ES2893619T3 - Forma polimórfica novedosa del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para el tratamiento del Alzheimer - Google Patents

Forma polimórfica novedosa del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para el tratamiento del Alzheimer Download PDF

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Abstract

Forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 2θ ± 0,10: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,07°, 18,49°, 18,95°, 19,47°, 19,97°, 20,53°, 21,83°, 22,53°, 23,27°, 23,65° y 28,91°.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma polimórfica novedosa del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para el tratamiento del Alzheimer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma polimórfica novedosa del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
Antecedentes de la invención
Se espera que la incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumente durante el año 2050 con una prevalencia estimada de 11 a 16 millones de casos. Actualmente, la FDA ha aprobado dos clases de medicamentos para controlar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer: los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEIs) y un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartasa (NMDA). Los AChEIs se utilizan comúnmente como tratamiento inicial en el momento del diagnóstico. Los AChEIs (donepezilo, rivastigmina, galantamina y tacrina) están indicados para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada; solo el donepezilo está aprobado para la etapa grave.
Los AChEIs no ayudan a todos los que padecen la enfermedad de Alzheimer y, de hecho, no son eficaces en muchos pacientes. Teniendo en cuenta que los AChEIs y la memantina tienen solo un efecto sintomático modesto y no pueden prevenir el declive de la enfermedad de Alzheimer y la progresión lenta de la enfermedad, existe una gran necesidad insatisfecha de tratamientos sintomáticos más efectivos y de terapias que modifiquen/desaceleren la enfermedad.
Se ha sugerido el uso de antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 para tratar la disfunción cognitiva y se basa en varias líneas de razonamiento. Por ejemplo, se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 modulan la función neuronal colinérgica y glutamatérgica. Se ha demostrado la actividad de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 en modelos animales de función cognitiva. Desde la divulgación de los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT6, ha habido varios informes sobre la actividad de estos compuestos selectivos en modelos in vivo de función cognitiva. La N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina, número CAS 467458-02-2, (en la presente memoria también denominada "Lu AE58054") es un antagonista del receptor 5-HT6 y su estructura química se muestra a continuación:
Figure imgf000002_0001
La síntesis de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina, su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y las composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto se describen en el documento de Patente U.S. Patent No. 7,157,488 ("la Patente '488"). La Patente '488 describe además la preparación de la sal del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetraffuoropropoxi)bencilamina se puede producir según el método descrito en el documento de Patente WO 11/076212.
Utilizando los métodos de la Patente '488 y en el documento de Patente WO 11/076212, el clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se obtiene como un sólido.
Los sólidos farmacéuticos pueden existir en estado amorfo, de cristal o cristalino. Además, se pueden encontrar materiales cristalinos como hidratos u otros solvatos. Si dicho compuesto puede existir en más de una disposición cristalina (forma polimórfica), se dice que el compuesto muestra polimorfismo. Se puede encontrar más información sobre polimorfismo, por ejemplo, en Caira et al., "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", Topics in Current Chemistry, Vol. 198, January 1998, pages 163-208.
Para poder proporcionar un ingrediente farmacéutico activo de calidad alta y reproducible y con actividad biológica bien definida, es deseable tener el ingrediente farmacéutico activo en la forma más estable termodinámicamente.
Los inventores de la presente invención han encontrado una forma nueva y termodinámicamente estable de la sal del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3 -tetrafluoropropoxi)bencilamina.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La invención se refiere además a un proceso que prepara la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a partir de una suspensión de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C.
La invención se refiere además a un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a. añadir la forma polimórfica I, forma II, amorfa o una mezcla de las formas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C para producir una suspensión;
b. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La invención se refiere además a un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a. sembrar una suspensión del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura inferior a 60°C con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina; b. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La invención se refiere además a un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a. añadir la forma polimórfica I, forma II, amorfa o una mezcla de las formas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, heptano, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C para producir una suspensión;
b. sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a una temperatura por debajo de 60°C;
c. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La invención se refiere además a la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para su uso como un medicamento, una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y un método de tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa que comprende la administración de una dosis diaria eficaz de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un paciente que necesite dicho tratamiento.
Breve descripción de las figuras
FIGURA 1: Difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
FIGURA 2: Difractograma de rayos X en polvo calculado a partir de la estructura cristalina de la forma polimórfica I. FIGURA 3: Difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
FIGURA 4: Difractograma de rayos X en polvo calculado a partir de la estructura cristalina de la forma polimórfica II.
FIGURA 5: Difractograma de rayos X en polvo de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)benc¡lam¡na.
FIGURA 6: Muestra el empaquetamiento de cristales de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina .
FIGURA 7: Difractogramas de rayos X en polvo de la forma polimórfica III (curva inferior) y mezcla de la forma polimórfica III y la forma polimórfica IV (curva superior).
FIGURA 8: Espectro FTIR de la forma polimórfica III
FIGURA 9: Espectro FTIR de la forma polimórfica I
FIGURA 10: Espectros FTIR de dos lotes de la forma polimórfica III mostrados en la región espectral 1130-1050 cm-1. FIGURA 11: Espectros FTIR de dos lotes de la forma polimórfica III (marcados con "III") y un espectro de la forma polimórfica I (marcado con "I") mostrados en la región espectral 1130-1050 cm-1.
