CN1856313A - 治疗化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三环内酰胺吲哚衍生物和三环内酰胺苯并咪唑衍生物及其在抑制PARP酶活性中的应用。本发明还涉及这些化合物在制备药物中的应用。

Description

治疗化合物
本发明涉及一系列为三环内酰胺吲哚类和三环内酰胺苯并咪唑类的衍生物并且抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的衍生化合物及其在治疗癌症，特别是乳腺癌中的应用。
已经证实同源重组(HR)在修复哺乳动物细胞中DNA复制叉上出现的损害中起重要作用(2)。因此，HR缺陷型细胞表现出生长停滞并且表现出较高水平的遗传不稳定性。据信因人体癌症中HR修复丧失而导致的遗传不稳定性明显地造成了这些细胞中发生癌症(1)。
通过对DNA链断裂反应的聚(ADP-核糖基)化对核内蛋白进行转录后修饰DNA修复、编程性细胞死亡调节和维持基因组稳定性方面起重要作用。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)是PARP酶家族中的主要成员且为哺乳动物细胞中的丰富核蛋白。PARP-1催化使用NAD+作为底物的聚(ADP-核糖)(PAR)聚合物形成。一旦DNA受损，PARP-1快速结合DNA单链断裂部分(SSB)并且催化带负电荷的PAR链添加到其自身(自动修饰)和其它蛋白上[有关综述参见(3，4)]。据信PARP-1与SSB的结合防止DNA损害进一步加工，直至由PAR聚合物产生的负电荷蓄积而使PARP-1与断裂部分分离(5，6)。
尽管PARP-1涉及几个核过程，诸如染色质结构的调节、DNA-复制、DNA修复和转录、PARP-1敲除小鼠发育正常(7)。从这些小鼠中分离的细胞表现出超重组表型和增加水平的姊妹染色质交换(SCE)、小核和四倍性形式的遗传不稳定性(8，10)。遗传不稳定性也可以通过端粒缩短、染色体融合频率增加和非整倍体而发生在这些PARP-1敲除小鼠中(11)，不过，所有这些结果可能都无法在另一组PARP-1敲除小鼠中再现(12)。在前一种小鼠敲除中，PARP-1无效突变挽救了SCID小鼠中受损的V(D)J重组(13)。
这些结果支持了Lindahl和合作者建议的观点，即PARP-1对重组具有保护作用(5)。提出了PARP-1与ssDNA断裂部分结合防止了重组结构识别和加工DNA损害，或者，聚(ADP-核糖基)化后蓄积的负电荷排斥相邻的重组基因DNA序列。仅后一种模型与抑制PARP-1自身和显性失活突变体PARP-1的表达一致，包括SCE、基因扩增和同源重组(14-18)。
基于用PARP-1抑制剂治疗细胞或来源于PARP-1敲除小鼠的细胞的研究表明，抑制PARP-1活性增加了细胞对DNA损伤剂的敏感性并且抑制链断裂再结合(3、4、8-11、19、20)。
已经将PARP-1活性抑制剂与传统的癌症治疗方案，诸如放疗和化疗结合使用(21)。当将所述抑制剂与甲基化剂、拓扑异构酶毒物和电离辐射联用时，发现它们可以促进这些治疗形式的有效性。然而，这类治疗是非选择性的，并且照此可以对非癌性或“健康”细胞造成损害并使其死亡。此外，已知这类治疗可以产生令人不愉快的副作用。
因此，非常需要提供一种治疗癌症的方法，该方法可以有效和有选择性地杀伤癌细胞并且不需要与放疗或化疗联合给予。令人意外地发现，同源重组(HR)缺陷型细胞相对于野生型细胞而言对PARP抑制剂高度敏感。
因此，本发明的第一个方面提供了具有式I的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
本发明的第二个方面提供了具有式II的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
本发明的第三个方面提供了具有式III的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
可以基于WO 00/42040和WO 01/16136中披露的那些合成途径制备本文所述的化合物。
可以理解当指本说明书中式I-III化合物时，应将所指视为也可以扩展到其药物上可接受的盐和其它药物上可接受的生物前体(前体药物形式)。本说明书中使用的术语“前体药物”用于表示在体内可生物降解或修饰的药物活性化合物的修饰形式或衍生物，以便在哺乳动物治疗过程中的给药后，尤其是在口服或静脉内给药后转化成所述的活性化合物。通常选择这类前体药物是因为它在含水介质中提高的溶解度有助于克服制剂中的问题，并且在某些情况中，使活性剂相对缓慢或受控释放。
本文涉及的药物上可接受的盐包括金属盐、磷酸盐和季胺类。金属盐可以与碱金属，诸如锂、钠或钾形成。
优选以具有下式的药物上可接受的磷酸盐形式给予上述式I：
式I-磷酸盐
本发明还涉及本文所述的化合物的治疗应用。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病和病患包括，但不限于癌症，特别是乳腺癌。
本文涉及的″癌症″或″肿瘤″包括，但不限于肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、脑癌或皮肤癌。
PARP抑制剂的应用特别适合于治疗因基因中的遗传缺陷导致的癌症，其中所述的基因介导同源重组。这种类型的癌细胞趋向于HR缺陷。
HR缺陷型肿瘤对PARP抑制的特异性敏感性指的是患者体内带有足量HR的正常分裂的″健康″细胞基本上不受治疗的影响。
使用PARP抑制剂治疗的另一个优点在于PARP抑制剂不需要作为联合疗法与常规化疗或放疗一起给予，由此避免了与这些常用治疗形式相关的副作用。
介导同源重组的基因中的缺陷可能因编码涉及HR的蛋白质的基因不存在或其表达缺陷下的突变所致。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物在制备用于诱导HR缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物在制备用于诱导缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物在制备用于诱导缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物本发明的另一个方面提供了在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
适合于用本文所述的化合物治疗的癌细胞可以为在HR中部分或完全缺陷的。优选所述细胞为在HR中完全缺陷的。
本文所述的化合物可以用于治疗遗传形式的癌症，其中所治疗的患者具有对癌症的家族因素。然而，所述的化合物特别适合于治疗与基因相关的遗传性癌，并且最特别的是与基因相关的遗传性乳腺癌。
在优选的方面中，PARP抑制剂用于治疗涉及HR的基因表达缺陷的癌细胞。具有在HR中提示的功能的基因包括XRCC1、ADPRT(PARP-1)、ADPRTL2、(PARP02)CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD、ERCC1、XPF、MMS19、RAD51、RAD51β、RAD51C、RAD51D、DMC1、XRCCR、XRCC3、BRCA1、BRCA2、RAD52、RAD54、RAD50、MRE11、NB51、WRN、BLM KU70、RU80、ATM、ATR CHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1、RAD9[参见(2、3、5、22-28)的综述]。
涉及HR的基因可以为肿瘤抑制基因。本发明由此提供了治疗肿瘤抑制基因表达缺陷型细胞的方法。优选所述的肿瘤抑制基因为BRCA1或BRCA2。
乳腺癌是西方世界妇女中最常见类型的癌症。某些家族具有强乳腺癌遗传因素，通常是因BRCA1或BRCA2的一个等位基因遗传性突变所致。不过，一个功能性等位基因得到维持。因此，具有所述突变的个体正常发育并且没有来自这种突变的表型化后果。然而，在一种细胞中，功能性等位基因可能缺失，使得该细胞成为癌性且同时HR缺陷。该步骤对肿瘤发作而言是关键的(1)。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式I的化合物在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式II的化合物在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供了治疗有效量的式III的化合物在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
所治疗的癌细胞可以为在BRCA1或BRCA2表达上部分或完全缺陷的。可以使用多重PCR技术、芯片技术(29，30)或使用本领域技术人员公知的其它筛选鉴定这类缺陷。特别有用的技术包括实时定量RT-PCR、RNA印迹、免疫组织化学和蛋白质印迹(31、32)。
因此，本发明的化合物在治疗一定范围选择的癌瘤方面具有特别的意义，并且本发明进一步提供了治疗患有癌症的患者的方法。
可以通过有效靶向癌细胞的任意合适的途径给予治疗有效的无毒性用量的本文所述的化合物。合适的给药途径包括，但不限于任意下列途径：口服、静脉内、肌内、真皮内、鼻内或局部。
本文所述的化合物的治疗有效量一般为足以获得所需作用并且可以根据疾病情况的性质和严重程度以及化合物的功效的不同进行改变的用量。应理解可以将不同浓度用于预防而非治疗活动性疾病。
为了对哺乳动物且特别是对人给药，预计活性剂的每日剂量水平在小鼠中为0.01-50mg/kg，而在人中为0.01mg/m2-50mg/m2体表面积。不过，最终给予的活性组分的量和给药频率由临床医师决定。
有利的情况是，仅需要极低剂量的抑制PARP的化合物就可以在治疗癌症中具有治疗作用，由此减少了化合物的全身蓄积并且将任何相关的毒性作用减小到最低限度。
尽管能够将本文所述的化合物作为′原料′化合物给予，但是优选所述化合物存在于药物组合物中。
制备这类药物组合物的所有配制方法一般包括将本文所述的化合物之一与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。通常通过均匀和紧密地将式I的化合物与液体载体或与固体载体细粉或它们两者混合，且并且随后如果必要，使产物形成所需制剂来制备制剂。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，它们各自含有预定量的本文所述的化合物之一；制成粉剂或颗粒；或在含水液体或非水液体中的混悬液，诸如糖浆剂、酏剂、乳剂或饮剂。还可以将本文所述的化合物中的任意一种制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
可以通过可选地用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过下列步骤制备压制片：在合适的机器上压制自由流动形式的本文所述的化合物，诸如粉末或颗粒，它们可选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。可以通过在合适的机器上模制本文所述的粉状化合物中的任意一种与任意合适的载体的混合物来制备模制片。
可以通过将本文所述的化合物添加到例如蔗糖这类糖的浓水溶液中，向其中加入任意所需的辅助组分来制备糖浆剂。这类辅助组分可以包括矫味剂、延缓糖结晶的试剂或增加任意其它组分的溶解度的试剂，诸如多元醇，例如甘油或山梨醇。
可以将直肠给药用制剂制成含有常用载体，诸如可可脂的栓剂。
适合于非肠道给药的制剂便利地包括本文所述化合物中的任意一种的优选与接受者血液等渗的无菌含水制剂。
除上述组分外，本发明的制剂，例如软膏剂、霜剂等还可以包括一种或多种辅助组分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和/或防腐剂(包括抗氧化剂)或其它药物上惰性的赋形剂。
还可以将本发明的化合物制成脂质体制剂用于给药，可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备脂质体制剂。
因此，本发明的另一个方面提供了药物组合物，它包括式I的化合物或其药物上可接受的盐作为活性组分。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，它包括式II的化合物或其药物上可接受的盐作为活性组分。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，它包括式III的化合物或其药物上可接受的盐作为活性组分。
