RS62380B1 - Novi polimorfni oblik n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za lečenje alchajmerove bolesti - Google Patents

Novi polimorfni oblik n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za lečenje alchajmerove bolesti

Info

Publication number
RS62380B1
RS62380B1 RS20211193A RSP20211193A RS62380B1 RS 62380 B1 RS62380 B1 RS 62380B1 RS 20211193 A RS20211193 A RS 20211193A RS P20211193 A RSP20211193 A RS P20211193A RS 62380 B1 RS62380 B1 RS 62380B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
tetrafluoropropoxy
indol
ethyl
polymorphic form
Prior art date
Application number
RS20211193A
Other languages
English (en)
Inventor
Kristine Birklund Andersen
Michael Harold Rock
Diego Heidi Lopez De
Frans Dennis Therkelsen
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58794010&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62380(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS62380B1 publication Critical patent/RS62380B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na novi polimorfni oblik N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Očekuje se da se incidenca Alchajmerove bolesti poveća do 2050. godine sa procenjenom prevalencom od 11 do 16 miliona slučajeva. Trenutno, dve klase lekova su odobrene od strane FDA za upravljanje simptomima Alchajmerove bolesti - inhibitori acetilholinesteraze (AChEI) i N-metil-D-aspartaza (NMDA) receptor antagonist. AChEI su uobičajeno primenjivani kao inicijalno lečenje po dijagnozi. AChEI - donepezil, rivastigmin, galantamin, i takrin - indikovani su za blagu-do-umerenu Alchajmerovu bolest; samo je donepezil odobren za tešku fazu.
[0003] AChEI ne pomažu svakom ko boluje od Alchajmerove bolesti i zapravo nisu efikasni kod mnogo pacijenata. Uzimajući u obzir da AChEI i memantin imaju samo umeren simptomatski efekat i ne mogu da spreče pad usled Alchajmerove bolesti i sporo napredovanje bolesti, postoji velika neispunjena potreba za efektivnijim simptomatskim terapijama i za terapijama za modifikovanje/usporavanje bolesti.
[0004] Upotreba selektivnih 5-HT6 receptor antagonista za lečenje kognitivne disfunkcije predloženo je i bazirano na nekoliko linija rezonovanja. Na primer, pokazano je da selektivni 5-HT6 receptor antagonisti modulišu holinergičku i glutamatergičnu neuronsku funkciju. Aktivnost selektivnih 5-HT6 receptor antagonista pokazana je na životinjskim modelima kognitivne funkcije. Od otkrivanja prvih selektivnih 5-HT6 receptor antagonista, više puta je prijavljena aktivnost ovih selektivnih jedinjenja u in-vivo modelima kognitivne funkcije. N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin, CAS broj 467458-02-2, (ovde takođe označen kao "Lu AE58054") je 5-HT6 receptor antagonist, a njegova hemijska struktura prikazana je ispod:
[0005] Sinteza N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina, njegova primena za lečenje Alchajmerove bolesti, i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ovo jedinjenje opisane su u U.S. Patentu Br.7,157,488 (" '488 patent"). Taj '488 patent dalje opisuje pripremu hidrohloridne soli N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina.
[0006] N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetraffuoropropoksi)benzilamin može se proizvesti u skladu sa postupkom opisanim u WO 11/076212.
[0007] Primenom postupaka iz '488 patenta i iz WO 11/076212, N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorid dobija se kao čvrsta materija.
[0008] Farmaceutske čvrste materije mogu da budu u amorfnim, staklenim ili kristalnim stanjima.
Nadalje, kristalni materijali mogu se javiti kao hidrati ili drugi solvati. Ukoliko se takvo jedinjenje može javiti u više od jedne kristalne strukture (polimorfni oblik), smatra se da jedinjenje pokazuje polimorfizam. Više informacija oko polimorfizma može se naći, na primer kod Caira et al., " Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", Topics in Current Chemistry, Vol.198, Januar 1998, strane 163-208.
[0009] U cilju obezbeđivanja aktivnog farmaceutskog sastojka visokog i reproducibilnog kvaliteta i koji ima dobro definisanu biološku aktivnost, poželjan je aktivan farmaceutski sastojak u najviše moguće termodinamički stabilnom obliku.
[0010] Pronalazači ovog pronalaska otkrili su nov i termodinamički stabilan oblik hidrohloridne soli N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina.
SAŽETAK PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak odnosi se na polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0012] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak pripreme polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida iz suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamina u organskom rastvaraču odabranom sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C.
[0013] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a. dodavanje polimorfnog oblika I, oblika II, amorfnog ili mešavine oblika N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organski rastvarač odabran sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C da bi se proizvela suspenzija;
b. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0014] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a. zasejavanje suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organskom rastvaraču odabranom sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida;
b. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0015] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a. dodavanje polimorfnog oblika I, oblika II, amorfnog ili mešavine oblika N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organski rastvarač odabran sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, heptan, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C da bi se proizvela suspenzija;
b. zasejavanje sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida na temperaturi ispod 60°C;
c. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0016] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za upotrebu kao lek, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i postupak lečenja Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom, koji obuhvata davanje efektivne dnevne doze polimorfnog oblika III N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida pacijentu kome je potrebno takvo lečenje.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0017]
FIG.1: Difraktogram X-zraka praha polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
FIG.2: Difraktogram X-zraka praha izračunat iz kristalne strukture polimorfnog oblika I.
FIG.3: Difraktogram X-zraka praha polimorfnog oblika II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
FIG.4: Difraktogram X-zraka praha izračunat iz kristalne strukture polimorfnog oblika II.
FIG.5: Difraktogram X-zraka praha polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
FIG.6: Prikazuje kristalno pakovanje polimorfnog oblika I i oblika II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
FIG.7: Difraktogrami X-zraka praha polimorfnog oblika III (donja kriva) i mešavine polimorfnog oblika III i polimorfnog oblika IV (gornja kriva).
FIG.8: FTIR spektar polimorfnog oblika III
FIG.9: FTIR spektar polimorfnog oblika I
FIG.10: FTIR spektri za dve serije polimorfnog oblika III prikazani u spektralnom regionu 1130-1050 cm<-1>.
FIG.11: FTIR spektri za dve serije polimorfnog oblika III (obeleženi sa "III") i jedan spektar polimorfnog oblika I (obeležen sa "I") prikazan u spektralnom regionu 1130-1050 cm<-1>.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Pre ovog pronalaska; dve polimorfne modifikacije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida bile su poznate. Polimorfni oblik I za koji je utvrđeno da je termodinamički stabilan oblik na niskoj temperaturi (ispod oko 60°C) i polimorfni oblik II koji je termodinamički stabilan oblik na visokoj temperaturi (iznad oko 60°C). Polimorfni oblik II ima tačku topljenja, kako je ustanovljeno putem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) na 171°C. Polimorfni oblik I transformiše se u polimorfni oblik II nakon zagrevanja u temperaturnom opsegu 120-140°C, zbog čega se tačka topljenja polimorfnog oblika I ne može odrediti. Kristalne strukture oba polimorfna oblika određene su primenom jedne analize X-zraka kristala. Strukturni parametri su dati u Tabeli 1 koja sledi:
Tabela 1 - Strukturni parametri polimorfnog oblika I i oblika II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil] -3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0019] Kristalno pakovanje značajno se razlikuje u dva polimorfna oblika (Fig.6).