Descripción detallada de la invención
Antes de la presente invención; se conocían dos modificaciones polimórficas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La forma polimórfica I, que resultó ser la forma termodinámicamente estable a baja temperatura (por debajo de aproximadamente 60°C) y la forma polimórfica II, que es la forma termodinámicamente estable a alta temperatura (por encima de aproximadamente 60°C). La forma polimórfica II tiene un punto de fusión, como se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) a 171 °C. La forma polimórfica I se transforma en la forma polimórfica II al calentarla en el intervalo de temperatura de 120-140°C, por lo que no se pudo determinar el punto de fusión de la forma polimórfica I. Las estructuras cristalinas de ambas formas polimórficas se determinaron usando análisis de rayos X de cristal único. Los parámetros estructurales se dan a continuación en la tabla 1:
Tabla 1 - Parámetros estructurales de la forma polimórfica I y la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
Figure imgf000004_0001
El empaquetamiento de cristales difiere significativamente en las dos formas polimórficas (Figura 6).
Se han realizado experimentos de cristalización en la búsqueda de otras modificaciones polimórficas sin éxito. Todos los experimentos dieron como resultado la forma polimórfica I y la forma polimórfica II, dependiendo de la temperatura. Por lo tanto, fue sorprendente encontrar una forma nueva y termodinámicamente más estable que basada en DSC es muy similar a la forma polimórfica I (también se transforma en la forma polimórfica II al calentarla en el intervalo de temperatura de 1202C-1402C), y tiene muchas reflexiones de ángulo bajo en común con la forma polimórfica I en el difractograma de rayos X en polvo (XRPD), pero también difieren significativamente en otras reflexiones.
A pesar de los intentos fallidos anteriores de encontrar nuevas formas polimórficas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina, los inventores de la presente invención han encontrado una manera de producir una nueva forma polimórfica del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina, en lo sucesivo denominada forma polimórfica III.
Se ha encontrado que en el intervalo de temperatura donde la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es la forma polimórfica termodinámicamente estable, es más fácil producir la forma polimórfica I y II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. En resumen, la forma polimórfica I y la forma II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina tienen una ventaja cinética sobre la forma polimórfica III, que es la forma termodinámicamente estable que hace que esta forma polimórfica sea más difícil de producir.
La forma polimórfica III es particularmente ventajosa porque es la forma más termodinámicamente estable del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La presente invención se describe con más detalle en las realizaciones 1 a 42 (E(1) a E(42)) a continuación:
E(1): Forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
E(4): la forma polimórfica según (E1) caracterizada además por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 20: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,07°, 18,49°, 18,95°, 19,47°, 19,97°, 20,53°, 21,83°, 22,53°, 23,27°, 23,65° y 28,91°.
E(5): La forma polimórfica según (E1), en donde dicho compuesto muestra un difractograma de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 5.
E(6): Un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a partir de una suspensión del clorhidrato de N-[2- (6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C.
E(7): Un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a) añadir el polimórfico I, forma II, amorfo o una mezcla de las formas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C para producir una suspensión;
b) capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
E(8): Un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a) sembrar una suspensión del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura inferior a 60°C con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H- indol-3-il)etil]-3 -(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina;
b) capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
E(9): Un proceso para preparar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que comprende:
a) añadir el polimórfico I, forma II, amorfo o una mezcla de las formas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, heptano, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura inferior a 60°C para producir una suspensión;
b) sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a una temperatura inferior a 602C;
c) capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
E(10): El proceso según una cualquiera de (E6) a (E9) en donde la mezcla de disolventes orgánicos es tal que la cristalización se produce por debajo de 60°C.
E(11): El proceso según una cualquiera de (E6) a (E9), en donde el disolvente orgánico es una mezcla de acetona y heptano en la proporción 1: 4.
E(12): El proceso según una cualquiera de (E6) a (E9), en donde el disolvente orgánico es una mezcla de metanol y tolueno en la proporción 1: 4.
E(13): Un compuesto según una cualquiera de (E1) o (E4) a (E5) para su uso como medicamento.
E(14): Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de (E1) o (E4) a (E5).
E(15): La formulación farmacéutica según (E14) que comprende vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
E(16): un método para tratar la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa que comprende administrar una dosis diaria eficaz de un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4) a E(5) a un paciente que necesite dicho tratamiento.
E(17): El método según E(16), en donde la dosis diaria eficaz administrada al paciente de dicho compuesto está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 120 mg.
E(18): El método según E(16), en donde la dosis diaria eficaz administrada al paciente de dicho compuesto está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
E(19): El método según una cualquiera de E(16) a E(18), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezilo.
E(20): el método según una cualquiera de E(16) a E(18), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es rivastigmina.
E(21): El método según una cualquiera de E(16) a E(18), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina.
E(22): El método según una cualquiera de E(16) a E(18), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.
E(23): Un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre la demencia en la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el síndrome de Down que comprende administrar una dosis diaria eficaz de un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4) a E( 5) a un paciente que necesite dicho tratamiento
E(24): Un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad, trastorno del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (en particular, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo), enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo el dolor de cabeza de migraña), abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluyendo la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta, trastornos del aprendizaje, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la demencia inducida por AIDS), corea de Huntington, déficits cognitivos posteriores a la cirugía de bypass e injerto cardíaco, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, esclerosis lateral amilotrófica y esclerosis múltiple que comprende la administración de una dosis diaria eficaz de un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4) a E(5) a un paciente que necesita dicho tratamiento'
E(25): Un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4) a E(5) para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria para el tratamiento con acetilcolinesterasa.