所述的药物组合物可以进一步包括至少一种其它提供相容性药物上可接受的添加剂、载体、稀释剂、载体或赋形剂的组分，并且可以制成单位剂型。
载体必须是药物上可接受的，其含义是与制剂中的其它组分相容且对其接受者而言无害。
可能的制剂包括那些适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药或的对肺或另一吸收部位，诸如鼻道给药的制剂。
可以将本文涉及的化合物与其它抗癌化合物联合给药。
本发明还包括治疗哺乳动物癌症的方法，通过给予本文所述的化合物及其药物上可接受的盐来进行。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予式I的化合物或其药物上可接受的盐。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予式II的化合物或其药物上可接受的盐。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予式III的化合物或其药物上可接受的盐。
现在仅通过实施例并参照附图来描述本发明，其中：
图1是表示在有式III的PARP抑制剂存在下的AA8细胞系、IsrISF细胞系和CxR3细胞系中细胞存活率的示意图；
图2是表示在有式III的PARP抑制剂存在下的V79细胞系、VC8细胞系和VC8B2细胞系中细胞存活率的示意图；
图3是表示在有式I的PARP抑制剂存在下的V79细胞系、VC8细胞系和VC8B2细胞系中细胞存活率的示意图；
图4是表示在有式III的PARP抑制剂存在下的VC8、V79、VC8#13和VC8、VC8#13和VC8+B2细胞系中PARP活性的直方图；
图5是表示在有式I和III的PARP抑制剂存在下的透入(上图)和完整(下图)L1210细胞中细胞PARP活性抑制的一对示意图；
图6是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中使用1mg/kg(上)和10mg/kg(下)式I-磷酸盐的血液和肿瘤药动学和药效学的一对直方图；
图7是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中使用式III的药动学和药效学的直方图；
图8是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中用式III与替莫唑胺组合(TMZ)和单独使用TMZ治疗后肿瘤生长(中位相对肿瘤体积)的示意图；
图9是表示在带有SW620异种移植物的小鼠中用式I-磷酸盐与替莫唑胺组合(TMZ)以及单独使用式I-磷酸盐和TMZ治疗后肿瘤生长(中位相对肿瘤体积)的示意图；
图1表示在用不同浓度的式III化合物治疗时，AA8、IrSISF和CxR3细胞系的存活百分比。发现式III对缺乏XRCC3的IrSISF最具活性，具有的LC50(杀伤50％细胞的活性成分浓度)为100nM。
图2表示在用不同浓度的式III化合物治疗时，V79-Z、VC8和VC8B2细胞系的存活百分比。发现式III对缺乏BRCA2的VC8细胞系最具活性，具有的LC50值为43nM，并且LC90(杀伤90％细胞的活性成分浓度)为1200nM。
图3表示在用不同浓度的式I化合物治疗时，V79-Z、VC8和VC8B2细胞系的存活百分比。发现式I对缺乏BRCA2的VC8细胞系最具活性，具有的LC50值为12nM，LC90为27nM。
图4表示在用不同浓度的式III化合物治疗时各种细胞系中的PARP活性。将图3的示意图分成各相应细胞系的四个结果组。每组的第一个棒形图表示背景PARP活性(无寡存，所以PARP活性取决于内源性DNA断裂)，第二个棒形图为总体可刺激的(通过寡)PARP活性，并且第三和第四个棒形图表示在有式III化合物存在下的PARP活性。
图5表示式I和III化合物对PARP活性的影响。
使用于获得图5中所示结果的细胞透入洋地黄皂甙且然后在有和没有式I和式III的PARP抑制剂存在下检测总体可刺激(通过寡)的PARP活性或在透化前接触所述PARP抑制剂之一20分钟并检测总体可刺激PARP活性。
在加入抑制剂前透化细胞时，式I和式III的化合物在PARP抑制活性方面没有差异，但式I的化合物在完整细胞内更为有效，可能是因为它在细胞内蓄积的程度较高所致。
图6表示在腹膜内给予式I化合物的磷酸盐后不同时间时，式I化合物的血浆和肿瘤浓度及其对小鼠外周血液淋巴细胞(pbl parp)和SW620异种移植物(肿瘤PARP)的药动学作用。式I化合物的磷酸盐增加了式I的溶解度。然而，在对动物(包括人)给药时，血浆磷酸酶将式I的磷酸盐(式I-磷酸盐)打断成母体化合物，即式I。
从图6中显然看出在给予10mg/kg的式I-磷酸盐30分钟后，在血浆和肿瘤中检测到了高水平的母体化合物。式I化合物的浓度在血浆中比在肿瘤中更为快速地随时间下降，并且在给药后24小时时，在肿瘤中可以检测到显著水平，而在血浆中不能检测到。在pbls和肿瘤中存在PARP活性的显著和持续抑制：＜50％对照长达24小时。
在给予1mg/kg的式I-磷酸盐后，在血浆和肿瘤中均可以发现较低水平的式I的化合物，且由此存在对PARP活性显著性较低的作用。
图7表示在腹膜内给予10mg/kg式III的化合物后不同时间时，式III化合物的血浆和肿瘤浓度及其对SW620异种移植物(肿瘤PARP起作用)的药动学作用。该化合物还充分分布至肿瘤且优选随时间保留并且类似地抑制肿瘤中的PARP活性。
图8表示从给予替莫唑胺(temolozomide)20天(每天68mg/g x5)以来，肿瘤异种移植物在尺寸上逐步减小。然而，此后不久肿瘤尺寸开始增加。当将式III的化合物与替莫唑胺联合给药(每天5mg/kgx5)时，肿瘤显著收缩了约15天，直到不可检测到的尺寸，肿瘤尺寸不可检测到又保持了50天，此后，它在尺寸上开始增加。当给予较大剂量的式III(每天15mg/kg x5)时，肿瘤尺寸不可检测到又保持了80天，直到实验结束，此时，在尸检时不可检测到肿瘤，即肿瘤完全消退。
图9表示给予式I-磷酸盐(0.1mg/kg和1.0mg/kg)与替莫唑胺后图8中观察到类似的模式。
表1.本研究中使用的细胞系基因型和来源
  细胞系   基因型   缺陷   来源   参考文献   注解
  AA8irslSFCXR3V79-ZVC8VC8#13VC8+B2   wtXRCC3-XRCC3-+hXRCC 3wtBRCA2-+hBRCA2BRCA2-+hBRCA2   wtXRCC3-HR缺陷wtwtBRCA2-HR缺陷wtwt   CH0AA8irslSFV79V79-ZVC8VC8   [41][41][41][42][42][42][42]   中国仓鼠卵巢细胞系来源于缺乏HR途径成分XRCC3的AA8的放射敏感性细胞系用hXRCC3基因转染的irslSFV79为仓鼠肺成纤维细胞VC8是V79的BRCA2缺陷的放射敏感性衍生物带有含hBRCA2的笫13条染色体的VC8用hBRCA2转染的VC8
材料和方法
PARP抑制剂对HR缺陷型(XRCC3或BRCA2)细胞的细胞毒性
细胞培养
AA8、irslSF和CXR3细胞系由Larry Thompson提供[41]。
VC-8、VC-8+B2、VC-8#13为来自Malgorzata Zdienicka的赠品[42]。本研究中所有细胞系在37℃下和含有5％CO2的气体中均生长在含有10％胎牛血清和青霉素(100U/ml)和硫酸链霉素(100μg/mL)的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中。
毒性试验-克隆形成的存活试验
使在6-孔平板中的呈指数生长的细胞在培养基中接触图2中所示浓度的在1％DMSO中的式III的化合物，或单独的1％DMSO，24小时。
胰蛋白酶消化收集细胞、计数并以不同密度接种在10cm平皿内没有药物存在的新鲜培养基中以便菌落形成。
7-10天后，给平皿内固定3∶1甲醇∶乙酸并用0.4％结晶紫染色。
对菌落进行计数并计算相对于1％DMSO对照组治疗细胞的存活率。
PARP活性试验
使呈指数生长的细胞接触培养基中的1％DMSO(对照组)，或使图4中所示浓度的在1％DMSO中的式I或III的化合物接触用洋地黄皂甙透化的细胞，或在洗涤和洋地黄皂甙透化前接触完整细胞20分钟。通过在添加平端化寡核苷酸刺激后将[32P]标记的NAD+底物引入TCA可沉淀的聚合物，测定PARP活性，并且与非寡核苷酸刺激的细胞比较。按照相同方式测定来自式III-治疗的小鼠的肿瘤匀浆的PARP活性(1∶40等渗缓冲液中)。通过使用10H抗体对聚合物进行免疫检测来测定来自式I-治疗的小鼠的pbls和肿瘤匀浆中的PARP活性。简单的说，将在等渗缓冲液中最高稀释至1∶1000的肿瘤匀浆与350μM NAD一起保温6分钟并印迹在硝酸纤维膜上。在与针对PAR的10H抗体和二抗-小鼠抗体一起保温后，通过使用Fuji LAS3000UV发光器进行化学发光检测，经参照PAR标准品的系列稀释液来对聚(ADP-核糖)(PAR)聚合物形成进行定量。通过参照匀浆的测定蛋白含量将结果标准化。
当然，应理解本发明并不限于仅通过实施例描述的上述实施方案的详细描述。
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[44]M.Kraakman-van der Zwet，W.J.Overkamp，R.E.vanLange，J.Essers，A.van Duijn-Goedhart，1.Wiggers，S.Swaminathan，P.P.van Buul，A.Errami，R.T.Tan，N.G.Jaspers，S.K.Sharan，R.Kanaar和M.Z.Zdzienicka：“Brca2(XRCC11)缺乏导致抗辐射DNA合成和较高频率的自发缺失”(BrCa2(XRCC11)deficiency results in radioresistant DNA synthesis and a higherfrequency of spontaneous deletions)-《分子细胞生物学》(MolCell Biol)22(2002)669-679。
序列表
序列1-PARP-1的人cDNA序列
1      cgcccgccca gccccggggg cagggaaagc ctaaattacg gaattaccgc gagcaaggag
61     cgcggaatcg gggagcgtcc ggagctagct ggatcctcta ggcaggatgg tgatgggaat
121    ctttgcaaat tgtatcttct gtttgaaagt gaagtactta cctcagcagc agaagaaaaa
181    gctacaaact gacattaagg aaaatggcgg aaagttttcc ttttcgttaa atcctcagtg
241    cacacatata atcttagata atgctgatgt tctgagtcag taccaactga attctatcca
301    aaagaaccac gttcatattg caaacccaga ttttatatgg aaatctatca gagaaaagag
361    actcttggat gtaaagaatt atgatcctta taagcccctg gacatcacac cacctcctga
421    tcagaaggcg agcagttctg aagtgaaaac agaaggtcta tgcccggaca gtgccacaga
481    ggaggaagac actgtggaac tcactgagtt tggtatgcag aatgttgaaa ttcctcatct
541    tcctcaagat tttgaagttg caaaatataa caccttggag aaagtgggaa tggagggagg
601    ccaggaagct gtggtggtgg agcttcagtg ttcgcgggac tccagggact gtcctttcct
661    gatatcctca cacttcctcc tggatgatgg catggagact agaagacagt ttgctataaa
721    gaaaacctct gaagatgcaa gtgaatactt tgaaaattac attgaagaac tgaagaaaca
781    aggatttcta ctaagagaac atttcacacc tgaagcaacc caattagcat ctgaacaatt
841    gcaagcattg cttttggagg aagtcatgaa ttcaagcact ctgagccaag aggtgagcga
