CN110891948A - H3配体的四水合物、其制备方法和含有它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下化合物的四水合物形式：(3S)‑4‑{4‑[3‑(3‑甲基哌啶‑1‑基)丙氧基]苯基}吡啶1‑氧化物二盐酸盐，其制备方法和其治疗用途。

Description

H3配体的四水合物、其制备方法和含有它的药物组合物
本发明涉及式(A)的H3配体的四水合物形式：
Figure BDA0002253085250000011
本发明还涉及所述化合物(A)的四水合物的制备方法，包含它的药物组合物及其治疗用途。
式(A)的化合物为(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐。
在WO 2006/117609中公开了它及其游离碱形式，其草酸盐和盐酸盐，其中公开了许多其他非咪唑组胺H3配体及其治疗用途。
在公开的H3配体中，已发现(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物非常有效。但是，它是液体，不适合用于药物用途。
其草酸盐也不适合作为候选药物，因为草酸盐可能导致草酸钙的沉积。
其单盐酸盐在74℃时熔化，并且在制备药丸时在压缩过程中可能熔化。因此，预期它也不适合进一步开发。
发现二盐酸盐的吸湿性太强，无法满足药品的稳定性要求。
因此，化合物(A)的形式均不适合用于药物用途。
出乎意料的是，发现化合物(A)的四水合物是高度稳定的且具有高熔点的结晶，因此满足候选药物的必要要求。
因此，根据第一个目的，本发明涉及式(A)化合物的四水合物形式。
表述“化合物(A)的四水合物”是指包含一分子化合物(A)和四分子水的化学实体。
“化合物(A)的碱(base)”是指以下化合物：
Figure BDA0002253085250000021
化合物(A)的四水合物形式可以结晶形式存在。
因此，根据一个实施方案，本发明还涉及化合物(A)的四水合物的结晶形式。
化合物(A)的四水合物的结晶形式通常为粉末形式，其特征与化合物(A)的游离碱形式或其他盐相比得到改善。化合物(A)的四水合物对于至少30％至70％的相对湿度是稳定的，与前述二盐酸盐的吸湿性相比，这是一种改善的性能。化合物(A)的四水合物在20℃至40℃的温度范围内也是稳定的。
化合物(A)的四水合物表现出一个或多个以下特征：
根据一个实施方案，当通过毛细管法测量时，化合物(A)的四水合物形式在191℃附近表现出熔融峰。
根据另一个实施方案，通过差示扫描量热法的分析显示出两个吸热事件，其发生在53℃和83℃附近，这对应于四个水分子的损失。最后一个事件被观察到发生在191℃附近。
根据另一个实施方案，化合物(A)的四水合物的含水量为14至16重量％，通常为约15.3±0.7重量％。
根据另一个实施方案，化合物(A)的四水合物形式表现出以下所述的一个或多个粉末X射线衍射图线：
Figure BDA0002253085250000031
更特别的是表现出以下峰：
Figure BDA0002253085250000032
Figure BDA0002253085250000041
根据另一个目的，本发明还涉及化合物(A)的四水合物形式的制备方法。化合物(A)的四水合物可以通过常规方法制备，例如通过浓缩从溶剂中析出，加入反溶剂或降低温度。
根据一个实施方案，化合物(A)的四水合物形式的制备方法包括以下步骤：
-将化合物(A)溶于水中；
-浓缩直至固体分离；和
-干燥所述固体直到所需的最终含水量，例如14-16重量％，特别是约15.3±0.7重量％。
浓缩通常可以通过蒸发来实现。
根据另一个实施方案，该方法包括以下步骤：
-将盐酸水溶液加至化合物(A)的碱形式；
-加入丙酮并接种(seeding)直至固体分离；
-过滤；和
-干燥所述固体直到所需的最终含水量，例如14-16重量％，特别是约15.3±0.7重量％。
化合物(A)可以如WO 2006/117609中公开的那样制备。
本发明还涉及化合物(A)的四水合物，所述四水合物用于治疗和/或预防人类患者的障碍和/或用于促进健康人类的夜班工作或对时间转换的适应，所述障碍选自阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒和记忆障碍；精神病学病理学状态中的认知缺陷；认知，情绪和不眠障碍，尤其是在老年人中；抑郁或虚弱的状态；帕金森氏病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)；血管性痴呆；眩晕；晕动病；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍；癫痫；抑郁；伴或不伴猝倒症的发作性睡病(narcolepsy with orwithout cataplexy)；孤独症的认知障碍；物质滥用，尤其是酒精滥用障碍；预防物质滥用戒断综合征；中风后疲劳；儿童或成人的注意力缺陷多动障碍(ADHD)的注意力和不眠障碍；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统障碍；白天睡眠过多，例如与帕金森氏病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多和疲劳，
其中所述用途包括以每日包括10至90μg的剂量(相对于化合物(A)的碱)在人类中施用(A)的四水合物。
