KR20190065315A - Trh 아날로그 및 아룬드산을 조합하여 이루어지는 조성물, 그리고 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
신경 변성 질환이나 뇌경색을 예방 및/또는 치료하기 위한 조성물, 그리고 학습 장애를 개선하기 위한 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. TRH 아날로그 및 아룬드산을 조합하여 이루어지는 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은, TRH 아날로그 및 아룬드산을 조합하여 이루어지는 조성물, 특히 인지증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 트리플렛 리피트병으로부터 선택되는 신경 변성 질환 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 조성물, 및 학습 장애를 개선하기 위해 사용되는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
후생 노동성 홈페이지에 의하면, 인지증은 생후 일단 정상적으로 발달한 각종 정신 기능이 만성적으로 감퇴·소실됨으로써, 일상 생활·사회 생활을 경영할 수 없는 상태라고 여겨지고 있다. 또한, 동 홈페이지에 따르면, 1995년 이후 인지증의 유병자수는 해마다 증가하고 있으며, 2015년 집계에서는 인지증을 갖는 고령자 인구는 약 262만명이며, 65세 이상의 고령자 인구에 대한 유병율은 8.4％로 되어 있다. 또한 2020년에는, 65세 이상의 고령자 인구에 대한 유병율은 8.9％가 된다고 예측되고 있다.
인지증의 증상으로서는, 중심적인 기억 등의 인지 기능 장애(새로운 정보를 학습하거나, 이전에 학습한 정보를 상기하거나 하는 능력의 장애)에 더하여, 행동 이상·정신 증상(폭언·폭력, 배회·행방불명, 망상 등)이 드러난다.
근년, 알츠하이머병 환자나 뇌혈관성 인지증 환자에게 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH)을 투여함으로써, 각성 레벨, 기분, 의미 기억 등이 개선되는 것이 보고되어 있다. 또한, TRH의 아날로그인 TA-0910(탈티렐린)은, TRH보다도 더욱 그 개선 효과가 높고, 산소 결핍 처치에 의해 유도된 건망 상태의 래트에 TA-0910을 투여함으로써, 1회 수동적 회피 학습 시험에 있어서의 기억의 판독을 개선하는 것이 보고되어 있다. 또한, TA-0910은, 양측의 담창구 복측부, 무명질, 시삭전야(視索前野)를 포함하는 영역(BF)을 파괴한 래트에 투여함으로써, 능동적 회피 학습 시험에 있어서의 기억의 판독을 개선하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 또한, 탈티렐린은 쇼크 증상의 예방·치료에 사용되는 것도 알려져 있다(특허문헌 1).
한편, 신경 세포는 아스트로사이트, 슈반 세포 등의 글리아 세포에 의해 영양 보급이나 노폐물의 배설, 이온 밸런스의 유지와 같은 기능을 보조하고 있다. 글리아 세포는 신경 세포의 세포 기능의 유지 외에도, 글루탐산이나 γ-아미노부티르산의 대사능, 신경 펩티드나 사이토카인의 산생능을 유지하고, 뇌 기능의 제어에 있어서 중요한 역할을 하고 있다. 글리아 세포의 기능 개선제로서는 2-프로필옥탄산(아룬드산)이 알려져 있고(특허문헌 2), 2-프로필옥탄산을 리액티브 아스트로사이트에 작용시킴으로써, GABAA 수용체의 응답 능력을 회복시키는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2).
Yamamura M, et al., 1991, Japan. J. Pharmacol. Vol. 55. p241-253
현재, 후생 노동성에 있어서도 인지증 시책 추진 종합 전략(신 오렌지 플랜)으로서, 신원 불명의 인지증 고령자 등에 관한 특설 사이트를 마련하는 등, 인지증 고령자의 보호에 대응하고 있다. 인지증은 미국 정신 의학회에 의한 DSM-IV에 기초하여 진단되지만, 이 진단 기준을 만족시키는 환자는 상당히 인지증이 진행된 단계이며, 조기 치료로 연결되지는 않는 점이 지적되고 있다. Mild Cognitive Impairment(경도 인지 장애)(MCI)는 알츠하이머병 등 인지증의 전구 상태인 경증 인지 장애의 하나이며, 이 단계, 또는 더 빠른 단계에서 치료를 개시할 필요가 있지만, 예를 들어 알츠하이머병의 치료약으로서 사용되는 항콜린에스테라아제 저해약의 염산도네페질은 알츠하이머병의 진행 억제 효과는 낮다고 전해지고 있다.
이러한 현 상황을 감안하여, 본 발명은, 인지증을 포함하는 신경 변성 질환이나 뇌경색을 예방(진행 억제를 포함함), 및/또는 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 인지증을 포함하는 신경 변성 질환이나 허혈성 뇌질환에 부수되는 학습 장애, 특히 공간 인지 장애의 진행을 억제하는, 및/또는 개선하기 위한 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
나아가, 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 예의 연구를 거듭한 바, TRH의 아날로그와 아룬드산의 병용 투여에 의해 래트 4 혈관 폐색 모델에 있어서의 Morris 수 미로 시험의 성적을 개선시키는 것을 알아내었다. 즉, TRH의 아날로그와 아룬드산의 병용 투여는 학습 장애를 개선시키는 것을 알아내었다. 본 발명자들은 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 취득하였다.
본 발명은 당해 지견에 기초하여 완성된 것이며, 이하의 양태를 포함한다.
I. 조성물
I-1. (A) 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물로부터 선택되는 적어도 1종(이하, 본 명세서에 있어서 「TRH 아날로그」라고도 함), 및
(B) 아룬드산, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 약학적으로 허용되는 용매화물로부터 선택되는 적어도 1종
을 조합하여 이루어지는 조성물:
(R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.).
I-2. (A) 성분과 (B) 성분이 미리 혼합 조정된 배합제의 형태를 갖는, I-1에 기재된 조성물.
I-3. (A) 성분과 (B) 성분을 사용 시에 혼합 조정하여 사용하는 형태를 갖는 I-1에 기재된 조성물. 또한, 당해 형태에는, 적어도 (A) 성분을 함유하는 제제와 (B) 성분을 함유하는 제제를 포함하는 키트가 포함된다.
I-4. (A) 성분이 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 수화물인, I-1 내지 I-3 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
I-5. R이 메틸기인, I-1 내지 I-4 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
I-6. (B) 성분이 아룬드산인, I-1 내지 I-5 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
I-7. (B) 성분이 하기 일반식 (II)로 표시되는 아룬드산염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물인, I-1 내지 I-5 중 어느 한 항에 기재된 조성물:
(X2+는 2가의 양이온이다.).
I-8. X2+가 Ca2 +, Mg2 +, Fe2 +, Ba2 +, +H3N-NH3 +, +H2N=NH2 + 또는 +HN≡NH+인, I-7에 기재된 조성물.
I-9. 의약 조성물인, I-1 내지 I-8 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
I-10. 인지증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증 및 트리플렛 리피트병으로부터 선택되는 신경 변성 질환 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료용 조성물인, I-1 내지 I-9에 기재된 조성물.
I-11. 식품 조성물인, I-1 내지 I-8 및 I-10 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
I-12. 학습 장애를 개선하기 위해 사용되는, I-1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
I-13. 상기 학습 장애가 공간 인지 장애인, I-12에 기재된 조성물.
II.
아룬드산염
, 그의 제조 방법 및
아룬드산염의
용도
II-1. 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 용매화물:
(X2+는 2가의 양이온이다.).
II-2. X2+가 Ca2 +, Mg2 +, Fe2 +, Ba2 +, +H3N-NH3 +, +H2N=NH2 + 또는 +HN≡NH+인, II-1에 기재된 화합물, 또는 그의 용매화물.
II-3. X2+가 Ca2 +이며, 화합물이 결정 구조를 갖는, II-1에 기재된 화합물, 또는 그의 용매화물.
II-4. 상기 결정이 표 1 또는 2에 기재된 결정인, II-2에 기재된 화합물, 또는 그의 용매화물.
II-5. 용매 중에서 2가의 양이온을 아룬드산에 작용시키는 공정을 포함하는, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
(X2+는 2가의 양이온이다.).
II-6. X2+가 Ca2 +, Mg2 +, Fe2 +, Ba2 +, +H3N-NH3 +, +H2N=NH2 + 또는 +HN≡NH+인, II-5에 기재된 화합물의 제조 방법.
II-7. 용매가 메틸tert-부틸에테르, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, II-5에 기재된 제조 방법.
II-8. II-1 내지 II-4 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물로부터 선택되는 1종을 포함하는 조성물.
II-9. 조성물이 TRH 아날로그, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물과 조합하여 사용되는 것인, II-8에 기재된 조성물.
II-10. 조성물이 의약 조성물인, II-8 또는 II-9에 기재된 조성물.
II-11. 아스트로사이트의 기능을 개선하기 위해서, 또는 리액티브 아스트로사이트를 아스트로사이트로 변화시키기 위해 사용되는, II-8 내지 II-10 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
II-12. 신경 변성 질환, 뇌척수 외상 후의 신경 기능 장애, 뇌종양, 감염에 수반되는 뇌척수 질환, 또는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는, II-8 내지 II-10 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
II-13. 신경 변성 질환이 인지증, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비 또는 다계통 위축증인, II-12에 기재된 조성물.
II-14. 감염에 수반되는 뇌척수 질환이 수막염, 뇌농양, 크로이츠펠트-야콥병 또는 에이즈 치매인, II-12에 기재된 조성물.
II-15. 뇌종양이 아스트로사이토마인, II-12에 기재된 조성물.
II-16. 조성물이 식품 조성물인, II-8, II-9 및 II-11 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
TRH 아날로그와 아룬드산의 병용 투여는 공간 기억 장애를 개선할 수 있다. 또한, TRH 아날로그와 아룬드산을 병용 투여하는 경우, TRH 아날로그 또는 아룬드산을 단독 투여할 때의 용량보다도 적은 용량으로 학습 장애를 개선할 수 있고, 또한 허혈에 의해 탈락된 신경 세포를 재생할 수 있다.
도 1은 Morris 수 미로의 평면도와 실험실의 배치를 나타내는 도면이다.
도 2는 실험 스케줄을 나타내는 도면이다.
도 3a는 1 내지 5군의 해마 CA1의 HE 염색상이다.
도 3b는 도 3a의 강확대이다.
도 3c는 각 래트에 있어서의 좌측의 해마 CA1의 HE 염색상이다.
도 4a는 (R)-아룬드산의 NMR의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4b는 염화칼슘법으로 합성한 아룬드산칼슘염의 NMR의 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 염화칼슘법으로 합성한 아룬드산칼슘염의 열분석의 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 합성예 4 내지 8에서 얻어진 잔사 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 7은 합성예 4, 6, 8의 상청액으로부터 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 8은 합성예 9에서 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 9는 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 1H NMR의 결과를 나타낸다.
도 10은 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 11은 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 DSC 해석 및 TGA 해석의 결과를 나타낸다.
도 12는 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 편광 현미경 상을 나타낸다.
도 13은 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 1H NMR의 결과를 나타낸다.
도 14는 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분과 부유액으로부터 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 15는 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 DSC 해석 및 TGA 해석의 결과를 나타낸다.
도 16은 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 편광 현미경 상을 나타낸다.
