CN1856313B - 治疗化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三环内酰胺吲哚衍生物和三环内酰胺苯并咪唑衍生物及其在抑制PARP酶活性中的应用。本发明还涉及这些化合物在制备药物中的应用。

Description

治疗化合物
本发明涉及一系列为三环内酰胺吲哚类和三环内酰胺苯并咪唑类的衍生物并且抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的衍生化合物及其在治疗癌症，特别是乳腺癌中的应用。
已经证实同源重组(HR)在修复哺乳动物细胞中DNA复制叉上出现的损害中起重要作用(2)。因此，HR缺陷型细胞表现出生长停滞并且表现出较高水平的遗传不稳定性。据信因人体癌症中HR修复丧失而导致的遗传不稳定性明显地造成了这些细胞中发生癌症(1)。
通过对DNA链断裂反应的聚(ADP-核糖基)化对核内蛋白进行转录后修饰DNA修复、编程性细胞死亡调节和维持基因组稳定性方面起重要作用。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)是PARP酶家族中的主要成员且为哺乳动物细胞中的丰富核蛋白。PARP-1催化使用NAD+作为底物的聚(ADP-核糖)(PAR)聚合物形成。一旦DNA受损，PARP-1快速结合DNA单链断裂部分(SSB)并且催化带负电荷的PAR链添加到其自身(自动修饰)和其它蛋白上[有关综述参见(3，4)]。据信PARP-1与SSB的结合防止DNA损害进一步加工，直至由PAR聚合物产生的负电荷蓄积而使PARP-1与断裂部分分离(5，6)。
尽管PARP-1涉及几个核过程，诸如染色质结构的调节、DNA-复制、DNA修复和转录、PARP-1敲除小鼠发育正常(7)。从这些小鼠中分离的细胞表现出超重组表型和增加水平的姊妹染色质交换(SCE)、小核和四倍性形式的遗传不稳定性(8，10)。遗传不稳定性也可以通过端粒缩短、染色体融合频率增加和非整倍体而发生在这些PARP-1敲除小鼠中(11)，不过，所有这些结果可能都无法在另一组PARP-1敲除小鼠中再现(12)。在前一种小鼠敲除中，PARP-1无效突变挽救了SCID小鼠中受损的V(D)J重组(13)。
这些结果支持了Lindahl和合作者建议的观点，即PARP-1对重组具有保护作用(5)。提出了PARP-1与ssDNA断裂部分结合防止了重组结构识别和加工DNA损害，或者，聚(ADP-核糖基)化后蓄积的负电荷排斥相邻的重组基因DNA序列。仅后一种模型与抑制PARP-1自身和显性失活突变体PARP-1的表达一致，包括SCE、基因扩增和同源重组(14-18)。
基于用PARP-1抑制剂治疗细胞或来源于PARP-1敲除小鼠的细胞的研究表明，抑制PARP-1活性增加了细胞对DNA损伤剂的敏感性并且抑制链断裂再结合(3、4、8-11、19、20)。
已经将PARP-1活性抑制剂与传统的癌症治疗方案，诸如放疗和化疗结合使用(21)。当将所述抑制剂与甲基化剂、拓扑异构酶毒物和电离辐射联用时，发现它们可以促进这些治疗形式的有效性。然而，这类治疗是非选择性的，并且照此可以对非癌性或“健康”细胞造成损害并使其死亡。此外，已知这类治疗可以产生令人不愉快的副作用。
因此，非常需要提供一种治疗癌症的方法，该方法可以有效和有选择性地杀伤癌细胞并且不需要与放疗或化疗联合给予。令人意外地发现，同源重组(HR)缺陷型细胞相对于野生型细胞而言对PARP抑制剂高度敏感。
因此，本发明的第一个方面提供了具有式I的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure S04827318320060403D000021
本发明的第二个方面提供了具有式II的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure S04827318320060403D000031
本发明的第三个方面提供了具有式III的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure S04827318320060403D000032
可以基于WO00/42040和WO01/16136中披露的那些合成途径制备本文所述的化合物。
可以理解当指本说明书中式I-III化合物时，应将所指视为也可以扩展到其药物上可接受的盐和其它药物上可接受的生物前体(前体药物形式)。本说明书中使用的术语“前体药物”用于表示在体内可生物降解或修饰的药物活性化合物的修饰形式或衍生物，以便在哺乳动物治疗过程中的给药后，尤其是在口服或静脉内给药后转化成所述的活性化合物。通常选择这类前体药物是因为它在含水介质中提高的溶解度有助于克服制剂中的问题，并且在某些情况中，使活性剂相对缓慢或受控释放。