[0020] Eksperimenti kristalizacije izvedeni su u potrazi za drugim polimorfnim modifikacijama bez uspeha. Svi eksperimenti dali su polimorfni oblik I i oblik II, zavisno od temperature. Zbog toga je bilo iznenađujuće pronaći nov i termodinamički stabilniji oblik koji je na osnovu DSC veoma sličan polimorfnom obliku I (on se takođe transformiše se u polimorfni oblik II zagrevanjem u temperaturnom opsegu 120°C-140°C), i ima mnoge refleksije pri manjim uglovima zajedničke sa polimorfnim oblikom I u difraktogramu X-zraka praha (XRPD), ali se takođe značajno razlikuje u drugim refleksijama.
[0021] I pored prethodnih neuspelih pokušaja da se pronađu novi polimorfni oblici N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, pronalazači ovog pronalaska pronašli su način kojim se proizvodi novi polimorfni oblik N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji je u nastavku označen kao polimorfni oblik III.
[0022] Otkriveno je da u temperaturnom opsegu gde je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida termodinamički stabilan polimorfni oblik, lakše je proizvesti polimorfni oblik I i II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Ukratko, polimorfni oblik I i oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida imaju kinetičku prednost u odnosu na polimorfni oblik III koji je termodinamički stabilan oblik što čini ovaj polimorfni oblik težim za proizvodnju.
[0023] Polimorfni oblik III naročito je pogodan zbog toga što je termodinamički najstabilniji oblik N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0024] Ovaj pronalazak dalje je opisan u načinima ostvarivanja 1 do 42 (E(1) do E(42)) koji slede:
E(1): Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
E(4): Polimorfni oblik u skladu sa (E1) dalje okarakterisan time što ima difraktogram X-zraka praha koji pokazuje pikove na sledećim 2θ-uglovima: 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° i 28.91°.
E(5): Polimorfni oblik u skladu sa (E1), gde pomenuto jedinjenje ispoljava difraktogram X-zraka praha kakav je prikazan na Fig.5.
E(6): Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida iz suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organskom rastvaraču odabranom sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C.
E(7): Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a) dodavanje polimorfnog I, oblika II, amorfnog ili mešavine oblika N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organski rastvarač odabran sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C da bi se proizvela suspenzija;
b) hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
E(8): Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a) zasejavanje suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organskom rastvaraču odabranom sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil] -3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida; b) hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
E(9): Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, koji obuhvata:
a) dodavanje polimorfnog I, oblika II, amorfnog ili mešavine oblika N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organski rastvarač odabran sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, heptan, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C da bi se proizvela suspenzija;
b) zasejavanje sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida na temperaturi ispod 60°C;
c) hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
E(10): Postupak u skladu sa bilo kojim od (E6) do (E9) gde je mešavina organskih rastvarača takva da se kristalizacija javlja ispod 60°C.
E(11): Postupak u skladu sa bilo kojim od (E6) do (E9), gde je organski rastvarač mešavina acetona i heptana u odnosu 1:4.
E(12): Postupak u skladu sa bilo kojim od (E6) do (E9), gde je organski rastvarač mešavina metanola i toluena u odnosu 1:4.
E(13): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (E1) ili (E4) do (E5) za upotrebu kao lek.
E(14): Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje u skladu sa bilo kojim od (E1) ili (E4) do (E5).
E(15): Farmaceutska formulacija u skladu sa (E14) koja obuhvata farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače.
E(16): Postupak lečenja Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom, koji obuhvata davanje efektivne dnevne doze jedinjenja u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4) do E(5) pacijentu kome je potrebno takvo lečenje.
E(17): Postupak u skladu sa E(16), gde efektivna dnevna doza pomenutog jedinjenja koja je data pacijentu iznosi između oko 5 i oko 120 mg.
E(18): Postupak u skladu sa E(16), gde efektivna dnevna doza pomenutog jedinjenja koja je data pacijentu iznosi između oko 30 i oko 60 mg
E(19): Postupak u skladu sa bilo kojim od E(16) do E(18), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja donepezil.
E(20): Postupak u skladu sa bilo kojim od E(16) do E(18), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja rivastigmin.
E(21): Postupak u skladu sa bilo kojim od E(16) do E(18), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja galantamin.
E(22): Postupak u skladu sa bilo kojim od E(16) do E(18), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja takrin.
E(23): Postupak lečenja bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine demencija kod Parkinsonove bolesti, Hantingtonova horea i Daunov sindrom, koji obuhvata davanje efektivne dnevne doze jedinjenja u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4) do E(5) pacijentu kome je potrebno takvo lečenje
E(24): Postupak lečenja bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine kognitivni poremećaji, kognitivni poremećaji povezani sa starenjem, blago kognitivno oštećenje, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), psihoza (naročito šizofrenija), anksioznost, panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno-komplusivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja, nekom suspstancom indukovan anksiozni poremećaj i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (naročito
1
uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivno komplusivni poremećaj), idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, epilepsija, konvulzije, migrena (uključujući migrenične glavobolje), prekid uzimanja neke supstance (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj, poremećaj ponašanja, poremećaji učenja, demencija (uključujući demenciju kod Alchajmerove bolesti i SIDA-om indukovanu demenciju), Hantingtonova horea, kognitivna oštećenja nakon operacije srčanog bajpasa i presađivanja, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemijskog neuronskog oštećenja, vaskularne demencije, multi-infarktne demencije, amiotrofične lateralne skleroze, i multiple skleroze koja obuhvata davanje efektivne dnevne doze jedinjenja u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4) do E(5) pacijentu kome je potrebno takvo lečenje E(25): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4) do E(5) za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom.
E(26): Jedinjenje u skladu sa E(25), gde doza pomenutog jedinjenja iznosi između oko 5 i oko 120 mg.
E(27): Jedinjenje u skladu sa E(25), gde doza pomenutog jedinjenja iznosi između oko 30 i oko 60 mg.
E(28): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(25)-E(27), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja donepezil.
E(29): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(25)-E(27), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja rivastigmin.
E(30): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(25)-E(27), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja galantamin.
E(31): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(25)-E(27), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja takrin.
E(32): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4)-E(5) za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine demencija kod Parkinsonove bolesti, Hantingtonova horea i Daunov sindrom.
E(33): Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4)-E(5) za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine kognitivni poremećaji, kognitivni poremećaji povezani sa starenjem, blago kognitivno oštećenje, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), psihoza (naročito šizofrenija), anksioznost, panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno-komplusivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja, nekom suspstancom indukovan anksiozni poremećaj i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (naročito uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivno komplusivni poremećaj), idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, epilepsija, konvulzije, migrena (uključujući migrenične glavobolje), prekid uzimanja neke supstance (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj, poremećaj ponašanja, poremećaji učenja, demencija (uključujući demenciju kod Alchajmerove bolesti i SIDA-om indukovanu demenciju), Hantingtonova horea, kognitivna oštećenja nakon operacije srčanog bajpasa i presađivanja, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemijskog neuronskog oštećenja, vaskularne demencije, multi-infarktne demencije, amiotrofične lateralne skleroze, i multiple skleroze.
E(34): Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4)-E(5) za proizvodnju leka za lečenje Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom.
E(35): Upotreba u skladu sa E(34), gde doza pomenutog jedinjenja iznosi između oko 5 i oko 120 mg.
E(36): Upotreba u skladu sa E(34), gde doza pomenutog jedinjenja iznosi između oko 30 i oko 60 mg.
E(37): Upotreba u skladu sa bilo kojim od E(34) do E(36), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja donepezil.
E(38): Upotreba u skladu sa bilo kojim od E(34) do E(36), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja rivastigmin.
E(39): Upotreba u skladu sa bilo kojim od E(34) do E(36), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja galantamin.
E(40):Upotreba u skladu sa bilo kojim od E(34) do E(36), gde inhibitor acetilholinesteraze predstavlja takrin.
E(41): Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4) do E(5) za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine demencija kod Parkinsonove bolesti, Hantingtonova horea i Daunov sindrom.
