LU88711A1 - Nouveaux composés - Google Patents

Description

Titulaire: SmithKIine Beecham p.l.c.

NOUVEAUX COMPOSES

La présente invention concerne de nouveaux composés, des procédés pour les préparer, ainsi que leur utilisation dans le traitement de troubles médicaux.

Dans le document EP-B-223403 (Beecham Group pic), on décrit l’hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine et son utilisation dans le traitement de certains troubles médicaux. Dans l'exemple 8 de ce document, on décrit la préparation d’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sous forme de plaquettes possédant un point de fusion de 118°C et avec des bandes IR à 890, 1200, 1490, 3400 et 3640 cm-1, par cristallisation dans un solvant contenant de l'eau. On désigne ci-après cette matière comme étant la forme Z. La répétition ultérieure de la préparation décrite à l’exemple 8 n’a pas permis d’obtenir un quelconque type d’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et, dans le document, on ne trouve nulle part une explication claire d’une quelconque voie donnée en variante ou d'une quelconque modification du procédé pour générer l’anhydrate.

On a également rapporté que l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine est révélé dans le International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 à 143 publié par Elsevier. On y rapporte la production d’anhydrate par cristallisation de chlorhydrate de paroxétine dans du propan-2-ol anhydre. La répétition ultérieure de ce procédé a donné lieu à un solvate de propan-2-oi de chlorhydrate de paroxétine. On veut dire par là que du propan-2-ol est lié dans le produit. Ce propan-2-ol lié peut être éliminé par des techniques de séchage conventionnelles telles que le séchage dans un four à vide.

L'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié n'a pas été décrit dans la littérature et aucun procédé n'a été révélé, qui procurerait un tel produit comme résultat inévitable. On a maintenant trouvé un procédé de préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié. En outre, de manière surprenante, on a trouvé quatre nouvelles formes d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, ainsi que des procédés pour leur préparation. Ces formes sont désignées ci-après par les lettres A, B, C et D, respectivement. Les données de caractérisation pour les formes A, B, C et D ne correspondent pas aux données de caractérisation procurées à l'exemple 8 du document EP-A-223403.

En conséquence, la présente invention procure l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié.

La présente invention procure également l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de solvant organique lié.

La présente invention procure également l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol, avec cette réserve qu'il ne s'agit pas de la forme Z.

On doit comprendre l'expression "essentiellement exempt de solvant organique lié" dans le sens d'une quantité de propan-2-ol inférieure à celle qui resterait solvatée, c'est-à-dire liée dans le réseau cristallin du produit dans des conditions conventionnelles de séchage dans un four à vide.

La présente invention procure également des solvates de chlorhydrate de paroxétine autres que le solvate de propan-2-ol, comme précurseurs dans la préparation de l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de solvant organique lié. Des exemples de solvates de ce type englobent des solvates d'alcools (autres que le propan-2-ol) tels que le propan-1-ol et l'éthanol; des solvates d'acides organiques tels que l'acide acétique; des solvates de bases organiques telles que la pyridine; des solvates de nitriles tels que l'acétonitrile; des solvates de cétones telles que l'acétone; des solvates d'éthers tels que le tétrahydrofuranne; et des solvates d'hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme; ainsi que des solvates d'hydrocarbures tels que le toluène.

De préférence, on procure l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié sous une forme essentiellement pure. De manière appropriée, on procure l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié avec une pureté de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine supérieure à 50%, de préférence supérieure à 60%, de manière plus préférée supérieure à 70%, de manière encore plus préférée supérieure à 80%, de manière toujours plus préférée supérieure à 90%. De manière de loin préférée, on procure l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sous forme essentiellement pure, c'est-à-dire de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié possédant une pureté supérieure à 95%.

On comprendra que la présente invention comprenant de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié peut contenir de l’eau non liée, c'est-à-dire de l'eau différente de l'eau de cristallisation.

Spécifiquement, la quantité de solvant organique lié sur base du poids/poids sera inférieure à 2,0%, de préférence inférieure à 1,8%, de manière plus préférée inférieure à 1,5%, de manière encore plus préférée inférieure à 1,0%, de manière toujours plus préférée inférieure à 0,5%, de manière de loin préférée inférieure à 0,1%.

En général, tous les pourcentages indiqués ici sont donnés sur base du poids/poids, sauf indication contraire.

Des formes préférées d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié ou essentiellement exempt de solvant organique lié englobent: i) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A (comme défini ci-après); ii) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme B (comme défini ci-après); iii) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme C (comme défini ci-après); iv) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme D (comme défini ci-après).

Les formes de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine peuvent être distinguées l'une de l'autre, et on obtient la matière par la mise en oeuvre des procédés mentionnés dans le document EP-B-0223403 et dans le International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 à 143, par la forme cristalline, par l'analyse du solvant ou par des techniques telles que IR, le point de fusion, la diffraction des rayons X, RMN, DSC, l’analyse au microscope et n'importe quelles autres techniques analytiques qui permettent de les différencier l'une de l'autre.

Par exemple, on peut distinguer la forme A essentiellement exempte de solvant d'autres formes par les données analytiques ci-après. La forme A possède un point de fusion d'environ 123-125°C, lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 1, qui peut être déterminée par des procédés conventionnels tels que HPLC, et des bandes IR significatives (figure 1) à environ 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm-1.

L'exotherme DSC mesuré à 10°C par minute présente un maximum à environ 126°C en utilisant un récipient ouvert et un maximum à environ 121°C en utilisant un récipient fermé. La forme A possède également un diffractogramme des rayons X essentiellement similaire à celui représenté en figure 4; par exemple, on trouve des pics caractéristiques à 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 degrés 2 thêta, ainsi qu'un spectre RMN à l'état solide essentiellement similaire à celui représenté en figure 7 par exemple avec des pics caractéristiques à 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

La forme B essentiellement exempte de solvant peut être distinguée des autres formes par les données analytiques ci-après, c'est-à-dire qu'elle possède un point de fusion d'environ 138°C, lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 7, qui peut être déterminée par des procédés conventionnels tels que HLC, et des bandes IR significatives (figure 2) à environ 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm-1.

L'exotherme DSC mesuré à 10°C par minute présente un maximum d'environ 137°C dans des récipients à la fois ouverts et fermés. La forme B possède également un diffractogramme des rayons X essentiellement similaire à celui représenté en figure 5; par exemple, on trouve des pics caractéristiques à 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 degrés 2 thêta, ainsi qu'un spectre RMN à l'état solide essentiellement similaire à celui représenté en figure 8, par exemple avec des pics caractéristiques à 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

La forme C peut être distinguée des autres formes par les données analytiques ci-après, c'est-à-dire qu'elle possède un point de fusion d'environ 164°C, lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 8, qui peut être déterminée par des procédés conventionnels tels que HPLC, et elle possède des bandes IR significatives (figure 3) à environ 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm-1.

L'exotherme DSC mesuré à 10°C par minute présente un maximum d’environ 161°C dans des récipients à la fois ouverts et fermés.