E(26): El compuesto según E(25), en donde la dosis de dicho compuesto está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 120 mg.
E(27): El compuesto según E(25), en donde la dosis de dicho compuesto está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
E(28): El compuesto según una cualquiera de E(25)-E(27), en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa es donepezilo.
E(29): El compuesto según una cualquiera de E(25)-E(27), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es rivastigmina.
E(30): El compuesto según una cualquiera de E(25)-E(27), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina.
E(31): El compuesto según una cualquiera de E(25)-E(27), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.
E(32): Un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4)-E(5) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre la demencia en la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el síndrome de Down.
E(33): Un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4)-E(5) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (en particular, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo), enfermedad de Parkinson idiopático e inducido por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo el dolor de cabeza de migraña), abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluyendo la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta, trastornos del aprendizaje, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la demencia inducida por el AIDS), corea de Huntington, déficits cognitivos posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaca, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, esclerosis lateral amilotrófica y esclerosis múltiple.
E(34): Uso de un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4)-E(5) para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa.
E(35): El uso según E(34), en donde la dosis de dicho compuesto está entre aproximadamente 5 y aproximadamente
120 mg.
E(36): El uso según E(34), en donde la dosis de dicho compuesto está entre aproximadamente 30 y aproximadamente
60 mg.
E(37): El uso según una cualquiera de
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E(36), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezilo.
E(38): El uso según una cualquiera de
Figure imgf000007_0002
E(36), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es rivastigmina.
E(39): El uso según una cualquiera de E(34) a E(36), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina.
E(40): El uso según una cualquiera de
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E(36), en donde el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.
E(41): El uso de un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4) a E(5) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre la demencia en la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el síndrome de Down.
E(42): El uso de un compuesto según una cualquiera de E(1) o E(4) a E(5) para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad, trastorno del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (en particular, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo), enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo el dolor de cabeza de migraña), abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluyendo la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta, trastornos del aprendizaje, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la demencia inducida por el AIDS), Corea de Huntington, déficits cognitivos posteriores a la cirugía de bypass e injerto cardíaco, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, esclerosis lateral amilotrófica y esclerosis múltiple.
E(43): El proceso según una cualquiera de E(6) a E(10) en donde la suspensión se prepara a una temperatura de aproximadamente 50°C, tal como 45-55°C.
E(44): El proceso según una cualquiera de E(6) a E(10) en donde la suspensión se prepara a una temperatura por debajo de 50°C.
E(45): La forma polimórfica según (E1) caracterizada por un espectro FTIR que tiene una intensidad de banda relativamente fuerte en las siguientes posiciones de banda [cm-1]: 3426, 1586, 1089, 762 y un hombro a 1099 cm-1. E(46): La forma polimórfica según (E1) caracterizada por un espectro FTIR en la región espectral de 1130-1050 cm-1 como se muestra en la Figura 10.
E(47): Una composición farmacéutica preparada a partir de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
E(50): Una composición farmacéutica preparada a partir de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 20: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,07°, 18,49°, 18,95°, 19,47°, 19,97°, 20,53°, 21,83°, 22,53°, 23,27°, 23,65° y 28,91°.
E(51): Una composición farmacéutica preparada a partir de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 5
E(52): Una composición farmacéutica preparada a partir de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina caracterizada por un espectro FTIR que tiene una fuerte intensidad de banda en las siguientes posiciones de banda [cm-1]: 3426, 1586, 1089, 762 y un hombro a 1099 cm-1. E(53): Una composición farmacéutica preparada a partir de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina caracterizada por un espectro FTIR en la región espectral de 1130-1050 cm-1 como se muestra en la Figura 10.
Definiciones
La N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es "Lu AE58054". Lu AE58054 es un antagonista del receptor 5-HT6 y su estructura química se muestra a continuación:
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La forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que muestra picos en los siguientes ángulos 20: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26° y 19,97°, más específicamente en los siguientes ángulos 20: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,95°, 19,97°, 22,53° y 23,65° e incluso más específicamente en los siguientes ángulos 20: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,07°, 18,49°, 18,95°, 19,47°, 19,97°, 20,53°, 21,83°, 22,53°, 23,27°, 23,65° y 28,91°.
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 20: 4,62°, 6,95°, 13,90°, 17,40°, 20,15° y 24,97°.
La forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 20: 4,29°, 8,56°, 12,84°, 15,34°, 17,92° y 28,75°.
Todos los datos de XRPD proporcionados en la presente memoria se indican como ± 0,10 (°20).
Los sólidos del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina obtenidos por los métodos de la Patente '488 y en el documento de Patente WO 11/76212 son la forma polimórfica I y la forma polimórfica II.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto como se usa en la presente memoria significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "una cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada se puede lograr usando experimentación de rutina, mediante la construcción de una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico capacitado.