도 17은 합성예 12 화합물의 1H NMR의 결과를 나타낸다.
도 18은 합성예 12 화합물의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 19는 합성예 12 화합물의 DSC 해석 및 TGA 해석의 결과를 나타낸다.
도 20은 합성예 12 화합물의 편광 현미경 상을 나타낸다.
도 21은 합성예 12 화합물의 논리 구조식을 나타낸다.
도 22는 합성예 12 화합물의 HPLC 해석 결과를 나타낸다.
도 23은 배치 No. 05에서 얻어진 고형 성분의 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 24는 배치 No.08, 10, 11, 12에서 얻어진 고형 성분의 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 25는 배치 No.08, 10, 11, 12에서 얻어진 고형 성분의 편광 현미경 상 및 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 26은 가열 처리한 합성예 12 화합물의 편광 현미경 상 및 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 27은 가열 처리한 합성예 12 화합물의 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 28a는 합성예 12 화합물의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 28b는 합성예 12 화합물의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 29a는 배치 No. 05의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 29b는 배치 No. 05의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 30a는 배치 No. 08의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 30b는 배치 No. 08의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 31a는 배치 No. 10의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 31b는 배치 No. 10의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 32a는 배치 No. 11의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 32b는 배치 No. 11의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 33a는 배치 No. 12의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 33b는 배치 No. 12의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 2는 실험 스케줄을 나타내는 도면이다.
도 3a는 1 내지 5군의 해마 CA1의 HE 염색상이다.
도 3b는 도 3a의 강확대이다.
도 3c는 각 래트에 있어서의 좌측의 해마 CA1의 HE 염색상이다.
도 4a는 (R)-아룬드산의 NMR의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4b는 염화칼슘법으로 합성한 아룬드산칼슘염의 NMR의 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 염화칼슘법으로 합성한 아룬드산칼슘염의 열분석의 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 합성예 4 내지 8에서 얻어진 잔사 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 7은 합성예 4, 6, 8의 상청액으로부터 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 8은 합성예 9에서 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 9는 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 1H NMR의 결과를 나타낸다.
도 10은 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 11은 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 DSC 해석 및 TGA 해석의 결과를 나타낸다.
도 12는 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 편광 현미경 상을 나타낸다.
도 13은 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 1H NMR의 결과를 나타낸다.
도 14는 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분과 부유액으로부터 얻어진 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 15는 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 DSC 해석 및 TGA 해석의 결과를 나타낸다.
도 16은 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 편광 현미경 상을 나타낸다.
도 17은 합성예 12 화합물의 1H NMR의 결과를 나타낸다.
도 18은 합성예 12 화합물의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다.
도 19는 합성예 12 화합물의 DSC 해석 및 TGA 해석의 결과를 나타낸다.
도 20은 합성예 12 화합물의 편광 현미경 상을 나타낸다.
도 21은 합성예 12 화합물의 논리 구조식을 나타낸다.
도 22는 합성예 12 화합물의 HPLC 해석 결과를 나타낸다.
도 23은 배치 No. 05에서 얻어진 고형 성분의 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 24는 배치 No.08, 10, 11, 12에서 얻어진 고형 성분의 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 25는 배치 No.08, 10, 11, 12에서 얻어진 고형 성분의 편광 현미경 상 및 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 26은 가열 처리한 합성예 12 화합물의 편광 현미경 상 및 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 27은 가열 처리한 합성예 12 화합물의 XRPD의 해석 결과를 나타낸다.
도 28a는 합성예 12 화합물의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 28b는 합성예 12 화합물의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 29a는 배치 No. 05의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 29b는 배치 No. 05의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 30a는 배치 No. 08의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 30b는 배치 No. 08의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 31a는 배치 No. 10의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 31b는 배치 No. 10의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 32a는 배치 No. 11의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 32b는 배치 No. 11의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
도 33a는 배치 No. 12의 XRPD의 스펙트럼을 나타낸다.
도 33b는 배치 No. 12의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
I. 조성물
I-1. 조성물의 성분 및 조합 조성물
본 발명의 조성물은, (A) TRH 아날로그, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물로부터 선택되는 적어도 1종, 및 (B) 아룬드산, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 약학적으로 허용되는 용매화물로부터 선택되는 적어도 1종을 조합하여 이루어지는 조성물, 즉, 조합 조성물이다.
본 발명에 있어서 TRH 아날로그란, 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 말한다:
(R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.).
R로서 바람직하게는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서 가장 바람직하게는, 하기 식 (I-1)로 표시되는 화합물이며, 이것은 탈티렐린 또는 N-[(4S)-1-메틸-2,6-디옥소-헥사히드로피리딘-4-카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드라고도 불린다.
상기 일반식 (I) 또는 상기 식 (I-1)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 특별히 제한되지 않는다. 당해 염으로서, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산 부가염; 및 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 말산염, 옥살산염, 벤젠술폰산염 등의 유기산 부가염을 들 수 있다. 이들 염은, 예를 들어 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식 (I) 또는 상기 식 (I-1)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 용매화물을 형성하는 용매는, 특별히 제한되지 않는다. 당해 용매로서, 예를 들어 물, 에탄올, 아세톤, 아세트산, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 바람직하게는 물, 또는 에탄올이며, 보다 바람직하게는 물이다.
본 명세서에 있어서 아룬드산이란, 하기 식으로 표시되는 화합물을 말하고:
아룬드산은 R체, S체 및 라세미체여도 된다. 아룬드산은 IUPAC명으로 2-프로필옥탄산이라고도 불리는 경우가 있다.
아룬드산과 용매화물을 형성하는 용매는 특별히 제한되지 않는다. 당해 용매로서, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 클로로포름, 디에틸에테르, 아세토니트릴을 들 수 있다. 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물이다.
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염으로서는 특별히 제한되지 않는다. 당해 염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 및 하기 일반식 (II)로 표시되는 염을 들 수 있다:
(X2+는 2가의 양이온이다.).
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염으로서 바람직하게는, 상기 일반식 (II)에 기재된 화합물이며, 그 중에서 X2+가 Ca2 +, Mg2 +, Fe2 +, Ba2 +, +H3N-NH3 +, +H2N=NH2 + 또는 +HN≡NH+인 화합물이 바람직하고, 특히 상기 일반식 (II)에 기재된 화합물 중에서도 X2+가 Ca2 +인 화합물이 바람직하다.
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염에는, 에난티오머, 비정질 및 결정이 포함된다. 특히 X2+가 Ca2 +인 경우, 결정인 것이 바람직하다. 또한, 상기 결정은, 하기 조건에서 행한 분말 X선 회절(XRPD)의 대표적인 피크가, 표 1에 기재된 제1 피크 내지 제3 피크인 결정 1 또는 2, 및 표 2에 기재된 제1 피크 내지 제4 피크인 결정 3 내지 5로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나가 바람직하다. 또한, 결정 3 내지 5에 대해서는, 표 2에 나타나는 제1 피크 내지 제7 피크를 갖는 것이 바람직하다. 결정 1로서는 도 28에 나타내는 피크를 갖는 것, 결정 2로서는 도 29에 나타내는 피크를 갖는 것, 결정 3으로서는 도 30에 나타내는 피크를 갖는 것, 결정 4로서는 도 31에 나타내는 피크를 갖는 것, 및 결정 5로서는 도 32에 나타내는 피크를 갖는 것이 특히 바람직하다. 여기서 본 명세서 및 도면에 기재된 2θ(°)의 값은 ±0.2° 정도, 바람직하게는 ±0.1° 정도의 오차를 포함할 수 있다. 또한, 여기서 본 명세서 및 도면에 기재된 반치전폭(FWHM)은 ±0.1° 정도, 바람직하게는 ±0.05° 정도의 오차는 포함할 수 있다.
<해석 조건>
- 튜브: Cu: K-Alpha(λ=1.54179Å)
- 제너레이터: 전압: 40kV; 전류: 40mA
- 주사 범위: 3 내지 40deg
- 샘플·회전 속도 15rpm.
- 주사 속도: 10deg./min
아룬드산칼슘염으로서 바람직하게는, 식:
으로 표시되는 화합물이다.
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염은, 특허문헌 2에 기재된 방법, 또는 후술하는 아룬드산염의 합성법에 따라서 제조할 수 있다.
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염과 용매화물을 형성하는 용매는 특별히 제한되지 않는다. 당해 용매로서, 예를 들어 물, 에탄올, 아세톤, 아세트산, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 바람직하게는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 물이다.
여기서 「조합하여 이루어지는」이란, 본 발명이 대상으로 하는 조성물이,
(I) (A) 성분과 (B) 성분이 동일한 제제 중에 혼합 조정된 양태로 포함되어 있는 상태(배합제)인 경우,
(ii) (A) 성분 단체 또는 (A) 성분을 함유하는 제제와, (B) 성분 단체 또는 (B) 성분을 함유하는 제제가, 각각 별개의 제제로서 포장되어 있으며, 양자가 조합된 물질(키트)로서 판매되고, 사용 시에 조합하여 사용되는 경우,
(iii) (A) 성분 단체 또는 (A) 성분을 함유하는 제제와, (B) 성분 단체 또는 (B) 성분을 함유하는 제제가 각각 개별의 제제이며, 이들이 조합되어 하나의 포장물로서 판매되고, 사용 시에 조합하여 사용되는 경우, 또는
(iv) (A) 성분 단체 또는 (A) 성분을 함유하는 제제와, (B) 성분 단체 또는 (B) 성분을 함유하는 제제가, 각각 별개의 제제로서 포장되어 있고, 또한 양자는 별개의 유통 경로로 시장에 존재하고, 사용 시에 조합하여 사용되는 경우
를 포함하는 의미로 사용된다.
즉, 본 발명에 있어서 「조합하여 이루어지는 조성물」이란, 투여 대상자에 대한 (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여가, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여와, 다른 시기, 동시 또는 병행하여 행해지는 양태이면 되고, 판매를 포함하는 유통 단계에 있어서의 (A) 성분 단체 및 (B) 성분의 형태를 특별히 따지지 않는다. 또한, 상기 양태에는, 투여 대상자에 대한 (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여를, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여보다도 먼저 행하는 양태, 그리고 투여 대상자에 대한 (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여를, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여보다도 후에 행하는 양태가 포함된다.
또한, 여기서 「(A) 성분을 함유하는 제제」란 (A) 성분에 다른 성분을 조합한 제제를 의미하고, 또한 「(B) 성분을 함유하는 제제」란 (B) 성분에 다른 성분을 조합한 제제를 의미하고, 각각 (A) 성분 단체를 포함하는 제제 및 (B) 성분 단체를 포함하는 제제와 구별된다. 또한, 다른 성분으로서는, 후술하는 제제용 담체 또는 첨가제가 포함된다.
인간 이외의 동물의 경우, (A) 성분의 1일당 최대 투여량은 (A) 성분으로 환산하여 30mg/kg, 바람직하게는 10mg/kg, 보다 바람직하게는 3mg/kg이다. (A) 성분의 1일당 최소 투여량은 0.1mg/kg, 바람직하게는 0.5mg/kg, 보다 바람직하게는 1mg/kg이다. (A) 성분의 1일당 투여량의 범위는 상기 최대 투여량 및 최소 투여량의 값으로부터 적절히 설정할 수 있다.