La forme C possède également un diffractogramme des rayons X essentiellement similaire à celui représenté en figure 6; par exemple, on trouve des pics caractéristiques à 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 degrés 2 thêta, ainsi qu'un spectre RMN à l'état solide essentiellement similaire à celui représenté en figure 7, par exemple avec des pics caractéristiques à 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

La forme D peut être distinguée des autres formes par les données analytiques ci-après, en ce qu'elle existe sous forme d'un solide semi-cristallin possédant un point de fusion d'environ 125°C lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 14, qui peut être déterminée par des procédés conventionnels tels que HPLC.

La forme D peut également être caractérisée en ce qu'elle possède des caractéristiques physiques essentiellement similaires lorsqu'on la prépare à partir d'un solvate de précurseur de toluène en utilisant des procédés décrits en général ici, ledit solvate de précurseur de toluène possédant des bandes IR significatives à environ 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 et 465 cm-1, ainsi que des pics caractéristiques de diffraction des rayons X à 7,2, 9,3, 12,7 et 14,3 degrés 2 thêta.

La question de savoir quelle forme particulière possède un échantillon particulier d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sera aisément déterminée par l'homme de métier en utilisant des techniques conventionnelles en se référant aux données procurées ci-dessus, ainsi que dans les exemples et par n'importe quels autres moyens conventionnels.

De préférence, les formes A et B existent sous forme d'aiguilles et la forme C existe sous forme d’aiguille ou de prisme.

La présente invention procure également un procédé pour la préparation d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol, qui comprend la cristallisation du chlorhydrate de paroxétine, soit: i) dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques qui forment un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine et qui ne peuvent être éliminés par des techniques de séchage conventionnelles; soit ii) dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques qui forment ou non un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine, mais qui peuvent être éliminés par un séchage conventionnel dans un four à vide; par la suite, dans le cas de i), le déplacement du ou des solvants solvatés en utilisant un agent de déplacement et, dans le cas de ii) l'élimination du solvant.

La présente invention procure également un procédé pour la préparation des solvates de chlorhydrate de paroxétine autres que le solvate de propan-2-ol, qui comprend la cristallisation du chlorhydrate de paroxétine dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants qui forment un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine et qui ne peuvent être éliminés par des techniques de séchage conventionnelles.

La présente invention procure également un procédé pour la préparation d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de solvant organique lié, qui comprend le fait de déplacer le ou les solvants solvatés du solvate de chlorhydrate de paroxétine en utilisant un agent de déplacement.

Dans un aspect préféré de l'invention, on effectue la cristallisation de l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine par la mise en contact d'une solution de base libre de paroxétine dans un ou dans des solvants organiques avec du gaz chlorhydrique sec.

En variante, avant la cristallisation du chlorhydrate de paroxétine, on peut éliminer l'eau par distillation azéotrope. Des solvants appropriés à cet effet englobent ceux qui forment un azéotrope avec l'eau, tel que la pyridine et le propan-2-ol. On comprendra également que l'on peut utiliser des mélanges de solvants pour favoriser l'élimination azéotrope de l'eau.

Ainsi, dans un autre aspect de l'invention, on cristallise l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine par dissolution de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine dans un solvant approprié essentiellement exempt d'eau, qui forme un azéotrope avec l'eau. On élimine le solvant de manière appropriée par distillation et on ajoute du solvant frais essentiellement exempt d'eau jusqu'à ce que toute l'eau ait été éliminée.

L'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine ou sa base libre peuvent être préparés conformément aux procédés décrits en général dans le document EP-B-0223403.

Les solvants organiques doivent être essentiellement exempts d'eau jusqu'à une teneur telle que l'eau présente au moment de la cristallisation est insuffisante pour réaliser la conversion en hémihydrate de chlorhydrate. On peut obtenir des solvants organiques qui sont essentiellement exempts d’eau de la manière conventionnelle. Par exemple, on peut les sécher en utilisant des techniques conventionnelles telles que le séchage sur des tamis moléculaires, ou bien on peut les trouver telles quelles dans le commerce.

Des facteurs qui affectent la forme sous laquelle on obtiendra le produit englobent le choix particulier du ou des solvants organiques à utiliser, qui dépendra de la forme particulière du produit que l'on souhaite obtenir.

On comprendra également que le procédé de l'élimination du solvant dépend également de la forme particulière du produit que l'on désire.

Pour la variante opératoire i), on comprendra que l'on peut déterminer, à l'aide d’expériences de routine, un ou des solvants organiques qui forment un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine cristallisé et qui ne peuvent être éliminés par des techniques de séchage conventionnelles. Des exemples de solvants organiques de ce type englobent, sans y être aucunement limité, des alcools, en particulier des alcanols tels que le propan-2-ol, l'éthanol et le propan-1-ol; des acides organiques tels que l'acide acétique; des bases organiques telles que la pyridine; des nitriles tels que l'acétonitrile; des cétones telles que l'acétone; des éthers tels que le tétrahydrofuranne; et des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme.

On isole et on sèche de manière appropriée le solvate de chlorhydrate de paroxétine obtenu par la variante opératoire i) à l'aide de procédés conventionnels tels que le séchage sous vide pour éliminer une certaine quantité ou la quantité totale du solvant libre ou non lié. On comprendra qu'il est préférable de régler le degré de séchage de manière à éliminer uniquement le solvant libre, cette possibilité de réglage étant également inattendue. Le solvant lié est alors déplace à l'aide d'un agent de déplacement tel que l'eau ou du dioxyde de carbone surcritique. Il est possible d'utiliser d'autres agents de déplacement qui peuvent être sélectionnés à l'aide d’expériences de routine.

Comme agent de déplacement, on peut utiliser de préférence de l’eau gazeuse ou liquide. Il est important de mettre en contact le solvate de chlorhydrate de paroxétine avec une quantité suffisante d'eau et pendant un laps de temps suffisant pour déplacer le solvant, mais insuffisants pour donner lieu à la conversion en hémihydrate de chlorhydrate.

La quantité d'eau, la forme de l'eau, par exemple liquide ou gazeuse, ainsi que le laps de temps de mise en contact du solvate de chlorhydrate de paroxétine avec l'eau diffèrent de solvate à solvate. Ces choix dépendent, en grande partie, de la solubilité du solvate en question.

Des rapports particuliers du solvate de chlorhydrate de paroxétine à l'eau sont indiqués dans les exemples décrits ci-après (exemples 1, 4 à 6, 9 à 11, 13 et 15). On comprendra que le solvate de pyridine est considéré comme étant plus soluble dans l'eau que par exemple le solvate de propan-2-ol. Ainsi, l'utilisation de l'effet ionique commun lorsqu'on utilise de l'acide chlorhydrique dilué peut favoriser le fait d'empêcher la dissolution du solvate et la conversion ultérieure en hémihydrate de chlorhydrate.

Après mise en contact avec l'eau pour déplacer le solvant lié, on sèche le produit de manière appropriée, par exemple sous vide, à une température élevée. Un séchage approprié peut être réalisé par-dessus un agent de dessiccation tel que le pentoxyde de phosphore.

Lorsqu'on utilise du dioxyde de carbone surcritique, on comprendra que l'on peut régler le débit, la température et la pression du dioxyde de carbone pour obtenir une élimination optimale du solvant du solvate de chlorhydrate de paroxétine. En général, on peut utiliser du dioxyde de carbone sous haute pression, par exemple d'environ 2.500 psi. De préférence, on peut également utiliser des températures élevées telles que des températures entre 50 et 80°C. De manière plus préférable, on utilisera une température entre 55 et 75°C.