根据一个实施方案，该用途用于治疗和/或预防睡眠障碍，例如失眠，睡眠启动和维持障碍，睡眠破碎(sleep fragmentation)，深眠状态，睡眠障碍性呼吸，昼夜节律障碍(circadian dysrhythmia)，伴或不伴猝倒症的发作性睡病，白天睡眠过多(包括“睡眠发作”)，例如与帕金森氏病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆相关的白天睡眠过多。另一用途是用于治疗和/或预防物质滥用障碍，尤其是酒精滥用。另一用途是用于治疗和/或预防与中风有关的情绪，认知和不眠障碍。另一用途是用于治疗和/或预防ADHD中的认知和注意力障碍。
本文还公开了一种预防和/或治疗上述障碍的方法，该方法包括将每日包括10至90μg的碱(base)的剂量(相对于化合物(A)的碱)的化合物(A)四水合物和药学上可接受的载体或赋形剂施用有需要的患者。
根据一个实施方案，用于施用人类的(A)的四水合物每日剂量包括每日20至50μg，优选每日30至45μg(相对于化合物(A)的碱)。
根据另一个实施方案，本发明的方法可以包括以每三天一次之间的频率：每隔一日一次(qod)，每日一次(qd)施用化合物(A)的四水合物。优选的是，所述施用可以因此每日进行一次。
应当理解，本发明的剂量是一日内施用的每个施用剂量的累积剂量。
对需要治疗本文描述的疾病和病况的那些受试者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识之内。通过使用临床测试、身体检查、基因测试和医学/家族史，本领域技术人员可以容易地识别出需要这种治疗的那些受试者。
可以改变本发明的式(A)化合物的四水合物的实际剂量水平，以便获得对于特定组合物和施用方法有效获得所需治疗应答的活性成分的量。因此，所选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、施用途径、所需的治疗持续时间和其他因素、患者的状况。
如本领域技术人员那样，主治医生可以通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，主治医生考虑许多因素，包括但不限于：受试者的物种(species)；其大小，年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾病；疾病的涉及程度或严重程度；个别受试者的应答；施用的特定化合物；施用方式；所施用制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。
实现所需的生物学效果所需的化合物(A)的四水合物的量将取决于许多因素，包括待施用的药物剂量，疾病类型，患者的疾病状态和施用途径。
一般而言，要施用的药物的优选剂量可能取决于诸如以下的变量：疾病或障碍的进展的类型和程度，特定患者的整体健康状况，所选化合物的相对生物学功效，和化合物赋形剂的制剂及其施用途径。通常，化合物(A)四水合物的每日剂量低于每位患者90μg。
根据另一个实施方案，本发明的方法还包括施用一种或多种另外的活性成分，其选自抗帕金森氏药物如左旋多巴、罗匹尼罗、利舒脲、溴隐亭、pramixepole，或选自来自另一类的抗发作性睡眠的或传说的抗发作性睡眠的药物(包括莫达非尼)。
化合物(A)的四水合物可通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合而配制成药物组合物。
所述组合物可以方便地以单元剂型(unit dosage form)施用，并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备，例如，如以下中所述：Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,20th ed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000。
化合物(A)的四水合物可以通过各种施用途径施用，所述途径如口服途径；胃肠外途径包括皮下途径，肌肉内途径，静脉内途径；舌下途径，表面的(topical)途径；局部的(local)途径；气管内途径；鼻内途径；透皮途径或直肠途径，活性成分在药物组合物中与药学上可接受的赋形剂或媒介物组合。
因此，根据另一个目的，本发明还涉及包含化合物(A)的四水合物和药学上可接受的赋形剂或媒介物的药物组合物。
根据一个实施方案，所述组合物用于治疗和/或预防以上障碍。
根据一个实施方案，所述组合物适合于以每日包括10至90μg之间的剂量(相对于化合物(A)的碱)施用化合物(A)的四水合物。
对于表面的应用，本发明的组合物可以配制成乳膏剂，凝胶剂，软膏剂或洗剂。
特别地，适合于胃肠外施用的制剂是无菌的，并且包括乳剂，悬浮液，水性和非水性注射溶液，所述制剂可以包含助悬剂和增稠剂和抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗(且具有适当地调节的pH)的溶质。
根据本发明，口服施用合适的制剂中的化合物或组合物是有利的。适于口服施用患者的制剂包括离散单元，例如胶囊，例如软或硬明胶胶囊，片剂，各自均包含预定量的式(A)化合物的四水合物。它们还包括粉剂或颗粒剂。在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
“药学上”或“药学上可接受的”是指当适当地施用动物或人时不产生不利、变应性或其他不良反应的分子实体和组合物。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂，媒介物或载体”尤其包括稀释剂，佐剂(adjuvant)，赋形剂或媒介物。此类成分用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。