인간의 경우, (A) 성분의 1일당 최대 투여량은 (A) 성분으로 환산하여 135mg/인간, 바람직하게는 100mg/인간, 보다 바람직하게는 50mg/인간, 더욱 바람직하게는 40mg/인간, 보다 더 바람직하게는 10mg/인간이다. (A) 성분의 1일당 최소 투여량은 0.5mg/인간, 바람직하게는 1mg/인간, 보다 바람직하게는 2.5mg/인간, 더욱 바람직하게는 5mg/인간이다. (A) 성분의 1일당 투여량의 범위는 상기 최대 투여량 및 최소 투여량의 값으로부터 적절히 설정할 수 있다.
당해 (A) 성분의 투여는 상기 투여량으로 1일 1회 행해도 되고, 필요에 따라서 상기 투여량을 1일 2, 3, 4, 또는 5회로 나누어, 바람직하게는 2 또는 3회로 나누어 투여해도 된다.
(A) 성분의 투여 기간은 질환의 예방 또는 치료에 필요한 기간 투여할 수 있다. 투여 기간은 예를 들어 1, 4, 10, 20, 30, 또는 50주일 이상이며, 보다 바람직한 투여 기간을 이 중에서 적절히 설정할 수 있다. 투여는 매일, 1일 간격, 2일 간격으로 행할 수 있지만, 바람직하게는 매일이다. 또한, 5 내지 7일에 1일 정도 체약해도 된다.
인간 이외의 동물의 경우, (B) 성분의 1일당 최대 투여량은 (B) 성분으로 환산하여 500mg/kg, 바람직하게는 300mg/kg, 보다 바람직하게는 100mg/kg이다. (B) 성분의 1일당 최소 투여량은 3mg/kg, 바람직하게는 10mg/kg, 보다 바람직하게는 30mg/kg이다. (B) 성분의 1일당 투여량의 범위는 상기 최대 투여량 및 최소 투여량의 값으로부터 적절히 설정할 수 있다.
인간의 경우, (B) 성분의 1일당 최대 투여량은 (B) 성분으로 환산하여 2500mg/인간, 바람직하게는 1000mg/인간, 보다 바람직하게는 500mg/인간, 더욱 바람직하게는 100mg/인간이다. (B) 성분의 1일당 최소 투여량은 3mg/인간, 바람직하게는 10mg/인간, 보다 바람직하게는 30mg/인간이다. (B) 성분의 1일당 투여량의 범위는 상기 최대 투여량 및 최소 투여량의 값으로부터 적절히 설정할 수 있다.
또한, (A) 성분의 투여량 1중량부에 대한 (B) 성분의 투여량의 비율은 0.1 내지 500중량부이며, 바람직하게는 1 내지 100중량부이며, 보다 바람직하게는 3 내지 50중량부이며, 더욱 바람직하게는, 10 내지 30중량부이다.
당해 (B) 성분의 투여는 상기 투여량으로 1일 1회 행해도 되고, 필요에 따라서 상기 투여량을 1일 2, 3, 4, 또는 5회로 나누어, 바람직하게는 2 또는 3회로 나누어 투여해도 된다.
(B) 성분의 투여 기간은 예를 들어 1, 4, 10, 20, 30, 또는 50주일 이상이며, 보다 바람직한 투여 기간을 이 중에서 적절히 설정할 수 있다. 투여는 매일, 1일 간격, 2일 간격으로 행할 수 있지만, 바람직하게는 매일이다. 또한, 5 내지 7일에 1일 정도 체약해도 된다. (B) 성분의 투여는 (A) 성분의 투여와 동일하게 행할 수도 있다.
(A) 성분 및 (B) 성분은, 각각 단체로 또는 (A) 성분 및 (B) 성분을 배합한 배합제로서, 또는 (A) 성분 및 (B) 성분을 다른 성분을 조합한 제제((A) 성분을 함유하는 제제, (B) 성분을 함유하는 제제)로서, 경구 투여, 근육 주사, 피하 주사, 및/또는 혈관 내 투여 등에 의해 투여할 수 있다.
(A) 성분 및 (B) 성분의 배합제, (A) 성분 및/또는 (B) 성분을 함유하는 제제는, 필요에 따라서 (A) 성분 및/또는 (B) 성분과 적당한 제제용 담체 또는 첨가제를 조합하여 조제할 수 있다. 당해 제제의 조제에 사용되는 담체나 첨가제로서는, 제제의 제형에 따라서 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등을 예시할 수 있다.
상기 배합제 또는 제제가 경구 투여되는 것(설하에 투여되는 것을 포함함)인 경우의 제형은, 특별히 제한되지 않지만, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제(경질 캡슐제 및 연질 캡슐제를 포함함), 액제, 환제, 현탁제, 젤리 제제 및 유제 등을 예시할 수 있다. 또한 상기 배합제 또는 제제가 비경구 투여되는 것인 경우에는, 주사제, 점적제, 좌제, 점비제 및 경폐 투여제 등을 예시할 수 있다.
상기 배합제 또는 제제가 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제 등의 경구용 고형 제제인 경우의 조제 시에는, 담체로서 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 등의 부형제; 단 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 유당 등의 붕괴제; 백당, 스테아르산, 카카오 버터, 수소 첨가 기름 등의 붕괴 억제제; 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다.
여기서 정제에는, 내복정(나정, 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정, 다층정 등), 츄어블정(구강 내에서 저작하면서 섭취하는 것을 포함함), 구강정(트로키 등과 같이 구강 내에서 용해시키면서 섭취하는 것을 포함함), 설하정 및 버칼정(구강정)이 포함된다.
상기 배합제 또는 제제가 환제의 경구용 고형 제제인 경우의 조제 시에는, 담체로서, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 버터, 경화 식물성 기름, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 고무말, 트라가칸트말, 젤라틴 등의 결합제; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
상기 배합제 또는 제제가 캡슐제의 경구용 고형 제제인 경우의 조제 시에는, 캡슐제는 유효 성분을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여, 경질 캡슐, 또는 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다.
상기 배합제 또는 제제가 액제인 경우에는, 액상을 가지고 있으면 되고, 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭시르제, 건강 음료여도 된다. 액제는 통상의 첨가제를 사용하여, 통상법에 따라서 조제된다. 또한 액제를 충전하는 용기는, 밀폐할 수 있는 것이면 제한되지 않고, 유리 용기, 알루미늄제 용기 및 플라스틱제 용기여도 된다.
상기 배합제 또는 제제가 주사제인 경우, 조제 시에는, 담체로서 예를 들어 물, 에틸알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등의 희석제; 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등의 pH 조정제; 인산2칼륨, 인산3나트륨, 인산수소나트륨, 시트르산나트륨 등의 완충제; 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등의 안정화제; 동결 건조시켰을 때의 성형제로서 예를 들어 만니톨, 이노시톨, 말토오스, 수크로오스, 락토오스 등의 당류를 사용할 수 있다. 또한, 이 경우에 등장성 용액을 조정하기에 충분한 양의 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해 보조제, 무통화제, 국소 마취제 등을 첨가하여도 된다. 이들 담체를 첨가하여, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 내, 정맥 내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기 배합제 또는 제제가 점적제인 경우에는, 투여 화합물을 생리 식염수, 링겔액 등을 기본으로 한 등장 전해질 수액 제제에 용해시켜 조제할 수 있다.
(A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제와, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제가, 각각 별개의 제제로서 포장되어 있으며, 사용 시에 조합하여 사용되는 경우에는(전술하는 「조합하여 이루어지는」 (ii) 및 (iv)의 양태), (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제를, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여에 앞서, 또는 병행하여 투여할 수 있다. 또한 다른 형태로서, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제를, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여에 앞서, 또는 병행하여 투여할 수 있다. 또한 물론 양자를 동시에 투여할 수도 있다.
(B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여에 앞서, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제를 투여하는 경우에는, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여 개시의 직전 내지 3일 전에 (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여를 개시할 수 있다. 바람직하게는 직전 내지 2일 전, 보다 바람직하게는 직전 내지 24시간 전, 더욱 바람직하게는 직전 내지 12시간 전, 가장 바람직하게는 직전 내지 3시간 전에 개시할 수 있다.
(A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여 개시에 앞서, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제를 투여하는 경우에는, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여 개시의 직전 내지 3일 전, 바람직하게는 직전 내지 2일 전, 보다 바람직하게는 직전 내지 24시간 전, 더욱 바람직하게는 직전 내지 12시간 전, 가장 바람직하게는 직전 내지 3시간 전에 개시할 수 있다.
(A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여 기간, 및 (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여 기간은 상술한 바와 같다.
또한, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제를, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여와 병행하여 투여하는 경우에는, 상술한 바와 같이, (a) (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여와, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여를 동시에 개시하는 양태, (b) (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여를, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여에 앞서 개시하는 양태, (c) (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여를, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제의 투여에 앞서 개시하는 양태가 포함된다. 바람직하게는 (a) (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제와, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여를 동시에 개시하는 것이 바람직하다. 또한 「병행 투여」란, 투여 시가 동시인지 여부에 관계없이, 다른 제제에서 유래하는 (A) 성분과 (B) 성분이 생체 내에서 공존하는 상태를 형성하는 것을 의미한다. 예를 들어, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제 투여 후에 (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제를 투여하는 경우, (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제의 투여에 의해, (B) 성분이 앞서 생체 내에 존재하고 있는 (A) 성분과 공존 상태를 형성하는 경우에는, (A) 성분 단체, 또는 (A) 성분을 함유하는 제제와 (B) 성분 단체, 또는 (B) 성분을 함유하는 제제가 병행하여 투여된다고 할 수 있다.
(A) 성분과 (B) 성분의 양쪽을 동일한 제제 중에 함유한 배합제는, (A) 성분 및 (B) 성분의 양쪽을 함유하고 있으면 되고, 나아가 상술한 제제용 담체 또는 첨가제와 조합하여 조제할 수 있다.
(A) 성분과 (B) 성분의 배합 비율은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, (A) 성분의 투여량 1중량부에 대한 (B) 성분의 투여량의 비율은, 1 내지 1000중량부이며, 당해 비율의 하한값으로서, 바람직하게는 3, 10, 또는 30중량부이다. 당해 비율의 상한값으로서 바람직하게는 100, 300 또는 1000중량부이다.
조제된 배합제는, 그 제형에 따라서 상기 (A) 성분 및 (B) 성분의 1일당 투여량의 범위가 되도록 1일 1회 투여해도 되고, 필요에 따라서 상기 투여량의 범위가 되도록 1일 2, 3, 4, 또는 5회로 나누어, 바람직하게는 2 또는 3회로 나누어 투여해도 된다.
I-2. 의약 조성물
상기 I-1.에 기재된 조합 조성물은 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 본 형태의 의약 조성물은 인지증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 트리플렛 리피트병 등의 신경 변성 질환 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위해 사용할 수 있다.
본 형태에 있어서 「예방」에는, 증상의 발병을 억제 및/또는 지연시키는 것을 포함한다. 또한 「치료」에는, 발병하고 있는 증상을 경감, 및/또는 소실시키는 것을 포함한다.
본 형태에 있어서 「인지증」에는, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 피크병 등 전두측두형, 루이소체형 인지증 및 감염증(스피로헤타, HIV 바이러스, 프리온 등)에 의한 인지증이 포함된다. 또한, MCI 등의 경증 인지 장애도 포함된다. 인지증으로서 바람직하게는, 경증 인지 장애, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증이다.
