TW201818939A - 組合ｔｒｈ同功異質體及２－丙基辛酸而成之組成物以及２－丙基辛酸之藥學上所容許之鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明以提供用以預防、及/或治療神經變性疾病或腦梗塞之組成物，以及用以改善學習障礙之組成物為課題。
本發明提供組合TRH同功異質體及2-丙基辛酸而成之組成物。

Description

組合TRH同功異質體及2-丙基辛酸而成之組成物以及2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽
本發明與組合TRH同功異質體及2-丙基辛酸而成之組成物有關，特別是與用以預防及/或治療選自失智症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮及三核苷酸重複擴增疾病之神經變性疾病或腦梗塞之組成物，及用以改善學習障礙之組成物有關。而且，本發明與2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽有關。
根據日本厚生勞動省的網頁，失智症被認為是因為出生後正常發展的各種精神功能慢性地衰退‧消失，而無法從事日常生活‧社會生活的狀態。而且，根據相同網頁，自1995年以來失智症的患者人數逐年增加，在2015年合計患有失智症的高齡人口約262萬人，相對於65歲以上之高齡人口的患病率為8.4%。並且，預測在2020年相對於65歲以上之高齡人口的患病率將為8.9%。
做為失智症的症狀，除了主要的記憶等的認知功能障礙(學習新的資訊、或想起以前學習過的資訊之 能力的障礙)，還會出現行為異常‧精神症狀(辱罵‧暴力、徘徊‧失蹤、妄想等)。
近年來，有報告指出，經由對阿茲海默症患者或腦血管性失智症患者投與促甲狀腺素釋素(TRH)而改善清醒程度、情緒、意義記憶等。此外，有報告指出，TRH的同功異質體TA-0910(他替瑞林)之該改善效果比TRH更高，經由對以缺氧處理誘導健忘狀態的大鼠投與TA-0910，而改善在一次性被動迴避學習試驗中記憶的讀取。此外，有報告指出，經由對包括兩側的蒼白球腹側部、無名質、視前區的區域(BF)遭破壞的大鼠投與TA-0910，而改善在主動迴避學習試驗中記憶的讀取(非專利文獻1)。此外，也已知他替瑞林被用於休克症狀的預防‧治療(專利文獻1)。
另一方面，神經細胞由星狀神經膠細胞、許旺細胞等的神經膠細胞輔助營養補給合新陳代謝廢物的排泄、保持離子平衡的功能。神經膠細胞除了維持神經細胞的細胞功能，還保持麩胺酸合γ-胺基丁酸的代謝能力、神經肽合細胞激素的產生能力，在腦功能的控制方面扮演重要的角色。做為神經膠細胞的功能改善劑已知有2-丙基辛酸(譯註：Arundic acid)(專利文獻2)，有報告指出經由使2-丙基辛酸與反應性星狀神經膠細胞作用而使得GABAA受體的反應能力恢復(專利文獻2)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平7-082166號公報
[專利文獻2]日本特開平7-316092號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Yamamura M, et al., 1991, Japan. J. Pharmacol. Vol. 55. p241-253
現在，作為失智症對策推行綜合戰略(新橘色計畫(譯註：New Orange Plan))，日本厚生勞動省正推動開設與身分不明之失智症長者等有關的特設網站等等失智症長者的保護。失智症是根據美國精神醫學會的DSM-IV進行診斷，但被指出滿足此診斷基準的患者的失智症已達到相當嚴重的階段，無助於早期治療的問題點。Mild Cognitive Impairment(MCI)為阿茲海默症等失智症之徵兆狀態的輕度認知障礙之一，雖有必要在此階段或更早的階段開始治療，但作為阿茲海默症的治療藥而被使用之抗膽鹼酯酶抑制藥鹽酸多奈派齊據說對阿茲海默症進展的抑制效果低。
有鑒於此等現狀，本發明以提供用以預防(包含抑制進展)、及/或治療包含失智症之神經變性疾病或腦梗塞之組成物為課題。而且，本發明以提供用以抑制、及 /或改善伴隨包含失智症之神經變性疾病或缺血性腦疾病而來之學習障礙，特別是空間認知障礙的進展之組成物為課題。
此外，本發明以提供2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽、及其在藥學上所容許之溶劑合物為課題。
本發明者群經過反覆的潛心研究後發現，經由並用投與TRH同功異質體及2-丙基辛酸而改善了四血管阻塞模型大鼠的Morris水迷宮測驗成績。即，發現了TRH同功異質體及2-丙基辛酸的並用投與改善了學習障礙。本發明者群已取得2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽、及其在藥學上所容許之溶劑合物。
本發明為基於此發現而完成者，並包含以下態樣。
I. 組成物 I-1. 一種組成物，其組合
(A)選自以下列通式(I)表示之化合物、其在藥學上所容許之鹽及此等之水合物之至少一種(以下，於本說明書亦稱為「TRH同功異質體」)，及(B)選自2-丙基辛酸、其在藥學上所容許之鹽及此等在藥學上所容許之溶劑合物之至少一種
而成：
(R為氫原子或碳數1~6之烷基)。
I-2. 如I-1之組成物，其具有預先混合調整(A)成分與(B)成分之調配劑的形態。
I-3. 如I-1之組成物，其具有使用時混合調整(A)成分與(B)成分然後使用之形態。此外，該形態中包含至少包含含有(A)成分之製劑與含有(B)成分之製劑的套組。
I-4. 如I-1~I-3中任一項之組成物，其中(A)成分為以前述通式(I)表示之化合物的水合物。
I-5. 如I-1~I-4中任一項之組成物，其中R為甲基。
I-6. 如I-1~I-5中任一項之組成物，其中(B)成分為2-丙基辛酸。
I-7. 如I-1~I-5中任一項之組成物，其中(B)成分為以下列通式(II)表示之2-丙基辛酸或其在藥學上所容許之溶劑合物：
(X2+為2價之陽離子)。
I-8. 如I-7之組成物，其中X2+為Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N=NH2 +、或+HN≡NH+。
I-9. 如I-1~I-8中任一項之組成物，其為醫藥組成物。
I-10. 如I-1~I-9中任一項之組成物，其為選自失智症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮及三核苷酸重複擴增疾病之神經變性疾病或腦梗塞之預防及/或治療用組成物。
I-11. 如I-1~I-8、及I-10中任一項之組成物，其為食品組成物。
I-12. 如I-1~I-11中任一項之組成物，其為用以改善學習障礙。
I-13. 如I-12之組成物，其中前述學習障礙為空間認知障礙。
II. 2-丙基辛酸鹽、其製造方法及2-丙基辛酸鹽之用途
II-1. 一種以下列通式(II)表示之化合物或其溶劑合 物：
(X2+為2價之陽離子)。
II-2. 如II-1之化合物或其溶劑合物，其中X2+為Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N=NH2 +、或+HN≡NH+。
II-3. 如II-1之化合物或其溶劑合物，其中X2+為Ca2+，且化合物具有結晶結構。
II-4. 如II-2之化合物或其溶劑合物，其中前述結晶為表1或2中之結晶。
II-5. 一種以下列通式(II)表示之化合物的製造方法，其包含在溶劑中使2價陽離子與2-丙基辛酸作用之步驟：
(X2+為2價之陽離子)。
II-6. 如II-5之化合物的製造方法，其中X2+為Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N=NH2 +、或+HN≡NH+。
II-7. 如II-5之製造方法，其中溶劑為選自由甲基三級丁基醚、乙腈及二氯甲烷所成群之至少一種。
II-8. 一種組成物，其包含選自II-1~II-4中任一項之化合物及其在藥學上所容許之溶劑合物之一種。
