体V-2代替中间体V-1，类似于VII-1来制备中间体VII-2。

中间体VII-3的合成

向含有含(2S)-2-[3-[2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)乙基二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](25.0mg，0.03mmol)的1mL CH₃CN的小瓶中添加N-(2-甲基-2-硫基-丙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(14.5mg，0.044mmol)和4-甲基吗啉(0.120mL，1.09mmol)。将混合物搅拌16h。LC-MS分析指示所需材料形成。将混合物浓缩，溶解于50mL EtOAc中并用1×25mL饱和NH₄Cl和1×25mL饱和盐水洗涤。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物纯化(SiO₂，0-100％EtOAc/己烷)为(2S)-2-[3-[[2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-1,1-二甲基-乙基]二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](0.0313g，产率：100％)。MS m/z 1085.0[M+Na]⁺。

中间体VIII-1的合成(BOC脱保护)

将(2S)-2-[3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](31.9mg，0.05mmol)溶解于0.3/0.1/0.1mL CH₃CN/H₂O/TFA中。将混合物搅拌36h。LC-MS指示完全脱保护。通过制备型HPLC(含0.05％TFA的20-95％CH₃CN/H₂O)纯化混合物，得到(2S)-2-[3-(2-氨乙基二硫基)丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯]；2,2,2-三氟乙酸(22.9mg，产率：70.7％)。MS m/z 813.2[M+H]⁺。

中间体VIII-1的替代合成(FMOC脱保护)

向含有(2S)-2-[3-[2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)乙基二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](中间体VII-2；29.6mg，0.03mmol)的小瓶中添加0.5mLDMF和4-甲基吗啉(0.120mL，1.09mmol)。将混合物在40℃下加热16h。LC-MS证实完全脱保护。通过(含0.05％TFA的20-95％CH₃CN/H₂O)纯化混合物，得到(2S)-2-[3-(2-氨乙基二硫基)丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯]三氟乙酸盐(22.9mg，产率：86.4％)。MS m/z 813.2[M+H]⁺。

中间体VIII-2的合成

类似于中间体VIII-1来制备中间体VIII-2。MS m/z 841.2[M+H]⁺。

中间体X-1的合成

向含(2S)-2-[3-(2-氨乙基二硫基)丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯]三氟乙酸盐(中间体VIII-1；45.8mg，0.05mmol)的1mL DMF中添加3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸(12.5mg，0.074mmol)、TBTU(23.8g，0.074mmol)和DIPEA(0.0169mL，0.1mmol)。LC-MS指示完全转化为产物。将混合物用50mL EtOAc稀释。用1×25mL饱和NH₄Cl、4×25mLH₂O和1×25mL H₂O洗涤此混合物。有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物纯化(SiO₂，0-10％MeOH/CL₂Cl₂)，得到(2S)-2-[3-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](17.3mg，产率：36.5％)MS m/z986.1[M+Na]⁺。

实施例2：化合物2的合成

向含有Pv2(25.0mg，0.006mmol；呈自由流动固体形式)和(2S)-2-[甲基-[3-(2-吡啶基二硫基)丙酰基]氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](7.70mg，0.009mmol)的小瓶中添加1mL脱气DMF和0.5mL脱气H₂O。向其中添加CH₃CO₂H(0.0103mL，0.180mmol)。将混合物搅拌72h。LC-MS指示所需产物的形成。通过制备型HPLC(Sunfire C18150×30mm；含0.5％AcOH改性剂的20-77％H₂O/乙腈；运行15min；流速：30ml/min；波长＝217nM)纯化混合物，得到所需缀合物(17.0mg，产率：59.1％)。

实施例6：化合物6的合成

向含有Pv2-SPyr(中间体II-2；27.0mg，6.55e-6mol)和(2S)-2-[甲基-(4-甲基-4-硫基-戊酰基)氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10,12,14(26),16,18-五烯-6-基酯](7.67mg，0.01mmol)的小瓶中。向其中添加1mL脱气DMF和0.5mL脱气H₂O。向其中添加CH₃CO₂H(0.015mL，0.262mmol)。将混合物搅拌72h。LC-MS指示所需产物的形成。通过制备型HPLC(Sunfire C18 150×30mm；含0.5％AcOH改性剂的20-80％H₂O/乙腈；运行16min；流速：30ml/min；波长＝217nM)纯化混合物，得到所需缀合物(11.4g，产率：36.6％)。

实施例9.化合物9的合成

向含有Pv2(25.0mg，0.006mol；呈自由流动固体形式)和(2S)-2-[3-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基二硫基]丙酰基-甲基-氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10(26),11,13,16,18-五烯-6-基酯](中间体X-1；0.00877g，0.01mmol)的小瓶中添加1mL CH₃CN。混合物是异质的。向其中添加0.5mL CH₃CN、0.5mL H₂O和0.5mL MeOH。未实现均质性。将混合物严密搅拌72h。LC-MS指示所需产物的形成。通过制备型HPLC(Sunfire C18 150×30mm；含0.05％TFA改性剂的45-61％H₂O/乙腈；运行13min；流速：30ml/min；波长＝217nM)纯化混合物，得到所需缀合物(21.1mg，产率：70.0％)。

分别使用Pv1、Pv3和Pv4，类似于化合物2的化合物来合成化合物1、3和4。分别使用中间体II-1、II-3和II-6，类似于化合物6来合成化合物5、7和8。

表4.实例化合物

实施例5：化合物5的详细合成

向含Pv1(50.0mg，1.48e-5mol)和(2S)-2-[甲基-(4-甲基-4-硫基-戊酰基)氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基-12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳-10,12,14(26),16,18-五烯-6-基酯](0.0150g，1.92e-5mol)的3mL 2:1CH₃CN/H₂O中添加N-甲基吗啉(0.0600mL，0.000546mol)。将混合物搅拌36h。LC-MS分析指示所需材料的形成。通过Gilson制备型HPLC(Sunfire C18 30×150mm；含0.05％TFA的20-80％CH₃CN/H₂O；运行16min；13.5min)纯化混合物，得到所需缀合物。通过Gilson制备型HPLC(Sunfire C1830×150mm；含0.05％TFA的20-72％CH₃CN/H₂O；运行15min；12.5min；保留时间：6.847min)纯化混合物，得到化合物5(0.0322g，7.94e-6mol，产率：53.8％)。ESI(m/z＝3):1352.8。