E(42): Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od E(1) ili E(4) do E(5)za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine kognitivni poremećaji, kognitivni poremećaji povezani sa starenjem, blago kognitivno oštećenje, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), psihoza (naročito šizofrenija), anksioznost, panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno-komplusivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja, nekom suspstancom indukovan anksiozni poremećaj i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (naročito uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivno komplusivni poremećaj), idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, epilepsija, konvulzije, migrena (uključujući migrenične glavobolje), prekid uzimanja neke supstance (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj, poremećaj ponašanja, poremećaji učenja, demencija (uključujući demenciju kod Alchajmerove bolesti i SIDA-om indukovanu demenciju), Hantingtonova horea, kognitivna oštećenja nakon operacije srčanog bajpasa i presađivanja, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemijskog neuronskog oštećenja, vaskularne demencije, multi-infarktne demencije, amiotrofične lateralne skleroze, i multiple skleroze.
1
E(43): Postupak u skladu sa bilo kojim od E(6) do E(10) gde se suspenzija priprema na temperaturi oko 50°C, kao što su 45-55°C.
E(44): Postupak u skladu sa bilo kojim od E(6) do E(10) gde se suspenzija priprema na temperaturi ispod 50°C.
E(45): Polimorfni oblik u skladu sa (E1) okarakterisan time što ima FTIR spektar sa relativno snažnim intenzitetom trake na sledećim položajima trake [cm<-1>]: 3426, 1586, 1089, 762 i ramenu na 1099 cm<-1>.
E(46): Polimorfni oblik u skladu sa (E1) okarakterisan time što ima FTIR spektar u spektralnom regionu 1130-1050 cm<-1>kakav je prikazan na Fig.10.
E(47): Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil] -3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
E(50): Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida okarakterisan time što ima difraktogram X-zraka praha koji pokazuje pikove na sledećim 2θ-uglovima: : 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° i 28.91°.
E(51): Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koji je okarakterisan time što ima difraktogram X-zraka praha kakav je prikazan na Fig.5
E(52): Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koji je okarakterisan time što ima FTIR spektar sa snažnim intenzitetom trake na sledećim položajima trake [cm<-1>]: 3426, 1586, 1089, 762 i ramenu na 1099 cm<-1>.
E(53): Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koji je okarakterisan time što ima FTIR spektar u spektralnom regionu 1130-1050 cm<-1>kakav je prikazan na Fig.10.
Definicije
[0025] N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin je "Lu AE58054". Lu AE58054 je 5-HT6receptor antagonist i njegova hemijska struktura prokazana je u nastavku:
[0026] Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida okarakterisan je time što ima difraktogram X-zraka praha (XRPD) koji pokazuje pikove na sledećim 2θ-uglovima: 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26° i 19.97°, određenije na sledećim 2θ-uglovima: 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.95°, 19.97°, 22.53° i 23.65° i još određenije na sledećim 2θ-uglovima: 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° i 28.91°.
[0027] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida okarakterisan je time što ima difraktogram X-zraka praha koji pokazuje pikove na sledećim 2θ-uglovima: 4.62°, 6.95°, 13.90°, 17.40°, 20.15° i 24.97°.
[0028] Polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida okarakterisan je time što ima difraktogram X-zraka praha koji pokazuje pikove na sledećim 2θ-uglovima: 4.29°, 8.56°, 12.84°, 15.34°, 17.92° i 28.75°.
[0029] XRPD koji su ovde dati indikovani su kao ± 0.10 (°2θ).
[0030] Čvrste materije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijene postupcima iz '488 patenta i iz WO 11/76212 su polimorfni oblik I i oblik II.
[0031] "Terapeutski efektivna količina" jedinjenja kako se ovde koristi označava neku količinu dovoljnu da izleči, ublaži ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata davanje pomenutog jedinjenja. Količina adekvatna da se postigne to definisana je kao "terapeutski efektivna količina". Efektivne količine za svaku svrhu zavisiće od težine bolesti ili povrede kao i mase i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje pogodne doze mođže postići primenom rutinskog eksperimentisanja, konstruisanjem matrice vrednosti i ispitivanjem različitih tačaka u matrici, što sve ulazi u uobičajene veštine iskusnog lekara.
[0032] Pojam "lečenje" i "tretiranje" kako se ovde koristi označava vođenje i negovanje pacijenta u cilju pobeđivanja nekog stanja, kao što su bolest ili poremećaj. Pojam je namenjen da uključi pun spektar lečenja za dato stanje od kojeg pacijent boluje, kao što su davanje aktivnog jedinjenja da se ublaže simptomi ili komplikacije, da se odloži progresija bolesti, poremećaja ili stanja, da se ublaže ili olakšaju
1
simptomi i komplikacije, i/ili da se izleči ili eliminiše bolest, poremećaj ili stanje kao i da se spreči to stanje, gde se pod prevencijom podrazumeva vođenje i negovanje pacijenta u cilju pobeđivanja bolesti, stanja, ili poremećaja i uključuje davanje aktivnih jedinjenja radi sprečavanja početka simptoma ili komplikacija. Bez obzira na pomenuto, profilaktičko (preventivno) i terapeutsko (kurativno) lečenje su dva odvojena aspekta pronalaska. Pacijent koji se tretira poželjno je sisar, naročito čovek.
[0033] Tipično, lečenje prema ovom pronalasku uključuje dnevno davanje jedinjenja ovog pronalaska. To može da uključi jedno dnevno davanje, ili davanje dva puta na dan ili čak i češće.
[0034] "Terapeutski efektivna doza" polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida je neka količina dovoljna da obezbedi vidljivo terapeutsko poboljšanje u poređenju sa klinički vidljivim simptomima osnovne linije i simptomima Alchajmerove bolesti izmerenim putem ADAS-cog, i demencije povezane sa Alchajmerovom bolešću koja je tretirana u vezi sa kombinovanom terapijom.
[0035] "Trenutno-oslobađanje" namenjeno je da uključi uobičajeno oslobađanje, kod kojeg oslobađanje leka počinje odmah posle davanja. Kako se ovde koristi, pojam "trenutno oslobađanje" uključuje dozne oblike koji omogućavaju da se lek rastvori u gastrointestinalnim sadržajima, bez namere da se odloži ili prolongira rastvaranje ili apsorpcija leka. Cilj je da se lek oslobodi brzo posle davanja, na primer da može da oslobodi najmanje 80% leka protiv demencije unutar približno 30 minuta nakon početka rastvaranja u testu rastvaranja.
[0036] Pojam "inhibitor acetilholinesteraze" poznat je stručnjacima iz ove oblasti i uključuje jedinjenja odabrana iz grupe koju čine donepezil, rivastigmin, galantamin i takrin. FDA odobrene doze inhibitora acetilholinesteraze obuhvaćene su ovim pronalaskom. Na primer, postupci pokrivaju doze donepezila koje su se pokazale efikasnim u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima lečenja blage do umerene Alchajmerove bolesti, od 5 mg ili 10 mg date oralno jednom dnevno. Doza od 23 mg donepezila oralno jednom dnevno takođe je odobrena za lečenje umerene do teške Alchajmerove bolesti.
[0037] Pojam "dnevno" označava dati, kontinualni dvadesetčetvoročasovni (24) period.
[0038] Pojam "doza" se ovde koristi da označi davanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u jednom doznom obliku pacijentu koji se tretira. U nekim načinima ostvarivanja, doza je jedna oralna formulacija. U nekim načinima ostvarivanja, doza je formulisana kao tableta, kapsula, pilula, ili flaster koji se primenjuje na pacijentu.
