CN1418112A - 肽酶可切断的、定向的抗肿瘤药及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与可酶切肽连接的抗肿瘤剂，所述肽包含一种膜结合和/或细胞分泌的肽酶的氨基酸识别序列，并涉及此类连接化合物在癌症的定向治疗中作为化学治疗剂的用途。

Description

肽酶可切断的、定向的 抗肿瘤药及其治疗用途
发明领域
本发明涉及与可酶切肽连接的抗肿瘤剂，该肽包含一种膜结合和/或细胞分泌的肽酶的氨基酸识别序列，并涉及此类化合物在有定向的癌症治疗中作为化学治疗剂的用途。
发明背景
很多抗肿瘤化合物在其用途上受到限制，因为其治疗指数狭窄，即当这些化合物在某些剂量水平以上给药时诱发的毒性超过了其所提供的效益。例如，Anthracycline(如多柔比星)疗法的局限性在于该药物以超过累计500～550mg多柔比星/m2的水平给药会产生心毒性和脊髓抑制的实质性风险(von Hoff等人)。然而，像多柔比星这样的化合物往往依然是供特定化疗形式选择的药物；因此，开发能降低该化合物毒性同时保持其医疗潜力的手段会是十分有用的。
数十年来一直在尝试的、逼近这个目标的一种手段是设计能在肿瘤组织中差异性活化的药物前体分子，即在给药时无活性或活性显著低、能在肿瘤组织中选择性加工从而在其中有治疗活性的药物分子。例如，Leu-Dox(与anthracycline多柔比星连接的氨基酸亮氨酸)是一种药物前体，已发现需要由胞内蛋白酶使来自该药物前体的氨基酸水解才能释放出该anthracycline(Boven等人(1990))。在小鼠中Leu-Dox向Dox的转化迅速发生，尽管不完全，但达到大约20％总转化率(de Jong等人(1992a))。当Leu-Dox对人体给药时取得了类似观察结果(de Jong等人(1992b)；Canal等人)；在一个I期试验中，在肿瘤组织中迅速发生Leu-Dox向Dox的大约25％转化。进而，在人卵巢肿瘤异种移植小鼠模型中，Leu-Dox已显示出在等毒剂量下是比游离多柔比星更有效的抗肿瘤剂(Boven等人(1992))。
额外氨基酸与Leu-Dox的连接可能进一步降低这种化合物对那些不分泌所需蛋白酶的细胞的有效性，因而进一步限制了该化合物在肿瘤外的活性。在这一方面，例如，Denmeade等人已经显示一种肽-多柔比星药物前体是以前列腺特异性抗原(“PSA”)为目标的。Ac-HSSKLQ-Leu-Dox是PSA蛋白酶的一种底物，而且有对抗那些表达蛋白酶活性的前列腺肿瘤细胞的活性。进而，除Leu-Dox外，anthracycline上的其它单肽和二肽连接体也已被显示有生物活性(Masquelier等人；Baurain等人)。尽管还没有人报告二肽-anthracycline连接体的综合分析，但由Leu-Leu-柔红霉素、Ala-Leu-柔红霉素、和Leu-Ala-柔红霉素组成的化合物已被显示具有可观的生物活性。
各种基质金属蛋白酶(“MMP”)已有人描述，而且已经把可识别肽断裂部位与它们联系在一起(Nagase等人；McGeehan等人)。进而，已经有人在它们与转移性肿瘤发展之间建立了联系。在这一方面，多名研究者已经显示，酶MMP-2、MMP-9、和最近的MMP-14(MT1-MMP)是与肿瘤进展有联系(见诸如McDonnell和Fingleton；MacDougall和Matrisian)。也已经有人报告，与对应的正常组织相比，肺癌、胃癌、和乳腺癌中MMP-2的表达增加了。增加MMP表达不限于肿瘤本身。在接近于该肿瘤的基质细胞和内皮细胞中已经观察到MMP-2和MMP-14的表达增加(例如Snoini，Brummer)。因此，在肿瘤部位上，MMP的表达水平提高了。
在肿瘤及其支持组织中提高的MMP表达意味着也存在着提高的活性。虽然MMP-2和MMP-9酶的前体形式是细胞分泌的而且容易在人血清和尿中检出(Garbisa等人；Moses等人)，但该酶的活性形式是在细胞表面上发现的。在MMP-2的情况下，其前体形式可以在细胞表面上由跨膜酶MMP-14活化(Sato等人；Kurschatt等人)。也已经有人描述前体MMP-2的活化是通过该酶的前体形式与一种整合素(integrin)的结合发生的(Brooks等人)。已经有人显示MMP-9的活化是通过对细胞表面抗原CD-44的特异性结合发生的(Yu和Stamenkovic)。根据这些发现，预期提高的MMP蛋白酶活性在肿瘤细胞表面上将是最高的，因此，药物前体的差异性活化在肿瘤部位上将是最高的。
Safavy等人(A.Safavy等人，J.Med.Chem.42：4919-4924(1999))描述了一种七氨基酸合成肽对一种抗肿瘤剂紫杉醇的附着。
Trouet和Baurain在1999年10月5日公布的美国专利5,962,216中描述了肿瘤活化的药物前体化合物。
WO99/02175、WO98/18493和WO98/10651使某些前列腺特异性抗原(“PSA”)可切断肽对细胞毒性剂连接。
WO98/16240使肽附着到脂质上，以便使所得到的连接体随后包括在脂质体中，从而使该小泡的细胞毒性剂内容物的递送定向于肿瘤。
WO00/33888描述了由一种称为trouase的酶加工的多柔比星的肽连接体。
WO00/21571描述了FAP(成纤维细胞活化蛋白)把多柔比星递送到肿瘤的用途。
WO00/64486主张MMP活化的连接体用于把物质递送到肿瘤。
然而，当前仍然需要开发一些化疗用药物前体化合物，使其在给药时无活性或活性显著低、从而降低该化合物的毒性，并能在肿瘤组织中或其附近选择性加工从而变成有治疗活性的抗癌剂。
本发明公开了可用于癌症治疗的新型化合物，其中包含一种与多柔比星连接的基质金属蛋白酶(MMP)可切断的肽。进而，本发明公开了可用于癌症治疗的新型化合物，该化合物在由基质金属蛋白酶切断时产生一种第二肽-多柔比星底物，后者可由在肿瘤环境中表达的氨基肽酶进一步切断或加工。以上参考文献中无一提出了本发明的化合物。
发明概要
本发明提供一种化合物，其中包含一种与一种抗肿瘤剂例如anthracycline、长春花生物碱、博莱霉素、丝裂霉素、紫杉烷、细胞毒性核苷酸、喋啶、或鬼臼毒素连接的可酶切肽。可酶切肽是一种包含能被膜结合和/或细胞分泌的肽酶例如基质金属蛋白酶选择性识别和切断的氨基酸顺序的肽。这样的化合物可用于癌症治疗。
这里也提供的是一种药物组合物，其中包含所述化合物和可药用载体。这里进一步提供的是一种把本发明化合物递送到患有癌症或其它病症的哺乳动物的细胞中的方法，包含在一种能使该肽切断的肽酶的存在下使该细胞与该化合物接触。
要理解的是，为清晰起见而在各独立实施方案范围内描述的本发明的某些特色也可能综合性地在一种单一实施方案中提供。反之，为简洁起见而在一种单一实施方案范围内描述的本发明的各种特色也可能单独地或以任何适用亚组合方式提供。
本发明详细说明
本发明提供一种化合物，其中包含与一种可酶切肽连接的一种抗肿瘤剂。
在第一种实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物：
                    ECP-A
                    (I)或其可药用盐形式，其中
ECP是一种与A连接的可酶切肽并选自
  Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
      Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
              Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                  Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                      Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
          Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
              Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                  Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                  Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
                      Cap-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
             C ap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
                  Cap-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
                      Cap-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
          Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
              Cap-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；和
                  Cap-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tze、或脯氨酸模拟物；
Xa2是一种氨基酸；
Xp1是一种氨基酸，其中-Gly-Xp1-或-Sra-Xp1-形成一个可由一种基质酶(matrixin)切断的键；
Xp2是一种氨基酸；
Xp3是一种氨基酸；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、α-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、3-吡啶基-Ala、2-吡啶基-Ala、Gly、Abu、Aib、Iva、Nva、Ahx、Aph、Amh、Phe、Bip、Glu、Arg、Trp、Tyr、O-(C1-C4烷基)-Tyr、O-(苯基(C1-C4烷基))-Tyr、(C3-C8烷基)-Gly、和氨基烷基羧酸；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸；
R是一种氨基封端基团(amino capping group)；和
A是一种抗肿瘤剂。
〔2〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，A是多柔比星、一种多柔比星衍生物、或一种多柔比星类似物。
〔3〕在一种更优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，A是多柔比星。
〔4〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物：或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
              Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
                  Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
          Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
              Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                  Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
      Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
          Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
              Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
              Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
                  Cap-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
          Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
              CaP-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
                  Cap-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
      Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
          Cap-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；和
              Cap-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tze、或脯氨酸模拟物；
Xa2是一种氨基酸；
Xp1是一种氨基酸，其中-Gly-Xp1-或-Sra-Xp1-形成一个可由一种基质酶切断的键；
Xp2是一种氨基酸；
Xp3是一种氨基酸；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、α-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、3-吡啶基-Ala、2-吡啶基-Ala、Gly、Abu、Aib、Iva、Nva、Ahx、Aph、Amh、Phe、Bip、Glu、Arg、Trp、Tyr、O-(C1-C4烷基)-Tyr、O-(苯基(C1-C4烷基))-Tyr、(C3-C8烷基)-Gly、和氨基烷基羧酸；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸；
R选自：H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)-(CH2)vC(＝O)-；
式中v是1、2、3、4、5或6；
H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
HO2CCH2O-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，和
H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
式中t是1、2、3或4；
R1-C(＝O)-；
R1-S(＝O)2-；
R1-NHC(＝O)-；
R1a-CH2C(＝O)-；
有-OR3取代的脯氨酸；
有0～1个R4取代的C1-C4烷基；
2-羧基苯基-C(＝O)-；和
-(O＝)C-苯基-C(＝O)-；
R1是C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子；所述杂环任选地有1或2个-OH、甲氧基或-CO2H取代；苯基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；或C1-C6烷基，有0～4个R1a取代；
R1a是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2、-SO3H；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；苯基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
R2是-H、H2N(C2-C4烷基)-、乙酰基(H)N(C2-C4烷基)-、或乙酰基；
R3是-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、或苄基；
R4是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；或C6-C10碳环，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
〔5〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
                    Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                    Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
        Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
            Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tzc、或脯氨酸模拟物；
Xa2是一种氨基酸；
Xp1是一种氨基酸，其中-Gly-Xp1-形成一个可由一种基质酶切断的键；
Xp2是一种氨基酸；
Xp3是一种氨基酸；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、β-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、Abu、Aib、Iva、Nva、Phe、Bip、Tyr、O-苄基-Tyr；和
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)-(CH2)vC(＝O)-；
式中v是1、2、3、或4；
H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
HO2CCH2O-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，和
H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
式中t是1、2、或3；
R1-C(＝O)-；
R1-S(＝O)2-；
R1-NHC(＝O)-；
R1a-CH2C(＝O)-；
有-OR3取代的脯氨酸；
有0～1个R4取代的C1-C4烷基；
HO3SCH2CH(NH2)C(＝O)-；
2-羧基苯基-C(＝O)-；和
-(O＝)C-苯基-C(＝O)-；
R1是C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子；所述杂环任选地有1或2个-OH、甲氧基或-CO2H取代；苯基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；或C1-C6烷基，有0～4个R1a取代；
R1a是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2、-SO3H；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；苯基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
R2是-H、H2N(C2-C4烷基)-、乙酰基(H)N(C2-C4烷基)-、或乙酰基；
R3是-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、或苄基；
R4是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；或C6-C10碳环，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
〔6〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
〔7〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
〔8〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
〔9〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
〔10〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
               Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
                   Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
               Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                   Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
       Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
           Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
               Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；式中-Gly-Xp1-形成一个基质酶可切断的键；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tzc、或式
Figure A0180654900391
的脯氨酸模拟物，式中R5选自H、卤素、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、和苄氧基，n是2、3、4或5；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、Cya、Hca、和Spa；
Xp1是一种氨基酸，选自Hof、Leu、Bip、Phe、正-Leu、Tha、Phg、Val、Glu、Asn、Ser、Ala、高-Tyr、Aze、4-氮杂-Hof、O-(3-吡啶基)-Tyr、O-(4-吡啶基)-Tyr、O-苄基-Tyr、O-苄基-Thr、O-苄基-Ser、O-甲基-Ser、O-烯丙基-Ser、4-硝基-Hof、N-甲基-Leu、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、4-羟基苯基-Gly、苯基丙基-Gly、苯乙烯基-Ala、或2Nal；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、Cya、Hca、Spa、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Xp3是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Hof、Arg、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile、Irg、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、和Val；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、β-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、Abu、Aib、Iva、Nva、和Phe；
Cap是一种N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、Dmg、Ala、Arg、Asn、Asp、β-Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、His、Hyp、Ile、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、或Val；
R选自H3CC(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
    H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    HO2CCH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)HNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    O(CH2CH2)2NCH2CH2NHC(O)-
    HO2CCH2C(CO2H)(OH)CH2C(＝O)-，
    HO2CCH2C(CH3)(OH)CH2C(＝O)-，
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；
羧苄氧基；
4-甲氧基苯磺酰基；
环丙基羰基；
环丁基羰基；
3-吡啶羰基；
2-吡嗪羰基；
四唑乙酰基；
新戊酰基；
甲氧乙酰基；
羟基脯氨酸；和
4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基。
〔11〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
〔12〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
〔13〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
〔14〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
〔15〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Laa-；
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Leu-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Hof-Laa-；
        Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Laa-；
        Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa-；
            Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Laa-；
            Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa-；
                Cap-Gly-Leu-Xp2-Laa-；和
                Cap-Gly-Hof-Xp2-Laa-；式中-Gly-Leu-和-Gly-Hof-形成一个基质酶可切断键；
Paa是一个Pro、Hyp、Aze、高-Pro、或Npa；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、Cya、Hca、和Spa；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、Cya、Hca、Spa、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Cha、Nle、和Hol；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、和Dmg；
R选自H3CC(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
    H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    HO2CCH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)HNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    O(CH2CH2)2NCH2CH2NHC(O)-
    HO2CCH2C(CO2H)(OH)CH2C(＝O)-，
    HO2CCH2C(CH3)(OH)CH2C(＝O)-，
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；
羧苄氧基；
4-甲氧基苯磺酰基；
环丙基羰基；
环丁基羰基；
3-吡啶羰基；
2-吡嗪羰基；
四唑乙酰基；
新戊酰基；
甲氧乙酰基；
羟基脯氨酸；和
4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基。
〔16〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
〔17〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
〔18〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
〔19〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
〔20〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Leu-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Cha-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Nle-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Hol-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Leu-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Cha-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Nle-；
              Caap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Hol-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol-；式中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶可切断键；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、或Npa；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、和Tyr；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、和Dmg；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-；
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；和
四唑乙酰基。
〔21〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
〔22〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
〔23〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
〔24〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
〔25〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是可酶切肽，选自
                       Cap-Xa2-Gly-Leu-Leu-；
                       Cap-Xa2-Gly-Leu-Cha-；
                       Cap-Xa2-Gly-Leu-Nle-；
                       Cap-Xa2-Gly-Leu-Hol-；
                       Cap-Xa2-Gly-Hof-Leu-；
                       Cap-Xa2-Gly-Hof-Cha-；
                    Cap-Xa2-Gly-Hof-Nle-；
                    Cap-Xa2-Gly-Hof-Hol-；
                Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu-；
                Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha-；
                Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle-；
                Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol-；
                Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu-；
                Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha-；
                Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle-；和
                Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol-；式中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶可切断键；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、和Tyr；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、和Dmg；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-；
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；和
四唑乙酰基。
〔26〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
〔27〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
〔28〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
〔29〕在一种优选实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，其中-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
〔30〕在另一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
    SEQ.ID.NO：185：             R-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：186：        R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：187：      R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：188：             R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：189：             R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-；
    SEQ ID NO：190：              R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-L-；
    SEQ.ID NO：191：                    R-P-L-G-Hof-Y-L-；
    SEQ ID NO：192：                    R-P-L-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：193：           R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：194：           R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：195：            R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：196：                  R-P-L-G-Hof-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：197：                  R-P-L-G-Hof-E-Nle-；
    SEQ.ID.NO：198：           R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：199：           R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：200：            R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：201：       R-P-L-G-Hof-Y-Hol-；
    和
    SEQ.ID.NO：202：       R-P-L-G-Hof-E-Hol-；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)-(CH2)vC(＝O)-；
式中v是1、2、3、4、5或6；
H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
HO2CCH2O-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，和