본 형태에 있어서 「다계통 위축증」에는, 선조체 흑질 변성증, 올리브교소뇌 위축증, 샤이·드래거 증후군 등이 포함된다. 바람직하게는 올리브 다리 소뇌 위축증이다.
본 형태에 있어서 「트리플렛 리피트병」에는, 헌팅턴 무도병, 프리드라이히 운동 실조증, 척수 소뇌 변성증 1형 등이 포함된다.
본 형태에 있어서 「뇌경색」은, 뇌 조직의 허혈에 의해 신경 세포 및/또는 글리아 세포가 사멸된 상태, 또는 사멸될 수 있는 상태를 말한다. 또한, 본 형태의 「뇌경색」에는, 아급성기부터 만성기의 뇌경색 및 천연성 뇌경색이 포함되는 것으로 한다. 본 형태의 「뇌경색」로서 바람직하게는, 아급성기부터 만성기의 뇌경색 및 천연성 뇌경색이다.
또한, 본 형태의 의약 조성물은 학습 장애를 개선하기 위해 사용할 수 있다. 「학습 장애」란, 새로운 기억의 인풋, 및/또는 인풋된 기억의 판독(상기)이 정상으로 되지 않는 것을 말한다. 본 형태에 있어서 「학습 장애」로서, 바람직하게는 공간 인지 장애, 기억 장애 비언어성 학습 장애이며, 보다 바람직하게는 「공간 인지 장애」이다.
본 형태의 의약 조성물의 투여량, 투여 방법 및 제제 형태는 상기 I-1.의 설명에 준한다.
I-3. 식품 조성물
상기 I-1.에 기재된 조합 조성물은 식품 조성물로서 사용할 수 있다. 본 형태의 식품 조성물의 투여량, 투여 방법은 상기 I-1.의 설명에 준한다. 또한, 본 형태의 식품 조성물의 제형은, 상기 I-1.에 기재된 경구 투여되는 배합제 또는 제제의 설명에 준한다. 또한, 「투여량」 및 「투여 방법」이라는 표현은 「섭취량」 및 「섭취 방법」으로서 각각 바꿀 수 있다.
본 형태의 식품 조성물에는, 일반 식품, 보건 기능 식품(기능성 표시 식품, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품)이 포함된다. 보건 기능 식품의 정의 및 분류는 일본 건강 증진법 및 식품 위생법에 정하는 것에 의한다.
또한, 본 형태의 식품 조성물은, 상기 I-3.에 기재된 의약 조성물과 동일한 용도에서 사용할 수 있다. 또한, 각국의 국내법에 있어서, 음식품 조성물에 질환과의 관계를 표시하는 것이 금지되어 있는 경우에는, 상기 질환과의 관계를 국내법에 저촉되지 않는 표시 형식으로 변경할 수 있다. 예를 들어, 뇌의 젊음을 유지하는, 뇌의 건강을 유지하는, 건망을 방지하는, 기억력을 회복하는, 기억력의 저하를 방지하는, 어른(특히 고령자) 미아를 방지하는 등의 표현을 식품 조성물의 용도의 표시로서 사용할 수 있다.
1-4.
아룬드산
, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 약학적으로 허용되는 용매화물
또한 본 발명에는, 아룬드산, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 약학적으로 허용되는 용매화물로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 조성물이며, 당해 조성물이, TRH 아날로그, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물로부터 선택되는 적어도 1종과 조합하여 사용되는 조성물이 포함된다. 상기 1-1 내지 1-3의 조합 조성물에 관한 설명, 조합 조성물의 용도는, 본항의 조성물에 모두 원용된다.
II.
아룬드산염
, 그의 제조 방법 및
아룬드산염의
용도
II-1.
아룬드산염
본 형태에 있어서의 아룬드산염은 하기 일반식 (II)로 표시되는 염을 들 수 있다:
(X2+는 2가의 양이온이다.).
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염으로서 바람직하게는, 상기 일반식 (II)에 기재된 화합물이며, 그 중에서 X2+가 Ca2 +, Mg2 +, Fe2 +, Ba2 +, +H3N-NH3 +, +H2N=NH2 + 또는 +HN≡NH+인 화합물이 바람직하고, 특히 상기 일반식 (II)에 기재된 화합물 중에서도 X2+가 Ca2 +인 화합물이 바람직하다.
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염에는, 에난티오머, 비정질 및 결정이 포함된다. 특히 X2+가 Ca2 +인 경우, 결정인 것이 바람직하다. 또한, 상기 결정은 상기 I-1.에서 설명한 결정이 바람직하다.
아룬드산의 약학적으로 허용되는 염과 용매화물을 형성하는 용매는 특별히 제한되지 않는다. 당해 용매로서, 예를 들어 물, 에탄올, 아세톤, 아세트산, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트산에틸, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 바람직하게는 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 물이다.
II-2. 일반식 (II)로 표시되는 염의 합성 방법
일반식 (II)로 표시되는 염의 합성 방법은, 당해 염을 합성할 수 있는 한 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 I-1.에 기재된 아룬드산에 2가의 양이온을 작용시킴으로써 합성할 수 있다.
구체적으로는, 상기 I-1.에 기재된 아룬드산을 0.1 내지 1.5N 정도의 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 후, 0.5 내지 2M 정도의 염화칼슘과 혼합하여 고체를 형성시킨다. 고체로부터 용매 성분을 제거하고, 필요에 따라서 세정과 건조를 행하여 아룬드산염을 얻을 수 있다.
또한, 다른 형태로서, 아룬드산을 저급 알코올(메탄올이나 에탄올 등)에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼슘을 당량 첨가한다. 석출된 칼슘염을 여과 분취하고, 알코올로 세정한다. 석출된 칼슘염을 정제수에 재용해시키고, 정제수를 증발시킨 후, 알코올로 세정하여 재결정을 얻을 수 있다. 본 명세서에 있어서 당량(e.q.)은, 아룬드산 카르복실기 1mol을 정확히 중화시킬 수 있는 염기량(mol)을 나타낸다.
또한, 다른 형태로서, 상기 I-1.에 기재된 아룬드산을 0.1 내지 1.5N 정도의 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 후, 암모니아수와 혼합한다. 용매 성분을 제거하여 고체 성분을 얻고, 필요에 따라서 고체 성분을 세정과 건조를 행하여, 아룬드산염을 얻을 수 있다.
다른 형태로서, 예를 들어 메틸tert-부틸에테르, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등의 용매 중에서, 바람직하게는 메틸tert-부틸에테르 중에서, 상기 I-1.에 기재된 아룬드산을 0.4 내지 0.6당량 정도의 수산화칼슘과 혼합한다. 상기 혼합액을, 예를 들어 40℃ 내지 60℃ 정도까지 승온하고, 승온한 온도에서 12시간 내지 24시간 정도 유지하고, 그 후 실온(18℃ 내지 32℃ 정도)까지 강온시키고, 강온된 온도에서 0.5 내지 2시간 정도 유지한다. 유지 후, 상기 혼합액은 현탁액이 되기 때문에, 원심에 의해 고형 성분의 칼슘염을 얻을 수 있다. 또한, 원심 후의 상청액에 대해서는 건조시킴으로써 고형 성분으로서 칼슘염을 얻을 수 있다. 본 방법에 의해 합성되는 칼슘염은, 상기 I-1.에 기재된 결정 1이 된다.
상기 방법에 의해 합성된 아룬드산염은, 추가로 재결정화시킬 수 있다. 재결정화는 증발법 또는 슬러리법으로 행할 수 있지만, 바람직하게는 슬러리법이다. 아룬드산염을 아세토니트릴, 물 등에 실온(18℃ 내지 32℃ 정도)에서 현탁시키고, 0.5시간 내지 1시간 정도 교반한다. 그 후 용매가 아세토니트릴인 경우에는, 실온(18℃ 내지 32℃ 정도), 바람직하게는 23℃ 내지 28℃ 정도에서 16시간 내지 24시간 정도 용매를 증발시킨다. 또한, 용매가 물인 경우에는, 20℃ 내지 55℃ 정도로 16시간 내지 72시간 정도 물을 증발시킨다. 아세토니트릴을 용매로 한 경우에는, 상기 I-1.에 기재된 결정 2가 된다. 용매로서 물을 사용하고, 20℃ 내지 40℃에서 증발을 행한 경우에는, 상기 I-1.에 기재된 결정 4 또는 5가 된다. 용매로서 물을 사용하고, 45℃ 내지 55℃에서 증발을 행한 경우에는, 상기 I-1.에 기재된 결정 3이 된다.
II-3. 일반식 (II)로 표시되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 조성물
본 형태는, 상기 II-1.에 기재된 일반식 (II)로 표시되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 조성물이다. 또한, 본 형태에는, 상기 II-1.에 기재된 일반식 (II)로 표시되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 조성물이며, 당해 조성물이 TRH 아날로그, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물로부터 선택되는 적어도 1종과 조합하여 사용되는 조성물이 포함된다.
본 형태의 조성물 투여량, 투여 방법 및 제제 형태 등은, 상기 I-1.에 기재된 (B) 성분에 관한 설명에 준한다. 또한, 상기 II-1.에 기재된 일반식 (II)로 표시되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 조성물과, TRH 아날로그, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물로부터 선택되는 적어도 1종의 조합에 대해서는, 상기 I-1.에 기재된 조합 조성물의 설명을 여기에 원용한다.
II-4. 의약 조성물
상기 II-3.에 기재된 조성물은 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 당해 의약 조성물은, 예를 들어 특허문헌 2에 기재된 용도, 그 이외의 뇌신경계 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있다.
구체적으로는, 본 형태의 의약 조성물은 아스트로사이트의 기능을 개선하기 위해서, 또는 리액티브 아스트로사이트를 아스트로사이트로 변화시키기 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 형태의 의약 조성물은 신경 변성 질환, 뇌척수 외상 후의 신경 기능 장애, 뇌종양, 감염에 수반되는 뇌척수 질환, 또는 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다. 여기서 본 형태에 있어서의 「신경 변성 질환」은 상기 I-2.의 설명에 준한다. 바람직하게는 인지증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비 또는 다계통 위축증이다. 본 형태에 있어서 「뇌종양」이란, 글리아 세포에서 유래되는 글리오마이며, 바람직하게는 아스트로사이토마이다. 본 형태에 있어서 「감염에 수반되는 뇌척수 질환」이란, 미생물의 감염에 따라서 발병하는 질환인 한 제한되지 않는다. 바람직하게는 수막염, 뇌농양, 크로이츠펠트-야콥병, 또는 에이즈(AIDS)에 수반하는 뇌척수 질환이다.
본 형태에 있어서의 「예방」 및 「치료」는 상기 I-2.의 설명에 준한다.
본 형태의 의약 조성물의 투여량, 투여 방법 및 제제 형태 등은, 상기 I-1.에 기재된 (B) 성분에 관한 설명에 준한다.