本文涉及的药物上可接受的盐包括金属盐、磷酸盐和季胺类。金属盐可以与碱金属，诸如锂、钠或钾形成。
优选以具有下式的药物上可接受的磷酸盐形式给予上述式I：
式I-磷酸盐
Figure S04827318320060403D000041
本发明还涉及本文所述的化合物的治疗应用。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病和病患包括，但不限于癌症，特别是乳腺癌。
本文涉及的″癌症″或″肿瘤″包括，但不限于肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、脑癌或皮肤癌。
PARP抑制剂的应用特别适合于治疗因基因中的遗传缺陷导致的癌症，其中所述的基因介导同源重组。这种类型的癌细胞趋向于HR缺陷。
HR缺陷型肿瘤对PARP抑制的特异性敏感性指的是患者体内带有足量HR的正常分裂的″健康″细胞基本上不受治疗的影响。
使用PARP抑制剂治疗的另一个优点在于PARP抑制剂不需要作为联合疗法与常规化疗或放疗一起给予，由此避免了与这些常用治疗形式相关的副作用。
介导同源重组的基因中的缺陷可能因编码涉及HR的蛋白质的基因不存在或其表达缺陷下的突变所致。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物在制备用于诱导HR缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物在制备用于诱导缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物在制备用于诱导缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物本发明的另一个方面提供了在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
适合于用本文所述的化合物治疗的癌细胞可以为在HR中部分或完全缺陷的。优选所述细胞为在HR中完全缺陷的。
本文所述的化合物可以用于治疗遗传形式的癌症，其中所治疗的患者具有对癌症的家族因素。然而，所述的化合物特别适合于治疗与基因相关的遗传性癌，并且最特别的是与基因相关的遗传性乳腺癌。
在优选的方面中，PARP抑制剂用于治疗涉及HR的基因表达缺陷的癌细胞。具有在HR中提示的功能的基因包括XRCC1、ADPRT(PARP-1)、ADPRTL2、(PARP02)CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD、ERCC1、XPF、MMS19、RAD51、RAD51β、RAD51C、RAD51D、DMC1、XRCCR、XRCC3、BRCA1、BRCA2、RAD52、RAD54、RAD50、MRE11、NB51、WRN、BLM KU70、RU80、ATM、ATR CHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1、RAD9[参见(2、3、5、22-28)的综述]。
涉及HR的基因可以为肿瘤抑制基因。本发明由此提供了治疗肿瘤抑制基因表达缺陷型细胞的方法。优选所述的肿瘤抑制基因为BRCA1或BRCA2。
乳腺癌是西方世界妇女中最常见类型的癌症。某些家族具有强乳腺癌遗传因素，通常是因BRCA1或BRCA2的一个等位基因遗传性突变所致。不过，一个功能性等位基因得到维持。因此，具有所述突变的个体正常发育并且没有来自这种突变的表型化后果。然而，在一种细胞中，功能性等位基因可能缺失，使得该细胞成为癌性且同时HR缺陷。该步骤对肿瘤发作而言是关键的(1)。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
所治疗的癌细胞可以为在BRCA1或BRCA2表达上部分或完全缺陷的。可以使用多重PCR技术、芯片技术(29，30)或使用本领域技术人员公知的其它筛选鉴定这类缺陷。特别有用的技术包括实时定量RT-PCR、RNA印迹、免疫组织化学和蛋白质印迹(31、32)。
因此，本发明的化合物在治疗一定范围选择的癌瘤方面具有特别的意义，并且本发明进一步提供了治疗患有癌症的患者的方法。
可以通过有效靶向癌细胞的任意合适的途径给予治疗有效的无毒性用量的本文所述的化合物。合适的给药途径包括，但不限于任意下列途径：口服、静脉内、肌内、真皮内、鼻内或局部。