901    tttagtagag atgatttggg cagaggccct gggccacctg gaacacatgc ttctcaagcc
961    agtgaacagg attagcctca acgatgtgag caaggcagag gggattctcc ttctagtaaa
1021   ggcagcactg aaaaatggag aaacagcaga gcaattgcaa aagatgatga cagagtttta
1081   cagactgata cctcacaaag gcacaatgcc caaagaagtg aacctgggac tattggctaa
1141   gaaagcagac ctctgccagc taataagaga catggttaat gtctgtgaaa ctaatttgtc
1201   caaacccaac ccaccatccc tggccaaata ccgagctttg aggtgcaaaa ttgagcatgt
1261   tgaacagaat actgaagaat ttctcagggt tagaaaagag gttttgcaga atcatcacag
1321   taagagccca gtggatgtct tgcagatatt tagagttggc agagtgaatg aaaccacaga
1381   gtttttgagc aaacttggta atgtgaggcc cttgttgcat ggttctcctg tacaaaacat
1441   cgtgggaatc ttgtgtcgag ggttgctttt acccaaagta gtggaagatc gtggtgtgca
1501   aagaacagac gtcggaaacc ttggaagtgg gatttatttc agtgattcgc tcagtacaag
1561   tatcaagtac tcacacccgg gagagacaga tggcaccaga ctcctgctca tttgtgacgt
1621   agccctcgga aagtgtatgg acttacatga gaaggacttt tccttaactg aagcaccacc
1681   aggctacgac agtgtgcatg gagtttcaca aacagcctct gtcaccacag actttgagga
1741   tgatgaattt gttgtctata aaaccaatca ggttaaaatg aaatatatta ttaaattttc
1801   catgcctgga gatcagataa aggactttca tcctagtgat catactgaat tagaggaata
1861   cagacctgag ttttcaaatt tttcaaaggt tgaagattac cagttaccag atgccaaaac
1921   ttccagcagc accaaggccg gcctccagga tgcttctggg aacttggttc ctctggagga
1981   tgtccacatc aaagggagaa tcatagacac tgtagcccag gtcattgttt ttcagacata
2041   cacaaataaa agtcacgtgc ccattgaggc aaaatatatc tttcctttgg atgacaaggc
2101   cgctgtgtgt ggcttcgaag ccttcatcaa tgggaagcac atagttggag agattaaaga
2161   gaaggaagaa gcccagcaag agtacctaga agccgtgacc cagggccatg gcgcttacct
2221   gatgagtcag gatgctccgg acgtttttac tgtaagtgtt ggaaacttac cccctaaggc
2281   taaggttctt ataaaaatta cctacatcac agaactcagc atcctgggca ctgttggtgt
2341   ctttttcatg cccgccaccg tagcaccctg gcaacaggac aaggctttga atgaaaacct
2401   tcaggataca gtagagaaga tttgtataaa agaaatagga acaaagcaaa gcttctcttt
2461   gactatgtct attgagatgc cgtacgtgat tgaattcatt ttcagtgata ctcatgaact
2521   gaaacaaaag cgcacagact gcaaagctgt cattagcacc atggaaggca gctccttaga
2581   cagcagtgga ttttctctcc acatcggttt gtctgctgcc tatctcccaa gaatgtgggt
2641   tgaaaaacat ccagaaaaag aaagcgaggc ttgcatgctt gtctttcaac ccgatctcga
2701   tgtcgacctc cctgacctag ccaatgagag cgaagtgatt atttgtcttg actgctccag
2761   ttccatggag ggtgtgacat tcttgcaagc caaggaaatc gccttgcatg cgctgtcctt
2821   ggtgggtgag aagcagaaag taaatattat ccagttcggc acaggttaca aggagctatt
2881   ttcgtatcct aagcatatca caagcaatac cgcggcagca gagttcatca tgtctgccac
2941   acctaccatg gggaacacag acttctggaa aacactccga tatcttagct tattgtaccc
3001   tgctcgaggg tcacggaaca tcctcctggt gtctgatggg cacctccagg atgagagcct
3061   gacattacag ctcgtgaaga ggagccgccc gcacaccagg ttattcgcct gcggtatcgg
3121   ttctacagca aatcgtcacg tcttaaggat tttgtcccag tgtggtgccg gagtatttga
3181   atattttaat gcaaaatcca agcatagttg gagaaaacag atagaagacc aaatgaccag
3241   gctatgttct ccgagttgcc actctgtctc cgtcaaatgg cagcaactca atccagatgc
3301   gcccgaggcc ctgcaggccc cagcccaggt gccatccttg tttcgcaatg atcgactcct
3361   tgtctatgga ttcattcctc actgcacaca ggcaactctg tgtgcactaa ttcaagagaa
3421   agaattttgt acaatggtgt cgactactga gcttcagaag acaactggaa ctatgatcca
3481   caagctggca gcccgagctc taatcagaga ttatgaagat ggcattcttc acgaaaatga
3541   aaccagtcat gagatgaaaa aacaaacctt gaaatctctg attattaaac tcagtaaaga
3601   aaactctctc ataacacaat ttacaagctt tgtggcagtt gagaaaaggg atgagaatga
3661   gtcacctttt cctgatattc caaaagtttc tgaacttatt gccaaagaag atgtagactt
3721   cctgccctac atgagctggc agggggaacc ccaagaagcc gtcaggaacc agtctctttt
3781   agcatcctct gagtggccag aattacgttt atccaaacga aaacatagga aaattccatt
3841   ttccaaaaga aaaatggaat tatctcagcc agaagtttct gaagattttg aagaggatgc
3901   cttaggtgta ctaccagctt tcacatcaaa tttggaacgt ggacgtgtgg aaaagctatt
3961   ggatttaagt tggacagagt catgtaaacc aacagcaact gaaccactat ttaagaaagt
4021   cagtccatgg gaaacatcta cttctagctt ttttcctatt ttggctccgg ccgttggttc
4081   ctatcttacc ccgactaccc gcgctcacag tcctgcttcc ttgtcttttg cctcatatcg
4141   tcaggtagct agtttcggtt cagctgctcc tcccagacag tttgatgcat ctcaattcag
4201   ccaaggccct gtgcctggca cttgtgctga ctggatccca cagtcggcgt cttgtcccac
4261   aggacctccc cagaacccac cttctgcacc ctattgtggc attgtttttt cagggagctc
4321   attaagctct gcacagtctg ctccactgca acatcctgga ggctttacta ccaggccttc
4381   tgctggcacc ttccctgagc tggattctcc ccagcttcat ttctctcttc ctacagaccc
4441   tgatcccatc agaggttttg ggtcttatca tccctctgct tactctcctt ttcattttca
4501   accttccgca gcctctttga ctgccaacct taggctgcca atggcctctg ctttacctga
4561   ggctctttgc agtcagtccc ggactacccc agtagatctc tgtcttctag aagaatcagt
4621   aggcagtctc gaaggaagtc gatgtcctgt ctttgctttt caaagttctg acacagaaag
4681   tgatgagcta tcagaagtac ttcaagacag ctgcttttta caaataaaat gtgatacaaa
4741   agatgacagt atcccgtgct ttctggaagt aaaagaagag gatgaaatag tgtgcacaca
4801   acactggcag gatgctgtgc cttggacaga actcctcagt ctacagacag aggatggctt
4861   ctggaaactt acaccagaac tgggacttat attaaatctt aatacaaatg gtttgcacag
4921   ctttcttaaa caaaaaggca ttcaatctct aggtgtaaaa ggaagagaat gtctcctgga
4981   cctaattgcc acaatgctgg tactacagtt tattcgcacc aggttggaaa aagagggaat
5041   agtgttcaaa tcactgatga aaatggatga cccttctatt tccaggaata ttccctgggc
5101   ttttgaggca ataaagcaag caagtgaatg ggtaagaaga actgaaggac agtacccatc
5161   tatctgccca cggcttgaac tggggaacga ctgggactct gccaccaagc agttgctggg
5221   actccagccc ataagcactg tgtcccctct tcatagagtc ctccattaca gtcaaggcta
5281   agtcaaatga aactgaattt taaacttttt gcatgcttct atgtagaaaa taatcaaatg
5341   ataatagata cttataatga aacttcatta aggtttcatt cagtgtagca attactgtct