El término "tratamiento" y "tratar" como se usa en la presente memoria significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una afección determinada que padece el paciente, tal como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o mitigar los síntomas y complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como para prevenir la afección, en donde se entiende por prevención el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. No obstante, el tratamiento profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos aspectos separados de la invención. El paciente a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
Normalmente, el tratamiento de la presente invención implicará la administración diaria de los compuestos de la presente invención. Esto puede implicar la administración una vez al día, o dos veces al día o incluso con más frecuencia.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico observable en comparación con los signos y síntomas clínicamente observables de la línea base de la enfermedad de Alzheimer medidos por ADAS-cog, y la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer tratada en relación con la terapia de combinación.
La "liberación inmediata" pretende incluir una liberación convencional, en donde la liberación del fármaco comienza inmediatamente después de la administración. Como se usa en la presente memoria, el término "liberación inmediata" incluye formas de dosificación que permiten que el fármaco se disuelva en el contenido gastrointestinal, sin intención de retrasar o prolongar la disolución o absorción del fármaco. El objetivo es que el fármaco se libere rápidamente después de la administración, por ejemplo, que sea posible liberar al menos el 80% del fármaco antidemencia en aproximadamente 30 minutos después del comienzo de la disolución en una prueba de disolución.
El término "inhibidor de acetilcolinesterasa" es conocido por los expertos en la técnica e incluye compuestos seleccionados del grupo que consiste en donepezil, rivastigmina, galantamina y tacrina. Las dosis aprobadas por la FDA del inhibidor de acetilcolinesterasa están incluidas en la presente invención. Por ejemplo, los métodos cubren las dosis de donepezil que han demostrado ser eficaces en ensayos clínicos controlados del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada son de 5 mg o 10 mg administrados por vía oral una vez al día. Una dosis de 23 mg por vía oral una vez al día de donepezilo también está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
El término "diario" significa un período continuo de veinticuatro (24) horas.
El término "dosis" se usa en la presente memoria para significar la administración de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en una forma de dosificación para el paciente que está siendo tratado. En algunas realizaciones, la dosis es una única formulación oral. En algunas realizaciones, la dosis se formula como un comprimido, una cápsula, una pastilla o un parche administrado al paciente.
El término "dosis diaria eficaz" significa la cantidad total de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina administrado a un paciente que necesita terapia en un período continuo de veinticuatro (24) horas. Como un ejemplo no limitante utilizado en la presente memoria únicamente para ilustrar el significado del término, una dosis diaria eficaz de 90 mg significará e incluirá la administración de una dosis única de 90 mg en un período de veinticuatro horas, la administración de dos dosis de 45 mg cada una dentro de un período de veinticuatro horas, y la administración de tres dosis de 30 mg cada una en un período de veinticuatro horas, y así sucesivamente. Cuando se administra la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de dicha manera, es decir, más de una vez en un período de veinticuatro horas, dichas administraciones pueden distribuirse uniformemente durante el período de veinticuatro horas o incluso administrarse simultáneamente o casi.
El término "intervalo de dosis" como se usa en la presente memoria se refiere a un límite superior e inferior de una variación aceptable de la cantidad de agente especificado. Normalmente, se puede administrar una dosis del agente en cualquier cantidad dentro del intervalo especificado a pacientes que se someten a tratamiento.
Composiciones farmacéuticas
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y opcionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina puede administrarse solo o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido según técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico y éteres de alquilo inferiores de celulosa almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Otros adyuvantes o aditivos usados habitualmente para tales fines tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc. se pueden utilizar siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran después fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse en forma de dosificación mediante métodos conocidos en la técnica de la farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno de los cuales una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que pueden incluir uno o más excipientes adecuados. Las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite. Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o puede estar en forma de pastilla o pastilla.
Sin limitar el alcance de la invención, un ejemplo de una formulación de liberación inmediata de una dosis de 30 mg una vez al día de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es el siguiente:
Forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina 32,75 mg
Fosfato de calcio dibásico 222,0 mg
Dióxido de Slilcona coloidal NF (Aerosil 200) 3,900 mg
Esterato de magnesio NF (grado vegetal) 1,300 mg
La formulación se puede encapsular, por ejemplo, en una cápsula de gelatina tamaño # 3.
De manera similar, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que comprendan la administración de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en donde los intervalos de dosis administrados están entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 120 mg.
Métodos de tratamiento
En la presente memoria se proporciona una terapia de combinación útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve, moderada y grave, así como los síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Como se analiza a continuación, los métodos proporcionados en la presente memoria tienen una serie de ventajas.
El término "enfermedad de Alzheimer" se refiere a una enfermedad progresiva del sistema nervioso central humano. Se manifiesta por demencia típicamente en ancianos, por desorientación, pérdida de memoria, dificultad con el lenguaje, cálculo o habilidades visoespaciales y por manifestaciones psiquiátricas. Está asociado con la degeneración de neuronas en varias regiones del cerebro. El término "demencia" como se usa en la presente memoria incluye, pero no se limita a, la demencia de Alzheimer con o sin síntomas psicóticos.