本文所述的化合物的治疗有效量一般为足以获得所需作用并且可以根据疾病情况的性质和严重程度以及化合物的功效的不同进行改变的用量。应理解可以将不同浓度用于预防而非治疗活动性疾病。
为了对哺乳动物且特别是对人给药，预计活性剂的每日剂量水平在小鼠中为0.01-50mg/kg，而在人中为0.01mg/m2-50mg/m2体表面积。不过，最终给予的活性组分的量和给药频率由临床医师决定。
有利的情况是，仅需要极低剂量的抑制PARP的化合物就可以在治疗癌症中具有治疗作用，由此减少了化合物的全身蓄积并且将任何相关的毒性作用减小到最低限度。
尽管能够将本文所述的化合物作为′原料′化合物给予，但是优选所述化合物存在于药物组合物中。
制备这类药物组合物的所有配制方法一般包括将本文所述的化合物之一与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。通常通过均匀和紧密地将式I的化合物与液体载体或与固体载体细粉或它们两者混合，且并且随后如果必要，使产物形成所需制剂来制备制剂。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，它们各自含有预定量的本文所述的化合物之一；制成粉剂或颗粒；或在含水液体或非水液体中的混悬液，诸如糖浆剂、酏剂、乳剂或饮剂。还可以将本文所述的化合物中的任意一种制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
可以通过可选地用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过下列步骤制备压制片：在合适的机器上压制自由流动形式的本文所述的化合物，诸如粉末或颗粒，它们可选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。可以通过在合适的机器上模制本文所述的粉状化合物中的任意一种与任意合适的载体的混合物来制备模制片。
可以通过将本文所述的化合物添加到例如蔗糖这类糖的浓水溶液中，向其中加入任意所需的辅助组分来制备糖浆剂。这类辅助组分可以包括矫味剂、延缓糖结晶的试剂或增加任意其它组分的溶解度的试剂，诸如多元醇，例如甘油或山梨醇。
可以将直肠给药用制剂制成含有常用载体，诸如可可脂的栓剂。
适合于非肠道给药的制剂便利地包括本文所述化合物中的任意一种的优选与接受者血液等渗的无菌含水制剂。
除上述组分外，本发明的制剂，例如软膏剂、霜剂等还可以包括一种或多种辅助组分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和/或防腐剂(包括抗氧化剂)或其它药物上惰性的赋形剂。
还可以将本发明的化合物制成脂质体制剂用于给药，可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备脂质体制剂。
因此，本发明的另一个方面提供了药物组合物，它包括式I的化合物或其药物上可接受的盐作为活性组分。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，它包括式II的化合物或其药物上可接受的盐作为活性组分。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，它包括式III的化合物或其药物上可接受的盐作为活性组分。
所述的药物组合物可以进一步包括至少一种其它提供相容性药物上可接受的添加剂、载体、稀释剂、载体或赋形剂的组分，并且可以制成单位剂型。
载体必须是药物上可接受的，其含义是与制剂中的其它组分相容且对其接受者而言无害。
可能的制剂包括那些适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药或的对肺或另一吸收部位，诸如鼻道给药的制剂。
可以将本文涉及的化合物与其它抗癌化合物联合给药。
本发明还包括治疗哺乳动物癌症的方法，通过给予本文所述的化合物及其药物上可接受的盐来进行。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予式I的化合物或其药物上可接受的盐。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予式II的化合物或其药物上可接受的盐。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予式III的化合物或其药物上可接受的盐。