实施例5a：化合物5的替代合成

步骤1.制备Pv1-S-吡啶基

将肽Pv1和2,2'-二吡啶基二硫化物溶解于MeOH中并搅拌反应物过夜。LC-MS指示所需产物形成。浓缩反应混合物并且将残余物溶于DMSO中并通过反相柱色谱法(40-75％ACN/H2O(0.5％AcOH)，15min)纯化，得到212mg所需产物。

步骤2.化合物5的制备

向含有Pv1-SPyr(25.0mg，736e-6mol)和(2S)-2-[甲基-(4-甲基-4-硫基-戊酰基)氨基]丙酸[(1S,2R,3S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-氯-21-羟基12,20-二甲氧基-2,5,9,16-四甲基-8,23-二氧代-4,24-二氧杂-9,22-二氮杂四环[19.3.1.110,14.03,5]二十六碳10,12,14(26),16,18-五烯-6-基酯](0.00864g，1.11e-5mol)的小瓶中。向此混合物中添加1mL脱气DMF和0.5mL脱气H₂O。添加CH₃CO₂H(0.017mL，0.000295mol)。将混合物搅拌72h。LC-MS指示所需产物的形成。通过Gilson制备型HPLC(Sunfire C18 30x150mm；含0.5％AcOH的20-80CH3CN/H2O；运行16min；12.9min)纯化混合物，得到化合物5(0.00750g，1.85e-6mol，产率：25.1％)。

实施例10：化合物10的合成

步骤1.N-(4-((2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将180mg DM4(0.23mmol)和57mg溴乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯(0.24mmol)溶解于DMF(4.6mL)中并在冰水浴中冷却。一次性添加36.2μL DBU(0.24mmol)并且使混合物升温至RT。此时LC/MS指示接近95％的转化率并通过添加0.1mL AcOH来淬灭反应物。将粗反应混合物直接装载至50g C18Aq柱上并经由标准10-100％B梯度(A：含0.05％AcOH的水；B：含0.05％AcOH的水)纯化。将含有产物的级分冻干，得到160mg产物(77％产率)。254nm处的HPLC纯度：96％。保留时间：2.83min(方法F)。LCMS:935.4MH⁺。

步骤2.N-(4-((2-((2-氨乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1+-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将25mg的N-(4-((2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(0.027mmol)和36mg的N1-((4-甲氧基苯基)二苯甲基)乙烷-1,2-二胺(0.11mmol，4eq)溶解于二噁烷(1mL)。在3h之后，根据LC/MS反应似乎完成。将混合物浓缩至干燥并溶解于80％Ac OH/水(2mL)中。LC/MS显示完成中间体的脱保护并且将混合物直接冻干。将残余物溶解于DMSO(1mL)中并装载至15.5g C18Aq柱上并经由标准5-100％B梯度(A：含0.05％AcOH的水；B：含0.05％AcOH的水)纯化。将含有产物的级分冻干，得到18mg产物。254nm处的HPLC纯度：95％。保留时间：2.17min(方法F)。LCMS:880.4MH⁺。

步骤3.(2S,18S)-2,3,7,7-四甲基-4,10,15-三氧代-18-(吡啶-2-基二硫烷基)-16-氧杂-8-硫杂-3,11,14-三氮杂壬癸酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将N-(4-((2-((2-氨乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(14mg，0.016mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液添加至固体碳酸(S)-4-硝基苯酯(2-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酯)(6.6mg，0.018mmol)中。将催化性HOAt和DIEA(10mL，0.057mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌3小时。将溶液用乙酸(10mL)中和并且施加至反相柱(RediSEP C18(15.5g))并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到18mg(85％产率)的标题产物。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间：2.85min(方法F)。LCMS:1129.4MNa⁺。

步骤4.化合物10的合成

将(2S,18S)-2,3,7,7-四甲基-4,10,15-三氧代-18-(吡啶-2-基二硫烷基)-16-氧杂-8-硫杂-3,11,14-三氮杂壬癸酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(17.7mg，0.00857mmol)于DMF(1mL)中的溶液用碳酸氢钠(1.8mg，0.0214mmol)和水(50mL)处理。将所得溶液用肽、Pv1(31.5mg，0.0899mmol)处理并在室温下搅拌3小时，然后施加至反相柱(RediSep C18(15.5g))并用含乙酸铵(10mM)的乙腈(30％至70％)/水的梯度洗脱。将级分合并、冷冻并冻干，得到呈白色固体状的产物，18.7mg(50％)。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间:6.49min(方法G)LCMS:2138.0(M+2H)/2⁺,1425.3(M+3H)/3+。

实施例11：化合物11的合成

步骤1.N-(4-((4-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-氧代丁基)二硫烷基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

在DMF(0.26mL)中混合DM4(10mg，0.013mmol)和4-(2-吡啶基二硫基)丁酸丁二酰亚胺酯(6mg，0.02mmol)。添加三乙胺(0.015mL)并且将混合物搅拌2h。添加1-(2-氨乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(5mg，0.026mmol)并且在3h之后，将混合物直接装载至RediSEPC18Aq(15.5g)柱上并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到6mg(40％产率)的标题产物。254nm处的HPLC纯度：92％。保留时间：2.83min(方法F)。LCMS:1020.4MH⁺。

步骤2.化合物11的合成

将N-(4-((4-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-氧代丁基)二硫烷基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(6mg，0.006mmol)的溶液和Pv1肽(22.3mg，0.006mmol)溶解于DMF(0.12mL)中并用三乙胺(0.001mL)处理。在30分钟后，将反应混合物直接装载至RediSEP C8(15.5g)柱上并用含TFA(0.05％)的乙腈(35％至75％)/水的梯度洗脱，得到16mg(64％产率)的标题化合物。254nm处的HPLC纯度：98％。保留时间：6.19min(方法G)。LCMS:2150.2(M+2H)/2⁺,1433.3(M+3H)/3⁺。

实施例12.化合物12的合成

步骤1.(S)-1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-16,16,20,21-四甲基-10,19-二氧代-3,6-二氧杂-14,15-二硫杂-9,20-二氮杂二十二烷-22-酸((1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

