CN110267661B - 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 - Google Patents
包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110267661B CN110267661B CN201780072845.3A CN201780072845A CN110267661B CN 110267661 B CN110267661 B CN 110267661B CN 201780072845 A CN201780072845 A CN 201780072845A CN 110267661 B CN110267661 B CN 110267661B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peak
- crystal
- component
- value
- theta value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 42
- YCYMCMYLORLIJX-UHFFFAOYSA-N 2-propyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)CCC YCYMCMYLORLIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 87
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 56
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000003045 protirelin derivative Substances 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 73
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LQZAIAZUDWIVPM-SRVKXCTJSA-N taltirelin Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)CC1=CN=CN1 LQZAIAZUDWIVPM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 30
- 229950007365 taltirelin Drugs 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- -1 2-propyloctanoic acid (propyloctanoic acid) Chemical compound 0.000 description 22
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 22
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 19
- IDHBLVYDNJDWNO-UHFFFAOYSA-N propyl octanoate Chemical class CCCCCCCC(=O)OCCC IDHBLVYDNJDWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 13
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 10
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 9
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108700023305 TA 0910 Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 5
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 5
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100503586 Rattus norvegicus Furin gene Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-propyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)CCC YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000005717 Laminarin Substances 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 2
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- CNIOISKOUFHOBZ-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCCCCCCC(O)=O CNIOISKOUFHOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLGHPZIJZKHTSZ-HNCPQSOCSA-N C(CC)[C@@H](C(=O)O)CCCCCC.C(CC)C(C(=O)O)CCCCCC Chemical compound C(CC)[C@@H](C(=O)O)CCCCCC.C(CC)C(C(=O)O)CCCCCC OLGHPZIJZKHTSZ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004993 emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001905 globus pallidus Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
- C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明的目的在于提供用于预防和/或治疗神经退行性疾病和脑梗死的组合物和用于改善学习障碍的组合物。本发明提供包括TRH类似物和丙基辛酸的组合的组合物。
Description
发明领域
本发明涉及包括TRH类似物和丙基辛酸(arundic acid)的组合的组合物。具体地，本发明涉及用于预防和/或治疗选自痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、Steele-Richardson-Olszewski综合征、多系统萎缩症和三核苷酸重复疾病(triplet repeatdisease)中的神经退行性疾病或脑梗死的组合物；以及用于改善学习障碍的组合物。本发明还涉及丙基辛酸的药学上可接受的盐。
背景技术
根据厚生劳动省(the Ministry of Health,Labour and Welfare)网站，痴呆症定义为以下状态：其中由于出生之后曾正常发展的许多种心理功能的慢性衰退或丧失，人不能进行其日常生活或社交生活。该网站还声明，自1995年以来患痴呆症的人数逐年增加，患有痴呆症的老年人口数量为262万(2015年)，说明其在年龄65岁或更大的老年人口中的患病率为8.4％。而且，预计2020年其在年龄65岁或更大的老年人口中的患病率为8.9％。
除记忆的认知功能障碍等(学习新知识和/或回忆之前学过的知识的能力损伤)以外，痴呆症的症状还表现为行为障碍/精神症状(例如，言语虐待/暴力、漫游/失踪和妄想)。
近来已经报道，给予具有阿尔茨海默氏症的患者或具有脑血管性痴呆症的患者促甲状腺激素释放激素(TRH)提高了觉醒、情绪、语义记忆等的水平。此外，作为TRH类似物的TA-0910(他替瑞林(taltirelin))经报道表现出比TRH更高的提高作用，并且经报道通过将TA-0910给予具有缺氧诱导的遗忘症的大鼠提高了在一次性被动回避学习测试中的记忆提取。TA-0910还经报道通过将TA-0910给予具有双侧损伤区(包括腹侧苍白球、无名质和视前区(BF))的大鼠提高了在主动回避学习测试中的记忆提取(非专利文献1)。而且，他替瑞林已知用于预防和/或治疗休克症状(专利文献1)。
神经元的功能例如营养供给、废物排泄和离子平衡维持受到胶质细胞例如星形胶质细胞和雪旺氏细胞的支持。除维持神经元的细胞功能以外，角质细胞还维持着代谢谷氨酸和γ-氨基丁酸的能力以及产生神经肽和细胞因子的能力；并且在大脑功能的控制方面发挥重要作用。2-丙基辛酸(丙基辛酸)已知是用于胶质细胞的功能促进剂(专利文献2)。经报道，GABAA受体反应性通过使2-丙基辛酸作用于反应性星形胶质细胞而得以恢复(专利文献2)。
引用列表
专利文献
PTL 1：JPH07-082166A
PTL 2：JPH07-316092A
非专利文献
NPL 1：Yamamura M,et al.,1991,Japan.J.Pharmacol.Vol.55.p.241-253
发明内容
技术问题
厚生劳动省目前还致力于保护患有痴呆症的老年人，例如，作为痴呆症措施促进综合策略(新橙计划)(the Dementia Measure Promotion Comprehensive Strategy(NewOrange Plan))的一部分，为未经确认的痴呆症老年人提供专门的网站。痴呆症基于美国精神病学会(the American Psychiatric Association)的DSM-IV诊断；但是，满足这些诊断标准的患者处于痴呆症极晚期。因此，据说这些标准不会引起早期治疗。轻度认知功能障碍(MCI)是作为包括阿尔茨海默氏症的痴呆症的前兆的轻度认知障碍。治疗应当在这一阶段或者更早的阶段开始。但是，例如，盐酸多奈哌齐——用作阿尔茨海默氏症治疗剂的抗胆碱酯酶抑制剂被认为在抑制阿尔茨海默氏症的发展方面不太有效。
鉴于上述本领域的状况，本发明的目标是提供用于预防(包括抑制发展)和/或治疗包括痴呆症的神经退行性疾病和脑梗死的组合物。本发明的另一目标是提供用于抑制其发展和/或治疗包括痴呆症的神经退行性疾病；和与缺血性脑疾病相关的学习障碍、特别是空间认知障碍的组合物。
本发明的又一目的是提供丙基辛酸的药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物。
问题的解决方案
本发明的发明人进行了广泛研究，并发现联合给予TRH类似物和丙基辛酸提高了大鼠四血管闭塞模型(four-vessel occlusion model)中Morris水迷宫试验中的性能。即，发明人发现，联合给予TRH类似物和丙基辛酸改善了学习障碍。本发明的发明人获得了丙基辛酸的药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的溶剂化物。
基于上述发现完成了本发明，其包括以下实施方式。
I.组合物
I-1.包括以下(A)和(B)的组合的组合物
(A)选自式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、及其水合物中的至少一种(在本说明书中在下文中可以称作“TRH类似物”)，和
(B)选自丙基辛酸、其药学上可接受的盐、及其药学上可接受的溶剂化物中的至少一种，
其中R是氢或C1-6烷基。
I-2.根据I-1所述的组合物，其为预先混合的组分(A)和组分(B)的组合制剂的形式。
I-3.根据I-1所述的组合物，其以其中组分(A)和组分(B)在使用时混合的形式使用。该形式包括试剂盒，该试剂盒至少包括含有组分(A)的制剂和含有组分(B)的制剂。
I-4.根据I-1至I-3中任一项所述的组合物，其中组分(A)是式(I)表示的化合物的水合物。
I-5.根据I-1至I-4中任一项所述的组合物，其中R是甲基。
I-6.根据I-1至I-5中任一项所述的组合物，其中组分(B)是丙基辛酸。
I-7.根据I-1至I-5中任一项所述的组合物，其中组分(B)是式(II)表示的丙基辛酸盐或其药学上可接受的溶剂化物：
其中X2+是二价阳离子。
I-8.根据I-7所述的组合物，其中X2+是Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N＝NH2 +或+HN≡NH+。