En una realización particular, los métodos terapéuticos proporcionados en la presente memoria son eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve, moderada y grave en un sujeto. Las fases de la enfermedad de Alzheimer incluyen además "deterioro cognitivo moderadamente grave", también conocida como "enfermedad de Alzheimer moderado o en etapa intermedia"; "deterioro cognitivo grave", también denominado como "enfermedad de Alzheimer moderadamente grave o en etapa intermedia"; y "deterioro cognitivo muy grave", también denominado "enfermedad de Alzheimer grave o en etapa avanzada". El deterioro cognitivo moderadamente grave se caracteriza por importantes lagunas en la memoria y surgen déficits en la función cognitiva. En esta etapa, alguna ayuda con las actividades diarias se vuelve esencial. En el deterioro cognitivo grave, las dificultades de memoria continúan empeorando, pueden surgir cambios significativos de personalidad y las personas afectadas necesitan una gran ayuda con las actividades diarias habituales. La enfermedad de Alzheimer en etapa tardía o deterioro cognitivo muy grave es la etapa final de la enfermedad cuando las personas pierden la capacidad de responder a su entorno, la capacidad de hablar y, en última instancia, la capacidad de controlar el movimiento.
En otra realización, el paciente que se va a tratar mediante la terapia de combinación de la invención tiene una puntuación de MMSE entre 12 y 22. "MMSE" se refiere al Mini-Mental State Examination utilizado en la comunidad de evaluación cognitiva.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para tratar la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa que comprende administrar una dosis diaria eficaz de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-ffuoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un paciente que necesite dicho tratamiento. En una realización adicional, la dosis diaria eficaz administrada al paciente de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 120 mg. En una realización adicional, la dosis diaria eficaz administrada al paciente de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg. En una realización adicional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es donepezil. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es rivastigmina. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre la demencia en la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el síndrome de Down que comprende administrar una dosis diaria eficaz de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un paciente que necesite dicho tratamiento.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (en particular, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo), enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo el dolor de cabeza de migraña), abstinencia de sustancias ( incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluyendo la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta, trastornos del aprendizaje, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la demencia inducida por AIDS), corea de Huntington, déficits cognitivos posteriores a cirugía de bypass cardíaca e injerto, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, esclerosis lateral amilotrófica y esclerosis múltiple que comprende la administración de una dosis diaria eficaz de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un paciente que necesita dicho tratamiento
En una realización, la presente invención se refiere a la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa. En una realización adicional, la dosis de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 120 mg. En una realización adicional, la dosis de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg. En una realización adicional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es donepezil. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es rivastigmina. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.
En una realización, la presente invención se refiere a la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-¡l)et¡l]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benc¡lam¡na para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre la demencia en la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el síndrome de Down.
En una realización, la presente invención se refiere a la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (particularmente incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo), enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo el dolor de cabeza de migraña), abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluyendo la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta, trastornos del aprendizaje , demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la demencia inducida por AIDS), corea de Huntington, déficits cognitivos posteriores a la cirugía de bypass cardíaco e injerto, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, esclerosis lateral amilotrófica y esclerosis múltiple.
En una realización, la presente invención se refiere al uso de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa. En una realización adicional, la dosis de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 120 mg. En una realización adicional, la dosis de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg. En una realización adicional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es donepezil. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es rivastigmina. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es galantamina. En una realización adicional, el inhibidor de acetilcolinesterasa es tacrina.
En una realización, la presente invención se refiere al uso de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre la demencia en la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el síndrome de Down.
En una realización, la presente invención se refiere al uso de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastornos cognitivos, trastorno cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (en particular, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo), enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolores de cabeza de migraña), abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), trastornos del sueño (incluyendo la narcolepsia), trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta, trastornos del aprendizaje, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la demencia inducida por AIDS), corea de Huntington, déficits cognitivos posteriores a la cirugía de bypass cardíaca e injerto, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneoencefálico, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, esclerosis lateral amilotrófica y esclerosis múltiple.
Sección experimental
Difractogramas de rayos X en polvo (XRPD)
Los difractogramas de rayos X en polvo (XRPD) se midieron en un difractómetro de rayos X PANalytical X'Pert PRO usando radiación CuKa1. Las muestras se midieron en modo de reflexión en el intervalo 20 de 3-40° utilizando un detector X'celerator. Los datos de difracción se indican ± 0,10 (°20).
Espectros de infrarrojos obtenidos por espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR)
Los espectros infrarrojos (espectros IR) se registran en un espectrómetro TENSOR 27 FTIR de BRUKER equipado con una unidad de reflectancia total atenuada (ATR) con un elemento reflectante único de diamante. Los espectros se obtienen usando una resolución espectral de 1 cm-1 y 32 escaneos. Las bandas IR dadas se indican como ± 1 cm-1.
Ejemplo 1: Síntesis del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
La síntesis del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se puede encontrar en el documento de Patente U.S. Patent No. 7,157,488. Véase, por ejemplo, columna 109, línea 1 a columna 110, línea 3 para una síntesis que comienza con el 6-fluoroindol disponible comercialmente.
Ejemplo 2: Preparación de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Se añaden 6 ml de un disolvente o mezcla de disolventes a un vial de vidrio junto con la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La cantidad añadida del compuesto se determina mediante la solubilidad esperada en el disolvente o sistema disolvente correspondiente. Si se obtiene una solución transparente se añade anti-disolvente y/o la forma polimórfica I adicional del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) bencilamina hasta que se forma una suspensión a la temperatura pertinente. La suspensión se agita durante un período de tiempo prolongado. El resultado del experimento de la suspensión se evalúa filtrando el material sólido y midiendo el XRPD en el sólido aislado.