现在仅通过实施例并参照附图来描述本发明，其中：
图1是表示在有式III的PARP抑制剂存在下的AA8细胞系、IsrISF细胞系和CxR3细胞系中细胞存活率的示意图；
图2是表示在有式III的PARP抑制剂存在下的V79细胞系、VC8细胞系和VC8B2细胞系中细胞存活率的示意图；
图3是表示在有式I的PARP抑制剂存在下的V79细胞系、VC8细胞系和VC8B2细胞系中细胞存活率的示意图；
图4是表示在有式III的PARP抑制剂存在下的VC8、V79、VC8#13和VC8、VC8#13和VC8+B2细胞系中PARP活性的直方图；
图5是表示在有式I和III的PARP抑制剂存在下的透入(上图)和完整(下图)L1210细胞中细胞PARP活性抑制的一对示意图；
图6是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中使用1mg/kg(上)和10mg/kg(下)式I-磷酸盐的血液和肿瘤药动学和药效学的一对直方图；
图7是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中使用式III的药动学和药效学的直方图；
图8是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中用式III与替莫唑胺组合(TMZ)和单独使用TMZ治疗后肿瘤生长(中位相对肿瘤体积)的示意图；
图9是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中用式I-磷酸盐与替莫唑胺组合(TMZ)以及单独使用式I-磷酸盐和TMZ治疗后肿瘤生长(中位相对肿瘤体积)的示意图；
图1表示在用不同浓度的式III化合物治疗时，AA8、IrS ISF和CxR3细胞系的存活百分比。发现式III对缺乏XRCC3的IrS ISF最具活性，具有的LC50(杀伤50％细胞的活性成分浓度)为100nM。
图2表示在用不同浓度的式III化合物治疗时，V79-Z、VC8和VC8B2细胞系的存活百分比。发现式III对缺乏BRCA2的VC8细胞系最具活性，具有的LC50值为43nM，并且LC90(杀伤90％细胞的活性成分浓度)为1200nM。
图3表示在用不同浓度的式I化合物治疗时，V79-Z、VC8和VC8B2细胞系的存活百分比。发现式I对缺乏BRCA2的VC8细胞系最具活性，具有的LC50值为12nM，LC90为27nM。
图4表示在用不同浓度的式III化合物治疗时各种细胞系中的PARP活性。将图3的示意图分成各相应细胞系的四个结果组。每组的第一个棒形图表示背景PARP活性(无寡存，所以PARP活性取决于内源性DNA断裂)，第二个棒形图为总体可刺激的(通过寡)PARP活性，并且第三和第四个棒形图表示在有式III化合物存在下的PARP活性。
图5表示式I和III化合物对PARP活性的影响。
使用于获得图5中所示结果的细胞透入洋地黄皂甙且然后在有和没有式I和式III的PARP抑制剂存在下检测总体可刺激(通过寡)的PARP活性或在透化前接触所述PARP抑制剂之一20分钟并检测总体可刺激PARP活性。
在加入抑制剂前透化细胞时，式I和式III的化合物在PARP抑制活性方面没有差异，但式I的化合物在完整细胞内更为有效，可能是因为它在细胞内蓄积的程度较高所致。
图6表示在腹膜内给予式I化合物的磷酸盐后不同时间时，式I化合物的血浆和肿瘤浓度及其对小鼠外周血液淋巴细胞(pbl parp)和SW620异种移植物(肿瘤PARP)的药动学作用。式I化合物的磷酸盐增加了式I的溶解度。然而，在对动物(包括人)给药时，血浆磷酸酶将式I的磷酸盐(式I-磷酸盐)打断成母体化合物，即式I。
从图6中显然看出在给予10mg/kg的式I-磷酸盐30分钟后，在血浆和肿瘤中检测到了高水平的母体化合物。式I化合物的浓度在血浆中比在肿瘤中更为快速地随时间下降，并且在给药后24小时时，在肿瘤中可以检测到显著水平，而在血浆中不能检测到。在pbls和肿瘤中存在PARP活性的显著和持续抑制：＜50％对照长达24小时。
在给予1mg/kg的式I-磷酸盐后，在血浆和肿瘤中均可以发现较低水平的式I的化合物，且由此存在对PARP活性显著性较低的作用。
图7表示在腹膜内给予10mg/kg式III的化合物后不同时间时，式III化合物的血浆和肿瘤浓度及其对SW620异种移植物(肿瘤PARP起作用)的药动学作用。该化合物还充分分布至肿瘤且优选随时间保留并且类似地抑制肿瘤中的PARP活性。