I-9.根据I-1至I-8中任一项所述的组合物，其为药物组合物。
I-10.根据I-1至I-9中任一项所述的组合物，其为用于预防和/或治疗选自痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、Steele-Richardson-Olszewski综合征、多系统萎缩症和三核苷酸重复疾病中的神经退行性疾病；或脑梗死的组合物。
I-11.根据I-1至I-8和I-10中任一项所述的组合物，其为食品组合物。
I-12.根据I-1至I-11中任一项所述的组合物，其用于改善学习障碍。
I-13.根据I-12所述的组合物，其中学习障碍是空间认知障碍。
II.丙基辛酸盐、其制造方法和丙基辛酸盐的用途
II-1.一种式(II)表示的化合物或其溶剂化物：
其中X2+是二价阳离子。
II-2.根据II-1所述的化合物或其溶剂化物，其中X2+是Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N＝NH2 +或+HN≡NH+。
II-3.根据II-1所述的化合物或其溶剂化物，其中X2+是Ca2+，并且化合物具有晶体结构。
II-4.根据II-2所述的化合物或其溶剂化物，其中晶体是表1或2中所列的晶体。
II-5.一种式(II)表示的化合物的制造方法：
其中X2+是二价阳离子，
上述方法包括在溶剂中使二价阳离子作用于丙基辛酸。
II-6.根据II-5所述的化合物的制造方法，其中X2+是Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N＝NH2 +或+HN≡NH+。
II-7.根据II-5所述的方法，其中溶剂是选自甲基叔丁基醚、乙腈和二氯甲烷中的至少一种。
II-8.一种组合物，其包括选自根据II-1至II-4中任一项所述的化合物中的至少一种及其药学上可接受的溶剂化物。
II-9.根据II-8所述的组合物，其中组合物与TRH类似物、其药学上可接受的盐及其溶剂化物组合使用。
II-10.根据II-8或II-9所述的组合物，其中组合物是药物组合物。
II-11.根据II-8至II-10中任一项所述的组合物，其用于提高星形胶质细胞的功能，或者将反应性星形胶质细胞变成星形胶质细胞。
II-12.根据II-8至II-10中任一项所述的组合物，其用于治疗和/或预防神经退行性疾病、脑和脊髓外伤后的神经功能障碍、脑肿瘤、感染相关的脑脊髓病或多发性硬化。
II-13.根据II-12所述的组合物，其中神经退行性疾病是痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症、Steele-Richardson-Olszewski综合征或多系统萎缩症。
II-14.根据II-12所述的组合物，其中感染相关的脑脊髓病是脑膜炎、脑脓肿、克雅氏病或AIDS痴呆症。
II-15.根据II-12所述的组合物，其中脑肿瘤是星形细胞瘤。
II-16.根据II-8、II-9和II-11至II-14中任一项所述的组合物，其中组合物是食品组合物。
发明的有益效果
联合给予TRH类似物和丙基辛酸能够使空间记忆障碍得以改善。而且，当以剂量小于单独给予TRH类似物或丙基辛酸的剂量来联合给予TRH类似物和丙基辛酸时，学习障碍可以改善，缺血导致的神经细胞脱落(shed)可以再生。
附图说明
图1是Morris水迷宫的俯视图，并且还示出实验室布置。
图2是显示实验方案的图。
图3A显示第1-5组中海马CA1的HE染色图像。
图3B显示图3A的更高倍放大图。
图4A是显示(R)-丙基辛酸的NMR结果的图。
图4B是显示通过氯化钙法合成的丙基辛酸钙盐的NMR结果的图。
图5是显示通过氯化钙法合成的丙基辛酸钙盐的热分析结果的图。
图6显示合成例4-8中得到的残余固体组分的XRPD分析结果。
图7显示从合成例4、6和8中的上清液得到的固体组分的XRPD分析结果。
图8显示合成例9中得到的固体组分的XRPD分析结果。
图9显示从合成例10中的母液得到的固体组分的1H NMR结果。
图10显示从合成例10中的母液得到的固体组分的XRPD分析结果。
图11显示从合成例10中的母液得到的固体组分的DSC分析和TGA分析结果。
图12显示从合成例10中的母液得到的固体组分的偏光显微镜图像。
图13显示从合成例11中的母液得到的固体组分的1H NMR结果。
图14显示从合成例11中的母液得到的固体组分和从悬浮液得到的固体组分的XRPD分析结果。
图15显示从合成例11中的母液得到的固体组分的DSC分析和TGA分析结果。
图16显示从合成例11中的母液得到的固体组分的偏光显微镜图像。
图17显示合成例12的化合物的1H NMR结果。
图18显示合成例12的化合物的XRPD分析结果。
图19显示合成例12的化合物的DSC分析和TGA分析结果。
图20显示合成例12的化合物的偏光显微镜图像。
图21显示合成例12的化合物的逻辑结构式。
图22显示合成例12的化合物的HPLC分析结果。
图23显示批次No.05中得到的固体组分的XRPD分析结果。
图24显示批次No.08、10、11和12中得到的固体组分的XRPD分析结果。
图25显示批次No.08、10、11和12中得到的固体组分的偏光显微镜图像和XRPD分析结果。
图26显示进行热处理的合成例12的化合物的偏光显微镜图像和XRPD分析结果。
图27显示进行热处理的合成例12的化合物的XRPD分析结果。
图28-1显示合成例12的化合物的XRPD谱图。
图28-2显示合成例12的化合物的XRPD峰值。
图29-1显示批次No.05的XRPD谱图。
图29-2显示批次No.05的XRPD峰值。
图30-1显示批次No.08的XRPD谱图。
图30-2显示批次No.08的XRPD峰值。
图31-1显示批次No.10的XRPD谱图。
图31-2显示批次No.10的XRPD峰值。
图32-1显示批次No.11的XRPD谱图。
图32-2显示批次No.11的XRPD峰值。
图33-1显示批次No.12的XRPD谱图。
图33-2显示批次No.12的XRPD峰值。
具体实施方式
I.组合物
I-1.组合物的组分和组合的组合物
本发明的组合物是组合包括以下组分的组合物：(A)选自TRH类似物、其药学上可接受的盐、及其水合物中的至少一种；和(B)选自丙基辛酸、其药学上可接受的盐、及其药学上可接受的溶剂化物中的至少一种，即，组合的组合物。
如本文所用，TRH类似物是指式(I)表示的化合物：
其中R是氢或C1-6烷基，优选C1-4烷基。
R优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选氢、甲基或乙基；更优选甲基。
式(I)表示的化合物最优选为式(I-1)表示的化合物；该化合物也称作他替瑞林或N-[(4S)-1-甲基-2,6-二氧代-六氢吡啶-4-羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺。
式(I)或式(I-1)表示的化合物的药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，无机酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和硝酸盐；和有机酸加成盐，例如，乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、草酸盐和苯磺酸盐。例如，这些盐可以通过用酸对式(I)表示的化合物进行处理来制造。
用于形成式(I)或式(I-1)表示的化合物的溶剂或者形成药学上可接受的盐和溶剂化物的溶剂的例子不受具体限定。例如，溶剂包括，但不限于，水、乙醇、丙酮、乙酸、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醚等。溶剂优选为水或乙醇，更优选为水。
如本文所用，丙基辛酸是指下式表示的化合物。
丙基辛酸可以是R-型、S-型或外消旋型。丙基辛酸也被称作其IUPAC名称2-丙基辛酸。
用于形成丙基辛酸及其溶剂化物的溶剂的例子包括，但不限于，甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚和乙腈。溶剂优选为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚或其混合物。
丙基辛酸的药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，钠盐、钾盐和式(II)表示的盐：
其中X2+是二价阳离子。
丙基辛酸的药学上可接受的盐优选为式(II)表示的化合物，具体地，在式(II)表示的化合物当中，优选其中X2+是Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N＝NH2 +或+HN≡NH+的化合物；更优选其中X2+是Ca2+的化合物。
丙基辛酸的药学上可接受的盐包括对映异构体、无定形形式和结晶形式。具体地，当X2+是Ca2+时，盐优选为晶体。而且，晶体优选为选自以下中的至少一种：在以下条件下在X-射线粉末衍射(XRPD)中表现出表1所示的第一至第三峰作为代表性峰的晶体1或2，和在以下条件下在X-射线粉末衍射(XRPD)中表现出表2所示的第一至第四峰作为代表性峰的晶体3-5。
晶体3-5优选地具有表2所示的第一至第七峰。特别优选地，晶体1具有图28所示的峰，晶体2具有图29所示的峰，晶体3具有图30所示的峰，晶体4具有图31所示的峰，晶体5具有图32所示的峰。在本说明书和附图中，2θ值(°)可以包括大约±0.2°、优选大约±0.1°的误差。在本说明书和附图中，半峰全宽(FWHM)可以包括大约±0.1°、优选大约±0.05°的误差。
分析条件
-管：Cuκ-alpha
-发生器：电压：40kV；电流：40mA
-扫描范围：3-40度
-样品转速：15rpm
-扫描速度：10度/分钟
表1
*最高峰设定成100％的高度
表2
*最高峰设定成100％的高度
作为丙基辛酸钙盐，优选下式表示的化合物：
丙烯辛酸的药学上可接受的盐可以根据专利文献2中所述的方法或者下文所述的丙烯辛酸盐合成方法制造。
用于形成丙烯辛酸的药学上可接受的盐和溶剂化物的溶剂的例子包括，但不限于，水、乙醇、丙酮、乙酸、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醚等。溶剂优选为水、乙醇或其混合物；更优选为水。
如本文所用，用语“组合包括”以包括以下情形的含义用于本发明的组合物：
(i)组分(A)和组分(B)以混合物的形式包含在相同制剂中(组合制剂)；
(ii)单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂独立地包装成单独的制剂，并作为组合出售(试剂盒)，在使用时组合使用；
(iii)单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂是单独的制剂，组合成一包装出售，在使用时组合使用；或者
(iv)单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂独立地包装成单独的制剂，通过独立的销售渠道出售，在使用时组合使用。
更具体地，本发明的“包括组合的组合物”可以通过以下方式使用：将单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂在不同的时间、在相同的时间、或者平行地给予受试者用于给药，而无论在销售阶段、包括出售时单独的组分(A)和组分(B)采取何种形式。上述用途包括以下用途：其中在给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂之前将单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂给予受试者用于给药的用途；和其中在给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂之后将单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂给予受试者用于给药的用途。
如本文所用，用语“含有组分(A)的制剂”是指含有与一种或多种其他组分组合的组分(A)的制剂，如本文所用，用语“含有组分(B)的制剂”是指含有与一种或多种其他组分组合的组分(B)的制剂。含有组分(A)的制剂和含有组分(B)的制剂分别与由单独的组分(A)组成的制剂和由单独的组分(B)组成的制剂区分。其他组分的例子包括下文所述的用于制剂的载体和添加剂。