Suspensión en una mezcla de disolvente de tolueno/acetonitrilo a 50°C:
Se añadieron 6 ml de una mezcla de disolvente tolueno/acetonitrilo (4:1) a un vial de vidrio y se añadieron 100 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión resultante se calentó a 50°C. Se obtuvo una solución transparente y se añadieron otros 50 mg. La suspensión se agitó durante un mes a 50°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
Suspensión en una mezcla de disolvente acetona/heptano a 50°C:
Se añadieron 6 ml de una mezcla de disolvente acetona/heptano (1:4) a un vial de vidrio y se añadieron 100 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión resultante se calentó a 50°C. La suspensión se agitó durante una semana a 50°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
Suspensión en una mezcla de disolvente de metanol/tolueno a 50°C:
Se añadieron 6 ml de una mezcla de disolvente de metanol/tolueno (1:9) a un vial de vidrio y se añadieron 100 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. Después de agitar, se añadió 1 mL más de antidisolvente (tolueno) 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La agitación dio como resultado una solución transparente y se añadió 1 ml de tolueno y 50 mg adicionales de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La agitación dio como resultado una solución transparente y el volumen total de 8 ml se dividió en dos. A las soluciones de 4 ml se añadió 1 mL más de tolueno y 50 mg adicionales de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión resultante se calentó a 50°C. Se obtuvo una solución transparente y se añadió sustancia hasta obtener una suspensión. La suspensión se agitó durante una semana a 50°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
Suspensión en acetato de isopropilo a 50°C:
Se añadieron 6 ml de acetato de isopropilo a un vial de vidrio y 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión resultante se calentó a 50°C. Se obtuvo una solución transparente y se añadieron otros 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina adicionales. Se añadió la sustancia hasta que se obtuvo una suspensión a 50°C. La suspensión se agitó durante una semana a 50°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
Suspensión en acetato de etilo a 50°C:
Se añadieron 6 ml de acetato de etilo a un vial de vidrio y 150 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión resultante se calentó a 50°C en una placa de agitación térmica. Se obtuvo una solución transparente y se añadieron 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. Se añadió la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina hasta que se obtuvo una suspensión. La suspensión se agitó durante un mes a 50°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se transforma en la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cuando se suspende a 50°C. Como no se forma solvato, esto muestra que la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es menos soluble y por lo tanto termodinámicamente estable a 50°C.
Suspensión en acetato de isopropilo a 25°C:
Se añadieron 6 ml de acetato de isopropilo a un vial de vidrio y 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión se agitó durante un mes a 25°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
Suspensión en diclorometano a 25°C:
Se añadieron 6 ml de diclorometano a un vial de vidrio y se añadieron 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión se agitó durante un mes a 25°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
Suspensión en 2-butanol a 25°C:
Se añadieron 6 ml de 2-butanol a un vial de vidrio y se añadieron 100 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión se agitó durante un mes a 25°C. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se transforma en la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cuando se suspende a 25°C. Como no se forma solvato, esto muestra que la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es menos soluble y por lo tanto termodinámicamente estable a 25°C.
Suspensión en una mezcla de disolvente de metanol/tolueno a 5°C:
Se añadieron 6 ml de una mezcla de disolvente de metanol/tolueno (1:9) a un vial de vidrio y se añadieron 100 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. Después de agitar, se añadió 1 mL más de antidisolvente (tolueno) 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La agitación dio como resultado una solución transparente y se añadió 1 ml de tolueno y 50 mg adicionales de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La agitación dio como resultado una solución transparente y el volumen total de 8 ml se dividió en dos. A las soluciones de 4 ml se añadió 1 mL más de tolueno y 50 mg adicionales de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. El sobrenadante saturado junto con una pequeña cantidad de sólido de la suspensión obtenida se transfirió a un vial de vidrio y se agitó en el refrigerador a 5°C durante tres meses. Se obtuvo la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según se evaluó por XRPD.
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se transforma en la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina cuando se suspende a 5°C. Como no se forma solvato, esto muestra que la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es menos soluble y por lo tanto termodinámicamente estable a 5°C.
Ejemplo 3: Preparación de la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina mediante siembra
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (3858 g) en una mezcla de acetonitrilo (4,55 kg) y tolueno (5 kg) se calentó a 80°C para obtener una solución transparente. Después, la solución se enfrió a 45°C antes de sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (4,8 g) y después se enfrió más a 42°C. Después de 18 horas, se añadió una porción de tolueno (7,2 kg), seguido de una porción adicional de tolueno (16,7 kg) y se agitó a aproximadamente 45°C durante 3 días, se enfrió y filtró para dar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que se lavó con tolueno (3,9 kg). El compuesto se secó para dar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilam¡na (3,722 kg).
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (40 g) en tolueno (480 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 110°C antes de enfriarse lentamente hasta 52°C. Después, la suspensión se sembró con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante la noche. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó mediante XRPD para determinar que era la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La temperatura de la suspensión se redujo a 45°C antes de sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante la noche. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó mediante XRPD para determinar que era la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La suspensión a 45°C se sembró con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante dos días. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó por XRPD para determinar que era una mezcla de la forma polimórfica II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La temperatura de la suspensión se redujo a 40°C antes de sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante la noche. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó por XRPD para demostrar que era una mezcla de la forma polimórfica II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. Se añadió acetonitrilo (50 ml) antes de sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante la noche a 40°C. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó mediante XRPD para demostrar que era la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina con trazas de la forma polimórfica I.