II-5. 식품 조성물
상기 II-2.에 기재된 조성물은 식품 조성물로서 사용할 수 있다. 본 형태의 식품 조성물의 투여량, 투여 방법은, 상기 I-1.에 기재된 (B) 성분에 관한 설명에 준한다. 또한, 본 형태의 식품 조성물의 제형은, 상기 I-1.에 기재된 경구 투여되는 (B) 성분의 제제의 설명에 준한다. 또한, 「투여량」 및 「투여 방법」이라는 표현은, 「섭취량」 및 「섭취 방법」으로 각각 바꿀 수 있다.
본 형태의 식품 조성물에는, 일반 식품, 보건 기능 식품(기능성 표시 식품, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품)이 포함된다. 보건 기능 식품의 정의 및 분류는, 일본의 건강 증진법 및 식품 위생법에 정하는 바에 의한다.
또한, 본 형태의 식품 조성물은, 상기 II-4.에 기재된 의약 조성물과 동일한 용도로 사용할 수 있다. 또한, 각국 국내법에 있어서, 음식품 조성물에 질환과의 관계를 표시하는 것이 금지되어 있는 경우에는, 상기 질환과의 관계를 국내법에 저촉되지 않는 표시 형식으로 변경할 수 있다. 예를 들어, 일상 생활 동작을 원활하게 하는, 건망을 적게 하는, 말을 용이하게 발성시키는, 어른(특히 고령자) 미아의 횟수를 저감시키는 등의 표현을 식품 조성물의 용도 표시로서 사용할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
I.
실시예
1
1. 실험 방법
1) 사용 동물
실험에는 7주령(체중 200 내지 240g)의 웅성 Crl:Wistar계 래트를 1주일 이상의 순화 기간을 두어 실험에 사용하였다. 래트는 실험 기간 중, 실온 23±1℃, 습도 55±5％, 12시간 조명(6:30 내지 18:30)의 사육실에 있어서 사료(오리엔탈 효모, CRF-1) 및 물의 자유 섭취 하에서 사육하였다.
2) 사용 약물
본 시험에 사용한 아스트로사이트 기능 개선제인 아룬드산((R)-(-)-2-프로필옥탄산: 로트 No. CS04818-503, M.W. 186.29, 비중 0.908)은 케미컬 소프트사에 있어서 합성된 것을 사용하였다. 운동 기능 개선제인 탈티렐린 수화물(이하, 탈티렐린, M.W. 463.47: N-[(4S)-1-메틸-2,6-디옥소헥사히드로피리미딘-4-카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드(로트 No. N16P))는 Matrix Scientific사에서 구입한 것을 사용하였다. 아룬드산은 투여 용량 30mg/kg/5mL의 경우, 아룬드산 300mg(306μL)에 1N NaOH를 1.61mL 첨가하여 용해시키고, 물 또는 0.5％ CMC(카르복시메틸셀룰로오스)를 48.084mL 첨가하여 전체량을 50mL로 하였다. 실험에서는, 10배 농도의 아룬드산 용액을 만들어, 용시 조제하였다. 탈티렐린은 투여 용량 3mg/kg 또는 10mg/kg의 경우, 모두 5ml/kg의 용량으로 증류수에 용해시켰다. 피검약은 4 혈관 폐색 모델 제작의 1주일 후로부터, 28일간(토요일, 일요일, 경축일을 포함함) 경구 투여하였다.
3)
실험군
1군 4 내지 6마리로 하여, 5군을 마련하였다. 내역은 하기와 같다. 1군은 4 혈관 폐색의 처치를 행하지 않은 군이며, 2 내지 5군은 4 혈관 폐색의 처치를 행한 군이다.
1군: Sham 대조(증류수 2ml/kg/day)군
2군: 대조(증류수 5ml/kg/day)군
3군: 아룬드산(30mg/kg/day) 투여군
4군: 탈티렐린(10mg/kg/day) 투여군
5군: 아룬드산(10mg/kg/day) 및 탈티렐린(3mg/kg/day) 병용군
2.4 혈관 폐색 모델(four vessel occlusion model)의 제작법
1)
추골동맥
소작 수술
Pulsinelli & Brierley 방법(Pulsinelli, W. A. and Brierley, J. B.: Stroke 10, 267, 1979)에 거의 준하였다. 즉, 넨라보나(등록 상표) 부타르(등록 상표)에 의한 마취 하에서, 뇌정위 고정 장치에 래트를 복와위로 고정시키고, 복측 경부의 피부 및 근육층을 절개하여, 제1 경추를 노출시켰다. 제1 경추의 양단에 있는 alar foramina 부위에 쌍극성 응고기(미즈호 이카 고교, MICROID)의 핀셋의 선단을 찔러 넣어 뇌저부로 상행하고 있는 추골동맥을 양측성으로 전기 소작 절단하고, 그 후 피부를 봉합하였다. 이어서, 래트를 실험용 수술대에 배와위로 다시 고정시켜 복측 경부의 피부를 절개하여, 양측 총경동맥을 주위 조직으로부터 분리하여 견사를 고리 형상으로 건 후, 피부를 봉합하였다. 수술 종료 후, 래트는 케이지로 복귀시켜 관찰하고, 행동상 이상이 보이지 않는 것을 확인하였다.
2) 총경동맥 폐색 및 혈류 재개 후의 일반 증상 관찰
상기 방법에 의해 추골동맥을 소작한 24시간 후, 다음날 총경동맥 결찰 전의 고정을 위해서, 이소플루란 흡입 마취 하에서 래트를 배위에 고정시키고, 복측 경부의 피부를 다시 개방하여, 양측 총경동맥을 노출시켰다. 먼저 우측의 총경동맥을 동맥 크렌메 또는 모스키토 지혈 겸자(모두 실리콘 튜브를 씌워 혈관벽에의 자극을 가급적으로 적게 함)에 의해 폐색시키고, 약 60초 후에 좌측을 동일하게 폐색시킨다. 양측 총경동맥 폐색 중, 즉, 뇌허혈 중 래트는 재기 반사(RR)가 소실되어 있으며, 배위 고정의 필요는 없다고 생각되지만, 사지의 보행처럼 운동 또는 횡전 등 돌발적인 움직임이 보이고, 그것이 겸자를 통해 혈관을 과도하게 잡아 당기게 되기 때문에, 뇌허혈 중에는 배위에 고정한 채로 하였다. 10분간의 뇌허혈 후, 겸자를 제거하였다. 혈류 재개를 직시 하에서 확인한 후, 빠르게 배위 고정으로부터 자유롭게 하여, 관찰 상자에 정치하고, 실험에는 허혈이 완성되어 정향 반사가 소실된 동물이며, 행동이 정상적인 동물 4 내지 6마리를 1군으로 하여 사용하였다.
3. Morris 수 미로 시험(Morris Water Maze Test)의 실험 장치 및 실험 배치
Morris 수 미로 시험에서는 물을 가득 채운 원형 풀(직경 168cm, 깊이 40cm)과 래트가 피할 수 있기 위한 플랫폼(직경 10cm, 높이 30cm)을 사용하였다. 존 3에는 풀의 중앙으로부터 40cm, 주위로부터 23cm의 부분에 직경 10cm, 높이가 30cm인 투명 플라스틱제 도피용 플랫폼을 1군데 세트하였다. 실험 시의 수 미로의 수온은 23℃(±1.5℃)로 하였다. 4 혈관 폐색 수술 후 1주일째의 군 나눔 시와 피검약 최종회 투여 다음날의 히든 테스트에서는 플랫폼으로부터 1cm의 높이(수심 31cm)까지 물을 저류하고, 피검약 최종회 투여 3일 후의 트랜스퍼 테스트에서는, 플랫폼을 제거하고, 수심 31cm의 높이까지 물을 저류하였다. 또한, 래트가 주위의 다양한 공간적 배치를 기억할 수 있도록, 벽에 포스터나 사진 등의 단서가 되는 것을 배치하고, 이들 단서의 장소는 실험 중, 항상 일정하게 하였다(도 1: Morris 수 미로의 평면도와 실험실의 배치).
도 1에 있어서, 존 1 내지 존 4는 원형 풀에 4 분할 영역을 나타내고 있다. 또한, E, W, S, N은 동서남북의 방향을 나타낸다. 실험자 1명은 S의 위치에서 관찰하였다.
수 미로 상 중앙에 CCD 카메라를 설치하고, CCD 카메라에 접속된 퍼스널 컴퓨터에서 래트의 체모의 백색을 자동적으로 감지하고, 헤엄친 궤적을 해석하였다.
4. 실험 스케줄
실험 스케줄을 도 2에 도시한다.
구체적으로는, 이하의 수순에 따라서 실험을 진행시켰다.
1) 8주령(체중 200 내지 240g)의 웅성 Crl:Wistar계 래트를 40마리 구입하였다. 구입 시에 체중을 측정하였다. 순화 기간은 1주일 이상으로 하였다.
2) 4 혈관 폐색 수술(추골동맥 소작 수술 24시간 후, 10분간의 총경동맥 폐색) 후, 혈류 재개 후에 일반 증상을 관찰하였다.
3) 혈류 재개 1주일 후에 Morris 수 미로 시험에 의한 30분간의 인터벌, Cut off 180초의 히든 테스트 5시행을 행하고, 수영 도피 잠수 시(플랫폼 도달 시간)를 지표로 군 나눔을 행하였다. 군 나눔 후, 약물의 경구 투여를 개시하였다.
4) 약물의 경구 투여는 28일간 행하였다.
5) 약물의 최종회 투여 다음날에, 수 미로에 의한 공간 기억에 관한 히든 테스트를 30분간의 인터벌, 컷오프 180초의 5시행을 행하였다. 30분 후 플랫폼을 제거하고, 수심 31cm의 높이까지 물을 저류한 트랜스퍼 테스트를 실시하였다.
존 1의 출발점으로부터, 래트는 수 미로의 외측으로 헤드를 향하여 수 미로 내에 투입되었다. 플랫폼의 위치는, 수 미로 내의 동측(도 1의 E에 상당함)의 위치(도 1의 존 3에 상당함)에 고정시켰다. 1회의 시행은 최대 180초로 하고, 180초 이내에 플랫폼에 도착한 경우에는 15초간 그대로 방치하였다. 180초 경과해도 도착하지 못한 경우에는 실험자가 손으로 플랫폼까지 유도하고, 거기에서 15초간 방치하였다. 이 래트는 180초간의 히든 테스트와 15초간의 플랫폼의 방치 사이에 주위의 다양한 공간적 배치를 단서로 플랫폼의 장소를 학습하게 된다(히든 테스트). 히든 테스트에서는, 시행마다의 목표(goal)까지 헤엄친 궤적, 수영 거리, 수영 도피 잠수 시(플랫폼 도달 시간), 평균 수영 속도를 측정하였다.
피검약 최종회 투여 3일 후에 플랫폼을 제거하고, 수심 31cm의 높이까지 물을 저류한 트랜스퍼 테스트를 실시하였다. 이것은, 히든 테스트 시에 목표였던 플랫폼을 제거한 상태에서, 래트를 자유롭게 수영하게 하여, 원래 플랫폼이 있었던 영역(도 1의 존 3에 상당함)을 수영하고 있던 시간을 조사하는 테스트이다. 래트마다 1시행만 행하고, 시간은 180초로 하고, 출발점은 플랫폼의 대면(도 1 참조)으로 하였다. 트랜스퍼 테스트에서는, 각 존 체류 시간, 플랫폼의 횡단 횟수를 측정하였다.
