RO112426B1 - Clorhidrat de paraxetina anhidru si solvatat, procedeu de preparare a acestora si metoda de tratare si/sau prevenire a unor tulburari de sanatate - Google Patents
Clorhidrat de paraxetina anhidru si solvatat, procedeu de preparare a acestora si metoda de tratare si/sau prevenire a unor tulburari de sanatate Download PDFInfo
- Publication number
- RO112426B1 RO112426B1 RO96-00183A RO9600183A RO112426B1 RO 112426 B1 RO112426 B1 RO 112426B1 RO 9600183 A RO9600183 A RO 9600183A RO 112426 B1 RO112426 B1 RO 112426B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- paroxetine hydrochloride
- anhydrous
- practically
- bound
- solvate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 401
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 180
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims 1
- OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-1-ol Chemical compound CCO.CCCO OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 229960000656 paroxetine hydrochloride anhydrous Drugs 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- -1 propane-2-yl Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001634 microspectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- BXCLGZOTKZCVBZ-UHFFFAOYSA-N propane;propan-1-ol Chemical compound CCC.CCCO BXCLGZOTKZCVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Invenția de față se referă la clorhidrat de paroxetină anhidru și solvatat, la un procedeu pentru preparare a acestuia, precum și la o metodă de tratare și/sau prevenire a unor tulburări de sănătate.
Brevetul EP-B-223403 (Beecham Group pic) descrie clorhidratul de paroxetină hemihidrat și utilizarea acestuia în tratarea anumitor tulburări ale stării de sănătate. Exemplul 8, din acest document, descrie prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru sub formă de plachete care se topesc la 118°C, cu benzi IR la 890, 1200, 3690, 3640 cm' 1, prin recristalizarea dintr-un solvent ce conține apă. Acest clorhidrat de paroxetină va fi numit ca forma Z. Repetarea ulterioară a preparării descrise în exemplul 8, nu a reușit să realizeze nici un tip de clorhidrat de paroxetină anhidru, și nu există în altă parte a documentului o explicare clară a unei alte căi sau a unei alte modificări a procedeului care ar genera anhidratul.
Clorhidratul de paroxetină anhidru este, de asemenea, descris în Internațional Journal of Pharmaceutics 42, (1988) pp. 135 la 143, publicat de Elsevier. în document se arată că anhidratul este produs prin cristalizarea clorhidratului de paroxetină din propan-2ol anhidru. Repetarea ulterioară a acestui procedeu a condus la un solvat propan-2-ol al clorhidratului de paroxetină. în concluzie, în produs se află propan-2-ol legat. Acest propan-2-ol legat nu poate fi îndepărtat prin tehnicile de uscare convenționale, așa cum este uscarea în vid în cuptor.
Clorhidratul de paroxetină, practic anhidru, fără propan-2-oi nu a fost descris în literatură, nici nu a fost dezvăluită vreo metodă prin care s-ar obține un asmenea produs ca rezultat inevitabil.
în această descriere se arată că există totuși o metodă de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru, practic fără propan-2-ol. Prin această metodă s-au preparat forme de clorhidrat de paroxetină anhidru. De asemenea, se descriu și procedeele pentru prepararea lor. Aceste forme sunt numite în prezenta descriere A, B, C și respectiv D. Datele caracteristice pentru formele A, B, C și D nu corespund datelor caracteristice obținute în exemplul 8, din EP-A-223403.
Deci, prezenta invenție oferă clorhidratul de paroxetină anhidru, practic fără propan-2-ol legat.
Prezenta invenție, de asemenea, oferă clorhidratul de paroxetină anhidru, practic fără solvent organic legat.
Prezenta invenție, de asemenea, oferă clorhidratul de paroxetină anhidru, practic fără propan-2-ol legat, cu prevederea că este altul decât forma Z.
Practic, fără solvent organic trebuie interpretat ca fiind mai puțin decât cantitatea de propan-2-ol care ar rămâne solvat, adică legat în rețeaua cristalină a produsului, în condiții de uscare convențională, în cuptor.
Prezenta invenție, de asemenea, oferă solvați ai clorhidratului de paroxetină alții decât solvatul propan-2-ol, ca precursori în prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru practic fără solvent organic legat. Exemple de asemenea solvați includ solvații din alcooli (alții decât propan-2-ol) așa cum sunt propan-1-ol și etanol; solvații din acizi organici ca spre exemplu acid acetic; solvați din baze organice așa cum este piridina; solvații din nitrili așa cum este acetonitrilul; solvații din acetone așa cum este acetona; solvații din eteri așa cum este tetrahidrofuranul, solvați din hidrocarburi clorurate așa cum este cloroformul și solvați din hidrocarburi, așa cum este toluenul.