在人以外的动物的情形中，组分(A)的最大日剂量以组分(A)的量计为30mg/kg，优选10mg/kg，更优选3mg/kg。组分(A)的最小日剂量为0.1mg/kg，优选0.5mg/kg，更优选1mg/kg。组分(A)的日剂量范围可以适当地基于最大剂量和最小剂量的数值设定。
在人的情形中，组分(A)的最大日剂量以组分(A)的量计为135mg/人，优选100mg/人，更优选50mg/人，再更优选40mg/人，再更优选10mg/人。组分(A)的最小日剂量为0.5mg/人，优选1mg/人，更优选2.5mg/人，再更优选5mg/人。组分(A)的日剂量范围可以适当地基于最大剂量和最小剂量的数值设定。
组分(A)可以每天一次按上述剂量给药。如果必要，剂量可以一天分2、3、4或5份给药；优选一天分2或3份给药。
组分(A)可以在预防或治疗疾病必需的时间长度上给药。给药期间为，例如，1、4、10、20、30或50周或更多，从其中可以适当地选择更优选的给药期间。组分(A)可以每天、隔天或每三天给药；优选每天给药。大致上每5-7天可以采取一天中断。
在人以外的动物的情形中，组分(B)的最大日剂量以组分(B)的量计为500mg/kg，优选300mg/kg，更优选100mg/kg。组分(B)的最小日剂量为3mg/kg，优选10mg/kg，更优选30mg/kg。组分(B)的日剂量范围可以适当地基于最大剂量和最小剂量的数值设定。
在人的情形中，组分(B)的最大日剂量以组分(B)的量计为2500mg/人，优选1000mg/人，更优选500mg/人，再更优选100mg/人。组分(B)的最小日剂量为3mg/人，优选10mg/人，更优选30mg/人。组分(B)的日剂量范围可以适当地基于最大剂量和最小剂量的数值设定。
每1重量份组分(A)的剂量，组分(B)的剂量为0.1-500重量份，优选1-100重量份，更优选3-50重量份，再更优选10-30重量份。
组分(B)可以每天一次按上述剂量给药。如果必要，剂量可以一天分2、3、4或5份给药；优选一天分2或3份给药。
组分(B)的给药期间为，例如，1、4、10、20、30或50周或更多，从其中可以适当地选择更优选的给药期间。组分(B)可以每天、隔天或每三天给药；优选每天给药。大致上每5-7天可以采取一天中断。组分(B)可以与组分(A)的给药相同的方式给药。
例如，通过口服给药、肌肉内给药、皮下注射和/或血管内给药，组分(A)和组分(B)可以分别地单独给药，或者可以作为含有组分(A)和组分(B)的组合制剂给药；或者作为含有一种或多种与其(含有组分(A)的制剂和含有组分(B)的制剂)组合的其他组分的制剂给药。
如果必要，通过与一种或多种合适的载体或添加剂组合使用组分(A)和/或组分(B)，可以制备组分(A)和组分(B)的组合制剂，以及含有组分(A)和/或组分(B)的制剂。制备制剂时可以使用的载体和添加剂根据制剂的剂型加以选择。例子包括通常的药物中广泛使用的那些，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、增香剂、表面活性剂等。
将组合制剂或制剂口服给药时(包括其中组合制剂或制剂舌下给药的情形)，剂型不受具体限定。例子包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括硬胶囊和软胶囊)、流体、丸剂、混悬剂、凝胶制剂、乳剂等。当组合制剂或制剂进行肠胃外给药时，剂型包括注射剂、滴剂、栓剂、滴鼻剂、用于经肺给药的制剂等。
当组合制剂或制剂以固体口服制剂例如片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊的形式制备时，可用的载体的例子包括以下：赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、甲基纤维素、甘油、海藻酸钠和阿拉伯胶；粘合剂，例如单糖浆、液体葡萄糖、液体淀粉、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇和磷酸钾；崩解剂，例如，干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉(powdered laminaran)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如，蔗糖、硬脂酸、可可脂和氢化油；吸收促进剂，例如，月桂基硫酸钠；润湿剂，例如，甘油和淀粉；吸附剂，例如，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；润滑剂，例如，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇；等。
片剂包括口服片剂(未包衣片剂、糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶衣片、薄膜衣片、双层片剂和多层片剂)、咀嚼片(包括在口中咀嚼时消化的咀嚼片)、锭剂(lozenges)(包括在口中溶解时消化的锭剂，例如锭剂(troches))、舌下片和颊含片。
当以作为固体口服制剂的丸剂的形式制备组合制剂或制剂时，可用载体的例子包括赋形剂，例如，葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂，例如阿拉伯胶粉、黄芪胶粉和明胶；崩解剂，例如，海带多糖和琼脂；等。
当以作为固体口服制剂的胶囊的形式制备组合制剂或制剂时，其通过以下方法制备：将活性成分与一种或多种上述载体混合；用混合物装填硬胶囊、软胶囊等。
当组合制剂或制剂是液体制剂时，其可以采取任意形式，例如，水基或油基混悬剂、溶液、糖浆、酏剂或饮料，只要其为液态即可；并可以使用一种或多种常用添加剂根据常用方法制备。液体制剂倒入其中的容器不受限定，只要其可以密封即可；并可以是玻璃容器、铝容器或塑料容器。
当组合制剂或制剂以注射剂的形式制备时，可用载体的例子包括稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；pH-调节剂，例如，柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠；缓冲剂，例如，磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸氢钠和柠檬酸钠；稳定剂，例如，焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸；糖类，例如，甘露醇、肌醇、麦芽糖、蔗糖和乳糖，在冷冻干燥中用作粘合剂；等。在该情形中，可以将葡萄糖或甘油以足以制备等渗溶液的量并入到药物制剂中。还可以向溶液中加入通常的增溶剂、舒缓剂(soothing agent)、局部麻醉剂等。通过加入这些载体，可以根据常用的方法制备皮下、肌肉内和静脉内注射剂。
当以滴剂的形式制备组合制剂或制剂时，其可以通过以下方法制备：将要给药的化合物溶解在等渗电解质输注制剂例如生理盐水或林格氏溶液中。
当单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂分别包装成单独的制剂、并在使用时组合使用时(上文所述的用语“包括组合”的描述中的(ii)和(iv))，单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂可以在给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂之前给药或者与其平行给药。在另一实施方式中，单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂可以在给予单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂之前给药或者与其平行给药。当然，单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂也可以同时给药。
当在开始给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂之前给予单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂时，单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂的给药可以在开始给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂紧接之前的3天内开始。单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂的给药可以优选地在开始给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂紧接之前的2天内、更优选地在其紧接之前的24小时内、再更优选地在其紧接之前的12小时内、最优选地在其紧接之前的3小时内开始。
当在开始给予单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂之前给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂时，单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药可以在开始给予单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂紧接之前的3天内、优选地在其紧接之前的2天内、更优选地在其紧接之前的24小时内、再更优选地在其紧接之前的12小时内、最优选地在其紧接之前的3小时内开始。
单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂的给药期间和单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药期间如上文所述。
当单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂与单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药平行给药时，给药包括以下实施方式，如上所述：(a)同时开始单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂的给药和单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药；(b)在开始给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂之前，开始单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂的给药；和(c)在开始给予单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂之前，开始单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药。优选地，(a)同时开始单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂的给药和单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药。如本文所用，用语“平行给药”是指形成其中源自不同制剂的组分(A)和组分(B)一起存在于体内的状态，而无论制剂是否同时给药。例如，如果在开始给予单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂之后给予单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂，当单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂的给药从早期开始形成其中组分(B)与组分(A)一起存在于体内的状态时，单独的组分(A)或含有组分(A)的制剂以及单独的组分(B)或含有组分(B)的制剂可以描述成平行给药。