Pour préparer la forme A, on utilise de préférence la variante opératoire i).

De préférence, on peut faciliter la cristallisation du solvate de précurseur de la forme A de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine par addition de germes de solvate de précurseur de la forme A de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine.

En variante, on peut utiliser des germes d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A pour faciliter la cristallisation des solvates de précurseurs de la forme A de l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine.

Pour la variante opératoire ii), on comprendra que Ton peut déterminer, à l'aide d'expérience de routine, un solvant organique ou un mélange de solvants organiques qui forment ou non un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine, mais qui peuvent être éliminés par un séchage conventionnel dans un four à vide.

Un exemple d'un solvant qui forme un solvate lié avec le chlorhydrate de paroxétine, mais qui peut être éliminé par un séchage conventionnel dans un four à vide est le toluène.

De préférence, on utilise le toluène pour préparer la forme D.

On peut faciliter la cristallisation des solvates de précurseurs de la forme D de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine par addition de germes de solvates de précurseurs de la forme D de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine.

On peut utiliser des germes de la forme D de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pour faciliter la cristallisation des solvates de précurseurs de la forme D de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine.

Des exemples de solvants qui ne forment pas un solvate lié avec le chlorhydrate de paroxétine, mais qui peuvent être éliminés par un séchage conventionnel dans un four à vide sont le butan-1-ol et l'acétate d'éthyle.

On utilise de préférence le butan-1-ol pour préparer la forme B et on utilise de préférence le butan-1-ol ou l'acétate d'éthyle pour préparer la forme C.

Si la forme B est requise, on peut la préparer de manière correspondante ou de manière analogue aux procédés décrits à l’exemple 7.

De préférence, on peut utiliser des germes de forme B pour faciliter la cristallisation de la forme B.

Si la forme C est requise, on peut la préparer de manière correspondante ou de manière analogue aux procédés décrits aux exemples 8 et 12.

On comprendra également que l'on peut utiliser des germes de la forme C pour faciliter la cristallisation de la forme C.

On peut préparer des germes cristallins de formes A, B, C et D conformément aux procédés décrits ici, ou bien on peut en disposer librement en s'adressant à la Corporate Intellectual Property, SmithKIine Beecham pic à New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, Royaume-Uni. La forme A porte la référence BRL 29060F; la forme B porte la référence BRL 29060G; la forme C porte la référence BRL 29060H; la forme D porte la référence BRL 29060H. Des échantillons de germes des formes A, B, C et D peuvent également être obtenus auprès de NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Ecosse, Royaume-Uni.

On peut utiliser l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol, ainsi que les formes A, B, C et D (tous ces composés étant désignés ci-après par l'expression "produits de l'invention") pour traiter et prévenir les troubles ci-après: l'alcoolisme l'anxiété la dépression la psychonévrose obsessionnelle la peur-panique la douleur chronique l'obésité la démence sénile la migraine la boulimie l'anorexie la phobie sociale le syndrome prémenstruel (PMS) la dépression de l'adolescent la trichotillomanie la mélancolie l'abus de drogues.

Ces troubles sont désignés ci-après par l'expression "les Troubles".

La présente invention procure en outre un procédé pour traiter et/ou prévenir un ou plusieurs des Troubles quels qu'ils soient en administrant une quantité efficace et/ou prophylactique des produits de l'invention à un patient qui en a besoin.

La présente invention procure en outre une composition pharmaceutique à utiliser dans le traitement et/ou la prévention des Troubles, qui comprend le fait de mélanger les produits de l'invention avec un support pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention procure également l’utilisation des produits de l’invention pour traiter et/ou prévenir les Troubles.

La présente invention procure également l'utilisation des produits de l'invention dans la préparation d’un médicament pour traiter et/ou prévenir les Troubles.

Des troubles préférés englobent la dépression, l'OCD et la peur-panique.

Les compositions de la présente invention sont habituellement conçues pour une administration par voie orale, mais des formulations à des fins de dissolution pour une administration par voie parentérale rentrent également dans le cadre de la présente invention.

La composition se présente habituellement sous forme d’une composition posologique unitaire contenant de 1 à 200 mg d'ingrédient actif, calculés sur base de la base libre, plus habituellement de 5 à 100 mg, par exemple de 10 à 50 mg, tels que 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 ou 40 mg pour un patient humain. De manière de loin préférée, les posologies unitaires contiennent 20 mg d'ingrédient actif, calculés sur base de la base libre. Une telle composition est normalement prise de 1 à 6 fois par jour, par exemple 2, 3 ou 4 fois par jour de telle sorte que la quantité totale de l'agent actif administré se situe dans le domaine de 5 à 400 mg de l'ingrédient actif, calculés sur base de la base libre. De manière de loin préférée, la dose posologique unitaire est prise une fois par jour.

Des formes posologiques unitaires préférées englobent des comprimés ou des capsules.

On peut formuler les compositions de la présente invention par des procédés conventionnels de mélange tels que le mélange, le remplissage et la compression.

Des supports appropriés à utiliser dans la présente invention englobent un diluant, un liant, un désintégrateur, un colorant, un aromatisant et/ou un conservant. On peut utiliser ces agents d'une manière conventionnelle, par exemple d'une manière similaire à celle déjà utilisée pour des agents antidépresseurs que l'on trouve dans le commerce.

Des exemples spécifiques de compositions pharmaceutiques englobent ceux décrits dans les documents EP-B-0 223403 et US-A-4.007.196 dans lesquels on utilise les produits de la présente invention comme ingrédients actifs.

Les exemples ci-après illustrent la présente invention: EXEMPLE 1

Anhydrate cristallin de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié (forme A) i) Solvate de propan-2-ol de chlorhydrate de paroxétine

On agite de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine [150 g] avec du propan-2-ol [1000 ml] et du toluène [300 ml] dans un ballon à fond rond et on chauffe jusqu'à ébullition. On élimine le solvant par distillation tout en maintenant le volume total en ajoutant du propan-2-ol frais jusqu'à ce que le point d'ébullition atteigne approximativement 82°C, indiquant l'élimination de la quantité d'eau totale.

On laisse le mélange refroidir jusqu'à approximativement 50°C, température à laquelle il cristallise spontanément. Le contenu du ballon se durcit rapidement pour donner une pâte épaisse que l'on dilue avec du propan-2-ol [approximativement 500 ml] et que l’on agite vigoureusement. On laisse la suspension résultante se refroidir à approximativement 30°C et on la filtre sous vide en prenant garde d’éviter l’absorption de l’humidité atmosphérique. On sèche sous vide poussé par-dessus du pentoxyde de phosphore, le gâteau de filtre humide contenant le solvant.

Teneur en chlorhydrate de paroxétine solvaté: 151 g, teneur en propan-2-ol: 13,0% (évaluée par RMN).

Le spectre infrarouge (Nujol mull) indique, entre autres, une bande caractéristique à 667 crrr^.

(ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On agite du solvate de propan-2-ol de chlorhydrate de paroxétine [110 g, teneur en propan-2-ol: 13,0%] dans un Bêcher avec de l’eau [275 ml] pendant 20 minutes. On filtre le mélange sous vide et on sèche sous vide par-dessus du pentoxyde de phosphore le produit solide humide jusqu'à ce que l'on obtienne un poids constant.