5401   ttaaaaatta agtggaagaa gaattacttt aatcaactaa caagcaataa taaaatgaaa
5461   cttaaaat
序列2-PARP-2的人cDNA序列
1      ctagaattca gcggccgctg aattctaggc ggcgcggcgg cgacggagca ccggcggcgg
61     cagggcgaga gcattaaatg aaagcaaaag agttaataat ggcaacacgg ctccagaaga
121    ctcttcccct gccaagaaaa ctcgtagatg ccagagacag gagtcgaaaa agatgcctgt
181    ggctggagga aaagctaata aggacaggac agaagacaag caagatggta tgccaggaag
241    gtcatgggcc agcaaaaggg tctctgaatc tgtgaaggcc ttgctgttaa agggcaaagc
301    tcctgtggac ccagagtgta cagccaaggt ggggaaggct catgtgtatt gtgaaggaaa
361    tgatgtctat gatgtcatgc taaatcagac caatctccag ttcaacaaca acaagtacta
421    tctgattcag ctattagaag atgatgccca gaggaacttc agtgtttgga tgagatgggg
481    ccgagttggg aaaatgggac agcacagcct ggtggcttgt tcaggcaatc tcaacaaggc
541    caaggaaatc tttcagaaga aattccttga caaaacgaaa aacaattggg aagatcgaga
601    aaagtttgag aaggtgcctg gaaaatatga tatgctacag atggactatg ccaccaatac
661    tcaggatgaa gaggaaacaa aaaaagagga atctcttaaa tctcccttga agccagagtc
721    acagctagat cttcgggtac aggagttaat aaagttgatc tgtaatgttc aggccatgga
781    agaaatgatg atggaaatga agtataatac caagaaagcc ccacttggga agctgacagt
841    ggcacaaatc aaggcaggtt accagtctct taagaagatt gaggattgta ttcgggctgg
901    ccagcatgga cgagctctca tggaagcatg caatgaattc tacaccagga ttccgcatga
961    ctttggactc cgtactccto cactaatccg gacacagaag gaactgtcag aaaaaataca
1021   attactagag gctttgggag acattgaaat tgctattaag ctggtgaaaa cagagctaca
1081   aagcccagaa cacccattgg accaacacta tagaaaccta cattgtgcct tgcgccccct
1141   tgaccatgaa agttacgagt tcaaagtgat ttcccagtac ctacaatcta cccatgctcc
1201   cacacacagc gactatacca tgaccttgct ggatttgttt gaagtggaga aggatggtga
1261   gaaagaagcc ttcagagagg accttcataa caggatgctt ctatggcatg gttccaggat
1321   gagtaactgg gtgggaatct tgagccatgg gcttcgaatt gcccaccctg aagctcccat
1381   cacaggttac atgtttggga aaggaatcta ctttgctgac atgtcttcca agagtgccaa
1441   ttactgcttt gcctctcgcc taaagaatac aggactgctg ctcttatcag aggtagctct
1501   aggtcagtgt aatgaactac tagaggccaa tcctaaggcc gaaggattgc ttcaaggtaa
1561   acatagcacc aaggggctgg gcaagatggc tcccagttct gcccacttcg tcaccctgaa
1621   tgggagtaca gtgccattag gaccagcaag tgacacagga attctgaatc cagatggtta
1681   taccctcaac tacaatgaat atattgtata taaccccaac caggtccgta tgcggtacct
1741   tttaaaggtt cagtttaatt tccttcagct gtggtgaatg ttgatcttaa ataaaccaga
1801   gatctgatct tcaagcaaga aaataagcag tgttgtactt gtgaattttg tgatatttta
1861   tgtaataaaa actgtacagg tctaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
序列3-PARP-3的人cDNA序列
1      tgggactggt cgcctgactc ggcctgcccc agcctctgct tcaccccact ggtggccaaa
61     tagccgatgt ctaatccccc acacaagctc atccccggcc tctgggattg ttgggaattc
121    tctccctaat tcacgcctga ggctcatgga gagttgctag acctgggact gccctgggag
181    gcgcacacaa ccaggccggg tggcagccag gacctctccc atgtccctgc ttttcttggc
241    catggctcca aagccgaagc cctgggtaca gactgagggc cctgagaaga agaagggccg
301    gcaggcagga agggaggagg accccttccg ctccaccgct gaggccctca aggccatacc
361    cgcagagaag cgcataatcc gcgtggatcc aacatgtcca ctcagcagca accccgggac
421    ccaggtgtat gaggactaca actgcaccct gaaccagacc aacatcgaga acaacaacaa
481    caagttctac atcatccagc tgctccaaga cagcaaccgc ttcttcacct gctggaaccg
541    ctggggccgt gtgggagagg tcggccagtc aaagatcaac cacttcacaa ggctagaaga
601    tgcaaagaag gactttgaga agaaatttcg ggaaaagacc aagaacaact gggcagagcg
661    ggaccacttt gtgtctcacc cgggcaagta cacacttatc gaagtacagg cagaggatga
721    ggcccaggaa gctgtggtga aggtggacag aggcccagtg aggactgtga ctaagcgggt
781    gcagccctgc tccctggacc cagccacgca gaagctcatc actaacatct tcagcaagga
841    gatgttcaag aacaccatgg ccctcatgga cctggatgtg aagaagatgc ccctgggaaa
901    gctgagcaag caacagattg cacggggttt cgaggccttg gaggcgctgg aggaggccct
961    gaaaggcccc acggatggtg gccaaagcct ggaggagctg tcctcacact tttacaccgt
1021   catcccgcac aacttcggcc acagccagcc cccgcccatc aattcccctg agcttctgca
1081   ggccaagaag gacatgctgc tggtgctggc ggacatcgag ctggcccagg ccctgcaggc
1141   agtctctgag caggagaaga cggtggagga ggtgccacac cccctggacc gagactacca
1201   gcttctcaag tgccagctgc agctgctagactctggagca cctgagtaca aggtgataca
1261   gacctactta gaacagactg gcagcaacca caggtgccct acacttcaac acatctggaa
1321   agtaaaccaa gaaggggagg aagacagatt ccaggcccac tccaaactgg gtaatcggaa
1381   gctgctgtgg catggcacca acatggccgt ggtggccgcc atcctcacta gtgggctccg
1441   catcatgcca cattctggtg ggcgtgttgg caagggcatc tactttgcct cagagaacag
1501   caagtcagct ggatatgtta ttggcatgaa gtgtggggcc caccatgtcg gctacatgtt
1561   cctgggtgag gtggccctgg gcagagagca ccatatcaac acggacaacc ccagcttgaa
1621   gagcccacct cctggcttcg acagtgtcat tgcccgaggc cacaccgagc ctgatccgac
1681   ccaggacact gagttggagc tggatggcca gcaagtggtg gtgccccagg gccagcctgt
1741   gccctgccca gagttcagca gctccacatt ctcccagagc gagtacctca tctaccagga
1801   gagccagtgt cgcctgcgct acctgctgga ggtccacctc tgagtgcccg ccctgtcccc
1861   cggggtcctg caaggctgga ctgtgatctt caatcatcct gcccatctct ggtaccccta
1921   tatcactcct ttttttcaag aatacaatac gttgttgtta actatagtca ccatgctgta
1981   caagatccct gaacttatgc ctcctaactg aaattttgta ttctttgaca catctgccca
2041   gtccctctcc tcccagccca tggtaaccag catttgactc tttacttgta taagggcagc
2101   ttttataggt tccacatgta agtgagatca tgcagtgttt gtctttctgt gcctggctta
2161   tttcactcag cataatgtgc accgggttca cccatgtttt cataaatgac aagatttcct
2221   cctttaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa
序列4-Tankyrase 1的人gDNA序列
1      cgaagatggc ggcgtcgcgt cgctctcagc atcatcacca ccatcatcaa caacagctcc
61     agcccgcccc aggggcttca gcgccgccgc cgccacctcc tcccccactc agccctggcc
121    tggccccggg gaccacccca gcctctccca cggccagcgg cctggccccc ttcgcctccc