II-9. 如II-8之組成物，其中組成物為與TRH同功異質體、其在藥學上所容許之鹽及此等之水合物組合使用者。
II-10. 如II-8或II-9之組成物，其中組成物為醫藥組成物。
II-11. 如II-8~II-10中任一項之組成物，其為用以改善星狀神經膠細胞的功能，或者用以將反應性星狀神經膠細胞轉變為星狀神經膠細胞。
II-12. 如II-8~II-10中任一項之組成物，其為用以治療及/或預防神經變性疾病、腦脊髓外傷後的神經功能障礙、腦腫瘤、伴隨感染而來的腦脊髓疾病或多發性硬化症。
II-13. 如II-12之組成物，其中神經變性疾病為失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺或多系統萎縮。
II-14.. 如II-12之組成物，其中伴隨感染而來的腦脊髓疾病為腦膜炎、腦腫瘤、庫賈氏症或愛滋失智症。
II-15. 如II-12之組成物，其中腦腫瘤為星形細胞瘤。
II-16. 如II-8、II-9及II-11~II-14中任一項之組成物，其中組成物為食品組成物。
TRH同功異質體合2-丙基辛酸的並用投與可改善空間記憶障礙。而且，在並用投與TRH同功異質體合2-丙基辛酸的情況下，能夠以比單獨投與TRH同功異質體或2-丙基辛酸時更少的用量來改善學習障礙，而且能夠再生因缺血而脫落的神經細胞。
[圖1]圖示Morris水迷宮的平面圖與實驗室的配置之圖。
[圖2]圖示實驗計畫之圖。
[圖3A]1~5群的海馬CA1之HE染色圖。
[圖3B]圖3A的高倍率放大。
[圖3C]各大鼠之左側海馬CA1的染色圖。
[圖4A]圖示(R)-2-丙基辛酸的NMR結果之圖。
[圖4B]圖示以氯化鈣法所合成之2-丙基辛酸鈣鹽的NMR結果之圖。
[圖5]圖示以氯化鈣法所合成之2-丙基辛酸鈣鹽的熱 分析結果之圖。
[圖6]圖示合成例4~8中所得到之殘渣固體成分的XRPD分析結果。
[圖7]圖示從合成例4、6、8的上清液所得到之固體成分的XRPD分析結果。
[圖8]圖示合成例9中所得到之固體成分的XRPD分析結果。
[圖9]圖示合成例10中從母液所得到之固體成分的1H NMR結果。
[圖10]圖示合成例10中從母液所得到之固體成分的XRPD分析結果。
[圖11]圖示合成例10中從母液所得到之固體成分的DSC分析及TGA分析結果。
[圖12]圖示合成例10中從母液所得到之固體成分的偏光顯微鏡像。
[圖13]圖示合成例11中從母液所得到之固體成分的1H NMR結果。
[圖14]圖示合成例11中從母液所得到之固體成分與從懸浮液所得到之固體成分的XRPD分析結果。
[圖15]圖示合成例11中從母液所得到之固體成分的DSC分析及TGA分析結果。
[圖16]圖示合成例11中從母液所得到之固體成分的偏光顯微鏡像。
[圖17]圖示合成例12化合物的1H NMR結果。
[圖18]圖示合成例12化合物的XRPD分析結果。
[圖19]圖示合成例12化合物的DSC分析及TGA分析結果。
[圖20]圖示合成例12化合物的偏光顯微鏡像。
[圖21]圖示合成例12化合物的理論結構式。
[圖22]圖示合成例12化合物的HPLC分析結果。
[圖23]圖示於批次No.05所得到之固體成分的XRPD分析結果。
[圖24]圖示於批次No.08、10、11、12所得到之固體成分的XRPD分析結果。
[圖25]圖示於批次No.08、10、11、12所得到之固體成分的偏光顯微鏡像及XRPD分析結果。
[圖26]圖示經過加熱處理之合成例12化合物的偏光顯微鏡像及XRPD分析結果。
[圖27]圖示經過加熱處理之合成例12化合物的XRPD分析結果。
[圖28-1]圖示合成例12化合物的XRPD光譜。
[圖28-2]圖示合成例12化合物的XRPD峰值。
[圖29-1]圖示批次No.05的XRPD光譜。
[圖29-2]圖示批次No.05的XRPD峰值。
[圖30-1]圖示批次No.08的XRPD光譜。
[圖30-2]圖示批次No.08的XRPD峰值。
[圖31-1]圖示批次No.10的XRPD光譜。
[圖31-2]圖示批次No.10的XRPD峰值。
[圖32-1]圖示批次No.11的XRPD光譜。
[圖32-2]圖示批次No.11的XRPD峰值。
[圖33-1]圖示批次No.12的XRPD光譜。
[圖33-2]圖示批次No.12的XRPD峰值。
I. 組成物 I-1. 組成物的成分及組合組成物
本發明之組成物為組合(A)選自TRH同功異質體、其在藥學上所容許之鹽及此等之水合物之至少一種，及(B)選自2-丙基辛酸、其在藥學上所容許之鹽及此等在藥學上所容許之溶劑合物之至少一種而成之組成物，即組合組成物。
本發明中所謂TRH同功異質體意謂以下列通式(I)表示之化合物：
(R為氫原子或碳數1~6之烷基，以碳數1~4之烷基為 佳)。
作為R，以氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基為佳，以氫原子、甲基或乙基為較佳，以甲基為更佳。
作為以上述通式(I)表示之化合物，以以下列式(I-1)表示之化合物為最佳，此化合物亦被稱為他替瑞林或N-[(4S)-1-甲基-2,6-二氧-六氫吡啶-4-羰基]-L-組胺醯基-L-脯胺醯胺。
作為以上述通式(I)或上述式(I-1)表示之化合物在藥學上所容許之鹽，並無特殊限制。作為該鹽，例如可舉出如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽這樣的無機酸加成鹽；及醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽等的有機酸加成鹽。這些鹽可經由例如使用酸來處理以上述通式(I)表示之化合物而製造。
與以上述通式(I)或上述式(I-1)表示之化合物或其在藥學上所容許之鹽形成溶劑合物的溶劑，並無特殊限制。作為該溶劑，例如可舉出水、乙醇、丙酮、醋酸、1-丙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、乙醚等。以水或乙醇為佳，以水為較佳。
本發明中所謂2-丙基辛酸意謂以下式表示之化合物：
2-丙基辛酸可為R型、S型、及消旋體。2-丙基辛酸有時亦被以IUPAC名稱稱為2-丙基辛酸。
與2-丙基辛酸形成溶劑合物的溶劑，並無特殊限制。作為該溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、氯仿、乙醚、乙腈。以乙醇、丙酮、醋酸乙酯、乙醚或此等的混合物為佳。
作為2-丙基辛酸在藥學上所容許之鹽，並無特殊限制。作為該鹽，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽及以下列通式(II)表示之鹽：
(X2+為2價之陽離子)。
作為2-丙基辛酸在藥學上所容許之鹽，以上述通式(II)中記載之化合物為佳，其中又以X2+為Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N=NH2 +、或+HN≡NH+之化合物為佳，上述通式(II)中記載之化合物之中又以X2+為Ca2+之化合物為特佳。
2-丙基辛酸在藥學上所容許之鹽中包含鏡像異構物、非晶質及結晶。在X2+為Ca2+的情況下，以結晶為特佳。而且以前述結晶在以下列條件進行粉末X光繞射(XRPD)時，其代表性波峰為選自由表1中記載之第1波峰~第3波峰的結晶1或2，及表2中記載之第1波峰~第4波峰的結晶3~5所成群之至少一者為更佳。此外，結晶3~5以具有表2中所示第1波峰~第7波峰者為更佳。作為結晶1以具有圖28中所示波峰者，作為結晶2以具有圖29中所示波峰者，作為結晶3以具有圖30中所示波峰者，作為結晶4以具有圖31中所示波峰者，及作為結晶5以具有圖32中所示波峰者為特佳。於此，本說明書及圖式中記載之2θ(°)的值可包含±0.2°左右，以±0.1°左右為佳的誤差。而且，於此， 本說明書及圖式中記載之半高寬(FWHM)可包含±0.1°左右，以±0.05°左右為佳的誤差。
<分析條件>
- 管：Cu：K-Alpha(λ=1.54179Å)
- 產生器：電壓：40kV；電流：40mA
- 掃描範圍：3至40deg
- 樣品‧旋轉速度15rpm.
