ES2868024T3 - Tetrahidrato de ligando H3, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que lo comprenden - Google Patents
Tetrahidrato de ligando H3, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que lo comprenden Download PDFInfo
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Abstract
Forma de tetrahidrato del compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** (A): (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato
Description
DESCRIPCIÓN
Tetrahidrato de ligando H3, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que lo comprenden
La invención también se refiere al proceso de preparación de dicha tetrahidrato del compuesto (A), las composiciones farmacéuticas que contienen el mismo, y sus usos terapéuticos.
El compuesto de fórmula (A) es (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato.
Se describe junto con su forma de base libre, su oxalato y clorhidrato en el documento WO 2006/117609, donde se describen muchos otros ligandos H3 de histamina no de imidazol y sus usos terapéuticos.
Entre los ligandos H3 descritos, se ha encontrado que el (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il) propoxi] fenil} piridina 1-óxido es muy potente. Sin embargo, es líquido y no se favorece para usos farmacéuticos.
La sal de oxalato del mismo no es adecuada, ya sea como candidato a fármaco, ya que las sales de oxalato pueden conducir a depósitos de oxalato de calcio.
La sal de monoclorhidrato del mismo se funde a 74 °C y es probable que se funda durante la compresión en la preparación de pastillas. Por lo tanto, se espera que tampoco sea adecuada para un desarrollo posterior.
Se encontró que la sal de diclorhidrato es demasiado higroscópica para satisfacer los requisitos de estabilidad para los productos farmacéuticos.
Por lo tanto, ninguna de las formas de compuesto (A) es adecuada para usos farmacéuticos. Inesperadamente, se encontró que el tetrahidrato del compuesto (A) era altamente estable y cristalino, con un alto punto de fusión, cumpliendo así los requisitos necesarios para un fármaco candidato.
Según un primer objetivo, la presente invención se refiere, por lo tanto, a la forma de tetrahidrato del compuesto de fórmula (A).
La expresión "tetrahidrato del compuesto (A)" se refiere a la entidad química que comprende una molécula del compuesto (A) y cuatro moléculas de agua.
La "base del compuesto (A)" se refiere al siguiente compuesto:
La forma de tetrahidrato del compuesto (A) puede existir en una forma cristalina.
Según una realización, la presente invención, por tanto, también se refiere a la forma cristalina del tetrahidrato del compuesto (A).
La forma cristalina del tetrahidrato del compuesto (A) está generalmente en forma de un polvo, las características de la cual se mejoran en comparación con la forma de base libre o de otras sales del compuesto (A). El tetrahidrato del compuesto (A) es estable para una humedad relativa que varía de al menos 30% a 70%, que es una propiedad
mejorada en comparación con la naturaleza higroscópica del diclorhidrato anteriormente descrito. El tetrahidrato del compuesto (A) también es estable a temperaturas que varían entre 20 ° C y 40 ° C.
El tetrahidrato del compuesto (A) presenta una o más de las siguientes características: según una realización, la forma de tetrahidrato del compuesto (A) exhibe un pico de fusión alrededor de 191 °C cuando se mide mediante el procedimiento de tubo capilar.
Según otra realización, el análisis por calorimetría diferencial de barrido muestra dos eventos endotérmicos con inicio alrededor de 53 °C y 83 °C, que corresponden a la pérdida de cuatro moléculas de agua; se observa un último evento con un inicio alrededor de los 191 °C.
Según otra realización, el contenido de agua del tetrahidrato del compuesto (A) está comprendido entre 14 y 16%, generalmente aproximadamente 15,3 ± 0,7% en peso.
Según otra realización, la forma de tetrahidrato del compuesto (A) presenta una o más de las líneas del difractograma de rayos X en polvo que se describen a continuación:
Más particularmente, los siguientes picos:
Según un objetivo adicional, la presente invención también se refiere a procedimientos de preparación de la forma
tetrahidrato del compuesto (A). El tetrahidrato del compuesto (A) se puede preparar mediante procedimientos habituales, tales como insolubilización a partir de un disolvente por concentración, adición de un antidisolvente o bajando la temperatura.
Según una realización, el procedimiento de preparación de la forma tetrahidrato del compuesto (A) comprende las siguientes etapas:
- disolver el compuesto (A) en agua;
- concentrar hasta que el sólido se separe; y
- secar el sólido hasta el contenido de agua final deseado, tal como 14-16%, particularmente aproximadamente 15,3 ± 0,7% en peso.
La concentración se puede lograr generalmente mediante evaporación.