각 시행 시의 래트의 행동은, CCD 카메라와 행동 해석 프로그램 SMART(유겐가이샤 교토 엘 기켄)를 사용하고, 래트의 체모의 백색과 주위의 흑회색의 2치화에 의해 자동적으로 해석하였다.
Morris 수 미로법에 의한 공간 기억에 관한 시험에 있어서의 각 군간의 유의차 검정은 논파라메트릭 Dunnett형 다중 비교 검정을 행하였다.
6) Morris 수 미로 시험 종료 후, 래트 뇌를 4％ 파라포름알데히드로 환류 고정시켰다. 상세한 것은 이하와 같다.
(1) 4％ 파라포름알데히드·인산 완충액의 제작
40g의 파라포름알데히드에 400mL의 증류수를 첨가하고, 가온식 교반기에서 용해. 그 후 투명해질 때까지 1N NaOH를 적하하였다. 용해 후 전체량을 500mL로 메스업하였다. 사용 시에 시판되는 인산 완충액 생리 식염수 PBS(10배 농도)를 100mL 첨가하여, 1000mL로 하였다.
(2) 뇌 환류 고정
트랜스퍼 테스트의 종료 후, 래트를 마취하고, 흉강을 열어, 심장을 노출시키고, 심방을 절개하였다. 심장으로부터 경동맥에 카테터를 삽입하고, 헤파린 생리 식염수를 50mL 이상 흘렸다. 이어서 4％ 파라포름알데히드-인산 완충액을 50mL 이상 흘렸다. 환류 조작은 대동맥을 결찰하여 행하였다. 관류 고정 후뇌를 취출하여, 4％ 파라포름알데히드-인산 완충액 내에 침투 고정시켰다.
(3) HE 염색
이 뇌를 크라이오스탯으로 20㎛ 두께의 연속 동결 절편을 제작한다. 연속 절편은 1매 간격으로 헤마톡실린·에오신 염색하였다. 광학 현미경 하에서 염색된 조직에 있어서의 탈락된 신경 세포의 정도를 반정량적으로 평가하였다.
7) Morris 수 미로 시험에서 얻어진 데이터에 대하여, Dunnett형 다중 비교법에 의해 2군간의 비교를 행하여, p값을 구하였다.
5. 결과
시험 중의 각 래트의 체중의 추이를 표 3에 나타낸다. 0일은 4 혈관 폐색 수술(혈류 재개) 후 1주일째를 나타낸다.
군 나눔 시 및 피검약 28일간 투여 후에 있어서의 각 래트의 Morris 수 미로 시험의 결과를 표 4에 나타낸다.
이어서, 피검약 투여 후의 각 군의 히든 테스트 및 트랜스퍼 테스트의 결과를 표 5에 나타낸다.
또한, 피검약 투여 후의 각 군의 트랜스퍼 테스트 시의 각 존에 있어서의 체재 시간을 표 6에, 평균 유영 속도를 표 7에 나타낸다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 투여 전(0일)에 2군 내지 5군의 체중은 1군의 그것에 비교하여 4 혈관 폐색 수술에 의한 스트레스 및 섭식 연하 장애(음식물을 인식하고 나서 입으로 옮기고, 받아들여 저작하여 삼킬 때까지의 장애)가 원인으로 생각되는 체중 감소가 관찰되었다. 이 후, 3군, 4군 및 5군의 체중은 2군의 그것에 비해 투여 28일째까지 순조로운 체중 증가 추이가 보이고, 특히 5군의 28일째의 체중은, 1군과 동일한 정도로 회복하였다. 이로부터, 아룬드산과 탈티렐린의 병용 투여는, 4 혈관 폐색 수술에 의한 스트레스 및 섭식 연하 장애를 완해시킨다고 생각되었다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 4 혈관 폐색의 처치를 행하지 않은 1군의 래트와 비교하여, 4 혈관 폐색의 처치를 행한 2 내지 5군의 래트는, 군 나눔 시에 플랫폼에의 도달 시간이 길어졌고, 장소 학습 능력이 저하된 것이 나타났다. 각 피검약의 효과를 표 5에 나타낸다. 아룬드산을 단독으로 투여한 3군 및 탈티렐린을 단독으로 투여한 4군에서는, 히든 테스트에 있어서의 도달 시간의 개선은 보이지 않았다. 또한, 총 이동 거리도 대조군인 2군과 비교하여 현저하게 개선되었다는 할 수 없었다. 이에 비해, 아룬드산과 탈티렐린을 병용 투여한 5군에서는, 히든 테스트에 있어서의 플랫폼에의 도달 시간이 현저하게 짧아져, Sham 대조군인 1군에 필적하는 시간이 되었다. 그리고, 총 이동 거리도 2 내지 4군과 비교하여 현저하게 짧아졌다. 이로부터, 아룬드산과 탈티렐린을 병용 투여함으로써, 4 혈관 폐색에 의해 상실된 장소 학습 능력 및 장소 기억 능력(공간 학습 능력 및 공간 기억 능력)을 되찾을 수 있다고 생각되었다.
또한, 표 5에 나타낸 바와 같이, 트랜스퍼 테스트에 있어서도 아룬드산과 탈티렐린의 병용 효과가 보였다. 1군과 비교해서 2 내지 4군의 래트에서는 플랫폼이 설치되어 있던 존 3에서의 체류 시간은 짧고, 플랫폼이 있었던 위치의 횡단 횟수도 적었다. 이로부터, 2 내지 4군의 래트는, 존 3에 플랫폼이 있었던 것을 기억하지 못하였다(기억을 판독하지 못한다)고 생각되었다. 이에 비해, 5군의 래트는, 존 3에서의 체류 시간이 2 내지 4군보다도 길어졌고, 플랫폼이 있던 위치의 횡단 횟수도 많아, 1군에 가까운 값이 되었다. 이로부터, 아룬드산과 탈티렐린의 병용에 의해, 기억의 판독(상기)을 개선시키는 것이 나타났다. 한편, 2 내지 4군도 존 1, 존 2, 존 4의 체재 시간이 극단적으로 짧아지지 않고(표 6), 1 내지 5군 사이에 평균 유영 속도에는 차는 보이지 않은 점에서(표 7), 4 혈관 폐색 처치에 의한 운동 기능의 저하의 가능성은 없다고 생각되었다. 따라서, 얻어진 결과는 학습 능력 및 기억 능력에 의존하는 것이며, 아룬드산과 탈티렐린의 병용 투여에는, Morris 수 미로 시험에서 평가되는 공간 학습 능력 및 공간 기억 능력을 개선시키는 효과가 있다고 생각된다.
이 공간 학습 능력 및 공간 기억 능력의 개선 효과는, HE 염색에 의한 해마 CA1 영역의 병리 조직 표본으로부터도 뒷받침되었다(표 8 및 도 3a, b, c). 4 혈관 폐색 재개통 모델에서는, 허혈 후 3 내지 7일에 해마 CA1 추체 세포의 지발성 신경 세포사가 보인다(Johansen F. F., et al.: Acta Neuropathologia 61, 135-140 1983). 금회의 실험에서도 허혈 1주일 후의 Morris 수 미로 시험에서 지발성 신경 세포사에 의한다고 생각되는 도달 시간의 연장이 보였다. 또한, 표 8 및 도 3a, b, c에 나타내는 바와 같이 4 혈관 폐색의 처치 28일 후에 있어서, 해마 CA1 신경 세포의 탈락이 보였다. 그 탈락은 지발성 신경 세포사가 발생한 후에 투여(치료)된 탈티렐린에서도 동일하게 관찰되었지만, 아룬드산 및 아룬드산과 탈티렐린의 병용 투여에서는 지발성 신경 세포사는 경미한 것이었다. 그러나, 아룬드산은 해마 CA1 신경 세포의 재생을 촉진시킴에도 불구하고, Morris 수 미로 시험에 있어서의 공간 학습 능력 및 공간 기억 능력에 영향을 미치지 않았다. 한편, 아룬드산과 탈티렐린의 병용 투여에서는 공간 학습·기억 능력을 개선시킨 점에서, 아룬드산에 의해 재생된 신경 세포가 탈티렐린에 의해 신경 회로의 구축이 촉진된 결과, 공간 학습 능력 및 공간 기억 능력의 개선 효과를 발휘되었다고 추정되었다. 또한, 아룬드산과 탈티렐린의 병용 투여에 의해 신경 세포 재생과 신경 회로 형성의 촉진이 시사된 점에서, 아룬드산과 탈티렐린의 병용 투여는, 다른 신경 변성 질환이나 뇌경색에 있어서도, 신경 재생과 회로 형성을 촉진시키는 효과가 기대된다.
또한, 아룬드산과 탈티렐린을 병용하는 경우의 용량은 각각을 단독으로 사용하는 경우의 약 1/3임에도 불구하고, 상기 효과가 얻어졌다. 따라서, 아룬드산과 탈티렐린의 병용은, 아룬드산 및 탈티렐린의 부작용을 저감시킨 상태에서 상기 효과가 얻어진다고 기대된다. 또한, 아룬드산에는 독특한 쓴맛이 있지만, 아룬드산과 탈티렐린을 병용하는 경우, 용량이 낮은 점에서, 복용 시의 불쾌감도 경감되는 것이 기대된다.
II.
실시예
2
이하의 방법에 의해, 아룬드산염을 합성하였다.
1.
합성예
1(
염화칼슘법
)
아룬드산 100μL(90.8mg, 0.487mmol, d=0.908)에 1N 수산화나트륨 1000μL(1.0mmol)를 첨가하여 용해시키고, 무색의 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에 1M 염화칼슘(CaCl2)을 100μl 첨가하여 괴상의 백탁물을 형성시키고, 초음파 파쇄를 행하여 또한 괴상 백탁물을 분산시켰다. 수분을 증발시켜 백탁물을 건고시켜 고체를 얻었다.
얻어진 화합물에 대하여 FT-IR, 열분석 및 원소 분석을 행하였다. FT-IR은, FT-IR 장치(서모 피셔 사이언티픽제 NicoletiS5 FT-IR)에 ATR 어태치먼트(iD5ATR)를 장착시켜, ATR법에 의해 측정하였다. 측정은 오사카 신야쿠 가부시키가이샤에 의뢰하였다. 열분석에는, TGIDTA 장치(리가쿠제 Thermoplus EV02 TG8121) 및 DSC 장치(리가쿠제 Thermoplus EV02 DSC8231)를 사용하였다. 알루미늄제 시료 용기를 사용하여, TGIDTA는 200mlJmin, DSC는 50mlJmin의 질소 기류 중에서, 어떤 경우에도 승온 속도는 50C/min으로 측정하였다. 또한, DSC는 알루미늄 덮개를 덮어 클림프하지 않고 측정하였다. 원소 분석은, C, H, N 코더에 의한 정량 분석을 스미까 분석 센터에, ICP 발광에 의한 Na 및 Ca의 정량 분석을 교토부 중소 기업 기술 센터에 시험 위탁하였다.
아룬드산의 FT-IR의 결과를 도 4a에, 얻어진 화합물의 FT-IR의 결과를 도 4b에 나타낸다. 또한, 얻어진 화합물의 열분석(열중량 측정 TG, 시차 열분석 DTA, 시차 주사 열량 측정 DSC)의 결과를 도 5에 도시한다.