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (40 g) en acetato de isopropilo (480 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 81°C para dar una solución transparente antes de enfriar lentamente hasta 50°C y después se sembró con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etilo ]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante la noche. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó por XRPD para demostrar que era la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina con trazas de la forma polimórfica I o III. La temperatura de la suspensión se redujo a 45°C antes de sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante la noche. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó por XRPD para demostrar que era la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina con trazas de la forma polimórfica I o III. La suspensión a 45°C se sembró con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante tres días. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó mediante XRPD para demostrar que era la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina con trazas de la forma polimórfica I/III. La suspensión a 45°C se sembró con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y se agitó durante seis días. Se tomó una pequeña muestra de la suspensión, se enfrió y se filtró; el sólido obtenido se analizó por XRPD para demostrar que era la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La solución se enfrió a 5°C y se aisló por filtración, se secó a presión reducida para dar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (37,6 g).
Calentar la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en tolueno como se describe anteriormente dará como resultado la formación de la forma polimórfica II al enfriarse desde 110°C como forma polimórfica II es la más estable a temperaturas superiores a 60°C, y se forma más fácilmente que la forma polimórfica III. La reducción de la temperatura y la adición de acetonitrilo a la suspensión y, por tanto, la obtención de una mayor solubilidad, dio como resultado la forma polimórfica III. Las trazas de la forma polimórfica I se pudieron obtener al evaporar el disolvente durante la filtración, lo que indica que la forma polimórfica I se forma más fácilmente en comparación con la forma polimórfica III a temperaturas más bajas.
La forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (49 g), en una mezcla de acetonitrilo (74 ml) y tolueno (74 ml) se calentó a 84°C para obtener una solución transparente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió lentamente a 45°C durante aproximadamente 1 hora antes de sembrar con la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (100 mg) y se agitó entre 41-43°C durante aproximadamente 1,5 horas. Se añadió lentamente tolueno (200 ml) manteniendo la temperatura entre 40-43°C. Después, la suspensión se calentó lentamente a 50°C y se agitó a esta temperatura durante 17 horas. Después, la suspensión se enfrió lentamente a 31 °C y se filtró y se lavó con una mezcla de tolueno (162 ml) y acetonitrilo (18 ml). El compuesto se secó para dar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina (44,8 g).
Ejemplo 4: Experimentos de cristalización por evaporación
Se añadieron 4,5 ml de acetato de etilo y 45 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un vial de vidrio y se agitaron durante unos minutos para obtener una solución transparente. La solución se dividió en tres.
1/3 de la solución se mantuvo a 25°C, sin tapón, para una evaporación más rápida dando como resultado la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
1/3 de la solución se mantuvo a 50°C, sin tapón, para una evaporación más rápida dando como resultado la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
1/3 de la solución se mantuvo a 50°C, con un tapón con un orificio, para una evaporación lenta dando como resultado la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
Se añadieron 3 mL de una mezcla de disolventes de 2 butanona/heptano (1:4) y 45 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un vial de vidrio y se agitaron durante unos minutos dando como resultado una suspensión. Se añadió 1 ml de 2-butanona, pero todavía se observó material sólido. Se eliminó 1 mL de la solución y se añadió 1 mL de 2-butanona y se obtuvo una solución transparente. La solución se dividió en tres.
1/3 de la solución se mantuvo a 25°C, sin tapón, para una evaporación más rápida dando como resultado la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
1/3 de la solución se mantuvo a 50°C, sin tapón, para una evaporación más rápida dando como resultado la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
1/3 de la solución se mantuvo a 50°C, con un tapón con un orificio, para una evaporación lenta dando como resultado la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etilo]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
La evaporación del disolvente de una solución del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a 25°C y 50°C da como resultado la formación de la forma polimórfica I y II y no la forma III. Los resultados de estos experimentos indican que la forma polimórfica I y la forma II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina tienen una ventaja cinética sobre la forma polimórfica III, que es la forma termodinámicamente estable a estas temperaturas.
Ejemplo 5: Estabilidad relativa de las formas polimórficas I, II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina
Se preparó una solución saturada calentando 1,6 ml de acetato de isopropilo y 0,4 ml de heptano a 70°C y añadiendo 50 mg de la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. La agitación durante dos horas y luego dejar sin agitar a 70°C durante la noche dio como resultado una solución saturada donde se podía ver material sólido.
El sobrenadante se dividió en dos ampollas y se mantuvo a 60°C y 70°C.
Se añadieron 5 mg de la forma polimórfica I, II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a la solución a 60°C y se dejó con agitación a 60°C durante uno y cuatro días, respectivamente. La evaluación después de un día dio como resultado una mezcla de la forma polimórfica II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y la forma polimórfica I ha desaparecido. La evaluación después de cuatro días dio como resultado la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y trazas de la forma polimórfica III.
Se añadieron 2.5mg de las formas polimórfica I, II y III del clorhidrato de N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a la solución a 70°C y se dejó sin agitar a 70°C durante tres días. La evaluación dio como resultado la forma polimórfica II y I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y la forma polimórfica III ha desaparecido.