Según otra realización, el proceso comprende las siguientes etapas:
- añadir ácido clorhídrico acuoso a la forma básica del compuesto (A);
- añadir acetona y sembrar hasta que el sólido se separe;
- filtrar; y
- secar el sólido hasta el contenido de agua final deseado, tal como 14-16%, particularmente aproximadamente 15,3 ± 0,7% en peso.
El compuesto (A) se puede preparar tal como se describe en el documento WO 2006/117609.
La presente invención también se refiere al tetrahidrato del compuesto (A) para su uso para tratar y/o prevenir en un paciente humano trastornos seleccionados de la enfermedad de Alzheimer; atención; trastornos de la vigilia y la memorización; déficits cognitivos en patologías psiquiátricas; trastornos cognitivos, del estado de ánimo y de la vigilancia, en particular en personas mayores; estados depresivos o asténicos; enfermedad de Parkinson; apnea obstructiva del sueño; demencia con cuerpos de Lewy; demencia vascular; vértigo; cinetosis; obesidad; diabetes y síndrome metabólico; trastornos del sueño; estrés; trastornos psicotrópicos; epilepsia; depresión; narcolepsia con o sin cataplejía; trastornos cognitivos en el autismo; abuso de sustancias, en particular trastornos por abuso de alcohol; prevención de síndromes de abstinencia por abuso de sustancias; fatiga posterior a accidente cerebrovascular; trastornos de atención y vigilancia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños o adultos; trastornos de la secreción hipotálamohipofisaria, la circulación cerebral y/o el sistema inmunológico; somnolencia diurna excesiva, tal como somnolencia diurna excesiva y fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia; y/o para facilitar los trabajos nocturnos o la adaptación al cambio de hora en humanos sanos,
donde dicho uso comprende la administración del tetrahidrato de (A) en un ser humano a una dosis comprendida entre 10 y 90 |jg al día (con respecto a la base del compuesto (A)).
Según una realización, el uso es para el tratamiento y/o prevención de trastornos del sueño, tales como insomnio, trastornos del inicio y el mantenimiento del sueño, la fragmentación del sueño, parasomnias, respiración alterada durante el sueño, trastornos del ritmo circadiano, la narcolepsia con o sin cataplexia, somnolencia diurna excesiva (incluidos "ataques de sueño"), tales como somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia. Otro uso es para el tratamiento y/o prevención de trastornos por abuso de sustancias, en particular el abuso de alcohol. Otro uso es para el tratamiento y/o prevención de trastornos del estado de ánimo, cognitivos y de la vigilancia asociados con el accidente cerebrovascular. Otro uso es para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos y de atención en el TDAH.
También se describe en este documento un procedimiento de prevención y/o tratamiento de los trastornos anteriores que comprende la administración del tetrahidrato del compuesto (A) a una dosis de la base comprendida entre 10 y 90 |ig al día (con respecto a la base del compuesto (A)), con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite. Según una realización, la dosis diaria de tetrahidrato de (A) para la administración a un ser humano está comprendida entre 20 y 50 jg al día, preferiblemente de 30 a 45 jg (con respecto a la base del compuesto (A)) al día.
Según otra realización, el procedimiento descrito en el presente documento puede comprender la administración del tetrahidrato del compuesto (A), a una frecuencia comprendida entre una vez cada tres días: una vez cada dos días (qod), una vez al día (qd). Preferiblemente, la administración puede tener lugar por tanto una vez al día.
Se ha de entender que la dosis de la invención es la dosis acumulativa de cada dosis de administración administrada dentro de un día.
La identificación de los sujetos que están en necesidad de tratamiento de enfermedades y afecciones descritas en el presente documento está dentro de la capacidad y conocimiento de un experto en la maeria. Un médico experto en la materia puede identificar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico, pruebas genéticas y antecedentes médicos/familiares, aquellos sujetos que necesitan dicho tratamiento.
Los niveles de dosificación reales del tetrahidrato del compuesto de fórmula (A) de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de principio activo que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y procedimiento de administración particulares. Por tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de la duración deseada del tratamiento y de otros factores, por ejemplo, el estado del paciente.
Una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse fácilmente por el médico tratante, como experto en la materia, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, el médico que realiza el diagnóstico considera una serie de factores, que incluyen, pero no se limitan a: la especie del sujeto; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica involucrada; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La cantidad de tetrahidrato del compuesto (A) que se requiere para conseguir el efecto biológico deseado variará dependiendo de una serie de factores, incluyendo la dosificación del fármaco a administrar, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad del paciente y la vía de administración.