H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
式中t是1、2、3、或4；
R1-C(＝O)-；
R1-S(＝O)2-；
R1-NHC(＝O)-；
R1a-CH2C(＝O)-；
有-OR3取代的脯氨酸；
有0～1个R4取代的C1-C4烷基；
2-羧基苯基-C(＝O)-；和
-(O＝)C-苯基-C(＝O)-；
R1是C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子；所述杂环任选地有1或2个-OH、甲氧基或-CO2H取代；苯基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；或C1-C6烷基，有0～4个R1a取代；
R1a是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2、-SO3H；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；苯基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
R2是-H、H2N(C2-C4烷基)-、乙酰基(H)N(C2-C4烷基)-、或乙酰基；
R3是-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、或苄基；
R4是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；或C6-C10碳环，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代。
〔31〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
    SEQ ID.NO：185：            R-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：186：       R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：187：     R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ ID.NO：188：            R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ ID.NO：189：            R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-；
    SEQ ID.NO：190：             R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：191：                   R-P-L-G-Hof-Y-L-；
    SEQ ID NO：192：                   R-P-L-G-Hof-E-L-；
    SEQ ID NO：193：          R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：194：          R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：195：           R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：196：                 R-P-L-G-Hof-Y-Nle-；
    SEQ.ID NO：197：                 R-P-L-G-Hof-E-Nle-；
    SEQ.ID.NO：198：          R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：199：          R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：200：           R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Hol-；
    SEQ ID NO：201：                 R-P-L-G-Hof-Y-Hol-；
    和
    SEQ.ID.NO：202：                 R-P-L-G-Hof-E-Hol-；
R选自H3CC(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
    H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    HO2CCH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)HNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    O(CH2CH2)2NCH2CH2NHC(O)-
    HO2CCH2C(CO2H)(OH)CH2C(＝O)-，
    HO2CCH2C(CH3)(OH)CH2C(＝O)-，
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；
羧苄氧基；
4-甲氧基苯磺酰基；
环丙基羰基；
环丁基羰基；
3-吡啶羰基；
2-吡嗪羰基；
四唑乙酰基；
新戊酰基；
甲氧乙酰基；
羟基脯氨酸；和
4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基。
〔32〕在一种优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)的一种化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
    SEQ ID.NO：185：           R-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：186：      R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：187：    R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：188：           R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：189：           R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：190：            R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：191：                  R-P-L-G-Hof-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：192：                  R-P-L-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：193：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：194：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：195：          R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：196：                R-P-L-G-Hof-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：197：                R-P-L-G-Hof-E-Nle-；
    SEQ.ID.NO：198：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：199：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID NO：200：          R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：201：                R-P-L-G-Hof-Y-Hol-；
    和
    SEQ.ID.NO：202：                R-P-L-G-Hof-E-Hol-；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-；  和
四唑乙酰基。
〔33〕在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种化合物，选自SEQ.ID.NO：1：          4-甲氧基苯磺酰基-β-Ala-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：2：                     1，2-C6H4(CO)2-H-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：3：                                   乙酰基-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：4：                                乙酰基-P-(R)L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：5：                            乙酰基-P-(β-Ala)-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：6：                            乙酰基-P-(γ-Abu)-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：7：                                 乙酰基-P-Cha-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：8：                                          P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：9：                  MeOCH2CH2OCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：10         MeOCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：11    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：12    AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：13：             AcN(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：17：                                 Dmg-P-R-Sar-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：18：                                乙酰基-P-H-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：19：                              乙酰基-P-Orn-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：20：                              乙酰基-P-Dap-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：21：                              乙酰基-P-Cit-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：22：                   乙酰基-P-L-G-(O-(3-吡啶基))-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：23：                   乙酰基-P-L-G-(O-(4-吡啶基))-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：24：                       乙酰基-P-L-G-(4-氮杂)-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：25：                         乙酰基-P-L-G-(O-苄基)-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：26：                  Cbz-P-L-G-(O-(4-吡啶基甲基))-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：27：                                乙酰基-P-L-Sar-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：28：                           乙酰基-P-(N-Me)-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：29：                           乙酰基-P-L-G-(N-Me)-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：30：                                乙酰基-Hyp-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：31：                                乙酰基-Tzc-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：32：                             乙酰基-(高-P)-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：33：                           乙酰基-(高-P)-L-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：34：                         乙酰基-(高-P)-Orn-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：35：                           乙酰基-哌啶甲酸-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：36：                                乙酰基-Aze-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：37：                                    乙酰基-Chg-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：38：                               乙酰基-P-戊内酰胺-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：41：                                      乙酰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：42：                                  环丙基羰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：43：                                  环丁基羰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：44：                                    新戊酰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：45：                                       Hyp-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：46：                                    乙酰基-P-L-G-L-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：47：                                    乙酰基-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：48：                                       Peg-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：49：                          H3CC(＝O)NH-Peg-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：50：    AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：51：                                    乙酰基-P-L-G-L-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：52：                                    乙酰基-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：53：             O(CH2CH2)NCH2CH2NHC(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：55：                                    乙酰基-P-L-G-L-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：58：                                       Cbz-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：59：    AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：60：    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：61：                                         Dmg-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：62：                                 乙酰基-γ-E-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：65：                              甲氧基乙酰基-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：66：                                       Dmg-P-L-G-Tha-L-Dox；SEQ.ID.NO：67：                                       Dmg-P-L-G-Phg-L-Dox；SEQ.ID.NO：68：                                Dmg-P-L-G-(O-苄基-Y)-L-Dox；SEQ.ID.NO：69：                                       Dmg-P-L-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：77：                                    乙酰基-G-P-Q-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：78：                                    乙酰基-G-P-R-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：82：                                    乙酰基-G-P-L-G-V-L-Dox；SEQ.ID.NO：83：                                  乙酰基-G-P-L-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：84：                                    乙酰基-G-P-L-A-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：85：                                       Dmg-P-I-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：86：                             Dmg-P-Chg-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：87：                            乙酰基-G-P-V-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：88：                                 Dmg-P-I-G-L-L-Dox；SEQ.ID.No：89：                               Dmg-P-R-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：91：                            乙酰基-G-P-L-G-E-L-Dox；SEQ.ID.NO：92：                               Dmg-P-K-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：95：                           Dmg-P-R-Sar-Hof-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：96：                             Dmg-P-R-G-Hof-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：97：                             Dmg-P-R-G-Bip-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：98：                            乙酰基-G-P-L-G-N-L-Dox；SEQ.ID.NO：99：                            乙酰基-G-P-L-G-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：100：              乙酰基-G-P-L-G-(4-羟基苯基-G)-L-Dox；SEQ.ID.NO：101：                         乙酰基-P-L-G-Hof-H-L-Dox；SEQ.ID.NO：102：                         乙酰基-P-L-G-Hof-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：103：                         乙酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：104：            乙酰基-P-L-G-Hof-(吗啉基丙基-G)-L-Dox；SEQ.ID.NO：105：                    乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：106：                       琥珀酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：107：      乙酰基-P-L-G-Hof-(O-(4-吡啶基甲基)-Y)-L-Dox；SEQ.ID.NO：108：                      乙酰基-P-L-G-(高-Y)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：109：                乙酰基-P-L-G-(4-氮杂-Hof)-y-L-Dox；SEQ.ID.NO：110：            乙酰基-P-L-G-(O-(4-吡啶基)-Y)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：111：                乙酰基-P-L-G-(苯基丙基-G)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：112：                乙酰基-P-L-G-(苯乙烯基-A)-y-L-Dox；SEQ.ID.NO：113：                  乙酰基-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：114：           乙酰基-P-(N，N-二甲基-K)-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：115：                       乙酰基-P-L-G-Hof-Dap-L-Dox；SEQ.ID.NO：116：                       乙酰基-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：117：                          Peg-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：118：                  乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：119：                         γ-E-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：120：                     乙酰基-P-Orn-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：121：                     乙酰基-P-Orn-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：122：                乙酰基-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-Dox；SEQ.ID.NO：123：                       乙酰基-P-Orn-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：124：                乙酰基-P-(4-氮杂-F)-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：125：                     乙酰基-P-L-G-Hof-Dab-L-Dox；SEQ.ID.NO：126：                       乙酰基-P-L-G-Hof-K-L-Dox；SEQ.ID.NO：127：         乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：128：            Dmg-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：129：            Peg-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ ID.NO：130：    乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：131：           γ-E-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：132：       乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Nle-Dox；SEQ.ID.NO：133：       乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Cha-Dox；SEQ.ID.NO：134：                     乙酰基-P-L-G-Hof-Cit-L-Dox；SEQ.ID.NO：135：                乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Cit-L-Dox；SEQ.ID.NO：136：                       乙酰基-P-L-G-Hof-Q-L-Dox；SEQ.ID.NO：137：              乙酰基-P-L-G-Hof-(4-氮杂-F)-L-Dox；SEQ.ID.NO：138：                       乙酰基-P-L-G-Hof-V-L-Dox；SEQ.ID.NO：139：                  乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-E-L-Dox；SEQ.ID.NO：140：                       乙酰基-G-Aze-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：141：                    乙酰基-(4-氟-F)-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：142：                    乙酰基-(高-P)-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：143：                乙酰基-(高-P)-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：144：                       乙酰基-Aze-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：145：                   乙酰基-Aze-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：154：                       乙酰基-P-L-G-L-L-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：155：                       乙酰基-P-L-G-L-Y-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：156：                       乙酰基-G-P-L-G-L-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：157：                       乙酰基-P-L-G-L-A-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：158：                       乙酰基-P-L-G-L-A-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：159：                       乙酰基-P-L-G-L-L-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：160：                       乙酰基-P-L-G-L-L-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：161：                              Dmg-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：162：                            Dmg-P-R-G-Phg-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：163：                         乙酰基-G-P-L-G-L-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：164：    4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID NO：165：        乙酰基-P-L-G-Hof-(N-甲基哌嗪丙基-G)-L-Dox；SEQ.ID.NO：166：                     四唑乙酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：167：              四唑乙酰基-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：168：                   四唑乙酰基-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox；SEQ.ID.NO：169：                         P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：170：                     乙酰基-P-L-G-Hof-(高Y)-L-Dox；SEQ.ID.NO：171：               乙酰基-P-氮杂Hof-G-氮杂Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：172：                乙酰基-P-L-G-(O-烯丙基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：173：                乙酰基-P-L-G-(4-硝基-Hof)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：174：                   乙酰基-P-L-G-Hof-氮杂Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：175：                  乙酰基-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：176：             乙酰基-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：177：           乙酰基-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-N1e-Dox；SEQ.ID.NO：178：                     3-吡啶羰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：179：                     2-吡嗪羰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：180：         乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Nle-Dox；SEQ ID.NO：182：                       乙酰基-P-L-G-Hof-Y-Hol-Dox；SEQ.ID.NO：183：                 乙酰基-P-L-G-Thr(O-苄基)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：184：                  乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox；