其中组分(A)和组分(B)包含在相同制剂中的组合制剂是包括组分(A)和组分(B)二者的制剂。而且，通过将这些组分与一种或多种上文所述的用于制剂的载体或添加剂组合使用，可以制备组合制剂。
组分(A)和组分(B)的比例不受具体限定。例如，每1重量份组分(A)的剂量，组分(B)的剂量为1-1000重量份。下限优选为3、10或30重量份。上限优选为100、300或1000重量份。
取决于剂型，制备的组合制剂可以一天给药一次，例如，组分(A)和组分(B)的日剂量处于上述范围内。如果必要，制备的组合制剂可以一天分2、3、4或5份给药；优选一天分2或3份给药，使得日剂量处于上述范围内。
I-2.药物组合物
以上I-1部分中所述的组合的组合物可以用作药物组合物。该实施方式的药物组合物可以用于预防和/或治疗神经退行性疾病例如痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、Steele-Richardson-Olszewski综合征、多系统萎缩症或三核苷酸重复疾病；或脑梗死。
在该实施方式中，术语“预防”包括抑制和/或延迟症状的发作。术语“治疗”包括减轻和/或消除现有症状。
在该实施方式中，术语“痴呆症”包括阿尔茨海默氏症；脑血管性痴呆症；额颞叶痴呆症例如皮克氏病；具有路易小体的痴呆症；和感染(例如，螺旋体、HIV病毒和朊病毒)导致的痴呆症。术语“痴呆症”还包括轻度认知功能障碍，例如MCI。痴呆症优选为轻度认知功能障碍、阿尔茨海默氏症或脑血管性痴呆症。
在该实施方式中，术语“多系统萎缩症”包括纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征等。多系统萎缩症优选为橄榄体脑桥小脑萎缩。
在该实施方式中，术语“三核苷酸重复疾病”包括亨廷顿氏舞蹈病、弗立特里希氏共济失调、脊髓小脑性共济失调1型等。
在该实施方式中，术语“脑梗死”是指由于脑组织缺血导致的神经元和/或胶质细胞死亡或可能死亡的状态。在该实施方式中，术语“脑梗死”包括从亚急性期到慢性期的脑梗死和持续性脑梗死。在该实施方式中“脑梗死”优选的例子是从亚急性期到慢性期的脑梗死和持续性脑梗死。
而且，该实施方式的药物组合物可以用于改善学习障碍。术语“学习障碍”是指输入新的记忆和/或提取(回忆)输入的记忆不以正常的方式进行。在该实施例中，“学习障碍”优选为空间认知障碍、记忆障碍或非语言学习障碍；更优选为空间认知障碍。
该实施方式的药物组合物的剂量、给药方法和药物形式如以上I-1部分中所述。
I-3.食品组合物
以上I-1部分中所述的组合的组合物可以用作食品组合物。该实施方式的食品组合物的剂量和给药方法如以上I-1部分中所述。该实施方式的食品组合物的剂型如I-1部分中关于用于口服给药的组合制剂或制剂所述。而且，术语“剂量”和“给药方法”可以分别解读成“摄入量”和“摄取方法”。
该实施方式的食品组合物包括一般的食品和具有健康声明的食品(具有功能声明的食品、具有营养功能声明的食品、用于特殊健康用途的食品)。具有健康声明的食品的定义和分类根据日本的健康促进法案(the Health Promotion Act)和食品卫生法案(theFood Sanitation Act)所规定。
该实施方式的食品组合物可以在类似于其中以上I-3部分中所述的药物组合物可以使用的应用中使用。如果国家的国内法禁止食品或饮料组合物的用途声明涉及组合物与疾病之间的关系，则关于与疾病的关系可以改成不违反国内法。例如，作为食品组合物的用途，可以指出以下表达，例如，“为保持大脑年轻”，“为保持大脑健康”，“为防止记忆丧失”，“为恢复记忆”，“为防止记忆衰退”，或者“为防止成人(特别是老年人)迷路”。
1-4.丙基辛酸、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物
本发明还包括一种组合物，其包括选自丙基辛酸、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂化物中的至少一种，该组合物与选自TRH类似物、其药学上可接受的盐及其水合物中的至少一种组合使用。将以上1-1至1-3部分中关于组合的组合物的完整说明和组合的组合物的用途并入本部分中作为组合物的参考。
II.丙基辛酸盐、其制造方法和丙基辛酸盐的用途
II-1.丙基辛酸盐
根据该实施方式的丙基辛酸盐是，例如，以下式(II)表示的盐：
其中X2+是二价阳离子。
丙基辛酸的药学上可接受的盐优选为以上式(II)的化合物。在式(II)的化合物当中，优选其中X2+是Ca2+、Mg2+、Fe2+、Ba2+、+H3N-NH3 +、+H2N＝NH2 +或+HN≡NH+的化合物；特别优选其中X2+是Ca2+的化合物。
丙基辛酸的药学上可接受的盐包括对映异构体、无定形形式的那些、以及结晶形式的那些。具体地，当X2+是Ca2+时，盐优选为晶体。而且，晶体优选以上I-1部分中所述的晶体。
用于形成丙烯辛酸的药学上可接受的盐和溶剂化物的溶剂的例子包括，但不限于，水、乙醇、丙酮、乙酸、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醚等。溶剂优选为水、乙醇或其混合物；更优选为水。
II-2.式(II)表示的盐的合成方法
式(II)表示的盐的合成方法不受限定，只要可以合成盐即可。
例如，可以通过使二价阳离子作用于以上I-1部分中所述的丙基辛酸来合成盐。
具体地，将以上I-1部分中所述的丙基辛酸溶解在大约0.1-1.5N氢氧化钠水溶液中，然后将产生的溶液与大约0.5-2M氯化钙混合，形成固体。从固体中除去溶剂组分，任选地之后进行洗涤和干燥，从而得到丙基辛酸盐。
在另一实施方式中，将丙基辛酸溶解在低级醇(例如甲醇或乙醇)中，向溶液中加入当量的碳酸钙。将沉淀的钙盐通过过滤分离，并用醇洗涤。将沉淀的钙盐再次溶解在纯水中。纯水蒸发之后，将钙盐用醇洗涤，得到重结晶产物。在本说明书中，当量(e.q.)是指可以与1mol丙基辛酸的羧基正好中和的碱的量(mol)。
而且，在另一实施方式中，将以上I-1部分中所述的丙基辛酸溶解在大约0.1-1.5N氢氧化钠水溶液中，然后将产生的溶液与氨水混合。除去溶剂组分，得到固体组分，任选地之后将固体组分洗涤和干燥，从而得到丙基辛酸盐。
在另一实施方式中，例如，将以上I-1部分中所述的丙基辛酸与大约0.4-0.6当量的氢氧化钙在溶剂中混合，上述溶剂例如甲基叔丁基醚、乙腈或二氯甲烷；优选甲基叔丁基醚。将混合物加热至例如40-60℃，并在该升高的温度下保持大约12-24小时。然后将温度降低至室温(大约18-32℃)，将混合物在该降低的温度下保持大约0.5-2小时。混合物以该方式保持之后，混合物变成悬浮液；作为固体组分的钙盐可以通过离心得到。而且，可以将离心之后的上清液干燥，以得到作为固体组分的钙盐。通过该方法合成的钙盐与以上I-1部分中所述的晶体1相同。
通过上述方法合成的丙基辛酸盐可以进一步进行重结晶。重结晶可以通过蒸发法或浆料法(slurry method)进行，优选浆料法。例如，在室温(大约18-32℃)下将丙基辛酸盐悬浮在乙腈或水中，并搅拌大约0.5-1小时。之后，如果溶剂是乙腈，将溶剂在室温(大约18-32℃)下、优选大约23-28℃下蒸发大约16-24小时。如果溶剂是水，将水在大约20-55℃下蒸发大约16-72小时。当使用乙腈作为溶剂时，得到以上I-1部分中所述的晶体2。当使用水作为溶剂、并且蒸发在20-40℃下进行时，得到以上I-1部分中所述的晶体4或5。当使用水作为溶剂、并且蒸发在45-55℃下进行时，得到以上I-1部分中所述的晶体3。
II-3.包括式(II)表示的盐或其药学上可接受的溶剂化物的组合物
该实施方式涉及一种组合物，其包括以上II-1部分中所述的式(II)表示的盐或其药学上可接受的溶剂化物。该实施方式包括一种组合物，其包括以上II-1部分中所述的式(II)表示的盐或其药学上可接受的溶剂化物，该组合物与选自TRH类似物、其药学上可接受的盐及其水合物中的至少一种组合使用。
该实施方式的组合物的剂量、给药方法、药物形式等如以上部分I-1中关于组分(B)所述。对于包括以上II-1部分中所述的式(II)表示的盐或其药学上可接受的溶剂化物和选自TRH类似物、其药学上可接受的盐及其水合物中的至少一种的组合物的组合，将以上1-1部分中关于组合的组合物的说明并入本部分作为参考。
II-4.药物组合物
以上II-3部分中所述的组合物可以用作药物组合物。例如，药物组合物可以在专利文献2中所述的应用中使用；并治疗和/或预防其他脑神经系统疾病。
具体地，该实施方式的药物组合物可以用于提高星形胶质细胞的功能，或者将反应性星形胶质细胞变成星形胶质细胞。
该实施方式的药物组合物可以用于治疗和/或预防神经退行性疾病、脑和脊髓外伤后的神经功能障碍、脑肿瘤、感染相关的脑脊髓病或多发性硬化。在该实施方式中，“神经退行性疾病”如以上I-2部分中所述。神经退行性疾病优选为痴呆症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、Steele-Richardson-Olszewski综合征或多系统萎缩症。在该实施方式中，“脑肿瘤”是源自角质细胞、优选星形角质细胞的胶质瘤。在该实施方式中，“感染相关的脑脊髓病”不受限定，只要它与微生物感染相关而发展即可。感染相关的脑脊髓病优选为脑膜炎、脑脓肿、克雅氏病或AIDS相关的脑脊髓病。
在该实施方式中，“预防”和“治疗”如以上I-2部分中所述。
该实施方式的药物组合物的剂量、给药方法和药物形式等如以上I-1部分中关于组分(B)所述。
II-5.食品组合物
以上II-2部分中所述的组合物可以用作食品组合物。该实施方式的食品组合物的剂量和给药方法如以上I-1部分中关于组分(B)所述。该实施方式的食品组合物的剂型如以上I-1部分中关于口服给药的组分(B)的制剂所述。而且，术语“剂量”和“给药方法”可以分别解读成“摄入量”和“摄取方法”。
该实施方式的食品组合物包括一般的食品和具有健康声明的食品(具有功能声明的食品、具有营养功能声明的食品、用于特殊健康用途的食品)。具有健康声明的食品的定义和分类根据日本的健康促进法案和食品卫生法案所规定。
该实施方式的食品组合物可以在类似于其中以上II-4部分中所述的药物组合物可以使用的应用中使用。如果国家的国内法禁止食品或饮料组合物的用途声明涉及组合物与疾病之间的关系，则关于与疾病的关系可以改成不违反国内法。例如，作为食品组合物的用途，可以指出以下表达，例如，“为顺利进行日常生活活动”，“为减少记忆丧失”，“为易于单词发音”，或者“为减少成人(特别是老年人)迷路的次数”。
实施例
以下参考实施例对本发明进行更具体的说明。但是，本发明并不限于此。
I.实施例1
2.实验方法
1)使用的动物
在适应1周或更长时间以后使用7周龄(体重：200-240g)雄性Crl:Wistar大鼠用于实验。在实验期间，大鼠在保持在室温23±1℃和湿度55±5％以及光照12小时(6:30-18:30)的动物房中随意取食(Oriental Yeast，CRF-1)取水饲养。
2)使用的药物
该试验中使用的作为星形胶质细胞功能促进剂的丙基辛酸((R)-(-)-2-丙基辛酸：Lot.No.CS04818-503，M.W.186.29，比重：0.908)是Chemical Soft Co.,Ltd.合成的产品。该试验中使用的作为共济失调改善剂的他替瑞林水合物(在下文中称作他替瑞林，M.W.463.47：N-[(4S)-1-甲基-2,6-二氧代-六氢吡啶-4-羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺(Lot No.N16P))是购自Matrix Scientific的产品。当丙基辛酸以30mg/kg/5L的剂量给药时，向300mg(306μL)丙基辛酸中加入1.61mL 1N NaOH，以溶解丙基辛酸，向产生的溶液中加入48.084mL水或0.5％CMC(羧甲基纤维素)，使总体积为50mL。在该实验中，制备10倍浓度的丙基辛酸溶液，并在使用之前调节浓度。当他替瑞林要以3mg/kg或10mg/kg的剂量给药时，将他替瑞林以5ml/kg的量溶解在蒸馏水中。从制备四血管闭塞模型之后的1周开始，将试验药物口服给药28天(包括周六、周日和公共假期)。
3)实验组
使用5组大鼠(每组4-6只大鼠)。细节如下。第1组是不进行四血管闭塞的组。第2-5组是进行四血管闭塞的组。
第1组：假对照(蒸馏水2mg/kg/天)组
第2组：对照(蒸馏水5mg/kg/天)组
第3组：丙基辛酸(30mg/kg/天)给药组
第4组：他替瑞林(10mg/kg/天)给药组
第5组：丙基辛酸(10mg/kg/天)/他替瑞林(3mg/kg/天)组合组