[0039] Pojam "efektivna dnevna doza" označava ukupnu količinu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida datu pacijentu kome je potrebna terapija u kontinualnom, dvadesetčetvoročasovnom (24) periodu. Kao neograničavajući primer koji se ovde koristi da isključivo prikaže značenje pojma, efektivne dnevne doze od 90 mg značiće i uključivaće primenu jedne doze od 90 mg u dvadesetčetvoročasovnom periodu, primenu dve doze od 45 mg svaka unutar dvadesetčetvoročasovnog perioda, i primenu tri doze od 30 svaka u
1
dvadesetčetvoročasovnom periodu, i tako dalje. Kada se daje polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida na ovakav način, tj. više od jednom u dvadesetčetvoročasovnom periodu, takva davanja mogu se ravnomerno rasporediti kroz dvadesetčetvoročasovni period ili se čak mogu dati jednovremeno ili jedna za drugom.
[0040] Pojam "dozni opseg" kako se ovde koristi odnosi se na gornju i donju granicu prihvatljive varijacije količine specificiranog agensa. Tipično, doza agensa u bilo kojoj količini unutar specificiranog opsega može se davati pacijentima koji se podvrgavaju lečenju.
Farmaceutske kompozicije
[0041] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0042] U daljem načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku formulaciju koja obuhvata polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i opciono farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida može davati sam ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili ekscipijensima, bilo u jednoj ili više doza. Farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu se formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima kao i bilo kojim drugim poznatim adjuvansima i ekscipijensima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one opisane u Remington-u: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
[0043] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne čvrste razblaživače ili punioce, sterilni vodeni rastvor i razne organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, bela zemlja, saharoza, ciklodekstrin, talk, agar, pektin, akacija, sterainska kiselina i niži alkil etri celuloznog kukuruznog skroba, krompirov skrob, talk, magnezijumstearat, želatin, laktoza, gume, i slično. Drugi adjuvansi ili aditivi koji se obično koriste za ovakve svrhe kao što su boje, arome, konzervansi itd. mogu se i ovde primeniti pod uslovom da su kompatiblni sa aktivnim sastojcima.
[0044] Farmaceutske kompozicije obrazovane kombinovanjem polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i farmaceutski prihvatljivih nosača, zatim se lako daju u raznim doznim oblicima pogodnim za opisane puteve davanja. Ove formulacije mogu se uvesti u dozni oblik postupcima poznatim u oblasti farmacije.
1
[0045] Formulacije ovog pronalaska pogodne su za oralno davanje mogu biti prisutne kao pojedinačne jedinice kao što su kapsule ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, i koje mogu da uključuju jedan pogodni ekscipijens ili više njih. Oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku praha ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili tečnoj emulziji ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Ukoliko se čvrsti nosač koristi za oralno davanje, preparat se može tabletirati, smestiti u čvrstu želatinastu kapsulu u obliku praha ili peleta ili može biti u obliku dražeje ili lozenge.
[0046] Bez ograničavanja obima pronalaska, primer formulacije sa trenutnim oslobađanjem jednodnevne 30 mg doze polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida je kako sledi:
Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida 32.75 mg Dvobazni kalcijumfosfat 222.0 mg Koloidni silicijumdioksid NF (Aerosil 200) 3.900 mg Magnezijumsterat NF (Biljnog razreda) 1.300 mg
[0047] Ova formulacija može biti inkapsulirana npr. u želatinastu kapsulu veličine #3.
[0048] Na sličan način, mogu se pripremiti farmaceutske kompozicije koje obuhvataju davanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida gde su dozni opsezi koji se primenjuju iznose između oko 5 mg i oko 120 mg.
Postupci lečenja
[0049] Ovde je obezbeđena kombinovana terapija korisna za lečenje blage, umerene i teške Alchajmerove bolesti, kao i simptoma povezanih sa blagom do umerenom Alchajmerovom bolešću. Kako je razmatrano u nastavku, postupci ovde obezbeđeni imaju brojne prednosti.
[0050] Pojam "Alchajmerova bolest" odnosi se na progresivnu bolest ljudskog centralnog nervnog sistema. Ona se manifestuje demencijom tipično kod starih, dezorijentacijom, gubitkom pamćenja, teškoćom u govoru, računanju, ili vizuelno-prostornim veštinama, i psihijatrijskim manifestacijama. Ona je povezana sa degenerativnim neuronima u nekoliko regiona mozga. Pojam "demencija" kako se ovde koristi uključuje, ali nije ograničen na, Alchajmerovu demenciju sa psihotičnim simptomima ili bez njih.
[0051] U određenom načinu ostvarivanja, terapeutski postupci koji su ovde obezbeđeni su efektivni za lečenje blage, umerene i teške Alchajmerove bolesti kod nekog subjekta. Faze Alchajmerove bolesti
1
dalje uključuju "umereno težak kognitivni pad," koji je takođe označen kao "umerena ili Alchajmerova bolest srednjeg stadijuma;" "težak kognitivni pad," koji je takođe označen kao "umereno teška ili Alchajmerova bolest srednjeg stadijuma;" i "veoma težak kognitivni pad," koji je takođe označen kao "teška ili uznapredovala Alchajmerova bolest." Umereno težak kognitivni pad naznačen je velikim prazninama u pamćenju i teškoćama u kognitivnim funkcijama. U tom stadijumu, pomoć pri obavljanju većine dnevnih aktivnosti postaje od suštinskog značaja. Kod teškog kognitivnog pada, poteškoće sa pamćenjem nastavljaju da se pogoršavaju, mogu se javiti značajne promene u ličnosti pa je pogođenim pojedincima potrebna opsežna pomoć sa uobičajenim dnevnim aktivnostima. Uznapredovali stadijum Alchajmerove bolesti ili veoma težak kognitivni pad je konačni stadijum bolesti kada pojedinci gube mogućnost da reaguju na svoju okolinu, mogućnost da govore i, konačno, mogućnost da kontrolišu kretanje.
[0052] U još jednom načinu ostvarivanja, pacijent koji se treba tretirati kombinovanom terapijom ovog pronalaska pokazuje MMSE rezultat od između 12 i 22. "MMSE" se odnosi na Malu skalu za procenu mentalnog stanja koja se koristi u zajednici kognitivnih procena.
[0053] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na postupak lečenja Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom, koji obuhvata davanje efektivne dnevne doze polimorfnog oblika III N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida pacijentu kome je potrebno takvo lečenje. U daljem načinu ostvarivanja, efektivna dnevna doza polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koja je data pacijentu iznosi između oko 5 i oko 120 mg. U daljem načinu ostvarivanja, efektivna dnevna doza polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koja je data pacijentu iznosi između oko 30 i oko 60 mg. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja donepezil. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja rivastigmin. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja galantamin. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja takrin.
[0054] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na postupak lečenja bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine demencija kod Parkinsonove bolesti, Hantingtonova horea i Daunov sindrom, koji obuhvata davanje efektivne dnevne doze polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida pacijentu kome je potrebno takvo lečenje.
[0055] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na postupak lečenja bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine kognitivni poremećaji, kognitivni poremećaji povezani sa starenjem, blago kognitivno oštećenje, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), psihoza (naročito šizofrenija), anksioznost, panični poremećaj sa agorafobijom ili
1
bez nje, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivnokomplusivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja, nekom suspstancom indukovan anksiozni poremećaj i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (naročito uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivno komplusivni poremećaj), idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, epilepsija, konvulzije, migrena (uključujući migrenične glavobolje), prekid uzimanja neke supstance (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj, poremećaj ponašanja, poremećaji učenja, demencija (uključujući demenciju kod Alchajmerove bolesti i SIDA-om indukovanu demenciju), Hantingtonova horea, kognitivna oštećenja nakon operacije srčanog bajpasa i presađivanja, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemijskog neuronskog oštećenja, vaskularne demencije, multi-infarktne demencije, amiotrofične lateralne skleroze, i multiple skleroze koja obuhvata davanje efektivne dnevne doze polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida pacijentu kome je potrebno takvo lečenje.