〔34〕在另一种优选实施方案中，本发明提供一种化合物，选自SEQ.ID.NO：39：                            乙酰基-G-P-L-G-L-F-Dox；SEQ.ID.NO：40：                            乙酰基-G-P-L-G-F-F-Dox；SEQ.ID.NO：54：                            乙酰基-G-P-L-G-L-Y-Dox；SEQ.ID.NO：56：                          乙酰基-G-P-L-G-Bip-F-Dox；SEQ.ID.NO：57：                          乙酰基-G-P-L-G-Nle-F-Dox；SEQ.ID.NO：63：                          乙酰基-G-P-L-G-Tha-F-Dox；SEQ.ID.NO：64：                          乙酰基-G-P-L-G-Phg-F-Dox；SEQ.ID.NO：70：                          乙酰基-G-P-L-G-F-Bip-Dox；SEQ.ID.NO：71：               乙酰基-G-P-L-G-L-Bip-Dox；SEQ.ID.NO：72：          乙酰基-G-P-L-G-(2Nal)-Bip-Dox；SEQ.ID.NO：73：                 乙酰基-G-P-L-G-F-A-Dox；SEQ.ID.NO：74：               乙酰基-G-P-L-G-Bip-A-Dox；SEQ.ID.NO：75：                 乙酰基-G-P-L-G-L-A-Dox；SEQ ID.NO：76：        乙酰基-G-P-L-G-(O-苄基-Y)-F-Dox；SEQ.ID.NO：79：      乙酰基-G-P-L-G-L-(4-吡啶基-A)-Dox；SEQ.ID.NO：80：                 乙酰基-G-P-L-G-L-R-Dox；SEQ ID.NO：81：                 乙酰基-G-P-L-G-L-W-Dox；SEQ.ID.NO：90：        乙酰基-G-P-L-G-L-(O-苄基-Y)-Dox；SEQ.ID.NO：93：                 乙酰基-G-P-L-G-L-E-Dox；SEQ.ID.NO：94：               乙酰基-G-P-L-G-Bip-E-Dox；SEQ.ID.NO：146：                乙酰基-P-L-G-L-Y-G-Dox；SEQ.ID.NO：147：              乙酰基-P-L-G-Hof-Y-G-Dox；SEQ.ID.NO：148：        乙酰基-P-L-G-L-Y-(β-高-L)-Dox；SEQ.ID.NO：149：      乙酰基-P-L-G-Hof-Y-(β-高-L)-Dox；SEQ.ID.NO：150：         乙酰基-P-L-G-L-Y-(β-Ala)-Dox；SEQ.ID.NO：151：              乙酰基-P-L-G-L-Y-Ahx-Dox；SEQ.ID.NO：152：              乙酰基-P-L-G-L-Y-Aph-Dox；SEQ.ID.NO：153：              乙酰基-P-L-G-L-Y-Amh-Dox；SEQ.ID.NO：181：            乙酰基-P-L-G-Hof-Y-Hos-Dox；
〔35〕在第二种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含式(I)或(Ia)的化合物和可药用载体。
〔36〕在第三种实施方案中，本发明提供一种患有癌症的哺乳动物的治疗方法，包含给予患有癌症的哺乳动物治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物。
〔37〕在一种优选的实施方案中，本发明提供一种患有癌症的哺乳动物的治疗方法，其中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胃癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、或肝癌，或其中该癌症是白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤、或黑色素瘤。
〔38〕在第四种实施方案中，本发明提供一种向患有癌症的哺乳动物的细胞中递送一种化合物的方法，包含让患有癌症的哺乳动物的细胞与式(I)或(Ia)的一种化合物接触，其中，该接触是在一种包含基质酶的肽酶的存在下进行的。
〔39〕在一种优选的实施方案中，本发明提供一种方法，其中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胃癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、或肝癌，或其中该癌症是白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤、或黑色素瘤。
在第五种实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，
                     ECP-A
                     (I)包含与一种抗肿瘤剂A连接的一种可酶切肽ECP。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该抗肿瘤剂是一种anthracycline、长春花生物碱、博莱霉素、丝裂霉素、紫杉烷、细胞毒性核苷酸、喋啶、或鬼臼毒素。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该抗肿瘤剂是一种anthracycline。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该抗肿瘤剂是anthracycline多柔比星。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该氨基酸顺序选自下列组成的一组：PLGL、PLGLL、PLGLAL、PLGLYL、PLGLYAL、PLGLAAL、PLGLLSL、PLGLLAL、PLGLLYL、GPLGL、GPLGLL、PLGHof、PLG-(O-苄基)-S、PLGHofYL、PLG-(O-苄基)-SYL、PLGHofEL、和GPLGLAL。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该氨基酸顺序选自下列组成的一组：PLGL、PLGLL、PLGLAL、PLGLYL、PLGLLAL、PLGLLYL、PLGLYAL、GPLGL、GPLGLL和GPLGLAL。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该可酶切肽包含一种肽酶认识的氨基酸顺序，其中该肽酶是一种基质酶。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中，该肽酶是一种包含MMP-2、MMP-9、或MMP-14的基质酶。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中该药剂是多柔比星，且其中该可酶切肽包含一种选自下列组成的一组的氨基酸顺序：PLGL、PLGLL、PLGLAL、PLGLYL、PLGLLAL、PLGLLYL、PLGLYAL、GPLGL、GPLGLL和GPLGLAL。
在一种优选的实施方案中，本发明提供式(I)的一种化合物，其中该药剂是多柔比星，且其中该可酶切肽包含一种选自基质酶MMP-2、MMP-9、或MMP-14组成的一组的肽酶所认识的氨基酸顺序。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中包含式(I)的化合物和可药用载体。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种向患有癌症的哺乳动物的细胞中递送一种化合物的方法，包含让患有癌症的哺乳动物的细胞与式(I)的化合物接触，其中，该接触是在一种肽酶包含一种基质酶的存在下进行的。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种向患有癌症的哺乳动物的细胞中递送式(I)的一种化合物的方法，其中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胃癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、或肝癌，或其中该癌症是白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤、或黑色素瘤。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种向患有癌症的哺乳动物的细胞中递送式(I)的一种化合物的方法，其中，该抗癌剂是一种anthracycline、长春花生物碱、博莱霉素、丝裂霉素、紫杉烷、细胞毒性核苷酸、喋啶、或鬼臼毒素。
在另一种优选的实施方案中，本发明提供一种向患有癌症的哺乳动物的细胞中递送式(I)的一种化合物的方法，其中该抗癌剂是一种anthracycline、长春花生物碱、博莱霉素、丝裂霉素、紫杉烷、细胞毒性核苷酸、喋啶、或鬼臼毒素，且其中该药剂是anthracycline多柔比星。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，其中，该可酶切肽是一种包含MMP-2、MMP-9、和/或MMP-14在内的基质酶选择性认识的，而且并非人纤维形成细胞活化蛋白(FAPα)这种酶选择性认识的。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，其中，氨基酸Laa不是脯氨酸或脯氨酸类似物，其中α氮上的取代基和α碳上的取代基形成一个环状基团。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，氨基封端基团Cap不是一种多羟基链烷酰，即，其中羟基链烷酰封端基团局限于那些在链烷酰基团上有一个羟基取代基者。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，其中，可酶切肽是一种包含MMP-2、MMP-9、和/或MMP-14在内的基质酶选择性认识的，而且并非Trouase这种酶选择性认识的。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，氨基酸Xa2是一种天然氨基酸。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，Cap不是一种非天然氨基酸或琥珀酰。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，其中，可酶切肽是一种包含MMP-2、MMP-9、和/或MMP-14在内的基质酶选择性认识的，而且并非前列腺特异性抗原(PSA)选择性认识的。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不包含选自下列的二肽键：-Tyr-Ser-、-Tyr-Thr-、-Phe-Ser-、-Gln-Ser-、-Gln-Thr-、和-Asn-Ser-。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不是-Gly-Gly-Arg-Leu-。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不是-Gly-Val-Phe-Arg-。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不是-Ala-Pro-Gly-Leu-。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不是2-噻吩基丙氨酸-Gly-Ala-Leu-。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不是2-萘基丙氨酸-Gly-Ala-Leu-。
也包括在本发明中的是以上提出的化合物，先决条件是，ECP不是-Gly-Leu-Gly-Leu-。
本文中使用的“抗肿瘤剂”系指对肿瘤细胞有细胞毒性效应的药剂；这些即包括像烷基化剂、微管蛋白结合剂、和抗增殖剂这样的化合物，也包括那些在癌细胞生长时可能产生负面影响的蛋白质例如肿瘤坏死因子、干扰素、和各种生长因子。适合于本发明中使用的特定“抗肿瘤剂”包括但不限于anthracyclines、博莱霉素、长春花生物碱(例如长春新碱和长春花碱)、丝裂霉素、细胞毒性核苷酸、紫杉烷(例如紫杉醇和taxotere(见DeGroot))、喋啶、鬼臼毒素、和叶酸衍生物(见Lu)。这样的化合物可以进行修饰，例如用普通熟练技术人员众所周知的手段在其结构上的不同点上修饰，以提高该化合物的潜在疗效或使其与肽的连接变得容易。
本发明中使用的、属于anthracyclines的“抗肿瘤剂”，意在包括多柔比星、多柔比星衍生物、和比柔比星类似物，其实例包括但不限于多柔比星(阿霉素)、柔红霉素(道诺霉素)、表柔比星、地托比星、伊达比星、伊索比星、和去甲柔红霉素、以及米托蒽醌。优选的anthracycline是多柔比星，在本文中称之为“Dox”或“dox”。
可酶切肽包含膜结合和/或细胞分泌的肽酶能认识和切断的氨基酸顺序，所述肽酶是技术上众所周知能认识特定氨基酸顺序并使所述顺序在特定氨基酸之间切断的肽切断酶(见例如Ames和Quigley等人，Knauper等人，MeGeehan等人，Nagase等人，Nakajima等人，Odake等人)。这样的酶包括诸如但不限于基质金属蛋白酶或者“MMP”  (本文中也称之为基质酶)，例如MMP-2、MMP-9、MMP-14、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶、基质溶素、人胶原酶、组织蛋白酶、granzymes、二肽基肽酶、血纤维蛋白溶酶、血纤维蛋白溶酶原活化剂、溶菌酶、和诸如氨基肽酶P、氨基肽酶A、氨基肽酶N。有适合于与本文中的细胞毒性剂连接的适用MMP底物选择性的肽，包括诸如但不限于那些有以下氨基酸顺序者：PLGL、PLGLL、PLGLAL、PLGLYL、PLGLLAL、PLGLALL、PLGLLLL、PLGLLYL、PLGLYAL、PLGLAAL、PLGLLSL、GPLGL、GPLGLY、GPLGLL、GPLGLAL、DPLGL、PEOGL、PQGL、和PLGL-Dpa-AR和类似顺序(Nagase)。这些氨基酸顺序中每一种都任选地包括本文中所述的各种修饰氨基酸中任何一种，例如羟基脯氨酸，而且这些顺序中每一种都任选地用本文中所述的氨基或羧基末端修饰法中任何一种例如乙酰基修饰。因此，除了所列举的特定氨基酸顺序外，本发明也提供含有一种或多种天然的、修饰的、或非天然的氨基酸以及一种或多种末端修饰的对应版本，例如，本发明提供包含氨基酸顺序PLGLYL以及HypPLGLYL、AcPLGLYL、和AcHypPLGLYL的肽。
本发明中使用的“基质酶”意在按种属把基质金属蛋白酶或MMP描述为认识本发明化合物的可酶切肽的一类酶。优选的MMP是MMP-2、MMP-9、和/或MMP-14。基质酶没有描述neprilysin这种酶。
本发明中使用的“基质酶可切断键”意在描述该可酶切肽中一种能在离体试验中由本发明中所定义的基质酶发生蛋白水解断裂的酰胺键。其意图是，本发明中所定义的基质酶优选对基质酶可切断键是选择性的。也要理解的是，该可酶切肽的蛋白水解降解可以在该化合物在活体中给药之后在该可酶切肽的任何一个键上发生。
可酶切肽必须含有最低限度数目的、对应肽酶能认识和切断的氨基酸、其取代物或修饰物(例如PLGL、AA)。替而代之，这些肽的氨基酸顺序，除那些对于经由肽酶发生的切断来说最低限度需要的以外，还可以包含一种或多种氨基酸(例如，依次包含氨基酸P、L、G和L的肽可以有氨基酸顺序PLGLL，而包含氨基酸顺序AA的肽实际上可以有顺序AAPV)。这样的额外氨基酸，由于本发明公开文书中给出的、普通熟练技术人员众所周知的种种理由，例如为了进一步降低这些肽与其连接的化合物对非肽酶分泌细胞的有效性，是包括在这些肽的氨基和/或羧基末端上的。此外，在引发肽酶切断事件之后仍留在该细胞毒性剂上的氨基酸顺序必须由能在与肿瘤有关的肽酶切断之后由细胞氨基肽酶去除或加工的顺序(例如LL-Dox或LAL-Dox)组成。
与基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9、和/或MMP-14能认识和切断的可酶切肽连接的本发明化合物，据信能认识特定的氨基酸顺序，并能使在切断部位含有甘氨酸或肌氨酸的所述顺序切断。因此，本发明的可酶切肽在切断部位含有二肽-Gly-Xp1-或-Sar-Xp1-，其中，Xp1是一种能与Gly或Sar形成一个游离基质酶或基质金属蛋白可酶切的键的氨基酸。Xp1的优选实例包括但不限于Leu、Hof、氮杂Hof、Ser(O甲基)、和Ser(O苄基)。除以上二肽外，相信MMP-2、MMP-9、和/或MMP-14还能认识并切断氨基酸顺序-Paa-Xaa-Gly-Xp1-和Paa-Xaa-Sar-Xp1，其中Paa是一种脯氨酸、脯氨酸衍生物、或脯氨酸模拟物，且Xaa是一种氨基酸。Paa的优选实例包括但不限于Pro和Hyp。
除以上公开的基质金属蛋白酶(MMP)MMP-2、MMP-9、和MMP-14外，本发明对于基质酶MMP-13和MMP-8的用途而言意在也将其用于一种细胞毒性肽连接体打靶思路。酶/氨基酸识别序列配对包括，例如，MMP-13识别序列PLGL(见诸如Knauper等人)，和MMP-8识别序列AAPF或AAPM；在这些已经用琥珀酰或甲氧基琥珀酰进行N-末端修饰的情况下尤其如此(见诸如Nakajima等人)。这些描述的内容也列为本文参考文献。
这样的肽，以及其它可酶切肽，包括在其顺序中含有有取代的、修饰的、非天然的或天然的氨基酸的肽，以及在其氨基或羧基末端上修饰的肽，是从其成分氨基酸、用普通熟练技术人员众所周知的种种方法制备的，因而是用容易得到的材料和设备实施的(见诸如 The Practice of Peptide Synthesis(第二版)，M.Bodanskzy和A.Bodanskzy，Springer-Verlag，纽约州纽约市(1994)，其内容列为本文参考文献)。这些包括例如但不限于用Fmoc实验方案的固相合成(见例如Change和Meieinhofer，Int.J.Pept.Protein  Res. 11：246-9(1978))。描述肽合成的其它文献包括例如但不限于Miklos  Bodansky， Peptide Chemistry，A Practical Texbook，1988，Springer-Verlag，纽约； Peptide Synthesis Protocols，Michael W.Pennington和Ben M.Dunn编辑，1994，Humana Press，新泽西州托托瓦。
如上所述，可酶切肽包含一种氨基酸顺序，用来作为能使该肽切断的肽酶的识别部位。构成可酶切肽的氨基酸可以包括天然的、修饰的、或非天然的氨基酸，其中，天然的、修饰的、或非天然的氨基酸可以呈D构型或L构型中任意一种。天然氨基酸包括下列氨基酸：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、和酪氨酸。本文中使用的天然氨基酸有下列缩略语。
一字母代码     三字母代码          名称
      A             Ala             丙氨酸
      C             Cys             半胱氨酸
      D             Asp             天冬氨酸
      E             Glu             谷氨酸
      F             Phe             苯丙氨酸
      G             Gly             甘氨酸
      H             His             组氨酸
      I             Ile             异亮氨酸
K           Lys            赖氨酸
L           Leu            亮氨酸
M           Met            甲硫氨酸
N           Asn            天冬酰胺
P           Pro            脯氨酸
Q           Gln            谷氨酰胺
R           Arg            精氨酸
S           Ser            丝氨酸
T           Thr            苏氨酸
U           Scy            硒代半胱氨酸
V           Val            缬氨酸
W           Trp            色氨酸
Y           Tyr            酪氨酸
可酶切肽也可以包含适合于取代到本发明的可酶切肽中的种种非天然的或修饰的氨基酸。一份有限的非天然氨基酸清单公开于Roberts和Vellaccio，The Peptides，Vol.5，341-449(1983)，Academic Press，纽约，而且为该目的而列为本文参考文献。本发明中使用的非天然的或修饰的氨基酸的实例包括但不限于：三字母代码        名称Aaa                α-氨基酸Aad                2-氨基己二酸Aan                α-天冬酰胺Abu                2-氨基丁酸γAbu              4-氨基丁酸Aca                2-氨基癸酸Acp                6-氨基己酸Agn                α-谷氨酰胺Ahe                2-氨基庚酸Ahx                6-氨基己酸Aib                α-氨基异丁酸(2-氨基丙氨酸)3-Aib              3-氨基异丁酸β-Ala             β-丙氨酸aHyl             别羟基赖氨酸aIle             别异亮氨酸Amh              4-氨基-7-甲基庚酸Aph              4-氨基-5-苯基戊酸Apm              2-氨基庚二酸App              γ-氨基-β-羟基苯戊酸Asu              2-氨基辛二酸Aze              2-羧基氮杂环丁烷Bal              β-丙氨酸Bas              β-天冬氨酸Bip              联苯丙氨酸Bly              3，6-二氨基己酸(β-赖氨酸)Bua              丁酸Bux              4-氨基-3-羟基丁酸Cap              γ-氨基-β-羟基环己烷戊酸Cba              环丁基丙氨酸Cha              环己基丙氨酸Chg              环己基甘氨酸Cit              N5-氨基羰基鸟氨酸Cpa              环戊基丙氨酸Cta              环丙基丙氨酸Cya              3-磺基丙氨酸或半胱磺酸Dab              2，4-二氨基丁酸Dap              二氨基丙酸Dbu              2，4-二氨基丁酸Dpa              二苯基丙氨酸Dmg              N，N-二甲基甘氨酸Dpm              二氨基庚二酸Dpr              2，3-二氨基丙酸Edc              S-乙基硫代半胱氨酸EtAsn            N-乙基天冬酰胺EtGly            N-乙基甘氨酸Faf             4-氮杂苯丙氨酸Fph             4-氟苯丙氨酸Ggu             γ-谷氨酸或(γ-E)或(γ-Glu)Gla             γ-羧基谷氨酸Glc             羟基乙酸(乙醇酸)Glp             焦谷氨酸Har             高精氨酸Hca             高半胱磺酸Hcy             高半胱氨酸Hhs             高组氨酸Hiv             2-羟基异戊酸Hof             高苯丙氨酸Hol             高亮氨酸或高-LHop             高脯氨酸或高-PHos             高丝氨酸Hse             高丝氨酸Hva             2-羟基戊酸Hyl             5-羟基赖氨酸Hyp             4-羟基脯氨酸Inc             2-羧基八氢吲哚Iqc             3-羧基异喹啉Iva             异缬氨酸Lac             2-羟基丙酸(乳酸)Maa             巯基乙酸Mba             巯基丁酸MeGly           N-甲基甘氨酸或肌氨酸Mhp             4-甲基-3-羟基脯氨酸Mpa             巯基丙酸Nle             正亮氨酸Npa             3-哌啶甲酸Nty             正酪氨酸Nva             正缬氨酸Oaa           ω-氨基酸Orn           鸟氨酸Pen           青霉胺(3-巯基缬氨酸)Phg           2-苯基甘氨酸Pip           2-羧基哌啶Sar           肌氨酸(N-甲基甘氨酸)Spa           2-氨基-3-(4-磺基苯基)丙酸Spg           1-氨基-1-羧基环戊烷Sta           抑制素(4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸)Tha           3-噻吩基丙氨酸Tml           ε-N-三甲基赖氨酸Tza           3-噻唑基丙氨酸Tzc           噻唑烷-4-羧酸Und           未定义的Xaa           任何氨基酸Wil           α-氨基-2，4-二氧代嘧啶丙酸2Nal           2-萘基丙氨酸
可酶切肽也可以包含各种修饰氨基酸，其中，该氨基酸的胺或羟基官能已经用下列基团进行了化学修饰：烷基、链烯基、苯基、苯基烷基、杂环基、杂环烷基、碳环基、或碳环烷基。化学修饰取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基、和咪唑基。“The Peptides”Vol 3，3-88(1981)公开了许多适合于氨基酸修饰的侧链官能团，而且为了该目的而列入本文中。修饰氨基酸的实例包括但不限于N-甲基化氨基酸、N-甲基甘氨酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、N，N-二甲基赖氨酸、N′-(2-咪唑基)赖氨酸、O-甲基酪氨酸、O-苄基酪氨酸、O-吡啶基酪氨酸、O-吡啶基甲基酪氨酸、O-甲基丝氨酸、O-叔丁基丝氨酸、O-烯丙基丝氨酸、O-苄基丝氨酸、O-甲基苏氨酸、O-叔丁基苏氨酸、O-苄基苏氨酸、O-甲基天冬氨酸、O-叔丁基天冬氨酸、O-苄基天冬氨酸、O-甲基谷氨酸、O-叔丁基谷氨酸、和O-苄基谷氨酸。
可酶切肽也可以包含一种修饰氨基酸，即4-氮杂羟基苯基丙氨酸(4-氮杂Hof或氮杂Hof)、4-氨基甲基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、4-氮杂苯基丙氨酸、吗啉基丙基甘氨酸、哌嗪基丙基甘氨酸、N-甲基哌嗪基丙基甘氨酸、4-硝基羟基苯基丙氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、或2-(4，6-二甲基嘧啶基)赖氨酸。
可酶切肽也可以包含一种称为Paa的氨基酸，即脯氨酸这种天然氨基酸，或可以是一种模拟脯氨酸的修饰的或非天然的氨基酸。本文中使用“脯氨酸模拟物”有如下通式
Figure A0180654900691
式中R5选自H、卤素、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、羟甲基、苯氧基、和苄氧基；R6选自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基；n是2、3、4、或5。优选的脯氨酸模拟物有如下通式
Figure A0180654900692
式中R5选自H、卤素、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、和苄氧基；n是2、3、4、或5。更优选的n是3或4。脯氨酸模拟物的实例是4-羟基脯氨酸、3-甲基脯氨酸、4-甲基脯氨酸、5-甲基脯氨酸、4，4-二甲基脯氨酸、4-氟脯氨酸、4，4-二氟脯氨酸、4-溴脯氨酸、4-氯脯氨酸、4-羟甲基脯氨酸、3-羟基脯氨酸、3-羟基-5-甲基脯氨酸、3，4-二羟基脯氨酸、3-苯氧基脯氨酸、2-氮杂环丁烷羧酸、4-甲基-2-氮杂环丁烷羧酸、2-哌啶酸、5-羟基-2-哌啶酸、和4，5-二羟基-2-哌啶酸。脯氨酸模拟物的优选实例是4-羟基脯氨酸、2-氮杂环丁烷羧酸、和2-哌啶酸。Paa的实例包括但不限于Pro、4-羟基脯氨酸、二羟基脯氨酸、2-羧基氮杂环丁烷、高-Pro、环己基甘氨酸、4-氟苯基丙氨酸、3-哌啶甲酸、和噻唑烷-4-羧酸。
可酶切肽有这样的氨基酸顺序，其中，该氨基酸中的一种或多种任选地有同系的或同功能的氨基酸取代，使得细胞分泌肽酶对这些肽的识别和切断没有受到有害影响。例如且非限制性地，可以(在任意方向上)进行下列氨基酸取代：A-G；R-K-Orn；N-Q；D-E；I-V-L-M-Nle；F-W-Y；和S-T。
进而，可酶切肽任选地在不与该抗肿瘤剂连接的那一端用技术上称为封端基团的东西修饰，例如，该可酶切肽的N-末端用一种N-末端封端基团或一种“氨基封端基团”修饰。这样的修饰有许多理由，例如，提高该肽在血浆中对非选择性酶引起的酶降解的血浆稳定性，或提高溶解度。
氨基封端基团是技术上已知的，而且以种种方式存在，例如包含1～20个碳原子的各种酰基、硫代酰基、烷基、磺酰基、磷酰基、和膦酰基基团；其中，这些基团上的取代基可以是烷基、芳基、烷芳基等中任意一种，而且可以含有杂原子O、S、和N作为取代基或链中成分。许多氨基封端基团是熟悉肽合成技术的人员所认识的。Gross和Meinhoffer编辑The Peptides，Vol.3；3-88(1981)，Academic Press，New York，和Greene与Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，315-405(1991)，J.Wiley&Sons，Inc.，New York，公开了许多可用于本发明的适用胺保护基团，而且为此目的将其列为本文参考文献。
除以上外，更优选的“氨基封端基团”可以是链烷酰基、羟基化链烷酰基、多羟基化链烷酰基、芳酰基、羟基化芳酰基、多羟基化芳酰基、环烷酰基、杂环酰基、聚乙二醇、糖基化物、糖类、羧基糖类、氨基酸、二羧酸、和冠醚类；每一种都经由一个酰胺键连接到肽的N-末端。氨基封端基团的实例包括但不限于乙酰基(Ac)、新戊酰基、甲氧乙酰基、丙二酰基、琥珀酰基(Suc)、戊二酰基、苯甲酰基、甲氧琥珀酰基(MeO-Suc)、吡啶羰基、吡嗪羰基、苄氧羰基(Cbz)、和叔丁氧羰基。替而代之，含有胺官能的氨基封端基团例如各种羧基糖类和含有碱性胺的氨基酸可以经由脲键连接到该肽连接体的N-末端上。
作为已知为氨基封端基团的一类化合物的聚乙二醇，是通式为H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-的乙烯氧基化合物，式中t是1～10。优选的聚乙二醇是其中t为1、2、3、或4者；更优选的是其中t为1或2者。除非另有说明，否则“聚乙二醇”或“PEG”或“Peg”均系指式H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-的氨基封端基团。作为氨基封端基团的聚乙二醇可以进行修饰，以便包括式H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-的氨基聚乙二醇，式中t为1、2、3、或4；以及式H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-的乙酰胺基聚乙二醇，式中t为1、2、3、或4；以及式HO2CCH2O(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-的羧甲基聚乙二醇，式中t为1、2、3、或4。
进而，氨基封端基团可以任选地是一种用链烷酰基、二羧酸、三羧酸、或二羧酸酯修饰的氨基酸。实例包括但不限于，例如在丝氨酸或γ-谷氨酸的氨基末端上修饰的乙酰基(Ac)、甲氧乙酰基、丙二酰基、琥珀酰基(Suc)、戊二酰基、3-羟基-3-甲基戊二酰基(HMG)、柠檬酰基、甲氧琥珀酰基(MeO-Suc)、甲氧丙二酰基、或甲氧戊二酰基。例如，乙酰基丝氨酸(Ac-Ser)、甲氧琥珀酰基丝氨酸(MeO-Suc-Ser)、和琥珀酰基丝氨酸(Suc-Ser)。
将肽连接到抗肿瘤剂上，从而衍生本发明中提供的化合物；所述连接可以经由该肽的氨基末端或羧基末端进行。这里使用的“连接”系指一种肽与一种生物活性剂的连接。这样的连接可以直接、经由该肽与该药剂之间的共价键合、用普通熟练技术人员众所周知的手段和试剂进行。该肽与该药剂之间的共价键合包括在该抗肿瘤剂上的游离氨基与该肽C-末端上的羧基之间、或在该肽的N-末端氨基与该药剂上的羧基之间形成一个酰胺键。此外，也可以在该肽的C-末端羧基与该抗肿瘤剂上的游离羟基之间形成酯键，反之亦然。
替而代之，该肽和该抗肿瘤剂可以通过一种有可用于与该肽和该药剂两者分别相互作用的游离、活泼片段的衔接物基团间接地连接。这样的衔接物包括诸如但不限于有一个基团可用于与该抗肿瘤剂上的一个游离氨基形成一个酰胺键、也有一个第二游离基团可用于与该肽的N-末端氨基形成一个酰胺键的二羰烷基双基。适用的衔接物基团也包括有游离氨基可用于与该肽的C-末端羧基和该药剂上的游离羧基两者形成酰胺键的二氨烷基双基。在肽和细胞毒性剂之间无论直接地还是经由衔接物基团形成这样的酰胺键、酯键及其它键的手段，是有本门技术普通技能的人员众所周知的。
优选的是，本发明中使用的抗肿瘤剂是多柔比星，且该可酶切肽包含一种基质酶例如MMP-2、MMP-9、或MMP-14能识别和切断的氨基酸顺序。更优选的是，该肽包含氨基酸顺序PLGL，而且可以包括顺序PLGL、优选PLGL、PLGLL、PLGLAL、PLGLYL、PLGLYAL、PLGLAAL、PLGLLSL、PLGLLAL、PLGLLYL、GPLGL、GPLGLL、PLGHof、PLG-(O-苄基)-S、或GPLGLAL以及实施例中列举的其它顺序。
本文中使用的“烷基”或“亚烷基”意在包括有所规定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基，例如，“C1-C6烷基”表示有1～6个碳原子的烷基。烷基的实例集体地或个体地包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、和4-甲基戊基。C1-C4烷基的实例集体地或个体地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
“烯基”或“亚烯基”意在包括有所规定碳原子数的直链或支链构型中任意一种的烃链以及在沿该链的任何一个稳定点上可能存在的一个或多个不饱和碳-碳键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型中任意一种的烃链以及在沿该链的任何一个稳定点上可能存在的一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”意在包括有所规定碳原子数的饱和环状基团。例如，“C3-C6环烷基”表示诸如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
“烷氧基”或“烷基氧”代表一种经由一个氧桥附着、有所指出碳原子数、以上定义的烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和仲戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表一种经由一个硫桥附着、有所指出碳原子数、以上定义的烷基基团。
本文中使用的“卤”或“卤素”系指氟、氯、溴、和碘；而“抗衡离子”用来代表一种小的、带负电荷的化学种，例如氯根、溴根、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
本文中使用的“碳环”意在指任何一种稳定的3～7元单环或双环或者7～13元双环或三环，其中任何一种都可以是饱和的、部分饱和的、或芳香族的。这样的碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3 3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2 2]双环辛烷、芴基、苯基、萘式、2，3-二氢化茚基、金刚烷基、或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
本文中使用的“杂环”或“杂环状环”意在指一种稳定的5～7元单环或双环或者7～14元双环或杂环状环，所述环是饱和的、部分不饱和的或不饱和(芳香族)的，由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S组成的一组的杂原子组成，并包括以上定义的杂环状环中任何一个与一个苯环稠合而成的任何一种双环基团。这些氮和硫杂原子可以任选地被氧化。该杂环状环可以在任何一个能导致一种稳定结构的杂原子或碳原子上附着到其侧基上。这里所述的杂环状环可以是碳原子上或氮原子上有取代的，只要所得到的化合物是稳定的即可。当有专门说明时，杂环上的氮可以任选地是季铵化的。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不是彼此相邻的。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基嘧啶基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、二苯并氧硫杂环己二烯基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、和呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、和吡唑并吡啶基。优选的5～6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、咪唑基、和噁唑烷基。也包括的是含有诸如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文中使用的“芳基”或芳香族残基这一术语意在指含有规定碳原子数的芳香族片段，例如苯基和萘基。
本发明中也提供的是药物组合物，其中包含本发明所提供的化合物和可药用载体。这样的载体是用于向动物尤其哺乳动物中递送生物活性剂的技术上普遍接受的介质。可药用载体一般是按照有本门技术普通技能的人员在其认识水平范围内能够充分确定和解释的许多因素配制的。这些包括但不限于：所配制活性剂的类型和性质；含该药剂的组合物要给药的对象；该组合物的意向给药途径；和所针对的治疗指征。
“可药用”这一短语在此用来指那些在恰当医学诊断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过分的毒性、刺激、过敏反应、或者其它与合理效益/风险比相称的问题或并发症的化合物、材料、组合物、和/或剂型。