En términos generales, es probable que la dosis preferida del fármaco a administrar dependa de variables, tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado y la formulación del excipiente del compuesto y su vía de administración. La dosis diaria del tetrahidrato del compuesto (A) será generalmente inferior a 90 |jg al día por paciente.
Según una realización adicional, el procedimiento descrito en el presente documento también comprende la administración de uno o más principios activos, seleccionados entre fármacos anti-Parkinson, tales como levodopa, ropinorol, lisurida, bromocriptina, pramixepole o seleccionado de fármacos antinarcolépticos o supuestamente antinarcolépticos de otra clase, incluido el modafinilo.
El tetrahidrato del compuesto (A) se puede formular en composiciones farmacéuticas mediante mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones pueden administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, tal como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed.; Gennaro, AR, Ed.; Lippincott Williams y Wilkins: Filadelfia, PA, 2000.
El tetrahidrato del compuesto (A) se puede administrar mediante diversas vías de administración, tales como por vía oral; parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa; sublingual, tópica; local; intratraqueal; intranasal; transdérmica o rectal, combinándose el principio activo con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica.
Según otro objeto, la presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que comprende el tetrahidrato del compuesto (A) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, dicha composición es para uso en el tratamiento y/o prevención de los trastornos anteriores.
Según una realización, dicha composición es adecuada para la administración del tetrahidrato del compuesto (A) a una dosis comprendida entre 10 y 90 |ig (con relación a la base del compuesto (A)) al día.
Para la aplicación tópica, las composiciones de la invención pueden formularse como cremas, geles, pomadas o lociones.
En particular, las formulaciones adecuadas para la administración parenteral son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones acuosas y no acuosas de inyección, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica, y tengan un pH adecuadamente ajustado, con la sangre del receptor previsto.
Según la invención, se utiliza ventajosamente la administración oral del compuesto o composición en una formulación apropiada. Las formulaciones que son adecuadas para administrarse por vía oral a un paciente incluyen unidades discretas, tales como cápsulas, tales como cápsulas de gelatina blanda o dura, comprimidos, conteniendo cada una de las cuales una cantidad predeterminada del tetrahidrato del compuesto de fórmula (A). También incluyen polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite.
"Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra cuando se administra a un animal, o un ser humano, según sea
apropiado.
Tal como se usa en el presente documento, "excipiente, vehículo o portador farmacéuticamente aceptable" incluye, en particular, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos. El uso de tales ingredientes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en la técnica.
En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", tal como se usa en este documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto/medicamento según la presente invención eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
Según la invención, el término "paciente" o "paciente en necesidad del mismo", está destinado a un mamífero humano o no humano afectado o susceptible de ser afectado con los trastornos anteriores. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El tetrahidrato del compuesto (A) puede administrarse en formas de dosificación unitaria, en donde el término "dosis unitaria" significa una dosis única que se puede administrar a un paciente, y que se puede manipular y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende el propio compuesto activo o como una composición farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación unitarias apropiadas comprenden las formas orales, las formas sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular intranasal, las formas por inhalación, las formas tópica, transdérmica, subcutánea, las formas parenterales, las formas rectales y los implantes.
La dosis diaria de entre 10 y 90 |ig (con relación a la base del compuesto (A)) según la presente invención se puede lograr mediante la administración de la mitad de una forma de dosificación unitaria, una forma de dosificación unitaria individual o dos o más formas de dosificación unitaria según la forma de dosificación unitaria comercializada, la dosis diaria a administrar y la frecuencia de administración prescrita por el médico.
FIGURAS
La figura 1 ilustra el difractograma de rayos X (polvo) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (tetrahidrato del compuesto (A)).
La Figura 2 ilustra el difractograma de rayos X (polvo) del compuesto (A).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para realizaciones ilustrativas, no limitantes, de la presente invención. EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis de (3S)-4-l4-r3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡dina 1-óxido. diclorhidrato, tetrahidrato
Se cargan 210 ± 15 g de compuesto (A) y 200 ± 10 g de agua en el recipiente de evaporación. La temperatura del baño en el sistema de evaporación se ajusta a aproximadamente 40 °C y la mezcla se agita hasta que se disuelve todo el precipitado. El agua se evapora hasta que el producto se separa en forma sólida.
El recipiente de evaporación que contiene el producto se transfiere a un secador de vacío en bandeja y el producto se seca a 30 °C. El producto se transfiere del recipiente de evaporación al recipiente de secado real y se continúa el secado a 30 °C hasta que el contenido de agua del producto es del 15,3 ± 0,7 % en peso. Finalmente el producto se muele y se envasa.