- 掃描速度：10deg./min
作為2-丙基辛酸鈣鹽，以下式：
表示之化合物為佳。
2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽可按照專利文獻2中記載的方法，或後述之2-丙基辛酸鹽合成法而製 造。
與2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽形成溶劑合物的溶劑，並無特殊限制。作為該溶劑，例如可舉出水、乙醇、丙酮、醋酸、1-丙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、乙醚等。以水、乙醇或此等的混合物為佳，以水為較佳。
於此，所謂「組合而成」一詞的使用代表本發明之對象組成物包含以下情況：(i)(A)成分與(B)成分呈現以被混合調整的態樣而被包含在同一製劑中的狀態(調配劑)的情況，(ii)(A)成分單質或含有(A)成分之製劑，與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑各被包裝為個別的製劑，以組合兩者之物(套組)被販售，使用時被組合然後使用的情況，(iii)(A)成分單質或含有(A)成分之製劑，與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑為個別的製劑，此等被組合並做為一個包裝物而被販售，使用時被組合然後使用的情況，或者(iv)(A)成分單質或含有(A)成分之製劑，與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑各被包裝為個別的製劑，而且兩者經由個別的通路而存在於市場中，使用時被組合然後使用的情況。
即，本發明中所謂的「組合而成之組成物」，只要(A)成分單質或含有(A)成分之製劑對投與對象的投與，是合(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與不同時、同時或一起進行的態樣即可，在包含販賣之流通階 段的(A)成分單質及(B)成分的型態無特殊限制。而且，上述態樣包含(A)成分單質或含有(A)成分之製劑對投與對象的投與，比(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與還要早進行之態樣，以及(A)成分單質或含有(A)成分之製劑對投與對象的投與，比(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與還要晚進行之態樣。
此外，於此，「含有(A)成分之製劑」代表將(A)成分與其他成分組合之製劑，而且「含有(B)成分之製劑」代表將(B)成分與其他成分組合之製劑，各與由(A)成分單質所組成之製劑及由(B)成分單質所組成之製劑不同。再者，作為其他成分，包含後述之製劑用載體或添加劑。
在人類以外之動物的情況下，(A)成分的每日最大投與量換算成(A)成分為30mg/kg，以10mg/kg為佳，以3mg/kg為較佳。(A)成分的每日最少投與量為0.1mg/kg，以0.5mg/kg為佳，以1mg/kg為較佳。(A)成分的每日投與量之範圍可以依據上述最大投與量及最少投與量的值做適當設定。
在人類的情況下，(A)成分的每日最大投與量換算成(A)成分為135mg/人，以100mg/人為佳，以50mg/人為較佳，以40mg/人為更佳，以10mg/人為更進一步更佳。(A)成分的每日最少投與量為0.5mg/人，以1mg/人為佳，以2.5mg/人為較佳，以5mg/人為更佳。(A)成分的每日投與量之範圍可以依據上述最大投與量及最少投與量的值做適 當設定。
該(A)成分的投與能夠以上述投與量一天進行一次，亦可視需要將上述投與量分成一天2、3、4或5次，以分成2或3次為佳，進行投與。
(A)成分的投與期間，可在疾病的預防或治療所需期間內投與。投與期間例如為1、4、10、20、30或50星期以上，可從此等期間之中適當設定較佳投與期間。投與可每天、隔一天、隔兩天進行，但以每日進行為佳。此外，亦可每5~7天停藥一天左右。
在人類以外之動物的情況下，(B)成分的每日最大投與量換算成(B)成分為500mg/kg，以300mg/kg為佳，以100mg/kg為較佳。(B)成分的每日最少投與量為3mg/kg，以10mg/kg為佳，以30mg/kg為較佳。(B)成分的每日投與量之範圍可以依據上述最大投與量及最少投與量的值做適當設定。
在人類的情況下，(B)成分的每日最大投與量換算成(B)成分為2500mg/人，以1000mg/人為佳，以500mg/人為較佳，以100mg/人為更佳。(B)成分的每日最少投與量為3mg/人，以10mg/人為佳，以30mg/人為較佳。(B)成分的每日投與量之範圍可以依據上述最大投與量及最少投與量的值做適當設定。
此外，相對於(A)成分的投與量1重量部，(B)成分的投與量的比例為0.1~500重量部，以1~100重量部為佳，以3~50重量部為較佳，以10~30重量部為更佳。
該(B)成分的投與能夠以上述投與量一天進行一次，亦可視需要將上述投與量分成一天2、3、4或5次，以分成2或3次為佳，進行投與。
(B)成分的投與期間，例如為1、4、10、20、30或50星期以上，可從此等期間之中適當設定較佳投與期間。投與可每天、隔一天、隔兩天進行，但以每日進行為佳。此外，亦可每5~7天停藥一天左右。(B)成分的投與亦可以與(A)成分同樣的方式進行。
(A)成分及(B)成分可各自以單質的形式，或做為調配(A)成分及(B)成分之調配劑，或作為將(A)成分及(B)成分與其他成分組合之製劑(含有(A)成分之製劑、含有(B)成分之製劑)而透過口服投與、肌肉注射、皮下注射及/或血管內投與等投與。
(A)成分及(B)成分的調配劑，含有(A)成分及/或(B)成分之製劑可視需要將(A)成分及/或(B)成分與適當的製劑用載體或添加劑組合以調配。做為用於該製劑之調配的載體或添加劑，可舉出視製劑的劑型而被廣泛使用於普通藥劑的各種載體或添加劑，例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑、界面活性劑等為例。
當上述調配劑或製劑為口服投與調配劑或製劑(包含舌下投與調配劑或製劑)時的劑型雖無特殊限制，但可舉出錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包含硬質膠囊劑及軟質膠囊劑)、液劑、丸劑、懸浮劑、凝膠製劑及 乳劑等為例。此外，當上述調配劑或製劑為非口服投與調配劑或製劑時，可舉出注射劑、點滴劑、栓劑、滴鼻劑或經肺投與劑等為例。
當上述調配劑或製劑為錠劑、粉劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等的口服用固體製劑時，作為載體在調製時可使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸、甲基纖維素、甘油、海藻酸鈉、阿拉伯膠等的賦形劑；單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇、磷酸鉀等黏合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、洋菜粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等的崩解劑；白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等的崩解抑制劑；月桂基硫酸鈉等的吸收促進劑；甘油、澱粉等的保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等的吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等的潤滑劑等。
於此，錠劑中包含內服錠(裸錠、糖衣錠、明膠包覆錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠、多層錠等)、咀嚼錠(包含在口腔內一邊咀嚼一邊攝取者)、口含錠(包含如口含劑等一邊在口腔內溶解一邊攝取者)、舌下錠及口頰錠。
當上述調配劑或製劑為丸劑之口服用固體製 劑時，作為載體在調製時可使用例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等的賦形劑；阿拉伯膠粉末、龍膠粉末、明膠等的黏合劑；昆布糖、洋菜等的崩解劑。
當上述調配劑或製劑為膠囊劑之口服用固體製劑時，在調製時可將有效成分與上述列舉的各種載體混合，填充至硬質膠囊或軟質膠能等，以調製膠囊劑。
當上述調配劑或製劑為液劑時，呈現液狀即可，可為水性或油性的懸浮液、溶液、糖漿、酏劑、飲劑。可使用普通的添加劑並按照常規方法調製液劑。此外，填充液劑的容器只要是可密閉者即無限制，可為玻璃容器、鋁製容器及塑膠製容器。
當上述調配劑或製劑為注射劑時，作為載體在調製時可使用例如水、乙基醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類等的稀釋劑；檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等的pH調整劑；磷酸二鉀、磷酸三鈉、磷酸氫鈉、檸檬酸鈉等的緩衝劑；焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸、硫代乳酸等的穩定劑；作為冷凍乾燥時的成形劑例如可使用甘露醇、肌醇、麥芽糖、蔗糖、乳糖等的糖類。再者，在此情況下，醫藥製劑中可含有足以用來調整等張性溶液之葡萄糖或甘油，而且亦可添加普通的增溶劑、舒緩劑、局部麻醉劑等。可添加此等載體並按照常規方法製造皮下、肌肉內、靜脈內用注射劑。
當上述調配劑或製劑為點滴劑時，可將投與化合物溶解於以生理食鹽水、林格氏液等為基礎之等張電解質輸液製劑中，以調製點滴劑。