또한, 원소 분석의 결과는 C: 48.5％, H: 7.8％, N: <0.3, Na: 19.5, Ca: 4.77이었다.
2.
합성예
2(
탄산칼슘법
)
아룬드산을 저급 알코올(메탄올이나 에탄올 등)에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼슘 Ca(CO3)2를 당량 첨가한다. 석출된 칼슘염을 여과 분취하고, 알코올로 세정한다. 석출된 칼슘염을 정제수에 재용해시키고, 정제수를 증발시킨 후, 알코올로 세정하여, 재결정을 얻는다.
3.
합성예
3(
암모니아법
)
아룬드산 100μL(90.8mg, 0.487mmol, d=0.908)에 1N 수산화나트륨 1000μL(1.0mmol)를 첨가하여 용해시키고, 무색의 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에 암모니아(NH3)수를 100μL 첨가한 후, 수분을 증발시켜 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 대하여, 합성예 1과 동일하게 FT-IR, 열분석 및 원소 분석을 행하였다.
III.
실시예
3
이하의 방법에 의해, 아룬드산칼슘염을 합성하였다. 본 실시예에 있어서, 단위 1e.q.(당량)는 아룬드산카르복실기 1mol을 정확히 중화시킬 수 있는 염기량(mol)을 나타낸다.
1. 시약
본항에 있어서의 아룬드산칼슘염의 합성에는, 하기 표 9에 나타내는 시약을 사용하였다.
2. 해석 방법
합성된 각 화합물의 해석은, 이하의 장치 및 해석 조건에서 행하였다.
2-1. 분말 X선 회절(XRPD)
XRPD에는, X-ray Powder Diffractometer(D8 advance, Bruker)를 사용하였다. 해석 조건은 이하와 같다.
- 튜브: Cu: K-Alpha(λ=1.54179Å).
- 제너레이터: 전압: 40kV; 전류: 40mA.
- 주사 범위: 3 내지 40deg;
- 샘플·회전 속도 15rpm.
- 주사 속도: 10deg./min
2-2. 시차 주사 열량 측정(DSC)
DSC에는, Differential Scanning Calorimetry(Q2000, TA Instruments)를 사용하였다. 샘플(~1mg)을, 핀 홀을 구비한 기밀 알루미늄팬에 넣고, 10℃/min.로 25℃ 내지 300℃까지 가열하였다.
2-3. 열중량 분석(TGA)
TGA에는, Thermal Gravimetric Analysis(Q5000IR, TA Instruments)를 사용하였다. 샘플(3 내지 5mg)을 개방형 기밀 백금팬에 넣고, 25mL/min의 N2 존재 하에 10℃/min으로 30℃ 내지 300℃, 또는 25mL/min의 N2 존재 하에 10℃/min으로 중량％가 투입 시 중량의 80％가 될 때까지 가열하였다.
2-4. 1H NMR 해석
1H NMR 해석은, 다음 방법에 따라서 1H proton Nuclear Magnetic(Ultrashield, Bruker)을 사용하여 행하였다. 샘플(10mg)을 1.0mL 메탄올-d4(MeOD)에 용해시키고, 이 샘플을 자장 강도 400MHz에서 해석하였다.
2-5. 편광 현미경(PLM)
편광 현미경은, 5메가픽셀 CCD를 탑재한 LV100 PL(Nikon)을 사용하였다.
2-6. 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)
HPLC에는, Agilent 1260(Agilent)을 사용하였다. 조건은 표 10에 나타낸다.
2-7. 화합물의 구조 추정
화합물의 구조는 아룬드산(R-(-)아룬드산)과 칼슘 이온(Ca2 +)의 분자 구조의 정보로부터 추정하였다. 후술하는 ICP-OES의 해석값, KF 적정의 결과, NMR의 결과에 기초하여, 특징의 추정, 화학양론의 확인을 행하였다.
2-8. 유도 결합 플라스마 원자 발광 분광법(ICP-OES)
샘플 100mg을 마이크로웨이브 하에서 염산 6mL 및 질산 2mL의 혼합액에 용해시키고, Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometer(700Series, Agilent)를 사용하여, 하기 조건에서 해석하였다.
- 송신 전력: 1.3KV
- 캐리어 가스: Ar
- 플라즈마 가스 유량: 15L/min
- 보조 가스 유량: 1.5L/min
- 아토마이저 압력: 220KPa
- 검출 모드: 축 관찰
- 캘리브레이션 타입: 리니어
2-9. 칼·피셔(KF) 적정
용적 KF 적정 장치 Volumetric Karl Fischer(V20, Mettler-Toledo)에 용매로서 메탄올을 넣고, 샘플 100mg을 투입하였다. HYDRANAL-Composite 5로 종점까지 적정하였다.
3. 참고 합성예 1 내지 7
102μL(100mg)의 아룬드산을 500μl의 에탄올, 아세톤 또는 메탄올에 용해시켰다. 거기에 22.1mg의 Ca(OH)2, 0.35g/ml의 CaCl2(100μl) 또는 0.54g/mL의 NaOH 수용액 50μL를 첨가하였다(참고 합성예 1: 에탄올과 CaCl2의 조합, 참고 합성예 1: 에탄올과 Ca(OH)2의 조합, 참고 합성예 3: 아세톤과 CaCl2의 조합, 참고 합성예 4: 아세톤과 Ca(OH)2의 조합, 참고 합성예 5: 메탄올과 CaCl2의 조합, 참고 합성예 6: 메탄올과 Ca(OH)2의 조합, 참고 합성예 7: 메탄올과 NaOH의 조합). 첨가 후의 바이알을 50℃까지 가온하고, 50℃에서 2시간 인큐베이트하였다. 참고 합성예 1 내지 7에서는, 결정은 얻어지지 않았다(도시하지 않음).
4. 합성예 4 내지 8 및 참고 합성예 8 내지 12
22.12mg의 Ca(OH)2를 복수의 2mL 바이알에 각각 계량하였다. 거기에 각각 102μL(100mg)의 아룬드산을 첨가하였다. Ca(OH)2와 아룬드산을 넣은 바이알 각각에, 다른 용매를 500μL씩 첨가하였다. 용매로서, MtBE(합성예 4), ACN(합성예 5), THF(합성예 6), DCM(합성예 7), 헵탄(합성예 8)을 사용하였다. 용매 첨가 후의 바이알을 50℃까지 가온하고, 50℃에서 18시간 인큐베이트하였다. 그 후 상기 바이알을 25℃까지 냉각시키고, 25℃에서 1시간 인큐베이트하였다. 인큐베이션이 끝난 바이알 내의 액체는, 현탁액이 되었다. 현탁액을 원심하여, 잔사 고형 성분과 상청액을 분리하였다. 잔사 고형 성분과 상청액을, 진공 오븐을 사용하여 30℃에서 3시간 건조시켰다. 건조 후 얻어진 각각의 고형 성분에 대하여, XRPD로 해석을 행하였다.
표 11에 합성예 4 내지 8의 성상을 나타낸다.
또한, 도 6 및 도 7에 각 고형 성분의 XRPD 해석의 결과를 나타낸다. XRPD 해석에 있어서, 2θ(°)(2-Theta(°)) 5 내지 7 부근에, 새로운 피크 패턴(「패턴 C-I」라 함)을 확인되었다. 합성예 4 내지 8의 잔사 고형 성분에는, 아룬드산칼슘염이라고 생각되는 고형 성분이 존재하고 있는 것이 나타났다(도 6). 합성예 4, 6, 8에 대해서는 상청액으로부터 얻어진 고형 성분에도 아룬드산칼슘염이 존재하고 있다고 생각되었다(도 7).
이어서, Ca(OH)2 대신에 CaCl2를 사용하여 Ca(OH)2와 동일한 프로토콜로 아룬드산칼슘의 합성을 시도하였다(참고 합성예 8(MtBE), 참고 합성예 9(ACN), 참고 합성예 10(THF), 참고 합성예 11(DCM), 참고 합성예 12(헵탄)). 그러나, CaCl2에서는, XRPD 해석에 있어서, 새로운 피크는 보이지 않았다(도시하지 않음).
5. 합성예 9 및 참고 합성예 13
이어서, 아룬드산의 나트륨염을 조제하고, 아룬드산나트륨으로부터 아룬드산칼슘을 조제하는 방법을 시도하였다.
5-1. 참고 합성예 13
102μL(100mg)의 아룬드산을 500μL의 아세톤에 용해시키고, 이 용액에 0.54g/mL의 NaOH 수용액 50μL를 첨가하였다. 이 용액을 50℃까지 가온하고, 50℃에서 2시간 인큐베이션 하였다. 0.35mg/mL의 CaCl2 수용액(100μL)을 인큐베이션이 끝난 용액에 첨가하였다. 이 반응에 의해 유성 성분이 나타났다. 또한 거기에 400μL의 물을 첨가하여, 50℃에서 2시간 인큐베이트하고, 그 후 25℃까지 냉각시켜, 25℃에서 20시간 인큐베이트하였다. 유상 성분은 그대로 변화없으며, 고형화되지 않았다.
5-2. 합성예 9
102μL(100mg)의 아룬드산을 500μL의 THF에 용해시키고, 이 용액에 0.54g/mL의 NaOH 수용액 50μL를 첨가하였다. 이 용액을 50℃까지 가온하고, 50℃에서 4시간 인큐베이션하였다. 그 후 인큐베이션이 끝난 용액을 25℃까지 냉각시키고, 25℃에서 20시간 인큐베이트하였다. 0.35mg/mL의 CaCl2 수용액 100μL를 인큐베이션이 끝난 용액에 첨가하였다. 이 반응에 의해 현탁액이 얻어졌다. 이 현탁액을 50℃까지 가온하여, 50℃에서 2시간 인큐베이트하고, 그 후 25℃까지 냉각시켰다. 현탁액은, 원심하여 잔사 고형 성분과 상청액(모액)을 분리하였다. 모액은 30℃의 흡인 오븐에서 17시간 건조시켰다. 그 결과, 겔상의 고체가 얻어졌다. 현탁액의 잔사 고형 성분과, 모액으로부터 얻어진 고형 성분을 XRPD로 해석하였다.
5-3. 결과
합성예 9 및 참고 합성예 13에서 얻어지는 화합물의 성상을 표 12에 나타낸다. 또한, 도 8에 XRPD의 결과를 나타낸다.
합성예 9에서는, 모액으로부터 비정질이 얻어졌지만, 잔사 고형 성분은 NaCl이었다. 참고 합성예 13에서는, 고형 성분은 얻어지지 않았다.
6. 합성예 10
아룬드산칼슘의 합성계로서, 상기 합성예 4의 계를 사용하여 200mg의 아룬드산을 사용하여 스케일업을 시도하였다.
44.24mg의 Ca(OH)2와 204μL(200mg)의 아룬드산을 1.0mL의 MtBE에 현탁시켰다. 현탁액을 40℃까지 가온하고, 40℃에서 24시간 인큐베이트하였다. 그 후 현탁액을 25℃까지 냉각시켰다. 일부 고형 성분은 용해되지 않고, 매우 점성이 높아졌다. 용매를 흡인 오븐에서 건조시켜, 겔상의 고형 성분을 얻었다. 이 고형 성분을 2.0mL의 메탄올에 용해시켰다. 용해되지 않고 남은 고형 성분을 원심 분리로 제거하고, 상청액을 회수하였다. 당해 상청액(모액)에 대하여 흡인 하에서 회전 증발을 행하였다. 습한 잔사를 흡인 오븐을 사용하여 30℃에서 65시간 건조시켰다. 건조 후 얻어진 각각의 고형 성분에 대하여, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA 및 PLM의 해석을 행하였다.