Las formas polimórficas I, II y III del clorhidrato de N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se mezclaron en cantidades iguales y se suspendieron en acetato de isopropilo a 60°C. Después de un día, es solo una mezcla de la forma polimórfica II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina mientras que la forma polimórfica I ha desaparecido. Después de cuatro días se puede ver que la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se transforma en la forma polimórfica II. Esto muestra que la forma polimórfica I del clorhidrato de N-[2-(6-ffuoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es menos estable que la forma polimórfica III y la forma polimórfica II es termodinámicamente estable a esta temperatura. El hecho de que la transformación sea lenta indica que está cerca de la temperatura de transición entre la forma polimórfica II y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina. A 70°C la transformación es más rápida y una suspensión de cantidades iguales de las formas polimórficas I, II y III del clorhidrato de N-[2-(6 fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina que se deja sin agitar se convertirá en la forma polimórfica II en tres días. Esto muestra que la forma polimórfica II del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es termodinámicamente estable a 70°C.
Ejemplo 6: Solubilidad en disolventes orgánicos
La solubilidad termodinámica de las formas polimórficas I y III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se midió agitando una cantidad en exceso de las dos formas polimórficas en el disolvente orgánico en un recipiente sellado a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C). Una vez alcanzado el equilibrio, se extrajo una muestra, el sólido se filtró o se centrifugó y el filtrado/sobrenadante transparente se analizó mediante HPLC a 217 nm. El precipitado se evaluó mediante XRPD para determinar la forma polimórfica.
Tabla 2: Solubilidad de la forma polimórfica III y la forma I del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en disolventes orgánicos.
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Los experimentos de solubilidad en disolventes orgánicos muestran que la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es ligeramente menos soluble y por lo tanto termodinámicamente estable a temperatura ambiente (alrededor de 23°C).
Ejemplo 7: Preparación de una mezcla de la forma polimórfica III y la forma polimórfica IV.
Una solución saturada de etanol y la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se prepara temperatura ambiente. La suspensión se deja equilibrar bajo constante agitación. Se extrae con una pipeta una pequeña muestra de la suspensión que contiene tanto el líquido como el material sólido y se deja evaporar.
Se obtuvo una mezcla de la forma polimórfica III y la forma polimórfica IV del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina como se evaluó mediante XRPD (Figura 7).
Los picos de XRPD característicos de la forma polimórfica IV se enumeran a continuación (± 0,10 (°20)): 17,52, 17,73, 1920, 19,72, 2030, 21,60, 23,07, 23,87, 26.41
Ejemplo 8: Espectros FTIR de la forma polimórfica III y la forma polimórfica I.
Los espectros de IR de la forma polimórfica I y la forma polimórfica III se registraron como se describió anteriormente. Tabla 3: posiciones de la banda de FTIR e intensidad relativa para la forma polimórfica I y la forma polimórfica III
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-¡l)et¡l]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)bencilam¡na, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 20 ± 0,10: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,07°, 18,49°, 18,95°, 19,47°, 19,97°, 20,53°, 21,83°, 22,53°, 23,27°, 23,65° y 28,91 °.
2. La forma polimórfica según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto muestra un difractograma de rayos X en polvo como se muestra en la figura 5.
3. Forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de la reivindicación 1, caracterizada por un espectro FTIR que tiene una intensidad de banda relativamente fuerte en las siguientes posiciones de banda [cm-1]: 3426, 1586, 1089, 762 y un hombro a 1099 cm-1.
4. Un proceso para preparar forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
a. agitar una suspensión del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo , propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C; y
b. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
5. Un proceso para preparar forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
a. añadir forma polimórfica I, forma polimórfica II, amorfa o una mezcla de las formas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi bencilamina a un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C para producir una suspensión y agitar la suspensión; y
b. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
6. Un proceso para preparar forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
a. sembrar una suspensión del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C con forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina;
b. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
7. Un proceso para preparar forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
a. añadir forma polimórfica I, forma polimórfica II, amorfa o una mezcla de las formas del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a un disolvente orgánico seleccionado de la lista de acetonitrilo, propionitrilo, acetona, metanol, etanol, heptano, tolueno y xilenos (orto, meta o para) o una mezcla de los mismos, a una temperatura por debajo de 60°C para producir una suspensión;
b. sembrar con forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina a una temperatura por debajo de 60°C;
c. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde el disolvente orgánico es una mezcla de metanol y tolueno en la proporción 1:4.
9. Un proceso para preparar forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso:
a. agitar una suspensión del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina en una mezcla de acetona y heptano en la proporción 1:4 a una temperatura por debajo de 60°C; y
b. capturar la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso como medicamento.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde la dosis diaria de dicho compuesto está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento con acetilcolinesterasa.
15. El uso según la reivindicación 14, en donde la dosis diaria de dicho compuesto está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
16. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde la suspensión se produce en el intervalo de temperatura de 45°C - 55°C.
17. Una composición farmacéutica preparada a partir de forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de la reivindicación 1, en donde la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en los siguientes ángulos 2o ± 0,10: 4,63°, 6,94°, 13,89°, 17,26°, 18,07°, 18,49°, 18,95°, 19,47°, 19,97°, 20,53°, 21,83°, 22,53°, 23,27°, 23,65° y 28,91 °.
18. Una composición farmacéutica preparada a partir de forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de la reivindicación 1, en donde la forma polimórfica III del clorhidrato de N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina se caracteriza por un espectro FTIR que tiene una fuerte intensidad de banda en las siguientes posiciones de banda [cm-1]: 3426, 1586, 1089, 762 y un hombro a 1099 cm-1.
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