Ejemplo 2: Síntesis de (3S)-4-l4-r3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡dina 1-óxido. diclorhidrato. tetrahidrato
Se disuelven 2,5 kg de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido en una solución de ácido clorhídrico y la temperatura se ajusta a 22-30 °C. Se agrega acetona en el reactor, la mezcla se siembra y se agita. Se añade más acetona a 22-30 °C hasta que la cantidad total añadida es de 20,0 kg. La temperatura de la mezcla se ajusta a 18-24 °C y la mezcla se agita durante 1,0-2,0 h. El producto se aísla mediante filtración y se lava con una mezcla de agua y acetona. El producto se seca bajo un flujo constante de nitrógeno a 20-30 °C, se muele y se envasa.
Ejemplo 3: Difracción de rayos X en polvo
La difracción de rayos X en polvo se registró en (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido
diclorhidrato, tetrahidrato (Ejemplo 1) en forma de polvo.
- Difractómetros Bruker D5000 Matic Difractometer;
- Ánodo de cobre, voltaje de 40 KV, intensidad de 40 mA
- Configuración 0-0, muestra fija
- Temperatura ambiente
- Intervalo de medición: 3° a 30° (2 theta)
- Incremento de etapa: 0,04°
- Tiempo de medición por etapa: 4s
- Sin referencia interna
- Tratamiento experimental del datos mediante software EVA (v 11.0)
Un difractograma típico de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato, tetrahidrato se representa en la figura 1, que es claramente diferente de la forma no tetrahidratada de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato, mostrada en la Figura 2.
Los picos de caracterización de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato, tetrahidrato incluyen:
Ejemplo 4: Caracterización de (3S)-4-l4-r3-(3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)propox¡lfen¡l}p¡r¡dina 1-óxido, diclorhidrato. tetrahidrato
Microanálisis
La sal de diclorhidrato descrita en el Ejemplo 52 del documento WO 2006/117609 se ha analizado mediante microanálisis. Los resultados se pueden comparar con los valores teóricos para el diclorhidrato anhidro y tetrahidratado:
Los valores medidos se ajustan bien con los teóricos para el diclorhidrato anhidro y son claramente diferentes de los del diclorhidrato tetrahidrato.
El compuesto descrito en el ejemplo 52 del documento WO 2006/117609, por tanto, no está en una forma de tetrahidrato.
Valoración de cloruro
La valoración de cloruro con nitrato de plata se llevó a cabo para el presente ejemplo 1 y el anterior ejemplo 52 del documento WO 2006/117609.
El contenido de cloruro para el presente ejemplo 1 fue de 15,0 % al igual que el valor teórico. El contenido de cloruro para el ejemplo 52 del documento WO 2006/117609 fue del 17,8 % para un valor teórico del 17,75 %.
El ejemplo 1 es diferente de los compuestos descritos previamente en el ejemplo 50 (la base libre y la sal de oxalato que no contienen cloruro) y el ejemplo 52 del documento WO 2006/117609.
Puntos de fusión
La comparación de los puntos de fusión evidencia que el presente Ejemplo 1 es distinto del Ejemplo 51 del documento WO 2006/117609.
Valoración de agua (por Karl Fischer)
La valoración de agua muestra claramente que la nueva fase es un tetrahidrato mientras que el Ejemplo 52 del documento WO 2006/117609 no lo era.
Ejemplo 5: Estabilidad
Estabilidad del ejemplo 52 del documento WO 2006/117609
Los estudios de estabilidad se han realizado según ICH.
A 40 °C/75 % de humedad relativa, se observa cierta degradación:
Se obtuvieron resultados similares para la muestra de 3 meses a 30 °C/65 % de humedad relativa:
Los estudios de estabilidad muestran de este modo una tendencia a la descomposición del Ejemplo 52. La sustancia permanece dentro de las especificaciones 98,0 - 102,0%, pero la disminución de la pureza es significativa y podría conducir a una vida útil reducida.
Estabilidad del presente ejemplo 1
La estabilidad ha sido evaluada en condiciones ICH.
Los resultados a 40 °C/75 % de humedad relativa se muestran en la siguiente tabla: no se observa degradación:
No hay ninguna variación significativa de la pureza con el tiempo. El diclorhidrato de tetrahidrato es más estable que la fase descrita anteriormente (Ejemplo 52 del documento WO 2006/117609) que perdió un 2 % en seis meses. Además, el análisis de presente Ejemplo 1 por sorción dinámica de vapores y la difracción de rayos X en polvo mostró que la forma de tetrahidrato muestra una buena estabilidad para la humedad relativa del 10 al 90 % a 25 °C.