2.四血管阻塞模型产生方法
1)椎动脉烧灼术
根据Pulsinelli&Brierley(Pulsinelli,W.A.和Brierley,J.B.:Stroke 10,267,1979)的方法进行椎动脉烧灼术(cauterization surgery)。更具体地，将用Nem-ravona(注册商标)和Butal(注册商标)麻醉的大鼠以俯卧位固定在脑立体定向装置上，切开颈背皮肤和肌肉层，以暴露第一颈椎。将双极电凝固器(Mizuho Ikakogyo Co.,Ltd.；MICROID)的镊子尖插入到第一颈椎两面上的翼孔中，通过电烙术双侧切断朝向大脑基底上行的椎动脉。随后，将大鼠以仰卧位再次固定在实验外科手术台上，切开腹侧颈皮肤。从周围组织中分离出双侧颈总动脉并且将丝线围绕动脉绕环之后，缝合皮肤。手术完成之后，大鼠返回笼中，加以观察。确认没有行为异常。
2)颈总动脉闭塞和恢复血流之后的全身状况观察
通过上述方法行椎动脉烧灼术之后24小时，次日在颈总动脉结扎之前将异氟烷吸入麻醉下的大鼠以仰卧位固定用于固定化。再次切开腹侧颈皮肤，以暴露双侧颈总动脉。首先，将右侧颈总动脉用动脉钳或Mosquito止血钳(两种钳子均覆有硅胶管，以减轻对血管壁的刺激)闭塞。大约60秒之后，将左侧颈总动脉以相同的方式闭塞。由于两侧颈总动脉闭塞期间的大鼠，即脑缺血的大鼠的翻正反射(RR)丧失，以仰卧位固定化似乎不必要。但是，观察到惊跳，例如四肢的行走样运动或侧转。由于这些运动会导致钳子过度拉伸血管，脑缺血的大鼠保持以仰卧位固定。脑缺血10分钟之后，移除钳子。通过直接观察确认血流的恢复之后，将大鼠迅速从仰卧位固定中解除，并轻轻置于观察箱中。对于该实验，使用缺血之后丧失翻正反射、然后具有正常行为的动物(每组n＝4-6只大鼠)。
3.Morris水迷宫试验中的实验装置和实验设定
使用装有水的圆形池(直径168cm，深40cm)和用于大鼠逃脱的平台(直径10cm，高30cm)进行Morris水迷宫试验。在3区，在距离池中心40cm、距离池周23cm的位置处设有一透明塑料逃脱平台(直径10cm，高30cm)。实验过程中水迷宫的水温保持在23℃(±1.5℃)。在四血管闭塞之后1周分组时，以及在最后给予试验药物的次日，进行隐藏试验。对于隐藏试验，将池子装水直至平台之上1cm的高度(水深:31cm)。最后给予试验药物之后3天，进行转移试验。对于转移试验，移除平台，将池子装水直至水深31cm。为了使大鼠能够记忆周围的不同空间布置，在壁上安置提示，例如海报和照片。实验过程中提示始终保持在相同位置(图1：Morris水迷宫的俯视图和实验室布置)。
在图1中，1区至4区显示圆形池的4个象限。E、W、S和N表示东、西、南、北的方向。实验者从S位置观察大鼠。
CCD摄像机设在水迷宫的中心处，与CCD摄像机连接的个人电脑自动感应大鼠皮毛的白色，并分析其游泳轨迹。
4.实验方案
图2显示实验策略。
更具体地，根据以下方法进行实验。
1)购入40只8周龄(体重：200-240g)雄性Crl:Wistar大鼠。购买时测量其体重。适应期为1周或更长。
2)四血管闭塞术之后(椎动脉烧灼术之后24小时，颈总动脉闭塞10分钟)，恢复血流，然后观察全身状况。
3)恢复血流之后1周，以30分钟间隔和180秒的截止时间根据Morris水迷宫试验进行5次隐藏试验的试验。使用游泳逃脱延时(到达平台的时间)作为指标对大鼠进行分组。分组之后，开始药物的口服给药。
4)药物口服给药28天。
5)最后给予药物的次日，以30分钟间隔和180秒的截止时间使用水迷宫进行5次隐藏试验的试验对空间记忆进行评价。30分钟之后，移除平台，用装水至水深31cm的池子进行转移试验。
从1区中的起点，将大鼠扔入水迷宫中，大鼠头部朝向水迷宫外部。平台的位置固定在水迷宫中东侧(图1中对应于3区)上的一点处(图1中对应于E)。一次试验的最大时间是180秒。当大鼠在180秒内到达平台时，使大鼠在平台上站立15秒。当大鼠甚至在180秒之后也没有到达平台时，实验者用手将大鼠引导至平台，并使大鼠在平台上站立15秒。预计该大鼠在隐藏试验的180秒和使其在平台上站立15秒(隐藏试验)的过程中使用周围的各种空间布置作为提示学习了平台的位置。在隐藏试验中，每次试验均测量到目的地的游泳轨迹、游泳距离、游泳逃脱延时(到达平台的时间)和平均游泳速度。
最后给予试验药物之后3天，移除平台，进行其中池子装水至水深31cm的转移试验。这是使大鼠在隐藏试验中的目的地——平台已经被移除的状态下自由游泳的试验；检测每只大鼠在平台之前存在的区域(在图1中对应于3区)中游泳的时间长度。每只大鼠仅试验1次，时间为180秒。起点在平台的对侧(参见图1)。在转移试验中，测定在每区中所花的时间和大鼠越过平台位置的次数。
每次试验中大鼠的行为用CCD摄像机和SMART(Kyoto L Giken制造)行为分析程序通过大鼠毛皮的白色和周围区域的黑灰色的二值化进行自动分析。
通过非参数Dunnett’s多重比较检验确定各组根据Morris水迷宫法的空间记忆之间的显著性差异。
6)完成Morris水迷宫试验之后，将每只大鼠的大脑用4％多聚甲醛灌注固定。细节如下。
(1)制造4％多聚甲醛磷酸盐缓冲液
将400mL蒸馏水加入到40g多聚甲醛中，使用加热搅拌器使多聚甲醛溶解。然后向溶液中逐滴加入1N NaOH，直至产生的混合物变得透明。溶解之后，向量筒中的溶液中加入蒸馏水，使总体积为500mL。使用之前，加入100mL市售的磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)(10-倍浓度)，使总体积为1000mL。
(2)大脑灌注固定
完成转移试验之后，将大鼠麻醉，打开胸腔，以暴露心脏。切开心室，将导管从心脏插入到颈动脉，灌注50mL或更多的肝素化生理盐水。随后，灌注50mL或更多的4％多聚甲醛磷酸盐缓冲液。灌注过程在主动脉的结扎下进行。灌注-固定之后，取出大脑，浸泡-固定在4％多聚甲醛磷酸盐缓冲液中。
(3)HE染色
使用低温恒温器由该大脑制备20-μm连续厚度冷冻切片。将交替连续切片用苏木精-伊红染色。染色组织中神经元死亡的程度在光学显微镜下进行半定量评价。
7)使用Morris水迷宫试验中得到的数据，通过Dunnett’s多重比较法进行两组之间的比较，以计算p值。
5.结果
表3显示试验期间每只大鼠的体重变化。第0天是指四血管闭塞术(恢复血流)之后1周。
表3
表4显示分组时以及给予试验药物28天之后大鼠的Morris水迷宫试验结果。
表4
*表示相对于第2组p<0.05
**表示相对于第2组p<0.01
接下来，表5显示试验药物给药之后每组的隐藏试验和转移试验结果。
表5
*表示相对于第2组p<0.05
**表示相对于第2组p<0.01
而且，表6显示试验药物给药之后在转移试验中每组在各区所花的时间。表7显示平均游泳速度。
表6
*表示相对于第2组p<0.05
**表示相对于第2组p<0.01
表7
如表3所示，在给药之前(第0天)，在第2-5组中观察到体重减少；推测该体重减少是由于四血管闭塞术导致的应激和吞咽困难(认出食物、将食物送入嘴内以及咀嚼和吞咽食物过程中的障碍)所致。与第2组相比，第3、4和5组则显示出有利的体重增加，直至给药后28天。具体地，第5组的体重在第28天恢复至与第1组相同的水平。该结果说明，给予丙基辛酸和他替瑞林的组合可以减轻四血管闭塞术导致的应激和吞咽困难。
如表4所示，当在分组时测量时，进行四血管闭塞术的第2-5组中的大鼠比未进行四血管闭塞术的第1组中的大鼠花费更长的时间到达平台。因此，该结果说明，它们的位置学习能力降低。表5显示了试验药物的效果。仅给予丙基辛酸的第3组和仅给予他替瑞林的第4组在隐藏试验中没有表现出到达平台所花时间方面的改善；而且，与对照组第2组相比，认为这些组也没有在移动的总距离方面显著提高。相反，给予丙基辛酸和他替瑞林二者的第5组在隐藏试验中花费显著更短的时间到达平台，上述时间与假对照组第1组的时间一样短；而且，与第2-4组相比，移动的总距离也显著地短。该结果说明，给予丙基辛酸和他替瑞林的组合可以恢复通过四血管闭塞丧失的位置学习能力和位置记忆能力(空间学习能力和空间记忆能力)。
而且，如表5所示，在转移试验中也观察到了丙基辛酸和他替瑞林的组合效果。与第1组相比，第2-4组中的大鼠在其中先前安置有平台的3区中花费较少的时间，而且越过平台位置不太频繁。该结果说明，第2-4组中的大鼠没有回忆起平台原来位于3区中(即，它们没有提取到记忆)。相反，第5组中的大鼠比第2-4组在3区中花费更多的时间，并且多次越过平台位置；越过的次数接近于第1组的值。该结果说明，丙基辛酸和他替瑞林的组合可以提高记忆的提取(回忆)。相反，第2-4组花费在1、2和4区中的时间没有显著减少(表6)，在第1-5组当中没有观察到平均游泳速度的差异(表7)。这些说明，不存在四血管闭塞术降低运动功能的可能性。因此，推测得到的结果取决于学习能力和记忆能力，给予丙基辛酸和他替瑞林的组合可以提高Morris水迷宫试验中评估的空间学习能力和空间记忆能力。
空间学习能力和空间记忆能力的提高效果也通过海马CA1区的HE-染色病理学标本得以证明(表8和图3A、3B、3C)。缺血后3-7天，在四血管闭塞-再灌注模型中观察到海马CA1椎体细胞的延迟神经元细胞死亡(Johansen F.F.等人:Acta Neuropathologica 61,135-140,1983)。在该实验中缺血之后1周进行的Morris水迷宫试验中，由于延迟神经元细胞死亡，推测到达平台也花费延长的时间。而且，如表8和图3A、3B、3C所示，四血管闭塞术之后28天观察到海马CA1神经元细胞死亡。延迟神经元死亡之后即使给予他替瑞林(治疗)，也观察到脱落(shedding)。当给予丙基辛酸和他替瑞林二者时，极少观察到延迟神经元死亡。尽管丙基辛酸促进海马CA1神经元细胞的再生，它没有影响到Morris水迷宫试验中的空间学习能力和空间记忆能力。相反，给予丙基辛酸和他替瑞林的组合提高了空间学习和记忆能力。因此推测，由于丙基辛酸使神经元细胞再生并且他替瑞林促进了神经回路的构建，提供了对于空间学习能力和空间记忆能力的提高效果。结果进一步说明，给予丙基辛酸和他替瑞林的组合促进神经细胞的再生和神经回路的形成。因此，预期即使在其他的神经退行性疾病和脑梗死中，给予丙基辛酸和他替瑞林的组合也能促进神经元再生和回路形成。
表8
-没有神经元细胞死亡，
+神经元细胞丧失(轻度)
++神经元细胞死亡(中度)
+++神经元细胞死亡(严重)
而且，即使它们的剂量是单独使用的丙基辛酸或他替瑞林的剂量的大约1/3，丙基辛酸和他替瑞林的组合也实现了上述效果。因此，预期丙基辛酸和他替瑞林的组合提供上述效果，同时减少丙基辛酸和他替瑞林的副作用。而且，丙基辛酸具有独特的苦味。由于丙基辛酸和他替瑞林的组合可以减少丙基辛酸的剂量，预期给药期间的不适也会降低。
II.实施例2
根据以下方法制造丙基辛酸盐。
1.合成例1(氯化钙法)
将1000μL(1.0mmol)1N氢氧化钠加入到100μL(90.8g，0.487mmol，d＝0.908)丙基辛酸中，使丙基辛酸溶解，从而得到无色澄清溶液。向该溶液中加入100μL 1M氯化钙(CaCl2)，形成白色浑浊物质。将白色浑浊物质超声，并进一步分散。蒸发掉水，将白色浑浊物质干燥成固体，从而得到固体。
对得到的化合物进行FT-IR、热分析和元素分析。使用装有ATR附件(iD5ATR)的FT-IR装置(Nicolet iS5 FT-IR，Thermo Fisher Scientific制造)通过ATR法测定FT-IR。测量委托给Osaka Shinyaku Co.,Ltd。热分析使用TGIDTA装置(Thermo plus EV02 TG8121，Rigaku Corporation制造)和DSC装置(Thermo plus EV02 DSC8231，Rigaku Corporation制造)进行。使用由铝制成的样品容器，TG-DTA和DSC均在50℃/min的升温速率下在分别为流速200ml/min和流速50ml/min的氮气流中测量。DSC用置于容器上的无卷边铝盖测量。对于元素分析测试，使用CHN编码器的定量分析委托给Sumika Chemical Analysis Service,Ltd.，通过ICP发射光谱进行的Na和Ca定量分析委托给Kyoto Prefectural TechnologyCenter for Small and Medium Enterprises。
图4A显示丙基辛酸的FT-IR结果，图4B显示得到的化合物的FT-IR结果。图5显示得到的化合物的热分析结果(热重TG、差示热分析DTA和差示扫描量热法DSC)。