181    tgcggcacgg cctagcgctg ccggaggggg atggcagtcg ggatccgccc gacaggcccc
241    gatccccgga cccggttgac ggtaccagct gttgcagtac caccagcaca atctgtaccg
301    tcgccgccgc tcccgtggtc ccagcggttt ctacttcatc tgccgctggg gtcgctccca
361    acccagccgg cagtggcagt aacaattcao cgtcgtcctc ttcttccccg acttcttcct
421    catcttcctc tccatcctcc cctggatcga gcttggcgga gagccccgag gcggccggag
481    ttagcagcac agcaccactg gggcctgggg cagcaggacc tgggacaggg gtcccagcag
541    tgagcggggc cctacgggaa ctgctggagg cctgtcgcaa tggggacgtg tcccgggtaa
601    agaggctggt ggacgcggca aacgtaaatg caaaggacat ggccggccgg aagtcttctc
661    ccctgcactt cgctgcaggt tttggaagga aggatgttgt agaacactta ctacagatgg
721    gtgctaatgt ccacgctcgt gatgatggag gtctcatccc gcttcataat gcctgttctt
781    ttggccatgc tgaggttgtg agtctgttat tgtgccaagg agctgatcca aatgccaggg
841    ataactggaa ctatacacct ctgcatgaag ctgctattaa agggaagatc gatgtgtgca
901    ttgtgctgct gcagcacgga gctgacccaa acattcggaa cactgatggg aaatcagccc
961    tggacctggc agatccttca gcaaaagctg tccttacagg tgaatacaag aaagacgaac
1021   tcctagaagc tgctaggagt ggtaatgaag aaaaactaat ggctttactg actcctctaa
1081   atgtgaattg ccatgcaagt gatgggcgaa agtcgactcc tttacatcta gcagcgggct
1141   acaacagagt tcgaatagtt cagcttcttc ttcagcatgg tgctgatgtt catgcaaaag
1201   acaaaggtgg acttgtgcct cttcataatg catgttcata tggacattat gaagtcacag
1261   aactgctact aaagcatgga gcttgtgtta atgccatgga tctctggcag tttactccac
1321   tgcacgaggc tgcttccaag aaccgtgtag aagtctgctc tttgttactt agccatggcg
1381   ctgatcctac gttagtcaac tgccatggca aaagtgctgt ggatatggct ccaactccgg
1441   agcttaggga gagattgact tatgaattta aaggtcattc tttactacaa gcagccagag
1501   aagcagactt agctaaagtt aaaaaaacac tcgctctgga aatcattaat ttcaaacaac
1561   cgcagtctca tgaaacagca ctgcactgtg ctgtggcctc tctgcatccc aaacgtaaac
1621   aagtgacaga attgttactt agaaaaggag caaatgttaa tgaaaaaaat aaagatttca
1681   tgactcccct gcatgttgca gccgaaagag cccataatga tgtcatggaa gttctgcata
1741   agcatggcgc caagatgaat gcactggaca cccttggtca gactgctttg catagagccg
1801   ccctagcagg ccacctgcag acctgccgcc tcctgctgag ttacggctct gacccctcca
1861   tcatctcctt acaaggcttc acagcagcac agatgggcaa tgaagcagtg cagcagattc
1921   tgagtgtgag ttacggctct gacccctcca tcatctcctt acaaggcttc acagcagcac
1981   agatgggcaa tgaagcagtg cagcagattc tgagtggtca ttcgtagata gtgatcattc
2041   tacttcagcc ttaatggtga tcttgagacg ggaagattta gaaggaaatc tatccagcat
2101   gtcttcactg tcaacatgaa gagtacacct atacgtactt ctgatgttga ttatcgactc
2161   ttagaggcat ctaaagctgg agacttggaa actgtgaagc aactttgcag ctctcaaaat
2221   gtgaattgta gagacttaga gggccggcat tccacgccct tacacttcgc agcaggctac
2281   aacagagtac acctatacgt acttctgatg ttgattatcg actcttagag gcatctaaag
2341   ctggagactt ggaaactgtg aagcaacttt gcagctctca aaatgtgaat tgtagagact
2401   tagagggccg gcattccacg cccttacact tcgcagcagg ctacaaccgc gtgtctgttg
2461   tagagtacct gctacaccac ggtgccgatg tccatgccaa agacaagggt ggcttggtgc
2521   cccttcataa tgcctgttca tatggacact atgaggtggc tgagctttta gtaaggcatg
2581   gggcttctgt caatgtggcg gacttatgga aatttacccc tctccatgaa gcagcagcta
2641   aaggaaagta tgaaatctgc aagctccttt taaaacatgg agcagatcca actaaaaaga
2701   acagagatgg aaatacacct ttggatttgg taaaggaagg agacacagat attcaggact
2761   tactgaaagg ggatgctgct ttgttggatg ctgccaagaa gggctgcctg gcaagagtgc
2821   agaagctctg taccccagag aatatcaact gcagagacac ccagggcaga aattcaaccc
2881   ctctgcacct ggcagcaggc tataataacc tggaagtagc tgaatatctt ctagagcatg
2941   gagctgatgt taatgcccag gacaagggtg gtttaattcc tcttcataat gcggcatctt
3001   atgggcatgt tgacatagcg gctttattga taaaatacaa cacgtgtgta aatgcaacag
3061   ataagtgggc gtttactccc ctccatgaag cagcccagaa aggaaggacg cagctgtgcg
3121   ccctcctcct agcgcatggt gcagacccca ccatgaagaa ccaggaaggc cagacgcctc
3181   tggatctggc aacagctgac gatatcagag ctttgctgat agatgccatg cccccagagg
3241   ccttacctac ctgttttaaa cctcaggcta ctgtagtgag tgcctctctg atctcaccag
3301   catccacccc ctcctgcctc tcggctgcca gcagcataga caacctcact ggccctttag
3361   cagagttggc cgtaggagga gcctccaatg caggggatgg cgccgcggga acagaaagga
3421   aggaaggaga agttgctggt cttgacatga atatcagcca atttctaaaa agccttggcc
3481   ttgaacacct tcgggatatc tttgaaacag aacagattac actagatgtg ttggctgata
3541   tgggtcatga agagttgaaa gaaataggca tcaatgcata tgggcaccgc cacaaattaa
3601   tcaaaggagt agaaagactc ttaggtggac aacaaggcac caatccttat ttgacttttc
3661   actgtgttaa tcagggaacg attttgctgg atcttgctcc agaagataaa gaatatcagt
3721   cagtggaaga agagatgcaa agtactattc gagaacacag agatggtggt aatgctggcg
3781   gcatcttcaa cagatacaat gtcattcgaa ttcaaaaagt tgtcaacaag aagttgaggg
3841   agcggttctg ccaccgacag aaggaagtgt ctgaggagaa tcacaaccat cacaatgagc
3901   gcatgttgtt tcatggttct cctttcatta atgccattat tcataaaggg tttgatgagc
3961   gacatgcata cataggagga atgtttgggg ccgggattta ttttgctgaa aactcctcaa
4021   aaagcaacca atatgtttat ggaattggag gaggaacagg ctgccctaca cacaaggaca
4081   ggtcatgcta tatatgtcac agacaaatgc tcttctgtag agtgaccctt gggaaatcct
4141   ttctgcagtt tagcaccatg aaaatggccc acgcgcctcc agggcaccac tcagtcattg
4201   gtagaccgag cgtcaatggg ctggcatatg ctgaatatgt catctacaga ggagaacagg
4261   catacccaga gtatcttatc acttaccaga tcatgaagcc agaagcccct tcccagaccg
4321   caacagccgc agagcagaag acctagtgaa tgcctgctgg tgaaggccag atcagatttc
4381   aacctgggac tggattacag aggattgttt ctaataacaa catcaatatt ctagaagtcc
4441   ctgacagcct agaaataagc tgtttgtctt ctataaagca ttgctatagt g
序列5-Tankyrase 2的人mRNA序列
1      cgcgccgcct cgctagccga aacctgccca gccggtgccc ggccactgcg cacgcgcggg
61     acgacgtcac gtgcgctccc ggggctggac ggagctggca ggaggggcct tgccagcttc