这里使用的“可药用盐”系指所公开化合物的衍生物，其中，母体化合物通过制成其酸盐或碱进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐；等。可药用盐包括诸如从无毒的无机酸或有机酸生成的该母体化合物的惯常无毒盐或季铵盐。例如，这样的惯常无毒盐包括从无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的那些；以及从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的可药用盐可以通过惯常化学方法从含有碱性片段或酸性片段的母体化合物合成。一般地说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般来说，像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈这样的非水介质是优选的。适用盐的清单详见Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985，p1418，其公开内容列为本文参考文献。
可药用载体包括含水液体介质和非水液体介质，以及各种各样的固体和半固体剂型。这样的载体可以包括除活性药剂外的许多不同组分和添加剂，这样附加组分之所以纳入配方中有种种理由，例如，有本门技术普通技能的人员众所周知的、活性药剂的稳定作用。适用可药用载体及其选择所涉及的因素的描述，详见各种各样容易得到的来源，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985，其内容列为本文参考文献。
本发明的化合物是诸如用各种含水介质例如右旋葡萄糖和食盐水溶液以非经肠方式给药的；二醇溶液也是可用的载体。非经肠给药用溶液优选含有该有效成分的水溶性盐、适用稳定剂、和必要时缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸，要么单独要么组合，是适用的稳定剂。也使用的是柠檬酸及其盐，和EDTA。此外，非经肠溶液可以含有防腐剂例如氯化苯甲烃铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、和氯丁醇。
替而代之，这些化合物是以固体剂型例如胶囊剂、片剂和散剂、或以液体剂型例如酏剂、糖浆剂、和/或悬浮液剂经口给药的。明胶胶囊可以用来容纳有效成分和一种适用载体例如但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、或纤维素衍生物。类似的稀释剂可以用来制作压缩片剂。片剂和胶囊两者均可制造成缓释产品，以提供在一段时间内的药剂连续释放、压缩片剂可以是糖包衣或薄膜包衣的，以掩蔽任何令人不快的口味，或用来保护有效成分不受大气影响，或使得片剂在胃肠道中能选择性崩解。
这里进一步提供的是向需要抗肿瘤治疗的哺乳动物的细胞中递送本发明化合物的方法，所述方法包含让该细胞在相应肽酶的存在下与治疗有效量的该化合物接触。“治疗有效量”是一种化合物能有效改善、缓解、减轻或抑制一种特定疾病、障碍或病症的症状、其进展、或根本表现的任何数量；典型地，对于活体治疗来说，治疗有效量是约0.1mg化合物/kg被治疗哺乳动物体重～约1000mg/kg。所述哺乳动物可以患有乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胃癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或肝癌，或白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤、或黑色素瘤，及其它形式的癌症。
本发明的连接化合物可用来作为定向的癌症治疗中的化学治疗剂。例如，在癌症治疗中，让肽和抗肿瘤剂连接，产生能对哺乳动物给药并能在对非特异性酶降解例如溶肾素稳定的血流中循环的稳定连接体。连接也降低了该抗肿瘤剂对组织即健康的非靶组织施加其影响的能力，使得该药剂的毒性与以其非连接的游离形式的使用相比大大降低。然而，一旦膜结合和/或细胞分泌的肽酶之一或组合使该肽与该抗肿瘤剂断裂，该药剂就释放出来，使得它能对周围区域中的细胞施加其所希望的治疗影响。虽然氨基酸从该抗肿瘤剂上的脱除或加工可以涉及多种肽酶，但需要一个引发性肽酶切断事件来活化这些连接体。像基质酶MMP-2、MMP-9和MMP-14这样的肽酶是在肿瘤环境中发现的。因此，基质酶或MMP可酶切肽对抗肿瘤剂的连接提供了该药剂作为对肿瘤特异性的治疗实体同时降低该药剂对健康的非靶组织的毒性的一种新型递送手段。然而，该连接体也是如此设计的，以致第一个蛋白水解事件的产物是肿瘤组织中表达的氨基肽酶的一种可接受底物，再从该抗肿瘤剂上进一步脱除或加工剩余氨基酸。已经知道的是，这样的氨基肽酶例如二肽基氨基肽酶和中性氨基肽酶是在肿瘤组织中表达的(Pasqualini)。因此，本发明的化合物在由基质金属蛋白酶进行第一次蛋白水解切断时无意产生非连接的Dox。
本发明的肽/抗肿瘤剂连接体在血浆中是稳定的，这样的稳定性是用技术上众所周知的许多手段例如通过在各种介质中培育来验证的(见诸如以下实施例6)。因此，本发明的连接体可以有效地用来作为对哺乳动物给药的治疗实体。已经知道基质酶和氨基肽酶是在肿瘤细胞中产生的，而且是在这些细胞中或在其附近发现的。在肿瘤附近可以发现的内皮细胞和基质细胞也可以含有对治疗实体向肿瘤的递送有贡献的肽酶活性。如本文中以上所述的此类基质酶和氨基肽酶已被显示能够识别和切断与这里的细胞毒性剂连接的可酶切肽(见以下实施例7)，释放出完整形式或切除形式的肽和有或无氨基酸附着的药剂。切断使该细胞毒性的抗肿瘤剂从该连接体中释放出来，这样它就能对肿瘤细胞施加其有益的治疗效应。因此，基质酶或MMP可酶切肽对细胞毒性剂的连接提供了该药剂作为一种对肿瘤特异的治疗实体的定向递送，同时使该药剂对健康的非靶组织的有害影响减少到最低限度。
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在另一种实施方案中，本发明描述了一种在有其需要的患者中癌症的治疗方法，包含给予所述患者某一医药上有效量的以上所述化合物或其可药用盐形式，其中，该癌症选自下列组成的一组：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌包括鳞状细胞癌；淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、和Burkett氏淋巴瘤；髓细胞系造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、脊髓异常增生综合征、和前髓细胞性自血病；间质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和末梢神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、后内尖癌、骨肉瘤、xenoderoma  pigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
在另一种实施方案中，本发明描述了一种在有其需要的患者中癌症的治疗方法，包括对所述患者给药某一医药上有效量的以上所述式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐形式，且并用(同时或按顺序给药)已知抗癌治疗例如放射疗法或者细胞生物抑制剂或细胞毒性剂，其中，这样的药剂选自下列组成的一组：DNA相互作用剂，例如氯氨铂或多柔比星；局部异构体酶II抑制剂，例如鬼臼乙叉甙；局部异构体酶I抑制剂，例如CPT-11或托泊替堪；微管蛋白相互作用剂，例如紫杉醇、docetaxel或epothilone；激素制剂，例如他莫昔芬；胸苷合成酶抑制剂，例如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物，例如氨甲喋呤。
在另一种实施方案中，本发明描述了一种在有其需要的患者中癌症的治疗方法，包括对所述患者给药某一医药上有效量的以上所述式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐形式，且并用(同时或按顺序给药)选自下列组成的一组的已知抗增殖剂：六甲蜜胺、白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、塞替哌、克拉屈滨、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、硫鸟嘌呤、喷司他丁、甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、卡铂、顺铂、奥沙利铂、异丙铂、四铂、洛铂、JM216、JM335、氟达拉滨、氨鲁米特、氟他胺、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮乙酸盐、环丙孕酮乙酸盐、他莫昔芬、anastrozole、比卡鲁胺、地塞米松、己烯雌酚、泼尼松、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、丝裂霉素C、普卡霉素、紫杉醇、docetaxel、CPT-11、epothilones、托泊替堪、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GS-211、依托泊苷、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、丙卡巴肼、门冬酰胺酶、培门冬酶、甲氨蝶呤、奥曲肽、雌莫司汀、和羟基脲。
这里使用的“有效量”这一术语系指按照本发明的化合物/组合物能有效地产生所希望疗效的数量。
这里使用的“治疗”这一术语系指：(i)防止一种疾病、障碍或病症在一种可能感染了该疾病、障碍或病症但尚未诊断为有该疾病的动物中发生；(ii)抑制该疾病、障碍或病症，即阻止其发展；和(iii)缓解该疾病、障碍或病症，即使该疾病、障碍和/或病症消退。
这里使用的“患者”这一术语包括人类及其它动物两方面。
这里使用的“药物组合物”这一术语系指一种组合物，其中包含式(I)或(Ia)的化合物和选自下列组成的一组的至少一种成分：可药用载体、稀释剂、辅药、赋形剂、或液体载体，例如防腐剂、填料、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味矫臭剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和调剂剂，这取决于给药方式和剂型的性质。悬浮剂的实例包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、和西黄蓍胶、或这些物质的混合物。微生物作用的预防可以用各种抗菌剂和各种抗真菌剂来确保，例如用对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能理想的是包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。可注射医药剂型的长时间吸收可以通过使用能延迟吸收的药剂例如一硬脂酸铝和明胶来实现。适用固体载体、稀释剂、溶剂或液体载体的实例包括水、乙醇、多元醇、其适用混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙等磷酸盐。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸、和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠、滑石、以及高分子量聚乙二醇。
参照下列实施例，将能更好地理解本发明。然而，有本门技术普通技能的人员将容易地理解，这些实施例只是如随后的权利要求书中所定义的本发明的一种说明。
                          实施例
肽对抗肿瘤化合物的连接
实施例00 Ac-PLGL-Dox的合成
这种肽酸是从商业上可得的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.40g，0.6mmol)在固相上合成的。这种合成是用4当量Fmoc保护氨基酸和HBTU活化在一台ABI 433 A肽合成器上进行的。这种肽树脂用乙酸酐进行乙酰化。该肽是用90％TFA在水中处理2小时而从该树脂上切断下来的。脱除溶剂之后，将该肽溶解于H2O∶CH3CN中、冷冻干燥。产物用ESMS 496.3(M-H)证实。在一根Metachem Monochrom C18逆相柱(50×4.6mm)上的分析HPLC显示粗肽的纯度为85％。向一个小琥珀瓶内溶解于DMF(0.2mL)的这种中间体(0.0199g，0.04mmol)中添加Pybop(0.0208g，0.04mmol)。添加作为DMF(0.1mL)中的悬浮液的多柔比星盐酸盐(0.0186g，0.032mmol)，随后添加二异丙基乙胺(DIEA)(0.0139mL，0.08mmol)。反应搅拌2小时。在真空下脱除溶剂。样品溶解于H2O∶CH3CN中，用一根Dynamax C18逆相柱(41.4×250mm)以30～50％乙腈、0.05％乙酸铵的线性梯度，以45mL/分钟的流速洗脱20分钟进行精制。收集各级分、冷冻干燥，提供精制的肽-Dox连接体(ES MS964.6(M-H))。
比柔比星连接体的固相合成
实施例47 Ac-PLGLYL-Dox的合成
这种肽酸是从商业上可得的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.42g，0.25mmol)在固相上合成的。该合成是在一台ABI 433A肽合成器上用4当量Fmoc保护氨基酸和HBTU活化进行的。该肽树脂用乙酸酐进行乙酰化。这种肽是用90％TFA在水中处理2小时而从该树脂上切断下来的。脱除溶剂之后，将该肽溶解于H2O∶CH3CN中、冷冻干燥。产物用ES MS717.4(M+H)证实。在一根Metachem Monochrom C18逆相柱(50×4.6mm)上的分析HPLC显示粗肽的纯度为80％。向一个小琥珀瓶内溶解于DMF(0.2mL)的这种中间体(0.0286g，0.04mmol)中添加PyBop(0.0208g，0.04mmol)。添加作为DMF(0.1mL)中的悬浮液的多柔比星盐酸盐(0.0186g，0.032mmol)，随后添加二异丙基乙胺(DIEA)(0.0139mL，0.08mmol)。反应搅拌2小时。在真空下脱除溶剂。样品溶解于H2O∶CH3CN中，用一根Dynamax C18逆相柱(41.4×250mm)、以35～55％乙腈、0.05％乙酸铵的线性梯度、以45mL/分钟的流速洗脱20分钟进行精制。收集各级分、冻干，给出精制的肽-Dox连接体(ES MS1240.7(M-H))。
实施例116 Ac-PLG-Hof-Orn-L-Dox的合成
肽酸(Ac-PLG-Hof-Orn(烯丙基)-L-COOH)是从商业上可得的Fmoc-Leu-Wang树脂(0.28g，0.25mmol)在固相上合成的。该合成是在一台ABI 433A肽合成器上用4当量Fmoc保护氨基酸和HBTU活化进行的。该肽树脂用乙酸酐进行乙酰化。这种肽是用90％TFA在水中处理2小时而从该树脂上切断下来的。脱除溶剂之后，将该肽溶解于H2O∶CH3CN中、冷冻干燥。产物用ES MS800.7(M+H)+、822.7(M+Na)+证实。在一根Metachem Monochrom C18逆相柱(50×4.6mm)上的分析HPLC显示粗肽的纯度是90％。向一个小琥珀瓶内溶解于DMF(0.2mL)的这种中间体(0.320g，0.4mmol)中添加PyBop(0.204g，0.4mmol)。添加作为DMF(1.0mL)中的悬浮液的多柔比星盐酸盐(0.148g，0.26mmol)，随后添加二异丙基乙胺(DIEA)(0.28mL，1.6mmol)。反应搅拌2.5小时。在真空下脱除溶剂。样品溶解于H2O∶CH3CN中，用一根Phenomenex LUNA C18逆相柱(250×21.2mm)、以45～55％乙腈、0.05％乙酸铵的线性梯度、以18mL/分钟的流速洗脱30分钟进行精制。收集各级分、冷冻干燥，给出精制的Ac-PLG-Hof-Orn(烯丙基)-L-Dox(ES MS1325.4(M+H)+，911.4(M+H-414)+)。侧链有保护的肽(0.076g，0.06mmol)在Ar2下溶解于干燥DCM(7mL)中。添加[(Ph3)P]4Pd(0.014g，0.012mmol)的DCM(1mL)溶液，随后添加吗啉(0.052mL，0.6mmol)。反应在室温下搅拌2小时，用HPLC监测。产物从EtOAc中沉淀出来，用EtOAc(2×)洗涤。用N2气流脱除溶剂。无保护的连接体(Ac-PLG-Hof-Orn-L-Dox)用一根Phenomenex LUNA C18逆相柱(250×21.2mm)、以25～40％乙腈、0.05％乙酸铵的线性梯度、以18mL/分钟的流速洗脱30分钟进行精制。收集各级分、冷冻干燥，给出精制的产物(95％纯度)(ES MS1241.9(M+H)+，827.7(M+H-414)+)。
多柔比星连接体的替代固相合成
实施例11 Acp-PLGLL-Dox
Acp＝4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基哌嗪。Fmoc保护的肽酸(Fmoc-Acp-PLGLL-COOH)是从商业上可得的Fmoc-Leu-Wang树脂(1.6g，1.0mmol)在固相上合成的。PLGLL-树脂的合成是在一台ABI433A肽合成器上用3当量Fmoc保护氨基酸和HBTU活化进行的。然后，该肽树脂的一部分(0.18g，0.1mmol)与Fmoc-Acp二盐酸盐(0.193g，0.4mmol)用HBTU(0.152g，0.4mmol)和DIEA(0.143mL，0.8mmol)在DMF(2mL)中偶合2小时。该肽用90％TFA水溶液处理2小时而从树脂上切断下来。溶剂脱除后，该肽溶解于H2O∶CH3CN中、冷冻干燥。向一个小琥珀瓶内溶解于DMF(0.2mL)的这种中间体(0.036g，0.04mmol)中添加PvBop(0.021g，0.004mmol)。添加作为DMF(0.1mL)中的悬浮液的多柔比星盐酸盐(0.018g，0.032mmol)，随后添加二异丙基乙胺(DIEA)(0.014mL，0.08mmol)。反应搅拌2小时。在真空下脱除溶剂。样品溶解于H2O∶CH3CN中，用一根Phenomenex LUNA C18逆相柱(250×21.2mm)、以30分钟内20～50％乙腈、0.05％乙酸铵的线性梯度、以18mL/分钟的流速洗脱进行精制。收集各级分、冷冻干燥，给出Fmoc-Acp-PLGLL-Dox(ES MS1428.9(M+H)+，1014.7(M+H-414)+)。Fmoc保护肽(0.020g，0.014mmol)溶解于50％二乙胺的DCM冷溶液(6mL)中。反应在0℃避光搅拌3小时。在真空下脱除溶剂。添加DCM使该样品再溶解，并在真空下脱除(4×)。样品进一步用N2气流干燥。然后，该样品用Hex∶Et2O(1∶1)洗涤5次，随后在真空下蒸发，最后用N2气流干燥。样品溶解在乙酸盐缓冲剂：CH3CN中，用一根Phenomenex LUNA C18逆相柱(250×21.2mm)、以35分钟内15～50％乙腈、0.05％乙酸铵的线性梯度、以18mL/分钟的流速洗脱进行精制。收集各级分、冷冻干燥，给出精制(90％纯度)Acp-PLGLL-Dox(ES MS 1207(M+H)+，793(M+H-414)+)。
为了使其中不常用氨基酸与化学治疗剂例如多柔比星偶合的本发明实施例，所必需的固体支撑物往往不是商业上可得的。以下实施例说明在这些情况下修饰支撑物是如何制备的。
实施例182 Ac-PLG-Hof-Y-Hol-Dox的合成
非天然氨基酸与固体支撑物的偶合
将三苯膦(4.78g，18.25mmol)溶解在DMF(100mL)中，使溶液冷却到0℃。添加Wang树脂(5.2g，4.45mmol)，反应搅拌10分钟，随后添加四溴化碳(6.06g，18.25mmol)。反应搅拌5小时。该树脂洗涤、干燥。该树脂的一部分(0.281g，0.25mmol)在DMF(2.5mL)中溶胀，添加Fmoc-Hol(0.138g，0.375mmol)，随后添加DIEA(0.065mL，0.375mmol)和碘化铯(0.065g，0.25mmol)。反应物摇荡过夜。将树脂洗涤，用水合茚三酮试验证实反应完成。然后，把树脂转移到肽合成器中，用于随后的偶合。像在实施例47中一样进行对多柔比星的偶合。得到Ac-PLG-Hof-Y-Hol-Dox(ES MS 1326.3(M+Na)+，890.4(M+H-414)+)。
                   方案1
         多柔比星连接体的固相合成
Figure A0180654900841
连接体的溶液相合成
实施例104 Ac-Pro-Leu-Gly-Hof-Gly(吗啉基丙基)-Leu-Dox的合成(方案2)
(步骤1a)在0℃向Z-Leu-OH(2.65g，10mmol)、H-Gly-OtBu盐酸盐(1.7g，10mmol)和EDCI(2.3g，12mmol)在200mL CH2Cl2中的混合物中徐徐添加二异丙基乙胺(3.0mL)。所得到的混合物在此温度搅拌30分钟、在室温下搅拌2小时。然后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3、水和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤和浓缩之后，得到所希望的肽Z-Leu-Gly-OtBu，呈白色固体状(3.75g，＞95％)。MS实测值(M+1)+379.2。
(步骤1b)从步骤1a得到的二肽(3.75g，10mmol)溶解于甲醇(200mL)中，混合物在催化量Pd/C(0.1mol％)和少数几滴4N HCl二烷溶液的存在下于1atm加氢3小时。反应混合物过滤、浓缩和干燥。
以上得到的胺溶解于CH2Cl2(500mL)，向此混合物中添加Ac-Pro-OH(1.57g，10mmol)、EDCI(2.3g，12mmol)、催化量HOBT(100mg)、和二异丙基乙胺(4.0mL)。混合物在室温下搅拌3.5小时。然后，反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3、水和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)精制，给出白色固体状所希望的三肽Ac-Pro-Leu-Gly-OtBu(3.63g，95％)。MS实测值(M+1)+384.3。
(步骤1c)从步骤1b得到的三肽(3.63g，9.5mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中，在0℃徐徐添加TFA(100mL)。混合物在0℃搅拌15分钟、在室温搅拌2小时。溶剂蒸发提供白色固体状所希望的酸Ac-Pro-Leu-Gly-OH(3.08g，＞95％)。MS实测值(M+1)+328.2。
(步骤2a)Z-Glu-OtBu(3.0g，8.9mmol)、吗啉(2.0mL，23mmol)、EDCI(2.22g，11.6mmol)、催化量HOBT(50mg)、和二异丙基乙胺(2.0mL)在THF(60mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。脱除大部分溶剂、残渣溶解于EtOAc(100mL)中，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3、水和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。溶剂蒸发提供白色固体状所希望的化合物(3.6g，＞95％)。MS实测值(M+1)+407.2。
(步骤2b)从步骤2a得到的材料(3.5g，8.62mmol)溶解于THF(50mL)中。向此混合物中添加BH3THF(1.0M，10mL)，所得到的混合物在回流下搅拌1.5小时、在室温下搅拌30分钟。脱除溶剂，残渣溶解于EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO3、水和食盐水洗涤。硅胶柱色谱法(60％EtOAc/己烷)精制，得到白色固体状所希望的Z-Gly(吗啉基丙基)-OtBu(2.7g，81％)。MS实测值(M+1)+393.1。
(步骤2c)按照类似于步骤1c的程序，从步骤2b得到的材料(2.7g，6.89mmol)用TFA处理，给出白色固体状的酸Z-Gly(吗啉基丙基)-OH(2.3g，＞95％)。MS实测值(M-1)-335.1。
(步骤2d)从步骤2c得到的材料(392mg，1.0mmol)溶解于DMF(10mL)中。向此混合物中添加H-Leu-OMc盐酸盐(182mg，1.0mmol)、BOP(442mg，1.0mmol)和DIEA(0.52mL，3.0mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌2小时。脱除大部分溶剂，残留物用EtOAc(80mL)稀释，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3、水、和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。HPLC精制(CNCH3/H2O)之后，得到白色固体状所希望的二肽Z-Gly(吗啉基丙基)-Leu-OMe(393mg，85％)。MS实测值(M+1)+464.6。
(步骤2e)从步骤2d得到的二肽(393mg，0.85mmol)溶解于甲醇(100mL)中，混合物在催化量Pd/C(0.1mol％)和少数几滴4N HCl二烷溶液的存在下于1atm加氢3小时。反应混合物过滤、浓缩、干燥。
按照类似于步骤2d的程序，使以上步骤得到的材料与Boc-Hof-OH偶合，给出白色固体状所希望的三肽Boc-Hof-Gly(吗啉基丙基)-Leu-OMe(381mg，76％)。MS实测值(M+1)+591.4。
(步骤2f)按照类似于步骤1c的程序，从步骤2e得到的材料(381mg，0.65mmol)用TFA处理，提供对应的胺。MS实测值(M+1)+491.4。
按照类似于步骤2d的程序，使以上得到的材料与三肽Ac-Pro-Leu-Gly-OH偶合，给出白色固体状所希望的六肽Ac-Pro-Leu-Gly-Hof-Gly(吗啉基丙基)-Leu-OMe(437mg，84％)。MS实测值(M+1)+800.5。
(步骤2g)在0℃，向步骤2f得到的材料(400mg，0.5mmol)的THF(5mL)溶液中添加1N LiOH溶液(5mL)。在此温度搅拌3小时之后，反应混合物用1N HCl(5mL)酸化到pH5。脱除溶剂，混合物用HPLC(CNCH3/H2O)精制。得到白色固体状所希望的六肽(337mg，86％)。MS实测值(M-1)+784.5。
(步骤2h)在0℃，向从步骤2g得到的材料(39mg，0.05mmol)的DMF(5mL)溶液中添加BOP(27mg，0.06mmol)的DIEA(0.05mL)。在此温度搅拌5分钟之后，向以上混合物中添加多柔比星盐酸盐(30mg，0.05mmol)。所得到的混合物在黑暗中在0℃搅拌1小时、在室温下搅拌2小时。脱除大部分溶剂，残渣用HPLC〔CH3CN(0.1％NH4Ac)/H2O(0.1％NH4Ac)〕精制。MS实测值(M-1)+1309.1。(注：所希望的质量有两个HPLC峰。这些可能是偶合期间外消旋作用引起的两种非对映异构体。)
方案2  代表性多柔比星连接体的溶液相合成
Figure A0180654900871
重要化学治疗剂紫杉醇的选择性乙酰化的合成方法论是文献上已知的。例如，将L-丙氨酸导入紫杉醇的2′-羟基上(Sundfor，1998)。酯应能证明具有亚最佳稳定性性能，技术上已知的是，基于氨基甲酸酯的衔接物战略将产生更稳定的连接体(de Groot)。这种方法论以前一直用来利用血纤维蛋白溶酶将紫杉醇递送到肿瘤中；然而，本发明中公开的肽顺序的适当工程应能产生MMP可切断的连接体。
              方案3  紫杉醇连接体的合成
Figure A0180654900881
文献中已经显示，肽可以附着到长春花生物碱例如长春花碱和长春新碱上。例如，长春花碱的甲酯基可以选择性地活化并附着到肽链的N-末端上(Kandukuri)。熟练的技术人员可以将这种技术与本发明的肽顺序结合起来，产生MMP可切断长春花生物碱连接体。
实施例1000  连接体在血液中的稳定性的评估
多柔比星连接肽在人体或裸小鼠血液中的稳定性是在80％乙腈萃取后用有荧光检测的逆相HPLC评估的。各种肽均制备成在Hepes缓冲剂pH7.5(50mM)、CaCl2(10mM)和Brij-35(0.1％)中的60μM溶液，随后用新鲜肝素化全血或缓冲剂稀释到10μM。溶液以缓慢连续摇荡进行培育(37℃)。在范围为1分钟～24小时的指定时间，通过旋流到200μl乙腈中，使50μl反应终止。在短时间离心分离(1分钟，14,000xg)以使沉淀物沉降之后，在氮气流下将乙腈收集并蒸发至干。萃取的样品再悬浮于50μl乙腈中，随后加100μl蒸馏H2O，并转移到HPLC自动注射器瓶中。样品用Nova-Pak C18柱(3.9×150mm；WAT086344，Waters公司，Milford，Ma)，以33.3～77.7％乙腈、0.1％TFA的12分钟线性梯度，以1mL/分钟的流速进行色谱分离。一个能监测480nm激发、580nm发射的扫描荧光检测器(#474，Waters公司)定量有兴趣的峰的AUC；质量是从在匹配条件下产生的标准曲线外推的。结果列于以下表1中。
                         表1
          5.5小时后血液中连接体稳定性概要
          (对照组的百分率(在缓冲剂中T＝O))
 缓冲剂  人体血液  裸小鼠血液
Ac-PLG-LYAL-Dox  91.3％  37.5％  20.0％
Ac-PLG-LLAL-Dox  102.0  55.6  19.2
Ac-PLG-LAL-Dox  96.8  49.1  9.0
Ac-PLG-LYL-Dox  112  90.1  ---
Ac-PLG-LL-Dox  106  87.2  63.8
Ac-GPLG-LL-Dox  105  42.6  25.8
Ac-GPLG-LAL-Dox  92.2  15.4  5.8
Ac-PLG-L-Dox  99.2  74.7  68.2
Ac-GPLG-L-Dox  106  10.2  5.9
连接体作为MMP和Neprilysin底物的评估
本发明的化合物应当是特定MMP的良好底物，但不应是在肿瘤环境中非专一性表达的相关蛋白酶的底物。这样一种所不希望的蛋白酶活性的一个实例是neprilysin，后者曾被确认为若干人体肿瘤细胞系中的一种主要金属蛋白酶。Neprilysin是在肾、巨噬细胞、和脑组织中表达的(Li等人)。为了提高连接体对肿瘤组织的命中率，进行了连接体作为MMP和neprilysi的底物的测试。本发明的化合物当用有关MMP进行试验时其kcat/Km＞1000mM-1s-1，而当用neprilysin进行试验时其kcat/Km＜1000mM-1s-1。
实施例1001
多柔比星-肽连接体用MMP和Neprilysin切断
多柔比星-肽连接体溶解于DMSO中达到10mM。该连接体首先用金属蛋白酶反应缓冲剂(50mM Hepes pH7.5、0.1％Brij 35、10mMCaCl2)稀释到10μM。MMP-2、9、或14、或neprilysin用金属蛋白酶反应缓冲剂加400mM NaCl稀释到最终浓度为10μM。在1mL的反应体积中，用金属蛋白酶反应缓冲剂将dox-连接体稀释到1μM。使反应在37℃达到平衡。添加酶以引发反应，所述酶是2nM MMP-9、或4nMMMP-2、或2.5nM MMP-14、或10nM neprilysin。在指定时点(0、5、10、15、20、30、40、50、60分钟)抽取100μl等分样品，用10μl 0.5MEDTA终止反应。连接体和产物在一个Waters Alliance HPLC系统(有2690分离模块和474扫描荧光检测器)上进行逆相HPLC分离。将20μl样品加到一根3.9mm×150mm Waters C18 Novapak柱上，以12分钟27％～63％乙腈/0.1％TFA的梯度和1mL/分钟的流速洗脱。含多柔比星的峰是用480nm激发、580nm发射的荧光检测的。将峰面积积分，底物峰面积对时间作图。数据对一条单一指数衰减曲线拟合，其中y＝A0e[-kt]。A0是y(该底物峰的面积)的初始值，k是该反应的速度常数。由于该反应是在一级条件(底物＜＜Km)下进行的，因而kcat/Km可以从kcat/Km＝k/[Et]计算。结果列于表2中。
                              表2
 酶*
 MMP-9  MMP-2 MMP-14  Neprilysin
 AcPLG-LYL-Dox  390,000  88,000 ---  22,000
 AcPLG-LYAL-Dox  296,000  190,000 134,000  388,000
 AcPLG-LAAL-Dox  165,000  110,000 ---  120,000
 AcPLG-LLSL-Dox  149,000  103,000 ---  82,000
 AcPLG-LLAL-Dox  130,000  63,000 ---  100,000
 AcPLG-LL-Dox  130,000  18,000 4,100  22,000
 AcGPLG-LL-Dox  95,000  30,000 ---  20,000
 AcGPLG-LY-Dox  110,000  40,000 ---  19,000
 AcPLG-LAL-Dox  24,000  53,000 ---  49,000
 AcGPLG-LAL-Dox  19,000  86,000 ---  42,000
 AcPLG-HofYL-Dox  34,000  ＞120,000 ＞120,000  ＜1000
 SucPLG-HofYL-Dox  ＞120,000  ＞120,000 ＞120,000  ＜1000
 AcPLG-HofOrnL-Dox  26,000  136,000 ＞120,000  ＜1000
*在进行不止一次测定的情况下，给出的值是多次测定的平均值。
实施例1002
连接体作为氨基肽酶底物的评估
连接体与1nM MMP-2一起，在50mM Hepes、10mM CaCl2、0.1％Brij、pH7.5中于37℃培养3小时，产生LYL-Dox，即后MMP产物。然后添加氨基肽酶N(Boehringer Mannheim#102 768)达到12.5m单位/mL，以启动后MMP加工。在各时间(3、6、9、15、20、30、和100分钟)之后取出反应混合物的等分样品(0.045mL)，加到有0.005mL0.5mM EDTA的试管中以抑制氨基肽酶活性。每个时间的等分样品的一半在一根Novapak C18柱(3.9×150mm)上以1mL/分钟的流速用表3中给出的梯度进行分离。对于HPLC梯度来说，溶剂A是14mM NaPi、0.5mM三乙胺、pH4.2；溶剂B是50％A、即50％乙腈；且溶剂C是乙腈。级分组成是用积分峰面积确定的。
                  表3 HPLC梯度
    时间，分钟     A，％     B，％     C，％
    0     50     50     0
    12     0     100     0
    18     0     100     0
    19     0     0     100
    22     0     0     100
    22.5     50     50     0
    27     50     50     0
实施例1003
连接体的细胞毒性评估
各连接体对表达了多种MMP的HT1080细胞系进行细胞毒性效应试验。各细胞在活性MMP的表达上会有显著差异，因此，某一给定细胞系对于某一给定连接体的评估来说可能并不是最佳的。培养物中的HT1080细胞有显著水平的MMP-2、9、和14，因而特别适用于评估成为该酶的底物的连接体。
该细胞系是在组织MEM中用含有10％胎牛血清(FBS)的Earl氏盐生长的。第一天，用200μl含有10％FBS的细胞培养基，将500个细胞接种到96孔平皿上，该FBS已因事先通过明胶-琼脂糖柱而除去了牛明胶酶。第二天，向该平皿上添加肽基多柔比星连接体和作为对照组的多柔比星。这些细胞在一台组织培养细胞恒温箱中在37℃、5％CO2的条件下培养3天。利用制造商的说明书(参考文献)，向每个微平皿孔中添加MTS试剂。这些平皿在37℃、5％CO2的条件下培养2小时。这些平皿在一台Molecular Devices Spectropmax 250平皿阅读器上于490nm读取数据。然后，为所试验化合物的每一浓度计算每个孔中细胞的生存率，并与不添加化合物的对照孔比较。本发明的代表性化合物已经显示，本试验中细胞杀灭的EC50＜/＝10μM；更优选的是，本发明的代表性化合物显示出细胞杀灭的EC50＜1μM。
              表4
  连接体对HT1080细胞的细胞毒性
 化合物     EC50(nM)
 多柔比星     8-9
 Ac-PLG-LYAL-Dox     ＜10,000
 Ac-PLG-LLAL-Dox     ＜10,000
Ac-PLG-LL-Dox ＜10,000
 Ac-PLG-LAL-Dox     ＜10,000
替而代之，活性细胞毒性剂的递送可以通过使该连接体与细胞一起培养、再用HPLC检测活性种的水平来评价。这种评估方法的一个实施例如下。
实施例1004 用HT1080培养物加工的分析
在有10％血清的DMEM中活跃生长的HT1080细胞，以2×105细胞/孔接种到12孔平皿中。次日，除去培养基，细胞用PBS洗涤2次。然后向每个孔中添加含有0.1％BSA、1μM Ac-PLG-HofK(Me2)L-Dox和40nM PMA的DMEM1.5。向一些样品中添加广谱MMP抑制剂，使得能够确定由于MMP而引起的加工量。在所指出时间取出0.1mL等分样品添加到0.4mL乙腈中，旋转、离心分离2分钟。取出透明的上清液0.4，用氮气流干燥。将干燥的片状沉淀物悬浮于0.12mL HPLC缓冲剂A中，像实施例1000中那样分析。
一个典型分析得到的结果综合在表5中。在用于本实验的时间、唯一可检测的代谢物是L-Dox。HofK(Me2)L-Dox和K(Me2)L-Dox没有检测到，因为它们迅速转化成L-Dox。在稍后的时间，从L-Dox生成Dox。MMP抑制剂使加工大大减少，显示出MMP是这些细胞中主要的加工酶。
                  表5
         HT1080培养物中加工的分析
    时间，小时              L-Dox的分数
   减MMP抑制剂     加MMP抑制剂
    0    0     0
    3    0.10     0.004
    5.5    0.20     0.01
    8    0.46     0.02
实施例1005  以下描述旨在评估Dox在HT 1080异种移植物中相对于心脏和血浆组织而言的优先积累的色谱法研究。
连接体给药和组织采集
把HT 1080肿瘤从肿瘤并种移植物碎片移植到na ve瑞士裸小鼠中，使之在活体中生长一周。实验用Dox连接体溶解于N，N一二甲基乙酰胺(DMAC)中，然后用水稀释，得到在10％DMAC中的所希望连接体浓度。然后，把0.2mL连接体注射到尾静脉中。在注射后的不同时间，3只小鼠用CO2麻醉，以含有0.1mL柠檬酸钠的注射器用心脏穿剌法收集血液。把血液转移到微型离心管中，在一台Eppendorf离心机上离心分离2分钟。然后，把0.3mL血浆转移到一支新鲜试管中，用液氮冷冻。死亡之后，摘除肿瘤、左肾、和心脏，用液氮冷冻。各组织在-80℃贮存，直至进行抽取。
组织提取