在DMF(0.75mL)中混合DM4(20mg，0.026mmol)和4-(2-吡啶基二硫基)丁酸丁二酰亚胺酯(12mg，0.04mmol)。添加三乙胺(0.045mL)并且将混合物搅拌2h。添加1-(21-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(9mg，0.036mmol)并且在3h之后，将混合物直接装载至RediSEP C18Aq(15.5g)柱上并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到17mg(61％产率)。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间：2.84min(方法F)。LCMS:1108.4MH⁺。

步骤2.化合物12的合成。

将(S)-1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-16,16,20,21-四甲基-10,19-二氧代-3,6-二氧杂-14,15-二硫杂-9,20-二氮杂二十二烷-22-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(15mg，0.014mmol)的溶液和Pv1肽(52mg，0.015mmol)溶解于DMF(0.28mL)中并用三乙胺(0.006mL)处理。在30分钟后，将反应混合物直接装载至RediSEP C8(15.5g)柱上并用含TFA(0.05％)的乙腈(35％至60％)/水的梯度洗脱，得到25mg(34％产率)。254nm处的HPLC纯度：98％。保留时间：6.26min(方法G)。LCMS:2194.0(M+2H)/2⁺,1463.0(M+3H)/3⁺。

实施例13.化合物13的合成

步骤1.(S)-1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-13,13,17,18-四甲基-7,16-二氧代-3-氧杂-11,12-二硫杂-6,17-二氮十九-19-酸1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

在DMF(0.75mL)中混合DM4(20mg，0.026mmol)和4-(2-吡啶基二硫基)丁酸丁二酰亚胺酯(12mg，0.04mmol)。添加三乙胺(0.045mL)并且将混合物搅拌2h。添加1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(5mg，0.024mmol)并且在3h之后将混合物直接装载至RediSEP C18Aq(15.5g)柱上并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到13mg(41％产率)的标题产物。254nm处的HPLC纯度：94％。保留时间：2.85min(方法F)。LCMS:1064.4MH⁺。

步骤2.化合物13的合成

将(S)-1-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-16,16,20,21-四甲基-10,19-二氧代-3,6-二氧杂-14,15-二硫杂-9,20-二氮杂二十二烷-22-酸(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-氯-14-羟基-85,14-二甲氧基-33,2,7,10-四甲基-12,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(18mg，0.017mmol)的溶液和Pv1肽(63mg，0.019mmol)溶解于DMF(0.34mL)中并用三乙胺(0.007mL)处理。在30分钟后，将反应混合物直接装载至RediSEP C8(15.5g)柱上并用含TFA(0.05％)的乙腈(35％至60％)/水的梯度洗脱，得到25mg(34％产率)的标题化合物。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间：6.24min(方法G)。LCMS:2172.0(M+2H)/2⁺,1448.7(M+3H)/3⁺。

实施例14.化合物14的合成

步骤1.(S)-9,9,13,14-四甲基-1,6,12-三氧代-1-(((1S,2S)-2-(吡啶-2-基二硫烷基)环己基)氧基)-8-硫杂-2,5,13-三氮杂十五烷-15-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将N-(4-((2-((2-氨乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(14mg，0.016mmol；实施例10，步骤2)于DMF(0.2mL)中的溶液添加至固体碳酸4-硝基苯酯((1S,2S)-2-(吡啶-2-基二硫烷基)环己酯)(7.2mg，0.018mmol)中。将催化性HOAt和DIEA(10mL，0.057mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌3小时。将溶液用乙酸(10mL)中和并且施加至反相柱RediSEP C18(15.5g)并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到15mg(80％产率)的标题化合物。254nm处的HPLC纯度：98％。保留时间：3.05min(方法F)。LCMS:1147.4MH⁺。

步骤2.化合物14的合成

将(S)-9,9,13,14-四甲基-1,6,12-三氧代-1-(((1S,2S)-2-(吡啶-2-基二硫烷基)环己基)氧基)-8-硫杂-2,5,13-三氮杂十五烷-15-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(17mg，0.015mmol)的溶液和Pv1肽(47mg，0.013mmol)溶解于DMF(0.34mL)中并用三乙胺(0.007mL)处理。在30分钟后，将反应混合物直接装载至RediSEP C8(15.5g)柱上并用含TFA(0.05％)的乙腈(35％至60％)/水的梯度洗脱，得到28mg(37％产率)。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间：7.36min(方法G)。LCMS:2158.0(M+2H)/2⁺,1439.0(M+3H)/3⁺。

实施例15.化合物15的合成

步骤1.(S)-5,9,9,13,14-五甲基-6,12-二氧代-8-硫杂-2,5,13-三氮杂十五烷-15-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将25mg的N-(4-((2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(0.027mmol)和40mg的N1-((3-甲氧苯基)二苯甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.11mmol，4eq)溶解于二噁烷(1mL)中。在3h之后，根据LC/MS反应似乎完成。添加0.05mL TFA并且将混合物装载至15.5g C18Aq柱上并经由标准5-100％B梯度(A：含0.05％TFA的水；B：含0.05％TFA的ACN)纯化。将含有产物的级分冻干，得到22mg产物(75％产率)。254nm处的HPLC纯度：98％。保留时间：2.25min(方法F)。LCMS:908.4MH⁺。

步骤2.(S)-2,5,9,9,13,14-六甲基-1,6,12-三氧代-1-(((1S,2S)-2-(吡啶-2-基二硫烷基)环己基)氧基)-8-硫杂-2,5,13-三氮杂十五烷-15-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将(S)-5,9,9,13,14-五甲基-6,12-二氧代-8-硫杂-2,5,13-三氮杂十五烷-15-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(15mg，0.016mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液添加至固体碳酸4-硝基苯酯((1S,2S)-2-(吡啶-2-基二硫烷基)环己酯)(6.6mg，0.018mmol)中。将催化性HOAt和DIEA(10mL，0.057mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌3小时。将溶液用乙酸(10mL)中和并施加至反相柱(RediSEP C18(15.5g))并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到16mg(82％产率)的标题产物。254nm处的HPLC纯度：97％。保留时间：3.36min(方法F)。LCMS:1175.5MH⁺。