합성예 10에서 얻어지는 화합물의 성상을 표 13에 나타낸다. 또한, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA 및 PLM의 결과를 각각 도 9 내지 12에 나타낸다.
1H NMR에 있어서, 합성예 10에서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 수소의 총 수는 이론값과 일치하고 있었다. MtBE 또는 메탄올의 잔류는 보이지 않았다(도 9). XRPD에서는, 합성예 10에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분은, 합성예 4와 동일한 피크 패턴 C-I를 나타냈다(도 10). 합성예 10의 DSC 스캔(도 11)에서는, 하나의 흡열 피크가 92.04℃에서 나타나고, 이어서 147.50℃에 다른 흡열이 나타났다. TGA 스캔에서는, 25.4℃로부터 43.3℃까지 4.11％의 중량 감소를 나타냈다. 또한, 143.3℃로부터 237.7℃까지 0.78％의 중량 감소를 나타냈다. 편광 현미경 관찰에서는, 결정이 확인되었다(도 12).
7. 합성예 11
이어서, 500mg의 아룬드산을 사용하여, 합성예 9의 계의 스케일업을 시도하였다.
510μl(500mg)의 아룬드산을 500μL의 THF에 용해시키고, 이 용액에 0.54g/mL의 NaOH 수용액 250μL를 첨가하였다. 이 용액을 50℃까지 가온하여, 50℃에서 3시간 인큐베이트하였다. 용액은 투명해졌다. 그 후 인큐베이션이 끝난 용액에 0.33g/mL의 CaCl2 수용액 500μL를 첨가하였다. 이 반응에 의해 현탁액이 얻어졌다. 이 현탁액을 50℃에서 3시간 유지하고, 그 후 25℃까지 냉각시키고, 25℃에서 30분 인큐베이트하였다. 현탁액은, 원심하여 잔사 고형 성분과 상청액(모액)을 분리하였다. 잔사 고형 성분은 2.0ml의 THF로 세정하였다. 모액은, 흡인 하에서 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 습한 잔사를 흡인 오븐을 사용하여 30℃에서 65시간 건조시켰다. 건조 후 얻어진 각각의 고형 성분에 대하여, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA 및 PLM의 해석을 행하였다. 잔사 고형 성분을 XRPD로 해석하였다.
합성예 11에서 얻어지는 화합물의 성상을 표 14에 나타낸다. 또한, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA 및 PLM의 결과를 각각 도 13 내지 16에 나타낸다.
1H NMR에 있어서, 합성예 11에서 모액으로부터 얻어진 고형 성분의 수소의 총 수는 이론값과 일치하고 있었다. 그러나, 약 0.38％의 THF가 잔류하고 있었다(도 13). XRPD에서는, 합성예 11의 현탁액의 잔사 고형 성분은 NaCl인 것이 나타났다(도 14). 합성예 11에 있어서 모액으로부터 얻어진 고형 성분은 비정질폼이었다(도 14). 합성예 11의 비정질 고체의 DSC 스캔(도 15)에 의하면, TGA 스캔에서는, 27.6℃로부터 135.1℃까지 4.06％의 중량 감소를 나타냈다. 또한, 135.1℃로부터 196.0℃까지 2.65％의 중량 감소를 나타냈다. 편광 현미경 관찰에서는, 결정이 확인되었다(도 16).
8. 합성예 12
아룬드산칼슘의 합성 방법으로는, 합성예 4의 계가 심플하고, 또한 순도가 높은 화합물을 얻을 수 있었다. 그래서, 이 계를 사용하여 6g의 아룬드산으로부터의 합성을 시도하였다.
1.33g의 Ca(OH)2와 6120μl(6g)의 아룬드산을 30mL의 MtBE에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃까지 가온하여, 50℃에서 21시간 인큐베이트하였다. 그 후 현탁액을 25℃까지 냉각시켰다. 몇개의 고형 성분은 용해되지 않고, 여전히 불투명하였다. 현탁액을 8000r.p.m.으로 5분 원심하여, 불용성 고형 성분을 제거하고, 상청액(모액)을 회수하였다. 모액의 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 얻어진 습한 잔사를 흡인 오븐을 사용하여 30℃에서 2시간 건조시켰다. 건조 후 얻어진 각각의 고형 성분(이하 「합성예 12 화합물」이라 함)에 대하여, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA, PLM, 논리 구조, 순도, 용해성의 해석을 행하였다. 또한, 상기 고형 성분 중의 칼슘 함유량을, 유도 결합 플라스마 원자 발광 분광법(ICP-OES)으로 측정하였다. 또한, 수분 함유량을 칼·피셔(KF) 적정으로 측정하였다.
합성예 12에서 얻어지는 화합물의 성상을 표 15에, 순도를 표 16에, 용해성을 표 17에 나타낸다. 또한, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA, PLM, 논리 구조, HPLC의 결과를 각각 도 17 내지 22에 나타낸다.
1H NMR에 있어서, 합성예 12 화합물의 수소의 총 수는 이론값과 일치하고 있었다. MtBE의 잔류는 보이지 않았다(도 17). XRPD 해석에서는, 합성예 12 화합물의 피크 패턴은 C-I를 나타냈다(도 18). 또한, 합성예 12 화합물의 XRPD의 각 피크를 수치화한 표를 도 28에 나타낸다. 합성예 12 화합물의 DSC 스캔(도 19)에 의하면, 하나의 흡열 피크가 151.1℃에 나타났다. TGA 스캔에서는, 35℃로부터 150℃까지 4.6％의 중량 감소를 나타냈다. 편광 현미경 관찰에서는, 합성예 12 화합물은 비정질상이었다(도 20). 합성예 12 화합물의 칼슘 함유량은 10.34％였다(표 15). 상기 고형 성분의 아룬드산의 함유량은 83.85％이며 아룬드산과 칼슘의 비는 1:0.57이었다. 수분 함량은 약 5.03％였다(표 15). 이 결과로부터, 합성된 아룬드산칼슘염에 약간의 물이 남아있음이 시사되었다.
이론 상의 칼슘 함량은, 도 21에 나타내는 칼슘염의 이론 구조(칼슘(R)-2-프로필옥타노에이트(S)-2-프로필옥타노에이트, 화학식: C22H42CaO4, 분자량: 410.64, 원소 분석: C, 64.35; H, 10.31; Ca, 9.76; O, 15.58)에 기초하여 9.76％로 산출되었다.
순도의 해석은 HPLC로 행하였다. 아룬드산 또는 합성예 12 화합물에 대하여, 각각 100mg씩을 20mL의 메탄올에 25℃에서 용해시키고, HPLC 해석에 제공하였다. 합성예 12의 모액으로부터의 고형 성분의 순도는 99.54％이며, 불순물의 혼입은 보이지 않았다(표 16, 도 22).
25℃에서의 다른 용매 중의 칼슘염의 근사 용해도를, 목시 관찰과 조합한 수동 희석에 의해 시험하였다. 그 결과를 표 17에 나타낸다. 합성예 12 화합물은 물에는 용해되기 어렵지만, 에탄올, 2-프로판올, MtBE, EA, THF에는 용해되었다.
9. 재결정 스크리닝
9-1. 슬러리법 또는 증발법에 의한 재결정화
합성예 12 화합물을 슬러리법 또는 증발법으로 재결정화하는 것을 시도하였다.
재결정화시키기 위한 각 용매는 표 18에 나타낸다. 500μl의 각 용매에, 합성예 12 화합물 30mg을 25℃에서 현탁시켰다. 1시간 교반한 후, 용매로서 THF, MtBE, 에탄올 및 2-프로판올을 사용한 계는, 용액이 투명해졌다. 이들 계에 대해서는, 증발법으로 재결정화를 시도하였다. 증발법에서는, 25℃에서 21시간 용액을 공기에 접촉시켜 용매를 증발시켰다. 또한, 용액이 투명해지지 않은 용매계에 대해서는, 슬러리법으로 재결정을 시도하였다. 슬러리법에서는, 용액을 표 18에 나타내는 조건에서 현탁시킨 후, 8,000r.p.m.으로 5분간 원심하여 용매를 제거하였다. 그 후, 잔사 고형 성분을 20℃에서 2.5시간 흡인 오븐에서 건조시켰다.
결과를 표 18에 나타낸다.
재결정화에 의해, 결정이 얻어진 계는, 용매를 ACN으로 한 배치 No.05 및 용매를 H2O로 한 배치 No.08, 10, 11, 12였다.
재결정화한 고체를 XRPD로 해석한 결과를 도 23 및 도 24에 나타낸다. 배치 No.05와 10은 피크 패턴 C-I를 나타냈다(도 23). 또한, 배치 No.08, 11 및 12는, 배치 No.10 및 합성예 12의 피크 패턴 C-I와는 다른 C-II를 나타냈다(도 24). 도 25에 배치 No.08, 10, 11, 12의 편광 현미경 상을 나타낸다.
또한, 도 29에 배치 No.05의 XRPD의 피크의 값을, 도 30에 배치 No.08의 XRPD의 피크의 값을, 도 31에 배치 No.10의 XRPD의 피크의 값을, 도 32에 배치 No.11의 XRPD의 피크의 값을, 도 33에 배치 No.12의 XRPD의 피크의 값을 나타낸다.
또한, 메탄올/물 혼합액, 에탄올/물 혼합액, ACN/물 혼합액, THF/물 혼합액, EA/물 혼합액을 용매로 하여 슬러리법으로 재결정화를 시도하였지만, 고형 성분은 얻어지지 않았다.
9-2. 가열법에 의한 결정 다형 스크리닝
합성예 12 화합물 30mg을 개방 바이알에 넣고, 60℃ 또는 80℃로 가열한 오븐 내에서 19시간 또는 91시간 인큐베이트하였다. 인큐베이션 종료 후, XRPD 해석과 편광 현미경 관찰을 행하였다. 그 결과를 도 26과 도 27에 나타낸다. 19시간의 인큐베이션에서는, 합성예 12 화합물의 형태 및 XRPD 패턴에 변화는 보이지 않았다. 91시간 인큐베이션으로도, 화합물의 형태에 변화는 보이지 않았다.
Claims (8)
- (A) 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 수화물로부터 선택되는 적어도 1종, 및
(B) 아룬드산, 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그들의 약학적으로 허용되는 용매화물로부터 선택되는 적어도 1종
을 조합하여 이루어지는 조성물:
(R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.). - 제1항에 있어서, 의약 조성물인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인지증, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증 및 트리플렛 리피트병으로부터 선택되는 신경 변성 질환 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료용인 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 식품 조성물인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 학습 장애를 개선하기 위해 사용되는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 학습 장애가 공간 인지 장애인 조성물.
- 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 결정:
(X2+는 2가의 Ca2+이다.). - 메틸tert-부틸에테르, 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 용매 중에서 2가의 양이온을 아룬드산에 작용시키는 공정을 포함하는, 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
(X2+는 2가의 양이온이다.).
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