元素分析结果指示C：48.5％，H：7.8％，N：<0.3，Na：19.5，Ca：4.77。
2.合成例2(碳酸钙法)
将丙基辛酸溶解在低级醇(例如甲醇或乙醇)中，将当量的碳酸钙(Ca(CO3)2)加入到该溶液中。过滤分离出沉淀的钙盐，并用醇洗涤。将沉淀的钙盐再次溶解在纯水中。纯水蒸发之后，将产生的钙盐用醇洗涤，得到重结晶产物。
3.合成例3(氨水法)
将1000μL(1.0mmol)1N氢氧化钠加入到100μL(90.8g，0.487mmol，d＝0.908)丙基辛酸中，使丙基辛酸溶解，从而得到无色澄清溶液。向该溶液中加入100μL氨水(NH3)，将水蒸发，得到固体。以与合成例1中相同的方式，对得到的固体进行FT-IR、热分析和元素分析。
III.实施例3
通过以下方法合成丙基辛酸钙盐。在该实施例中，单位1e.q.(当量)是指可以与1mol丙基辛酸的羧基正好中和的碱的量(mol)。
1.试剂
在该部分中为了合成丙基辛酸钙盐，使用表9所示的试剂。
表9
2.分析方法
使用以下装置和分析条件进行各个合成化合物的分析。
2-1.粉末X-射线衍射(XRPD)
使用粉末X-射线衍射仪(D8 Advance，Bruker)用于XRPD。分析条件如下。
-管：Cuκ-alpha
-发生器：电压：40kV；电流：
-扫描范围：3-40度
-样品转速：15r.p.m.
-扫描速度：10度/分钟
2-2.差示扫描量热法(DSC)
使用差示扫描量热计(Q2000，TA Instruments)用于DSC。将样品(至多1mg)置于具有针孔的密闭铝坩埚中，以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃。
2-3.热重分析(TGA)
使用热重分析仪(Q5000IR，TA Instruments)用于TGA。将样品(3-5mg)置于可打开的密闭铝坩埚中，以10℃/min的升温速率在N2的存在下(25mL/min)从30℃加热至300℃；或者以10℃/min的升温速率在N2的存在下(25mL/min)加热，直至各个样品的重量减少至最初装入的样品的80重量％。
2-4.1H NMR分析
1H NMR分析根据以下方法使用1H质子核磁共振光谱仪(UltraShield，Bruker)进行。将样品(10mg)溶解在1.0mL甲醇-d4(MeOD)中，该样品在400MHz磁场强度下分析。
2-5.偏光显微镜(PLM)
使用装有5-兆像素CCD的LV100PL(Nikon)作为偏光显微镜。
2-6.高效液相色谱(HPLC)
使用Agilent 1260(Agilent)进行HPLC。表10显示条件。
表10
2-7.化合物结构推测
化合物的结构从关于丙基辛酸(R-(-)-丙基辛酸)和钙离子(Ca2+)的分子结构信息推测。性质的推测和立体化学的确认基于以下所述的ICP-OES分析值、KF滴定结果和NMR结果进行。
2-8.电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-OES)
将100mg各个样品在微波辐射下溶解在6mL盐酸和2mL硝酸的混合物中，使用电感耦合等离子体光学发射光谱(700 Series，Agilent)在以下条件下进行分析。
-发射功率：1.3KV
-载气：Ar
-等离子体气流：15L/min
-辅助气体流量：1.5L/min
-雾化器压力：220KPa
-检测模式：轴向观察
-校正类型：线性
2-9.Carl Fisher(KF)滴定
将甲醇作为溶剂置于体积VF体积Karl Fischer滴定装置(V20，Mettler-Toledo)中，放置100mg样品，使用HYDRANAL-复合物5滴定至终点。
3.合成参考例1-7
将102μL(100mg)丙基辛酸溶解在500μL乙醇、丙酮或甲醇中。然后，向其中加入22.1mg Ca(OH)2、0.35g/mL CaCl2(OH)2或0.54g/mL NaOH的水溶液(合成参考例1：乙醇和CaCl2的组合，合成参考例2：乙醇和Ca(OH)2的组合，合成参考例3：丙酮和CaCl2的组合，合成参考例4：丙酮和Ca(OH)2的组合，合成参考例5：甲醇和CaCl2的组合，合成参考例6：甲醇和Ca(OH)2的组合，合成参考例7：甲醇和NaOH的组合)。将加入之后的小瓶加热至50℃，并在50℃下保温2小时。合成参考例1-7中没有得到晶体(未示出)。
4.合成例4-8和合成参考例8-12
将22.12mg Ca(OH)2置于每个2-mL小瓶中，向每个小瓶中加入102μL(100mg)丙基辛酸。向含有Ca(OH)2和丙基辛酸的小瓶中分别加入500μL份的不同溶剂。使用的溶剂是MtBE(合成例4)、ACN(合成例5)、THF(合成例6)、DCM(合成例7)和庚烷(合成例8)。将加入溶剂之后的小瓶加热至50℃，并在50℃下保温18小时。然后将小瓶冷却至25℃，在25℃下保温1小时。保温之后小瓶中的液体为悬浮液。将悬浮液离心，以分离残余固体组分和上清液。使用真空烘箱将残余固体组分和上清液在30℃下干燥3小时。通过XRPD分析干燥之后得到的固体组分。
表11显示合成例4-8的性质。
表11
*由于该系统是冷冻的，无法分离残余固体组分和上清液，将全部反应混合物置于烘箱中并干燥。
图6和图7显示各个固体组分的XRPD分析结果。在XRPD分析中，在大约2θ(2-θ)＝5°至7°处确认有新的峰图案(称作“图案C-I”)。结果说明，推测为丙基辛酸钙盐的固体组分存在于合成例4-8的残余固体组分中(图6)。丙基辛酸钙盐被认为也存在于从合成例4、6和8的上清液得到的固体组分中(图7)。
随后，使用与Ca(OH)2相同的方案，尝试用CaCl2代替Ca(OH)2来合成丙基辛酸钙盐(合成参考例8(MtBE)、合成参考例9(ACN)、合成参考例10(THF)、合成参考例11(DCM)和合成参考例12(庚烷))。但是，当使用CaCl2时，在XRPD分析中没有观察到新的峰(未示出)。
5.合成例9和合成参考例13
随后，制备丙基辛酸的钠盐，尝试由丙基辛酸钠盐制备丙基辛酸钙盐的方法。
5-1.合成参考例13
将102μL(100mg)丙基辛酸溶解在500μL丙酮中，向该溶液中加入50μL 0.54g/mLNaOH的水溶液。将产生的溶液加热至50℃，并在50℃下保温2小时。保温之后向溶液中加入0.35mg/mL CaCl2水溶液。该反应时出现油状组分。向其中再加入400μL水之后，将产生的混合物在50℃下保温2小时，然后冷却至25℃，并在25℃下保温20小时。油状组分保持不变，没有固化。
5-2.合成例9
将102μL(100mg)丙基辛酸溶解在500μL THF中，向该溶液中加入50μL 0.54g/mLNaOH的水溶液。将产生的溶液加热至50℃，并在50℃下保温4小时。然后将保温之后的溶液冷却至25℃，并在25℃下保温20小时。向保温之后的溶液中加入100μL 0.35mg/mL CaCl2水溶液。通过该反应得到悬浮液。将该悬浮液加热至50℃，并在50℃下保温2小时，然后冷却至25℃。将产生的悬浮液离心，以分离残余固体组分和上清液(母液)。将母液在30℃真空烘箱中干燥17小时，从而得到凝胶状固体。通过XRPD分析悬浮液的残余固体组分和从母液得到的固体组分。
5-3.结果
表12显示合成例9和合成参考例13中得到的化合物的性质。图8显示XRPD结果。
表12
在合成例9中，从母液中得到无定形产物，残余固体组分是NaCl。合成参考例13中没有得到固体组分。
6.合成例10
通过使用合成例4的系统作为合成丙基辛酸钙盐的系统，并使用200mg丙基辛酸，尝试进行放大。
将44.24mg Ca(OH)2和204μL(200mg)丙基辛酸悬浮在1.0mLMtBE中。将产生的悬浮液加热至40℃，并在40℃下保温24小时。然后将悬浮液冷却至25℃。部分固体组分不溶解，产生的混合物是高粘度的。将溶剂在真空烘箱中干燥，得到凝胶状固体组分。将该固体组分溶解在2.0mL甲醇中。离心除去保持不溶的固体组分，收集上清液。对上清液(母液)进行真空旋蒸。使用真空烘箱将湿残余物在30℃下干燥65小时。干燥之后，对得到的固体组分进行1H NMR、XRPD、DSC、TGA和PLM分析。
表13显示合成例10中得到的化合物的性质。图9-12显示1H NMR、XRPD、DSC、TGA和PLM结果。
表13
1H NMR显示，合成例10中从母液得到的固体组分的氢原子总量与理论值相符。没有观察到残余的MtBE或甲醇(图9)。在XRPD中，合成例10中从母液得到的固体组分表现出与合成例4相同的峰图案C-I(图10)。在合成例10的DSC扫描中(图11)，在92.04℃出现一吸热峰，并且在147.50℃出现另一吸热峰。TGA扫描显示从25.4℃到143.3℃表现出4.11％的重量损失，从143.3℃到237.7℃表现出0.78％的重量损失。偏光显微镜观察确认了晶体的存在(图12)。
7.合成例11
随后，通过使用500mg丙基辛酸，尝试进行合成例9的系统的放大。
将510μL(500mg)丙基辛酸溶解在500μL THF中，向该溶液中加入250μL 0.54g/mLNaOH的水溶液。将产生的溶液加热至50℃，并在50℃下保温3小时。溶液变得透明。然后向保温之后的溶液中加入500μL 0.33g/mL CaCl2水溶液。通过该反应得到悬浮液。将该悬浮液在50℃下保温3小时，然后冷却至25℃，并在25℃下保温30分钟。将悬浮液离心，以分离残余固体组分和上清液(母液)。将残余的固体组分用2.0mL THF洗涤。母液进行真空旋蒸，除去溶剂。使用真空烘箱将湿残余物在30℃下干燥65小时。干燥之后，对得到的固体组分进行1HNMR、XRPD、DSC、TGA和PLM分析。残余固体组分通过XRPD分析。
表14显示合成例11中得到的化合物的性质。图13-16显示1H NMR、XRPD、DSC、TGA和PLM结果。
表14
1H NMR显示，合成例11中从母液得到的固体组分中的氢原子数与理论值相符。但是，残余有大约0.38％的THF(图13)。XRPD显示，合成例11中得到的悬浮液的残余固体组分是NaCl(图14)。从合成例11的母液中得到的固体组分具有无定形结构(图14)。在合成例11中得到的无定形固体的DSC扫描中(图15)，TGA扫描从27.6℃到135.1℃表现出4.06％的重量损失，从135.1℃到196.0℃表现出2.65％的重量损失。偏光显微镜观察确认了晶体的存在(图16)。
8.合成例12
作为合成丙基辛酸钙盐的方法，合成例4的系统简单，并能够产生高纯度化合物。因此，使用该系统，尝试由6g丙基辛酸合成丙基辛酸钙盐。
将1.33g Ca(OH)2和6120μL(5g)丙基辛酸悬浮在30mLMtBE中。将悬浮液加热至50℃，在50℃下保温21小时，然后冷却至25℃。一些固体组分不溶解，悬浮液保持不透明。将悬浮液以8000r.p.m离心5分钟。除去不溶的固体组分，收集上清液(母液)。旋蒸除去母液的溶剂。使用真空烘箱将得到的湿残余物在30℃下干燥2小时。干燥之后，对得到的固体组分(下文中称作“合成例12的化合物”)进行1H NMR、XRPD、DSC、TGA、PLM、逻辑结构、纯度和溶解度分析。固体组分的钙含量通过电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-OES)测量。而且，含水量通过Carl Fischer(KF)滴定测量。
表15显示合成例12中得到的化合物的性质。表16显示纯度。图17-22显示1H NMR、XRPD、DSC、TGA、PLM、逻辑结构和HPLC的结果。
表15
1H NMR显示，合成例12的化合物中的氢原子总数与理论值相符。没有观察到残余MtBE(图17)。XRPD分析显示，合成例12的化合物的峰图案是图案C-I(图18)。图28是对合成例12的化合物在XRPD中的峰进行定量的表格。在合成例12的化合物的DSC扫描中(图19)，在151.1℃出现一吸热峰。TGA扫描从35℃到150℃表现出4.6％的重量损失。偏光显微镜观察结果说明，合成例12的化合物是无定形的(图20)。合成例12的化合物的钙含量为10.34％(表15)。固体组分的丙基辛酸含量为83.85％，丙基辛酸与钙的比例为1:0.57。含水量为大约5.03％(表15)。该结果说明，合成的丙基辛酸钙盐中残余有痕量的水。
基于图21所示的钙盐的理论结构((R)-2-丙基辛酸钙(S)-2-丙基辛酸钙，化学式：C22H42CaO4，分子量：410.64，元素分析：C，64.35；H，10.31；Ca，9.76)，理论钙含量计算为9.76％。