121    cgccgccgcg tcgtttcagg acccggacgg cggattcgcg ctgcctccgc cgccgcgggg
181    cagccggggg gcagggagcc cagcgagggg cgcgcgtggg cgcggccatg ggactgcgcc
241    ggatccggtg acagcaggga gccaagcggc ccgggccctg agcgcgtctt ctccgggggg
301    cctcgccctc ctgctcgcgg ggccggggct cctgctccgg ttgctggcgc tgttgctggc
361    tgtggcggcg gccaggatca tgtcgggtcg ccgctgcgcc ggcgggggag cggcctgcgc
421    gagcgccgcg gccgaggccg tggagccggc cgcccgagag ctgttcgagg cgtgccgcaa
481    cggggacgtg gaacgagtca agaggctggt gacgcctgag aaggtgaaca gccgcgacac
541    ggcgggcagg aaatccaccc cgctgcactt cgccgcaggt tttgggcgga aagacgtagt
601    tgaatatttg cttcagaatg gtgcaaatgt ccaagcacgt gatgatgggg gccttattcc
661    tcttcataat gcatgctctt ttggtcatgc tgaagtagtc aatctccttt tgcgacatgg
721    tgcagacccc aatgctcgag ataattggaa ttatactcct ctccatgaag ctgcaattaa
781    aggaaagatt gatgtttgca ttgtgctgtt acagcatgga gctgagccaa ccatccgaaa
841    tacagatgga aggacagcat tggatttago agatccatct gccaaagcag tgcttactgg
901    tgaatataag aaagatgaac tcttagaaag tgccaggagt ggcaatgaag aaaaaatgat
961    ggctctactc acaccattaa atgtcaactg ccacgcaagt gatggcagaa agtcaactcc
1021   attacatttg gcagcaggat ataacagagt aaagattgta cagctgttac tgcaacatgg
1081   agctgatgtc catgctaaag ataaaggtga tctggtacca ttacacaatg cctgttctta
1141   tggtcattat gaagtaactg aacttttggt caagcatggt gcctgtgtaa atgcaatgga
1201   cttgtggcaa ttcactcctc ttcatgaggc agcttctaag aacagggttg aagtatgttc
1261   tcttctctta agttatggtg cagacccaac actgctcaat tgtcacaata aaagtgctat
1321   agacttggct cccacaccac agttaaaaga aagattagca tatgaattta aaggccactc
1381   gttgctgcaa gctgcacgag aagctgatgt tactcgaatc aaaaaacatc tctctctgga
1441   aatggtgaat ttcaagcatc ctcaaacaca tgaaacagca ttgcattgtg ctgctgcatc
1501   tccatatccc aaaagaaagc aaatatgtga actgttgcta agaaaaggag caaacatcaa
1561   tgaaaagact aaagaattct tgactcctct gcacgtggca tctgagaaag ctcataatga
1621   tgttgttgaa gtagtggtga aacatgaagc aaaggttaat gctctggata atcttggtca
1681   gacttctcta cacagagctg catattgtgg tcatctacaa acctgccgcc tactcctgag
1741   ctatgggtgt gatcctaaca ttatatccct tcagggcttt actgctttac agatgggaaa
1801   tgaaaatgta cagcaactcc tccaagaggg tatctcatta ggtaattcag aggcagacag
1861   acaattgctg gaagctgcaa aggctggaga tgtcgaaact gtaaaaaaac tgtgtactgt
1921   tcagagtgtc aactgcagag acattgaagg gcgtcagtct acaccacttc attttgcagc
1981   tgggtataac agagtgtccg tggtggaata tctgctacag catggagctg atgtgcatgc
2041   taaagataaa ggaggccttg tacctttgca caatgcatgt tcttatggac attatgaagt
2101   tgcagaactt cttgttaaac atggagcagt agttaatgta gctgatttat ggaaatttac
2161   acctttacat gaagcagcag caaaaggaaa atatgaaatt tgcaaacttc tgctccagca
2221   tggtgcagac cctacaaaaa aaaacaggga tggaaatact cctttggatc ttgttaaaga
2281   tggagataca gatattcaag atctgcttag gggagatgca gctttgctag atgctgccaa
2341   gaagggttgt ttagccagag tgaagaagtt gtcttctcct gataatgtaa attgccgcga
2401   tacccaaggc agacattcaa cacctttaca tttagcagct ggttataata atttagaagt
2461   tgcagagtat ttgttacaac acggagctga tgtgaatgcc caagacaaag gaggacttat
2521   tcctttacat aatgcagcat cttacgggca tgtagatgta gcagctctac taataaagta
2581   taatgcatgt gtcaatgcca cggacaaatg ggctttcaca cctttgcacg aagcagccca
2641   aaagggacga acacagcttt gtgctttgtt gctagcccat ggagctgacc cgactcttaa
2701   aaatcaggaa ggacaaacac ctttagattt agtttcagca gatgatgtca gcgctcttct
2761   gacagcagcc atgcccccat ctgctctgcc ctcttgttac aagcctcaag tgctcaatgg
2821   tgtgagaagc ccaggagcca ctgcagatgc tctctcttca ggtccatcta gcccatcaag
2881   cctttctgca gccagcagtc ttgacaactt atctgggagt ttttcagaac tgtcttcagt
2941   agttagttca agtggaacag agggtgcttc cagtttggag aaaaaggagg ttccaggagt
3001   agattttagc ataactcaat tcgtaaggaa tcttggactt gagcacctaa tggatatatt
3061   tgagagagaa cagatcactt tggatgtatt agttgagatg gggcacaagg agctgaagga
3121   gattggaatc aatgcttatg gacataggca caaactaatt aaaggagtcg agagacttat
3181   ctccggacaa caaggtctta acccatattt aactttgaac acctctggta gtggaacaat
3241   tcttatagat ctgtctcctg atgataaaga gtttcagtct gtggaggaag agatgcaaag
3301   tacagttcga gagcacagag atggaggtca tgcaggtgga atcttcaaca gatacaatat
3361   tctcaagatt cagaaggttt gtaacaagaa actatgggaa agatacactc accggagaaa
3421   agaagtttct gaagaaaacc acaaccatgc caatgaacga atgctatttc atgggtctcc
3481   ttttgtgaat gcaattatcc acaaaggctt tgatgaaagg catgcgtaca taggtggtat
3541   gtttggagct ggcatttatt ttgctgaaaa ctcttccaaa agcaatcaat atgtatatgg
3601   aattggagga ggtactgggt gtccagttca caaagacaga tcttgttaca tttgccacag
3661   gcagctgctc ttttgccggg taaccttggg aaagtctttc ctgcagttca gtgcaatgaa
3721   aatggcacat tctcctccag gtcatcactc agtcactggt aggcccagtg taaatggcct
3781   agcattagct gaatatgtta tttacagagg agaacaggct tatcctgagt atttaattac
3841   ttaccagatt atgaggcctg aaggtatggt cgatggataa atagttattt taagaaacta
3901   attccactga acctaaaatc atcaaagcag cagtggcctc tacgttttac tcctttgctg
3961   aaaaaaaatc atcttgccca caggcctgtg gcaaaaggat aaaaatgtga acgaagttta
4021   acattctgac ttgataaagc tttaataatg tacagtgttt tctaaatatt tcctgttttt
4081   tcagcacttt aacagatgcc attccaggtt aaactgggtt gtctgtacta aattataaac
4141   agagttaact tgaacctttt atatgttatg cattgattct aacaaactgt aatgccctca
4201   acagaactaa ttttactaat acaatactgt gttctttaaa acacagcatt tacactgaat
4261   acaatttcat ttgtaaaact gtaaataaga gcttttgtac tagcccagta tttatttaca
4321   ttgctttgta atataaatct gttttagaac tgcagcggtt tacaaaattt tttcatatgt
4381   attgttcatc tatacttcat cttacatcgt catgattgag tgatctttac atttgattcc
4441   agaggctatg ttcagttgtt agttgggaaa gattgagtta tcagatttaa tttgccgatg
4501   ggagccttta tctgtcatta gaaatctttc tcatttaaga acttatgaat atgctgaaga
4561   tttaatttgt gatacctttg tatgtatgag acacattcca aagagctcta actatgatag
4621   gtcctgatta ctaaagaagc ttctttactg gcctcaattt ctagctttca tgttggaaaa