De preferință, clorhidratul de paroxetină anhidru, practic fără propan-2-ol legat, este obținut în formă practic pură, în mod corespunzător, clorhidratul de paroxetină anhidru fără propan-2-ol legat obținut, are o puritate a clorhidratului de paroxetină anhidru mai mare de 50%, de preferință, mai mare de 60%, și mai preferat, mai mare de 70%, cel mai preferat mai mare de 80% și chiar mai preferat mai mare decât 90%. Cel mai preferat este să se obțină clorhidratul de
RO 112426 Bl paroxetină anhidru în formă practic pură, adică clorhidratul de paroxetină anhidru, practic fără propan-2-ol legat, cu puritate mai mare de 95%.
Ar trebui să se înțeleagă că clorhidratul de paroxetină anhidru practic fără propan-2-ol legat, conform invenției, poate conține apă nelegată ceea ce înseamnă apă care este alta decât apa de cristalizare.
în mod tipic, cantitatea de solvent organic legat exprimat în greutate pe gcfeutate va fi mai mic de 2,0%, de preferință, mai mic de 1,8%, mai preferat chiar mai mic de 1,5%.
în general, toate procentele indicate sunt exprimate în greutate pe greutate, în afară de cazul în care se precizează altfel.
Forme preferate de clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără propan-2ol legat, sau fără solvent organic legat includ:
/. clorhidratul de paroxetină anhidru în forma A; (așa cum este definit în cele ce urmează);
ii. clorhidratul de paroxetină anhidru în forma B; (așa cum este definit în cele ce urmează);
iii. clorhidratul de paroxetină anhidru în forma C; (așa cum este definit în cele ce urmează);
iv. clorhidratul de paroxetină anhidru în forma D; (așa cum este definit în cele ce urmează);
Formele clorhidratului de paroxetină anhidru pot să se deosebească între ele și materialul format ca un rezultat al realizării procedeelor menționate în EP-B-O2234Q3 și în Internațional Journal of Pharmaceurtics 42, (1998), 135 la 143, prin forma cristalină, analiza solventului sau tehnicii cum ar fi IR, punct de topire, difracția razelor X, RMN, DSC,microscopie și orice alte metode analitice care diferențiază o formă de alta.
Spre exemplu, forma A practic fără solvent poate fi deosebită de alte forme prin următoarele date analitice.
Forma A are punctul de topire la aproximativ 123-125°C, când este obți nută cu o puritate similară cu materialul descris în exemplul 1, care poate fi determinat prin metode convenționale așa cum sunt, HLPC și benzile IR semnificative (fig. 1) la aproximativ 513; 538; 571; 592; 613; 665; 722; 761; 783; 806; 818; 839; 888; 906; 924; 947; 966; 982; 1006; 1034; 1068; 1091; 1134; 1194; 1221; 1248; 1286; 1340; 1387; 1493; 1513; 1562; 1604; 3402; 3631 cm1.
Exoterma DSC, măsurată la 10°C/min prezintă un maximum la aproximativ 126°C, folosind un vas deschis, și un maxim la aproximativ 121°C, folosind un vas închis.
Forma A are, de asemenea, o difractogramă de raze X practic similară cu cea prezentată în fig. 4, spre exemplu, acolo sunt vârfurile caracteristice la 6,6; 8,0; 11,2; 13,1, grade 2 teta și un spectru RMN al stării solide practic similar cu cel prezentat în fig. 7, spre exemplu, cu vârfurile caracteristice la 154,3; 149,3; 141,6; 138,5 ppm.
Forma B practic fără solvent poate fi deosebită de alte forme prin următoarele date analitice: forma B are punctul de topire la aproximativ 130°C, când este obținută cu o puritate similară cu materialul descris în exemplul 7 care poate fi determinat prin metode convenționale așa cum sunt HLPC și benzile IR semnificative (fig. 2) la aproxiamtiv 538; 574; 614; 675; 722; 762; 782; 815; 833; 884; 925; 938; 970; 986; 1006; 1039; 1069; 1094; 1114; 1142; 1182; 1230; 1274; 1304; 1488; 1510; 1574; 1604; 1631 cm'1.