Rendement de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (formule A): 91,0 g.

Teneur en eau: 0,13% (KF), teneur en propan-2-ol: 0,05% (évaluée par RMN).

Point de fusion: 123-125°C.

L’exotherme DSC mesuré à 10°C par minute indique un maximum à environ 126°C en utilisant un récipient ouvert et un maximum à environ 121°C en utilisant un récipient fermé.

Le spectre infrarouge [Nujol mull] indique, entre autres, des bandes caractéristiques à 665, 3631 et 3402 cm_1 (voir figure 1).

Analyse élémentaire:

Calculé: pour l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine: C 62,38 H 5,79 N 3,83%

Trouvé: C 62,10 H 5,89 N 3,67%

On examine également l’échantillon par diffraction des rayons X dans une poudre (voir figure 4) et par RMN en C13 à l'état solide (voir figure 7).

EXEMPLE 2

Solvate de propan-2-ol de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (42,09 g) dans du propan-2-ol (qualité Fisons SLR, 210 ml). On fait barboter du gaz chlorhydrique dans un ballon refroidi contenant du propan-2-ol (157 g) jusqu'à absorption de 20,8 g de gaz chlorhydrique. On ajoute rapidement 39 g de cette solution (contenant approximativement 4,6 g de gaz chlorhydrique) à la solution de paroxétine et on agite vigoureusement le mélange. Après environ 1 minute, la cristallisation débute et le mélange se durcit rapidement pour donner lieu à une pâte qui ne se laisse plus agiter, que l'on laisse au repos pendant 1 heure. On récolte le produit par filtration, on le lave avec du propan-2-ol (50 ml) et on le sèche sous vide à la température ambiante jusqu’à ce que l'on obtienne un poids constant dans un dessiccateur contenant de l'oxyde de phosphore. On analyse l'échantillon par spectrométrie RMN et il s'avère contenir approximativement 6% de propan-2-ol en poids. On place une partie de l'échantillon dans un four à vide réglé à 50°C et on poursuit le séchage jusqu'à ce que l'on obtienne un poids constant, ce qui prend 4 jours supplémentaires. La spectrométrie RMN indique que l'échantillon contient approximativement 2% de propan-2-ol en poids.

EXEMPLE 3

Solvate de propan-2-ol de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (52,37 g) dans du propan-2-ol sec (250 ml) et on ajoute rapidement une solution de gaz chlorhydrique dans du propan-2-ol sec (50 g de solution contenant approximativement 5,8 g de gaz chlorhydrique) tout en agitant vigoureusement. Après environ 30 secondes, la cristallisation débute et on agite le mélange pendant 30 minutes supplémentaires à la température ambiante pour mener la cristallisation à son terme. On isole le produit par filtration sous vide, on le lave avec 25 ml de propan-2-ol sec et on le sèche dans un dessiccateur contenant de l'oxyde de phosphore à la température ambiante sous vide.

Après trois jours, on analyse un échantillon par RMN et il s'avère contenir 10,5% de propan-2-ol. On sèche sous vide le reste de la matière pendant 3 jours supplémentaires pour obtenir un poids constant, avec de l’oxyde de phosphore frais dans le dessiccateur. L'analyse RMN indique que le produit contient 5,7% en poids/poids de propan-2-ol.

EXEMPLE 4

Anhydrate cristallin de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de pyridine liée (forme A) i) Préparation du solvate de pyridine de chlorhydrate de paroxétine

On dissout du chlorhydrate de paroxétine contenant environ 2% de propan-2-ol [20,0 g] dans de la pyridine chaude [200 ml] et on élimine une partie du solvant par distillation. On ferme hermétiquement le ballon et on le laisse refroidir, faisant en sorte que la solution rouge pâle se cristallise spontanément. On agite convenablement la suspension épaisse, on la filtre tout en évitant une exposition excessive à l'humidité atmosphérique et on lave le produit solide sur le filtre avec de la pyridine [25 ml]. On sèche le produit sous vide poussé par-dessus du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 22,0 g.

L'analyse microscopique indique que le produit se présente sous la forme de cristaux aciculaires et l'analyse par RMN indique la présence de 15,2% en poids de pyridine (théorie pour un solvate 1:1 17,77%). Le spectre infrarouge (Nujol mull) du solvate de pyridine diffère à la fois de celui de l'hémihydrate et de l'anhydrate de forme A, et ne présente en particulier aucune bande significative dans la région de 3.000 cm~1. Le solvate de pyridine procure également un modèle distinct de diffraction des rayons X dans une poudre.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On ajoute du solvate de pyridine de chlorhydrate de paroxétine [5,00 g] à de l’acide chlorhydrique 5 molaire [25 ml] dans un Bêcher et on agite pendant 5 minutes. On filtre le mélange, on le draine convenablement et on le lave avec de l'eau [15 ml]. On sèche les cristaux sous vide poussé par-dessus du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 4,00 g.

Le spectre infrarouge (Nujol mull) est conforme à celui de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A, et on ne peut détecter aucune quantité de pyridine par l'analyse RMN.

EXEMPLE 5

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acide acétique lié (forme A) i) Préparation du solvate d'acide acétique de chlorhydrate de paroxétine

On dissout du chlorhydrate de paroxétine contenant approximativement 2% de propan-2-ol [30,0 g] dans de l'acide acétique glacial chaud [120 ml] et on élimine une partie du solvant par distillation. On ferme hermétiquement le ballon et on le laisse refroidir pendant une nuit. On ensemence la solution claire de couleur jaune pâle avec la forme A de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, on la soumet aux ultrasons et on l'agite à la température ambiante pendant plusieurs heures. On laisse le mélange au repos pendant 24 heures, on le filtre et on sèche le produit sous vide poussé dans un dessiccateur contenant de l'hydroxyde de potassium.

Rendement: 17,29 g.

L'analyse par RMN indique la présence de 13,5% en poids d’acide acétique (théorie pour un solvate 1:1 14,10%). Le spectre infrarouge (Nujol mull) du solvate d'acide acétique diffère à la fois de celui de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine et de l'anhydrate de forme A, et indique en particulier une forte bande à 1.705 ατΉ manifestant de l'acide acétique lié et aucune bande significative dans la région de 3.000 cm·"*. Le solvate d'acide acétique procure également un modèle distinct de diffraction des rayons X dans une poudre.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On traite le solvate d'acide acétique de chlorhydrate de paroxétine [1,00 g] avec de l'acide chlorhydrique 5 molaire [5 ml] et on agite pendant 5 minutes. On filtre le mélange, on le draine convenablement et on sèche les cristaux sous vide poussé dans un dessiccateur contenant du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 0,80 g.

Le spectre infrarouge (Nujol mull) confirme que le produit est l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A. L'analyse par RMN indique la présence d'approximativement 0,4% d'acide acétique. L'examen au microscope indique que la matière se présente sous la forme d'aiguilles fragmentées.

