TW503238B

TW503238B - Paroxetine hydrochloride anhydrate and its preparation

Info

Publication number: TW503238B
Application number: TW085101374A
Authority: TW
Inventors: Victor Witold Jacewicz; Neal Ward
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1995-02-06
Filing date: 1996-02-05
Publication date: 2002-09-21
Also published as: ITMI960203A1; CN1216055C; JP2915338B2; KR100289885B1; FR2730232A1; BG100333A; NO301009B3; HUP9600255A1; NO311519B1; CA2210022C; KR960031409A; CA2168829C; LU88711A1; CA2211522C; NO301009B1; IT1289532B1; FI20030370A; LV11618B; AU4786496A; IE80500B1

Description

本發明係關於新穎的化合物、其製備方法、以及彼等在治療内科疾病之用途。 EP-B_223403(Beecham Group pic)揭示帕洛士丁 (Pa=etln)鹽酸鹽半水合物以及其在治療某些内科疾病 =途’在本案實例8敘述從含水之溶财經由結晶法 I備帕洛士丁鹽酸鹽無水物成爲熔點爲118。(：之小片且工尺頻帶爲890、U00、1490、34〇〇及364〇公分' 以下稱此物質爲Z型，隨後重複實例8所敛逑之製備方法都矣法屋生任何型式#洛士丁鹽酸鹽無水物，&且在文件的立，地万也沒有清楚的指示可用任何替代路徑或改良方生無水物。無水的帕洛士丁鹽酸鹽也揭示在由Elsevier所發表之 International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135至143,據稱該無水物係將帕洛士丁鹽酸鹽從盘水的丙-2-醇中結晶而製得，隨後重複此方法導致產生帕洛士 I鹽酸鹽之丙-2-醇溶劑化物，也就是説在產物中有丙-2_ 醇結合，此結合的丙_2·醇無法用習知的乾燥技術例如直空爐乾燥法將其移除。〃經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------I--衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 貫質上没有結合丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物尚未揭示在文獻中，而且也沒有揭示任何方法可必然地產生此產物，目前頃經發現一種供製備實質上没有結合丙醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物的方法，而且很訝異地在中頃經發現可製備四種新型的帕洛士丁鹽酸鹽無水物^ 些型式在下文中分別稱其爲A、B、〇及〇型，::β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210χ29^^ 503238 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（特徵數據與實例’P_A-2234Q3所提供之特徵數二無：明提供實質上沒有結合丙：醇之帕洛士酸鹽提供實質上沒有結合有機溶劑之帕洛士丁鹽 ^發明也提供相異於z型之實f上沒有結合丙_ 帕洛士丁鹽酸鹽無水物。 ^質上没有結合有機溶射解釋爲在習知的I空爐乾 -Ι-ΐ量形下，低於保留於產物晶格内之媒合化（即結合）丙本發明也提供相異於丙_2_醇溶劑化 :鹽，物，可作爲製備帕洛士丁鹽酸鹽無:物士此類溶劑化物之實例包括從醇類（丙_2_醇以如醇及乙醇之溶劑化物；從有機酸_㈣酸之溶劑之、、"二:機鹼類例如吡啶之溶劍化物；從腈類例如乙骑化物；從酮類例如丙酮之溶劑化物；從轉例如四 W喃物；從氣化經類例如氯#之溶飼化經類例如甲苯之溶劑化物。 Θ 只質上沒有結合丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸_血 =實質上純的型式提供，„上没有結合丙鹽酸鹽無水物適合以大於5G%純度之帕洛士丁錄酸風珠水物提供，大於6G%較佳，大於7G% ^ 又更佳且大於9。%再更佳，帕洛士丁鹽酸鹽無水

03238 A7 B7 五、發明説明（令）實質上純的型式提供，也就是説實質上沒有結合丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物之純度大於95%。必須了解本發明所包括之實質上沒有結合丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物中可含未結合的水，也就是説含結晶水以外的水。在重量對重量之基準下，通常結合的有機溶劑之量低於2.0%，低於1.8%較佳，低於1.5%更佳，低於1.0%又更佳，低於0.5%再更佳，且低於0.1%最佳。一般而言，除非特別説明，本文中的百分比係以重量對重量爲基準。較佳型式的實質上沒有結合丙-2-醇或實質上沒有結合有機溶劑之帕洛士丁鹽酸鹽無水物的實例包括：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i) A型之帕洛士丁鹽酸鹽無水物；（如同下文之定義） π)Β型之帕洛士丁鹽酸鹽無水物；（如同下文之定義） in)C型之帕洛士丁鹽酸鹽無水物；（如同下文之定義） iv)D型之帕洛士丁鹽酸鹽無水物；（如同下文之定義）經由結晶形狀、溶劑分析或技術例如IR、熔點、X-光繞射、NMR、DSC、顯微鏡以及可分辨彼此之任何其他的分析技術，可分辨不同型式的帕洛士丁鹽酸鹽無水物以及進行 EP-B-0223403 與 International Journal of Pharmaceutics 42，（1988)，135至 143 所述的步踩而形成之物質。例如，可經由下列分析數據分辨實質上不含溶劑的A 型與其他型式，當所得係類似於實例1所述物質之濃度本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 503238 λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______Β7 五、發明説明（V ) 時，A型具有約123-125°C之熔點，並可用習知的方法例如HPLC測定且明顯的IR頻帶（圖1}爲約513、538、 571、592、613、665、722、761、783、806、818、 839、888、906、924、947、966、982、1006、 1034、 1068、 1091、 1134、 1194、 1221、 1248、 1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、 3402、363 1 公分」。在每分鐘10。(：下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤時之最大値爲約126°C且使用閉口盤時之最大値爲約121 °C，A型也具有實質上類似於圖4所示之光繞射圖譜，例如在6.6、8.0、11.2、13.1度2Θ之特徵尖峰，以及實質上類似於圖7所示之固態NMR光譜，例如在1 5 4.3、 149.3、141.6、138.5ppm之特徵臾峰。可經由下列分析數據分辨實質上不含溶劑的B型與其他型式，即當所得係類似於實例7所述物質之濃度時，其具有約1 3 8 °C之溶點，並可用習知的方法例如hplC測定且明顯的IR頻帶（圖2)爲約538、574、614、675、722、 762、782、815、833、884、925、938、970、986、 1006、 1039、 1069、 1094、 1114、 1142、 1182、 1230、 1274、 1304、 1488、 1510、 1574、 1604、 1631 公分]〇在每分鐘10°C下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤及閉口盤之最大値都爲約137。(：，B型也具有實質上類似於圖5所示之χ_光繞射圖|善，例如在5/7、113、12 4 〜6〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

8 A7 B7 五、發明説明（彡）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14.3度2Θ之特徵尖峰，以及實質上類似於圖8所示之固態 NMR光請，例如在154 匕 148.3、150.1、141.7、 142·7、139.〇ppm之特徵尖峰。可經由下列分析數據分辨實質上不含溶劑的C型與其他型式，即當所得係類似於實例8所述物質之濃度時，其具有約164 c之熔點，並可用習知的方法例如HPLC測定且明顯的IR頻帶（圖3)爲約54〇、574、615、674、720、 760、779、802、829、840、886、935、965、984、 1007、1034、1092、1109、1139、1183、1218、 1240、 1263、 1280、 1507、 1540、 1558、 1598、 1652 公分-1 〇在每分鐘1(TC下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤及閉口盤之最大値都爲約16rc。 C型也具有實質上類似於圖ό所示之X-光繞射圖譜，，如在10.1、12.1、13·1、14.3度2Θ之特徵尖锋，以及貫質上類似於圖7所示之包括固態Nmr光譜，例如在 154·0、148.5、143.4、140.4ppm 之特徵尖峰。可經由下列分析數據分辨實質上不含溶劑的D型與其他型式，當所得係類似於實例14所述物質之濃度時，其係以半結w態固體存在且具有約12 5。(3之溶點，並可用習知的方法例如HPLC測定。當使用本文所述的一般方法從甲苯前驅物溶劑化物製 $時，D型也具有實質上類似的物理特徵，該甲苯前驅物溶劑化物所具有的明顯]^頻帶爲約1631、16〇3、〜7〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本，·氏張尺度適用中國國家標準（) A视格（训X別公董 8 A7

i 3 JL j 1503、1489、1340、1275、1240、1221 1185、1168、1140、U13、i101、1076、i〇37、 1007、986、968、935、924、885、841、818、783、 7^、742、720、698、672、612、572、537及465公分 ' 以及在7.2、9.3、12.7及14.3度2Θ之X-光繞射圖譜。熟悉此項技藝者使用習知的技術並參照上述由實例刀任何其他習知的方式所提供的數據，可輕易地測出特定+ 洛士丁鹽故鹽無水物樣品爲何種特定型式。 Α型與Β型較宜以針狀形式存在且c型較宜以形形式存在。本發明也提供製備實質上沒有結合丙_2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物之方法，其中在下列當中含結晶態的帕^ 士丁鹽酸鹽： 1) 一種有機溶劑或有機溶劑混合物，.其與帕洛士丁鹽酸鹽形成溶劑化物且無法用習知的乾燥技術將其移除；或 ii)種有機;谷劑或有機溶劑混合物，其會或不會與押洛士丁鹽酸鹽形成溶劑化物且可用習知的眞空燥法將其移除；、1 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製隨後在1}情形下用置換劑將媒合的溶劑或溶劑群置換且在π)情形下將溶劑移除。換本發明也提供製備丙醇溶劑化物以外之帕鹽^鹽落劑化物之方法在，其中包括在可與祕士丁鹽酸本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21Qx297公董 8 A7 B7 五、發明説明（7 ) 鹽形成溶劑化物且無法用習知的乾燥技術將其移除之有機溶劑或溶劑混合物中將帕洛士丁鹽酸鹽結晶。本發明也提供製備實質上沒有結合有機溶劑之帕洛士丁鹽酸鹽無水物之方法，其中包括用置换劑將媒合的溶劑或溶劑群從帕洛士丁鹽酸鹽溶劑化物中置換。在本發明之一種較佳情形下，係使不含鹼的帕洛士丁在有機溶劑或溶劑群中與無水的氫氣酸氣體接觸而達成帕洛士丁鹽酸鹽無水物之結晶。也可替代地在帕洛士丁鹽酸鹽結晶前，先用共沸蒸餾法將水移除，因此合適的溶劑包括能與水形成共沸物者，例如吡啶及丙-2-醇，而且溶劑混合物的使用也可有助於將水共沸去除。因此在本發明之另一種情形下，係將帕洛士丁鹽酸鹽半水合物溶解在實質上無水並能與水形成共沸物的適當溶劑中，而達成帕洛士丁鹽酸鹽無水物之結晶，適於用蒸麵法將溶劑移除，且直到全部的水都移除後再加入新鮮的實質上無水之溶劑。帕洛士丁鹽酸鹽半水合物或其自由鹼可根據ΕΡ-Β-0 223403所揭示的一般步驟製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇該有機溶劑的實質上無水程度必須達到在結晶作用時，沒有足夠的水存在以致於促使轉化成鹽酸鹽半水合物，實質上無水的有機溶劑可用習知的方式獲得，例如可用習知的技術乾燥如使用分子篩乾燥法或者是購買。影響可獲得何種型式產物之因素包括所特定選用之有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）與3238 A7 五發明説明（f B7 機群取決於所需特定形式之產物。之產物~、道本万法<溶劑之移除也取决於所需待定形式劑群可用例行的實驗方式決定ΐ::::有機溶劑或溶 ;不:艮定峨尤其是_,i如丙47, :，·有,酸類例如醋酸，·有機咬二及:广氯仿。奶_例如四氫吱喃以及氣化烴類例如用：气變形0製備的帕洛士丁鹽酸鹽水合物適知的万法分離並乾燥例如在直空下之乾用s 份或全部的自由或未結合的溶劑，必須知道預期地可控制乾燥程度使得只移除自由態的溶_狄2 置換劑例如水或超臨界二氧化碳置换結合的溶=用由例行的實驗方式選用其他的置換劑。”，可、·里較宜使用氣態或液態水作爲置換劑，很重要的是使帕洛士 τ鹽酸鹽水合物與足㈣水接觸接觸足夠長的1 間，但又不長到足夠產生轉化成鹽酸鹽半水合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印裂帕洛士丁鹽酸鹽水合物與水接觸時，水的用量形式如液態或氣態、以及時間的長度隨著水合物的而變化，主要是隨著水合物之溶解度而變化。帕洛士丁鹽酸鹽水合物對水之特定比例揭示在下文敘述之實例中（實例1、4至6、9至11、UKH)，必須知 40〜 ^03238 A7 B7 五、發明説明（f ) 道咸信吹咬溶劑化物在水中之溶解度比例如丙-2-醇溶劑化物高，因此使用共同離子效應當使用稀釋的氫氯酸時，可助於防止溶劑化物之解離且隨後轉化成鹽酸鹽半水合物0 與水接觸並置换結合的溶劑後，適於將產物乾燥，例如在眞空及高溫下進行，經由乾燥劑例如五氧化二磷也是 0 合適的乾燥方式。當使用超臨界二氧化碳時，必須知道可控制二氧化碳的流速、溫度及壓力，以便最適切地將溶劑從帕洛士丁鹽酸鹽溶劑化物中移除，通常可使用高壓的二氧化碳例如在約2,500psi，也較宜在高溫下進行，例如在50至8(TC，以55至75°C較佳。方法變形1)較宜用於製備A型。較宜添加A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之前驅水合物晶種，以促進A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之前驅水合物的結晶作用。替代性地也可使用A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物晶種，以促進A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之前驅水合物的結晶作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於方法變形1 i)必須知道會或不會與結晶化帕洛士丁鹽酸鹽形成溶劑化物且可用習知的眞空爐乾燥法移除之有機溶劑或溶劑群可用例行的實驗方式決定。可與帕洛士丁鹽酸鹽形成結合的溶劑化物並可用習知的眞空爐乾燥法移除之溶劑的實例爲曱苯。〜11〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^03238 A7 B7 五、發明説明（"）

Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY? Scotland, United Kingdom o 實質上沒有結合丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物以及A、B、C及D型（以下全都總稱爲”本發明之化合物”）可用於治療及預防下列疾病：酒精中毒焦慮症憂鬱症強迫觀念及強迫行爲之疾病恐懼症慢性痛肥胖症老人癌_呆症偏頭痛賁食症厭食症社交恐懼症月經前症候群青年期憂鬱症拔毛狂心情惡劣症經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濫用物質症這些疾病在下文中總稱爲”疾病”。〜13〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） >03238 A7 B7 五、發明説明（/。）曱苯較宜用於製備D型。藉由添加D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之前驅水合物晶種，可促進D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之前驅水合物的結晶作用。使用D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物晶種也可促進D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之前驅水合物的結晶作用。不會與帕洛士丁鹽酸鹽形成結合的溶劑化物但可用習知的眞空爐乾燥法移除之溶劑的實例爲丁-1-醇及醋酸乙 m 〇丁 -1 -醇較宜用於製備B型且丁 -1 -醇或醋酸乙酯較宜用於製備c型。如果需要B型時，可根據或使用類似於實例7所敘述之步驟製備。如果需要C型時，可根據或使用類似於實例8及12所敘述之步驟製備。同時也必須知道使用C型之晶種可促進C型之結晶作用。 A、B、C及D型晶種可根據本文所敘述之步驟製備，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或可獲得自位於New Frontiers Science Park，Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW? United Kingdom 之Corporate Intellectual Property，SmithKline Beecham plc，A型爲BRL 29060F; B型爲BRL 29060G； C型爲BRL 29060H; D型爲BRL 29060H， A、B、C及D型樣品之晶種也可獲自NCIMB，23 St. 12〜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ^03238 A7 B7 五、發明説明（β) 本發明也提供治療及/或預防任何一或多種上述疾病之方法，該方法係將有效及/或預防劑量之本發明產物用藥至有需要之病患。本發明也提供治療及/或預防上述疾病之藥學組成物，其中含本發明產物以及藥學上可被接受之載劑。本發明也提供本發明產物在治療及/或預防上述疾病之用途。本發明也提供本發明產物在製造治療及/或預防上述疾病的藥劑之用途。較適宜的疾病包括憂鬱症、OCD及恐懼症。本發明之組成物通常作爲口服用藥，但作爲非經腸道用藥的供溶解之調配物也包括在本發明之範圍内。該組成物通常是以單位劑量之組成物存在，其中含1 至200毫克以自由鹼爲基準所計算之活性成份，以5至100 毫克更普遍，例如10至50毫克，例如供人體病患之10、 12.5、15、20、25、30或40毫克，最佳的單位劑量中含 2 0毫克以自由驗爲基準所計算之活性成份，此種組成物通常每天服用1至6次，例如每天服用2、3或4次，使得用藥的活性成份總劑量在5至400毫克以自由鹼爲基準所計算之活性成份範圍内，以每天服用一次單位劑量最佳。較佳的單位劑量形式包括片劑或膠囊。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之組成物可用習知的混合方法調配，例如搗碎法、填充法及壓製法。適合在本發明中使用的載劑包括稀釋劑、黏著劑、分〜14〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 五 '發明説明（ B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製解劍、著色齋J α土士知的方式使用，、例如或防腐劑:這些試劑可根據習方法。用類似於已經用在上市抗憂鬱劑之細 P_B_G_223 彻及仍用。者，其中本發明產物係作爲活性成份使下列實例係用於說明本發明實例1 (A?没有結合丙I醇之結晶態帕洛士丁鹽酸鹽無水物〇帕洛士丁鹽酸里丙_2_酵溶劑化物在圓底燒瓶中授拌帕洛士丁鹽酸鹽半水合物[⑴ ^]、丙I醇[1000毫升]及甲苯[3〇〇毫升]並加熱至沸 =，用㈣法將溶劑移除，藉由添加新鮮的丙：醇使保 t總體積直至㈣達到約82°c，此表示已經移除全部的水。使混合物冷卻至⑽，此時其自動結晶，燒瓶中的内含物轉化成濃糊狀，用丙_2_醇[約5〇〇毫升】稀釋並劇烈攪拌，使所得的懸浮液冷卻至約3〇〇c並在眞空下過濾，避免吸附大氣中的水份，將此含溶劑之濕餅經由五氧化二磷在高度眞空下乾燥。媒合的帕洛士丁鹽酸鹽之產量爲151克，丙_2_醇含量爲13.0%(由NMR估算）。〜15〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

503238 A7 B7 五、發明説明（/必）紅外光譜（Nujol mull)顯示在667公分“之特殊特徵頻帶。 ii)帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）在燒杯中將帕洛士丁鹽酸鹽水合物[110克，丙-2-醇含量爲13.0%]與水[275毫升]一起攪拌歷時20分鐘，在眞空下過濾混合物，並將變濕的固體經由五氧化二磷在眞空下乾燥至恆重。 A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之產量爲91.0克。水含量爲〇.13%(KF)，丙-2-醇含量爲0.05%(由 NMR估算

熔點：123-125°C 在每分鐘10°C下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤時之最大値爲約126°C且使用閉口盤時之最大値爲約 121 〇C 〇紅外光譜（Nujol mull)顯示在665、363 1及3402公分·1之特殊特徵頻帶（參見圖1)。元素分析：帕洛士丁鹽酸鹽無水物之理論値:C62.38 H5.79 N3.83% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗値：C62.10 H5.89 N3.67% 該樣品也用X-光粉末繞射（參見圖4)及固態C13 NMR(參見圖7)鑑定。〜16〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（/r) 實例2 帕洛士丁鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物將帕洛士丁自由態鹼（42.09克）溶解在丙-2-醇 (Fisons SLR級，210毫升）中，將氫氯酸氣體以氣泡方式通入含丙-2-醇（157克）之冷卻燒瓶中直到吸收20.8克的氫氣酸，將3 9克此溶液（含約4.6克氫氯酸）快速添加至帕洛士丁溶液並快速攪拌混合物，約1分鐘後開始結晶且混合物快速轉化成無法攪拌的糊狀，將其放置歷時1小時，用過濾法收集產物，用丙-2-醇（50毫升）清洗並在含五氧化二磷之乾燥器中於環境温度及眞空下乾燥至恆重，用 NMR光譜分析樣品並發現含約6重量％之丙-2-醇，將部份樣品放置在50°C的眞空爐中並進一步乾燥至恆重，此步驟需要進行4天，NMR光譜顯示樣品中含2重量％之丙-2-醇。實例3 帕洛士丁鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將帕洛士丁自由態鹼（52.37克）溶解在無水的丙-2-醇 (250毫升）中，並且在快速攪拌下添加氫氯酸氣體於無水丙-2-醇中之溶液（50克溶液，含約5.8克氫氣酸），約30秒後開始結晶，在環境溫度下再攪拌混合物歷時30分鐘以便使結晶作用完全，用眞空過濾法分離產物，用25毫升無水的丙-2-醇清洗並在含五氧化二磷之乾燥器中於環境溫度及眞空下乾燥。〜17〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（//) 3夭後用NMR分析樣品並發現含10.5重量％之丙-2-醇，在含新鮮的五氧化二磷之乾燥器中將剩餘的物質再乾燥至恆重歷時3夭，NMR分析顯示產物含5.7%w/w之丙-2-醇。實例4

實質上没有結合吡啶之結晶態帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A 型） 1)製備帕洛士丁鹽酸鹽吡啶溶劑化物將含約2%丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽[20.0克]溶解在熱的吼啶[200毫升]中並用蒸餾法移除部份的溶劑，將燒瓶密封並使其冷卻，此時淡紅色的溶液自動結晶化，將濃懸浮液充分攪拌、過濾、避免過度暴露至大氣濕氣、並用吡啶[2 5毫升]清洗過濾器上的固體，經由五氧化二磷在高度眞空下將產物乾燥。產量爲22.0克。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 顯微鏡測定顯示產物之形式爲針狀晶體，且NMR分析顯示存在1 5.2重量％吡啶（1:1溶劑化物之理論値爲 1 7.7 7%)，吨咬溶劑化物之紅外光譜（Nujol mull)不同於半水合物以及A型無水物，而且特別是在3000公分“區域没有顯示特徵頻帶，該吡啶溶劑化物也具有特別的X-光粉末繞射光譜。 18〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 503238 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（) -- ii)製備帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）在燒杯中將帕洛士丁鹽酸鹽,比咬溶劍化物[5 〇添加至5莫耳濃度之氫氯酸[25毫升]中並㈣歷時5分鐘，將混合物過it、充分除水、並用水[15毫升清化二磷在眞空下將晶體乾燥。 $ 產量爲4.00克。紅外光譜（Nujol mull)與A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致，且NMR分析沒有測出吡啶。實例5 實質上沒有結合醋酸之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（八型） 1)製備帕洛士丁鹽酸鹽醋酸溶劑化物將含約2°/。丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽[3 〇〇克]溶解在熱的冰醋酸[120毫升]中並用蒸餾法移除部份的溶劑，將燒瓶密封並使其冷卻過夜，用A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物在澄清淡黃色的溶液中植晶，在室溫下用超音波並攪摔歷時數小時，使混合物放置歷時24小時，過濾並在含五氧化二嶙之乾燥器中於高度眞空下將產物乾燥。產量爲17.29克。 NMR分析顯示存在1 3.5重量％醋酸（1:1溶劑化物之理論値爲14· 10%)，醋酸溶劑化物之紅外光譜（Nuj〇1 mull)不同於半水合物以及A型無水物，以及特別是在 1705公分-1顯示代表結合醋酸之強烈頻帶且在3〇〇〇公分」區域没有顯示明顯的頻帶，該醋酸溶劑化物也具有特別的〜19〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l-1-i 一一=1111 1....... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 503238 A7 B7 五、發明説明（/P ) X-光粉末繞射光譜。 ii)製備帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）用5莫耳濃度之氫氣酸[5毫升]處理帕洛士丁鹽酸鹽醋酸溶劑化物[1.00克]並攪拌歷時5分鐘，將混合物過濾、充分除水、並在含五氧化二磷之乾燥器中於高度眞空下將晶體乾燥。產量爲〇. 8 0克。 . 紅外光譜（Nuj〇1 mull)證實產物爲A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物，NMR分析顯示存在約0.4%醋酸，顯微鏡測定顯示該物質爲斷裂的針狀形式。實例6 實質上没有結合乙腈之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型） 1)製備帕洛士丁鹽酸鹽乙腈溶劑化物經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將使用實例1的方法製備之帕洛士丁鹽酸鹽無水物 [10.8克]溶解在錐形燒瓶内溫熱的乙腈[40毫升]中，密封並在冰箱中冷卻歷時1小時，此時分離出部份晶體，混合物經超音波振盪後，放回冰箱並留置過夜，内含物轉化成濃糊狀，第二天早上使用劇烈搖動及超音波振盪使糊漿破碎並過濾混合物，在含五氧化二磷之乾燥器中於高度眞空下將產物乾燥。產量爲9.30克，乙腈含量爲2.5%(用NMR分析）。〜20〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503238 五、發明説明（/?) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U)製備帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）將帕洛士丁鹽酸鹽乙腈溶劑化物（4·23克）在水（20 6 中，拌歷時10分鐘，用眞空過濾法收集固體、用水（1〇 I升）/¾洗過濾、為上的固體並在含五氧化二鱗之5 眞空爐中乾燥。 ’、產量爲3.75克。 IR光譜顯示產物爲A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物。乙腈含量爲約〇·5%(用NMR分析）。實例7帕洛士丁鹽酸鹽無水物（Β型）在室溫下將帕洛士丁自由態鹼[丨〇〇克]溶解在丁醇U5毫升]中並加入氫氣酸氣體[丨25克]在丁毫升]中之液體，將澄清淡紅/棕色溶液密封並放置在冰箱中過夜，少量的結晶態物質在燒瓶底部形成，用超音波振盪使產生大量的結晶，再度將混合物放置在冰箱中過夜，然後使其溫熱至室溫並過濾，在含五氧化二磷之乾燥器中於高度眞空下將產物乾燥。、用極化顯微鏡之顯微測定顯示樣品具有羽毛狀晶體形式。 ^ 熔點：137-138°C。 NMR(CDC13)光if證實其爲帕洛士丁鹽酸鹽標準樣品。元素分析與帕洛士丁壅酸鹽無水物一致. 〜21〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公|) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·丨 503238 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) C19H2iNC1F03理論値：C62.38 H5.79 N3.83% C19.69% 實驗値·· C62.08 H5.75 N3.81% C19.62% χ_光粉末繞射光譜證實樣品爲結晶（參見圖5)，其光譜與半水合物及A型無水物都不相同。 IR光譜（Nujol mull)也與半水合物及A型無水物都不相同 (爹見圖2)。在每分鐘10°C下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤及閉口盤時之最大値都爲約137°C。樣品也經由固態C1 3 NMR鐘定（參見圖8)。實例8 帕洛士丁鹽酸鹽無水物（C型）將帕洛士丁鹽酸鹽半水合物[300克]及甲苯[12〇〇毫升]在迴流下加熱並用丁和斯達克設備移除水份，當無法再收集水時，用蒸餾法將大量的甲苯移除並用無水的丁_ 1-醇取代，繼續蒸餾直到溫度固定在約丨丨？”，此表示全部的甲冬已被移除，用丁 _ 1 _醇將混合物稀釋至約1 2 〇〇毫升並使其冷卻，在約42°c下加入B型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之晶種（針狀），雖然此時才開始結晶，但可觀查到產物係形成菱形晶體，顯示產物以不同於添加晶種之形式結晶。將混合物放置過夜，然後過濾，用丁醇清洗過濾器上的晶體，然後在5(TC下經由五氧化二磷乾燥。w 產量爲250克。〜22〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

503238 A7 B7 五、發明説明（V ) 熔點：162-164°C。 NMR(CDC13)光譜分析證實產物爲帕洛士丁鹽酸鹽且顯示存在微量的丁 -1 -醇（約〇 · 1重量％)。IR光譜（Nuj ο 1 mull)與A或B型都不相同（參見圖3)。水含量爲〇.〇6%(KF)。元素分析與帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致： C19H21NC1F0理論値：C62.38 H5.79 N3.83% C19.69% 實驗値：C62.23 Η5·67 N3.83% C19.74% 在每分鐘10°C下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤及閉口盤時之最大値都爲約161T：。 X-光粉末繞射光譜證實樣品爲結晶（參見圖6)，其光譜與A型無水物及B型無水物都不相同。樣品也經由固態C13 NMR鑑定（參見圖9)。實例9 實質上没有結合丙酮之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型） 1)帕洛士丁鹽酸鹽丙酮溶劑化物將帕洛士丁自由態鹼（10.51克）溶解在丙酮（40毫升，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用4A分子篩乾燥）中，在攪拌下加入氫氣酸氣體（1.31克）在丙酮（10毫升）中之溶液，在1分鐘内自動產生結晶，且混合物快速變成無法攪拌，約半小時後將產物過濾，放置在含五氧化二磷之乾燥器中並於環境温度下乾燥過夜。產物重量：11.24克，丙酮含量（用NMR估算）爲4% 重量/重量，紅外光譜在667公分“顯示特徵頻帶。〜23〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（》) 將約一半產物放置在50°C眞空爐中並進一步乾燥至恆重，所得產物之NMR分析顯示存在1.2%重量/重量之丙嗣0 ii)帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）將丙酮溶.劑化物之樣品（5.1 8克）在水（20毫升）中攪拌歷時10分鐘，過濾並在含五氧化二磷之50°C眞空爐中乾燥。產物重量:4.63克，NMR分析顯示存在0.6%重量/重量之丙酮，紅外光譜與A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致且在665公分·ι顯示特徵頻帶。實例10 實質上没有結合乙酵之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（Α型） 1)帕洛士丁鹽酸鹽乙酵溶劑化物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將帕洛士丁自由態鹼（11.25克）溶解在無水乙醇（40毫升）中，在攪拌下加入氫氯酸氣體（1.9克）在無水乙醇（20 毫升）中之溶液，在10分鐘後尚未有結晶跡象，因此用A 型帕洛士丁鹽酸鹽無水物在澄清溶液中植晶，經過30分鐘後仍然沒有結晶跡象，因此在減壓下將落液备發至約一半體積並再度植晶，此次觀察到緩慢之結晶作用，將混合物放置歷經額外的1小時，在含五氧化二磷之眞空乾燥器中於環境溫度下將所得的結晶物質乾燥。產物重量：11.87克，乙醇含量（用NMR估算）爲4% 〜24〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 503238 A7 B7

五、發明説明（W ) S 重里/重量，紅外光譜在6 6 7公分-1顯示特徵頻帶。將少量樣品放置在50°C眞空爐中進一步乾燥，所得產物之NMR分析顯示存在〇.7%重量/重量之乙醇，紅外光譜與A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致且在065公分」薄示。特徵頻帶。 H)帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）將乙醇溶劑化物之樣品（5.3克）在水（2〇毫升）中攪拌歷時10分鐘，過濾並在環境溫度下於含五氧化二磷之乾燥器中乾燥。產物重量:4·56克，NMR分析顯示存在低於〇 4%重量/重量之乙醇，紅外光譜與Α型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致且在6M公分-I顯示特徵頻帶。實例11 實質上没有結合氣仿之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）〇帕洛士丁鹽酸鹽氯仿溶劑化物將帕洛士丁自由態鹼（8.54克）溶解在氣仿（3〇毫升）經濟部中央襟準局員工消費合作社印製中，在攪拌下加入氫氣酸氣體（1.05克）在氣仿（1〇毫升）中之溶液，在5分鐘後尚未有結晶跡象，因此用a型帕洛士丁鹽叙鹽辨水物在澄清溶液中植晶，經過1 5分鐘後仍然沒有結晶跡象，因此將氫氣酸氣體以氣泡方式通入溶液中直到橙色消失，1小時後可觀察到非常緩慢之結晶作用，並可用眼晴看到大的針狀晶體，將混合物放置在封蓋之燒 '25〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503238 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（冷）瓶中結晶额外的1小時，然後過濾並在含五氧化二磷之眞空乾燥器中於環境溫度下乾燥。產物重量：5.65克，氣仿含量（用NMR估算）爲 12.5%重量/重量，紅外光譜在667公分“顯示特徵頻帶。將少量樣品放置在50°C眞空爐中進一步乾燥，所得產物之NMR分析顯示存在3.4%重量/重量之氣仿。ii)帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）將含12.5%氯仿之氯仿溶劑化物樣品（2.0克）在水（8 毫升）中攪拌歷時1〇分鐘，過濾並在5〇°C下之眞空爐中乾燥過夜。產物重量：1.09克，NMR分析顯示存在約0.8%重量/ 重量之氣仿，紅外光譜與A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致且在665公分-1顯示特徵頻帶。實例12 帕洛士丁鹽酸鹽無水物（C型）將帕洛士丁自由態鹼（8.5克）溶解在醋酸乙酯（40毫升) 中，並以氣泡方式通入氫氯酸氣體直到燒瓶及内含物之重量增加1.1克，在15分鐘後尚未有結晶跡象，進一步攪拌歷經1小時後，可觀察到非常緩慢之結晶作用，將混合物放置在封蓋之燒瓶中攪拌過夜使其結晶，然後過濾並在含五氧化二磷之眞空乾燥器中於環境溫度下乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（) 產物重量:7.56克，醋酸乙酯含量（用NMR估算）爲 0.4%重量/重量，紅外光譜與帕洛士丁鹽酸鹽半水合物及 A型無水物都不相同但與實例8所得的紅外光譜一致。實例13 實質上没有結合丙-1-酵之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型） 1)製備帕洛士丁鹽酸鹽丙-1-酵溶劑化物將帕洛士丁自由態鹼[10.6克]溶解在丙-1-醇[30毫升] 並將氫氣酸氣體（1.25克）通入溶液中，用B型帕洛士丁鹽酸鹽無水物在溫熱的溶液中植晶並超音波振^，此時淡紅色溶液迅速結晶化，用丙-1-醇（25毫升）稀釋濃懸浮液、過濾並避免過度暴露於大氣濕氣，在眞空下經由五氧化二嶙將產物乾燥。產量：10.3克。 NMR分析顯示存在約7重量。/〇之丙-1-醇，紅外光譜 (Nujol mull)顯示產物不是B型，而是在667公分“有特徵頻帶之溶劑化物種，丙-1-醇溶劑化物也具有特別的X-光粉末繞射光譜。 ii)製備帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將帕洛士丁鹽酸鹽丙-1-醇溶劑化物[5.24克]在水[25 毫升]中攪拌歷時10分鐘，將混合物過濾並用水[10毫升] 清洗產物，在50°C之高度眞空下經由五氧化二磷將晶體乾燥。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503238 A7 B7 五、發明説明（W ) 產量:4.35克。紅外光譜(Nujolmull)證實產物爲A型無水物，NMR 分析顯示存在約0.25重量％之丙-1-醇。實例14 帕洛士丁鹽酸鹽無水物（D型） I) 製備帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物將帕洛士丁鹽酸鹽半水合物[100克]在迴流下於甲苯 [1000毫升]中攪拌並用丁和斯達克設備移除水份，使溶液冷卻，用A型帕洛士丁鹽酸鹽植晶並用超音波振盪，沒有引發結晶作用，但在室溫下攪拌歷時40分鐘後，燒瓶中的内含物突然轉化成濃糊狀，用過濾法收集產物並在眞空下經由五氧化二磷乾燥。用NMR分析產物顯示存在約10%重量/重量的甲苯，該甲苯溶劑化物具有獨特的IR光譜，在672公分“顯示特徵頻帶。重複上述步驟，用甲苯溶劑化物植晶，並在眞空下經由五氧化二磷將產物乾燥。甲苯溶劑化物之產量爲106.7克。用NMR分析產物顯示存在約10%重量/重量的甲苯，該產物具有獨特的X-光粉末繞射光譜。 II) 甲苯溶劑化物之去媒合化作用在80°C及眞空下將甲苯溶劑化物[20.0克]在五氧化二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I·. 裝，訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 503238 A7 B7 五、發明説明（>7 ) 磷中加熱歷時1 8小時，用NMR分析顯示存在約0.3%重量 /重量的甲苯。水含量爲〇.〇8%(KF)。熔點：約125°C。實例15 實質上没有結合四氫呋喃之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型） 1)帕洛士丁鹽酸鹽四氫呋喃溶劑化物將帕洛士丁自由態鹼（10.26克）溶解在無水四氫呋喃 (35毫升）並在快速攪拌下加入氳氣酸氣體（1.3克）在無水四氫咬喃（1 5毫升）之溶液，溶液保持短時間的清澈後開始結晶化，因此混合物在數分鐘内轉化成無法攪拌，再過半小時後，用過濾法收集產物並在環境溫度下在含五氧化二磷之眞空乾燥器中乾燥。產物重量：1〇.3克，四氫决喃含量爲11.4%重量/重量 (用NMR估算），紅外光譜在667公分」顯示特徵頻帶。將少量樣品放在5CTC下的眞空爐中並乾燥歷經週末，所得產物之NMR分析顯示有1.3%重量/重量之四氫呋喃存在。 ii)帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含11.4%四氫呋喃之四氫呋喃溶劑化物樣品（5.0克) 在水（20毫升）中攪拌歷時10分鐘，過濾並在50°C下的眞空爐中乾燥。〜29〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（β ) 產物重量:3.79克，NMR分析顯示存在約0.02%重量/ 重量之四氫呋喃，紅外光譜與A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物相同並在665公分“顯示特徵頻帶。實例16 實質上没有結合丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）用二氧化碳蒸氣（3毫升/分鐘，5 5°C及2,500psi)處理帕洛士丁鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物（70毫克，含11.6%丙-2-醇）（實例2或3)，歷經30分鐘後丙-2-醇含量降低至 5.2%，且總經歷120分鐘後其進一步降低至0.4%，然後將溫度提高至75°C，且歷經30分鐘後發現丙-2-醇含量爲 0.13%，在75T：下再過60分鐘後丙-2-醇含量爲0.07%。在另一時驗中，用二氧化碳（3毫升/分鐘，75°C及 2,500psi)萃取70毫克丙-2-醇溶劑化物，歷經150分鐘後發現丙-2-醇含量爲0.19%。在相同情形下用較大量溶劑化物樣品（350毫克）重複此實驗，且歷經150分鐘後發現丙-2-醇含量爲0.16%。實例17 用植晶法使C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物從2-丁酮中結晶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物[7.0克]在無水2-丁酮 [40毫升]中加熱至沸騰，使溶液冷卻至約40°C，加入C型晶種並使攪拌下的混合物冷卻至室溫，用過濾法收集產物，用無水的2-丁酮[20毫升]清洗並在l〇〇°C下的爐中乾〜30〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（V) 燥。乾燥產物之重量：5.95克。熔點：162-163t：。紅外光譜（Nujol mull)與C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致0 實例18 用植晶法使帕洛士丁鹽酸鹽無水物從甲苯中結晶將C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物[20.0克]溶解在沸騰的甲苯[200毫升]並將約50毫升的溶液分別添加至4個錐形瓶中，再度將各燒瓶加熱至沸騰，容許部份甲苯蒸氣迴流出來以便移除晶種，立即用磨砂玻璃塞將燒瓶1封口並放置使冷卻，用錫箔將剩餘的燒瓶封口，使幾分冷卻後再依下列方式加入晶種：燒瓶2用帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物植晶燒瓶3用B型帕洛士丁鹽酸鹽無水物植晶燒瓶4用C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物植晶添加的晶種保持不溶解，用磨砂玻璃塞將燒瓶封口，溫和攪拌數秒後放置使冷卻，發現燒瓶2非常快速結晶，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 同時燒瓶3及4需要較長的時間才產生結晶，此時燒瓶1保持完全清澈，將全部4個燒瓶在室溫下放置過夜，第二夭清晨燒瓶1中只含有數個晶體，同時燒瓶2、3及4有大量的結晶。溫和攪拌燒瓶1歷時數小時，此時大量的帕洛士丁鹽〜31〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（必）酸鹽產生結晶。用過濾法收集各燒瓶中的產物並在50°C之眞空下乾燥。燒瓶1 (未植晶）產物重量:4.2 5克外觀:短針狀/小枝狀紅外光譜：與C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致熔點：161-162°C 燒瓶2(用甲苯溶劑化物植晶）產物重量：3.80克外觀：長細針狀

紅外光譜：與帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物一致溶劑含量：經NMR分析含11 %重量/重量甲苯熔點：最初約在70°C溶解，再度固化後於161-162°C 溶解燒瓶3(用B型無水物植晶）產物重量:4.20克外觀:針狀經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 紅外光譜：與B型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致溶劑含量：經NMR分析含0.8 %重量/重量甲苯熔點：138-140°C 燒瓶4(用C型無水物植晶）產物重量:4.93克外觀:針狀〜32〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X29?公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（多/ )

紅外光譜：與C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物一致溶劑含量：經NMR分析含0.8%重量/重量甲苯熔點：161-162°C 實例19 實質上没有結合丙-2-醇之結晶態帕洛士丁鹽酸鹽無水物 (A型）將在眞空爐乾燥後含2.6%丙-2-醇之帕洛士丁鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物（1克）放置在玻璃管中，將管子插入50°C 下之水浴，使在40°C下飽含水蒸氣之氮氣通過樣品，經過10小時後移除少量樣品並用NMR分析，光譜中顯示丙-2-醇含量降低至2.0%，使環繞管子之水浴溫度增加至80 °C，並使通過樣品之飽和氣體溫度增加至70°C，經過10 小時後再度從管子中取樣並用NMR分析，光譜中顯示丙-2-醇含量進一步降低至1.0%。實例20 實質上没有結合丙酮之帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型） i)製備帕洛士丁鹽酸鹽丙酮溶劑化物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物（菱形）（5.0克）在丙酮 (75毫升）中之懸浮液加熱至沸騰而得到針狀物質，將燒瓶封口並放置在室溫下過夜，在低溫下用旋轉蒸發器將溶劑移除並用己烷（100毫升）取代，再度於低溫下將溶劑移除而得到丙酮溶劑化物之結晶態殘留物，NMR分析顯示存本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（P ) 在丙酮（12.2重量％)，而且111光譜（^^1^〇11111111)在667及 1714公分」顯示特徵頻帶。 π)從丙酮溶劑化物製備帕洛士丁鹽酸鹽無水物（A型）使用類似於上述之步驟將C型帕洛士丁鹽酸鹽（5.3克）轉化成丙酮溶劑化物，加入水（50毫升）並溫和攪拌所得的懸浮液歷時10分鐘，用過濾法收集白色固體、充分排水並在50°C之眞空下乾燥，產量爲4.60克，丙酮含量（^从11) 爲〇.1重量％，IR光譜（Nujol mull)證實其爲A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之標準樣品。實例21 D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物 1)製備帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在丁和斯達克設備中將帕洛士丁鹽酸鹽在甲苯中的混合物迴流至不再收集到水而在曱苯中製備帕洛士丁鹽酸鹽的無水溶液，使溶液冷卻並用帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物植晶，用過濾法收集產物、用甲苯清洗並在50°C之眞空下乾燥，NMR分析顯示存在18重量％之曱苯，在22°C 下使用配備Spectra-Tech IR-Plan顯微鏡之Perkin-Elmer 172 0X FT-IR光譜儀所記錄之紅外光譜列示在圖 10A及 10B 中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503238 A7 B7 五、發明説明（幻） ii)製備D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物將帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物（甲苯含量18%重量/ 重量）在80°C下加熱，使用配備Spectra-Tech IR-Plan顯微鏡之Perkm-Elmer 1720X FT-IR光譜儀鑑定所產生的 D型無水的帕洛士丁鹽酸鹽，所得的紅外光譜列示在圖 11A 及 11B 中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 503238 Λ A7 B7

A 五、發明説明（專利申請案第85101374號 ROC Patent Appln. No.85101374 中文説明書修正頁一附件(一） Amended Pages of the Chinese Specification — Enel. (I) (民國85年4月日修正並送呈） (Amended & Submitted on April , 1996) 須請委員¢1示，本案俊經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖1 a係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物"A"之紅外線光譜圖；圖1 b係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物"A "之紅外線光譜圖；圖2a係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物"B"之紅外線光譜圖；圖2b係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物"B"之紅外線光譜圖；圖3 a係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物"C "之紅外線光譜圖；圖3b係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物"C"之紅外線光譜圖；圖4係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物A之X光繞射圖譜；圖5係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物B之X光繞射圖譜；圖6係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物C之X光繞射圖譜；圖7係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物A之固態C13NMR光譜圖；圖8係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物B之固態C13NMR光譜圖； -35-1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __.___-ί * —m · 111— n^.· i Inc· inia —HI— ml tmmtMMmt n «flIi In (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503238 A7 B7 五、發明説明（）圖9係帕洛士丁鹽酸鹽無水多晶物C之固態C13NMR光譜圖；圖10A係帕洛士丁鹽酸鹽甲苯溶劑化物之紅外線光譜圖；圖10B係帕洛士丁鹽酸鹽曱苯溶劑化物之紅外線光譜圖；圖11A係D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之紅外線光譜圖；圖11B係D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物之紅外線光譜圖。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

50223Ά

A8 B8 C8 D8 六申請專利範圍公告本專利申請案第8510137ί资經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ROC Patent Appln. No.85101374 修正之申請專.利範圍中文未—附件㈠ Amended Claims in Chinese - End Π) (Km 9〇年12月丨今 (Submitted on December ，2001) L 種製備帕洛士丁(Paroxetine)鹽酸鹽無水物的方法，其係包括在下列當中結晶帕洛士丁鹽酸鹽：〇種選自於丙-1-醇、丙-2-醇、吼咬、乙酸、乙知、丙酮、乙醇、氯仿與四氫呋喃中之有機溶劑或有機溶劑混合物’其與帕洛士丁鹽酸鹽形成溶劑化物且無法用習知的乾燥技術將其移除；或 u)—種選自於丁-1-醇、乙酸乙酯與甲苯中之有機溶劑或有機溶劑混合物，其會或不會與帕洛士丁鹽酸鹽形成溶劑化物且可用習知的真空爐乾燥法將其移除；隨後在i)情形下用選自於水、HC1與C02中之置換劑將媒合的溶劑或溶劑群置換且在Π)情形下將溶劑移除。 2· —種A型帕洛士丁鹽酸鹽無水物，其特徵是其之熔點為約 123-125°C，而且在約 513、538、571、592、613、 665、722、761、783、806、818、839、888、906、 924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、 1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、 1513、1562、1604、3402、3631 公分“有明顯的 IR 頻帶；在每分鐘lot：下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤時之最大值為約126°C且使用閉口盤時之最大值為 -36 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 参訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 85022B 503238 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍約121 C ;包括在6·6、8·0、11·2、13.1度20之特徵尖峰的Χ-光繞射圖譜；以及包括在154.3、149.3、 141·6、138.5ppm之特徵尖峰的固態NMR光譜，其係為針狀之形式。 3· —種B型帕洛士丁鹽酸鹽無水物，其特徵是其之熔點為約 138 C ’ 而且在約 538、574、614、675、722、762、 782、815、833、884、925、938、970、986、1006、 1039、1069、1094、1114、1142、1182、1230、1274、 1304、1488、1510、1574、1604、1631 公分“有明顯的 IR頻帶；在每分鐘1〇它下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤及閉口盤之最大值都為約137〇c ;包括在 5·7、II·3、I2·4、Μ·3度2<9之特徵尖峰的1光繞射圖-口晋’以及包括在 154.6、148.3、150.1、141.7、142.7、 139.0ppm之特徵尖峰的固態NMR光譜。 4· 一種C型帕洛士丁鹽酸鹽無水物，其特徵是其之熔點為約 138 C ’ 而且在約 540、574、615、674、720、760、 779、802、829、840、886、935、965、984、1007、 1034、1092、1109、1139、1183、1218、1240、1263、 1280、1507、1540、1558、1598、1652 公分“有明顯的 IR頻帶；在每分鐘l〇°C下測量之DSC放熱曲線顯示使用開口盤及閉口盤之最大值都為約l6rc ;包括在 1〇·1、12·1、13·1、14·3度20之特徵尖峰的χ_光繞射圖譜，·以及包括在 154.0、148.5、143.4、140.4PPm 之特徵尖峰的固態NMR光譜。 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------------— ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 90. 11. 2,000 503238 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 5· —種D型帕洛士丁鹽酸鹽無水物，其係以半結晶態固體存在且熔點為約125°C ;在約1631、1603、1555、 1513、1503、1489、1340、1275、1240、1221、1185、 1168、1140、1113、11〇1、1〇76、1037、1007、986、 968、935、924、885、841、818、783、760、742、 720、698、672、612、572、537 及 465 公分“有明顯的 IR頻帶，而且在7.2、9.3、12·7及14.3度2Θ有特徵的 X-光繞射尖峰。6·根據申請專利範圍第3項之帕洛士丁鹽酸鹽無水物，其係為針狀之形式。7·根據申請專利範圍第4項之帕洛士丁鹽酸鹽無水物，其係為針狀或菱形之形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 ^TilO X 297公爱） 90. 11. 2,〇〇〇