4681   ttttctgcag tccttctgtg aaaattagag caaagtgctc ctgtttttta gagaaactaa
4741   atcttgctgt tgaacaatta ttgtgttctt ttcatggaac ataagtagga tgttaacatt
4801   tccagggtgg gaagggtaat cctaaatcat ttcccaatct attctaatta ccttaaatct
4861   aaaggggaaa aaaaaaatca caaacaggac tgggtagttt tttatcctaa gtatattttt
4921   tcctgttctt tttacttggt tttattgctg tatttatagc caatctatac atcatgggta
4981   aacttaaccc agaactataa aatgtagttg tttcagtccc cttcaggcct cctgaatggg
5041   caagtgcagt gaaacaggtg cttcctgctc ctgggttttc tctccatgat gttatgccca
5101   attggaaata tgctgtcagt ttgtgcacca tatggtgacc acgcctgtgc tcagtttggc
5161   agctatagaa ggaaatgctg tcccataaaa tgccatccct atttctaata taacactctt
5221   ttccaggaag catgcttaag catcttgtta cagagacata catccattat ggcttggcaa
5281   tctcttttat ttgttgactc tagctccctt caaagtcgag gaaagatctt tactcactta
5341   atgaggacat tccccatcac tgtctgtacc agttcacctt tattttacgt tttattcagt
5401   ctgtaaatta actggccctt tgcagtaact tgtacataaa gtgctagaaa atcatgttcc
5461   ttgtcctgag taagagttaa tcagagtaag tgcatttctg gagttgtttc tgtgatgtaa
5521   attatgatca ttatttaaga agtcaaatcc tgatcttgaa gtgcttttta tacagctctc
5581   taataattac aaatatccga aagtcatttc ttggaacaca agtggagtat gccaaatttt
5641   atatgaattt ttcagattat ctaagcttcc aggttttata attagaagat aatgagagaa
5701   ttaatggggt ttatatttac attatctctc aactatgtag cccatattac tcaccctatg
5761   agtgaatctg gaattgcttt tcatgtgaaa tcattgtggt ctatgagttt acaatactgc
5821   aaactgtgtt attttatcta aaccattgct taatgagtgt gtttttccat gaatgaatat
5881   accgtggttc atatgttagc atggcagcat tttcagatag ctttttgttt gttgggaagt
5941   tggggttttg gggggagggg gagtattagt acgttgcatg gaatagccta ctttataatg
6001   atgggaatgc tttttctttt gttttgggat tttttttttt gaagtgaaat ttaacttttt
6061   gtgccagtag tactattata cccatcttca gtgtcttact tgtactgtat caaattccat
6121   accctcattt aattcttaat aaaactgttc acttgtaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
6181   aaaaaaaaa
序列6-VPARP的人mRNA序列
1      cgcccgccca gccccggggg cagggaaagc ctaaattacg gaattaccgc gagcaaggag
61     cgcggaatcg gggagcgtcc ggagctagct ggatcctcta ggcaggatgg tgatgggaat
121    ctttgcaaat tgtatcttct gtttgaaagt gaagtactta cctcagcagc agaagaaaaa
181    gctacaaact gacattaagg aaaatggcgg aaagttttcc ttttcgttaa atcctcagtg
241    cacacatata atcttagata atgctgatgt tctgagtcag taccaactga attctatcca
301    aaagaaccac gttcatattg caaacccaga ttttatatgg aaatctatca gagaaaagag
361    actcttggat gtaaagaatt atgatcctta taagcccctg gacatcacac cacctcctga
421    tcagaaggcg agcagttctg aagtgaaaac agaaggtcta tgcccggaca gtgccacaga
481    ggaggaagac actgtggaac tcactgagtt tggtatgcag aatgttgaaa ttcctcatct
541    tcctcaagat tttgaagttg caaaatataa caccttggag aaagtgggaa tggagggagg
601    ccaggaagct gtggtggtgg agcttcagtg ttcgcgggac tccagggact gtcctttcct
661    gatatcctca cacttcctcc tggatgatgg catggagact agaagacagt ttgctataaa
721    gaaaacctct gaagatgcaa gtgaatactt tgaaaattac attgaagaac tgaagaaaca
781    aggatttcta ctaagagaac atttcacacc tgaagcaacc caattagcat ctgaacaatt
841    gcaagcattg cttttggagg aagtcatgaa ttcaagcact ctgagccaag aggtgagcga
901    tttagtagag atgatttggg cagaggccct gggccacctg gaacacatgc ttctcaagcc
961    agtgaacagg attagcctca acgatgtgag caaggcagag gggattctcc ttctagtaaa
1021   ggcagcactg aaaaatggag aaacagcaga gcaattgcaa aagatgatga cagagtttta
1081   cagactgata cctcacaaag gcacaatgcc caaagaagtg aacctgggac tattggctaa
1141   gaaagcagac ctctgccagc taataagaga catggttaat gtctgtgaaa ctaatttgtc
1201   caaacccaac ccaccatccc tggccaaata ccgagctttg aggtgcaaaa ttgagcatgt
1261   tgaacagaat actgaagaat ttctcagggt tagaaaagag gttttgcaga atcatcacag
1321   taagagccca gtggatgtct tgcagatatt tagagttggc agagtgaatg aaaccacaga
1381   gtttttgagc aaacttggta atgtgaggcc cttgttgcat ggttctcctg tacaaaacat
1441   cgtgggaatc ttgtgtcgag ggttgctttt acccaaagta gtggaagatc gtggtgtgca
1501   aagaacagac gtcggaaacc ttggaagtgg gatttatttc agtgattcgc tcagtacaag
1561   tatcaagtac tcacacccgg gagagacaga tggcaccaga ctcctgctca tttgtgacgt
1621   agccctcgga aagtgtatgg acttacatga gaaggacttt cccttaactg aagcaccacc
1681   aggctacgac agtgtgcatg gagtttcaca aacagcctct gtcaccacag actttgagga
1741   tgatgaattt gttgtctata aaaccaatca ggttaaaatg aaatatatta ttaaattttc
1801   catgcctgga gatcagataa aggactttca tcctagtgat catactgaat tagaggaata
1861   cagacctgag ttttcaaatt tttcaaaggt tgaagattac cagttaccag atgccaaaac
1921   ttccagcagc accaaggccg gcctccagga tgcctctggg aacttggttc ctctggagga
1981   tgtccacatc aaagggagaa tcatagacac tgtagcccag gtcattgttt ttcagacata
2041   cacaaataaa agtcacgtgc ccattgaggc aaaatatatc tttcctttgg atgacaaggc
2101   cgctgtgtgt ggcttcgaag ccttcatcaa tgggaagcac atagttggag agattaaaga
2161   gaaggaagaa gcccagcaag agtacctaga agccgtgacc cagggccatg gcgcttacct
2221   gatgagtcag gatgctccgg acgtttttac tgtaagtgtt ggaaacttac cccctaaggc
2281   taaggttctt ataaaaatta cctacatcac agaactcagc atcctgggca ctgttggtgt
2341   ctttttcatg cccgccaccg tagcaccctg gcaacaggac aaggcttcga atgaaaacct
2401   tcaggataca gtagagaaga tttgtataaa agaaatagga acaaagcaaa gcttcccttt
2461   gactatgtct attgagatgc cgtatgtgat tgaattcatt ttcagtgaca cacatgaact
2521   gaaacaaaag cgcacagact gcaaagctgt cattagcacc atggaaggca gctccttaga
2581   cagcagtgga ttttctctcc acatcggttt gtctgctgcc tatctcccaa gaatgtggg
2641   tgaaaaacat ccagaaaaag aaagcgaggc ttgcatgctt gtctttcaac ccgatctcga
2701   tgtcgacctc cctgacctag ccagtgagag cgaagtgatt atttgtcttg actgctccag
2761   ttccatggag ggtgtgacat tcttgcaagc caagcaaatc accttgcatg cgctgtcctt
2821   ggtgggtgag aagcagaaag taaatattat ccagttcggc acaggttaca aggagctatt
2881   ttcgtatcct aagcatatca caagcaatac cacggcagca gagttcatca tgtctgccac