[0056] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom. U daljem načinu ostvarivanja, doza polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida iznosi između oko 5 i oko 120 mg. U daljem načinu ostvarivanja, doza polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida iznosi između oko 30 i oko 60 mg. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja donepezil. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja rivastigmin. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja galantamin. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja takrin.
[0057] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine demencija kod Parkinsonove bolesti, Hantingtonova horea i Daunov sindrom.
[0058] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine kognitivni poremećaji, kognitivni poremećaji povezani sa starenjem, blago kognitivno oštećenje, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), psihoza (naročito šizofrenija), anksioznost, panični poremećaj sa agorafobijom ili
2
bez nje, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivnokomplusivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja, nekom suspstancom indukovan anksiozni poremećaj i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (naročito uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivno komplusivni poremećaj), idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, epilepsija, konvulzije, migrena (uključujući migrenične glavobolje), prekid uzimanja neke supstance (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj, poremećaj ponašanja, poremećaji učenja, demencija (uključujući demenciju kod Alchajmerove bolesti i SIDA-om indukovanu demenciju), Hantingtonova horea, kognitivna oštećenja nakon operacije srčanog bajpasa i presađivanja, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemijskog neuronskog oštećenja, vaskularne demencije, multi-infarktne demencije, amiotrofične lateralne skleroze, i multiple skleroze.
[0059] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za proizvodnju leka za lečenje Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom. U daljem načinu ostvarivanja, doza polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida iznosi između oko 5 i oko 120 mg. U daljem načinu ostvarivanja, doza polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida iznosi između oko 30 i oko 60 mg. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja donepezil. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja rivastigmin. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja galantamin. U daljem načinu ostvarivanja, inhibitor acetilholinesteraze predstavlja takrin.
[0060] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine demencija kod Parkinsonove bolesti, Hantingtonova horea i Daunov sindrom.
[0061] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja odabranog iz grupe koju čine kognitivni poremećaji, kognitivni poremećaji povezani sa starenjem, blago kognitivno oštećenje, poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju, maniju, bipolarne poremećaje), psihoza (naročito šizofrenija), anksioznost, panični poremećaj sa agorafobijom ili bez nje, agorafobija bez istorije paničnog poremećaja, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivno-komplusivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, akutni stresni poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj zbog opšteg medicinskog stanja, nekom suspstancom indukovan anksiozni poremećaj i anksiozni poremećaj koji nije drugačije specifikovan (naročito uključujući generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj, i opsesivno komplusivni poremećaj), idiopatska i lekovima indukovana Parkinsonova bolest, epilepsija, konvulzije, migrena (uključujući migrenične glavobolje), prekid uzimanja neke supstance (uključujući, supstance kao što su opijati, nikotin, duvanski proizvodi, alkohol, benzodiazepini, kokain, sedativi, hipnotici, itd.), poremećaji spavanja (uključujući narkolepsiju), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj, poremećaj ponašanja, poremećaji učenja, demencija (uključujući demenciju kod Alchajmerove bolesti i SIDA-om indukovanu demenciju), Hantingtonova horea, kognitivna oštećenja nakon operacije srčanog bajpasa i presađivanja, šloga, cerebralne ishemije, povrede kičmene moždine, povrede glave, perinatalne hipoksije, zastoja srca, hipoglikemijskog neuronskog oštećenja, vaskularne demencije, multi-infarktne demencije, amiotrofične lateralne skleroze, i multiple skleroze.
EKSPERIMENTALNA SEKCIJA
Difraktogrami X-zraka praha (XRPD)
[0062] Difraktogrami X-zraka praha (XRPD) izmereni su na PANalytical X'Pert PRO X-zračnom Difraktometru koji koristi CuKα1zračenje. Uzorci su izmereni u reflektivnom režimu u 2θ-opsegu 3-40° primenom X'celeratorskog detektora. Podaci difrakcije indikovani su ± 0.10 (°2θ).
IR spektri dobijeni Fourier-ovom transformisanom infracrvenom spektroskopijom (FTIR)
[0063] Infracrveni spektri (IR spektri) zabeleženi su na TENSOR 27 FTIR spektrometru od BRUKER-a opremljenim sa jedinicom za oslabljenu ukupnu refleksiju (ATR) sa jednim dijamantskim reflektujućim elementom. Spektri su dobijeni primenom spektralne rezolucije od 1 cm<-1>i 32 skena. Date IR trake indikovane su kao ± 1 cm<-1>.
Primer 1: Sinteza N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida
[0064] Sinteza N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida može se naći i u U.S. Patentu Br.7,157,488. Videti npr. kolonu 109, red 1 kroz kolonu 110, red 3 za sintezu koja počinje komercijalno dostupnim 6-fluoroindolom.
Primer 2: Pripremanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida
[0065] 6 mL rastvarača ili mešavine rastvarača dodaje se u staklenu bočicu zajedno sa polimorfnim oblikom I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil] -3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Dodata količina jedinjenja određuje se pretpostavljenom rastvorljivošću u relevantnom rastvaraču ili sistemu rastvarača. Ukoliko se dobije bistar rastvor, anti-rastvarač i/ili dodatni polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil]-3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dodaje se dok ne postane suspenzija na relevantnoj temperaturi. Suspenzija se zgušnjava tokom produženog vremenskog perioda. Rezultat eksperimenta guste suspenzije procenjuje se filtriranjem čvrstog materijala i merenjem XRPD na izolovanoj čvrstoj materiji.
Gusta suspenzija u mešavini rastvarača toluen/acetonitril na 50°C:
[0066] 6 mL toluen/acetonitril (4:1) mešavine rastvarača dodato je u staklenu bočicu i dodato je 100mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Dobijena suspenzija zagrevana je na 50°C. Dobijen je bistar rastvor i dodato je još 50 mg. Suspenzija je mešana tokom jednog meseca na 50°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
Gusta suspenzija u mešavini rastvarača aceton/heptan na 50°C:
[0067] 6 mL aceton/heptan (1:4) mešavine rastvarača dodato je u staklenu bočicu i dodato je 100mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Dobijena suspenzija zagrevana je na 50°C. Suspenzija je mešana tokom jedne nedelje na 50°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
Gusta suspenzija u mešavini rastvarača metanol/toluen na 50°C:
[0068] 6 mL metanol/toluen (1:9) mešavine rastvarača dodato je u staklenu bočicu i dodato je 100mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Posle umešavanja, dodatnih 1 mL anti-rastvarača (toluen) dodato je 50mg polimorfnog
2
oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
Umešavanje je dalo bistar rastvor i 1 mL toluena dodato je i dodatnih 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Umešavanje i dalje daje bistar rastvor i ukupna zapremina od 8 mL podeljena je na dva dela. U 4 mL rastvora dodatnih 1 mL toluena dodato je i dodatnih 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Dobijena suspenzija zagrevana je na 50°C. Dobijen je bistar rastvor i supstanca je dodavana dok nije dobijena suspenzija. Suspenzija je mešana tokom jedne nedelje na 50°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
Gusta suspenzija u izopropil acetatu na 50°C:
[0069] 6 mL izopropil acetata dodato je u staklenu bočicu i dodato je 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Dobijena suspenzija zagrevana je na 50°C. Dobijen je bistar rastvor i dodato je dodatnih 50 mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Supstanca je dodavana dok nije dobijena suspenzija na 50°C. Suspenzija je mešana tokom jedne nedelje na 50°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil]-3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
Gusta suspenzija u etil acetatu na 50°C:
[0070] 6 mL etil acetataa dodato je u staklenu bočicu i dodato je 150mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Dobijena suspenzija zagrevana je na 50°C na ploči sa termičkom mešalicom. Dobijen je bistar rastvor i dodato je 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dodato je dok nije dobijena suspenzija. Ta suspenzija je mešana tokom jednog meseca na 50°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil] -3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
[0071] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida transformisan je u polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida kada je suspendovan na 50°C. Kako se nije formirao nikakav solvat, to pokazuje da je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida manje rastvorljiv i samim tim termodinamički stabilan na 50°C.