纯度通过HPLC分析。将100mg丙基辛酸和100mg合成例12的化合物在25℃下分别溶解在20mL甲醇中，并进行HPLC分析。来自合成例12的母液的固体组分纯度为99.54％，没有观察到纯度污染(表16，图22)。
表16
通过手动溶解结合肉眼观察，测试25℃下钙盐在不同溶剂中的大致溶解度。表17显示结果。难溶于水的合成例12的化合物溶解于乙醇、2-丙醇、MtBE、EA和THF中。
表17
| 溶剂 | 25℃下的溶解度S(mg/ml) |
| 甲醇 | N/A* |
| 乙醇 | S>184.8 |
| 2-丙醇 | S>210.0 |
| EA | S>198.8 |
| THF | S>198.0 |
| CAN | S<1.5 |
| MEK | 94.4<S<188.8 |
| MtBE | S>215.2 |
| 丙酮 | S<1.7 |
| 水 | S<1.0 |
*：产生的混合物始终不透明，不可能测定产生的混合物变透明的浓度
9.重结晶筛选
9.1通过浆料法或蒸发法进行重结晶
通过浆料法或蒸发法对合成例12的化合物进行重结晶。表18显示用于重结晶的溶剂。将30mg合成例12的化合物在25℃下悬浮在500ml每种溶剂中。搅拌1小时之后，在使用THF、MtBE、乙醇或2-丙醇作为溶剂的系统中，产生的溶液变得透明。在这些系统中，尝试通过蒸发法进行重结晶。在蒸发法中，使溶液在25℃下与空气接触21小时，使溶剂蒸发。在产生的溶液不变透明的溶剂系统中，通过浆料法尝试重结晶。在浆料法中，溶液在表18所示的条件下悬浮，然后以8,000r.p.m.离心5分钟，以除去溶剂。然后使用真空烘箱将残余的固体组分在20℃下干燥2.5小时。
表18显示结果。
表18
| 批次No. | 溶剂 | 温度 | 时间 | 方法 | 观察结果 | 晶型 |
| 01 | MeOH | 25℃ | 21hr | 浆料法 | 凝胶状物质 | N/A |
| 02 | EtOH | 25℃ | 21hr | 蒸发法 | 粘性液体 | N/A |
| 03 | 2-丙醇 | 25℃ | 21hr | 蒸发法 | 粘性液体 | N/A |
| 04 | THF | 25℃ | 21hr | 蒸发法 | 凝胶状物质 | N/A |
| 05 | ACN | 25℃ | 21hr | 浆料法 | 悬浮液 | 图案C-I |
| 06 | MtBE | 25℃ | 21hr | 蒸发法 | 澄清液体 | N/A |
| 07 | MEK | 25℃ | 21hr | 浆料法 | 澄清液体 | N/A |
| 08 | H<sub>2</sub>O | 25℃ | 21hr | 浆料法 | 悬浮液 | 图案C-II |
| 09 | EA | 25℃ | 21hr | 浆料法 | 凝胶状物质 | N/A |
| 10 | H<sub>2</sub>O | 50℃ | 42hr | 浆料法 | 悬浮液 | 图案C-I |
| 11 | H<sub>2</sub>O | 35℃ | 65hr | 浆料法 | 悬浮液 | 图案C-II |
| 12 | H<sub>2</sub>O | 35℃ | 89hr | 浆料法 | 悬浮液 | 图案C-II |
通过重结晶得到晶体的系统是批次No.05，其中使用ACN作为溶剂；以及批次No.08、10、11和12，其中使用H2O作为溶剂。
图23和24显示重结晶固体的XRPD分析结果。批次No.05和10显示峰图案C-I(图23)。批次No.08、11和12显示不同于批次No.10和合成例12的峰图案C-I的峰图案C-II(图24)。图25显示批次No.08、10、11和12的偏光显微镜图片。
图29显示批次No.05的XRPD峰值。图30显示批次No.08的XRPD峰值。图31显示批次No.10的XRPD峰值。图32显示批次No.11的XRPD峰值。图33显示批次No.12的XRPD峰值。
而且，使用甲醇/水混合物、乙醇/水混合物、ACN/水混合物、THF/水混合物和EA/水混合物作为溶剂，通过浆料法尝试重结晶。但是，没有得到固体组分。
9-2.通过加热法筛选多晶形晶体
将30mg合成例12的化合物置于打开的小瓶中，在加热至60℃或80℃的烘箱中保温19小时或91小时。保温完成之后，进行XRPD分析和偏光显微镜观察。图26和27显示结果。保温19小时之后，合成例12的化合物中没有观察到形貌或XRPD图案的变化。即使保温91小时之后，也没有观察到化合物的形貌变化。
Claims (7)
1.一种下述式(II)表示的化合物的晶体或所述晶体的药学上可接受的溶剂化物：
其中，X2+是作为二价阳离子的Ca2+，
所述晶体为选自晶体1和晶体2中的至少一种，
晶体1具有第一峰、第二峰和第三峰，
其中，
第一峰的2θ值为5.445°±0.2°，
第二峰的2θ值为5.959°±0.2°，以及
第三峰的2θ值为6.352°±0.2°；并且
晶体2具有第一峰、第二峰和第三峰，
其中，
第一峰的2θ值为5.328°±0.2°，
第二峰的2θ值为5.86°±0.2°，以及
第三峰的2θ值为6.353°±0.2°；并且
在以下条件下在X-射线粉末衍射XRPD中表现出的各个峰作为代表性峰：
分析条件
-管：Cuκ-alpha，
-发生器：电压：40kV；电流：40mA；
-扫描范围：3-40度；
-样品转速：15rpm；
-扫描速度：10度/分钟，
用于形成所述晶体的药学上可接受的溶剂化物的溶剂为水。
2.根据权利要求1所述的晶体或所述晶体的药学上可接受的溶剂化物，其中，
X2+是Ca2+，所述晶体为选自晶体3、晶体4和晶体5中的至少一种，
晶体3具有第一峰、第二峰、第三峰、第四峰和第五峰，
其中，
第一峰的2θ值为5.034°±0.2°，
第二峰的2θ值为5.819°±0.2°，
第三峰的2θ值为6.373°±0.2°，
第四峰的2θ值为6.592°±0.2°，以及
第五峰的2θ值为7.41°±0.2°；并且
晶体4具有第一峰、第二峰、第三峰、第四峰和第五峰，
其中，
第一峰的2θ值为5.054°±0.2°，
第二峰的2θ值为5.327°±0.2°，
第三峰的2θ值为5.877°±0.2°，
第四峰的2θ值为6.371°±0.2°，以及
第五峰的2θ值为9.628°±0.2°；并且
晶体5具有第一峰、第二峰、第三峰、第四峰和第五峰，
其中，
第一峰的2θ值为5.071°±0.2°，
第二峰的2θ值为5.862°±0.2°，
第三峰的2θ值为6.416°±0.2°，
第四峰的2θ值为6.649°±0.2°，以及
第五峰的2θ值为7.471°±0.2°；并且
在以下条件下在X-射线粉末衍射XRPD中表现出的各个峰作为代表性峰：
分析条件
-管：Cuκ-alpha，
-发生器：电压：40kV；电流：40mA；
-扫描范围：3-40度；
-样品转速：15rpm；
-扫描速度：10度/分钟。
3.根据权利要求2所述的晶体或所述晶体的药学上可接受的溶剂化物，其中，
晶体3进一步具有第六峰和第七峰，
其中，
第六峰的2θ值为9.173°±0.2°，以及
第七峰的2θ值为19.127°±0.2°；并且
晶体4进一步具有第六峰和第七峰，
其中，
第六峰的2θ值为10.727°±0.2°，以及
第七峰的2θ值为29.391°±0.2°；并且
晶体5进一步具有第六峰和第七峰，
其中，
第六峰的2θ值为9.216°±0.2°，以及
第七峰的2θ值为19.167°±0.2°。
4.一种组合物，其中，
所述组合物包括以下(A)和(B)的组合：
(A)选自下述式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、及其水合物中的至少一种；和
(B)选自权利要求1-3中任一项所述的晶体、及所述晶体的药学上可接受的溶剂化物中的至少一种，
其中，R是氢原子或碳原子数1-6的烷基。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，
所述组合物为药物组合物。
6.权利要求4或5所述的组合物在制备用于改善学习障碍的制剂中的用途。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，
所述学习障碍是空间认知障碍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110788643.7A CN113559102B (zh) | 2016-10-03 | 2017-09-27 | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016-195505 | 2016-10-03 | ||
| JP2016195505 | 2016-10-03 | ||
| JP2017184731 | 2017-09-26 | ||
| JP2017-184731 | 2017-09-26 | ||
| PCT/JP2017/034926 WO2018066427A1 (ja) | 2016-10-03 | 2017-09-27 | Ｔｒｈアナログ及びアルンド酸を組み合わせてなる組成物、並びにアルンド酸の薬学的に許容される塩 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110788643.7A Division CN113559102B (zh) | 2016-10-03 | 2017-09-27 | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110267661A CN110267661A (zh) | 2019-09-20 |
| CN110267661B true CN110267661B (zh) | 2021-08-03 |
Family
ID=61832036
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110788643.7A Active CN113559102B (zh) | 2016-10-03 | 2017-09-27 | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 |
| CN201780072845.3A Active CN110267661B (zh) | 2016-10-03 | 2017-09-27 | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110788643.7A Active CN113559102B (zh) | 2016-10-03 | 2017-09-27 | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10828303B2 (zh) |
| EP (1) | EP3520795B1 (zh) |
| JP (2) | JP6596697B2 (zh) |
| KR (1) | KR20190065315A (zh) |
| CN (2) | CN113559102B (zh) |
| AU (1) | AU2017340594B2 (zh) |
| BR (1) | BR112019006429A2 (zh) |
| CA (1) | CA3039027A1 (zh) |
| CO (1) | CO2019003255A2 (zh) |
| IL (1) | IL265688A (zh) |
| MX (1) | MX2019003837A (zh) |
| PH (1) | PH12019500636A1 (zh) |
| SG (1) | SG11201902599SA (zh) |
| TW (1) | TW201818939A (zh) |
| WO (1) | WO2018066427A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201902341B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201907591D0 (en) * | 2019-05-29 | 2019-07-10 | Eolas Res Limited | Composition and use |