在(A)成分單質或含有(A)成分之製劑，與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑各被包裝為個別的製劑，使用時被組合然後使用的情況下(前述「組合而成」(ii)及(iv)之態樣)，可在投與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑之前投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑，或是一起投與。而且做為其他態樣，可在投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑之前投與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑，或是一起投與。而且兩者當然也可同時投與。
在在投與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑之前投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑的情況下，可在即將開始投與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑~開始投與的3天前開始投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑。可在以即將開始投與~開始投與的2天前為佳，以即將開始投與~開始投與的24小時前為較佳，以即將開始投與~開始投與的12小時前為更佳，以即將開始投與~開始投與的3小時前為最佳，開始投與。
在在開始投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑之前投與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的情況下，可在即將開始投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑~開始投與的3天前，以即將開始投與~開始投與的2天前為佳，以即將開始投與~開始投與的24小時前為較佳，以 即將開始投與~開始投與的12小時前為更佳，以即將開始投與~開始投與的3小時前為最佳，開始投與。
(A)成分單質或含有(A)成分之製劑的投與期間，以及(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與期間如上述。
此外，在一起投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑合(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的情況下，如上所述包含(a)同時開始(A)成分單質或含有(A)成分之製劑的投與合(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與之態樣，(b)在(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與之前開始(A)成分單質或含有(A)成分之製劑的投與之態樣，(c)在(A)成分單質或含有(A)成分之製劑的投與之前開始(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與之態樣。以(a)同時開始(A)成分單質或含有(A)成分之製劑的投與合(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與為佳。此外，所謂「一起投與」意指無論是否同時投與，形成來自不同製劑之(A)成分與(B)成分在生物體內共存的狀態。例如，在投與(A)成分單質或含有(A)成分之製劑後投與(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的情況下，當(B)成分因(B)成分單質或含有(B)成分之製劑的投與而形成合預先存在於生物體內的(A)成分共存的狀態時，可說(A)成分單質或含有(A)成分之製劑合(B)成分單質或含有(B)成分之製劑被一起投與。
在同一製劑中含有(A)成分與(B)成分兩者之調配劑，只要含有(A)成分及(B)成分兩者即可，而且能夠更 進一步與上述之製劑用載體或添加劑組合以調製調配劑。
(A)成分與(B)成分之調配比例並無特殊限制。例如，相對於(A)成分的投與量1重量部，(B)成分的投與量的比例為1~1000重量部，作為該比例之下限值，以3、10或30重量部為佳。作為該比例之上限值，以100、300或1000重量部為佳。
調製好的調配劑，可配合其劑型，以達到上述(A)成分及(B)成分每日投與量之範圍的方式一天投與1次，亦可視需要以達到上述範圍的方式分成一天2、3、4或5次，以分成2或3次為佳，進行投與。
I-2. 醫藥組成物
上述I-1.中記載之組合組成物可作為醫藥組成物使用。本態樣之醫藥組成物可用以預防及/或治療選自失智症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、三核苷酸重複擴增疾病等之神經變性疾病或腦梗塞。
於本態樣，「預防」包含抑制及/或延緩症狀的發病。而且「治療」包含減輕及/或消除發病的症狀。
於本態樣，「失智症」包含阿茲海默症、腦血管性失智症、皮克氏病等額顳葉型、路易氏體失智症及感染症(螺旋體、HIV病毒、普里昂蛋白等)引起的失智症。此外，還包含MCI等的輕度認知障礙。作為失智症，以輕度認知障礙、阿茲海默症、腦血管性失智症為佳。
於本態樣，「多系統萎縮」包含紋狀體黑質變性、橄欖體橋腦小腦萎縮、舒-戴二氏症候群等。以橄欖體橋腦小腦萎縮為佳。
於本態樣，「三核苷酸重複擴增疾病」包含杭丁頓氏舞蹈症、富來德瑞克氏共濟失調症、小腦萎縮症1型等。
於本態樣，「腦梗塞」意謂神經細胞及/或神經膠細胞因腦組織的缺血而死亡的狀態，或可能死亡的狀態。而且，本態樣之「腦梗塞」設定為包含亞急性期至慢性期的腦梗塞及持續性腦梗塞者。作為本態樣之「腦梗塞」，以亞急性期至慢性期的腦梗塞及持續性腦梗塞為佳。
此外，本態樣之醫藥組成物可用以改善學習障礙。所謂「學習障礙」，意謂新記憶的輸入及/或已被輸入之記憶的讀取(想起)沒有正常地進行。於本態樣，作為「學習障礙」以空間認知障礙、記憶障礙、非語言性學習障礙為佳，以「空間認知障礙」為較佳。
本態樣之醫藥組成物的投與量、投與方法及製劑型態依照上述I-1.的說明。
I-3. 食品組成物
上述I-1.中記載之組合組成物可作為食品組成物使用。本態樣之食品組成物的投與量、投與方法依照上述I-1.的說明。而且，本態樣之食品組成物的劑型依照上述I-1.中記載之口服投與調配劑或製劑的說明。此外，「投 與量」及「投與方法」的表達可分別替換為「攝取量」及「攝取方法」。
本態樣之食品組成物包含一般食品、保健功能食品(功能性表示食品、營養功能食品、特定保健用食品)。保健功能食品的定義及分類遵循日本的健康促進法及食品衛生法之規定。
此外，本態樣之食品組成物可使用於合上述I-3.中記載之醫藥組成物同樣的用途。但是，當各國的國內法中禁止在飲食品組成物表示合疾病的關係時，能夠將合上述疾病的關係變更為不牴觸國內法的表示形式。例如，可使用保持腦的年輕、保持腦的健康、防止健忘、恢復記憶力、防止記憶力衰退、防止大人(特別是長者)迷路等的表現作為食品組成物用途的表示。
1-4. 2-丙基辛酸、其在藥學上所容許之鹽及此等在藥學上所容許之溶劑合物
此外，本發明中包含一種組成物，其為包含選自2-丙基辛酸、其在藥學上所容許之鹽及此等在藥學上所容許之溶劑合物之至少一種的組成物，且該組成物為與選自TRH同功異質體、其在藥學上所容許之鹽及此等之水合物之至少一種組合使用的組成物。上述1-1~1-3之組合組成物的說明、組合組成物的用途全部援用至本項組成物。
II. 2-丙基辛酸、其製造方法及2-丙基辛酸鹽的用途 II-1. 2-丙基辛酸
本態樣之2-丙基辛酸鹽，可舉出以下列通式(II)表示之鹽：
(X2+為2價之陽離子)。
作為2-丙基辛酸在藥學上所容許之鹽，以上述通式(II)中記載之化合物為佳，其中又以X2+為Ca2+、Mg2+、Fe2++、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N=NH2 +、或+HN≡NH+之化合物為佳，上述通式(II)中記載之化合物之中又以X2+為Ca2+之化合物為特佳。
2-丙基辛酸在藥學上所容許之鹽中包含鏡像異構物、非晶質及結晶。在X2+為Ca2+的情況下，以結晶為特佳。而且前述結晶以上述I-1.中所述結晶為更佳。
與2-丙基辛酸之藥學上所容許之鹽形成溶劑合物的溶劑，並無特殊限制。作為該溶劑，例如可舉出水、乙醇、丙酮、醋酸、1-丙醇、2-丙醇、醋酸乙酯、乙醚等。以水、乙醇或此等的混合物為佳，以水為較佳。
II-2. 以通式(II)表示之鹽的合成方法
以通式(II)表示之鹽的合成方法，只要能合成該鹽即無限制。
例如，可經由使2價陽離子與上述I-1.中記載之2-丙基辛酸作用而合成。
具體來說，將上述I-1.中記載之2-丙基辛酸溶解於0.1~1.5N左右的氫氧化鈉水溶液，然後與0.5~2M左右的氯化鈣混合以形成固體。可將溶劑成分從固體去除，視需要進行洗淨與乾燥而得到2-丙基辛酸鹽。
此外，作為其他態樣，將2-丙基辛酸溶解於低級醇(甲醇或乙醇等)，在此溶液中加入當量的碳酸鈣。過濾分離析出的鈣鹽，以酒精洗淨。將析出的鈣鹽再次溶解於純水中，將純水蒸發後以酒精洗淨可得到再結晶。於本說明書，當量(e.q.)代表剛好可以中合1mol 2-丙基辛酸羧基之鹽基量(mol)。
此外，作為其他態樣，將上述I-1.中記載之2-丙基辛酸溶解於0.1~1.5N左右的氫氧化鈉水溶液，然後與氨水混合。將溶劑成分去除並得到固體成分，視需要進行固體成分的洗淨與乾燥，可得到2-丙基辛酸鹽。