Gusta suspenzija u izopropil acetatu na 25°C:
[0072] 6 mL izopropil acetata dodato je u staklenu bočicu i dodato je 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Suspenzija je mešana tokom jednog meseca na 25°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
Gusta suspenzija u dihlorometanu na 25°C:
[0073] 6 mL dihlorometana dodato je u staklenu bočicu i dodato je 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Suspenzija je mešana tokom jednog meseca na 25°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
Gusta suspenzija u 2-butanolu na 25°C:
[0074] 6 mL 2-butanola dodato je u staklenu bočicu i dodato je 100mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Suspenzija je mešana tokom jednog meseca na 25°C. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
[0075] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida transformisan je u polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida kada je suspendovan na 25°C. Kako se nije formirao nikakav solvat, to pokazuje da je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida manje rastvorljiv i samim tim termodinamički stabilan na 25°C.
Gusta suspenzija u mešavini rastvarača metanol/toluen na 5°C:
[0076] 6 mL metanol/toluen (1:9) mešavine rastvarača dodato je u staklenu bočicu i dodato je 100mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Posle umešavanja, dodatnih 1 mL anti-rastvarača (toluen) dodato je 50mg polimorfnog
2
oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
Umešavanje je dalo bistar rastvor i 1 mL toluena dodato je i dodatnih 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Umešavanje i dalje daje bistar rastvor i ukupna zapremina od 8 mL podeljena je na dva dela. U 4 mL rastvora dodatnih 1 mL toluena dodato je i dodatnih 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Zasićeni supernatant zajedno sa malom količinom čvrste materije iz dobijene suspenzije transferovano je u staklenu bočicu i mešano u frižideru na 5°C tokom tri meseca. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijen je kako je procenjeno putem XRPD.
[0077] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida transformisan je u polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida kada je suspendovan na 5°C. Kako se nije formirao nikakav solvat, to pokazuje da je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida manje rastvorljiv i samim tim termodinamički stabilan na 5°C.
Primer 3: Pripremanje polimorfnog polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida zasejavanjem
[0078] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (3858 g) u mešavini acetonitrila (4.55kg) i toluena (5 kg) zagrevan je na 80°C da bi se dobio bistar rastvor. Taj rastvor je zatim ohlađen na 45°C pre zasejavanja sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (4.8g), a zatim dodatno ohlađen na 42°C. Nakon 18 sati, dodat je deo toluena (7.2kg), praćen dodatnim delom toluena (16.7 kg) i mešano na približno.45°C tokom 3 dana, ohlađeno i filtrirano da bi dalo polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koji je opran toluenom (3.9 kg). Jedinjenje je osušeno da bi dalo polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (3.722 kg).
[0079] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (40g) u toluenu (480 mL) pod atmosferom azota zagrevan je na 110°C pre laganog hlađenja na 52°C. Suspenzija je zatim zasejana sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana preko noći. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Temperatura suspenzije snižena je na 45°C pre zasejavanja sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-
2
il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana preko noći. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
Suspenzija na 45°C je zasejana sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana tokom dva dana. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je mešavina polimorfnog oblika II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
Temperatura suspenzije snižena je na 40°C pre zasejavanja sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana preko noći. Mali uzorak suspenzije izdvojen je ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je mešavina polimorfnog oblika II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Acetonitril (50 mL) je dodat pre zasejavanja sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešan preko noći na 40°C. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je polimorfni oblik III N- [2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida sa tragovima polimorfnog oblika I.
[0080] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (40g) u izopropil acetatu (480 mL) pod atmosferom azota zagrevan je na 81°C da bi dao bistar rastvor pre laganog hlađenja na 50°C, a zatim je zasejan sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešan preko noći. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida sa tragovima polimorfnog oblika I ili III. Temperatura suspenzije snižena je na 45°C pre zasejavanja sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil]-3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana preko noći. Mali uzorak suspenzije izdvojen je ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida sa tragovima polimorfnog oblika I ili III. Suspenzija na 45°C je zasejana sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana tokom tri dana. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem XRPD je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida sa tragovima polimorfnog oblika I/III. Suspenzija na 45°C je zasejana sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i mešana tokom šest dana. Mali uzorak suspenzije izdvojen je, ohlađen i filtriran; dobijena čvrsta materija analizirana putem je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin
2
hidrohlorida. Rastvor je ohlađen na 5°C i izdvojen filtracijom, osušen pod sniženim pritiskom da bi dao polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (37.6 g).
[0081] Zagrevanje polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u toluenu kako je prethodno opisano obezbeđuje formiranje polimorfnog oblika II posle hlađenja sa 110°C jer je polimorfni oblik II najstabilniji na temperaturama iznad 60°C, a lakše še se formira od polimorfnog oblika III. Snižavanjem temperature i dodavanjem acetonitrila gustoj suspenziji i samim tim dobijanjem veće rastvorljivosti, dobija se polimorfni oblik III. Tragovi polimorfnog oblika I mogu se dobiti posle uparavanja rastvarača tokom filtriranja što ukazuje da se polimorfni oblik I lakše obrazuje u poređenju sa polimorfnim oblikom III na nižim temperaturama.
[0082] Polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (49 g), u mešavini acetonitrila (74 mL) i toluena (74 mL) zagrevan je na 84°C da bi se dobio bistar rastvor pod atmosferom azota. Rastvor je polako ohlađen na 45°C tokom približno 1 sat pre zasejavanja sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (100mg) i mešan između 41-43°C tokom približno 1.5 sati. Toluen (200mL) je polako dodat uz održavanje temperature između 40-43 °C. Suspenzija je zatim polako zagrejana na 50 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom 17 sati. Suspenzija je zatim polako ohlađena na 31°C i filtrirana i oprana mešavinom toluena (162 mL) i acetonitrila (18 mL). Jedinjenje je osušeno da bi dalo polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida (44.8g).
Primer 4: Eksperimenti kristalizacije isparavanjem
[0083] 4.5 mL etil acetata i 45mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dodato je u staklenu bočicu i mešano tokom nekoliko minuta da bi se dobio bistar rastvor. Rastvor je podeljen na tri dela.
[0084] 1/3 rastvora održavana je na 25°C, bez poklopca, radi bržeg uparavanja što daje polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0085] 1/3 rastvora održavana je na 50°C, bez poklopca, radi bržeg uparavanja što daje polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0086] 1/3 rastvora održavana je na 50°C, sa poklopcem sa veoma malim otvorom, radi sporog uparavanja što daje polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
2
[0087] 3 mL 2 butanon/heptan (1:4) mešavine rastvarača i 45mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dodato je u staklenu bočicu i mešano tokom nekoliko minuta što daje suspenziju.1 mL 2-butanona dodato je, međutim i dalje se mogao zapaziti čvrst materijal.1 mL rastvora uklonjeno je i 1 mL 2-butanona dodato je i dobijen je bistar rastvor. Rastvor je podeljen na tri dela.