Exoterma DSC, măsurată la 10°C/min, prezintă un maximum la aproximativ 137°C, folosind un vas închis sau deschis. Forma B are de asemenea o difractogramă de raze X practic similară cu cea prezentată în fig. 5, spre exemplu, acolo sunt vârfurile caracteristice la 5,7; 11,3; 12,4; 14,3, grade 2 teta și un spectru RMN al stării solide practic similar cu cel prezentat în fig. 8, spre exemplu, cu vârfurile caracteristice la 154,6; 148,3; 150,1; 141,7;
142,7; 139,0, ppm.
RO 112426 Bl
Forma C poate fi deosebită de alte forme prin următoarele date analitice, adică are punctul de topire la aproximativ 1 B4°C, când este obținută cu o puritate similară cu materialul descris în exemplul 8, care poate fi determinat prin metode convenționale, așa cum sunt HLPC și benzile IR semnificative (fig. 3) la aproximativ 540; 574; 615; 674; 720; 760; 779; 802; 829; 840; 886; 935; 965; 984; 1007; 1034; 1092; 1109; 1139; 1183; 1218; 1240; 1263; 1280; 1507; 1540; 1558; 1598; 1652, cm1.
Exoterma DSC, măsurată la 10°C, pe minut prezintă un maximum la aproximativ 161°C, folosind un vas închis sau deschis.
Forma Care, de asemenea, o difractogramă de raze X similară cu cea arătată în fig. 6, spre exemplu, vârfurile caracteristice sunt la 10,1; 12,1; 13,1; 14,3, grade 2 teta și un spectru RMN al stării solide practic similar cu cel prezentat în fig. 8 spre exemplu cu vârfurile caracteristice la 154,0; 148,5; 143,4; 140,4, ppm.
Forma D poate fi deosebită de alte forme prin următoarele date analitice în care există un solid semicristalin cu punct de topire la aproximativ 125°C, având o puritate similară cu materialul descris în exemplul 14, care poate fi determinat prin metode convenționale, așa cum este HLPC.
Forma D poate fi caracterizată și prin aceea că are caracteristici fizice esențiale similare când este preparată din solvatul premergător toluen folosind metodele arătate în această descriere, solvatul premergător toluen având benzi semnificative IR la aproximativ 1631; 1603; 1555; 1513; 1503; 1489;
1340; 1275; 1240; 1221; 1185;
1168; 1140; 1113; 1101; 1076;
1037; 1007; 986; 968; 935; 924;
885; 841; 818; 783; 760; 742; 720; 698; 672; 612; 572; 537 și 465, cm’1 și vârfurile caracteristice de difracție cu raze X la 7,2; 9,3; 12,7 și 14,3, grade 2 teta.
Problema care este o formă anu mită dintr-o mostră de clorhidrat de paroxetină anhidru va putea fi determinată de cineva calificat în domeniu folosind tehnici convenționale cu referire la datele oferite mai sus, date în exemple, și orice alte semnificații convenționale.
De preferință, formele A și B există sub formă de ace și forma C există sub formă de ace sau prisme.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru practic fără propan-2-ol care conține clorhidrat de paroxetină cristalină, fie în:
/'. solvent organic sau un amestec de solvenți organici care formează solvatul clorhidratului de paroxetină și care nu pot fi îndepărtați prin tehnici de uscare convenționale; fie în ii. solvent organic sau amestec de solvenți organici care formează sau nu un solvat cu clorhidratul de paroxetină dar care pot fi îndepărtați prin uscare în cuptoare cu vid, convenționale;
- deci în cazul /] înlocuind solventul sau solvenții solvatați folosind un agent de înlocuire și în cazul ii] prin îndepărtarea solventului.
Prezenta invenție, de asemenea, oferă un procedeu de preparare a solvaților clorhidratului de paroxetină, alții decât solvatul propan-2-ol care la cristalizarea clorhidratului de paroxetină întrun solvent organic sau un amestec de solvenți care formează un solvat cu clorhidratul de paroxetină și care nu pot fi îndepărtați prin metoda de uscare convențională.
Prezenta invenție oferă, de asemenea, un procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină practic fără solvenți organici legați, prin care se înlocuește solventul sau solvenții solvatați dintr-un clorhidrat de paroxetină folosind agenți de înlocuire.
în mod preferat, conform invenției, cristalizarea clorhidratului de paroxetină anhidru este realizată prin aducerea în contact a unei soluții de bază fără paroxetină într-un solvent sau solvenți organici cu gaz, acid clorhidric ga
RO 112426 Bl zos uscat.
Alternativ, înaintea cristalizării clorhidratului de paroxetină, apa poate fi îndepărtată prin distilare azeotropă. Solvenții potriviți includ deci pe aceia care formează un azeotrop cu apă, așa cum sunt piridina și propan-2-ol. Trebuie, de asemenea, apreciat că amestecurile de solvenți pot fi folosite pentru a ajuta la îndepărtarea azeotropă a apei.
Astfel, într-un alt mod preferat, conform invenției, clorhidratul de paroxetină anhidru este cristalizat prin dizolvarea hemi-hidratului clorhidratului de paroxetină într-un solvent corespunzător practic fără apă care formează cu apa un azeotrop. Solventul potrivit este îndepărtat prin distilare și se adaugă solvent proaspăt practic fără apă până ce toată apa este îndepărtată.
Hemihidratul clorhidratului de paroxetină sau baza liberă a acestuia poate fi preparată în conformitate cu procedeele generale din brevetuul EP-B□223403.
Solvenții organici trebuie să fie practic fără apă până într-atât, încât să fie insuficientă apă la momentul cristalizării pentru a efectua conversia la hemihidratul clorhidratului. Solvenții organici care sunt practic fără apă pot fi obținuți într-un mod convențional. Spre exemplu, aceștia pot fi uscați folosind tehnicii convenționale așa cum sunt uscarea prin site moleculare.
Factorii care determină ce formă a produsului va fi obținută includ alegerea particulară a solventului sau solvenților organici care vor fi folosiți și vor depinde de forma particulară a produsului dorit.
Pentru varianta de procedeu /] ar trebui să se ia în considerare faptul că un solvent sau solvenți organici care formează solvatul clorhidratului de paroxetină cristalizat și care nu pot fi îndepărtați prin tehnici convenționale de uscare, pot fi determinați prin experimente de rutină. Exemple de asemenea solvenți organici includ, dar nu sunt în nici un caz limitați la aceștia, alcooli, în special, alcooli ca propan-2-ol, etanol și propanol-1-ol; acizi organici ca, acidul acetic; baze organice ca, piridina; nitrili, ca acetonitrilul; cetone, ca acetona, eteri ca tetrahidrofuranul și hidrocarburi clorurate cum ar fi cloroformul.
Solvatatul de clorhidrat de paroxetină propus prin varianta de procedeu /] este izolat în mod corespunzător și uscat prin metode convenționale așa cum sunt uscarea în vid pentru a îndepărta parțial sau total solventul liber sau nelegat. Ar trebui apreciat că este preferabil și neașteptat faptul că gradul de uscare este controlat astfel, încât doar solventul liber este îndepărtat. Solventul legat este apoi înlocuit cu un agent de înlocuire așa cum ar fi apa sau bioxidul de carbon supercritic. Se pot folosi și alți agenți de înlocuire care pot fi selectați prin experimente de rutină.
De preferință, se poate folosi ca agent de înlocuire apa sub formă gazoasă sau lichidă. Este important ca solvatul clorhidrului de paroxetină să fie în contact cu suficientă apă și timp suficient pentru a deplasa solventul, dar insuficient pentru a cauza conversia în hemihidrat a clorhidratului de paroxetină.
Cantitatea de apă, forma apei, spre exemplu, lichidă sau gazoasă și intervalul de timp, cât și solventul clorhidratului de paroxetină care este pus în contact cu apa, diferă de la solvat la solvat. Aceasta depinde într-o mare măsură de solubilitatea solvatului în cauză.
Raporturile deosebite ale solvatului clorhidratului de paroxetină cu apa sunt subliniate în exemplele descrise mai jos (exemplele 1, 4 până la 6, 9 până la 11,13 până la 15). Ar trebui apreciat faptul că solventul de piridina se consideră a fi mult mai solubil în apă decât, spre exemplu, solvatul de propan-2-ol. Astfel utilizarea efectului ionilor comuni atunci când se utilizează acid clorhidric diluat ajută la prevenirea dizolvării solvatului și conversia ulterioară în hemihidratul clorhidratului.
După aducerea în contact cu apa pentru a îndepărta solventul legat, produsul este uscat corespunzător, spre exemplu, în vid la temperatura ridicată.