步骤3.化合物15的合成

将(S)-2,5,9,9,13,14-六甲基-1,6,12-三氧代-1-(((1S,2S)-2-(吡啶-2-基二硫烷基)环己基)氧基)-8-硫杂-2,5,13-三氮杂十五烷-15-酸(1⁴S,1⁶S,3²S,3³S,2R,4S,10E,12E,14R)-8⁶-氯-1⁴-羟基-8⁵,14-二甲氧基-3³,2,7,10-四甲基-1²,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(16mg，0.014mmol)的溶液和Pv1肽(52mg，0.015mmol)溶解于DMF(0.28mL)中并用三乙胺(0.008mL)处理。在30分钟后，将反应混合物直接装载至RediSEP C8(15.5g)柱上并用含TFA(0.05％)的乙腈(35％至60％)/水的梯度洗脱，得到32mg(44％产率)的标题化合物。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间：6.86min(方法G)。LCMS:2172.0(M+2H)/2⁺,1448.4(M+3H)/3⁺。

实施例16.化合物16的合成

步骤1.(4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫烷基)苯基)甲醇

将(4-巯基苯基)甲醇(0.74g，4.83mmol)于THF(10mL)中的溶液用5-硝基-2-((4-硝基苯基)二硫烷基)吡啶(1.0g，3.23mmol)处理。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，并且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM中并施加至RediSep硅胶柱并用乙酸乙酯(10％至60％)/己烷的梯度洗脱，得到产物(0.499g，52％产率)。254nm处的HPLC纯度：90％。保留时间：2.72min(方法F)。MS数据,295.1(M+H)⁺。¹HNMR(DMSO-d₆)d 9.18(s,1H),8.58(双重峰的双重峰,1H),8.02(d,1H),7.56(d,2H),7.34(d,2H),5.24(t,1H)和4.47(d,2H)。

步骤2.碳酸4-硝基苯酯(4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫烷基)苯甲酯)

将氯甲酸4-硝基苯酯(255mg，1.26mmol)于THF(5mL)中的溶液在冰浴上冷却并历经约15分钟用所添加的(4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫烷基)苯基)甲醇(220mg，0.748mmol)、三乙胺(0.7mL，5.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(45mg，0.368mmol)于THF(5mL)中的溶液处理。移除冰浴，并且将溶液在室温下搅拌一小时并储存于冷冻器中过夜。在真空中蒸发溶剂，并且将残余物溶解于DCM中，施加至RediSep硅胶柱(12g)并用乙酸乙酯(2％至100％)/己烷的梯度洗脱。将产物通过RediSep C18筒柱(50g)上的反相色谱进一步纯化，用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱，得到产物，55mg(16％)。254nm处的HPLC纯度：>99％。保留时间：3.77min(方法F)。MS数据,460.7(M+H)⁺。¹HNMR(CDCl₃)d 9.29(d,1H),8.39(双重峰的双重峰,1H),8.28(双重峰的双重峰,2H),7.83(双重峰的双重峰,1H),7.55(双重峰的双重峰,2H),7.44(双重峰的双重峰),7.36(双重峰的双重峰,2H)和5.26(d,2H)。

步骤3.(S)-11,11,15,16-四甲基-1-(4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫烷基)苯基)-3,8,14-三氧代-2-氧杂-10-硫杂-4,7,15-三氮杂十七烷-17-酸(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-氯-14-羟基-85,14-二甲氧基-33,2,7,10-四甲基-12,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯

将N-(4-((2-((2-氨乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)-4-甲基戊酰基)-N-甲基-L-丙氨酸(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-氯-14-羟基-85,14-二甲氧基-33,2,7,10-四甲基-12,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(15mg，0.017mmol；实施例10，步骤2)于DMF(1mL)中的溶液添加至固体碳酸4-硝基苯酯(4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫烷基)苯甲酯)(26mg，0.0566mmol)中。将催化性HOAt和DIEA(10mL，0.057mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌3小时。将溶液用乙酸(7mL，0.122mmol)中和并且施加至反相柱(RediSEP C18(15.5g))并用含乙酸(0.05％)的乙腈(30％至95％)/水的梯度洗脱。使用作为洗脱剂的甲醇(0.2％至6％)/DCM的梯度，在硅胶柱(RediSep(4g))上进行进一步纯化，得到标题产物(10.3mg，50％产率)。254nm处的HPLC纯度：>99％。保留时间：3.16min(方法F)。MS数据,1182.3(M+H-H₂O)⁺,1201.3(M+H)⁺,1222.3(M+Na)⁺。

步骤4.化合物16的合成

将(S)-11,11,15,16-四甲基-1-(4-((5-硝基吡啶-2-基)二硫烷基)苯基)-3,8,14-三氧代-2-氧杂-10-硫杂-4,7,15-三氮杂十七烷-17-酸(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-氯-14-羟基-85,14-二甲氧基-33,2,7,10-四甲基-12,6-二氧代-7-氮杂-1(6,4)-氮氧杂环己烷-3(2,3)-环氧乙烷-8(1,3)-苯环十四卡芥-10,12-二烯-4-基酯(10.3mg，0.00857mmol)于DMF(1mL)中的溶液用碳酸氢钠(1.8mg，0.0214mmol)和水(50mL)处理。将所得溶液用肽、Pv1(31.5mg，0.0899mmol)处理并在室温下搅拌3小时，然后施加至反相柱(RediSep C18(15.5g))并用含乙酸铵(10mM)的乙腈(30％至70％)/水的梯度洗脱。将级分合并、冷冻并冻干，得到呈白色固体状的产物，18.7mg(50％)。254nm处的HPLC纯度：99％。保留时间：6.63min(方法G)。MS数据,2162.4(M+2H)/2⁺,1441.8(M+3H)/3⁺,1082.6(M+4H)/4⁺,1435.7(M+3H-H₂O)/3⁺。