作為其他態樣，在例如甲基三級丁基醚、乙腈、二氯甲烷等的溶劑中，以在甲基三級丁基醚中為佳，將上述I-1.中記載之2-丙基辛酸與0.4~0.6當量左右的氫氧化鈣混合。將前述混合液升溫至例如40℃~60℃，在升溫後之溫度下維持12小時至24小時左右，其後降溫至室溫(18℃至32℃左右)，在降溫後之溫度下維持0.5小時至2小 時左右。維持後，因前述混合液為懸浮液，所以可經由離心而得到固體成分之鈣鹽。此外，可經由乾燥離心後的上清液而得到鈣鹽作為固體成分。經由本方法而合成之鈣鹽為上述I-1.中記載之結晶1。
經由前述方法而合成之2-丙基辛酸鹽可進一步再結晶化。再結晶化雖能以蒸發法或漿法進行，但以漿法為佳。在室溫(18℃至32℃左右)下將2-丙基辛酸鹽懸浮於乙腈、水等，並攪拌0.5小時~1小時左右。其後，在溶劑為乙腈的情況下，使溶劑在室溫(18℃至32℃左右)下，以23℃~28℃左右為佳，蒸發16小時至24小時左右。而在溶劑為水的情況下，使水在20℃~55℃左右蒸發16小時至72小時左右。在以乙腈為溶劑的情況下為上述I-1.中記載之結晶2。在使用水作為溶劑，在20℃~40℃下進行蒸發的情況下，為上述I-1.中記載之結晶4或5。在使用水作為溶劑，在45℃~55℃下進行蒸發的情況下，為上述I-1.中記載之結晶3。
II-3. 包含以通式(II)表示之鹽或其在藥學上所容許之溶劑合物的組成物
本態樣為包含上述II-1.中記載之以通式(II)表示之鹽或其在藥學上所容許之溶劑合物的組成物。而且，本態樣中包含一種組成物，其為包含上述II-1.中記載之以通式(II)表示之鹽或其在藥學上所容許之溶劑合物的組成物，且該組成物為與選自TRH同功異質體、其在藥學上所容許 之鹽及此等之水合物之至少一種組合使用的組成物。
本態樣之組成物的投與量、投與方法及製劑型態等依照上述I-1.中記載之有關(B)成分的說明。此外，有關包含上述II-1.中記載之以通式(II)表示之鹽或其在藥學上所容許之溶劑合物的組成物與選自TRH同功異質體、其在藥學上所容許之鹽及此等之水合物之至少一種的組合，全部援用上述I-1.中記載之組合組成物的說明至此。
II-4. 醫藥組成物
上述II-3.中記載之組成物可作為醫藥組成物使用。該醫藥組成物，例如可使用於專利文獻2中記載之用途、用以治療及/或預防其他腦神經系統疾病。
具體來說，本態樣之醫藥組成物可用以改善星狀神經膠細胞的功能，或者用以將反應性星狀神經膠細胞轉變為星狀神經膠細胞。
此外，本態樣之醫藥組成物為用以治療及/或預防神經變性疾病、腦脊髓外傷後的神經功能障礙、腦腫瘤、伴隨感染而來的腦脊髓疾病或多發性硬化症。於此，本態樣之「神經變性疾病」依照上述I-2.之說明。以失智症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺或多系統萎縮為佳。本態樣中所謂「腦腫瘤」為來自神經膠細胞之神經膠質瘤，以星形細胞瘤為佳。本態樣中所謂「伴隨感染而來的腦脊髓疾病」只要是伴隨微生物感染而發病的疾病即無限制。以伴隨腦膜炎、腦腫瘤、 庫賈氏症或愛滋(AIDS)而來的腦脊髓疾病為佳。
本態樣之「預防」及「治療」依照上述I-2.之說明。
本態樣之醫藥組成物的投與量、投與方法及製劑型態等依照上述I-1.中記載之有關(B)成分的說明。
II-5. 食品組成物
上述II-2.中記載之組成物可作為食品組成物使用。本態樣之食品組成物的投與量、投與方法依照上述I-1.中記載之有關(B)成分的說明。而且，本態樣之食品組成物的劑型依照上述I-1.中記載之口服投與(B)成分之製劑的說明。此外，「投與量」及「投與方法」的表達可分別替換為「攝取量」及「攝取方法」。
本態樣之食品組成物包含一般食品、保健功能食品(功能性表示食品、營養功能食品、特定保健用食品)。保健功能食品的定義及分類遵循日本的健康促進法及食品衛生法之規定。
此外，本態樣之食品組成物可使用於合上述II-4.中記載之醫藥組成物同樣的用途。但是，當各國的國內法中禁止在飲食品組成物表示合疾病的關係時，能夠將合上述疾病的關係變更為不牴觸國內法的表示形式。例如，可使用使日常生活動作流暢、減少健忘、使言語的易於發聲、減少大人(特別是長者)迷路的次數等的表現作為食品組成物用途的表示。
[實施例]
以下，透過實施例更具體地說明本發明，但本發明並不被限定於此等。
I. 實施例1 1. 實驗方法 1)使用動物
實驗中將7星期大(體重200~240g)之雄性Crl：Wistar系大鼠經1星期以上的馴化期間後用於實驗。實驗期間中大鼠是在室溫23±1℃，濕度55±5%，12小時照明(6：30~18：30)的飼養室中，以自由攝取飼料(Oriental Yeast Co.,ltd.,CRF-1)及水的條件飼養。
2)使用藥物
用於本試驗中的星狀神經膠細胞功能改善劑2-丙基辛酸((R)-(-)-2-丙基辛酸：Lot No.CS04818-503,M.W.186.29，比重0.908)使用Chemical Software Development Institute Co.,Ltd.所合成者。運動功能改善劑他替瑞林水合物(以下，他替瑞林，M.W.463.47：N-[(4S)-1-甲基-2,6-二氧六氫吡啶-4-羰基]-L-組胺醯基-L-脯胺醯胺(Lot No.N16P))使用購自Matrix Scientific公司者。在2-丙基辛酸為投與用量30mg/kg/5mL的情況下，將1.61mL 1N NaoH加入300mg 2-丙基辛酸(306μL)中溶解，加入 48.084mL水或0.5% CMC(羧甲基纖維素)使全量成為50mL。實驗中製作濃度10倍的2-丙基辛酸溶液，使用時再調製。在他替瑞林為投與用量3mg/kg或10mg/kg的情況下，無論何者皆以5ml/kg的容量溶解於蒸餾水。被試驗藥物是從四血管阻塞模型製作後一星期起，口服投與28天(包含星期六星期日假日)。
3)實驗群
一群為4~6隻，設置5群。細項如下。1群為沒有經過四血管阻塞處理之群，2~5群為經過四血管阻塞處理之群。
1群：Sham對照(蒸餾水2ml/kg/day)群
2群：對照(蒸餾水5ml/kg/day)群
3群：2-丙基辛酸(30mg/kg/day)投與群
4群：他替瑞林(10mg/kg/day)投與群
5群：2-丙基辛酸(10mg/kg/day)及他替瑞林(3mg/kg/day)並用群
2. 四血管阻塞模型(four vessel occlusion model)的製作法 1)椎動脈灼燒手術
大致按照Pulsinelli & Brierley的方法(Pulsinelli,W.A.and Brierley,J.B.：Stroke 10,267,1979)。即，在以Ravona(註冊商標)Nembutal(註冊商標)麻醉下，將大鼠伏臥位固定於腦定位固定裝置，割開背側頸部的皮膚及肌肉 層以露出第一節頸椎。將雙極性凝固器(MIZUHO Co.,Ltd.,MICROID)的鑷子尖端刺入第一節頸椎兩端的alar foramina(譯註：兩側翼小孔)部位，在兩側電燒截斷上行至腦底部之椎動脈，然後縫合皮膚。接著，將大鼠重新背位固定於實驗用手術台，割開腹側頸部的皮膚，將兩側總頸動脈合周圍組織分離並輪狀繫上絲線，然後縫合皮膚。手術結束後，將大鼠放回籠內觀察，確認行動上並無異常。
2)頸總動脈阻塞及血流恢復後的一般症狀觀察
在經由上述方法灼燒椎動脈24小時後，為了隔日頸總動脈結紮前的固定，在異氟烷吸入麻醉下背位固定，再次打開腹側頸部的皮膚，露出兩側頸總動脈。首先，用動脈鉗或蚊式止血鉗(皆覆有矽膠管以盡可能減少對血管壁的刺激)阻塞右側的頸總動脈，約60秒後以同樣方式阻塞左側。雖然兩側頸總動脈阻塞中，即腦缺血中的大鼠的正位反射(RR)消失，被認為不需要背位固定，但觀察到四肢步行般的運動或側翻等突發的動作，且這些突發動作會使鉗子過度地拉出血管，因此腦缺血中仍維持背位固定。10分鐘的腦缺血後去除鉗子。在直視確認血流恢復之後，立刻從背位固定釋放，靜置於觀察箱中，實驗中將缺血完成正位反射消失的動物，且行動正常的動物4~6隻當作1群使用。
3. Morris水迷宮試驗(Morris Water Maze Test)的實驗裝置及實驗配置
Morris水迷宮試驗中使用已注水之圓形泳池(直徑168cm，深度40cm)與可讓大鼠迴避用的平台(直徑10cm，高度30cm)。於Zone 3，在距離中央40cm，距離周圍23cm處設有一個直徑10cm，高度30cm之透明塑膠製逃避用平台。實驗時水迷宮的水溫設為23℃(±1.5℃)。在四血管阻塞手術後第一星期分群時合最後一次投與被試驗藥的隔天之Hidden test中，注水至高於平台1cm的高度(水深31cm)，而在最後一次投與被試驗藥的3天後之Transfer test中，去除平台並注水至水深31cm的高度。此外，為了讓大鼠可記憶周圍各種空間配置，在壁上配置海報或照片等線索，實驗中這些線索總是保持在固定的位置(圖1：Morris水迷宮的平面圖與實驗室的配置)。
於圖1，Zone 1~Zone 4圖示圓形泳池的四個劃分區域。此外，E,W,S,N代表東西南北的方向。一位實驗者在S的位置觀察。
水迷宮上中央位置設置CCD攝影機，以連接CCD攝影機的電腦自動感知大鼠體毛的白色，並分析游泳軌跡。
4. 實驗計畫表
實驗計畫示於圖2。
具體來說，按照以下順序進行實驗。
1)購入40隻8星期大(體重200~240g)之雄性Crl： Wistar系大鼠。測定購入時的體中。馴化期間設為1星期以上。
2)四血管阻塞手術(椎動脈灼燒手術24小時後，10分鐘的頸總動脈阻塞)後，於血流恢復後觀察一般症狀。
3)血流恢復一星期後以Morris水迷宮試驗嘗試5次間隔30分鐘，Cut off 180秒的Hidden test，並以游泳逃避潛伏期(到達平台的時間)為指標分群。分群後開始藥物的口服投與。
4)藥物的口服投與進行28天。
5)在最後一次投與藥物的隔天，以水迷宮試驗嘗試5次間隔30分鐘，cut off 180秒之與空間記憶有關的Hidden test。30分鐘後去除平台，實施注水至水深31cm高度的Transfer test。