| IT202000015895A1 (it) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Univ Cattolica Del Sacro Cuore | L’impiego di acido arundico nella terapia della sclerosi multipla |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006143708A (ja) * | 2004-10-19 | 2006-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 神経変性疾患治療用医薬 |
| US20080090907A1 (en) * | 2004-04-28 | 2008-04-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal Comprising (2R)-2-Propyloctanoic Acid and Amine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6223429A (ja) * | 1985-07-24 | 1987-01-31 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | 水素同位体の回収・貯蔵・供給装置 |
| JPS62234029A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 中枢神経賦活剤 |
| TW248552B (zh) | 1993-06-01 | 1995-06-01 | Onoda Yakuhin Kogyo Kk | |
| JPH0782166A (ja) | 1993-09-14 | 1995-03-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗ショック剤 |
| US9016221B2 (en) * | 2004-02-17 | 2015-04-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
| TW202332671A (zh) * | 2008-05-23 | 2023-08-16 | 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
| UY32711A (es) * | 2009-06-16 | 2011-01-31 | Cardoz Ab | Nueva forma cristalina de pemirolast |
| CN102786414B (zh) * | 2012-08-15 | 2014-07-16 | 四川大学 | 一类用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病的化合物 |
-
2017
- 2017-09-27 CA CA3039027A patent/CA3039027A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-27 BR BR112019006429A patent/BR112019006429A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-09-27 JP JP2018543858A patent/JP6596697B2/ja active Active
- 2017-09-27 SG SG11201902599SA patent/SG11201902599SA/en unknown
- 2017-09-27 US US16/338,594 patent/US10828303B2/en active Active
- 2017-09-27 MX MX2019003837A patent/MX2019003837A/es unknown
- 2017-09-27 CN CN202110788643.7A patent/CN113559102B/zh active Active
- 2017-09-27 WO PCT/JP2017/034926 patent/WO2018066427A1/ja active Application Filing
- 2017-09-27 AU AU2017340594A patent/AU2017340594B2/en not_active Ceased
- 2017-09-27 CN CN201780072845.3A patent/CN110267661B/zh active Active
- 2017-09-27 EP EP17858265.6A patent/EP3520795B1/en active Active
- 2017-09-27 KR KR1020197011464A patent/KR20190065315A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-10-02 TW TW106133988A patent/TW201818939A/zh unknown
-
2019
- 2019-03-22 PH PH12019500636A patent/PH12019500636A1/en unknown
- 2019-03-28 IL IL265688A patent/IL265688A/en unknown
- 2019-04-01 CO CONC2019/0003255A patent/CO2019003255A2/es unknown
- 2019-04-12 ZA ZA2019/02341A patent/ZA201902341B/en unknown
- 2019-07-16 JP JP2019131162A patent/JP2019203007A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080090907A1 (en) * | 2004-04-28 | 2008-04-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal Comprising (2R)-2-Propyloctanoic Acid and Amine |
| JP2006143708A (ja) * | 2004-10-19 | 2006-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 神経変性疾患治療用医薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO2019003255A2 (es) | 2019-04-12 |
| CA3039027A1 (en) | 2018-04-12 |
| SG11201902599SA (en) | 2019-05-30 |
| TW201818939A (zh) | 2018-06-01 |
| US20190240221A1 (en) | 2019-08-08 |
| JPWO2018066427A1 (ja) | 2019-07-25 |
| NZ752311A (en) | 2020-12-18 |
| JP6596697B2 (ja) | 2019-10-30 |
| MX2019003837A (es) | 2019-06-24 |
| BR112019006429A2 (pt) | 2019-06-25 |
| US10828303B2 (en) | 2020-11-10 |
| CN110267661A (zh) | 2019-09-20 |
| AU2017340594A1 (en) | 2019-04-18 |
| ZA201902341B (en) | 2020-08-26 |
| IL265688A (en) | 2019-05-30 |
| EP3520795A4 (en) | 2020-05-13 |
| CN113559102A (zh) | 2021-10-29 |
| PH12019500636A1 (en) | 2019-10-28 |
| JP2019203007A (ja) | 2019-11-28 |
| AU2017340594B2 (en) | 2020-09-10 |
| EP3520795B1 (en) | 2023-06-14 |
| EP3520795A1 (en) | 2019-08-07 |
| KR20190065315A (ko) | 2019-06-11 |
| CN113559102B (zh) | 2023-01-03 |
| WO2018066427A1 (ja) | 2018-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103827122B (zh) | 利福昔明的形式及其用途 | |
| CN108290887A (zh) | 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 | |
| CN107427699A (zh) | 用于治疗疾病的kdm1a抑制剂 | |
| CN102234287B (zh) | 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN109890388A (zh) | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 | |
| CN109862893A (zh) | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 | |
| CN110267661B (zh) | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 | |
| CN109863139A (zh) | 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂 | |
| TW200901955A (en) | Solid forms comprising (-)-O-desmethylvenlafaxine and uses thereof | |
| TW201350467A (zh) | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 | |
| WO2023225150A1 (en) | Piperidinyl-methyl-purine amine fumaric acid salts, crystalline forms, and their use in treating medical diseases and conditions | |
| CN110240587A (zh) | 一类芳基二氟苄基醚类化合物、制备方法及用途 | |
| CN101289438B (zh) | 3-(3'-羟基)-丁基苯酞酯及其制法和用途 | |
| ES2924432T3 (es) | Polimorfos cristalinos de un agonista del receptor de la acetilcolina muscarínica | |
| WO2022092294A1 (ja) | サルコペニア関連疾患等の新規治療および予防 | |
| AU2020293522B2 (en) | Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent | |
| WO2020156360A1 (zh) | 胆碱酯酶抑制剂多晶型及其应用 | |
| NZ752311B2 (en) | Composition comprising combination of trh analog with arundic acid, and pharmaceutically acceptable salt of arundic acid | |
| JP7282787B2 (ja) | ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの結晶 | |
| WO2023153422A1 (ja) | シクロヘキセノン化合物の結晶形 | |
| JPWO2003087091A1 (ja) | キノキサリンジオン誘導体無水物の新規結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |