JP2915338B2 - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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JP2915338B2
JP2915338B2 JP8018679A JP1867996A JP2915338B2 JP 2915338 B2 JP2915338 B2 JP 2915338B2 JP 8018679 A JP8018679 A JP 8018679A JP 1867996 A JP1867996 A JP 1867996A JP 2915338 B2 JP2915338 B2 JP 2915338B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規化合物、その製
法および医学的障害の治療における使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】ＥＰ−Ｂ−２２３４０
３（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・
カンパニー（Beecham Group plc）はパロキセチン（par
oxetine）・塩酸塩・ヘミ水和物およびそのある種の医
学的障害における使用を記載する。この明細書の実施例
８には、水含有溶媒から結晶化することにより、１１８
℃で融解し、８９０、１２００、１４９０、３４００お
よび３６４０ｃｍ-1でＩＲバンドを有する、プレートレ
ットとしてのパロキセチン・塩酸塩・無水物（paroxeti
ne hydrochloride anhydrate）の製法を記載する。この
物質を、本明細書中にて以下、形態Ｚと称する。その
後、実施例８に記載の製法を繰り返すが、いずれの型の
パロキセチン・塩酸塩・無水物も得ることができず、他
に該書面にてその無水和物を生成する方法の別の経路ま
たは変法を明示する記載は何もない。
【０００３】パロキセチン・塩酸塩・無水和物はまた、
エルセバイアー（Elsevier）により公開される、インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
ックス（International Journal of Pharmaceutics）４
２、（１９８８）１３５〜１４３頁に開示されている。
該無水和物はパロキセチン・塩酸塩を無水プロパン−２
−オールより結晶化させることにより製造されるとされ
ている。次に、この方法を繰り返し、パロキセチン・塩
酸塩のプロパン−２−オール溶媒和物を得た。換言すれ
ば、その生成物には結合したプロパン−２−オールがあ
る。この結合したプロパン−２−オールは真空オーブン
乾燥のような通常の乾燥手段では除去できない。
【０００４】実質的に結合したプロパン−２−オールの
ないパロキセチン・塩酸塩・無水和物は該文献には記載
されておらず、その結果、必然的に、かかる生成物を生
成する方法も何ら開示されていない。今回、実質的に結
合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸
塩・無水和物を製造する方法が見いだされた。さらに
は、意外にも、その製法に従って、新たな４種の形態の
パロキセチン・塩酸塩・無水和物が見いだされた。これ
らの形態を、以下、本明細書中にて、各々、Ａ、Ｂ、Ｃ
およびＤという。形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについての特
性データはＥＰ−Ａ−２２３４０３の実施例８にて示さ
れる特性データに対応していない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセ
チン・塩酸塩・無水和物を提供する。本発明はまた、実
質的に結合した有機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・
無水和物を提供する。本発明はさらに、実質的にプロパ
ン−２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物
（ただし、形態Ｚ以外の形態である）を提供する。実質
的に結合した有機溶媒のないとは、通常の真空オーブン
乾燥条件下、生成物の結晶格子中にプロパン−２−オー
ルが溶媒和、すなわち、結合して保持される量よりも少
ないことをいうと解される。
【０００６】本発明はまた、実質的に結合した有機溶媒
のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物の製造におけ
る、先駆体としてプロパン−２−オール溶媒和物以外の
パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を提供する。かかる溶
媒和物は、例えば、プロパン−１−オールおよびエタノ
ールのようなアルコール（プロパン−２−オールを除
く）に由来する溶媒和物；酢酸のような有機酸に由来す
る溶媒和物；ピリジンのような有機塩基に由来の溶媒和
物；アセトニトリルのようなニトリルに由来の溶媒和
物；アセトンのようなケトンに由来の溶媒和物；テトラ
ヒドロフランのようなエーテルに由来の溶媒和物；クロ
ロホルムのような塩素化炭化水素に由来の溶媒和物；お
よびトルエンのような炭化水素に由来の溶媒和物を包含
する。
【０００７】好ましくは、実質的に結合したプロパン−
２−オールのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物は、
実質的に純粋な形態で得られる。適当には、実質的に結
合したプロパン−２−オールのないパロキセチン・塩酸
塩・無水和物は、５０％を越える、好ましくは６０％を
越える、さらに好ましくは７０％を越える、よりさらに
好ましくは８０％を越える、その上さらに好ましくは９
０％を越えるパロキセチン・塩酸塩・無水和物の純度で
提供される。最も好ましくは、パロキセチン・塩酸塩・
無水和物は、実質的に純粋な形態にて、すなわち、実質
的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセチン
・塩酸塩・無水和物が９５％を越える純度の形態にて提
供される。
【０００８】実質的に結合したプロパン−２−オールの
ないパロキセチン・塩酸塩・無水和物からなる本発明
は、非結合水、換言すれば、結晶化水以外の水を含有し
てもよいことがわかるであろう。典型的には、重量／重
量に基づき、結合した有機溶媒の量は、２.０％未満、
好ましくは１.８％未満、より好ましくは１.５％未満、
さらにより好ましくは１.０％未満、その上さらに好ま
しくは０.５％未満、最も好ましくは０.１％未満であ
る。一般に、本明細書に記載の％はすべて、特記しない
限り、重量／重量に基づいている。
【０００９】実質的に結合したプロパン−２−オールの
ないまたは実質的に結合した有機溶媒のないパロキセチ
ン・塩酸塩・無水和物の好ましい形態は； i）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）；（以
下に記載） ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）；（以
下に記載） iii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）；
（以下に記載） iv）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）；（以
下に記載） を包含する。パロキセチン・塩酸塩・無水和物の形態
は、相互に、およびＥＰ−Ｂ−０２２３４０３およびイ
ンターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシュー
ティクス、４２、（１９８８）、１３５〜１４３に記載
の操作を実施して得られる物質と、結晶形状、溶媒分
析、またはＩＲ、融点、Ｘ線回折、ＮＭＲ、ＤＳＣ、顕
微鏡検査法、および一の形態を他の形態と区別する他の
分析技法によって区別できる。
【００１０】例えば、実質的に溶媒のない形態Ａは、以
下の分析データにより他の形態と区別される。形態Ａ
は、ＨＰＬＣのような常法により測定して実施例１に記
載の物質と同様の純度にて得られた場合、約１２３−１
２５℃の融点を有し、約５１３、５３８、５７１、５９
２、６１３、６６５、７２２、７６１、７８３、８０
６、８１８、８３９、８８８、９０６、９２４、９４
７、９６６、９８２、１００６、１０３４、１０６８、
１０９１、１１３４、１１９４、１２２１、１２４８、
１２８６、１３４０、１３８７、１４９３、１５１３、
１５６２、１６０４、３４０２、３６３１ｃｍ-1で顕著
なＩＲバンド（図１および２）を有する。ＤＳＣ発熱試
験（１０℃／分で測定した場合）は、オープンパンの使
用で約１２６℃で最大を示し、クローズドパンの使用で
約１２１℃で最大を示す。形態Ａはまた、図７に図示さ
れるような、例えば、６.６、８.０、１１.２、１３.１
°２θに特徴的なピークがあるＸ線回折図と実質的に同
様なＸ線回折図、および図１０に図示されるような、例
えば１５４.３、１４９.３、１４１.６、１３８.５ｐｐ
ｍで特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルと実
質的に同様なスペクトルを有する。
【００１１】実質的に溶媒のない形態Ｂは、以下の分析
データによって、すなわち、ＨＰＬＣのような常法で測
定して実施例７に記載の物質と同様の純度にて得られた
場合、約１３８℃の融点を有し、約５３８、５７４、６
１４、６７５、７２２、７６２、７８２、８１５、８３
３、８８４、９２５、９３８、９７０、９８６、１００
６、１０３９、１０６９、１０９４、１１１４、１１４
２、１１８２、１２３０、１２７４、１３０４、１４８
８、１５１０、１５７４、１６０４、１６３１ｃｍ-1で
顕著なＩＲバンド（図３および４）を有することにより
他の形態と区別される。ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で
測定した場合）は、オープンおよびクローズドパンの両
方で、約１３７℃の最大値を示す。形態Ｂはさらに、図
８に図示される、例えば、５.７、１１.３、１２.４、
１４.３°２θに特徴的なピークがあるＸ線回折図と実
質的に同様なＸ線回折図、および図１１に示される、例
えば１５４.６、１４８.３、１５０.１、１４１.７、１
４２.７、１３９.０ｐｐｍで特徴的なピークを有する固
体ＮＭＲスペクトルと実質的に同様な固体スペクトルを
有する。
【００１２】形態Ｃは、以下のデータにより、すなわ
ち、ＨＰＬＣのような常法により測定して実施例８に記
載の物質と同様の純度にて得られた場合、約１６４℃の
融点を有し、約５４０、５７４、６１５、６７４、７２
０、７６０、７７９、８０２、８２９、８４０、８８
６、９３５、９６５、９８４、１００７、１０３４、１
０９２、１１０９、１１３９、１１８３、１２１８、１
２４０、１２６３、１２８０、１５０７、１５４０、１
５５８、１５９８、１６５２ｃｍ-1で顕著なＩＲバンド
（図５および６）を有することにより他の形態と区別さ
れる。ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定した場合）
は、オープンおよびクローズドパンの両方にて約１６１
℃の最大値を示す。形態Ｃはまた、図９に図示される、
例えば１０.１、１２.１、１３.１、１４.３°２θで特
徴的なピークがある、Ｘ線回折図と実質的に同様な回折
図、および図１０における、例えば１５４.０、１４８.
５、１４３.４、１４０.４ｐｐｍで特徴的なピークのあ
る固体ＮＭＲスペクトルと実質的に同様なスペクトルを
有する。
【００１３】形態Ｄは、以下の分析データにより、すな
わち、常法、例えばＨＰＬＣにより測定して、実施例１
４に記載の物質と同様な純度にて得られた場合、約１２
５℃の融点を有する半結晶固体として存在することによ
り他の形態と区別される。形態Ｄはまた、本明細書に記
載する方法を用いてトルエン先駆体溶媒和物から製造し
た場合と本質的に同様な物理的特性を有し、該トルエン
先駆体溶媒和物が約１６３１、１６０３、１５５５、１
５１３、１５０３、１４８９、１３４０、１２７５、１
２４０、１２２１、１１８５、１１６８、１１４０、１
１１３、１１０１、１０７６、１０３７、１００７、９
８６、９６８、９３５、９２４、８８５、８４１、８１
８、７８３、７６０、７４２、７２０、６９８、６７
２、６１２、５７２、５３７および４６５ｃｍ-1で顕著
なＩＲバンド、および７.２、９.３、１２.７および１
４.３°２θで特徴的なＸ線回折ピークを有することに
より特徴付けられる。
【００１４】パロキセチン・塩酸塩・無水和物の個々の
試料がどの特定の形態であるかという問題は、当業者で
あれば、実施例および他の常套手段により得られる前記
したデータについて通常の技法を用いて容易に決定され
る。好ましくは、形態ＡおよびＢは針状晶であるのに対
して、形態Ｃは針状晶またはプリズム晶として存在す
る。本発明はまた、実質的にプロパン−２−オールのな
いパロキセチン・塩酸塩・無水和物の製法であって、パ
ロキセチン・塩酸塩を、 ｉ）パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成し、通常
の乾燥手段により除去されない有機溶媒または有機溶媒
の混合液；または ii）パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成するかま
たは形成しないが、通常の真空オーブン乾燥により除去
できる有機溶媒または有機溶媒の混合液 のいずれかにて結晶化させ、その後、ｉ）の場合、置換
剤を用いて溶媒和した溶媒または混合溶媒を置換し、i
i）の場合、その溶媒を除去することからなる方法を提
供する。
【００１５】本発明はまた、パロキセチン・塩酸塩・溶
媒和物（プロパン−２−オール溶媒和物を除く）の製法
であって、パロキセチン・塩酸塩を、パロキセチン・塩
酸塩との溶媒和物を形成し、通常の乾燥手段により除去
されない有機溶媒または溶媒の混合液中にて結晶化させ
ることからなる方法を提供する。本発明はまた、実質的
に結合した有機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・無水
和物の製法であって、置換剤を用いてパロキセチン・塩
酸塩・無水和物から溶媒和した溶媒または混合溶媒を置
換することからなる方法を提供する。本発明の一の好ま
しい態様において、パロキセチン・塩酸塩・無水和物の
結晶化は、パロキセチン遊離塩基の有機溶媒または混合
溶媒中溶液を乾燥塩化水素気体と接触させることにより
なされる。
【００１６】別法として、パロキセチン・塩酸塩の結晶
化の前に、水を共沸蒸留により除去してもよい。したが
って、適当な溶媒は、ピリジンおよびプロパン−２−オ
ールのような水と共沸混合物を形成する溶媒を包含す
る。水の共沸除去を促進するのに用いることができる溶
媒の混合液もまた適当である。かくして、本発明のもう
一つ別の態様において、パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水
和物を、水との共沸混合物を形成する、実質的に水のな
い適当な溶媒に溶解させることにより、パロキセチン・
塩酸塩・無水和物を結晶化させる。適当には、溶媒を蒸
留により除去し、水がすべて除去されるまで実質的に水
のない新しい溶媒を加える。パロキセチン・塩酸塩・ヘ
ミ水和物またはその遊離塩基は、ＥＰ−Ｂ−０２２３４
０３に記載の操作に従って製造できる。
【００１７】有機溶媒は、塩酸塩・無水和物に変換され
る結晶化の時に、十分な水のない程度まで水がないよう
にしなければならない。実質的に水のない有機溶媒は通
常の方法にて得られる。例えば、該有機溶媒は、モレキ
ュラーシーブを用いて乾燥するような慣用的技法を用い
て乾燥させることができ、または購入できる。使用すべ
き有機溶媒または混合溶媒の選択を包含する、どの形態
の生成物が得られるかに影響を及ぼす因子は、所望する
生成物の個々の形態に依存する。溶媒の除去方法もま
た、所望する生成物の個々の形態に依存するのは明らか
である。
【００１８】方法i）の場合、結晶化したパロキセチン
・塩酸塩との溶媒和物を形成し、通常の乾燥手段により
除去されない有機溶媒または混合溶媒は、慣用的実験操
作により決定される。このような有機溶媒は、例えば、
アルコール、特にプロパン−２−オール、エタノールお
よびプロパン−１−オールのようなアルカノール；酢酸
のような有機酸；ピリジンのような有機塩基；アセトニ
トリルのようなニトリル；アセトンのようなケトン；テ
トラヒドロフランのようなエーテルおよびクロロホルム
のような塩素化炭化水素を包含するが、これらに限定さ
れない。方法i）により生成されるパロキセチン・塩酸
塩・溶媒和物を、適当には、単離し、真空下で乾燥する
ような通常の方法により乾燥し、ある程度またはすべて
の遊離または非結合溶媒を除去する。遊離溶媒だけが除
去されるように乾燥の程度を調節することが望ましく、
それは意外なことである。ついで、結合溶媒を水または
超臨界二酸化炭素のような置換剤で置換する。慣用的実
験操作により選択される他の置換剤を用いることも可能
である。
【００１９】好ましくは、置換剤として水蒸気または水
を用いてもよい。パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を、
溶媒を置換するのに十分な量の水と、十分な時間である
が、塩酸塩・ヘミ水和物への変換を生じさせるのに十分
でない時間接触させる。水の量、その水の形態、例えば
液体または気体、パロキセチン・塩酸塩・溶媒和物を水
と接触させる時間の長さは、溶媒和物により異なる。こ
れは問題の溶媒和物の溶解度に大きく依存する。パロキ
セチン・塩酸塩・溶媒和物の水に対する個々の比率を、
後記する実施例（実施例１、４〜６、９〜１１、１３お
よび１５）に示す。ピリジン溶媒和物は、例えばプロパ
ン−２−オール溶媒和物よりも水によく溶解すると考え
られる。かくして、希塩酸を用いた場合、共通イオン効
果が適用され、溶媒の溶解を、ついで塩酸塩・ヘミ水和
物への変換を妨げる手助けとなるかもしれない。
【００２０】水と接触させて結合した溶媒を置換した
後、生成物を、適当には、例えば、真空下、高温で乾燥
させる。適当には、五酸化リンのような乾燥剤を用いて
乾燥を行う。超臨界二酸化炭素を用いる場合、パロキセ
チン・塩酸塩・溶媒和物から最適な溶媒除去が得られる
ように、二酸化炭素の流速、温度および圧力を調整す
る。一般に、高圧二酸化炭素を、例えば、約２,５００
ｐｓｉで用いる。さらに、５０〜８０℃のような高温を
用いることが好ましい。より好ましくは５５〜７５℃で
ある。好ましくは、方法i）を用いて形態Ａを製造す
る。好ましくは、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ａ）の先駆体溶媒和物の結晶化は、パロキセチン・塩
酸塩・無水和物（形態Ａ）の先駆体溶媒和物の種を加え
ることにより促進できる。また、パロキセチン・塩酸塩
・無水和物（形態Ａ）の種を用いて、パロキセチン・塩
酸塩・無水和物（形態Ａ）の先駆体溶媒和物の結晶化を
促進してもよい。
【００２１】方法ii）について、パロキセチン・塩酸塩
との溶媒和物を形成するかまたは形成しないが、通常の
真空オーブン乾燥により除去できる有機溶媒または有機
溶媒の混合液は、慣用的実験操作により決定することが
できる。パロキセチン・塩酸塩との結合した溶媒和物を
形成するが、通常の真空オーブン乾燥により除去できる
溶媒は、例えばトルエンである。好ましくは、トルエン
を用いて形態Ｄを製造する。パロキセチン・塩酸塩・無
水和物（形態Ｄ）の先駆体溶媒和物の結晶化を、パロキ
セチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の先駆体溶媒和物
の種を添加することにより促進してもよい。パロキセチ
ン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の種を用いて、パロキ
セチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）の先駆体溶媒和物
の結晶化を促進してもよい。
【００２２】パロキセチン・塩酸塩との結合した溶媒和
物を形成しないが、慣用的真空オーブン乾燥により除去
できる溶媒は、例えば、ブタン−１−オールおよび酢酸
エチルである。ブタン−１−オールを用いて形態Ｂを製
造するのが好ましく、ブタン−１−オールまたは酢酸エ
チルを用いて形態Ｃを製造するのが好ましい。形態Ｂが
必要ならば、該化合物を実施例７に記載の操作に従っ
て、または同様にして製造してもよい。好ましくは、形
態Ｂの種を用いて形態Ｂの結晶化を促進する。形態Ｃが
必要ならば、該化合物を実施例８および１２の記載に従
って、または同様にして製造してもよい。形態Ｃの種を
用いて形態Ｃの結晶化が促進されるのもまた明らかであ
る。
【００２３】形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの種結晶は、本明
細書に記載の操作に従って製造してもよく、または英
国、シーエム１９・５エイダブリュ、エセックス、サー
ド・アベニュー、ニュー・フロンティア・サイエンス・
パークにあるスミスクライン・ビーチャム、コーポレー
ト・インテレクチュアル・プロパティに請求すれば自由
に入手可能である。形態ＡはＢＲＬ２９０６０Ｆであ
る；形態ＢはＢＲＬ２９０６０Ｇである；形態ＣはＢＲ
Ｌ２９０６０Ｈである；形態ＤはＢＲＬ２９０６０Ｈで
ある。形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの種のサンプルはまた、
スコットランド、エイビー２・１アールワイ、アバディ
ーン、ストリート・マッカー・ドライブ２３番、ＮＣＩ
ＭＢより入手できる。
【００２４】実質的にプロパン−２−オールのないパロ
キセチン・塩酸塩・無水和物および形態Ａ、Ｂ、Ｃおよ
びＤ（そのすべてを、以下、「本発明の生成物」とい
う）を用いて以下の障害を治療し、予防することができ
る。 アルコール症 不安症 鬱病 脅迫障害 パニック障害 慢性痛 肥満症 老年痴呆症 片頭痛 大食 食欲不振 社会恐怖症 月経前緊張症候群 青年期性鬱病 トリコチロマニー 気分変調 物質乱用 これらの障害を、本明細書にて「障害」と称する。
【００２５】本発明は、さらには、有効量および／また
は予防量の本発明の生成物をそれを必要とする患者に投
与することにより一またはそれ以上の障害を治療および
／または予防する方法を提供する。本発明は、さらに
は、障害の治療および／または予防にて用いるための医
薬組成物であって、本発明の生成物を医薬上許容される
担体と混合してなる医薬組成物を提供する。本発明はま
た、障害を治療および／または予防するための本発明の
生成物の使用を提供する。本発明はまた、障害を治療お
よび／または予防するための医薬の製造における本発明
の生成物の使用を提供する。好ましい障害は、鬱病、Ｏ
ＣＤおよびパニックを包含する。本発明の組成物は、通
常、経口投与に適しているが、非経口投与用の溶解性処
方もまた本発明の範囲内である。
【００２６】該組成物は、遊離塩基として換算して通常
１〜２００ｍｇ、さらに５〜１００ｍｇ、例えば１０〜
５０ｍｇ（例、１０、１２.５、１５、２０、２５、３
０または４０ｍｇ）の活性成分を含有する単位投与形と
してヒト患者に投与される。最も好ましくは、単位投与
量は遊離塩基に基づき換算して活性成分２０ｍｇを含有
する。このような組成物は、通常、活性薬剤の合計量が
遊離塩基を基礎として５〜４００ｍｇの活性成分が投与
されるように、一日当たり、１〜６回、例えば、一日に
付き２、３または４回投与される。最も好ましくは、単
位用量を一日に一回投与する。
【００２７】好ましい単位投与形は錠剤またはカプセル
を包含する。本発明の組成物は、混合、充填および圧縮
のような慣用的混合方法により処方される。本発明にお
いて用いるのに適当な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊
剤、着色剤、フレーバーおよび／または保存剤を包含す
る。これらの薬剤は通常の手段により、例えば、市販の
抗うつ剤で用いるのと同様の方法にて用いることができ
る。医薬組成物は、例えば、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３
および米国特許第４,００７,１９６号に記載されている
ものを包含し、そこで本発明の生成物は活性成分として
用いられる。
【００２８】
【実施例】以下に実施例を用いて本発明を説明する。 実施例１ 実質的に結合したプロパン−２−オールのない結晶性パ
ロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒
和物 パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物（１５０ｇ）を、丸
底フラスコ中、プロパン−２−オール（１０００ｍｌ）
およびトルエン（３００ｍｌ）と共に撹拌し、煮沸加熱
した。溶媒を蒸留により除去し、水がすべて除去された
ことを意味する、沸点が約８２℃に達するまで、新たな
プロパン−２−オールを加えることで全体の容量を維持
した。
【００２９】該混合物を、自発的に結晶化する、約５０
℃に冷却した。フラスコの内容物は速やかに粘性ペース
トになり、それをプロパン−２−オール（約５００ｍ
ｌ）で希釈し、激しく撹拌した。得られた懸濁液を約３
０℃に冷却し、真空下で濾過し、注意して大気中水分の
吸着を回避した。溶媒湿式ケーキを、五酸化リン上、高
真空にて乾燥した。溶媒和パロキセチン・塩酸塩の収量
１５１ｇ、プロパン−２−オール含量１３.０％（ＮＭ
Ｒ推定）。赤外線スペクトル（ヌジョール）は、６６７
ｃｍ-1で特に特徴的なバンドを示した。
【００３０】ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ａ） パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物
（１１０ｇ、プロパン−２−オール含量１３.０％）を
水（２７５ｍｌ）と一緒にビーカー中にて２０分間撹拌
した。混合物を真空下で濾過し、湿式固体を、五酸化リ
ン上、真空下で乾燥し、重量を安定化させた。パロキセ
チン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の収量９１.０ｇ。
水分含量０.１３％（ＫＦ）、プロパン−２−オール含
量０.０５％（ＮＭＲ推定）。 融点：１２３−１２５℃。
【００３１】ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）は、
オープンパンを用いて約１２６℃で最大値を、クローズ
パンを用いて約１２１℃で最大値を示した。赤外線スペ
クトル（ヌジョール）は、６６５、３６３１および３４
０２ｃｍ-1で特に特徴的なバンドを示した（図１および
２参照）。 元素分析：パロキセチン・塩酸塩・無水和物として 計算値(％)：Ｃ，６２.３８；Ｈ，５.７９；Ｎ，３.８
３ 測定値(％)：Ｃ，６２.１０；Ｈ，５.８９；Ｎ，３.６
７ 該試料をさらにＸ線粉末回折（図７参照）および固体Ｃ
１３ＮＭＲ（図１０参照）により試験した。
【００３２】実施例２ パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物 パロキセチン遊離塩基（４２.０９ｇ）をプロパン−２
−オール（ファイソンズ（Fisons）ＳＬＲグレード、２
１０ｍｌ）に溶かし、２０.８ｇの塩化水素が吸収され
るまで、塩化水素気体をプロパン−２−オール（１５７
ｇ）含有の冷却フラスコ中に通気した。この溶液３９ｇ
（約４.６ｇの塩化水素を含有）を、速やかに、パロキ
セチン溶液に加え、該混合物を激しく撹拌した。約１分
後、結晶化が始まり、該混合物はすぐに撹拌できないペ
ーストとなり、それを１時間放置した。生成物を濾過に
より収集し、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）で洗浄
し、真空下、外界温度で乾燥し、酸化リンを入れたデシ
ケーターにて重量を安定化させた。該試料をＮＭＲ分光
測定法により分析し、重量で約６％プロパン−２−オー
ルを含有することが判明した。該試料の一部を５０℃に
セットした真空オーブンに入れ、さらに４日間を費やし
て、さらに重量を安定化させた。ＮＭＲ分光測定法は該
試料が約２重量％のプロパン−２−オールを含有するこ
とを示した。
【００３３】実施例３ パロキセチン・塩酸塩・プロパン−３−オール溶媒和物 パロキセチン遊離塩基（５２.３７ｇ）を乾燥プロパン
−２−オール（２５０ｍｌ）に溶かし、塩化水素気体の
乾燥プロパン−２−オール中溶液（５０ｇ溶液、約５.
８ｇの塩化水素を含有）を激しく撹拌しながら速やかに
加えた。約３０秒後、結晶化が始まり、該混合物を外界
温度でさらに３０分間撹拌し、完全に結晶化させた。生
成物を真空濾過により単離し、乾燥プロパン−２−オー
ル（２５ｍｌ）で洗浄し、外界温度で、真空下、酸化リ
ンを入れたデシケーター中にて乾燥させた。３日後、試
料をＮＭＲにより分析し、１０.５％プロパン−２−オ
ールを含有することが判明した。残りの物質をさらに３
日間乾燥させ、デシケーター中、真空下、新たな酸化リ
ンを用いて重量を安定化させた。ＮＭＲ分析は生成物が
５.７％ｗ／ｗのプロパン−２−オールを含有すること
を示した。
【００３４】実施例４ 実質的に結合したピリジンのない結晶性パロキセチン・
塩酸塩・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・ピリジン溶媒和物の製造 約２％プロパン−２−オール含有のパロキセチン・塩酸
塩（２０.０ｇ）を熱ピリジン（２００ｍｌ）に溶か
し、溶媒の一部を蒸留に除去した。フラスコを密封し、
冷却して、その後、淡赤色溶液が自発的に結晶化した。
粘性懸濁液を十分に撹拌し、濾過し、大気中水分への過
度の暴露を回避し、固体をフィルター上、ピリジン（２
５ｍｌ）で洗浄した。生成物を、五酸化リン上、高真空
下で乾燥させた。収量２２.０ｇ。
【００３５】顕微鏡試験は、該生成物が針状晶の形態で
あることを示し、ＮＭＲによる分析は１５.２重量％の
ピリジンの存在を示した（１：１溶媒和物についての理
論値１７.７７％）。該ピリジン溶媒和物の赤外線スペ
クトル（ヌジョール）は、ヘミ水和物および無水和物
（形態Ａ）の赤外線スペクトルと異なり、特に３０００
ｃｍ-1領域で顕著なバンドがなかった。ピリジン溶媒和
物はまた、別個のＸ線粉末回折パターンを示した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造 パロキセチン・塩酸塩・ピリジン溶媒和物（５.００
ｇ）をビーカー中の５モルＨＣl（２５ｍｌ）に加え、
５分間撹拌した。混合物を濾過し、十分にドレインし、
水（１５ｍｌ）で洗浄した。結晶を、五酸化リン上、高
真空下で乾燥した。収量４.００ｇ。赤外線スペクトル
（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ａ）と一致し、ＮＭＲ分析によりピリジンは検出でき
なかった。
【００３６】実施例５ 実質的に結合した酢酸のないパロキセチン・塩酸塩・無
水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・酢酸溶媒和物の製造 約２％プロパン−２−オール含有のパロキセチン・塩酸
塩（３０.０ｇ）を熱氷酢酸（１２０ｍｌ）に溶かし、
該溶媒の一部を蒸留により除去した。フラスコを密封
し、一夜冷却した。その透明淡黄色溶液にパロキセチン
・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）を接種し、超音波処理
し、室温で数時間撹拌した。混合物を２４時間放置し、
濾過し、生成物を、水酸化カリウムを入れたデシケータ
ー中、高真空下で乾燥させた。収量１７.２９ｇ。
【００３７】ＮＭＲ分析は１３.５重量％の酢酸の存在
を示した（１：１溶媒和物についての理論値１４.１０
％）。酢酸溶媒和物の赤外線スペクトル（ヌジョール）
はパロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物および無水和物
（形態Ａ）の両方のスペクトルと異なり、特に１７０５
ｃｍ-1で結合酢酸の存在を示す強バンドを示し、３００
０ｃｍ-1領域にて顕著なバンドがなかった。酢酸溶媒和
物はまた異なるＸ線粉末回折パターンを示した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造 パロキセチン・塩酸塩・酢酸溶媒和物（１.００ｇ）を
５モル塩酸（５ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。混合
物を濾過し、十分にドレインし、五酸化リンを入れたデ
シケーター中、高真空下で該結晶を乾燥させた。収量
０.８０ｇ。赤外線スペクトル（ヌジョール）により生
成物がパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）であ
ることを確認した。ＮＭＲ分析は約０.４％の酢酸の存
在を示した。顕微鏡試験は、該物質が破片針状晶の形態
であることを示した。
【００３８】実施例６ 実質的に結合アセトニトリルのないパロキセチン・塩酸
塩・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・アセトニトリル溶媒和物の
製造 実施例１の方法を用いて調製したパロキセチン・塩酸塩
・無水和物（形態Ａ）（１０.８ｇ）を円錐形フラスコ
中の加温無水アセトニトリル（４０ｍｌ）に溶かし、密
封し、冷蔵庫中で１時間冷却し、その間に結晶が分離し
た。混合物を超音波処理に付して、冷蔵庫に戻し、一夜
放置した。その内容物は粘性ペーストとなった。翌朝、
該ペーストを激しく振盪し、超音波に付して破砕し、混
合物を濾過した。生成物を、五酸化リンを入れたデシケ
ーター中、高真空下で感想させた。収量９.３０ｇ、ア
セトニトリル含量２.５％（ＮＭＲによる）。
【００３９】ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ａ）の製造 パロキセチン・塩酸塩・アセトニトリル溶媒和物（４.
２３ｇ）を水（２０.６ｇ）中で１０分間撹拌した。固
体を真空濾過により収集し、フィルター上、水（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、５０℃で五酸化リンを入れた真空オーブ
ンにて乾燥させた。収量３.７５ｇ。ＩＲスペクトルに
より生成物がパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態
Ａ）であることがわかった。アセトニトリル含量、約
０.５％（ＮＭＲによる）。
【００４０】実施例７ パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ） パロキセチン遊離塩基（１０.０ｇ）を、室温でブタン
−１−オール（２５ｍｌ）に溶かし、塩化水素気体
（１.２５ｇ）のブタン−１−オール（１５ｍｌ）中溶
液を加えた。透明淡赤色／褐色溶液を密封し、冷蔵庫に
て一夜貯蔵した。少量の結晶性物質がフラスコの底に形
成され、超音波を用いてバルクの結晶化を生じさせた。
該混合物を再び冷蔵庫で一夜貯蔵し、ついで室温にまで
加温し、濾過した。生成物を、五酸化リンを入れたデシ
ケーター中、高真空下で乾燥させた。偏光顕微鏡を用い
る顕微鏡試験は、該試料がフェザー状結晶の形態である
ことを示した。
【００４１】融点：１３７−１３８℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）スペクトルは、パロキセチン・塩酸
塩の標品試料のスペクトルと同じであった。元素分析は
無水パロキセチン・塩酸塩と一致した； Ｃ19Ｈ21ＮＣlＦＯ3として 計算値(％)：Ｃ，６２.３８；Ｈ，５.７９；Ｎ，３.８
３；Ｃl，９.６９ 測定値(％)：Ｃ，６２.０８；Ｈ，５.７５；Ｎ，３.８
１；Ｃl，９.６２ Ｘ線粉末回折により、試料が結晶であることを確認した
（図８参照）。その回折図はヘミ水和物および無水和物
（形態Ａ）の両方の回折図と異なった。ＩＲスペクトル
（ヌジョール）もまた、ヘミ水和物および無水和物（形
態Ａ）の両方のスペクトルと異なった（図３および４参
照）。ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）は、オープ
ンおよびクローズパンの両方にて約１３７℃で最大値を
示した。該試料をさらに固体Ｃ１３ＮＭＲで試験した
（図１１参照）。
【００４２】実施例８ パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ） パロキセチン塩酸塩・ヘミ水和物（３００ｇ）およびト
ルエン（１２００ｍｌ）を加熱還流し、ディーン・アン
ド・スターク装置を用いて水を除去した。それ以上の水
を収集できない場合に、多量のトルエンを蒸留により除
去し、無水ブタン−１−オールで置き換えた。すべての
トルエンが除去されたことを示唆する、温度が約１１７
℃に達するまで、蒸留を続けた。混合物をブタン−１−
オールで約１２００ｍｌに希釈し、冷却した。約４２℃
で、パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）（針状
晶）の種を加えた。その場合、結晶化が始まったが、生
成物が、該生成物が添加した種と異なる形態にて結晶化
することを示唆する、プリズム晶の形態であることが観
察された。
【００４３】該混合物を一夜放置し、ついで濾過した。
結晶を、フィルター上、ブタン−１−オールで洗浄し、
ついで５０℃、五酸化リン上、真空下で乾燥させた。 収量２５０ｇ。 融点：１６２−１６４℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）分析により、該生成物がパロキセチ
ン・塩酸塩であることを確認し、微量のブタン−１−オ
ール（約０.１重量％）の存在が判明した。赤外線スペ
クトル（ヌジョール）は形態ＡまたはＢのいずれとも異
なった（図３参照）。
【００４４】水分含量０.０６％（ＫＦ）。 元素分析は無水パロキセチン・塩酸塩と一致した； Ｃ19Ｈ21ＮＣlＦＯとして 計算値(％)：Ｃ，６２.３８；Ｈ，５.７９；Ｎ，３.８
３；Ｃl，９.６９ 測定値(％)：Ｃ，６２.２３；Ｈ，５.６７；Ｎ，３.８
３；Ｃl，９.７４ ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）は、オープンおよ
びクローズパンの両方にて約１６１℃で最大値を示し
た。Ｘ線粉末回折により、試料が結晶であることを確認
した（図６参照）。その回折図は無水和物（形態Ａ）お
よび無水和物（形態Ｂ）の両方の回折図とも異なった。
該試料をさらに固体Ｃ１３ＮＭＲで試験した（図９参
照）。
【００４５】実施例９ 実質的に結合アセトンのないパロキセチン・塩酸塩・無
水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・アセトン溶媒和物 パロキセチン遊離塩基（１０.５１ｇ）をアセトン（４
０ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥）に溶かし、塩
化水素気体（１.３１ｇ）の乾燥アセトン（１０ｍｌ）
中溶液を撹拌しながら加えた。結晶化が１分以内に自発
的に起こり、混合物は速やかに撹拌できなくなった。約
半時間後に生成物を濾過し、五酸化リン上、デシケータ
ーに入れ、外界温度で一夜乾燥させた。
【００４６】生成物の重量：１１.２４ｇ。アセトン含
量（ＮＭＲ推定）４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルは６６
７ｃｍ-1で特徴的なバンドを示した。生成物を５０℃に
セットした真空オーブンに入れ、乾燥させて重量を安定
化させた。得られた生成物のＮＭＲ分析は１.２％アセ
トンｗ／ｗの存在を示唆した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） アセトン溶媒和物の試料（５.１８ｇ）を水（２０ｍ
ｌ）中にて１０分間撹拌し、濾過し、五酸化リン含有の
真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。 生成物重量：４.６３ｇ。ＮＭＲ分析は０.６％アセトン
ｗ／ｗの存在を示した。その赤外線スペクトルは、パロ
キセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに
対応し、６６５ｃｍ-1で特徴的なバンドを示した。
【００４７】実施例１０ 実質的に結合エタノールのないパロキセチン・塩酸塩・
無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・エタノール溶媒和物 パロキセチン遊離塩基（１１.２５ｇ）を無水エタノー
ル（４０ｍｌ）に溶かし、無水エタノール（２０ｍｌ）
に溶かした塩化水素気体（１.９ｇ）の溶液を撹拌しな
がら加えた。１０分後、結晶化の徴候は全くなく、そこ
でその透明溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ａ）を接種した。３０分後、まだ結晶化の徴候はな
く、そこで該溶液を減圧下で約半分の容量にまで蒸発さ
せ、再び接種した。これで遅い結晶化が観察され、該混
合物をさらに１時間放置した。得られた結晶塊を、五酸
化リン含有の真空デシケーター中、外界温度で乾燥させ
た。
【００４８】生成物重量：１１.８７ｇ。エタノール含
量（ＮＭＲ推定）：４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルは６
６７ｃｍ-1で特徴的なバンドを示した。少量の試料を５
０℃にセットした真空オーブンに入れ、さらに乾燥させ
た。得られた生成物のＮＭＲ分析は０.７％エタノール
ｗ／ｗの存在を示した。その赤外線スペクトルは、パロ
キセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクトルに
対応し、６６５ｃｍ-1で特徴的なバンドを示した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） エタノール溶媒和物の試料（５.３ｇ）を水（２０ｍ
ｌ）中にて１０分間撹拌し、濾過し、五酸化リンを入れ
たデシケーター中、外界温度で一夜乾燥させた。 生成物重量：４.５６ｇ。ＮＭＲ分析により０.４％ｗ／
ｗ未満のエタノールが存在することがわかった。赤外線
スペクトルはパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態
Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ-1で特徴的なバ
ンドを示した。
【００４９】実施例１１ 実質的に結合クロロホルムのないパロキセチン・塩酸塩
・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・クロロホルム溶媒和物 パロキセチン遊離塩基（８.５４ｇ）をクロロホルム
（３０ｍｌ）に溶かし、クロロホルム（１０ｍｌ）に溶
かした塩化水素気体（１.０５ｇ）の溶液を撹拌しなが
ら加えた。５分後、結晶化の徴候は全く認められず、そ
こで透明溶液にパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態
Ａ）を接種した。１５分後、まだ結晶化の徴候は認めら
れず、そこで橙色が消えるまで塩化水素気体を該溶液に
通気した。１時間後、非常に遅い結晶化の徴候が見ら
れ、大きな針状晶が肉眼で認識された。該混合物をスト
ッパー付きフラスコ中にてさらに１時間放置して結晶化
させ、ついで濾過し、五酸化リン含有の真空デシケータ
ー中、外界温度で乾燥させた。
【００５０】生成物重量：５.６５ｇ。クロロホルム含
量（ＮＭＲ推定）：１２.５％ｗ／ｗ。赤外線スペクト
ルは６６７ｃｍ-1で特徴的なバンドを示した。少量の試
料を５０℃にセットした真空オーブンに入れ、さらに乾
燥させた。得られた生成物のＮＭＲ分析は３.４％ｗ／
ｗのアセトンの存在を示唆した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） １２.５％クロロホルム含有のクロロホルム溶媒和物の
試料（２.０ｇ）を水（８ｍｌ）中にて１０分間撹拌
し、濾過し、真空オーブン中、５０℃で一夜乾燥させ
た。 生成物重量：１.０９ｇ。ＮＭＲ分析は約０.８％ｗ／ｗ
のアセトンの存在を示した。その赤外線スペクトルは、
パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）のスペクト
ルに対応し、６６５ｃｍ-1で特徴的なバンドを示した。
【００５１】実施例１２ パロキセチン遊離塩基（８.５ｇ）を酢酸エチル（４０
ｍｌ）に溶かし、フラスコと内容物の重量が１.１ｇ増
加するまで、塩化水素気体を通気した。１５分後、結晶
化の徴候はなく、そこで透明溶液にパロキセチン・塩酸
塩・無水和物（形態Ａ）を接種した。さらに１時間撹拌
した後、非常にゆっくりした結晶化の徴候を見ることが
できた。該混合物を撹拌しながら一夜放置し、ストッパ
ー付きフラスコにて結晶化させ、ついで濾過し、五酸化
リン含有の乾燥デシケーター中、外界温度で乾燥させ
た。 生成物重量：７.５６ｇ。酢酸エチル含量（ＮＭＲ推
定）：０.４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトルはパロキセチ
ン・塩酸塩・ヘミ水和物および無水和物（形態Ａ）の両
方のスペクトルと異なり、実施例８において得られた赤
外線スペクトルと一致した。
【００５２】実施例１３ 実質的に結合プロパン−１−オールのないパロキセチン
・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・プロパン−１−オール溶媒
和物の製造 パロキセチン遊離塩基（１０.６ｇ）をプロパン−１−
オール（３０ｍｌ）に溶かし、塩化水素気体（１.２５
ｇ）を該溶液に通気した。該加温溶液にパロキセチン・
塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）を接種し、超音波処理に付
し、その後、淡赤色溶液が速やかに結晶化した。粘性懸
濁液をプロパン−１−オール（２５ｍｌ）で希釈し、濾
過し、大気中水分への過度の暴露を回避し、生成物を五
酸化リン上真空下で乾燥させた。
【００５３】収量：１０.３ｇ。 ＮＭＲによる分析は約７重量％のプロパン−１−オール
の存在を示した。赤外線スペクトル（ヌジョール）はそ
の生成物が形態Ｂでなく、約６６７ｃｍ-1で顕著なバン
ドを有する溶媒和した種であることを示した。プロパン
−１−オール溶媒和物はまた、別個のＸ線粉末回折パタ
ーンを有した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造 パロキセチン・塩酸塩・プロパン−１−オール溶媒和物
（５.２４ｇ）を水（２５ｍｌ）中にて１０分間撹拌し
た。混合物を濾過し、生成物を水（１０ｍｌ）で洗浄し
た。結晶を、五酸化リン上、５０℃、高真空にて乾燥さ
せた。収量４.３５ｇ。赤外線スペクトル（ヌジョー
ル）により生成物が無水和物（形態Ａ）であることを確
認した。ＮＭＲ分析は約２.５重量％のプロパン−１−
オールの存在を示した。
【００５４】実施例１４ パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ） i）パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の製造 パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物（１００ｇ）を、ト
ルエン（１００ｍｌ）中、還流下で撹拌し、ディーン・
アンド・スターク装置を用いて水を除去した。該溶液を
冷却し、パロキセチン・塩酸塩（形態Ａ）を接種し、超
音波処理した。結晶化は誘発されず、室温で４０分間撹
拌した後、フラスコの内容物が突然に粘性ペーストにな
った。生成物を濾過により収集し、五酸化リン上、真空
下で乾燥させた。ＮＭＲによる生成物の分析は、約１０
％ｗ／ｗのトルエンの存在を示した。トルエン溶媒和物
は、６７２ｃｍ-1で特徴的なバンドを示す、異なるＩＲ
スペクトルを有した。
【００５５】前記の操作を繰り返し、トルエン溶媒和物
を接種し、生成物を五酸化リン上、真空下にて乾燥させ
た。 トルエン溶媒和物の収量：１０６.７ｇ。 ＮＭＲによる生成物の分析は約１０％ｗ／ｗのトルエン
の存在を示した。該生成物は異なるＸ線粉末回折を有し
た。 ii）トルエン溶媒和物の脱溶媒和 該トルエン溶媒和物（２０.０ｇ）を、五酸化リン上、
真空下、８０℃で１８時間加熱した。ＮＭＲ分析は約
０.３％ｗ／ｗのトルエンの存在を示した。 水分含量：０.０８％（ＫＦ） 融点：約１２５℃
【００５６】実施例１５ 実質的に結合したテトラヒドロフランのないパロキセチ
ン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・テトラヒドロフラン溶媒和
物 パロキセチン遊離塩基（１０.２６ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（３５ｍｌ）に溶かし、乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）に溶かした塩化水素気体（１.３ｇ）
の溶液を激しく撹拌しながら加えた。短期間、該溶液が
透明性を保持する期間の経過後、速やかに結晶化が始ま
り、２、３分以内に該混合物は撹拌できなくなった。さ
らに半時間経過後、生成物を濾過により集め、五酸化リ
ン含有の真空デシケーター中、外界温度で乾燥させた。 生成物重量：１２.３１ｇ。テトラヒドロフラン含量
（ＮＭＲ推定）：１１.４％ｗ／ｗ。赤外線スペクトル
は６６７ｃｍ-1で特徴的な溶媒和物バンドを示した。
【００５７】少量の試料を５０℃でセットした真空オー
ブンに入れ、週末にわたって乾燥させた。得られた生成
物のＮＭＲ分析は１.３％ｗ／ｗのテトラヒドロフラン
の存在を示した。 ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） １１.４％テトラヒドロフラン含有のテトラヒドロフラ
ン溶媒和物の試料（５.０ｇ）を水（２０ｍｌ）中にて
１０分間撹拌し、濾過し、真空オーブン中、５０℃で乾
燥させた。生成物重量：３.７９ｇ。ＮＭＲ分析は約０.
０２％ｗ／ｗのテトラヒドロフランの存在を示した。赤
外線スペクトルはパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ａ）のスペクトルに対応し、６６５ｃｍ-1で特徴的な
バンドを示した。
【００５８】実施例１６ 実質的に結合したプロパン−２−オールのないパロキセ
チン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） パロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒和物
（７０ｍｇ、１１.６％プロパン−２−オール含有）
（実施例２または３）を、二酸化炭素流（３ｍｌ／分、
５５℃および２５００ｐｓｉ）で処理した。３０分後、
プロパン−２−オール含量は５.２％に減少し、合計で
１２０分の経過後、さらに０.４％に減少した。つい
で、７５℃に昇温し、３０分後、プロパン−２−オール
含量が０.１３％であることが判明した。７５℃でさら
に６０分経過後、プロパン−２−オール含量は０.０７
％であった。別の実験において、プロパン−２−オール
溶媒和物（７０ｍｇ）を二酸化炭素（３ｍｌ／分、７５
℃および２５００ｐｓｉ）で抽出した。１５０分経過
後、プロパン−２−オール含量は０.１９％であること
が判明した。該実験を、同一条件下、より多量の該溶媒
和物の試料（３５０ｍｇ）で繰り返し、１５０分経過
後、プロパン−２−オール含量が０.１６％であること
が観察された。
【００５９】実施例１７ ２−ブタノンからの接種操作によるパロキセチン・塩酸
塩・無水和物の結晶化パロキセチン・塩酸塩・無水和物
（形態Ｃ）（７.０ｇ）を無水２−ブタノン（４０ｍ
ｌ）中煮沸温度まで加熱し、該溶液を４０℃に冷却し
た。形態Ｃの種を加え、撹拌混合物を室温にまで冷却し
た。生成物を濾過により収集し、無水２−ブタノン（２
０ｍｌ）で洗浄し、オーブン中、真空下で乾燥させた。 乾燥生成物の重量：５.９５ｇ 融点：１６２−１６３℃ 赤外線スペクトル（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸
塩・無水和物（形態Ｃ）と一致した。
【００６０】実施例１８ トルエンからの接種操作によるパロキセチン・塩酸塩の
結晶化 パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）（２０.０
ｇ）を沸騰トルエン（２００ｍｌ）に溶かし、約５０ｍ
ｌの該溶液を各４個の円錐形フラスコに加えた。各フラ
スコを再び沸騰するまで加熱し、種を取り出すために、
トルエンの蒸気を還流して流出させた。フラスコ１を直
ちに磨りガラス製ストッパーで密封し、放冷した。以下
に示す種結晶を加える前に、残りのフラスコをホイルで
密封し、ある程度冷却した：フラスコ２をパロキセチン
・塩酸塩・トルエン溶媒和物で接種した。フラスコ３を
パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）で接種し
た。フラスコ４をパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ｃ）で接種した。
【００６１】加えた種は溶けないままであった。フラス
コを磨りガラス製ストッパーで密封し、緩やかに２、３
秒間撹拌し、ついで放冷した。フラスコ２は非常に速や
かに結晶化するのが観察され、一方、フラスコ３および
４では、結晶化はよりゆっくりと起こった。この時点
で、フラスコ１は完全に透明なままであり、４つのフラ
スコすべてを室温で一夜放置した。翌朝、フラスコ１は
わずかな結晶を含有するにすぎないが、フラスコ２、３
および４は広範囲にわたって結晶化していた。フラスコ
１は数時間緩やかに撹拌し、その間に大部分のパロキセ
チン・塩酸塩が結晶化した。
【００６２】フラスコ１（接種せず） 生成物重量： ４.２５ｇ 外観： 短針状晶／棒状晶 赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・無水和物
（形態Ｃ）と一致 融点： １６１−１６２℃ フラスコ２（トルエン溶媒和物を接種） 生成物重量： ３.８０ｇ 外観： 長細針状晶 赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶
媒和物と一致 溶媒含量： １１％ｗ／ｗトルエン（ＮＭＲ） 融点： 最初、約７０℃で融解し、つづいて
再び固化し、さらに１６１〜１６２℃で融解する
【００６３】フラスコ３（無水和物（形態Ｂ）を接種） 生成物重量： ４.２０ｇ 外観： 針状晶 赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・無水和物
（形態Ｂ）と一致 溶媒含量： ０.８％ｗ／ｗトルエン（ＮＭＲ） 融点： １３８〜１４０℃ フラスコ４（無水和物（形態Ｃ）を接種） 生成物重量： ４.９３ｇ 外観： 針状晶 赤外線スペクトル：パロキセチン・塩酸塩・無水和物
（形態Ｃ）と一致 溶媒含量： ０.８％ｗ／ｗトルエン（ＮＭＲ） 融点： １６１〜１６２℃
【００６４】実施例１９ 実質的に結合したプロパン−２−オールのない結晶性パ
ロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ） ２.６％プロパン−２−オール含有の真空オーブン乾燥
したパロキセチン・塩酸塩・プロパン−２−オール溶媒
和物（１ｇ）をガラス管に入れた。該管を５０℃に設定
した水浴中に浸漬し、４０℃の温度で水蒸気で飽和させ
た窒素気体を該試料中に通気した。１０時間後、少量の
試料をＮＭＲにより分析するために取り出し、そのＮＭ
Ｒはプロパン−２−オールのレベルが２.０％まで落ち
たことを示した。該管を取り巻く浴の温度を８０℃に
し、温度が７０℃まで上昇し、その温度で該試料に通す
気体が飽和した。１０時間後、管の内容物を再び摂取
し、ＮＭＲにより分析した。該ＮＭＲはプロパン−２−
オールのレベルがさらに１.０％に落ちたことを示し
た。
【００６５】実施例２０ 実質的に結合したアセトンのないパロキセチン・塩酸塩
・無水和物（形態Ａ） i）パロキセチン・塩酸塩・アセトン溶媒和物の製造 パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）（プリズム
晶）（５.０ｇ）のアセトン（７５ｍｌ）中懸濁液を沸
騰するまで加熱し、多量の細針状晶を得た。フラスコを
密封し、室温で一夜放置した。ロータリーエバポレータ
ーを用いて低温で溶媒を除去し、ヘキサン（１００ｍ
ｌ）と置換した。溶媒を再び低温で除去し、結晶性残渣
としてアセトン溶媒和物を得た。ＮＭＲにより分析は、
アセトン（１２.２重量％）の存在を示し、ＩＲスペク
トル（ヌジョール）は６６７および１７１４ｃｍ-1で特
徴的なバンドを示した。
【００６６】ii）アセトン溶媒和物からのパロキセチン
・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の製造 パロキセチン・塩酸塩（形態Ｃ）（５.３ｇ）を前記し
たと同様の操作によりアセトン溶媒和物に変えた。水
（５０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を１０分間緩やか
に振盪した。白色固体を濾過で集め、十分にドレイン
し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。収量４.６
０ｇ。アセトン含量（ＮＭＲ）０.１重量％。ＩＲスペ
クトル（ヌジョール）はパロキセチン・塩酸塩・無水和
物（形態Ａ）の標品試料のスペクトルと適合した。
【００６７】実施例２１ パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ） i）パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の製造 パロキセチン・塩酸塩・ヘミ水和物のトルエン中混合液
をディーン・アンド・スターク装置にて水をこれ以上集
めることができなくなるまで還流することにより、パロ
キセチン・塩酸塩のトルエン中無水溶液を製造した。該
溶液を冷却し、パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和
物を接種した。生成物を濾過により集め、トルエンで洗
浄し、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。ＮＭＲ分
析は１８重量％のトルエンの存在を示した。スペクトラ
−テック・ＩＲ−プラン・マイクロスコープ（Spectra-
Tech IR-Plan microscope）に接合したパーキン−エル
マー１７２０Ｘ ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター（Perki
n-Elmer 1720X FT-IR spectrometer）を用いて２２℃で
記録した、赤外線スペクトルを図１０Ａおよび図１０Ｂ
に示す。
【００６８】ii）パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形
態Ｄ）の製造 少量のパロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の試料
（トルエン含量１８％ｗ／ｗ）を８０℃で加熱し、得ら
れたパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）をスペ
クトラ−テック・ＩＲ−プラン・マイクロスコープに接
合したパーキン−エルマー１７２０Ｘ ＦＴ−ＩＲスペ
クトロメーターを用いるＩＲ分光測定法により試験し
た。得られた赤外線スペクトルを図１１Ａおよび図１１
Ｂに示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図２】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図４】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図６】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図７】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）の
Ｘ線回折図である。
【図８】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）の
Ｘ線回折図である。
【図９】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）の
Ｘ線回折図である。
【図１０】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
の固体Ｃ13ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）
の固体Ｃ13ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１２】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）
の固体Ｃ13ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１３】パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図１４】パロキセチン・塩酸塩・トルエン溶媒和物の
ＩＲスペクトルを示す図である。
【図１５】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）
のＩＲスペクトルを示す図である。
【図１６】パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｄ）
のＩＲスペクトルを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＮ (72)発明者 ビクター・ウィトールド・ジェイスウィ ッツ イギリス、イングランド、ケント・ティ エヌ11・９エイエヌ、トンブリッジ、ニ ア・リー、オールド・パウダー・ミルズ （番地の表示なし） スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ニール・ワード イギリス、イングランド、ケント・ティ エヌ11・９エイエヌ、トンブリッジ、ニ ア・リー、オールド・パウダー・ミルズ （番地の表示なし） スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (56)参考文献 特開 昭62−129280（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−180769（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−225468（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−225464（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−313461（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−211228（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−126866（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148121（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502854（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/12 211 A61K 31/445 AAB A61K 31/445 AAH A61K 31/445 AAK A61K 31/445 AAM A61K 31/445 ACN ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＮＴ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 実質的に結合した有機溶媒のないパロキ
    セチン・塩酸塩・無水和物。
  2. 【請求項２】 実質的に結合したプロパン−２−オール
    のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（ただし、形態
    Ｚ以外である）。
  3. 【請求項３】 実施例１に記載の物質と同様の純度にて
    得られた場合、約１２３−１２５℃の融点を有し、約５
    １３、５３８、５７１、５９２、６１３、６６５、７２
    ２、７６１、７８３、８０６、８１８、８３９、８８
    ８、９０６、９２４、９４７、９６６、９８２、１００
    ６、１０３４、１０６８、１０９１、１１３４、１１９
    ４、１２２１、１２４８、１２８６、１３４０、１３８
    ７、１４９３、１５１３、１５６２、１６０４、３４０
    ２、３６３１ｃｍ-1で顕著なＩＲバンド（図１および
    ２）を有し、ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）が、
    オープンパンを用いて約１２６℃で最大を示し、クロー
    ズドパンを用いて約１２１℃で最大を示し、さらに６.