大鼠被以頭朝水迷宮外側的方式從Zone1的出發點投入水迷宮中。平台的位置被固定在水迷宮內的東側(相當於圖1的E)位置(相當於圖1的Zone 3)。一次的嘗試設為最長180秒，若在180秒以內抵達平台則維持原狀擱置15秒。若經過180秒仍未抵達，則實驗者用手將大鼠誘導至平台並在平台上擱置15秒。此大鼠從而在180秒間的Hidden test與15秒間的平台放置期間內以周圍的各種空間配置為線索學習平台位置(Hidden test)。於Hidden test，測定在每次嘗試鐘抵達終點為止的游泳軌跡、游泳距離、游泳逃避潛伏期(到達平台的時間)、平均游泳度。
在最後一次投與被試驗藥的3天後，實施去除平台並 注水至水深31cm高度的Transfer test。這是在去除Hidden test時作為終點的平台的狀態下讓大鼠自由游泳，以調查在原本為平台的區域(相當於圖1的Zone3)游泳的時間之測試。每隻大鼠僅進行1次嘗試，時間設為180秒，出發點為平台的對面(參見圖1)。於Transfer test，測定各Zone滯留時間、穿過平台的次數。
以CCD攝影機合行動分析程式SMART(Kyoto L Giken有限公司)，經由將大鼠體毛的白色與周圍的黑灰色二值化自動分析各嘗試時中的大鼠行動。
在以Morris水迷宮進行有關空間記憶的試驗中，各群間的顯著性差異檢定是進行非參數Dunnett型多重比較檢定。
6)Morris水迷宮試驗結束後，將大鼠腦以4%三聚甲醛迴流固定。詳情如下。
(1)4%三聚甲醛‧磷酸緩衝液的製作
將400mL蒸餾水加入40g的三聚甲醛中，以加熱式攪拌機溶解。然後滴下1N NaOH直到變成透明。將溶解後全量定容至500mL。使用時添加100mL市售的磷酸緩衝液生理食鹽水PBS(濃度10倍)，製成1000mL。
(2)腦迴流固定
Transfer test結束後，將大鼠麻醉，打開胸腔讓心臟露出，並切開心房。從心臟往頸動脈插入導管，流入 50mL以上之肝素生理食鹽水。接著流入50mL以上之4%三聚甲醛-磷酸緩衝液。迴流操作是將大動脈結紮後進行。迴流固定後將腦取出，在4%三聚甲醛-磷酸緩衝液中滲透固定。
(3)HE染色
在低溫恆溫器中製作此腦厚度20μm的連續冷凍切片。連續切片每隔一片即用蘇木精‧伊紅染色。在光學顯微鏡下半定量地評價染色組織中神經細胞的脫落程度。
7)針對Morris水迷宮試驗中得到的數據，以Dunnett型多重比較合2群進行比較，並求出p值。
5. 結果
試驗中各大鼠的體重變化示於表3。0日代表四血管阻塞手術(血流恢復)後第一星期。
分群時及投與被試驗藥28天後各大鼠的Morris水迷宮試驗結果示於表4。
接下來，將投與被試驗藥後各群的Hidden test及Transfer test的結果示於表5。
此外，將投與被試驗藥後各群在Transfer test時於各Zone的滯留時間示於表6，平均游泳速度示於表7。
如表3所示，觀察到合1群相比，投與前(0天)2群至5群的體重推測因為四血管阻塞手術所造成的壓力及攝食吞嚥障礙(從辨識食物至往嘴裡送、入口咀嚼並嚥下為止的障礙)而體重減輕。其後觀察到合2群相比，3群、4群及5群的體重變化順利增加至投與第28天為止，尤其是5群第28天的體重恢復到合1群相同程度。由此推測，2-丙基辛酸與他替瑞林的並用投與緩解四血管阻塞手術所造成的壓力及攝食吞嚥障礙。
如表4所示，合沒有進行四血管阻塞處理的1群之大鼠相比，進行四血管阻塞處理的2~5群之大鼠在分群時到達平台的時間變長，顯示位置的學習能力下降。各 被試驗藥的效果示於表5。單獨投與2-丙基辛酸的3群及單獨投與他替瑞林的4群並無觀察到Hidden test中到達時間的改善。而且合對照群2群相比，總移動距離也沒有顯著改善。相對地，並用投與2-丙基辛酸與他替瑞林的5群在Hidden test中到達平台的時間顯著變短，時間合Sham對照群1群相當。而且，總移動距離合2~4群相比也顯著變短。由此推測，因四血管阻塞而喪失的位置學習能力及位置記憶能力(空間學習能力及空間記憶能力)能夠透過並用投與2-丙基辛酸與他替瑞林而恢復。
此外，如表5所示，在Transfer test中也觀察到2-丙基辛酸與他替瑞林的並用效果。合1群相比，2~4群之大鼠在設置平台的Zone 3的滯留時間短，穿過平台先前所在的位置的次數也少。由此推測，2~4群之大鼠無法想起Zone 3曾有平台(無法讀取記憶)。相對地，5群之大鼠在Zone 3的滯留時間比2~4群長，穿過平台先前所在的位置的次數也多，合1群數值相近。由此證明，透過並用2-丙基辛酸與他替瑞林而改善記憶的讀取(想起)。另一方面，因為2~4群的Zone1、Zone2、Zone4滯留時間也沒有變得極短(表6)，1~5群之間平均游泳速度沒有觀察到差異(表7)，所以推測沒有因四血管阻塞處理而使運動功能下降的可能性。因此推測所得到的結果取決於學習能力及記憶能力，且2-丙基辛酸與他替瑞林的並用投與具有改善以Morris水迷宮試驗來評價之空間學習能力及空間記憶能力的效果。
此空間學習能力及空間記憶能力的改善效果也從He染色之海馬CA1區域病理組織標本得到印證(表8及圖3A、B、C)。於四血管阻塞再開通的模型中，在缺血後3-7天觀察到海馬CA1細胞錐狀細胞的延遲性神經細胞死亡(Johansen F.F.,et al.：Acta Nuropathologcia 61,135-140 1983)。本次實驗中也藉由Morris水迷宮試驗觀察到缺血一星期後推測是因延遲性神經細胞死亡而造成之到達時間的延長。此外，如表8及圖3A、B、C所示，在四血管阻塞處理28天後，觀察到海馬CA1神經細胞的脫落。在發生延遲性神經細胞死亡之後被投與(被治療)他替瑞林的情況下也同樣觀察到此脫落，但在並用投與2-丙基辛酸與他替瑞林的情況下延遲性神經細胞死亡的狀況輕微。然而，儘管2-丙基辛酸促進海馬CA1神經細胞的再生，卻對Morris水迷宮試驗中空間學習能力及空間記憶能力沒有影響。另一方面，由於2-丙基辛酸與他替瑞林的並用投與改善了空間學習‧記憶能力，所以推斷被2-丙基辛酸再生的神經細胞透過他替瑞林促進神經迴路的建構，結果發揮了空間學習能力及空間記憶能力的改善效果。此外，因為試驗結果暗示透過2-丙基辛酸與他替瑞林的並用投與會促進神經細胞再生與神經迴路形成，所以期待2-丙基辛酸與他替瑞林的並用投與在其他神經變性疾病或腦梗塞中也會有促進神經再生與神經迴路形成的效果。
再者，即使並用2-丙基辛酸與他替瑞林時的用量為分別單獨使用時的約1/3，仍得到了上述效果。因此期待2-丙基辛酸與他替瑞林的並用可以在減低2-丙基辛酸及他替瑞林的副作用的情況下得到上述效果。此外，2-丙基辛酸雖有獨特的苦味，但在並用2-丙基辛酸與他替瑞林的情況下，因為用量低所以期待服用時的不適感會被減輕。
II. 實施例2
經由以下的方法合成2-丙基辛酸鹽。
1. 合成例1(氯化鈣法)
將1000μL之1N之氫氧化鈉水溶液(1.0mmol)加入100μL之2-丙基辛酸(90.8mg、0.487mmol、d=0.908)中溶解，以得到無色透明的溶液。將100μL之1M氯化鈣(CaCl2)加入此溶液中使之形成塊狀的白濁物，並進行超音波破碎使塊狀白濁物被更進一步分散。將水分蒸發使白濁物乾燥以得到固體。
對所得到的化合物進行FT-IR、熱分析及元素分析。FT-IR為在FT-IR設備(Thermo Fisher Scientific Inc.製NicoletiS5 FT-IR)裝設ATR配件(iD5ATR)，並以ATR法測定。測定委託OSAKA SHINYAKU CO.,LTD.。熱分析中使用TGIDTA設備(Rigaku Corporation製Thermoplus EVO2 TG8121)及DSC設備(Rigaku Corporation製Thermoplus EVO2 DSC8231)。使用鋁製樣品容器，TGIDTA在200mlJmin、DSC在50mlJmin的氮氣氣流中，兩者皆在升溫速度50℃/min的條件下測定。而且DSC是在蓋上鋁蓋但不使用壓緊鉗的條件下測定。元素分析是委託Sumika Chemical Analysis Service,Ltd.進行使用C、H、N Corder的定量分析試驗，委託Kyoto Prefectural Technology Center for Small and Medium Enterprises進行使用ICP發射光譜分析的Na及Ca定量分析試驗。
2-丙基辛酸的FT-IR結果示於圖4A，所得到之化合物的FT-IR結果示於圖4B。而且，所得到之化合物的熱分析(熱重量測定TG、示差熱分析DTA、示差掃描熱量測定DSC)結果示於圖5。
此外，元素分析的結果為C：48.5%，H：7.8%，N：<0.3，Na：19.5，Ca：4.77。
2. 合成例2(碳酸鈣法)
將2-丙基辛酸溶解於低級醇(甲醇或乙醇等)，在此溶液中加入當量的碳酸鈣Ca(CO3)2。過濾分離析出的鈣鹽，以酒精洗淨。將析出的鈣鹽再次溶解於純水中，將純水蒸發後以酒精洗淨並得到再結晶。
3. 合成例3(氨法)
將1000μL之1N之氫氧化鈉水溶液(1.0mmol)加入100μL之2-丙基辛酸(90.8mg、0.487mol、d=0.908)中溶解，以得到無色透明的溶液。將100μL氨(NH3)水加入此溶液中，然後將水分蒸發以得到固體。以合合成例1同樣的方式對所得到的固體進行FT-IR、熱分析及元素分析。
III. 實施例3
經由以下的方法合成2-丙基辛酸鈣鹽。於本實施例，單位1e.q.(當量)代表剛好可以中合1mol 2-丙基辛酸羧基之鹽基量(mol)。
1. 試劑
於本項，2-丙基辛酸鈣鹽的合成使用下列表9中所示試劑。
2. 分析方法
所合成之各化合物的分析以下列設備及分析條件進行。
2-1. 粉末X光繞射(XRPD)
XRPD中使用X-ray Powder Diffractometer(D8 advance,Bruker)。分析條件如下。
- 管：Cu：K-Alpha(λ=1.54179Å)
- 產生器：電壓：40kV；電流：40mA
- 掃描範圍：3至40deg；
- 樣品‧旋轉速度15rpm.