Ejemplo 6: Higroscopia
Ejemplo 52 del documento WO 2006/117609
Este compuesto es higroscópico. Capta agua durante el tiempo.
Un lote se preparó y se almacenó bajo buenas prácticas de fabricación y se encontró que mostraba cantidades crecientes de contenido de agua con el tiempo:
No se pudo curar mediante secado ya que se encontró que lleva a cierta degradación, tal como se muestra en las tablas siguientes.
El secado no se completó a 60 °C durante 24 horas. El secado a 80 °C o 100 °C permitió la eliminación completa del agua, pero se produjo cierta descomposición.
Secado a 60 °C
Secado a 80 °C
Secado a 100 °C
Presente ejemplo 1
El ejemplo 1 no es higroscópico.
A 40 °C/75 % de humedad relativa, no se observa modificación del contenido de agua:
La forma de tetrahidrato de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propoxi] fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato es por lo tanto más estable que el (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propoxi]fenil} piridina 1-óxido, diclorhidrato.
El tetrahidrato muestras propiedades mejoradas para el desarrollo farmacéutico y muestra propiedades mejoradas para el desarrollo farmacéutico.
Claims (10)
1. Forma de tetrahidrato del compuesto de fórmula (A):
(A): (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}piridina 1-óxido, diclorhidrato
2. Forma de tetrahidrato, según la reivindicación 1, que presenta un pico de fusión de 191 °C cuando se mide mediante el procedimiento del tubo capilar.
3. Forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende un contenido de agua de 15,3 ± 0,7 % en peso.
4. Forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que muestra las líneas de difractograma de rayos X en polvo: 2-Theta ° (d en Angstroms) = 9,7 (9,1), 12,5 (7,1), 14,6 (6,1), 15,2 (5,8), 16,5 (5,4), 19,0 (4,7), 19,5 (4,6), 22,0 (4,1), 24,3 (3,7), 24,8 (3,6), 26,2 (3,4), 28,4 (3,1).
5. Proceso de preparación de la forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las siguientes etapas:
- disolver el compuesto (A) en agua;
- concentrar hasta la cristalización;
- filtrar; y
- secar.
6. Proceso de preparación de la forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las siguientes etapas:
- disolver el compuesto (A) en agua;
- añadir acetona y bajar la temperatura hasta la cristalización;
- filtrar; y
- secar.
7. Composición farmacéutica que comprende la forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso para el tratamiento y/o prevención en un paciente humano de la enfermedad de Alzheimer; atención; trastornos de la vigilia y la memorización; déficits cognitivos en patologías psiquiátricas; trastornos del estado de ánimo, de la vigilancia o cognitivos en personas mayores; estados depresivos o asténicos; enfermedad de Parkinson; apnea obstructiva del sueño; demencia con cuerpos de Lewy; demencia vascular; vértigo; cinetosis; obesidad; diabetes y síndrome metabólico; trastornos del sueño; estrés; trastornos psicotrópicos; epilepsia; depresión; narcolepsia con o sin cataplejía; trastornos de la secreción hipotálamohipofisaria, la circulación cerebral y/o el sistema inmunológico; somnolencia diurna excesiva y fatiga asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia y/o para facilitar los trabajos nocturnos o la adaptación al cambio de hora en seres humanos sanos; trastornos por déficit de atención; abuso de sustancias, en particular trastornos por abuso de alcohol; prevención de síndromes de abstinencia por abuso de sustancias; fatiga posterior al accidente cerebrovascular, trastornos del estado de ánimo, cognitivos y de vigilancia; trastornos cognitivos en el autismo; trastornos de atención y vigilancia del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños o adultos.
9. Forma de tetrahidrato, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sueño, preferiblemente insomnio, trastornos del inicio y mantenimiento del sueño, fragmentación del sueño, parasomnias, respiración alterada durante el sueño, trastorno del ritmo circadiano, narcolepsia con o sin cataplexia, somnolencia diurna excesiva, incluyendo "ataques de sueño", preferiblemente somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson, apnea obstructiva del sueño o demencia; trastornos por abuso de sustancias, preferiblemente por abuso de alcohol, trastornos del estado de ánimo, cognitivos y de vigilancia asociados con el accidente cerebrovascular; trastornos cognitivos y de atención en el TDAH.
10. Forma de tetrahidrato para uso, según la reivindicación 8 o 9, en la que dicho uso comprende la administración de
dicho tetrahidrato del compuesto (A) en un ser humano a una dosis comprendida entre 10 y 90 |jg con respecto a la base del compuesto (A) al día.
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