EXEMPLE 6

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acétonitrile lié (forme A) i) Préparation du solvate d'acétonitrile de chlorhydrate de paroxétine

On dissout l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, forme A, préparé en utilisant le procédé de l'exemple 1 (10,8 g) dans de l'acétonitrile anhydre chaud (40 ml) dans un ballon conique, on ferme hermétiquement et on refroidit dans un réfrigérateur pendant 1 heure, période au cours de laquelle certains cristaux se séparent. On soumet le mélange aux ultrasons, on le remet au réfrigérateur et on l'y laisse pendant une nuit. Le contenu se durcit pour donner une pâte épaisse. Le lendemain matin, on rompt la pâte en agitant vigoureusement et en utilisant des ultrasons, et on filtre le mélange. On sèche le produit sous vide poussé dans un dessiccateur contenant du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 9,30 g, teneur en acétonitrile: 2,5% (par RMN).

ii) Préparation de l'an hydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On agite du solvate d'acétonitrile de chlorhydrate de paroxétine (4,23 g) dans de l’eau (20,6 g) pendant 10 minutes. On récolte le produit solide par filtration sous vide, on le lave sur le filtre avec de l'eau (10 ml) et on le sèche à 50°C dans un four à vide contenant du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 3,75 g.

Le spectre IR indique que le produit est l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, de forme A.

Teneur en acétonitrile: approximativement 0,5% (par RMN).

EXEMPLE 7

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme 8)

On dissout la base libre de paroxétine [10,0 g] dans du butan-1-ol [25 ml] à température ambiante et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique [1,25 g] dans du butan-1-ol [15 ml]. On renferme hermétiquement la solution claire de couleur rouge pâle/brun et on l'entrepose dans le réfrigérateur pendant une nuit. Une petite quantité de matière cristalline se forme à la base du ballon et on utilise des ultrasons pour amener fa cristallisation de la masse. On remet le mélange dans le réfrigérateur pendant une nuit, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on le filtre. On sèche le produit sous vide poussé dans un dessiccateur contenant du pentoxyde de phosphore.

L’examen microscopique à l’aide d’un microscope de polarisation indique que l’échantillon se présente sous la forme de cristaux ramifiés.

Point de fusion: 137-138°C.

Le spectre RMN (CDCI3) est conforme à celui d’un échantillon standard de chlorhydrate de paroxétine.

t L'analyse élémentaire est conforme à celle du chlorhydrate de paroxétine anhydre: calculé pour C19H2iNCIF03: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69% trouvé: C 62,08 H 5,75 N 3,81 Cl 9,62%.

Le diffractogramme des rayons X confirme que l'échantillon est cristallin (voir figure 5). Le diffractogramme diffère à la fois de celui de l'hémihydrate et de l'anhydrate de forme A.

Le spectre IR (Nujol mull) diffère également à la fois de celui de l'hémihydrate et de l'anhydrate de forme A (voir figure 2).

L'exotherme DSC mesuré à 10°C/minute indique un maximum à environ 137°C, à la fois dans des récipients ouverts et fermés.

On examine également l'échantillon par RMN en C13 à l'état solide (voir figure 8).

EXEMPLE 8

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme C)

On chauffe au reflux de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine [300 g] et du toluène [1200 ml], et on élimine l'eau en utilisant un appareil de Dean Stark. Lorsqu'on ne peut plus récolter d'eau supplémentaire, on élimine la masse de toluène par distillation et on la remplace par du butan-1-ol anhydre. On poursuit la distillation jusqu'à ce que la température atteigne environ 117°C, indiquant l'élimination de la quantité totale du toluène. On dilue le mélange pour obtenir environ 1200 ml avec du butan-1-ol et on laisse refroidir. A environ 42°C, on ajoute des germes d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme B (aiguilles). Même si la cristallisation débute alors, on observe que le produit se présente sous la forme de prismes bien formés, indiquant que le produit se cristallise en prenant une forme différente de celle des germes ajoutés.

On laisse le mélange au repos pendant une nuit, puis on le filtre. On lave les cristaux sur le filtre avec du butan-1-ol, puis on les sèche sous vide à 50°C par-dessus du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 250 g.

Point de fusion: 162-164°C.

L'analyse par RMN (CDCI3) confirme que le produit est du chlorhydrate de paroxétine et indique la présence d'une trace de butan-1-ol (environ 0,1% en poids). Le spectre infrarouge (Nujol mull) diffère de ceux de la forme A ou de la forme B (voir figure 3).

Teneur en eau: 0,06% (KF).

L'analyse élémentaire est conforme à celle du chlorhydrate de paroxétine anhydre: calculé pour C19H21NCIFO: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69% trouvé: C 62,23 H 5,67 N 3,83 Cl 9,74%.

L’exotherme DSC mesuré à 10°C/minute indique un maximum à environ 161 °C, à la fois dans des récipients ouverts et fermés.

Le diffractogramme des rayons X confirme que l'échantillon est cristallin (voir figure 6). Le diffractogramme diffère à la fois de celui de l'anhydrate de forme A et de l'anhydrate de forme B.

On examine également l'échantillon par RMN en C13 à l'état solide (voir figure 9).

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acétone lié (forme A) EXEMPLE 9 i) Solvate d'acétone de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (10,51 g) dans de l'acétone (40 ml, séché avec des tamis moléculaires 4A) et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique (1,31 g) dans de l'acétone sec (10 ml), tout en agitant. La cristallisation a lieu spontanément dans un laps de temps de 1 minute et le mélange devient rapidement inapte à l'agitation. Après approximativement 1/2 heure, on filtre le produit, on le place dans un dessiccateur par-dessus du pentoxyde de phosphore et on le sèche à la température ambiante pendant une nuit.

Poids du produit: 11,24 g. Teneur en acétone (évaluée par RMN): 4% en poids/poids. Le spectre infrarouge indique une bande caractéristique à 667 cm-1.

On place approximativement la moitié du produit dans un four à vide réglé à 50°C et on poursuit l'agitation jusqu'à ce que l'on obtienne un poids constant. L'analyse RMN du produit résultant indique la présence de 1,2% d'acétone en poids/poids.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On agite un échantillon du solvate d'acétone (5,18 g) pendant 10 minutes dans de l'eau (20 ml), on le filtre et on le sèche à 50°C dans un four à vide contenant du pentoxyde de phosphore.

Poids du produit: 4,63 g. L'analyse RMN indique la présence de 0,6% d'acétone en poids/poids. Le spectre infrarouge correspond au spectre de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A et présente une bande caractéristique à 665 cm-1.

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'éthanol lié (forme A) EXEMPLE 10 i) Solvate d'éthanol de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (11,25 g) dans de l'éthanol absolu (40 ml) et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique (1,9 g) dissous dans de l'éthanol absolu (20 ml), tout en agitant. On ne détecte aucun signe de cristallisation après 10 minutes de telle sorte que l'on ensemence la solution claire avec l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A. Après 30 minutes, on ne détecte toujours pas de cristallisation, si bien que l'on évapore la solution sous pression réduite pour obtenir approximativement la moitié du volume et on réensemence. On observe cette fois une cristallisation lente et on laisse le mélange pendant 1 heure supplémentaire. On sèche la masse cristalline résultante à la température ambiante dans un dessiccateur sous vide contenant du pentoxyde de phosphore.

Poids du produit: 11,87 g. Teneur en éthanol (évaluée par RMN): 4% en poids/poids. Le spectre infrarouge indique une bande caractéristique à 667 cm-1.