- 掃描速度：10deg./min
2-2. 示差掃描熱量測定(DSC)
DSC中使用Differential Scanning Calorimetry(Q2000,TA Instruments)。將樣品(~1mg)放入設有針孔的氣密鋁盤，以10℃/min.的方式從25℃加熱至300℃。
2-3. 熱重量分析(TGA)
TGA中使用Thermal Gravimetric Analysis(Q5000IR、TA Instruments)。將樣品(3~5mg)放入開放型氣密白金盤，在25mL/min的N2存在下以10℃/min的方式從30℃加熱至300℃，或是在25mL/min的N2存在下以10℃/min的方式加熱至重量%變成投入時重量的80%為止。
2-4. 1H NMR分析
按照接下來的方法，使用1H proton Nuclear Magnetic(Ultrashield，Bruker)進行1H NMR分析。將樣品(10mg)溶解於1.0mL之甲醇-d4(MeOD)，在400MHz的磁場強度下分析此樣品。
2-5. 偏光顯微鏡(PLM)
偏光顯微鏡使用搭載5百萬畫素CCD之LV100 PL(Nikon)。
2-6. 高速液體層析法(HPLC)
HPLC中使用Agilent 1260(Agilent)。條件示於表10。
2-7. 化合物結構的推斷
由2-丙基辛酸(R-(-)2-丙基辛酸)與鈣離子(Ca2+)的分子結構資訊推斷化合物的結構。根據後述之ICP-OES分析值、KF滴定的結果、NMR的結果來推斷特徵合確認化學計量。
2-8. 感應耦合電漿原子發射光譜(ICP-OES)
將100mg樣品溶解在微波下溶解於6mL鹽酸及2mL硝酸之混合液中，使用Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer(700series,Agilent)並以下列條件分析。
- Transmit power(發射功率)：1.3KV.
- Carrier gas(載流氣體)：Ar.
- Plasma gas flow(電漿氣流)：15L/min.
- Auxiliary gas flow(輔助氣流)：1.5L/min.
- Atomizer pressure(霧化壓力)：220KPa.
- Detection mode(檢測模式)：axial observation.(軸向觀察)
- Calibration type(校正方式)：linear.(線性)
2-9. 卡耳‧費雪(KF)滴定
在容量KF滴定設備Volumetric Karl Fisher(V20,Mettler-Toledo)中加入甲醇作為溶劑，並投入100mg樣品。以HYDRANAL-Composite 5滴定至終點。
3. 參考合成例1~7
將102μL(100mg)之2-丙基辛酸溶解於500μl之乙醇、丙酮或甲醇中。將22.1mg之Ca(OH)2、0.35g/ml之CaCl2(100μl)或50μL 0.54g/mL之NaOH水溶液添加至其中(參考合成例1：乙醇與CaCl2的組合，參考合成例2：乙醇與Ca(OH)2的組合，參考合成例3：丙酮與CaCl2的組合， 參考合成例4：丙酮的與Ca(OH)2組合，參考合成例5：甲醇與CaCl2的組合，參考合成例6：甲醇與Ca(OH)2的組合，參考合成例7：甲醇與NaOH的組合)。將添加後的小瓶加熱至50℃，並在50℃下保溫2小時。參考合成例1~7中無法得到結晶(未圖示)。
4. 合成例4~8及參考合成例8~12
分別在複數個的2mL小瓶中秤量22.12mg之Ca(OH)2。分別加入102μL(100mg)之2-丙基辛酸於其中。在加入Ca(OH)2與2-丙基辛酸的小瓶中分別加入不同的溶劑各500μl。做為溶劑，使用MtBE(合成例4)、ACN(合成例5)、THF(合成例6)、DCM(合成例7)、庚烷(合成例8)。將添加溶劑後的小瓶加熱至50℃，並在50℃下保溫18小時。然後將前述小瓶冷卻至25℃，並在25℃下保溫1小時。保溫結束後小瓶中的液體為懸浮液。將懸浮液離心以分離殘渣固體成分與上清液。使用真空烘箱，在30℃下將殘渣固體成分與上清液乾燥3小時。以XRPD分析乾燥後所得到的各固體成分。
將合成例4~8的性質示於表11。
此外，將各固體成分之XRPD分析結果示於圖6及圖7。於XRPD分析中，在2θ(°)(2-Theta(°))5~7附近可觀察到新的波峰圖型(稱為「圖型C-I」)。顯示合成例4~8的殘渣固體成分存在著被認為是2-丙基辛酸鈣鹽之固體成分(圖6)。關於合成例4、6、8，推測從上清液所得到之固體成分中亦存在2-丙基辛酸鈣鹽(圖7)。
接著使用CaCl2取代Ca(OH)2，以同樣實驗程序嘗試合成2-丙基辛酸鈣鹽((參考合成例8(MtBE)、參考合成例9(ACN)、參考合成例10(THF)、參考合成例11(DCM)、參考合成例12(庚烷))。然而，在CaCl2的情況下並沒有在XRPD分析中觀察到新的波峰(未圖示)。
5. 合成例9及參考合成例13
接著調製2-丙基辛酸的鈉鹽，嘗試從2-丙基辛酸鈉調製2-丙基辛酸鈣的方法。
5-1. 參考合成例13
將102μL(100mg)之2-丙基辛酸溶解於500μL之丙酮，並將50μL 0.54g/mL之NaOH水溶液添加至此溶液中。將此溶液加熱至50℃，並在50℃下保溫2小時。將0.35mg/mL之CaCl2水溶液(100μL)加入保溫結束後的溶液中。經由此反應而出現油性成分。更進一步將400μL的水加入其中，並在50℃下保溫2小時，其後冷卻至25℃，並在25℃下保溫20小時。油狀成分維持原狀沒有改變，沒有固化。
5-2. 合成例9
將102μL(100mg)之2-丙基辛酸溶解於500μL之THF，並將50μL 0.54g/mL之NaOH水溶液添加至此溶液中。將此溶液加熱至50℃，並在50℃下保溫4小時。其後將保溫結束的溶液冷卻至25℃，並在25℃下保溫20小時。將100μL 0.35mg/mL之CaCl2水溶液加入保溫結束後的溶液中。經由此反應而得到懸浮液。將此懸浮液加熱至50℃，並在50℃下保溫2小時，其後冷卻至25℃。懸浮液以離心分離殘渣固體成分與上清液(母液)。母液在30℃的抽吸烘箱中乾燥17小時。其結果得到膠狀的固體。以XRPD分析懸浮液的殘渣固體成分與從母液得到的固體成分。
5-3. 結果
將合成例9及參考合成例13中所得到之化合物的性質 示於表12。此外，將XRPD的結果示於圖8。
合成例9中可從母液得到非晶質，但殘渣固體成分為NaCl。參考合成例13中無法得到固體成分。
6. 合成例10
利用上述合成例4之系統作為2-丙基辛酸鈣鹽的合成系統，並使用200mg之2-丙基辛酸嘗試放大規模。
將44.24mg之Ca(OH)2與204μL(200mg)之2-丙基辛酸懸浮於1.0mL之MtBE。將懸浮液加熱至40℃，並在40℃下保溫24小時。其後將懸浮液冷卻至25℃。一部分的固體成分未被溶解，且黏性變得非常高。以抽吸烘箱將溶劑乾燥，以得到膠狀的固體成分。將此固體成分溶解於2.0mL之甲醇。以離心分離去除殘留未溶解之固體成分，並回收上清液。在抽吸下對該上清液(母液)進行旋轉蒸發。使用抽吸烘箱，在30℃下將濕殘渣乾燥65小時。對乾燥後所得到的各固體成分進行1H NMR、XRPD、DSC、TGA及PLM的分析。
將合成例10中所得到之化合物的性質示於表13。此外，將1H NMR、XRPD、DSC、TGA及PLM的結果 分別示於圖9~12。
於1H NMR，合成例10中從母液所得到之固體成分的氫的總數合理論值一致。沒有觀察到MtBE或甲醇的殘留(圖9)。於XRPD，合成例10中從母液所得到之固體成分出現合合成例4相同的波峰圖型C-I(圖10)。於合成例10的DSC掃描(圖11)，在92.04℃出現一個吸熱峰，接著在147.50℃出現別的吸熱。於TGA掃描，從25.4℃起143.3℃為止呈現4.11%之重量減少。而且，從143.3℃起237.7℃為止呈現0.78%之重量減少。於偏光顯微鏡觀察，觀察到結晶(圖12)。