在本发明的上下文中，如本文所用，术语“治疗”或“医治”是指逆转，减轻，抑制该术语所应用的障碍或病况或该障碍或病况的一种或多种症状的发展，或预防前述障碍或病况或该障碍或病况的一种或多种症状。
“治疗有效量”是指有效产生期望的治疗效果的根据本发明的化合物/药物的量。
根据本发明，术语“患者”或“有需要的患者”旨在用于受上述障碍影响或可能受其影响的人类或非人类哺乳动物。优选的是，患者是人类。
化合物(A)的四水合物可以单元剂型施用，其中术语“单元剂量(unit dosage)”是指单个剂量，其能够向患者施用并且易于处理和包装，保持为包含活性化合物本身或药学上可接受的组合物的物理和化学稳定的单元剂量。
合适的单元剂型包括口服形式，舌下，含服，气管内，眼内，鼻内形式，通过吸入形式，表面的，透皮，皮下形式，胃肠外形式，直肠形式和植入物。
根据本发明的10至90μg(相对于化合物(A)的碱)的每日剂量可通过施用一半单元剂型，单个单元剂型或者两个或更多个单元剂型来实现，这依据市售单元剂型，要施用的每日剂量和从业人员开处方的给药频率。
附图
图1示出了实施例1中获得的化合物(化合物(A)的四水合物)的X射线衍射图(粉末)。
图2示出了化合物(A)的X射线衍射图(粉末)。
给出以下实施例，其针对本发明的说明性的、非限制性实施方案。
实施例
实施例1：(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物的合成
将210±15g的化合物(A)和200±10g的水装入蒸发容器中。将蒸发系统中浴温度设定为约40℃，并搅拌混合物直至所有沉淀溶解。蒸发水直至产物分离成固体形式。
将含有产物的蒸发容器转移到真空托盘干燥机中，并将产物在30℃下干燥。将产物从蒸发容器转移到实际的干燥容器中，并在30℃下继续干燥直至产物的含水量为15.3±0.7重量％。最后将产物研磨并包装。
实施例2：(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物的合成
将2.5kg的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物溶解在盐酸溶液中并将温度调节至22-30℃。将丙酮加入反应器中，向混合物中加晶种并搅拌。在22-30℃下添加更多的丙酮，直至总添加量为20.0kg。将混合物的温度调节至18-24℃，并将混合物搅拌1.0-2.0h。通过过滤分离产物，并用水和丙酮的混合物进行洗涤。将产物在20-30℃的恒定氮气流下干燥，研磨并包装。
实施例3：X射线粉末衍射
针对粉末形式的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物(实施例1)记录X射线粉末衍射。
·衍射仪Bruker D5000 Matic衍射仪；
·铜阳极，电压40KV，强度40mA
·θ-θ配置，固定样本
·环境温度
·测量范围：3°至30°(2θ)
·步长增量：0.04°
·分步测量时间：4s
·没有内部参考
·通过EVA软件(v 11.0)对数据进行实验处理
图1描绘了(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物的典型衍射图，它与图2所示的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐的非四水合物的形式明显不同。
(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物的特征峰包括：
Figure BDA0002253085250000111
实施例4：(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物的表征
微量分析
WO 2006/117609的实施例52中公开的二盐酸盐已经通过微量分析进行了分析。可以将结果与无水和四水合物二盐酸盐的理论值进行比较：
Figure BDA0002253085250000121
重量(ponderal)(％)组成
测量值与无水二盐酸盐的理论值非常吻合，并且明显不同于二盐酸盐四水合物的理论值。
因此，WO 2006/117609的实施例52中公开的化合物不是四水合物形式。
氯化物(chloride)滴定
对于本实施例1和WO 2006/117609的先前的实施例52，用硝酸银进行氯化物滴定。
本实施例1的氯化物含量为15.0％(恰为理论值)。
WO 2006/117609的实施例52的氯化物含量为17.8％(对于17.75％的理论值)。
实施例1不同于先前在WO 2006/117609的实施例50(不含氯化物的游离碱和草酸盐)和实施例52中描述的化合物。
熔点
Figure BDA0002253085250000122
Figure BDA0002253085250000131
熔点的比较表明，本实施例1不同于WO 2006/117609的实施例51。
水滴定(通过Karl Fischer)
Figure BDA0002253085250000132
水滴定清楚地表明新相是四水合物，而WO 2006/117609的实施例52不是四水合物。
实施例5：稳定性
WO 2006/117609的实施例52的稳定性
根据ICH进行了稳定性研究。
在40℃/75％相对湿度下，观察到一些降解：
Figure BDA0002253085250000133
在30℃/65％相对湿度下针对3个月样品获得了相似的结果：
Figure BDA0002253085250000134