On place un petit échantillon dans un four à vide réglé à 50°C et on poursuit le séchage. L'analyse RMN du produit résultant indique la présence de 0,7% d'éthanol en poids/poids. Le spectre infrarouge correspond au spectre de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A et indique une bande caractéristique à 665 cm-1.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On agite un échantillon du solvate d'éthanol (5,3 g) pendant 10 minutes dans de l'eau (20 ml), on le filtre et on le sèche pendant une nuit à la température ambiante dans un dessiccateur contenant du pentoxyde de phosphore.

Poids du produit: 4,56 g. L'analyse RMN indique la présence de moins de 0,4% d'éthanol en poids/poids. Le spectre infrarouge correspond au spectre de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A et indique une bande caractéristique à 665 cm_1.

EXEMPLE 11

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de chloroforme lié (forme A) i) Solvate de chloroforme de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (8,54 g) dans du chloroforme (30 ml) et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique (1,05 g) dissous dans du chloroforme (10 ml) tout en agitant. On ne détecte aucune cristallisation après 5 minutes, si bien que l'on ensemence la solution claire avec l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A. Après 15 minutes, on ne détecte toujours pas de cristallisation, si bien que l'on fait barboter du gaz chlorhydrique à travers la solution jusqu'à ce que la couleur orange disparaisse. Après 1 heure, on peut détecter des signes d'une cristallisation très lente avec de gros cristaux en forme d’aiguilles visibles à l'oeil nu. On laisse le mélange se cristalliser dans un ballon fermé à l'aide d'un bouchon pendant 1 heure supplémentaire, puis on le filtre et on le sèche à la température ambiante dans un dessiccateur sous vide contenant du pentoxyde de phosphore.

Poids du produit: 5,65 g. Teneur en chloroforme (évaluée par RMN): 12,5% en poids/poids. Le spectre infrarouge indique une bande caractéristique à 667 cm-1.

On place un petit échantillon dans un four à vide réglé à 50°C et on poursuit le séchage. L'analyse RMN du produit résultant indique la présence de 3,4% de chloroforme en poids/poids.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On agite un échantillon du solvate de chloroforme contenant 12,5% de chloroforme (2,0 g) pendant 10 minutes dans de l'eau (8 ml), on le filtre et on le sèche pendant une nuit dans un four à vide à 50°C. Poids du produit: 1,09 g. L’analyse RMN indique la présence d'approximativement 0,8% de chloroforme en poids/poids. Le spectre infrarouge correspond au spectre de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A et indique une bande caractéristique à 665 cnr1.

EXEMPLE 12

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme C)

On dissout la base libre de paroxétine (8,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) et on y fait barboter du gaz chlorhydrique jusqu'à ce que le poids du ballon et le contenu augmentent de 1,1 g. On ne détecte aucune cristallisation après 15 minutes, si bien que l'on ensemence la solution claire avec l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A. Après agitation pendant 1 heure supplémentaire, on peut détecter des signes de cristallisation très lente. On laisse le mélange s'agiter pendant une nuit à des fins de cristallisation dans un ballon fermé à l'aide d'un bouchon, puis on le filtre et on le sèche à la température ambiante dans un dessiccateur sous vide contenant du pentoxyde de phosphore.

Poids du produit: 7,56 g. Teneur en acétate d’éthyle (évaluée par RMN): 0,4% en poids/poids. Le spectre infrarouge diffère à la fois de celui de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine et de celui de l’anhydrate de forme A, et est conforme au spectre infrarouge obtenu à l'exemple 8.

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-1-ol lié (forme A) EXEMPLE 13 i) Préparation du solvate de propan-1-ol de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (10,6 g) dans du propan-1-ol (30 ml) et on fait passer du gaz chlorhydrique (1,25 g) dans la solution. On ensemence la solution chaude avec de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme B) et on la soumet aux ultrasons, ce qui provoque la cristallisation rapide de la solution rouge pâle. On dilue la suspension épaisse avec du propan-1-ol (25 ml), on la filtre en évitant une exposition excessive à l'humidité atmosphérique et on sèche le produit sous vide par-dessus du pentoxyde de phosphore.

Rendement: 10,3 g L'analyse par RMN indique la présence d'approximativement 7% en poids de propan-1-ol. Le spectre infrarouge (Nujol mull) indique que le produit n'est pas la forme B, mais bien une espèce solvatée avec une bande significative à environ 667 cm'l Le solvate de propan-1-ol indique également un modèle distinct de diffraction des rayons X dans une poudre.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A

On agite le solvate de propan-1-ol de chlorhydrate de paroxétine (5,24 g) dans de l’eau (25 ml) pendant 10 minutes. On filtre le mélange et on lave le produit avec de l'eau (10 ml). On sèche les cristaux sous vide poussé pardessus du pentoxyde de phosphore à 50°C.

Rendement: 4,35 g.

Le spectre infrarouge (Nujol mull) confirme que le produit est la forme A de l'anhydrate. L'analyse par RMN indique la présence d'environ 0,25% en poids de propan-1-ol.

EXEMPLE 14

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétlne (forme D) i) Préparation du solvate de toluène de chlorhydrate de paroxétine

On agite au reflux dans du toluène [1000 ml] de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine [100 g] et on élimine l'eau en utilisant un appareil de Dean Stark. On laisse la solution se refroidir, on l'ensemence avec du chlorhydrate de paroxétine de forme A et on la soumet aux ultrasons. La cristallisation n'est pas induite, mais après agitation pendant 40 minutes à la température ambiante, la teneur du ballon se solidifie brusquement pour obtenir une pâte épaisse. On récolte le produit par filtration et on le sèche sous vide par-dessus du pentoxyde de phosphore.

L'analyse du produit par RMN indique la présence d'environ 10% en poids/poids de toluène. Le solvate de toluène procure un spectre IR distinct indiquant une bande caractéristique à 672 cm‘1.

On répète le procédé ci-dessus en ensemençant avec le solvate de toluène et on sèche le produit sous vide par-dessus du pentoxyde de phosphore.

Rendement du solvate de toluène: 106,7 g.

L'analyse du produit par RMN indique la présence d'environ 10% en poids/poids du toluène. Le produit procure un diffractogramme des rayons X distinct.

ii) Désolvatation du solvate de toluène

On chauffe le solvate de toluène (20,0 g) pendant 18 heures à 80°C sous vide par-dessus du pentoxyde de phosphore. L'analyse par RMN indique la présence d’environ 0,3% en poids/poids de toluène.

Teneur en eau: 0,08% (KF).

Point de fusion: environ 125°C.

EXEMPLE 15

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de tétrahydrofuranne lié (forme A) i) Solvate de tétrahydrofuranne de chlorhydrate de paroxétine

On dissout la base libre de paroxétine (10,26 g) dans du tétrahydrofuranne sec (35 ml) et on ajoute une solution de gaz chlorhydrique (1,3 g) dissous dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) tout en agitant vigoureusement. Après un bref moment, alors que la solution est restée claire, une cristallisation rapide débute, si bien que, dans un laps de temps de quelques minutes, le mélange devient inapte à l'agitation. Après 1/2 heure supplémentaire, on récolte le produit par filtration et on le sèche à la température ambiante dans un dessiccateur sous vide contenant du pentoxyde de phosphore.