将样品解冻、秤重、用剪刀绞碎、添加冷的柠檬酸化小鼠血浆(Cocalico  Biological(#30-0931))。把有冰的浆状物用IKA Ultra-Turrex匀浆机匀浆约1分钟，然后将0.5mL转移到一支微型离心管中。匀浆后立即添加0.1mL 33％硝酸银溶液。然后添加0.5mL乙腈，所得到的混合物短时间旋转、混合15分钟、离心分离5分钟。将上清液转移到一支新鲜试管中、用37℃的氮气流干燥、在-80℃贮存。
提取样品中Dox和含Dox的化合物的分离、鉴定和定量
将0.06mL乙腈添加到解冻、干燥的样品中，短时间旋转。然后添加0.6mL缓冲剂A，短时间旋转，随后在水浴中进行1分钟声处理。样品离心分离10分钟以除去不溶物质，透明的上清液用60μl缓冲剂A稀释，以便在注射时与HPLC缓冲剂的组成匹配。然后，将0.1mL以1mL/分钟的流速注射到一根Novapak C18柱(3.9×150mm)上，按以下梯度洗脱：
时间      ％A   ％B   ％C
0          50   50    0
12         0    100   0
18         0    100   0
19         0    0     100
33         0    0     100
34         50   50    0
40         50   50    0(实验结束)缓冲剂A：1 4mM NaPi，0.5mM三乙胺，pH4.2缓冲剂B：50％缓冲剂A，50％乙腈缓冲剂C：100％乙腈检测方法：荧光法，480nm激发、580nm发射
小鼠组织的样品典型地显示三个随母体连接体、可靠Leu-Dox和多柔比星共迁移的主峰。为了计算这些化学种的数量，利用从Dox标准曲线推导出来的方程，把组织样品的峰面积换算成pmol/注射。然后，把pmol/注射值乘以2.4，得到pmol/样品。把pmol/样品值除以所分析的组织质量(血浆＝0.3mL，肿瘤＝0.086mg，心脏、肾脏、肝脏＝0.042mg)，得到pmol/质量。然后，从每个时间、每个组织的3个样品的pmol/质量值计算平均值和标准误差。从这些平均pmol/质量值确定浓度-时间曲线、PK参数、和相对组织分布。
本发明的进一步实施例是用这里公开的方法编制、用以上实施例中描述的方法论评估的。在表6a～6g中给出了本发明的代表。
                      表6a实施例       Cap-P1-P1′-P2′-X-多柔比星                      M/Z：实施例164    4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基-G-Hof-Y-L-Dox    1256.6
                                                          (M+H+H2O)
                      表6b实施例       Cap-P2-P1-P1′-P2′-X-多柔比星                    M/Z：实施例1      4-甲氧基苯磺酰基-β-Ala-G-Hof-Y-L-Dox             1277.1(M-H)实施例2      1，2-C6H4(CO)2-H-G-Hof-Y-L-Dox                1305.5(M+H)实施例41     乙酰基-L-G-L-Y-L-Dox                              1145.8(M+H)实施例42     环丙基羰基-L-G-L-Y-L-Dox                          1171.7(M+H)实施例43     环丁基羰基-L-G-L-Y-L-Dox                          1185.7(M+H)实施例44     新戊酰基-L-G-L-Y-L-Dox                            1187.8(M+H)
                      表6c实施例       Cap-P3-P2-P1-P1′-X-多柔比星                      M/Z：实施例3      乙酰基-P-L-G-L-L-Dox                              1079实施例4      乙酰基-P-(R)L-G-L-L-Dox                           1079实施例5      乙酰基-P-(β-Ala)-G-L-L-Dox                       1037实施例6      乙酰基-P-(γ-Abu)-G-L-L-Dox                       1051实施例7      乙酰基-P-Cha-G-L-L-Dox                            1119(M+Na)实施例8      P-L-G-L-L-Dox                                          1059.5(M+Na)实施例9      MeOCH2CH2OCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox                  1153实施例10     MeOCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox        1197.9(M+H)实施例11     H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox  1206实施例14     AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox  1248实施例13     AcN(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox             1205实施例17     Dng-P-R-Sar-Hof-L-Dox                                 1227实施例18     乙酰基-P-H-G-Hof-L-Dox                                1151.2(M+H)实施例19     乙酰基-P-Orn-G-Hof-L-Dox                              1128.4(M+H)实施例20     乙酰基-P-Dap-G-Hof-L-Dox                              1100实施例21     乙酰基-P-Cit-G-Hof-L-Dox                              1171实施例22     乙酰基-P-L-G-(O-(3-吡啶基-))Y-L-Dox                   1206.523(M+H)实施例23     乙酰基-P-L-G-(O-(4-吡啶基-))Y-L-Dox                   1206.524(M+H)实施例24     乙酰基-P-L-G-(4-氮杂-)Hof-L-Dox                       1128.517(M+H)实施例25     乙酰基-P-L-G-(O-苄基-)S-L-Dox                         1141.5(M-H)实施例26     Cbz-P-L-G-(O-(4-吡啶基甲基-))Y-L-Dox                  1312.8(M+H)实施例27     乙酰基-P-L-Sar-L-L-Dox                                1093.534(M+H)实施例28     乙酰基-P-(N-Me-)L-G-L-L-Dox                           1115.518(M+N a)实施例29     乙酰基-P-L-G-(N-Me-)L-L-Dox                           1115.517(M+Na)实施例30     乙酰基-Hyp-L-G-L-L-Dox                                1117.494(M+Na)实施例31     乙酰基-Tzc-L-G-L-L-Dox                                1119.454(M+Na)实施例32     乙酰基-(高-P)-L-G-L-L-Dox                             1115.516(M+Na)实施例33     乙酰基-(高-P)-L-G-Hof-L-Dox                           1163.516(M+Na)实施例34     乙酰基-(高-P)-Orn-G-Hof-L-Dox                         1142.529(M+Na)实施例35     乙酰基-3-哌啶甲酸-L-G-L-L-Dox                         1142.529(M+Na)实施例36     乙酰基-Aze-L-G-L-L-Dox                                1087.485(M+Na)实施例37     乙酰基-Chg-L-G-L-L-Dox                                1143.548(M+Na)实施例38     乙酰基-P-戊内酰胺-G-L-L-Dox                           1085.468(M+Na)实施例39     乙酰基-G-P-L-G-L-F-Dox                                1170.9(M+H)实施例40     乙酰基-G-P-L-G-F-F-Dox                                1204.9(M+H)实施例141    乙酰基-(4-氟-F)-L-G-L-L-Dox                           1226.528(M+Na)
                       表6d实施例       Cap-P3-P2-P1-P1′-P2′-X-多柔比星                       M/Z：实施例46     乙酰基-P-L-G-L-A-L-Dox                                  1148.8(M-H)实施例47     乙酰基-P-L-G-L-Y-L-Dox                                  1240.9(M-H)实施例48     Peg-P-L-G-L-Y-L-Dox                                     1360.9(M+H)实施例49     H3CC(＝O)NH-Peg-P-L-G-L-Y-L-Dox                        1388实施例50     AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-Y-L-Dox  1411.8(M+H)实施例51     乙酰基-P-L-G-L-S-L-Dox                                  1166实施例55     乙酰基-P-L-G-L-L-L-Dox                                  1193.4(M+H)实施例101    乙酰基-P-L-G-Hof-H-L-Dox                                1264.3(M+H)实施例102    乙酰基-P-L-G-Hof-A-L-Dox                                1196.8(M-H)实施例103    乙酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox                                1288.8(M-H)实施例104    乙酰基-P-L-G-Hof-(吗啉基丙基-G)-L-Dox                   1311.6(M+H)实施例106    琥珀酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox                              1349.6(M+H)实施例107    乙酰基-P-L-G-Hof-(O-(4-吡啶基甲基)-Y)-L-Dox             1381.8(M+H)实施例108    乙酰基-P-L-G-(高-Y)-Y-L-Dox                             1304.6(M-H)实施例109    乙酰基-P-L-G-(4-氮杂-Hof)-Y-L-Dox                       1291.8(M+H)实施例110    乙酰基-P-L-G-(O-(4-吡啶基)-Y)-Y-L-Dox                   1367.6(M-H)实施例111    乙酰基-P-L-G-(苯基丙基-G)-Y-L-Dox                       1302.4(M-H)实施例112    乙酰基-P-L-G-(苯乙烯基-A)-Y-L-Dox                       1300.5(M-H)实施例113    乙酰基-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox                         1367.6(M-H)实施例114    乙酰基-P-(N，N-二甲基-K)-G-Hof-Y-L-Dox                  1333实施例115    乙酰基-P-L-G-Hof-Dap-L-Dox                              1213.4(M+H)实施例116    乙酰基-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox                              1241.6(M+H)实施例117    Peg-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox                                 1359.9(M+H)实施例120    乙酰基-P-Orn-G-Hof-Orn-L-Dox                            1242实施例121    乙酰基-P-Orn-G-Hof-Y-L-Dox                              1351实施例123    乙酰基-P-Orn-G-L-Y-L-Dox                                1243.3(M+H)实施例124    乙酰基-P-(4-氮杂-F)-G-L-Y-L-Dox                         1277实施例125    乙酰基-P-L-G-Hof-Dab-L-Dox                              1227.6(M+H)实施例126    乙酰基-P-L-G-Hof-K-L-Dox                                1254实施例127    乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox                  1283.6(M+H)实施例129    Peg-P-L-G-Hof-(N，N二甲基-K)-L-Dox           1401实施例132    乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-N1e-Dox     1283实施例133    乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Cha-Dox     1323实施例134    乙酰基-P-L-G-Hof-Cit-L-Dox                   1284.4(M+H)实施例136    乙酰基-P-L-G-Hof-Q-L-Dox                     1255.8(M+H)实施例137    乙酰基-P-L-G-Hof-(4-氮杂-F)-L-Dox            1275.6(M+H)实施例138    乙酰基-P-L-G-Hof-V-L-Dox                     1224.1(M-H)实施例142    乙酰基-(高-P)-L-G-L-Y-L-Dox                  1278.578(M+Na)实施例143    乙酰基-(高-P)-L-G-Hof-Orn-L-Dox              1256.624(M+Na)实施例144    乙酰基-Aze-L-G-L-Y-L-Dox                     1250.549(M+Na)实施例145    乙酰基-Aze-L-G-Hof-Orn-L-Dox                 1227.585(M+Na)实施例146    乙酰基-P-L-G-L-Y-G-Dox                       1208.5020(M+Na)实施例147    乙酰基-P-L-G-Hof-Y-G-Dox                     1256.5040(M+Na)实施例148    乙酰基-P-L-G-L-Y-(β-高-L)-Dox               1278.5830(M+Na)实施例149    乙酰基-P-L-G-Hof-Y-(β-高-L)-Dox             1326.5810(M+Na)实施例150    乙酰基-P-L-G-L-Y-(β-Ala)-Dox                1222.5150(M+Na)实施例151    乙酰基-P-L-G-L-Y-Ahx-Dox                     1264.5650(M+Na)实施例152    乙酰基-P-L-G-L-Y-Aph-Dox                     1326.5820(M+Na)实施例153    乙酰基-P-L-G-L-Y-Amh-Dox                     1292.5950(M+Na)实施例165    乙酰基-P-L-G-Hof-(N-甲基哌嗪丙基-G)-L-Dox    1324.6(M+H)实施例166    四唑乙酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox                 1356.4(M-H)实施例167    四唑乙酰基-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox          1372.5(M-H)实施例168    四唑乙酰基-P-L-G-Hof-Y-N1e-Dox               1356.5(M-H)实施例169    P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox                     1264.5(M+H)实施例170    乙酰基-P-L-G-Hof-(高Y)-L-Dox                 1302.5(M-H)实施例171    乙酰基-P-氮杂Hof-G-氮杂Hof-Y-L-Dox           1340.4(M+H)实施例172    乙酰基-P-L-G-(O-烯丙基-S)-Y-L-Dox            1254.6(M-H)实施例173    乙酰基-P-L-G-(4-硝基-Hof)-Y-L-Dox            1333.4(M-H)实施例174    乙酰基-P-L-G-Hof-氮杂Hof-L-Dox               1289.6(M+H)实施例175    乙酰基-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-Dox              1228.6(M-H)实施例178    3-吡啶羰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox                 1353.6(M+H)实施例179    2-吡嗪羰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox                 1352.7(M-H)实施例180    Ac-P-L-G-Hof-K(ME2)-Nle-Dox                            1283.5(M+H)实施例181    Ac-P-L-G-Hof-Y-Hos-Dox                                 1300.5(M+Na)实施例182    Ac-P-L-G-Hof-Y-Hol-Dox                                 1326.2(M+Na)实施例183    Ac-P-L-G-Thr(OBzl)-Y-L-Dox                             1342.4(M+Na)
                          表6e实施例       Cap-P4-P3-P2-P1-P1′-X-多柔比星                         M/Z：实施例45     Hyp-G-P-L-G-L-L-Dox                                     1207实施例52     乙酰基-G-P-L-G-L-L-Dox                                  1136实施例53     O(CH2CH2)NCH2CH2NHC(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox           1250实施例54     乙酰基-G-P-L-G-L-Y-Dox                                  1208.5(M+Na)实施例56     乙酰基-G-P-L-G-Bip-F-Dox                                1280实施例57     乙酰基-G-P-L-G-Nle-F-Dox                                1170实施例58     Cbz-G-P-L-G-L-L-Dox                                     1251实施例59     AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox  1306实施例60     H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox  1262实施例61     Dmg-P-L-G-L-L-Dox                                       1122实施例62     乙酰基-γ-E-P-L-G-L-L-Dox                               1208实施例63     乙酰基-G-P-L-G-Tha-F-Dox                                1210实施例64     乙酰基-G-P-L-G-Phg-F-Dox                                1190.8(M+H)实施例65     甲氧基乙酰基-G-P-L-G-L-L-Dox                            1166实施例66     Dmg-P-L-G-Tha-L-Dox                                     1220实施例67     Dmg-P-L-G-Phg-L-Dox                                     1199实施例68     Dmg-P-L-G-(O-苄基-Y)-L-Dox                              1319实施例69     Dmg-P-L-G-Bip-L-Dox                                     1289实施例70     乙酰基-G-P-L-G-F-Bip-Dox                                1279实施例71     乙酰基-G-P-L-G-L-Bip-Dox                                1247实施例72     乙酰基-G-P-L-G-(2Nal)-Bip-Dox                           1130实施例73     乙酰基-G-P-L-G-F-A-Dox                                  1127实施例74     乙酰基-G-P-L-G-Bip-A-Dox                                1204实施例75     乙酰基-G-P-L-G-L-A-Dox                                  1094实施例76     乙酰基-G-P-L-G-(O-苄基-Y)-F-Dox                         1310实施例77     乙酰基-G-P-Q-G-L-L-Dox                                  1151.8(M+H)实施例78    乙酰基-G-P-R-G-L-L-Dox                        1179实施例79    乙酰基-G-P-L-G-L-(4-吡啶基-A)-Dox             1171实施例80    乙酰基-G-P-L-G-L-R-Dox                        1178实施例81    乙酰基-G-P-L-G-L-W-Dox                        1208实施例82    乙酰基-G-P-L-G-V-L-Dox                        1121实施例83    乙酰基-G-P-L-G-Hof-L-Dox                      1184.8(M+H)实施例84    乙酰基-G-P-L-A-L-L-Dox                        1150实施例85    Dmg-P-I-G-Bip-L-Dox                           1232.8(M+H)实施例86    Dmg-P-Chg-G-Bip-L-Dox                         1258实施例87    乙酰基-G-P-V-G-L-L-Dox                        1122实施例88    Dmg-P-I-G-L-L-Dox                             1122实施例89    Dmg-P-R-G-Bip-L-Dox                           1274实施例90    乙酰基-G-P-L-G—L-(O-苄基-Y)-Dox              1276实施例91    乙酰基-G-P-L-G-E-L-Dox                        1152实施例92    Dmg-P-K-G-Bip-L-Dox                           1247实施例93    乙酰基-G-P-L-G-L-E-Dox                        1152实施例94    乙酰基-G-P-L-G-Bip-E-Dox                      1262实施例98    乙酰基-G-P-L-G-N-L-Dox                        1137实施例99    乙酰基-G-P-L-G-S-L-Dox                        1110.3(M+H)实施例100   乙酰基-G-P-L-G-(4-羟基苯基-G)-L-Dox           1172实施例140   乙酰基-G-Aze-L-G-L-L-Dox                      1144.5(M+Na)
                          表6f实施例      Cap-P4-P3-P2-P1-P1′-P2′-X-多柔比星           M/Z：实施例95    Dmg-P-R-Sar-Hof-R-L-Dox                        1384实施例96    Dmg-P-R-G-Hof-R-L-Dox                          1370实施例97    Dmg-P-R-G-Bip-R-L-Dox                          1432实施例105   乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Y-L-Dox                  1419.8(M+H)实施例118   乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox                1370实施例119   γ-E-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox                       1328实施例122   乙酰基-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-Dox                1386实施例128   Dmg-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox            1326实施例130   乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox    1410实施例131    γ-E-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox       1370实施例135    乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Cit-L-Dox            1413实施例139    乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-E-L-Dox              1407.4(M+Na)实施例156    乙酰基-G-P-L-G-L-A-L-Dox                   1207实施例161    Dmg-P-L-G-L-Y-L-Dox                        1285实施例162    Dmg-P-R-G-Phg-Y-L-Dox                      1348实施例163    乙酰基-G-P-L-G-L-R-L-Dox                   1292实施例176    乙酰基-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox       1433.5(M-H)实施例177    乙酰基-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-N1e-Dox     1433.5(M-H)实施例184    Ac-γ-E-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox                1419.9(M+H)
                                表6g实施例       Cap-P3-P2-P1-P1′-P2′-P3′-X-多柔比星     M/Z：实施例154    乙酰基-P-L-G-L-L-A-L-Dox                   1263实施例155    乙酰基-P-L-G-L-Y-A-L-Dox                   1313实施例157    乙酰基-P-L-G-L-A-A-L-Dox                   1221实施例158    乙酰基-P-L-G-L-A-L-L-Dox                   1263实施例159    乙酰基-P-L-G-L-L-S-L-Dox                   1279实施例160    乙酰基-P-L-G-L-L-L-L-Dox                   1306
                           序列表<110>杜邦制药公司<120>肽酶可切断的，定向的抗肿瘤药及其治疗用途<130>PH-7134<150>60/189,387<151>2000-03-15<160>210<170>PatentIn version 3.0<210>1<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-甲氧基-苯磺酰基-β-丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>高苯丙氨酸<400>1Xaa Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>2<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>1，2-C6H4(C0)2-组氨酸<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>高苯丙氨酸<400>2Xaa Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>3<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>3Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>4<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>4Xaa Leu Gly Leu Leu1            5<210>5<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>β丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>5Xaa Xaa Gly Leu Leu1               5<210>6<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>4-氨基丁酸<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>6Xaa Xaa Gly Leu Leu1               5<210>7<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>环己基丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>7Xaa Xaa Gly Leu Leu1               5<210>8<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>8Pro Leu G1y Leu Leu1               5<210>9<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>MeOCH2CH2OCH2(＝O)-脯氨酸<400>9Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>10<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD RES<222>(1)..(1)<223>MeOCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-脯氨酸<400>10Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>11<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-脯氨酸<400>11Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>12<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-脯氨酸<400>12Xaa Leu G1y Leu Leu1               5<210>13<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>AcN(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-脯氨酸<400>13Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>14<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-丝氨酸<400>14Pro Leu Gly Xaa1<210>15<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>15Xaa Leu Gly Leu1<210>16<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>16Xaa Pro Leu Gly Leu1               5<210>17<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N，N-二甲基甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>肌氨酸(N-甲基甘氨酸)<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>17Xaa Pro Arg Xaa Xaa Leu1                   5<210>18<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>18Xaa His Gly Xaa Leu1               5<210>19<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>鸟氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>19Xaa Xaa Gly Xaa Leu1               5<210>20<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>二氨基丙酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>20Xaa Xaa Gly Xaa Leu1               5<210>21<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD RES<222>(2)..