Figure BDA0002253085250000141
因此，稳定性研究显示了实施例52的分解趋势。该物质保持在98.0–102.0％的规格范围内，但纯度下降显著，并可能导致贮存期限减少。
本实施例1的稳定性
已经在ICH条件下评估了稳定性。
下表显示了在40℃/75％相对湿度下的结果：未观察到降解：
Figure BDA0002253085250000142
随着时间的流逝，纯度没有明显变化。二盐酸盐四水合物比前述相(WO 2006/117609的实施例52)更稳定，所述相在六个月内损失了2％。
此外，通过动态蒸汽吸附和X-射线粉末衍射对本实施例1的分析表明，四水合物形式对于在25℃从10％至90％的相对湿度显示出良好的稳定性。
实施例6：湿度测定法
WO 2006/117609的实施例52
该化合物具有吸湿性。它在一段时间内摄取水。
根据良好生产规范准备并存储批次，发现所述批次随着时间的推移显示出越来越多的含水量：
Figure BDA0002253085250000151
不能通过干燥将其固化，发现其导致某些降解，如下表所示。
在60℃下24小时内干燥未完成。在80℃或100℃下干燥可完全除去水，但会发生一些分解。
在60℃干燥
Figure BDA0002253085250000152
在80℃干燥
Figure BDA0002253085250000153
在100℃干燥
Figure BDA0002253085250000161
本实施例1
实施例1不吸湿。
在40℃/75％相对湿度下，未观察到含水量的变化：
Figure BDA0002253085250000162
因此，(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐的四水合物形式比(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐更加稳定。
四水合物显示出用于药物开发的增强的性能，并且显示出用于药物开发的增强的性能。

Claims (10)

1.式(A)化合物的四水合物形式：
Figure FDA0002253085240000011
(A)：(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐。
2.根据权利要求1的四水合物形式，当通过毛细管法测量时其显示出191℃的熔融峰。
3.根据权利要求1或2中任一项的四水合物形式，其包含15.3±0.7重量％的含水量。
4.根据前述权利要求中任一项的四水合物形式，其表现出以下粉末X射线衍射图线：2-θ°(d以埃计)＝9.7(9.1)，12.5(7.1)，14.6(6.1)，15.2(5.8)，16.5(5.4)，19.0(4.7)，19.5(4.6)，22.0(4.1)，24.3(3.7)，24.8(3.6)，26.2(3.4)，28.4(3.1)。
5.根据前述权利要求中任一项的四水合物形式的制备方法，其包括以下步骤：
-将化合物(A)溶于水中；
-浓缩直至结晶；
-过滤；和
-干燥。
6.根据权利要求1-4中任一项的四水合物形式的制备方法，包括以下步骤：
-将化合物(A)溶于水中；
-加入丙酮并降低温度直至结晶；
-过滤；和
-干燥。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项的四水合物形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求1-4中任一项的四水合物形式，所述四水合物用于在人类患者中治疗和/或预防下述和/或用于促进健康人类的夜班工作或对时间转换的适应：阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒和记忆障碍；精神病学病理学状态中的认知缺陷；在老年人中的情绪，不眠和认知障碍；抑郁或虚弱的状态；帕金森氏病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆；血管性痴呆；眩晕；晕动病；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍；癫痫；抑郁；伴或不伴猝倒症的发作性睡病；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统障碍；与帕金森氏病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多和疲劳；物质滥用，尤其是酒精滥用障碍；注意力缺陷障碍；物质滥用，尤其是酒精滥用障碍；预防物质滥用戒断综合征；中风后疲劳，情绪，认知和不眠障碍；孤独症的认知障碍；儿童或成人的注意力缺陷多动障碍(ADHD)的注意力和不眠障碍。
9.用于根据权利要求1-4中任一项的用途的四水合物形式，其用于治疗和/或预防睡眠障碍，例如失眠，睡眠启动和维持障碍，睡眠破碎，深眠状态，睡眠障碍性呼吸，昼夜节律障碍，伴或不伴猝倒症的发作性睡病，白天睡眠过多(包括“睡眠发作”)，例如与帕金森氏病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆症相关的白天睡眠过多；物质滥用障碍，例如酒精滥用，与中风有关的情绪认知和不眠障碍；ADHD中的认知和注意力障碍。
10.用于根据权利要求7或9的用途的四水合物形式，其中所述用途包括以每日包括相对于化合物(A)的碱的10至90μg之间的剂量在人类中施用所述化合物(A)的四水合物。
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