Poids du produit: 12,31 g. Teneur en tétrahydrofuranne (évaluée par RMN): 11,4% en poids/poids. Le spectre infrarouge indique une bande de solvate caractéristique à 667 cm'1.

On place un petit échantillon dans un four à vide réglé à 50°C et on le sèche pendant le week-end. L'analyse RMN du produit résultant indique la présence de 1,3% de tétrahydrofuranne en poids/poids.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A)

On agite un échantillon du solvate de tétrahydrofuranne contenant 11,4% de tétrahydrofuranne (5,0 g) pendant 10 minutes dans de l'eau (20 ml), on le filtre et on le sèche dans un four à vide à 50°C. Poids du produit: 3,79 g. L’analyse RMN indique la présence d’approximativement 0,02% de tétrahydrofuranne en poids/poids. Le spectre infrarouge correspond au spectre de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A et indique une bande caractéristique à 665 ατΗ.

EXEMPLE 16

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-oI lié (forme A)

On traite du solvate de propan-2-ol de chlorhydrate de paroxétine (70 mg contenant 11,6% de propan-2-ol) (exemple 2 ou 3) avec un courant de dioxyde de carbone (13 ml/min., 55°C et 2500 psi). Après 30 minutes, on réduit la teneur en propan-2-ol à 5,2% et après un laps de temps total de 120 minutes, on la réduit davantage à 0,4%. On élève ensuite la température à 75°C et, après 30 minutes, il s'avère que la teneur en propan-2-ol est de 0,13%. Après 60 minutes supplémentaires, à 75°C, la teneur en propan-2-ol est de 0,07%.

Dans une expérience séparée, on extrait 70 mg de solvate de propan-2-ol dans du dioxyde de carbone (3 ml/min, 75°C et 2500 psi). Après 150 minutes, il s'avère que la teneur en propan-2-ol est de 0,19%.

On répète cette expérience avec un échantillon plus gros du solvate (350 mg) dans les mêmes conditions et il s'avère que la teneur en propan-2-ol est de 0,16% après 150 minutes.

EXEMPLE 17

Cristallisation de la forme C de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine à partir de la 2-butanone par ensemencement

On chauffe l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme C [7,0 g] jusqu'à ébullition dans de la 2-butanone anhydre [40 ml] et on laisse la solution se refroidir à environ 40°C. On ajoute des germes de forme C et on laisse le mélange agité se refroidir à la température ambiante. On récolte le produit par filtration, on le lave avec de la 2-butanone anhydre [20 ml] et on le sèche dans un four à 100°C.

Poids du produit séché: 5,95 g.

Point de fusion: 162-163°C.

Le spectre infrarouge (Nujol mull) est conforme à celui de l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme C.

EXEMPLE 18

Cristallisation du chlorhydrate de paroxétine à partir de toluène par ensemencement

On dissout l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme C [20,0 g] dans du toluène en ébullition [200 ml] et on ajoute approximativement 50 ml de la solution à 4 ballons coniques respectivement. On chauffe à nouveau chaque ballon jusqu'à ébullition en laissant une certaine quantité de la vapeur de toluène s’éliminer par reflux dans le but d'éliminer les germes. On ferme immédiatement, de manière hermétique, le ballon 1 avec un bouchon en verre rodé et on le laisse de côté pour refroidir. On ferme hermétiquement les ballons restants avec une feuille mince et on les laisse refroidir quelque peu avant d'ajouter des cristaux d'ensemencement comme suit: on ensemence le ballon 2 avec le solvate de toluène de chlorhydrate de paroxétine, on ensemence le ballon 3 avec l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme B, on ensemence le ballon 4 avec l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme C.

Les germes ajoutés restent à l'état non dissous. On ferme hermétiquement les ballons avec des bouchons en verre rodé, on les agite modérément pendant quelques secondes, puis on les laisse de côté pour refroidir. On observe que le ballon 2 se cristallise de manière très rapide, tandis que, dans les ballons 3 et 4, la cristallisation se fait plus lentement. A ce moment, le ballon 1 est resté complètement clair et on laisse les 4 ballons à la température ambiante pendant une nuit. Le lendemain matin, le ballon 1 contient seulement quelques cristaux, tandis que les ballons 2, 3 et 4 ont été fortement cristallisés.

On agite le ballon 1 modérément pendant quelques heures, laps de temps pendant lequel la masse du chlorhydrate de paroxétine s'est cristallisée.

On récolte par filtration le produit de chaque ballon et on le sèche à 130°C sous vide.

Ballon 1 (non ensemencé) poids du produit: 4,25 g aspect: courtes aiguilles/tiges spectre infrarouge: conforme à celui de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, forme C point de fusion: 161-162°C.

Ballon 2 (ensemencé avec du solvate de toluène) poids du produit: 3,80 g aspect: longues aiguilles fines spectre infrarouge: conforme à celui du solvate de toluène de chlorhydrate de paroxétine

teneur en solvant: 11 % en poids/poids de toluène par RMN

point de fusion: fusion initiale à environ 70°C, suivie d'une resolidification et d’une fusion ultérieure à 161-162°C.

Ballon 3 (ensemencé avec l’anhydrate de forme B) poids du produit: 4,20 g aspect: aiguilles spectre infrarouge: conforme à celui de l’anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine, forme B

teneur en solvant: 0,8% en poids/poids de toluène par RMN

point de fusion: 138-140°C.

Ballon 4 (ensemencé avec l'anhydrate de forme C) poids du produit: 4,93 g aspect: aiguilles spectre infrarouge: conforme à celui de l'anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine, forme C teneur en solvant: 0,8% en poids/poids de toluène par RMN

point de fusion: 161-162X.

EXEMPLE 19

Anhydrate cristallin de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié (forme A)

On place dans un tube en verre du solvate de propan-2-ol de chlorhydrate de paroxétine séché dans un four à vide contenant 2,6% de propan-2-ol (1 g). On plonge le tube dans un bain-marie réglé à 50°C et on fait passer du gaz d'azote saturé avec de la vapeur d'eau à une température de 40°C, à travers l'échantillon. Après 10 heures, on récupère un petit échantillon et on l'analyse par RMN qui indique que la teneur en propan-2-ol a chuté à 2,0%. On élève la température du bain entourant le tube à 80°C et on élève à 70°C la température de saturation à laquelle on fait passer le gaz à travers l'échantillon. Après 10 heures, on prélève un nouvel échantillon du contenu du tube et on l’analyse par RMN, qui indique que la teneur en propan-2-ol a chuté davantage à 1,0%.

EXEMPLE 20

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acétone lié (forme A) i) Préparation du solvate d'acétone de chlorhydrate de paroxétine

On chauffe à ébullition une suspension d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme C (prismes) (5,0 g) dans de ('acétone (75 ml) pour obtenir une masse de fines aiguilles. On ferme hermétiquement le ballon et on le laisse au repos pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le solvant à basse température en utilisant un évaporateur rotatif et on le remplace par de I'hexane (100 ml). On élimine à nouveau le solvant à basse température pour obtenir le solvate d'acétone sous forme d'un résidu cristallin. L'analyse par RMN indique la présence d'acétone (12,2% en poids) et le spectre IR (Nujol mull) indique des bandes caractéristiques à 667 et 1714 cm-1.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) à partir du solvate d'acétone

On transforme le chlorhydrate de paroxétine de forme C (5,3 g) en solvate d'acétone par un procédé similaire à celui décrit ci-dessus. On ajoute de l'eau (50 ml) et on agite lentement la solution résultante pendant 10 minutes. On récolte le produit solide blanc par filtration, on le draine convenablement et on le sèche dans un four à vide à 50°C. Rendement: 4,60 g. Teneur en acétone (RMN) 0,1% en poids. Le spectre IR (Nujol Mull) est conforme à celui de l'échantillon standard de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme A.