(2)<223>N5-氨基羰基鸟氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>21Xaa Xaa Gly Xaa Leu1               5<210>22<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>(O-(3-吡啶基-))酪氨酸<400>22Xaa Leu Gly Xaa Leu1               5<210>23<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>(O-(4-吡啶基-))酪氨酸<400>23Xaa Leu Gly Xaa Leu1               5<210>24<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_ES<222>(4)..(4)<223>(4-氮杂)高苯丙氨酸<400>24Xaa Leu Gly Xaa Leu1               5<210>25<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>(O-苄基-)丝氨酸<400>25Xaa Leu Gly Xaa Leu1               5<210>26<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>羧苄氧基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>(O-(4-吡啶基甲基-))酪氨酸<400>26Xaa Leu Gly Xaa Leu1               5<210>27<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>肌氨酸(N-甲基甘氨酸)<400>27Xaa Leu Xaa Leu Leu1               5<210>28<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>(N-Me-)亮氨酸<400>28Xaa Xaa Gly Leu Leu1               5<210>29<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>(N-Me-)亮氨酸<400>29Xaa Leu Gly Xaa Leu1               5<210>30<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基4-羧基脯氨酸<400>30Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>31<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-(噻唑烷-4-羰基)<400>31Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>32<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-(高-脯氨酸)<400>32Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>33<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-(高-脯氨酸)<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>33Xaa Leu G1y Xaa Leu1               5<210>34<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-(高-脯氨酸)<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>鸟氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>34Xaa Xaa Gly Xaa Leu1               5<210>35<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-哌啶甲酸<400>35Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>36<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-2-羧基氮杂环丁烷<400>36Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>37<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-环己基甘氨酸<400>37Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>38<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>戊内酰胺<400>38Xaa Xaa G1y Leu Leu1               5<210>39<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>39Xaa Pro Leu Gly Leu Phe1                   5<210>40<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>40Xaa Pro Leu Gly Phe Phe1                   5<210>41<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-亮氨酸<400>41Xaa Gly Leu Tyr Leu1               5<210>42<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>环丙基羰基-亮氨酸<400>42Xaa Gly Leu Tyr Leu1               5<210>43<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>环丁基羰基-亮氨酸<400>43Xaa Gly Leu Tyr Leu1               5<210>44<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>新戊酰基-亮氨酸<400>44Xaa Gly Leu Tyr Leu1               5<210>45<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-羧羟基脯氨酸<400>45Xaa Gly Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>46<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>46Xaa Leu Gly Leu Ala Leu1               5<210>47<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>47Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>48<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>聚乙二醇-脯氨酸<400>48Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>49<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>H3CC(＝O)NH-聚乙二醇-脯氨酸<400>49Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>50<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-脯氨酸<400>50Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>51<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>51Xaa Leu Gly Leu Ser Leu1               5<210>52<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>52Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>53<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>O(CH2CH2)NCH2CH2NHC(＝O)-甘氨酸<400>53Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>54<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>54Xaa Pro Leu Gly Leu Tyr1               5<210>55<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>55Xaa Leu Gly Leu Leu Leu1               5<210>56<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>二苯基丙氨酸<400>56Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe1               5<210>57<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>正亮氨酸<400>57Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe1               5<210>58<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>羧苄氧基-甘氨酸<400>58Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>59<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-甘氨酸<400>59Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>60<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-甘氨酸<400>60Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>61<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N，N-二甲基甘氨酸<400>61Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>62<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<400>62Xaa Pro Leu Gly Leu Leu1               5<210>63<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>3-噻吩基丙氨酸<400>63Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe1               5<210>64<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>2-苯基甘氨酸<400>64Xaa Pro Leu Gly Xaa Phe1               5<210>65<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>甲氧乙酰基-甘氨酸<400>65Xaa Pro Leu G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<223>高苯丙氨酸<400>122Xaa Pro Xaa Gly Xaa Glu Leu1               5<210>123<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>鸟氨酸<400>123Xaa Xaa Gly Leu Tyr Leu1               5<210>124<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>4-氮杂-苯丙氨酸<400>124Xaa Xaa Gly Leu Tyr Leu1               5<210>125<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>2，4-二氨基丁酸<400>125Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>126<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>126Xaa Leu Gly Xaa Lys Leu1               5<210>127<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<400>127Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>128<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N，N-二甲基甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<400>128Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu1                   5<210>129<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>聚乙二醇-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<400>129Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>130<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<400>130Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>131<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<400>131Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>132<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>132Xaa Leu Gly Xaa Xaa Xaa1               5<210>133<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>N，N-二甲基-赖氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>环己基甘氨酸<400>133Xaa Leu Gly Xaa Xaa Xaa1               5<210>134<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>N5-氨基羰基鸟氨酸<400>134Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>135<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>N5-氨基羰基鸟氨酸<400>135Xaa Pro Leu Gly Xaa Xaa Leu1                   5<210>136<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>136Xaa Leu Gly Xaa Gln Leu1               5<210>137<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>4-氮杂-苯丙氨酸<400>137Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>138<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>138Xaa Leu Gly Xaa Val Leu1               5<210>139<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<400>139Xaa Pro Leu Gly Xaa Glu Leu1               5<210>140<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>2-羧基氮杂环丁烷<400>140Xaa Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>141<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-(4-氟-苯丙氨酸)<400>141Xaa Leu Gly Leu Leu1               5<210>142<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-高苯丙氨酸<400>142Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>143<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>鸟氨酸<400>143Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>144<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-2-羧基氮杂环丁烷<400>144Xaa Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>145<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-2-羧基氮杂环丁烷<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>鸟氨酸<400>145Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>146<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>146Xaa Leu Gly Leu Tyr Gly1               5<210>147<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>147Xaa Leu Gly Xaa Tyr Gly1               5<210>148<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>β-高-亮氨酸<400>148Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa1              5<210>149<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>β-高-亮氨酸<400>149Xaa Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>150<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>β-丙氨酸<400>150Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa1               5<210>151<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>6-氨基己酸<400>151Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa1               5<210>152<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氨基-5-苯基戊酸<400>152Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa1               5<210>153<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4-氨基-7-甲基庚酸<400>153Xaa Leu Gly Leu Tyr Xaa1               5<210>154<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>154Xaa Leu Gly Leu Leu Ala Leu1               5<210>155<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>155Xaa Leu Gly Leu Tyr Ala Leu1               5<210>156<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>156Xaa Pro Leu Gly Leu Ala Leu1               5<210>157<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>157Xaa Leu Gly Leu Ala Ala Leu1               5<210>158<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>158Xaa Leu Gly Leu Ala Leu Leu1               5<210>159<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>159Xaa Leu Gly Leu Leu Ser Leu1               5<210>160<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<400>160Xaa Leu Gly Leu Leu Leu Leu1               5<210>161<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N，N-二甲基甘氨酸<400>161Xaa Pro Leu Gly Leu Tyr Leu1               5<210>162<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>N，N-二甲基甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>2-苯基甘氨酸<400>162Xaa Pro Arg Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>163<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-甘氨酸<400>163Xaa Pro Leu Gly Leu Arg Leu1               5<210>164<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基-甘氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高苯丙氨酸<400>164Xaa Xaa Tyr Leu1<210>165<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>N-甲基哌嗪丙基-甘氨酸<400>165Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>166<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>四唑乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>166Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1                5<210>167<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>四唑乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-丝氨酸<400>167Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>168<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>四唑乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>168Xaa Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>169<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-丝氨酸<400>169Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>170<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高-酪氨酸<400>170Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>171<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>4-氮杂-羟基-苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氮杂-羟基-苯丙氨酸<400>171Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>172<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-烯丙基-丝氨酸<400>172Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>173<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-硝基-高苯丙氨酸<400>173Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>174<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(S)..(5)<223>4-氮杂-羟基-苯丙氨酸<400>174Xaa Leu Gly Xaa Xaa Leu1               5<210>175<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-甲基-丝氨酸<400>175Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>176<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>O-苄基-丝氨酸<400>176Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>177<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>O-苄基-丝氨酸<220><221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>正亮氨酸<400>177Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>178<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>3-吡啶羰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>178Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>179<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-吡嗪羰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>179Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>180<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>二甲基-赖氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>180Xaa Leu Gly Xaa Xaa Xaa1               5<210>181<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高丝氨酸<400>181Xaa Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>182<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高-苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高-亮氨酸<400>182Xaa Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>183<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-脯氨酸<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-苏氨酸<400>183Xaa Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>184<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰基-γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>正亮氨酸<400>184Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr xaa1               5<210>185<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>鸟氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>高苯丙氨酸<400>185Xaa Pro Xaa Gly Xaa Glu Leu1               5<210>186<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>O-苄基-丝氨酸<400>186Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>187<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>γ-谷氨酸<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>O-苄基-丝氨酸<220><221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>正亮氨酸<400>187Xaa Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>188<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-丝氨酸<400>188Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>189<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-甲基-丝氨酸<400>189Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>190<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氮杂-羟基-苯丙氨酸<400>190Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>191<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>191Pro Leu Gly Xaa Tyr Leu1               5<210>192<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>192Pro Leu Gly Xaa Glu Leu1               5<210>193<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-丝氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>193Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>194<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-甲基-丝氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>194Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>195<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氮杂-羟基-苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>195Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>196<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>196Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>197<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>正亮氨酸<400>197Pro Leu Gly Xaa Glu Xaa1               5<210>198<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-苄基-丝氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高亮氨酸<400>198Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>199<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>O-甲基-丝氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高亮氨酸<400>199Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>200<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>4-氮杂-羟基-苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高亮氨酸<400>200Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>201<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高亮氨酸<400>201Pro Leu Gly Xaa Tyr Xaa1               5<210>202<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<220><221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>高亮氨酸<400>202Pro Leu Gly Xaa Glu Xaa1               5<210>203<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>203Pro Leu Gly Leu1<210>204<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>204Pro Leu Gly Leu Leu Tyr Leu1               5<210>205<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>205Gly Pro Leu Gly Leu1               5<210>206<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>206Asp Pro Leu Gly Leu1               5<210>207<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>207Pro Glu Gln Gly Leu1               5<210>208<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<400>208Pro Gln Gly Leu1<210>209<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>二苯基丙氨酸<400>209Pro Leu Gly Leu Xaa Ala Arg1               5<210>210<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>无注释<220><221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>高苯丙氨酸<400>210Pro Leu Gly Xaa1