    ６、８.０、１１.２、１３.１°２θで特徴的なピーク
    を有する図７に図示されるＸ線回折図と実質的に同様な
    Ｘ線回折図、および１５４.３、１４９.３、１４１.
    ６、１３８.５ｐｐｍで特徴的なピークを有する図１０
    に図示されるＮＭＲスペクトルと実質的に同様な固体ス
    ペクトルを有することにより特徴付けられる、形態Ａの
    請求項１記載のパロキセチン・塩酸塩・無水和物。
  4. 【請求項４】 実施例７に記載の物質と同様の純度にて
    得られた場合、約１３８℃の融点を有し、約５３８、５
    ７４、６１４、６７５、７２２、７６２、７８２、８１
    ５、８３３、８８４、９２５、９３８、９７０、９８
    ６、１００６、１０３９、１０６９、１０９４、１１１
    ４、１１４２、１１８２、１２３０、１２７４、１３０
    ４、１４８８、１５１０、１５７４、１６０４、１６３
    １ｃｍ-1で顕著なＩＲバンド（図３および４）を有し、
    ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）が、オープンおよ
    びクローズドパンの両方にて約１３７℃の最大値を示
    し、さらに５.７、１１.３、１２.４、１４.３°２θで
    特徴的なピークを有する図８に図示されるＸ線回折図と
    実質的に同様なＸ線回折図、および１５４.６、１４８.
    ３、１５０.１、１４１.７、１４２.７、１３９.０ｐｐ
    ｍで特徴的なピークを有する図１１に図示されるＮＭＲ
    スペクトルと実質的に同様な固体スペクトルを有するこ
    とにより特徴付けられる、形態Ｂの請求項１記載のパロ
    キセチン・塩酸塩・無水和物。
  5. 【請求項５】 実施例８に記載の物質と同様の純度にて
    得られた場合、約１６４℃の融点を有し、約５４０、５
    ７４、６１５、６７４、７２０、７６０、７７９、８０
    ２、８２９、８４０、８８６、９３５、９６５、９８
    ４、１００７、１０３４、１０９２、１１０９、１１３
    ９、１１８３、１２１８、１２４０、１２６３、１２８
    ０、１５０７、１５４０、１５５８、１５９８、１６５
    ２ｃｍ-1で顕著なＩＲバンド（図５および６）を有し、
    ＤＳＣ発熱試験（１０℃／分で測定）が、オープンおよ
    びクローズドパンの両方にて約１６１℃の最大値を示
    し、さらに１０.１、１２.１、１３.１、１４.３°２θ
    で特徴的なピークを有する図９に図示されるＸ線回折図
    と実質的に同様なＸ線回折図、および１５４.０、１４
    ８.５、１４３.４、１４０.４ｐｐｍで特徴的なピーク
    を有する図１０のＮＭＲスペクトルと実質的に同様な固
    体スペクトルを有することにより特徴付けられる、形態
    Ｃの請求項１記載のパロキセチン・塩酸塩・無水和物。
  6. 【請求項６】 実施例１４に記載の物質と同様の純度に
    て得られた場合、約１２５℃の融点を有する半結晶性固
    体として存在するＤ形態のパロキセチン・塩酸塩・無水
    和物であって、該形態Ｄが本明細書に記載する方法を用
    いてトルエン先駆体溶媒和物から製造した場合と実質的
    に同様な物理的特性を有し、該トルエン先駆体溶媒和物
    が約１６３１、１６０３、１５５５、１５１３、１５０
    ３、１４８９、１３４０、１２７５、１２４０、１２２
    １、１１８５、１１６８、１１４０、１１１３、１１０
    １、１０７６、１０３７、１００７、９８６、９６８、
    ９３５、９２４、８８５、８４１、８１８、７８３、７
    ６０、７４２、７２０、６９８、６７２、６１２、５７
    ２、５３７および４６５ｃｍ-1で顕著なＩＲバンド、お
    よび７.２、９.３、１２.７および１４.３°２θで特徴
    的なＸ線回折ピークを有することを特徴とする、請求項
    １記載のパロキセチン・塩酸塩・無水和物。
  7. 【請求項７】 針状晶の形態である請求項３記載のパロ
    キセチン・塩酸塩・無水和物。
  8. 【請求項８】 針状晶の形態である請求項４記載のパロ
    キセチン・塩酸塩・無水和物。
  9. 【請求項９】 針状晶またはプリズム晶の形態である請
    求項５記載のパロキセチン・塩酸塩・無水和物。
  10. 【請求項１０】 実質的に結合したピリジンのない結晶
    性パロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）、実質的
    に結合した酢酸のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物
    （形態Ａ）、実質的に結合したアセトニトリルのないパ
    ロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）、パロキセチ
    ン・塩酸塩・無水和物（形態Ｂ）、パロキセチン・塩酸
    塩・無水和物（形態Ｃ）、実質的に結合したアセトンの
    ないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）、実質
    的に結合したエタノールのないパロキセチン・塩酸塩・
    無水和物（形態Ａ）、実質的に結合したクロロホルムの
    ないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ），パロ
    キセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ｃ）、実質的に結合
    したプロパン−１−オールのないパロキセチン・塩酸塩
    ・無水和物（形態Ａ）、パロキセチン・塩酸塩・無水和
    物（形態Ｄ）、および実質的に結合したテトラヒドロフ
    ランのないパロキセチン・塩酸塩・無水和物（形態Ａ）
    からなる群より選択される請求項１または２記載のいず
    れか１つの化合物。
  11. 【請求項１１】 実質的にプロパン−２−オールのない
    パロキセチン・塩酸塩・無水和物の製法であって、パロ
    キセチン・塩酸塩を、 ｉ）パロキセチン・塩酸塩との溶媒和物を形成し、通常
    の乾燥手段により除去されない有機溶媒または有機溶媒
    の混合物；またはｉｉ）パロキセチン・塩酸塩と溶媒和
    物を形成するかまたは形成しないが、通常の真空オーブ
    ン乾燥により除去できる有機溶媒または有機溶媒の混合
    物のいずれかにて結晶化させ、その後、ｉ）の場合、置
    換剤を用いて溶媒和した溶媒または混合溶媒を置換し、
    ｉｉ）の場合、溶媒を除去することからなる製法。
  12. 【請求項１２】 置換剤を用いてパロキセチン・塩酸塩
    ・溶媒和物から溶媒和した溶媒または混合溶媒を置換す
    ることからなる、請求項１に記載の実質的に結合した有
    機溶媒のないパロキセチン・塩酸塩・無水和物の製法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物と、医薬上許
    容される担体とを含有してなる、アルコール症、不安
    症、鬱病、脅迫障害、パニック障害、慢性痛、肥満症、
    老年痴呆症、片頭痛、大食、食欲不振、社会恐怖症、月
    経前緊張症候群、青年期性鬱病、トリコチロマニー、気
    分変調および物質乱用からなる群より選択される障害を
    治療および／または予防するための医薬組成物。
JP8018679A 1995-02-06 1996-02-05 新規化合物 Expired - Fee Related JP2915338B2 (ja)

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