EXEMPLE 21

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme D) i) Préparation du solvate de toluène de chlorhydrate de paroxétine

On prépare une solution anhydre de chlorhydrate de paroxétine dans du toluène en chauffant au reflux un mélange d'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine dans du toluène dans un appareil de Dean Stark jusqu'à ce que l'on ne puisse plus récolter d'eau. On laisse la solution se refroidir et on l'ensemence avec du solvate de toluène de chlorhydrate de paroxétine. On récolte le produit par filtration, on le lave avec du toluène et on le sèche dans un four à vide à 50°C. L'analyse par RMN indique la présence de 18% en poids de toluène. Le spectre infrarouge enregistré à 22°C en utilisant un spectromètre Perkin-Elmer 1720X FT-IR couplé à un microscope Spectra-Tech-IR-Plan est représenté dans les figures 10A et 10B.

ii) Préparation de l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme D

On chauffe un petit échantillon de solvate de toluène de chlorhydrate de paroxétine (teneur en toluène: 18% en poids/poids) et on examine l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de forme D obtenu par microspectrométrie infrarouge en utilisant un spectromètre Perkin-Elmer 1720 X FT-IR couplé à un microscope Spectra-Tech-IR-Plan. Le spectre infrarouge résultant est indiqué dans les figures 11A et 11 B.

Claims (19)

1. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié.

2. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de solvant organique lié.

3. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié, avec cette réserve que sa forme est différente de la forme Z.

4. Solvates de chlorhydrate de paroxétine autres que le solvate de propan-2-ol.

5. Solvates de chlorhydrate de paroxétine tels que définis à la revendication 4, dans lesquels le solvate est choisi parmi le groupe constitué par des alcools (autres que le propan-2-ol), des acides organiques, des bases organiques, des nitriles, des cétones, des éthers, des hydrocarbures chlorés et des hydrocarbures.

6. Solvate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 4, dans lequel le solvate est choisi parmi le groupe constitué par le propan-1-ol, l'éthanol, l'acide acétique, la pyridine, l’acétonitrile, l’acétone, le tétrahydrofuranne, le chloroforme et le toluène.

7. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol lié, sous forme essentiellement pure.

8. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 1, sous la forme A, qui est caractérisé en ce qu’il possède un point de fusion d’environ 123-125°C, lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 1, et des bandes IR significatives (figure 1) à environ 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm-1 et l'exotherme DSC mesuré à 10°C par minute présente un maximum à environ 126°C en utilisant un récipient ouvert et un maximum à environ 121°C en utilisant un récipient fermé; il possède également un diffractogramme des rayons X essentiellement similaire à celui représenté en figure 4, englobant des pics caractéristiques à 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 degrés 2 thêta, ainsi qu'un spectre RMN à l'état solide essentiellement similaire à celui représenté en figure 7 englobant des pics caractéristiques à 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

9. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 1, sous la forme B, qui est caractérisé en ce qu'il possède un point de fusion d'environ 138°C, lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 7, et des bandes IR significatives (figure 2) à environ 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm"1, l'exotherme DSC mesuré à 10°C par minute présente un maximum d’environ 137°C dans des récipients à la fois ouverts et fermés; il possède également un diffractogramme des rayons X essentiellement similaire à celui représenté en figure 5, englobant des pics caractéristiques à 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 degrés 2 thêta, ainsi qu'un spectre RMN à l'état solide essentiellement similaire à celui représenté en figure 8 englobant des pics caractéristiques à 154,6, 148,3,150,1,141,7, 142,7, 139,0 ppm.

10. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 1, sous la forme C, qui est caractérisé en ce qu'il possède un point de fusion d'environ 164°C, lorsqu'on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 8, et possède des bandes IR significatives (figure 3) à environ 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm-1; l'exotherme DSC mesuré à 10°C par minute présente un maximum d'environ 161°C dans des récipients à la fois ouverts et fermés; il possède également un diffractogramme des rayons X essentiellement similaire à celui représenté en figure 6, englobant des pics caractéristiques à 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 degrés 2 thêta, ainsi qu'un spectre RMN à l'état solide essentiellement similaire à celui représenté en figure 7 englobant des pics caractéristiques à 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

11. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 1, sous la forme D, qui est caractérisé en ce qu'il existe sous forme d'un solide semi-cristallin possédant un point de fusion d'environ 125°C lorsqu’on l'obtient avec une pureté similaire à celle de la matière décrite à l'exemple 14 et la forme D est également caractérisée en ce qu'elle possède des caractéristiques physiques essentiellement semblables lorsqu'on la prépare à partir d'un solvate précurseur au toluène possédant des bandes IR significatives à environ 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 et 465 cm'1, ainsi que des pics caractéristiques de diffraction des rayons X à 7,2, 9,3, 12,7 et 14,3 degrés 2 thêta.

12. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 8, sous la forme d'aiguilles.

13. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 9, sous la forme d'aiguilles.

14. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine tel que défini à la revendication 10, sous la forme d’aiguilles ou de prismes.

15. Composé tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 3, qui est choisi parmi le groupe constitué par : l’anhydrate cristallin de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de pyridine liée (forme A); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acide acétique lié (forme A); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acétonitrile lié (forme A); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme B); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme C); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'acétone lié (forme A); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt d'éthanol lié (forme A); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de chloroforme lié (forme A); l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-1-ol lié (forme A); l’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme D) et l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de tétrahydrofuranne lié (forme A).

16. Procédé pour la préparation d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de propan-2-ol, qui comprend la cristallisation du chlorhydrate de paroxétine, soit : i) dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques qui forment un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine et qui ne peuvent être éliminés par des techniques de séchage conventionnelles; soit ii) dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques qui forment ou non un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine, mais qui peuvent être éliminés par un séchage conventionnel dans un four à vide; par la suite, dans le cas de i), le déplacement du ou des solvants solvatés en utilisant un agent de déplacement et, dans le cas de ii) l'élimination du solvant.

17. Procédé pour la préparation des solvates de chlorhydrate de paroxétine autres que le solvate de propan-2-ol, qui comprend la cristallisation du chlorhydrate de paroxétine dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants qui forment un solvate avec le chlorhydrate de paroxétine et qui ne peuvent être éliminés par des techniques de séchage conventionnelles.

18. Procédé pour la préparation d’anhydrate de chlorhydrate de paroxétine essentiellement exempt de solvant organique lié, qui comprend le fait de déplacer le ou les solvants solvatés du solvate de chlorhydrate de paroxétine en utilisant un agent de déplacement.

19. Procédé pour traiter et/ou pour prévenir un ou plusieurs des troubles quels qu'ils soient en administrant une quantité efficace et/ou prophylactique des produits tels que revendiqués aux revendications 1 à 15.