RO 112426 Bl
Uscarea corespunzătoare poate avea loc printr-un deshidratant, așa cum este pentoxidul de fosfor.
Dacă se utilizează bioxidul de carbon supercritic, se consideră necesar ca rata de curgere, temperatura și presiunea bioxidului de carbon să fie controlată pentru a obține o îndepărtare optimă a solventului din solventul clorhidratului de paroxetină. în general, bioxidul de carbon de presiune înaltă poate fi ultilizat, spre exemplu, la presiunea de 175 kgf/cm2 (2500 psi.], temperaturile înalte pot fi, de asemenea, utilizate, de preferință așa cum sunt între 50 și 8D°C. Mai preferabil între 55 și 75°C.
Varianta de procedeu i] este utilizată de preferință pentru a prepara forma A.
De preferință, cristalizarea solvatatului precursor al clorhidratului de paroxetină anhidru forma A poate fi ușoară prin adăugarea de granule de solvat precursor al clorhidratului de paroxetină anhidru forma A.
Alternativ, granulele solvatatului precursor al clorhidratului de paroxetină anhidru forma A pot fi utilizate la înlesnirea cristalizării solvatatului precursor al clorhidratului de paroxetină anhidru forma A.
Pentru varianta de procedeu //) ar fi trebuit să se aibe în vedere că un solvent organic sau un amestec de solvenți organici care formează sau nu un solvatat cu clorhidratul de paroxetină dar, care se poate îndepărta prin uscare convențională în vid, pot fi determinați prin experimente de rutină.
Un exmeplu, pentru un solvent care formează o legătură de solvatat cu clorhidratul de paroxetină dar care poate fi îndepărtat prin uscări convenționale în cuptor în vid este toluenul.
Toluenul este utilizat, de preferință, pentru a prepara forma D.
Cristalizarea solvataților precursori ai formei D a clorhidratului de paroxetină anhidru forma D poate fi înlesnită prin adăugarea de granule din solvatații precursori ai formei D a clorhidratului de paroxetină anhidru.
Granule ale formei D a clorhidratului de paroxetină anhidru forma D pot fi utilizate pentru a facilita cristalizarea solvataților precursori ai formei D a clorhidratului de paroxetină anhidru.
Exemplele de solvenți care nu formează un solvatat legat cu clorhidratul de paroxetină, dar care pot fi îndepărtați prin uscări convenționale în cuptor în vid sunt butan-1-ol și etil acetat.
Butan-1-ol este utilizat de preferință pentru a prepara forma B și acel butan-1-ol sau etil acetat sunt utilizați, de preferință pentru a prepara forma C.
Dacă este necesară forma B, aceasta poate fi preparată în conformitate cu sau analog cu procedeele din exemplul 7.
De preferință, utilizarea granulelor cu forma B poate fi folosită pentru a înlesni cristalizarea formei B.
Dacă este necesară forma C, acesta poate fi preparată în conformitate cu, sau analog cu procedeele din exemplele 8 și 12.
Trebuie, de asemenea, apreciat faptul că utilizarea granulelor de formă C poate fi utilizată pentru a înlesni cristalizarea formei C.
Cristalele granule din formele A, B, C și D pot fi preparate în conformitate cu procedeele din prezenta invenție, sau pot fi procurate liber la cerere de la Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham pic la New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM 195 AW, Marea Britanie. Forma A este BRL 29O6OF; forma B este BRL 29060 G; forma C este BRL 29060Η; forma D este BRL 29D60H. Mostre de granule cu formele A, B, C și D pot fi, de asemenea, obținute de la NCIMB, 23 St. Machov Drive, Aberdeen, AB21EY, Scoția, Marea Britanie.
Clorhidratul de paroxetină anhidru practic fără propan-2-ol și formele A, B, C și D (care vor fi numite în această descriere “produse ale invenției”] pot fi utilizate pentru a trata și preveni următoarele tulburări ale stării de sănătate: alcoolism, anxietate, stări depre
RO 112426 Bl sive, stări obsesive, stări de panică, dureri cronice,obezitate,demență senilă, migrenă, bulimie, anorexie,fobie socială, sindrom pre-menstrual (SPM), depresiunea adolescenților, tricotilomanie, distimie, abuz de substanțe.
Aceste tulburări vot fi numite “tulburările”.