2941   acctaccatg gggaacacag acttctggaa aacactccga tatcttagct tattgtaccc
3001   tgctcgaggg tcacggaaca tcctcctggt gtctgatggg cacctccagg atgagagcct
3061   gacattacag ctcgtgaaga ggagccgccc gcacaccagg ttattcgcct gcggtatcgg
3121   ttctacagca aatcgtcacg tcttaaggat tttgtcccag tgtggtgccg gagtatttga
3181   atattttaat gcaaaatcca agcatagttg gagaaaacag atagaagacc aaatgaccag
3241   gctatgttct ccgagttgcc actctgtctc cgtcaaatgg cagcaactca atccagatgc
3301   gcccgaggcc ctgcaggccc cagcccaggt gccatccttg tttcgcaatg atcgactcct
3361   tgtctatgga ttcattcctc actgcacaca agcaactctg tgtgcactaa ttcaagagaa
3421   agaattttgt acaatggtgt cgactactga gcttcagaag acaactggaa ctatgatcca
3481   caagctggca gcccgagctc taatcagaga ttatgaagat ggcattcttc acgaaaatga
3541   aaccagtcat gagatgaaaa aacaaacctt gaaatctctg attattaaac tcagtaaaga
3601   aaactctctc ataacacaat ttacaagctt tgtggcagtt gagaaaaggg atgagaatga
3661   gtcgcctttt cctgatattc caaaagtttc tgaacttatt gccaaagaag atgtagactt
3721   cctgccctac atgagctggc agggggagcc ccaagaagcc gtcaggaacc agtctctttt
3781   agcatcctct gagtggccag aattacgttt atccaaacga aaacatagga aaattccatt
3841   ttccaaaaga aaaatggaat tatctcagcc agaagtttct gaagattttg aagaggatgg
3901   cttaggtgta ctaccagctt tcacatcaaa tttggaacgt ggaggtgtgg aaaagctatt
3961   ggatttaagt tggacagagt catgtaaacc aacagcaact gaaccactat ttaagaaagt
4021   cagtccatgg gaaacatcta cttctagctt ttttcctatt ttggctccgg ccgttggttc
4081   ctatcttacc ccgactaccc gcgctcacag tcctgcttcc ttgtcttttg cctcatatcg
4141   tcaggtagct agtttcggtt cagctgctcc tcccagacag tttgatgcat ctcaattcag
4201   ccaaggccct gtgcctggca cttgtgctga ctggatccca cagtcggcgt cttgtcccac
4261   aggacctcc ccagaacccac cttctgcacc ctattgtggc attgtttttt cagggagctc
4321   attaagctct gcacagtctg ctccactgca acatcctgga ggctttacta ccaggccttc
4381   tgctggcacc ttccctgagc tggattctcc ccagcttcat ttctctcttc ctacagaccc
4441   tgatcccatc agaggttttg ggtcttatca tccctctgct tactctcctt ttcattttca
4501   accttccgca gcctctttga ctgccaacct taggctgcca atggcctctg ctttacctga
4561   ggctctttgc agtcagtccc ggactacccc agtagatctc tgtcttctag aagaatcagt
4621   aggcagtctc gaaggaagtc gatgtcctgt ctttgctttt caaagttctg acacagaaag
4681   tgatgagcta tcagaagtac ttcaagacag ctgcttttta caaataaagt gtgatacaaa
4741   agatgacagt atcccgtgct ttctggaatt aaaagaagag gatgaaatag tgtgcacaca
4801   acactggcag gatgctgtgc cttggacaga actcctcagt ctacagacag aggatggctt
4861   ctggaaactt acaccagaac tgggacttat attaaatctt aatacaaatg gtttgcacag
4921   ctttcttaaa caaaaaggca ttcaatctct aggtgtaaaa ggaagagaat gtctcctgga
4981   cctaattgcc acaatgctgg tactacagtt tattcgcacc aggttggaaa aagagggaat
5041   agtgttcaaa tcactgatga aaatggatga cccttctatt tccaggaata ttccctgggc
5101   ttttgaggca ataaagcaag caagtgaatg ggtaagaaga actgaaggac agtacccatc
5161   tatctgccca cggcttgaac tggggaacga ctgggactct gccaccaagc agttgctggg
5221   actccagccc ataagcactg tgtcccctct tcatagagtc ctccattaca gtcaaggcta
5281   agtcaaatga aactgaattt taaacttttt gcatgcttct atgtagaaaa taatcaaatg
5341   ataatagata attataatga aacttcatta aggtttcatt cagtgtagca attactgtct
5401   ttaaaaatta agtggaagaa gaattacttt aatcaactaa caagcaataa taaaatgaaa
5461   cttaaaataa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

Claims (32)

1.具有式I的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
2.具有式II的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure A2004800273180002C2
3.具有下式的用于抑制PARP活性的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure A2004800273180002C3
4.权利要求1的化合物，其中该化合物为下式的磷酸盐形式：式I-磷酸盐
5.治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
Figure A2004800273180003C2
6.治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
Figure A2004800273180003C3
7.治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备药物中的应用。
8.治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
9.治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
10.治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗因介导同源重组的基因中的遗传缺陷导致的疾病或病患的药物中的应用。
11.如权利要求8-10中任意一项所述的应用，其中所述的缺陷在于编码参与同源重组的蛋白质的基因。
12.如权利要求8-10中任意一项所述的应用，其中所述的缺陷是编码参与同源重组的蛋白质的基因的缺失。
13.如权利要求8-10中任意一项所述的应用，其中所述的缺陷存在于编码参与同源重组的蛋白质的基因的表达。
14.治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于诱导同源重组缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
15.治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于诱导缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
16.治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于诱导缺陷细胞中的编程性细胞死亡的药物中的应用。
17.治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
18.治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
19.治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
20.权利要求15-17中任意一项的化合物的应用，其中所述的癌症为与基因相关的遗传性癌。
21.治疗有效量的式I的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
22.治疗有效量的式II的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
23.治疗有效量的式III的化合物及其药物上可接受的盐在制备用于治疗BRCA1和/或BRCA2表达缺陷型癌细胞的药物中的应用。
24.权利要求21-23中任意一项的化合物的应用，其中待治疗的癌细胞在BRCA1和/或BRCA2表达上是部分或完全缺陷的。
25.药物组合物，其包含式I的化合物及其药物上可接受的盐作为活性组分。
26.药物组合物，其包含式II的化合物及其药物上可接受的盐作为活性组分。
27.药物组合物，其包含式III的化合物及其药物上可接受的盐作为活性组分。
28.权利要求25-27中任意一项的药物组合物，其中该组合物进一步包含至少一种稀释剂和/或载体以及至少一种填充剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述的载体和/或稀释剂选自下列单独的或组合形式中的任一种：盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油和乙醇。
30.治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予如权利要求1中所述的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
31.治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予如权利要求2中所述的式II的化合物或其药物上可接受的盐。
32.治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予如权利要求3中所述的式III的化合物或其药物上可接受的盐。
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