实施例A.生长延迟测定

在含有10％FBS的生长培养基中，将细胞接种于96孔黑色壁透明底板(Griener)中，以2500个细胞/孔接种DLD-1WT细胞，以5000个细胞/孔接种FaDu和HeLa细胞，并且以3000个细胞/孔接种HCT116。在返回至37C、5％CO₂温育箱之前，使细胞在室温下粘附60分钟。在24小时后，移除培养基并用含有不同药物浓度的新鲜生长培养基替换。一式三份地添加每个药物浓度。未经药物处理的对照仅含有生长培养基。使细胞返回至温育箱。在添加药物后九十六小时，将细胞用4％多聚甲醛固定20分钟并用1μg/mL的Hoechst染色。板在Cytation 5自动成像器(BioTek)上成像并使用CellProfiler(http://cellprofiler.org)对细胞计数。计算细胞生长延迟百分比并使用GraphPad Prism绘制数据

表5：生长延迟测定数据

NC*＝未计算

实施例B：对体外微管蛋白聚合的影响

进行基于荧光的微管蛋白聚合测定(细胞骨架目录号BK011P)以定量未缀合的DM4和化合物5对体外微管蛋白聚合的影响。将DM4和化合物5制备为含10mM储备液的DMSO，然后在超纯蒸馏水中以10X稀释至200、50和5μM，最终DMSO浓度为0.2％。将试剂盒试剂快速解冻，然后在冰上保持冷却以防止提前聚合。通过将经纯化猪脑微管蛋白、GTP和甘油缓冲液全部混合在1X试剂盒缓冲液中在冰上制备微管蛋白反应混合物，最终浓度为2mg/mL微管蛋白、1mM GTP和15％甘油。在37℃下，将5μL的DM4、化合物5或DMSO对照添加至预温热的黑色半孔反应板中不超过1分钟，以升温但不允许蒸发。将50μL的微管蛋白反应混合物快速添加至每个孔并立即置放于预温热的Cytation 5成像读取器(BioTek)中。在37℃下，在360激发/450发射下进行动力学读取持续2小时，每2.5分钟进行一次读取以追踪由于荧光报告基因在聚合发生时并入至微管中而引起的荧光增强。

图1显示在0.5μM、5μM和20μM下游离DM4和化合物5对体外β-微管蛋白聚合(就相对荧光单位而言)的影响的曲线图。

实施例C：缀合物结合的动力学分析

使用Biacore S200仪器进行结合实验。用含1M NaCl的50mM NaOH调节具有预先固定的抗生蛋白链菌素的系列S传感器芯片。衍生自HeLa细胞的经生物素标记的人类微管蛋白在HBS-P+缓冲液中以10μl/min的流速以125μg/mL的浓度固定至传感器芯片。将最终3000RU(反应单位)的蛋白质直接固定至芯片。在微管蛋白固定之后，将传感器芯片用50％异丙醇、50mM NaOH和1M NaCl洗涤，并且随后使其在测定缓冲液中平衡4小时。抗生蛋白链菌素-生物素捕获空白组(参考FC)用于监测非特异性结合。

为收集动力学结合数据，将稀释于测定缓冲液中的化合物5以范围为100μM至0.048μM和50μM至0.024μM的浓度，以60μL/分钟的流速并且在25℃的温度下注射于流动池上。允许复合物解离60秒。实时监测化合物与微管蛋白的结合以获得结合(Ka)和解离(Koff)速率。通过稳态动力学计算亲和常数(KD)。

图2描绘体外结合至β-微管蛋白的化合物5的动力学分析，如由Biacore表面等离子体共振所测定。化合物5能够以与游离DM4类似的KD(3.55μM)和相对于游离DM4更慢的结合/解离速率结合至β-微管蛋白。

实施例D：化合物5在小鼠结肠直肠癌模型中的功效

六周龄的雌性无胸腺裸Foxn^nu小鼠获自Taconic Labs(目录号NCRNU-F)并且在一次性笼框系统中的Alpha-Dri垫料上每笼圈养5只。将衍生自结肠直肠癌的人类HCT116细胞在不含酚红的基质胶中以1:1稀释并以2.5×10⁶个细胞/100μL的密度皮下植入到每只小鼠的左侧腹中。当异种移植物达到100-200mm³的平均体积时，将小鼠随机分为多组并且如下表中所详述进行处理。向小鼠施用腹膜内(IP)剂量的媒介物或0.21、0.29、0.35、0.42微摩尔/千克化合物5(等效于1.1、1.4、1.7或2mg/kg化合物5)或0.42微摩尔/千克未缀合的DM4(等效于0.33mg/kg未缀合的DM4)。剂量是通过将0.1mg/μL含DMSO储备液的5％甘露糖醇稀释于柠檬酸盐缓冲液中来制备并且以第二剂量与第三剂量之间的两天间隔，以12mL/kg的体积(300μL/25g小鼠)进行QDX4施用。异种移植肿瘤是通过测径规测量并且体积是使用椭球体积等式计算：体积＝π/6×(长度)×(宽度)²。在肿瘤体积评定的同时测量动物的体重。动物由于死亡、肿瘤大小超过2000mm³或体重减轻>20％而从研究中去除。使用卡本-麦尔分析(Kaplan-Meier analysis)基于死亡或从研究去除来评估存活率。

图3A显示给与DM4或化合物5的携带HCT116结肠直肠侧面肿瘤的裸小鼠的平均肿瘤体积的曲线图。

图3B显示给与DM4或化合物5的携带HCT116结肠直肠侧面肿瘤的裸小鼠的体重相对于第0天的百分比变化。

图4描绘给与DM4或化合物5的携带HCT116结肠直肠侧面肿瘤的裸小鼠的卡普兰-迈耶曲线图。动物由于死亡、肿瘤大小超过2000mm³或由于体重减轻超过20％而从研究去除。在给药后期间，游离DM4诱导一半DM4组的动物自发死亡。如图4中所示，化合物5在体内安全地递送一定量的DM4，否则当作为游离DM4给药时会导致全身毒性和死亡。