Claims (39)

1.式(I)的一种化合物：
                    ECP-A
                    (I)或其可药用盐形式，其中
ECP是一种与A连接的可酶切肽并选自
              Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
                  Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
          Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
              Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                  Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
      Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
          Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
              Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
              Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
                  Cap-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
          Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
              Cap-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
                  Cap-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
      Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
          Cap-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；和
              Cap-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tze、或脯氨酸模拟物；
Xa2是一种氨基酸；
Xp1是一种氨基酸，其中-Gly-Xp1-或-Sra-Xp1-形成一个可由一种基质酶切断的键；
Xp2是一种氨基酸；
Xp3是一种氨基酸；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、α-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、3-吡啶基-Ala、2-吡啶基-Ala、Gly、Abu、Aib、Iva、Nva、Ahx、Aph、Amh、Phe、Bip、Glu、Arg、Trp、Tyr、O-(C1-C4烷基)-Tyr、O-(苯基(C1-C4烷基)-)-Fyr、(C3-C8烷基)-Gly、和氨基烷基羧酸；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸；
R是一种氨基封端基团；和
A是一种抗肿瘤剂。
2.权利要求1的化合物，其中，A是多柔比星、一种多柔比星衍生物、或一种多柔比星类似物。
3.权利要求2的化合物，其中，A是多柔比星。
4.权利要求3的式(Ia)化合物：
Figure A0180654900031
或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                   Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
                       Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
               Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                   Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                       Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
           Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
               Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                   Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                   Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
                       Cap-Xa2-Sar-Xp1-Laa-；
               Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
               CaP-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
                   Cap-Sar-Xp1-Xp2-Laa-；
       Cap-Paa-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
           Cap-Xa2-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；和
               Cap-Sar-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tze、或脯氨酸模拟物；
Xa2是一种氨基酸；
Xp1是一种氨基酸，其中-Gly-Xp1-或-Sra-Xp1-形成一个可由一种基质酶切断的键；
Xp2是一种氨基酸；
Xp3是一种氨基酸；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、α-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、3-吡啶基-Ala、2-吡啶基-Ala、Gly、Abu、Aib、Iva、Nva、AhX、Aph、Amh、Phe、Bip、Glu、Arg、Trp、Tyr、O-(C1-C4烷基)-Tyr、O-(苯基(C1-C4烷基)-)-Tyr、(C3-C8烷基)-Gly、和氨基烷基羧酸；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸；
R选自：H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)-(CH2)vC(＝O)-；
式中v是1、2、3、4、5或6；
H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
HO2CCH2O-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，和
H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
式中t是1、2、3或4；
R1-C(＝O)-；
R1-S(＝O)2-；
R1-NHC(＝O)-；
R1a-CH2C(＝O)-；
有-OR3取代的脯氨酸；
有0～1个R4取代的C1-C4烷基；
2-羧基苯基-C(＝O)-；和
-(O＝)C-苯基-C(＝O)-；
R1是C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子；所述杂环任选地有1或2个-OH、甲氧基或-CO2H取代；苯基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；或C1-C6烷基，有0～4个R1a取代；
R1a是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2、-SO3H；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；苯基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
R2是-H、H2N(C2-C4烷基)-、乙酰基(H)N(C2-C4烷基)-、或乙酰基；
R3是-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、或苄基；
R4是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2；C3-C6环烷基，有O、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；或C6-C10碳环，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代。
5.权利要求4的式(Ia)化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                Cap-Paa-Xa2-Gly-Xpl-Laa-；
                    Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                    Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
        Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
            Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                Cap-Gly-Xpl-Xp2-Xp3-Laa-；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tzc、或脯氨酸模拟物；
Xa2是一种氨基酸；
Xp1是一种氨基酸，其中-Gly-Xp1-形成一个可由一种基质酶切断的键；
Xp2是一种氨基酸；
Xp3是一种氨基酸；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、β-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、Abu、Aib、Iva、Nva、Phe、Bip、Tyr、O-苄基-Tyr；和
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)-(CH2)vC(＝O)-；
式中v是1、2、3、或4；
H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
HO2CCH2O-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，和
H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
式中t是1、2、或3；
R1-C(＝O)-；
R1-S(＝O)2-；
R1-NHC(＝O)-；
R1a-CH2C(＝O)-；
有-OR3取代的脯氨酸；
有0～1个R4取代的C1-C4烷基；
HO3SCH2CH(NH2)C(＝O)-；
2-羧基苯基-C(＝O)-；和
-(O＝)C-苯基-C(＝O)-；
R1是C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子；所述杂环任选地有1或2个-OH、甲氧基或-CO2H取代；苯基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；或C1-C6烷基，有0～4个R1a取代；
R1a是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2、-SO3H；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；苯基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
R2是-H、H2N(C2-C4烷基)-、乙酰基(H)N(C2-C4烷基)-、或乙酰基；
R3是-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、或苄基；
R4是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；或C6-C10碳环，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代。
6.权利要求5的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
7.权利要求5的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
8.权利要求5的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
9.权利要求5的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
10.权利要求5的式(Ia)化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
                    Cap-Xa2-Gly-Xp1-Laa-；
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
                    Cap-Gly-Xp1-Xp2-Laa-；
        Cap-Paa-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
            Cap-Xa2-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；
                Cap-Gly-Xp1-Xp2-Xp3-Laa-；式中-Gly-Xp1-形成一个基质酶可切断的键；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、Chg、Fph、Npa、Tzc、或式的脯氨酸模拟物，式中R5选自H、卤素、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、和苄氧基，n是2、3、4或5；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、Cya、Hca、和Spa；
Xp1是一种氨基酸，选自Hof、Leu、Bip、Phe、正-Leu、Tha、Phg、Val、Glu、Asn、Ser、Ala、高-Tyr、Aze、4-氮杂-Hof、O-(3-吡啶基)-Tyr、O-(4-吡啶基)-Tyr、O-苄基-Tyr、O-苄基-Thr、O-苄基-Ser、O-甲基-Ser、O-烯丙基-Ser、4-硝基-Hof、N-甲基-Leu、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、4-羟基苯基-Gly、苯基丙基-Gly、苯乙烯基-Ala、或2Nal；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、As p、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、Cya、Hca、Spa、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Xp3是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Hof、Arg、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、Gly、His、Hyp、Ile、Irg、Lys、Met、Orn、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、和Val；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Ile、Nle、β-高-Leu、Hol、Hos、Ala、β-Ala、Cha、Cba、Cba、Cta、4-吡啶基-Ala、Abu、Aib、Iva、Nva、和Phe；
Cap是一种N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、Dmg、Ala、Arg、Asn、Asp、β-Asp、Aze、Cha、Cys、Dpa、Gln、Glu、His、Hyp、Ile、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、或Val；
R选自H3CC(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
    H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    HO2CCH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)HNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    O(CH2CH2)2NCH2CH2NHC(O)-
    HO2CCH2C(CO2H)(OH)CH2C(＝O)-，
    HO2CCH2C(CH3)(OH)CH2C(＝O)-，
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；
羧苄氧基；
4-甲氧基苯磺酰基；
环丙基羰基；
环丁基羰基；
3-吡啶羰基；
2-吡嗪羰基；
四唑乙酰基；
新戊酰基；
甲氧乙酰基；
羟基脯氨酸；和
4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基。
11.权利要求10的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
12.权利要求10的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
13.权利要求10的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
14.权利要求10的化合物，其中，-Gly-Xp1-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
15.权利要求10的式(Ia)化合物或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Laa-；
                Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Laa-；
                    Cap-Xa2-Gly-Leu-Laa-；
                    Cap-Xa2-Gly-Hof-Laa-；
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Laa-；
            Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Laa-；
                Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Laa-；
                    Cap-Gly-Leu-Xp2-Laa-；和
                    Cap-Gly-Hof-Xp2-Laa-；式中-Gly-Leu-和-Gly-Hof-形成一个基质酶可切断键；
Paa是一个Pro、Hyp、Aze、高-Pro、或Npa；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、Tyr、Cya、Hca、和Spa；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、Cya、Hca、Spa、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Laa是一种氨基酸，选自Leu、Cha、Nle、和Hol；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-、和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、和Dmg；
R选自
H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-，
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
HO2CCH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
H2NCH2CH2OCH2C(＝O)-，
H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2C(＝O)-，
H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
H3CC(＝O)HNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
H3CC(＝O)N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
O(CH2CH2)2NCH2CH2NHC(O)-
HO2CCH2C(CO2H)(OH)CH2C(＝O)-，
HO2CCH2C(CH3)(OH)CH2C(＝O)-，
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；
羧苄氧基；
4-甲氧基苯磺酰基；
环丙基羰基；
环丁基羰基；
3-吡啶羰基；
2-吡嗪羰基；
四唑乙酰基；
新戊酰基；
甲氧乙酰基；
羟基脯氨酸；和
4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基。
16.权利要求15的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
17.权利要求15的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
18.权利要求15的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
19.权利要求15的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
20.权利要求15的式(Ia)化合物或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Leu-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Cha-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Nle-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Hol-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Leu-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Cha-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Nle-；
                 Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Hol-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle-；
             Cap-Paa-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol-；
式中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶可切断键；
Paa是一种Pro、Hyp、Aze、高-Pro、或Npa；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、和Tyr；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、和Dmg；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-；
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；和
四唑乙酰基。
21.权利要求20的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
22.权利要求20的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
23.权利要求20的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
24.权利要求20的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
25.权利要求15的式(Ia)化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是可酶切肽，选自
                      Cap-Xa2-Gly-Leu-Leu-；
                      Cap-Xa2-Gly-Leu-Cha-；
                      Cap-Xa2-Gly-Leu-Nle-；
                      Cap-Xa2-Gly-Leu-Hol-；
                      Cap-Xa2-Gly-Hof-Leu-；
                      Cap-Xa2-Gly-Hof-Cha-；
                      Cap-Xa2-Gly-Hof-Nle-；
                      Cap-Xa2-Gly-Hof-Hol-；
                  Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Leu-；
                  Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Cha-；
                  Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Nle-；
                  Cap-Xa2-Gly-Leu-Xp2-Hol-；
                  Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Leu-；
                  Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Cha-；
                  Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Nle-；和
                  Cap-Xa2-Gly-Hof-Xp2-Hol-；式中，  -Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶可切断键；
Xa2是一种氨基酸，选自Hof、Leu、His、Arg、Gln、Ile、Val、Lys、(R)-Leu、Orn、β-Ala、γ-Abu、Cha、Chg、Dap、Cit、N-甲基-Leu、戊内酰胺、N，N-二甲基-Lys、4-氮杂-Phe、吗啉基丙基-Gly、N-甲基哌嗪丙基-Gly、4-氮杂-Hof、Ala、Asn、Asp、Aze、Cys、Glu、Gly、Hyp、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、和Tyr；
Xp2是一种氨基酸，选自Tyr、Ala、Ser、Leu、Gln、Val、Glu、His、Lys、Arg、Orn、Aze、Hof、高-Tyr、Cit、4-氮杂-Phe、N，N-二甲基-Lys、Dab、Dap、Asn、Asp、Aze、Cha、Cys、Gly、Hyp、Ile、Irg、Met、Phe、Phe(4-氟)、Pro、Sar、Thr、Trp、吗啉基丙基-Gly、O-(4-吡啶基甲基)-Tyr、和N-甲基哌嗪丙基-Gly；
Cap是一个N-端基，选自R-、Xa4-和R-Xa4-；
Xa4-是一种氨基酸，选自Gly、Pro、γ-Glu、和Dmg；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-；
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；和
四唑乙酰基。
26.权利要求25的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14的基质酶可切断的键。
27.权利要求25的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2和MMP-9的基质酶可切断的键。
28.权利要求25的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个基质酶MMP-14可切断的键。
29.权利要求25的化合物，其中，-Gly-Leu-和Gly-Hof-形成一个选自MMP-2、MMP-9、和MMP-14可切断的键。
30.权利要求4的式(Ia)化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
    SEQ.ID.NO：185：          R-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：186：      R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：187：    R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：188：           R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：189：           R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：190：            R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：191：                  R-P-L-G-Hof-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：192：                  R-P-L-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：193：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：194：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：195：     R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：196：           R-P-L-G-Hof-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：197：           R-P-L-G-Hof-E-Nle-；
    SEQ.ID.NO：198：    R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：199：    R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：200：     R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：201：           R-P-L-G-Hof-Y-Hol-；
    和
    SEQ.ID.NO：202：           R-P-L-G-Hof-E-Hol-；
R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)-(CH2)vC(＝O)-；
式中v是1、2、3、4、5或6；
H3CO-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
HO2CCH2O-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
H2N-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，和
H3CC(＝O)HN-(CH2CH2O)t-CH2C(＝O)-，
式中t是1、2、3、或4；
R1-C(＝O)-；
R1-S(＝O)2-；
R1-NHC(＝O)-；
R1a-CH2C(＝O)-；
有-OR3取代的脯氨酸；
有0～1个R4取代的C1-C4烷基；
2-羧基苯基-C(＝O)-；和
-(O＝)C-苯基-C(＝O)-；
R1是C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子；所述杂环任选地有1或2个-OH、甲氧基或-CO2H取代；苯基，有0、1、或2个选自-OH、甲氧基和-CO2H的取代基取代；或C1-C6烷基，有0～4个R1a取代；
R1a是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2、-SO3H；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的；所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、和S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；苯基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；
R2是-H、H2N(C2-C4烷基)-、乙酰基(H)N(C2-C4烷基)-、或乙酰基；
R3是-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、或苄基；
R4是-OH、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、-CO2H、-N(CH2CH2)2N-R2；C3-C6环烷基，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代；5～6元杂环，所述杂环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，所述杂环含有1、2、3、或4个选自N、O、或S的杂原子，所述杂环任选地有1或2个-OH取代；或C6-C10碳环，有0、1、或2个选自甲氧基和-OH的取代基取代。
31.权利要求30的式(Ia)化合物，或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
    SEQ.ID.NO：185：           R-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：186：      R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：187：    R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：188：           R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：189：           R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：190：            R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-L-；