[0088] 1/3 rastvora održavana je na 25°C, bez poklopca, radi bržeg uparavanja što daje polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0089] 1/3 rastvora održavana je na 50°C, bez poklopca, radi bržeg uparavanja što daje polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0090] 1/3 rastvora održavana je na 50°C, sa poklopcem sa veoma malim otvorom, radi sporog uparavanja što daje polimorfni oblik I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
[0091] Uparavanje rastvarača iz rastvora N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida na 25°C i 50°C obezbeđuje formiranje polimorfnog oblika I i II, ali ne i oblika III. Rezultati ovih eksperimenata ukazuju da polimorfni oblik I i oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida imaju kinetičku prednost u odnosu na polimorfni oblik III koji je termodinamički stabilan oblik na ovim temperaturama.
Primer 5: Relativna stabilnost polimorfnog oblika I, II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida
[0092] Zasićeni rastvor pripremljen je zagrevanjem 1.6 mL izopropil acetata i 0.4 mL heptana na 70°C i dodavanjem 50mg polimorfnog oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Mešanje tokom dva sata, zatim u stanju bez mešanja na 70°C preko noći daje zasićeni rastvor u kojem se može zapaziti čvrst materijal.
[0093] Supernatant je podeljen u dva ampule i održavan na 60°C i 70°C.
[0094] 5mg polimorfnog oblika I, II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dodato je u 60°C rastvor i gde je mešanje nastavljeno na 60°C tokom jednog i četiri dana, respektivno. Procena posle jednog dana dala je mešavinu polimorfnog oblika II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, a polimorfni oblik I je nestao. Procena posle četiri dana dala je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida i tragove polimorfnog oblika III.
[0095] 2.5mg polimorfnog oblika I, II i III N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dodato je u 70°C rastvor i ostavljeno bez mešanja na 70°C
2
tokom tri dana. Procena je dala polimorfni oblik II i I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, a polimorfni oblik III je nestao.
[0096] Polimorfni oblik I, II i III N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida umešavani su u jednakim količinama i suspendovani u izopropil acetatu na 60°C. Posle jednog dana preostala je samo mešavina polimorfnog oblika II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil] -3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dok je polimorfni oblik I nestao. Nakon četiri dana može se zapaziti da se polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3 -il)etil]-3 -(2,2,3,3 -tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida transformiše u polimorfni oblik II. To pokazuje da je polimorfni oblik I N-[2-(6-ffuoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida manje stabilan od polimorfnog oblika III, a polimorfni oblik II je termodinamički stabilan na ovoj temperaturi. Činjenica da je transformacija spora ukazuje da je blizu tranzicione temperature između polimorfnog oblika II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida. Na 70°C transformacija je brža, a suspenzija jednakih količina polimorfnog oblika I, II i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida koja je ostavljena bez mešanja vraća se u polimorfni oblik II u roku od tri dana. To pokazuje da je polimorfni oblik II N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida termodinamički stabilan na 70°C.
Primer 6: Rastvorljivost u organskim rastvaračima
[0097] Termodinamička rastvorljivost polimorfnog oblika I i III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida izmerena je protresanjem viška količine dva polimorfna oblika u organskom rastvaraču u zatvorenom kontejneru na sobnoj temperaturi (oko 23°C). Nakon postizanja ravnoteže, uzorak je povučen, čvrsta materija filtrirana ili centrifugirana, a bistar filtrat/supernatant procenjen putem HPLC na 217nm. Talog je procenjen putem XRPD da bi se odredio polimorfni oblik.
Tabela 2: Rastvorljivost polimorfnog oblika III i oblika I N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organskim rastvaračima.
Eksperimenti rastvorljivosti u organskim rastvaračima pokazuju da polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida je nešto manje rastvorljiv i samim tim termodinamički stabilan na sobnoj temperaturi (oko 23 °C).
Primer 7: Pripremanje mešavine polimorfnog oblika III i polimorfnog oblika IV.
[0098] Zasićeni rastvor etanola i polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida pripremljen je na sobnoj temperaturi. Gusta suspenzija ostavljena je da postigne ravnotežu uz konstantno mešanje. Mali uzorak guste suspenzije koji sadrži i tečni i čvrst materijal izdvaja se pipetom i ostavlja da ispari.
[0099] Mešavina polimorfnog oblika III i polimorfnog oblika IV N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida dobijena je kako je procenjeno putem XRPD (Fig. 7).
[0100] Karakteristični XRPD pikovi polimorfnog oblika IV navedeni su u nastavku (±0.10 (°2θ)): 17.52, 17.73, 1920, 19.72, 2030, 21.60, 23.07, 23.87, 26.41
Primer 8: FTIR spektri polimorfnog oblika III i polimorfnog oblika I.
[0101] IR spektri polimorfnog oblika I i polimorfnog oblika III zabeleženi su kako je prethodno opisano.
Tabela 3: FTIR položaji traka i relativni intenzitet za polimorfni oblik I i polimorfni oblik III
1

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida, naznačen time, što ima difraktogram X-zraka praha koji pokazuje pikove na sledećim 2θuglovima ± 0.10: 4.63°, 6.94 °, 13.89 °, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° i 28.91°.
  2. 2. Polimorfni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuto jedinjenje ispoljava difraktogram X-zraka praha kakav je prikazan na Fig.5.
  3. 3. Polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, naznačen time, što ima FTIR spektar sa relativno snažnim intenzitetom trake na sledećim položajima trake [cm<-1>]: 3426, 1586, 1089, 762 i ramenu na 1099 cm<-1>.
  4. 4. Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata: a. mešanje suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organskom rastvaraču odabranom sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C; i b. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
  5. 5. Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata: 2 a. dodavanje polimorfnog oblika I, polimorfnog oblika II, amorfnog ili mešavine oblika N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organski rastvarač odabran sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C da bi se proizvela suspenzija i mešanje te suspenzije; i b. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
  6. 6. Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata: a. zasejavanje suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organskom rastvaraču odabranom sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida; b. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
  7. 7. Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata: a. dodavanje polimorfnog oblika I, polimorfnog oblika II, amorfnog ili mešavine oblika N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u organski rastvarač odabran sa liste koju čine acetonitril, proprionitril, aceton, metanol, etanol, heptan, toluen i ksileni (orto, meta ili para) ili njihova mešavina, na temperaturi ispod 60°C da bi se proizvela suspenzija; b. zasejavanje sa polimorfnim oblikom III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida na temperaturi ispod 60°C; c. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 4-7, gde je organski rastvarač mešavina metanola i toluena u odnosu 1:4.
  9. 9. Postupak za pripremu polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata: a. mešanje suspenzije N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida u mešavini acetona i heptana u odnosu 1:4 na temperaturi ispod 60°C; i b. hvatanje polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu kao lek.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12, gde dnevna doza pomenutog jedinjenja iznosi između oko 30 i oko 60 mg.
  14. 14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-3 za proizvodnju leka za lečenje Alchajmerove bolesti kao dopunske terapije lečenju acetilholinesterazom.
  15. 15. Upotreba prema zahtevu 14, gde dnevna doza pomenutog jedinjenja iznosi između oko 30 i oko 60 mg.
  16. 16. Postupak prema bilo kom od zahteva 4 do 7 gde se suspenzija proizvodi na temperaturnom opsegu 45°C - 55°C.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, gde je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida naznačen time, što ima difraktogram X-zraka praha koji pokazuje pikove na sledećim 2θ-uglovima ± 0.10: 4.63°, 6.94 °,13.89 4 °, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° i 28.91°.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija pripremljena od polimorfnog oblika III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida prema zahtevu 1, gde je polimorfni oblik III N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida naznačen time, što ima FTIR spektar sa snažnim intenzitetom trake na sledećim položajima trake [cm<-1>]: 3426, 1586, 1089, 762 i ramenu na 1099 cm<-1>.