图8表示从给予替莫唑胺(temolozomide)20天(每天68mg/kg x5)以来，肿瘤异种移植物在尺寸上逐步减小。然而，此后不久肿瘤尺寸开始增加。当将式III的化合物与替莫唑胺联合给药(每天5mg/kgx5)时，肿瘤显著收缩了约15天，直到不可检测到的尺寸，肿瘤尺寸不可检测到又保持了50天，此后，它在尺寸上开始增加。当给予较大剂量的式III(每天15mg/kg x5)时，肿瘤尺寸不可检测到又保持了80天，直到实验结束，此时，在尸检时不可检测到肿瘤，即肿瘤完全消退。
图9表示给予式I-磷酸盐(0.1mg/kg和1.0mg/kg)与替莫唑胺后图8中观察到类似的模式。
表1.本研究中使用的细胞系基因型和来源
材料和方法
PARP抑制剂对HR缺陷型(XRCC3或BRCA2)细胞的细胞毒性
A细胞培养
AA8、irslSF和CXR3细胞系由Larry Thompson提供[41]。
VC-8、VC-8+B2、VC-8#13为来自Malgorzata Zdienicka的赠品[42]。本研究中所有细胞系在37℃下和含有5％CO2的气体中均生长在含有10％胎牛血清和青霉素(100U/ml)和硫酸链霉素(100μg/mL)的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中。
毒性试验-克隆形成的存活试验
使在6-孔平板中的呈指数生长的细胞在培养基中接触图2中所示浓度的在1％DMSO中的式III的化合物，或单独的1％DMSO，24小时。
胰蛋白酶消化收集细胞、计数并以不同密度接种在10cm平皿内没有药物存在的新鲜培养基中以便菌落形成。
7-10天后，给平皿内固定3∶1甲醇∶乙酸并用0.4％结晶紫染色。
对菌落进行计数并计算相对于1％DMSO对照组治疗细胞的存活率。
PARP活性试验
使呈指数生长的细胞接触培养基中的1％DMSO(对照组)，或使图4中所示浓度的在1％DMSO中的式I或III的化合物接触用洋地黄皂甙透化的细胞，或在洗涤和洋地黄皂甙透化前接触完整细胞20分钟。通过在添加平端化寡核苷酸刺激后将[32P]标记的NAD+底物引入TCA可沉淀的聚合物，测定PARP活性，并且与非寡核苷酸刺激的细胞比较。按照相同方式测定来自式III-治疗的小鼠的肿瘤匀浆的PARP活性(1∶40等渗缓冲液中)。通过使用10H抗体对聚合物进行免疫检测来测定来自式I-治疗的小鼠的pbls和肿瘤匀浆中的PARP活性。简单的说，将在等渗缓冲液中最高稀释至1∶1000的肿瘤匀浆与350μM NAD一起保温6分钟并印迹在硝酸纤维膜上。在与针对PAR的10H抗体和二抗-小鼠抗体一起保温后，通过使用Fuji LAS3000UV发光器进行化学发光检测，经参照PAR标准品的系列稀释液来对聚(ADP-核糖)(PAR)聚合物形成进行定量。通过参照匀浆的测定蛋白含量将结果标准化。
当然，应理解本发明并不限于仅通过实施例描述的上述实施方案的详细描述。
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Claims (10)

1.治疗有效量的式I、II或III的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的细胞毒性药物中的应用
2.权利要求1的应用，其中化合物是式I化合物。
3.权利要求2的应用，其中式I化合物为磷酸盐形式。
4.权利要求1-3任一项的应用，其中所述疾病是癌症。
5.权利要求4的应用，其中所述癌症是乳腺癌。
6.权利要求1-3任一项的应用，其中所述遗传缺陷是编码参与同源重组的蛋白质的基因的缺失。
7.权利要求1-3任一项的应用，其中所述遗传缺陷存在于编码参与同源重组的蛋白质的基因的表达。
8.权利要求7的应用，其中所述介导同源重组的基因选自：XRCC1、ADPRT(PARP-1)、ADPRTL2(PARP02)、CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD、ERCC1、XPF、MMS19、RAD51、RAD51β、RAD51C、RAD51D、DMC1、XRCCR、XRCC3、BRCA1、BRCA2、RAD52、RAD54、RAD50、MRE11、NB51、WRN、BLM KU70、RU80、ATM、ATR、CHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1、RAD9。
9.权利要求7的应用，其中所述介导同源重组的基因是肿瘤抑制基因。
10.权利要求9的应用，其中所述肿瘤抑制基因是BRCA1和/或BRCA2。
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