    SEQ.ID NO：191：                  R-P-L-G-Hof-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：192：                  R-P-L-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：193：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：194：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：195：          R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：196：                R-P-L-G-Hof-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：197：                R-P-L-G-Hof-E-Nle-；
    SEQ.ID.NO：198：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：199：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：200：          R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：201：    R-P-L-G-Hof-Y-Hol-；
    和
    SEO.ID.NO：202：    R-P-L-G-Hof-E-Hol-；
R选自H3CC(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
    HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
    H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    HO2CCH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2C(C＝O)-，
    H3CC(＝O)HNCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-，
    H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)HNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    H3CC(＝O)N(CH2CH2)2NCH2C(O)-；
    O(CH2CH2)2NCH2CH2NHC(O)-
    HO2CCH2C(CO2H)(OH)CH2C(＝O)-，
    HO2CCH2C(CH3)(OH)CH2C(＝O)-，
2-羧基环己基-C(＝O)-；
2-羧基环戊基-C(＝O)-；
羧苄氧基；
4-甲氧基苯磺酰基；
环丙基羰基；
环丁基羰基；
3-吡啶羰基；
2-吡嗪羰基；
四唑乙酰基；
新戊酰基；
甲氧乙酰基；
羟基脯氨酸；和
4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基。
32.权利要求30的式(I)化合物、或其可药用盐形式，其中
ECP是一种可酶切肽，选自
    SEQ.ID.NO：185：           R-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：186：      R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：187：    R-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：188：           R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：189：           R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：190：            R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：191：                  R-P-L-G-Hof-Y-L-；
    SEQ.ID.NO：192：                  R-P-L-G-Hof-E-L-；
    SEQ.ID.NO：193：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：194：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：195：          R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：196：                R-P-L-G-Hof-Y-Nle-；
    SEQ.ID.NO：197：                R-P-L-G-Hof-E-Nle-；
    SEQ.ID.NO：198：         R-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：199：         R-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：200：          R-P-L-G-(氮杂Hof)-Y-Hol-；
    SEQ.ID.NO：201：                R-P-L-G-Hof-Y-Hol-；
    和
    SEQ.ID.NO：202：                R-P-L-G-Hof-E-Hol-；R选自H3CC(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2C(＝O)-；
HOC(＝O)CH2CH2CH2CH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2C(＝O)-；
H3COCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-；  和
四唑乙酰基。
33.权利要求1的化合物，选自SEQ.ID.NO：1：                 4-甲氧基苯磺酰基-β-Ala-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：2：                    1，2-C6H4(CO)2-H-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：3：                                  乙酰基-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：4：                               乙酰基-P-(R)L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：5：                           乙酰基-P-(β-Ala)-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：6：                           乙酰基-P-(γ-Abu)-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：7：                                乙酰基-P-Cha-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：8：                                         P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：9：                 MeOCH2CH2OCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：10：       MeOCH2CH2OCH2CH2OCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：11：  H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：12：  AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：13：            AcN(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：17：                                Dmg-P-R-Sar-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：18：                               乙酰基-P-H-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：19：                             乙酰基-P-Orn-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：20：                             乙酰基-P-Dap-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：21：                             乙酰基-P-Cit-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：22：                  乙酰基-P-L-G-(O-(3-吡啶基))-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：23：                  乙酰基-P-L-G-(O-(4-吡啶基))-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：24：                      乙酰基-P-L-G-(4-氮杂)-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：25：                        乙酰基-P-L-G-(O-苄基)-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：26：                 Cbz-P-L-G-(O-(4-吡啶基甲基))-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：27：                               乙酰基-P-L-Sar-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：28：                          乙酰基-P-(N-Me)-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：29：                          乙酰基-P-L-G-(N-Me)-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：30：                               乙酰基-Hyp-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：31：                               乙酰基-Tzc-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：32：                            乙酰基-(高-P)-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：33：                           乙酰基-(高-P)-L-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：34：                         乙酰基-(高-P)-Orn-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：35：                           乙酰基-哌啶甲酸-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：36：                                乙酰基-Aze-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：37：                                乙酰基-Chg-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：38：                           乙酰基-P-戊内酰胺-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：41：                                  乙酰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：42：                              环丙基羰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：43：                              环丁基羰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：44：                                新戊酰基-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：45：                                   Hyp-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：46：                                乙酰基-P-L-G-L-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：47：                                乙酰基-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：48：                                   Peg-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：49：                      H3CC(＝O)NH-Peg-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：50： AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：51：                                乙酰基-P-L-G-L-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：52：                                乙酰基-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：53：         O(CH2CH2)NCH2CH2NHC(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：55：                                乙酰基-P-L-G-L-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：58：                                   Cbz-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：59： AcHNCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：60： H2NCH2CH2N(CH2CH2)2NCH2C(＝O)-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：61：                                     Dmg-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：62：                              乙酰基-γ-E-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：65：                           甲氧基乙酰基-G-P-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：66：                                   Dmg-P-L-G-Tha-L-Dox；SEQ.ID.NO：67：                                   Dmg-P-L-G-Phg-L-Dox；SEQ.ID.NO：68：                            Dmg-P-L-G-(O-苄基-Y)-L-Dox；SEQ.ID.NO：69：                                   Dmg-P-L-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：77：                                乙酰基-G-P-Q-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：78：                                乙酰基-G-P-R-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：82：                         乙酰基-G-P-L-G-V-L-Dox；SEQ.ID.NO：83：                       乙酰基-G-P-L-G-Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：84：                         乙酰基-G-P-L-A-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：85：                            Dmg-P-I-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：86：                          Dmg-P-Chg-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：87：                         乙酰基-G-P-V-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：88：                              Dmg-P-I-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：89：                            Dmg-P-R-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：91：                         乙酰基-G-P-L-G-E-L-Dox；SEQ.ID.NO：92：                            Dmg-P-K-G-Bip-L-Dox；SEQ.ID.NO：95：                        Dmg-P-R-Sar-Hof-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：96：                          Dmg-P-R-G-Hof-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：97：                          Dmg-P-R-G-Bip-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：98：                         乙酰基-G-P-L-G-N-L-Dox；SEQ.ID.NO：99：                         乙酰基-G-P-L-G-S-L-Dox；SEQ.ID NO：100：           乙酰基-G-P-L-G-(4-羟基苯基-G)-L-Dox；SEQ.ID.NO：101：                      乙酰基-P-L-G-Hof-H-L-Dox；SEQ.ID.NO：102：                      乙酰基-P-L-G-Hof-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：103：                      乙酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：104：         乙酰基-P-L-G-Hof-(吗啉基丙基-G)-L-Dox；SEQ.ID.NO：105：                 乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：106：                    琥珀酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：107：   乙酰基-P-L-G-Hof-(O-(4-吡啶基甲基)-Y)-L-Dox；SEQ.ID.NO：108：                   乙酰基-P-L-G-(高-Y)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：109：             乙酰基-P-L-G-(4-氮杂-Hof)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：110：         乙酰基-P-L-G-(O-(4-吡啶基)-Y)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：111：             乙酰基-P-L-G-(苯基丙基-G)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：112：             乙酰基-P-L-G-(苯乙烯基-A)-Y-L-Dox；SEQ.ID NO：113：               乙酰基-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：114：        乙酰基-P-(N，N-二甲基-K)-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：115：                    乙酰基-P-L-G-Hof-Dap-L-Dox；SEQ.ID.NO：116：                    乙酰基-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：117：                        Peg-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：118：                乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：119：                       γ-E-P-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：120：                   乙酰基-P-Orn-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：121：                     乙酰基-P-Orn-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：122：                乙酰基-γ-E-P-Orn-G-Hof-E-L-Dox；SEQ.ID.NO：123：                       乙酰基-P-Orn-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：124：                乙酰基-P-(4-氮杂-F)-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：125：                     乙酰基-P-L-G-Hof-Dab-L-Dox；SEQ.ID.NO：126：                       乙酰基-P-L-G-Hof-K-L-Dox；SEQ.ID.NO：127：         乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：128：            Dmg-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：129：            Peg-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：130：    乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：131：           γ-E-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-L-Dox；SEQ.ID.NO：132：       乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Nle-Dox；SEQ.ID.NO：133：       乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Cha-Dox；SEQ.ID.NO：134：                     乙酰基-P-L-G-Hof-Cit-L-Dox；SEQ.ID.NO：135：                乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Cit-L-Dox；SEQ.ID.NO：136：                       乙酰基-P-L-G-Hof-Q-L-Dox；SEQ.ID.NO：137：              乙酰基-P-L-G-Hof-(4-氮杂-F)-L-Dox；SEQ.ID.NO：138：                       乙酰基-P-L-G-Hof-V-L-Dox；SEQ.ID.NO：139：                  乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-E-L-Dox；SEQ.ID.NO：140：                       乙酰基-G-Aze-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：141：                    乙酰基-(4-氟-F)-L-G-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：142：                    乙酰基-(高-P)-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：143：                乙酰基-(高-P)-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：144：                       乙酰基-Aze-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：145：                   乙酰基-Aze-L-G-Hof-Orn-L-Dox；SEQ.ID.NO：154：                       乙酰基-P-L-G-L-L-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：155：                       乙酰基-P-L-G-L-Y-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：156：                       乙酰基-G-P-L-G-L-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：157：                         乙酰基-P-L-G-L-A-A-L-Dox；SEQ.ID.NO：158：                         乙酰基-P-L-G-L-A-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：159：                         乙酰基-P-L-G-L-L-S-L-Dox；SEQ.ID.NO：160：                         乙酰基-P-L-G-L-L-L-L-Dox；SEQ.ID.NO：161：                              Dmg-P-L-G-L-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：162：                            Dmg-P-R-G-Phg-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：163：                         乙酰基-G-P-L-G-L-R-L-Dox；SEQ.ID.NO：164：     4-(2-(5，6，7，8-四氢萘基))丁基-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：165：         乙酰基-P-L-G-Hof-(N-甲基哌嗪丙基-G)-L-Dox；SEQ.ID.NO：166：                     四唑乙酰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：167：               四唑乙酰基-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：168：                   四唑乙酰基-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox；SEQ.ID.NO：169：                         P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：170：                     乙酰基-P-L-G-Hof-(高Y)-L-Dox；SEQ.ID.NO：171：               乙酰基-P-氮杂Hof-G-氮杂Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：172：                乙酰基-P-L-G-(O-烯丙基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：173：                乙酰基-P-L-G-(4-硝基-Hof)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：174：                   乙酰基-P-L-G-Hof-氮杂Hof-L-Dox；SEQ.ID.NO：175：                  乙酰基-P-L-G-(O-甲基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：176：             乙酰基-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：177：           乙酰基-γ-E-P-L-G-(O-苄基-S)-Y-Nle-Dox；SEQ.ID.NO：178：                     3-吡啶羰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：179：                     2-吡嗪羰基-P-L-G-Hof-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：180：         乙酰基-P-L-G-Hof-(N，N-二甲基-K)-Nle-Dox；SEQ.ID.NO：182：                       乙酰基-P-L-G-Hof-Y-Hol-Dox；SEQ.ID.NO：183：                 乙酰基-P-L-G-Thr(O-苄基)-Y-L-Dox；SEQ.ID.NO：184：                  乙酰基-γ-E-P-L-G-Hof-Y-Nle-Dox；
34.权利要求1的化合物，选自SEQ.ID.NO：39：                            乙酰基-G-P-L-G-L-F-Dox；SEQ.ID.NO：40：                            乙酰基-G-P-L-G-F-F-Dox；SEQ.ID.NO：54：                            乙酰基-G-P-L-G-L-Y-Dox；SEQ.ID.NO：56：                          乙酰基-G-P-L-G-Bip-F-Dox；SEQ.ID.NO：57：                乙酰基-G-P-L-G-Nle-F-Dox；SEQ.ID.NO：63：                乙酰基-G-P-L-G-Tha-F-Dox；SEQ.ID.NO：64：                乙酰基-G-P-L-G-Phg-F-Dox；SEQ.ID.NO：70：                乙酰基-G-P-L-G-F-Bip-Dox；SEQ.ID.NO：71：                乙酰基-G-P-L-G-L-Bip-Dox；SEQ.ID.NO：72：           乙酰基-G-P-L-G-(2Nal)-Bip-Dox；SEQ.ID.NO：73：                  乙酰基-G-P-L-G-F-A-Dox；SEQ.ID.NO：74：                乙酰基-G-P-L-G-Bip-A-Dox；SEQ.ID.NO：75：                  乙酰基-G-P-L-G-L-A-Dox；SEQ.ID.NO：76：         乙酰基-G-P-L-G-(O-苄基-Y)-F-Dox；SEQ.ID.NO：79：       乙酰基-G-P-L-G-L-(4-吡啶基-A)-Dox；SEQ.ID.NO：80：                  乙酰基-G-P-L-G-L-R-Dox；SEQ.ID.NO：81：                  乙酰基-G-P-L-G-L-W-Dox；SEQ.ID.NO：90：         乙酰基-G-P-L-G-L-(O-苄基-Y)-Dox；SEQ.ID.NO：93：                  乙酰基-G-P-L-G-L-E-Dox；SEQ.ID.NO：94：                乙酰基-G-P-L-G-Bip-E-Dox；SEQ.ID.NO：146：                 乙酰基-P-L-G-L-Y-G-Dox；SEQ.ID.NO：147：               乙酰基-P-L-G-Hof-Y-G-Dox；SEQ.ID.NO：148：         乙酰基-P-L-G-L-Y-(β-高-L)-Dox；SEQ.ID.NO：149：       乙酰基-P-L-G-Hof-Y-(β-高-L)-Dox；SEQ.ID.NO：150：          乙酰基-P-L-G-L-Y-(β-Ala)-Dox；SEQ.ID.NO：151：               乙酰基-P-L-G-L-Y-Ahx-Dox；SEQ.ID.NO：152：               乙酰基-P-L-G-L-Y-Aph-Dox；SEQ.ID.NO：153：               乙酰基-P-L-G-L-Y-Amh-Dox；SEQ.ID.NO：181：             乙酰基-P-L-G-Hof-Y-Hos-Dox；
35.一种药物组合物，包含权利要求1～34之一的化合物和可药用载体。
36.一种治疗患有癌症的哺乳动物的方法，包含给予患有癌症的哺乳动物治疗有效量的权利要求1～34之一的化合物。
37.权利要求36的方法，其中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胃癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、或肝癌，或其中该癌症是白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤、或黑色素瘤。
38.向患有癌症的哺乳动物的细胞中递送一种化合物的方法，包含让患有癌症的哺乳动物的细胞与权利要求1～34之一的化合物接触，其中，该接触是在一种包括基质酶的肽酶的存在下进行的。
39.权利要求38的方法，其中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胃癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、或肝癌，或其中该癌症是白血病、淋巴瘤、癌、肉瘤、或黑色素瘤。
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