7. 合成例11
接著使用500mg之2-丙基辛酸，嘗試放大合成例9之系統的規模。
將510μl(500mg)之2-丙基辛酸溶解於500μL之THF，並將250μL 0.54g/mL之NaOH水溶液添加至此溶液。將此溶液加熱至50℃，並在50℃下保溫3小時。溶液變透明。其後將500μL 0.33g/mL之CaCl2水溶液加入保溫結束後的溶液中。經由此反應而得到懸浮液。將此懸浮液在50℃下保 溫3小時，其後冷卻至25℃，並在25℃下保溫30分鐘。懸浮液以離心分離殘渣固體成分與上清液(母液)。殘渣固體成分以2.0ml之THF洗淨。母液在抽吸下旋轉蒸發以去除溶劑。使用抽吸烘箱，在30℃下將濕殘渣乾燥65小時。對乾燥後所得到的各固體成分進行1H NMR、XRPD、DSC、TGA及PLM的分析。以XRPD分析殘渣固體成分。
將合成例11中所得到之化合物的性質示於表14。此外，將1H NMR、XRPD、DSC、TGA及PLM的結果分別示於圖13~16。
於1H NMR，合成例11中從母液所得到之固體成分的氫的總數合理論值一致。然而，有約0.38%的THF殘留(圖13)。於XRPD，合成例11之懸浮液的殘渣固體成分顯示為NaCl(圖14)。合成例11中從母液所得到的固體成分為非晶質(圖14)。根據合成例11之非晶質固體的DSC掃描(圖15)，於TGA掃描，從27.6℃起135.1℃為止呈現4.06%之重量減少。而且，從135.1℃起196.0℃為止呈現2.65%之重量減少。於偏光顯微鏡觀察，觀察到結晶(圖16)。
8. 合成例12
作為2-丙基辛酸鈣的合成方法，合成例4的系統單純且可得到純度高的化合物。因此，使用此系統嘗試從6g之2-丙基辛酸合成。
將1.33g之Ca(OH)2與6120μl(6g)之2-丙基辛酸懸浮於30mL之MtBE。將懸浮液加熱至50℃，並在50℃下保溫21小時。其後將懸浮液冷卻至25℃。部分固體成分未被溶解，仍然不透明。以8000r.p.m.將懸浮液離心5分鐘以去除不溶性之固體成分，並回收上清液(母液)。經由旋轉蒸發去除母液的溶劑。使用抽吸烘箱，在30℃下將所得到之濕殘渣乾燥2小時。對乾燥後所得到的各固體成分(以下稱為「合成例12化合物」)進行1H NMR、XRPD、DSC、TGA、PLM、理論結構、純度、溶解性的分析。並且，以感應耦合電漿原子發射光譜(ICP-OES)測定前述固體成分中的鈣含有量。並且，以卡耳‧費雪(KF)滴定測定水分含有量。
將合成例12中所得到之化合物的性質示於表15、純度示於表16、溶解性示於表17。此外，將1H NMR、XRPD、DSC、TGA、PLM、理論結構、HPLC的結果分別示於圖17~22。
於1H NMR，合成例12化合物的氫的總數合理論值一致。沒有觀察到MtBE的殘留(圖17)。於XRPD分析，合成例12化合物的波峰圖型顯示為C-I(圖18)。此外，將合成例12化合物之XRPD各波峰數值化後的表示於圖28。根據合成例12化合物的DSC掃描(圖19)，在151.1℃出現一個吸熱峰。於TGA掃描，從35℃起150℃為止呈現4.6%之重量減少。於偏光顯微鏡觀察，合成例12化合物為非晶質狀(圖20)。合成例12化合物的鈣含有量為10.34%(表15)。前述固體成分的2-丙基辛酸含有量為83.85%，2-丙基辛酸與鈣的比例為1：0.57。水分含量約為5.03%(表15)。此結果暗示，所合成之2-丙基辛酸鈣鹽中僅殘留少量的水。
根據圖21中所示之鈣鹽理論結構(calcium(R)-2-propyloctanoate(S)-2-propyloctanoate,Chemical Formula：C22H42CaO4，分子量：410.64，Elemental Analysis：C，64.35；H，10.31；Ca，9.76；O，15.58)所求出之理論上的鈣含量為9.76%。
以HPLC進行純度的分析。在25℃下，分別將100mg之2-丙基辛酸或合成例12化合物溶解於20mL之甲 醇，以提供HPLC分析。從合成例12的母液所得到之固體成分的純度為99.54%，沒有觀察到不純物的混入(表16，圖22)。
經由搭配目視觀察之手動稀釋，試驗在25℃下不同溶劑中的鈣鹽近似溶解度。其結果示於表17。合成例12化合物雖然難以溶解於水，但溶解於乙醇、2-丙醇、MtBE、EA、THF。
9. 再結晶篩選 9-1. 漿法或蒸發法的再結晶化
嘗試以漿法或蒸發法將合成例12化合物再結晶化。
將用以再結晶化的各溶劑示於表18。在25℃下將30mg之合成例12化合物懸浮於500μl之各溶劑。攪拌1個小時後，使用THF、MtBE、乙醇及2-丙醇做為溶劑之系統的溶液變透明。嘗試以蒸發法將此等系統再結晶化。蒸發法是在25℃下使溶液接觸空氣21小時以使溶劑蒸發。此外，對於溶液沒有變透明之溶劑系統嘗試以漿法再結晶。漿法是將溶液在表18中所示條件下懸浮後，以8000r.p.m.離心5分鐘以去除溶劑。其後，在20℃的抽吸烘箱中乾燥殘渣固體成分2.5小時。
結果示於表18。
可經由再結晶化而得到結晶之系統為以ACN為溶劑之批次No.05及以H20為溶劑之批次No.08、10、11、12。
將以XRPD分析再結晶化之固體的結果示於圖23及圖24。批次No.05與10顯示出波峰圖型C-I(圖23)。此外，批次No.08、11及12顯示出合批次No.10及合成例12之波峰圖型C-I相異之C-II(圖24)。將批次No.08、10、11、12之偏光顯微鏡像示於圖25。
此外，將批次No.05之XRPD波峰的值示於圖29，將批次No.08之XRPD波峰的值示於圖30，將批次No.10之XRPD波峰的值示於圖31，將批次No.11之XRPD波峰的值示於圖32，將批次No.12之XRPD波峰的值示於 圖33。
雖然更進一步嘗試了以甲醇/水混合液、乙醇/水混合液、ACN/水混合液、THF/水混合液、EA/水混合液作為溶劑並以漿法再結晶化，但無法得到固體成分。
9-2. 加熱法的多晶型篩選
將30mg之合成例12化合物放進開放小瓶中，並在加熱至60℃或80℃之烘箱內保溫19小時或91小時。保溫結束後進行XRPD分析合偏光顯微鏡觀察。其結果示於圖26合27。於19小時保溫中，沒有在合成例12化合物的形態及XRPD圖型中觀察到變化。於91小時保溫中，也沒有在化合物的形態中觀察到變化。

Claims (8)

  1. 一種組成物，其組合(A)選自以下列通式(I)表示之化合物、其在藥學上所容許之鹽及此等之水合物之至少一種，及(B)選自2-丙基辛酸、其在藥學上所容許之鹽及此等在藥學上所容許之溶劑合物之至少一種而成： (R為氫原子或碳數1~6之烷基)。
  2. 如第1項之組成物，其為醫藥組成物。
  3. 如第1或第2項之組成物，其為選自失智症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮及三核苷酸重複擴增疾病之神經變性疾病或腦梗塞之預防及/或治療用。
  4. 如第1或第3項之組成物，其為食品組成物。
  5. 如第1~第4項中任一項之組成物，其為用以改善學習障礙。
  6. 如第5項之組成物，其中前述學習障礙為空間認知障礙。
  7. 一種以下列通式(II)表示之化合物的結晶： (X 2+為2價之Ca 2+)。
  8. 一種以下列通式(II)表示之化合物的製造方法，其包含在選自由甲基三級丁基醚、乙腈及二氯甲烷所成群之至少一種溶劑中使2價陽離子與2-丙基辛酸作用之步驟： (X 2+為2價之陽離子)。
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