RS20211193A 2014-07-04 2015-07-03 Novi polimorfni oblik n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za lečenje alchajmerove bolesti RS62380B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201400369 2014-07-04
EP15733469.9A EP3164385B1 (en) 2014-07-04 2015-07-03 Novel polymorphic form of n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-yl)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzylamine hydrochloride for the treatment of alzheimer's
PCT/EP2015/065176 WO2016001398A1 (en) 2014-07-04 2015-07-03 Novel polymorphic form of n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-yl)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzylamine hydrochloride for the treatment of alzheimer's

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62380B1 true RS62380B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=58794010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211193A RS62380B1 (sr) 2014-07-04 2015-07-03 Novi polimorfni oblik n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za lečenje alchajmerove bolesti

Country Status (42)

Country Link
US (1) US10071963B2 (sr)
EP (1) EP3164385B1 (sr)
JP (2) JP6643330B2 (sr)
KR (1) KR102399374B1 (sr)
CN (3) CN112961095A (sr)
AP (1) AP2016009643A0 (sr)
AR (1) AR101109A1 (sr)
AU (1) AU2015282909B2 (sr)
CA (1) CA2951794C (sr)
CL (1) CL2017000002A1 (sr)
CO (1) CO2017000019A2 (sr)
CR (1) CR20160605A (sr)
CY (1) CY1124594T1 (sr)
DK (1) DK3164385T3 (sr)
DO (1) DOP2017000001A (sr)
EA (1) EA035894B1 (sr)
EC (1) ECSP17000222A (sr)
ES (1) ES2893619T3 (sr)
GE (2) GEP20227368B (sr)
HR (1) HRP20211596T8 (sr)
HU (1) HUE056368T2 (sr)
IL (1) IL249428B (sr)
JO (1) JO3639B1 (sr)
LT (1) LT3164385T (sr)
MA (1) MA40345B1 (sr)
MX (1) MX377013B (sr)
MY (1) MY190715A (sr)
NZ (1) NZ727251A (sr)
PE (1) PE20170522A1 (sr)
PH (1) PH12016502477A1 (sr)
PL (1) PL3164385T3 (sr)
PT (1) PT3164385T (sr)
RS (1) RS62380B1 (sr)
RU (1) RU2016151637A (sr)
SG (1) SG11201610334XA (sr)
SI (1) SI3164385T1 (sr)
SM (1) SMT202100575T1 (sr)
SV (1) SV2016005353A (sr)
TN (1) TN2016000549A1 (sr)
TW (1) TWI665188B (sr)
UA (1) UA121547C2 (sr)
WO (1) WO2016001398A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3333154A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sandoz Ag Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ305838B6 (cs) * 2001-03-29 2016-04-06 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylaminy jako antagonisté receptoru 5-HT6
TW201139370A (en) * 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
CN105175307A (zh) 2014-11-18 2015-12-23 苏州晶云药物科技有限公司 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016151637A (ru) 2018-08-08
GEAP202114363A (en) 2021-12-10
CL2017000002A1 (es) 2017-06-23
DOP2017000001A (es) 2017-03-31
JP2017519829A (ja) 2017-07-20
GEP20227368B (en) 2022-03-25
KR102399374B1 (ko) 2022-05-17
US20170152227A1 (en) 2017-06-01
PT3164385T (pt) 2021-10-07
SMT202100575T1 (it) 2021-11-12
SI3164385T1 (sl) 2021-10-29
BR112017000127A2 (pt) 2018-01-23
MX377013B (es) 2025-03-07
HUE056368T2 (hu) 2022-02-28
JO3639B1 (ar) 2020-08-27
SG11201610334XA (en) 2017-01-27
CO2017000019A2 (es) 2017-05-31
PE20170522A1 (es) 2017-05-28
WO2016001398A1 (en) 2016-01-07
HRP20211596T1 (hr) 2022-01-07
KR20170023019A (ko) 2017-03-02
CN112961094A (zh) 2021-06-15
HRP20211596T8 (hr) 2022-03-04
ES2893619T3 (es) 2022-02-09
CY1124594T1 (el) 2022-07-22
CN106458889A (zh) 2017-02-22
ECSP17000222A (es) 2017-02-24
EP3164385A1 (en) 2017-05-10
LT3164385T (lt) 2021-10-11
MA40345A (fr) 2021-04-28
EA201692485A1 (ru) 2017-05-31
IL249428A0 (en) 2017-02-28
JP6643330B2 (ja) 2020-02-12
AP2016009643A0 (en) 2016-12-31
TW201625525A (zh) 2016-07-16
CR20160605A (es) 2017-04-24
PH12016502477B1 (en) 2017-04-10
CA2951794A1 (en) 2016-01-07
CN112961095A (zh) 2021-06-15
UA121547C2 (uk) 2020-06-25
AU2015282909B2 (en) 2019-02-07
EA035894B1 (ru) 2020-08-27
EP3164385B1 (en) 2021-09-08
CA2951794C (en) 2023-03-07
TWI665188B (zh) 2019-07-11
RU2016151637A3 (sr) 2019-01-28
MX2016016895A (es) 2017-04-27
US10071963B2 (en) 2018-09-11
MA40345B1 (fr) 2021-10-29
PH12016502477A1 (en) 2017-04-10
MY190715A (en) 2022-05-12
AR101109A1 (es) 2016-11-23
NZ727251A (en) 2023-06-30
JP2020059724A (ja) 2020-04-16
PL3164385T3 (pl) 2021-12-20
DK3164385T3 (da) 2021-10-11
SV2016005353A (es) 2017-03-23
IL249428B (en) 2019-10-31
TN2016000549A1 (en) 2018-04-04
AU2015282909A1 (en) 2017-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018327357B2 (en) Neuroactive steroids and their methods of use
JP2915338B2 (ja) 新規化合物
JP2018505147A (ja) プリドピジンのｌ−酒石酸塩
CA2700160A1 (en) Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
JP2008534470A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩及び多形
JP2022530630A (ja) ＧｌｙＴ１阻害剤の固体形態
RU2607515C2 (ru) Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-n-{ 4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил} -бензолсульфонамид
US20080261959A1 (en) Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2&#39;-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine
BR112014001530B1 (pt) Formas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butiln-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)- fenil]-benzeno sulfonamida, composição farmacêutica e método de produção da mesma
JP5575663B2 (ja) 置換された２−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
CN102993213A (zh) 有机化合物
RS62380B1 (sr) Novi polimorfni oblik n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-il)etil]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksi)benzilamin hidrohlorida za lečenje alchajmerove bolesti
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
US20180177781A1 (en) Novel crystalline forms
WO2021104257A1 (zh) 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用
HK1236528A1 (en) Novel polymorphic form of n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-yl)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzylamine hydrochloride for the treatment of alzheimer&#39;s
HK1236528B (en) Novel polymorphic form of n-[2-(6-fluoro-lh-indol-3-yl)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)benzylamine hydrochloride for the treatment of alzheimer&#39;s
CN110267661A (zh) 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐
OA18216A (en) Novel polymorphic form of N-[2-(6-fluoro-LHindol-3-YI)ethyl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) benzylamine hydrochloride for the treatment of Alzheimer&#39;s.
BR112017000127B1 (pt) Forma polimórfica iii do cloridrato de n-[2-(6-fluoro-1hindol-3-il)etil]-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina, processos de preparação da mesma, sua composição farmacêutica e seu uso
TWI885324B (zh) 環己烯酮化合物之結晶形
KR20200061867A (ko) 도네페질 이온성 액체 및 이의 용도