实施例E：化合物6对小鼠肺癌模型中的肺转移的影响

将衍生自小鼠乳腺癌并用近红外荧光蛋白(iRFP)转染的小鼠4T1-iRFP癌细胞在37℃下在5％CO₂的潮湿气氛中培养为单层。使细胞在植入前一至三天传代并按需要每2-3天置换培养基以维持细胞活力。细胞不允许超过80％汇合。在植入当天，以胰蛋白酶处理细胞，用完全培养基洗涤并通过以1200rpm离心5分钟粒化。倾析上清液，并且用无菌PBS洗涤细胞三次并通过离心粒化。在最终离心期间，使用台盼蓝排除法(trypan blue exclusion)测定活力。使细胞重悬于最终浓度为5×10⁵个细胞/100μL的无菌PBS中。用27号针头将细胞抽取至无菌1cc结核菌素注射器中。除去气泡，并且将过量细胞混合物排回至锥形管中，在每个注射器中留下100μL的注射体积。将100μL的细胞直接注射至六周龄雌性无胸腺裸Foxn^nu小鼠(Taconic Labs目录号NCRNU-F)的内侧尾静脉中。

在细胞注射后三天，向小鼠每天一次施用腹膜内剂量的媒介物或2.5mg/kg化合物6持续2天，接着2天不治疗，接着施用单一剂量的化合物6，总共三剂化合物6。在注射后十一天，对小鼠进行安乐死，并取出肺部以供使用LI-COR PEARL Trilogy小动物成像器成像，以可视化和量化肺转移并评估化合物对肿瘤生长的影响。

图5A描绘经由尾静脉注射接种有4T1-RFP荧光细胞的裸小鼠的腹部视图和所提取肺部并且在接种后11天并在3剂媒介物或化合物6之后成像。

图5B描绘在3剂媒介物或化合物6之后来自接种4T1-RFP的小鼠的所提取肺部的荧光信号的图表。

除本文所描述的那些修改以外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员来说是显而易见的。此类修改也旨在处于所附权利要求的范围内。本申请中所引用的每个参考文献，包括(但不限于)所有专利、专利申请和出版物，都通过引用整体并入本文。

序列表

<110> 赛博克萨3公司(Cybrexa 3, Inc.)

<120> 作为治疗剂的微管靶向剂的肽缀合物

<130> 43236-0008WO1

<150> 62/872,638

<151> 2019-07-10

<150> 63/041,324

<151> 2020-06-19

<160> 311

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<400> 1

Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys Gly

20 25

<210> 2

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<400> 2

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Cys Gly

35

<210> 3

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<400> 3

Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Asp Ala Asp Glu Cys Gly

20 25 30

<210> 4

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 乙酰化

<400> 4

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 5

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<400> 5

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys

35

<210> 6

<211> 39

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：pH敏感性膜多肽

<400> 6

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 7

<211> 35

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：野生型pH敏感性膜多肽

<400> 7

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr

35

<210> 8

<211> 36

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：野生型pH敏感性膜多肽

<400> 8

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 9

<211> 35

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：野生型pH敏感性膜多肽

<400> 9

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr

35

<210> 10

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 10

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 11

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 11

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 12

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 12

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 13

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 13

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 14

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 14

Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 15

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 15

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 16

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 16

Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Cys Thr

35

<210> 17

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 17

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 18

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 18

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 19

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 19

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala

20 25 30

Asn Gln Gly Thr

35

<210> 20

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 20

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 21

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 21

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 22

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 22

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 23

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 23

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 24

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 24

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 25

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 25

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu

20 25 30

Val Asp Ala Asp Glu Gly Thr

35

<210> 26

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 26

Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 27

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 27

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 28

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 28

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 29

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 29

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 30

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 30

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 31

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 31

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 32

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 32

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 33

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 33

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Gly Cys Thr

35

<210> 34

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 34

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 35

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 35

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 36

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 36

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 37

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 37

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr

35

<210> 38

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 38

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 39

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 39

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 40

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 40

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 41

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 41

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly

20 25 30

<210> 42

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 42

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly

20 25 30

<210> 43

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 43

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly

20 25 30

<210> 44

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 44

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly

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<210> 45

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 45

Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp

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<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 46

Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro

1 5 10 15

Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu

20 25 30

Cys Ala

<210> 47

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 47

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu

20

<210> 48

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 48

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Cys Leu

20

<210> 49

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 49

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu

20

<210> 50

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 50

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu

20

<210> 51

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 51

Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 52

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 52

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 53

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 53

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp

20

<210> 54

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 54

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 55

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 55

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu

20

<210> 56

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 56

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu

20 25

<210> 57

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 57

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 58

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 58

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Thr

35

<210> 59

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 59

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 60

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 60

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Cys Thr

35

<210> 61

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 61

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 62

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 62

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 63

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 63

Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 64

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 64

Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Cys Thr

35

<210> 65

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 65

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 66

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 66

Ala Cys Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Gly Thr

35

<210> 67

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 67

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 68

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 68

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr

35

<210> 69

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 69

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 70

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 70

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 71

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 71

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 72

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 72

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 73

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 73

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly

20 25 30

<210> 74

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 74

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly

20 25 30

<210> 75

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 75

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly

20 25 30

<210> 76

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 76

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly

20 25 30

<210> 77

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 77

Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro

1 5 10 15

Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu

20 25 30

Cys Ala

<210> 78

<211> 36

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：野生型pH敏感性膜多肽

<400> 78

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 79

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 79

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu

20

<210> 80

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 80

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Cys Leu

20

<210> 81

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 81

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu

20

<210> 82

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 82

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu

20

<210> 83

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 83

Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp

20 25

<210> 84

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 84

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp

20 25

<210> 85

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 85

Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu

20 25

<210> 86

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 86

Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp

20

<210> 87

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 87

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu

20 25

<210> 88

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 88

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp

20

<210> 89

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 89

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu

20

<210> 90

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 90

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 91

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 91

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Trp

20

<210> 92

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 92

Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Thr Leu Trp

20

<210> 93

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 93

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 94

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 94

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 95

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 95

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 96

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 96

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 97

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 97

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 98

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 98

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 99

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 99

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Thr

35

<210> 100

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 100

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 101

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 101

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 102

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 102

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 103

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 103

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 104

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 104

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 105

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 105

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 106

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 106

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 107

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 107

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 108

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 108

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 109

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 109

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 110

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 110

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 111

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 111

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 112

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 112

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 113

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 113

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 114

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 114

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 115

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 115

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 116

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 116

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala

20 25 30

Asn Gln Gly Thr

35

<210> 117

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 117

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 118

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 118

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 119

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 119

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 120

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 120

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 121

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 121

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 122

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 122

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 123

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 123

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala

20 25 30

Asn Gln Gly Thr

35

<210> 124

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 124

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 125

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 125

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 126

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 126

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 127

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 127

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 128

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 128

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 129

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 129

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 130

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 130

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 131

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 131

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val

20 25 30

Asp Ala Asp Glu Gly Thr

35

<210> 132

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 132

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 133

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 133

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 134

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 134

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 135

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 135

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 136

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 136

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 137

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 137

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 138

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 138

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 139

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 139

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 140

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 140

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 141

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 141

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 142

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 142

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 143

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 143

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 144

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 144

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 145

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 145

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Thr

35

<210> 146

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 146

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 147

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 147

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 148

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 148

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala

20 25 30

Asn Gln Gly Thr

35

<210> 149

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 149

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

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35

<210> 150

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 150

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 151

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 151

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 152

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 152

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 153

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 153

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 154

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 154

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 155

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 155

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 156

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 156

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 157

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 157

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 158

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 158

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 159

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 159

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

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Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 160

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 160

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 161

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 161

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 162

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 162

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 163

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 163

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 164

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 164

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 165

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 165

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 166

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 166

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 167

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 167

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 168

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 168

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 169

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 169

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 170

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 170

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala

20 25 30

Asn Gln Gly Thr

35

<210> 171

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 171

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 172

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 172

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 173

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 173

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 174

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 174

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 175

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 175

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 176

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 176

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 177

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 177

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 178

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 178

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 179

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 179

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Cys Thr

35

<210> 180

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 180

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Cys Thr

35

<210> 181

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 181

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 182

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 182

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 183

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 183

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 184

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 184

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 185

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 185

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 186

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 186

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 187

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 187

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 188

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 188

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 189

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 189

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 190

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 190

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 191

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 191

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 192

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 192

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 193

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 193

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

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<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 194

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 195

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 195

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 196

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 196

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

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<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 197

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 198

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 198

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

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<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 199

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

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<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 200

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 201

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 201

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 202

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 202

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 203

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<220>

<221> MOD_RES

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<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

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<400> 203

Glu Gly Thr Lys Cys Gly

1 5

<210> 204

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 204

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 205

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 205

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 206

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 206

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 207

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 207

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 208

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 208

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 209

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 209

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val

20 25 30

Asp Ala Asp Glu Gly Thr

35

<210> 210

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 210

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 211

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 211

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 212

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 212

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 213

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 213

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 214

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 214

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 215

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 215

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 216

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 216

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 217

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 217

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 218

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 218

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 219

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Lys(罗丹明)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> Cys(鬼笔环肽)

<400> 219

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 220

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 220

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 221

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 221

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 222

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 222

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 223

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 223

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 224

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 224

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Phe

20

<210> 225

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 225

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 226

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 226

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Thr

35

<210> 227

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 227

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 228

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 228

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 229

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 229

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly

35

<210> 230

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 230

Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Cys Thr

35

<210> 231

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 231

cctcttacct cagttaca 18

<210> 232

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 232

cctcttacct cagttaca 18

<210> 233

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 233

cctcttacct cagttaca 18

<210> 234

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 234

cctcttacct cagttaca 18

<210> 235

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 235

cctctgacct catttaca 18

<210> 236

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 236

cctcttacct cagttaca 18

<210> 237

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 237

cctctgacct catttaca 18

<210> 238

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(18)

<223> 肽核酸

<400> 238

cctcttacct cagttaca 18

<210> 239

<211> 38

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：pH敏感性膜多肽

<400> 239

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 240

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 240

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Trp Leu Phe Thr

1 5 10 15

Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly

20 25 30

<210> 241

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 241

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly

20 25 30

<210> 242

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 242

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Cys Thr

35

<210> 243

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 243

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Thr

35

<210> 244

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 244

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr

35

<210> 245

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 245

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 246

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 246

Ala Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly

20 25 30

<210> 247

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 247

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 248

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 248

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 249

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 249

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Thr

<210> 250

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 250

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Cys Thr

35

<210> 251

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 251

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys

20 25 30

Gly Thr

<210> 252

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 252

Ala Glu Asp Gln Asn Asp Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu

20 25 30

Cys Gly Thr

35

<210> 253

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 253

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu

20 25

<210> 254

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 254

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Thr

35

<210> 255

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 255

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 256

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 256

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly

20 25 30

<210> 257

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 257

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Cys

35

<210> 258

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 258

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys

20 25 30

<210> 259

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 259

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys

20 25 30

<210> 260

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 260

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 261

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 261

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly

20 25 30

<210> 262

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 262

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly

20 25 30

<210> 263

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 263

Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp

20 25

<210> 264

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 264

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp

20 25

<210> 265

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 265

Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu

20 25

<210> 266

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 266

Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp

20

<210> 267

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 267

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu

20 25

<210> 268

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 268

Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp

20

<210> 269

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 269

Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp

20

<210> 270

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 270

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp

20

<210> 271

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 271

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu

20

<210> 272

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 272

Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 273

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 273

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 274

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 274

Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro

1 5 10 15

Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu

20 25 30

Cys Ala

<210> 275

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 275

Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn

1 5 10 15

Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val

20 25 30

Glu Ala Glu Glu Thr

35

<210> 276

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 276

Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Pro

1 5 10 15

Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val

20 25 30

Glu Ala Glu Glu Thr

35

<210> 277

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 277

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp

20 25 30

Glu Gly Cys Thr

35

<210> 278

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 278

Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly

35

<210> 279

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 279

Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr

35

<210> 280

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 280

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Thr

35

<210> 281

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 281

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Thr

35

<210> 282

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 282

Cys Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His

1 5 10 15

Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val

20 25 30

Asp Ala Asp Glu Thr

35

<210> 283

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 283

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp

20 25 30

Ala Asp Glu Gly Thr

35

<210> 284

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 284

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asp Glu Gly Thr

35

<210> 285

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 285

Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn

20 25 30

Ala Asn Glu Gly Thr

35

<210> 286

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 286

Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly

20 25 30

<210> 287

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 287

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Cys Gly

20 25 30

<210> 288

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 288

Ala Lys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys

20 25

<210> 289

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 289

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp

20 25

<210> 290

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 290

Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu

20 25

<210> 291

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 291

Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp

20

<210> 292

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 292

Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp

20

<210> 293

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 293

Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp

20

<210> 294

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 294

Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn

1 5 10 15

Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val

20 25 30

Glu Ala Glu Glu Thr

35

<210> 295

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 295

Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Pro

1 5 10 15

Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val

20 25 30

Glu Ala Glu Glu

35

<210> 296

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 296

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 297

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 297

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Phe

20

<210> 298

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 298

Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Ala Trp

20

<210> 299

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 299

Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro

1 5 10 15

Thr Thr Leu Trp

20

<210> 300

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 300

Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Gln Ala Glu Tyr Ala Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu

20

<210> 301

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 301

Ala Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu

20 25

<210> 302

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 302

Ala Lys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe

1 5 10 15

Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu

20 25

<210> 303

<211> 38

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：野生型pH敏感性膜多肽

<400> 303

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly Gly

35

<210> 304

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Ala或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ala、Asp或Cys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Gln或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Arg或Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Tyr或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Ala、Asp或Tyr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Asp、Asn、Glu、His、Lys、Ala或Trp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Trp或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Thr或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Pro、Gly或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Leu或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> Asp、Leu、Asn、Glu、His、Lys或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(26)

<223> Leu、Asp或Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(31)

<223> Asp或Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> Asp或Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> Glu或Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> Gly或Cys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> Gly或Cys

<400> 304

Xaa Xaa Glu Xaa Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu

1 5 10 15

Phe Thr Xaa Xaa Leu Leu Leu Xaa Xaa Xaa Ala Leu Leu Val Xaa Ala

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Gly

35

<210> 305

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)..(29)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> 可能存在或可能不存在

<400> 305

Asp Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp

1 5 10 15

Leu Phe Thr Thr Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu

20 25 30

Val Asp Ala Asp Glu Gly Thr Lys Gly Gly

35 40

<210> 306

<211> 38

<212> PRT

<213> 未知物(Unknown)

<220>

<223> 未知物的描述：野生型pH敏感性膜多肽

<400> 306

Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Gly Gly

35

<210> 307

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Gly、Asp或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Gly、Asp或Cys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Gln或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Arg或Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Tyr或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Ala、Asp或Tyr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Asp、Asn、Glu、His、Lys、Ala或Trp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Trp或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Thr或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Pro、Gly或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Leu或Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> Asp、Leu、Asn、Glu、His、Lys或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(26)

<223> Leu、Asp或Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(31)

<223> Asp或Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> Asp或Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> Glu或Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> Gly或Cys

<400> 307

Xaa Xaa Glu Xaa Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu

1 5 10 15

Phe Thr Xaa Xaa Leu Leu Leu Xaa Xaa Xaa Ala Leu Leu Val Xaa Ala

20 25 30

Xaa Xaa Xaa Thr Gly Gly

35

<210> 308

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (22)..(22)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (30)..(30)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> 可能存在或可能不存在

<220>

<221> MOD_RES

<222> (42)..(42)

<223> Lys、Cys或不存在

<400> 308

Asp Gly Gly Glu Gln Asn Asp Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Trp Leu Phe Thr Thr Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu

20 25 30

Leu Val Asp Ala Asp Glu Gly Cys Thr Xaa Gly Gly

35 40

<210> 309

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽，其在CYS、肽的残基37处被修饰，其中S-S-接头连接至氨基-鬼笔环肽的氮

<400> 309

Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu

1 5 10 15

Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala

20 25 30

Asp Glu Gly Thr Cys Gly

35

<210> 310

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 用连接至2-氨基鬼笔环肽的S-S接头修饰Cys残基30，用连接至罗丹明的烷基接头修饰Lys残基29，并且用COCH3基团修饰丙氨酸

残基1。

<400> 310

Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Trp Leu Phe Thr

1 5 10 15

Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly

20 25 30

<210> 311

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<400> 311

Gly Leu Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Glu Gly Leu Leu Gly

1 5 10 15

Leu Pro Leu Gly Leu Leu Glu Gly Leu Trp Leu Gly Leu Glu Leu Glu

20 25 30

Gly Asn

Claims (32)

1.一种式(I)化合物：

R²-L-R¹ (I)

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²选自由以下组成的组：

L是选自以下的基团：

其中

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1，其中所述C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁴与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁵与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁴和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁸与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁹与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁸和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-14环烷基或4-14元杂环烷基，所述基团各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

Z是C_6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子，其中所述C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

A是H或C_1-4烷基；

R^a1、R^b1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤烷基、OH、CN、NO₂和CO₂CH₃；其中所述C_1-6烷基和C_2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO₂或CO₂CH取代；并且

n是0、1或2。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽；

R²选自由以下组成的组：

L是选自以下的基团：

其中

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1，其中所述C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁴与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R³和R⁵与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁴和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁸与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁷和R⁹与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁸和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1和NR^c1C(O)NR^c1R^d1；

A是H或C_1-4烷基；并且

R^a1、R^b1、R^c1和R^d1各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤烷基、OH、CN、NO₂和CO₂CH₃；其中所述C_1-6烷基和C_2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO₂或CO₂CH取代。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是能够选择性地递送R²L-穿过具有pH小于约6.0的酸性或缺氧性外套膜的细胞膜的肽。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是包含以下序列中的至少一者的肽：

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)，

AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)，和

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)；和

AAEQNPIYWWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTCG(SEQ ID No.6；Pv6)；

其中R¹经由R¹的半胱氨酸残基连接至L。

5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是至少包含以下序列的肽：

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)。

6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是至少包含以下序列的肽：

AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)。

7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是至少包含以下序列的肽：

ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)。

8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是至少包含以下序列的肽：

AAEQNPIYWWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTCG(SEQ ID NO.6；Pv6)。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是：

10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是：

11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是：

12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是：

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是：

14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是：

15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是：

16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是：

17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是：

18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是：

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H和C_1-4烷基。

20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自是H。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是H。

22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是CH₃。

23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是苯基。

24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。

25.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。

26.如权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。

27.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

或前述中任一者的药学上可接受的盐。

28.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

或前述中任一者的药学上可接受的盐。

29.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

30.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胰腺癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道肿瘤、头颈癌、肠癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、直肠癌、肾透明细胞癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。

32.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌和胃癌。

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