Prezenta invenție oferă, de asemenea, o metodă pentru tratarea și/sau prevenirea uneia sau mai multora din tulburările de mai sus prin administrarea unei cantități eficiente și/sau profilactice de produse ale invenției unui suferind care are nevoie.
Prezenta invenție se mai referă la o compoziție farmaceutică pentru utilizarea în tratarea și/sau prevenirea tulburărilor care este constituită din unul din compușii, conform invenției, ca agent activ și un purtător acceptabil farmaceutic.
Prezenta invenție mai conține utilizarea compușilor conform invenției pentru tratarea și/sau prevenirea tulburărilor și la producerea unui medicament pentru tratarea și/sau prevenirea tulburărilor.
Tulburările preferate pentru acest tratament includ depresia, tulburările compulsive obsesive și panica.
Compoziția, conform invenției, este în general, adaptată la administrarea orală, dar formulările pentru diluarea, pentru administrarea parentală, sunt, de asemenea, incluse în această descriere.
Compoziția este, în general, prezentată ca o compoziție de doză unitară conținând de la 1 la 2OO mg de ingredient activ calculat în raport față de bază liberă, mai uzual de la 5 la 100 mg, spre exemplu, de la 10 la 50 mg așa cum sunt 10; 12,5; 15; 20; 30 sau 40 mg de un pacient uman. Dozele cele mai preferate conțin 20 mg de ingredient activ calculat în raport față de bază liberă. O asemenea compoziție este luată în mod normal de 1-6 ori pe zi, spre exemplu 2, 3 sau 4 ori pe zi, astfel, încât cantitatea totală de agent activ administrată este în cadrul domeniului de la 5 la 400 mg de ingredient activ calculat în raport față de bază liberă. Cel mai de preferat este ca doza să fie luată o dată pe zi.
Forma de dozare preferată este sub formă de tablete sau capsule.
Compoziția, conform invenției, poate fi formulată prin metode convenționale de amestecare așa cum sunt compuundare/dozare, umplere și compresare.
Purtătorii corespunzători pentru compoziția, conform invenției, sunt: un diluant, un liant, un dezintegrant, un agent de colorare, un agent de miros și/sau conservanți. Acești agenți pot fi utilizați în mod convențional, spre exemplu, într-un mod similar cu cel deja folosit pentru agenți antidepresivi comercializați.
Exemple specifice de compoziții farmaceutice includ pe cele descrise în EP-B-D-2234D3 și US 4007196 în care produsele, conform prezentei, invenții sunt utilizate ca ingrediente active.
Deci, invenția se referă la un clorhidrat de paroxetină anhidru care nu conține practic solvent organic legat, putând conține totuși, în mod tipic, o cantitate de solvent mai mică de 2% și la un clorhidrat de paroxetină anhidru care nu conține practic, propan-2-ol legat, având o puritate mai mare de 50%, de preferință, mai mare de 90%.
De asemenea, invenția se mai referă la un clorhidrat de paroxetină anhidru care nu conține practic propan2-ol legat, acesta fiind altul decât forma Z și la un clorhidrat de praroxetină care este altul decât solvatul propan-2-ol, fiind selectat din grupul constând din alcooli care sunt alții decât propan-2-ol și sunt aleși dintre acizi organici, baze organice, nitrili, cetone, eteri, hirocarburi clorurate și hidrocarburi.
Invenția se referă și la un procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru neconținând practic propan-2-ol, care constă în aceea că clorhidratul de paroxetină se supune cristalizării cu un solvent organic sau un amestec de solvenți organici care for
RO 112426 Bl mează un solvat cu clorhidratul de paroxetină și care nu pot fi îndepărtați prin procedee convenționale de uscare, ci prin înlocuirea solventului sau solvenților solvatați folosind un agent de înlocuire.
De asemenea, invenția mai conține un procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru practic neconținând propan-2-ol, care constă în aceea că clorhidratul de paroxetină se supune cristalizării cu un solvent organic sau un amestec de solvenți organici care formează sau nu un solvent cu clorhidratul de paroxetină, dar care pot fi îndepărtați prin uscare convențională în cuptor.
Invenția de față mai conține un procedeu de preparare a solvaților de clorhidrat de paroxetină alții decât solvatul de propan-2-ol, constând în faptul că, clorhidratul de paroxetină se supune cristalizării într-un solvent organic sau amestec de solvenți care formează un solvat cu clorhidratul de paroxetină și care nu pot fi îndepărtați prin procedee convenționale de uscare.
Un alt procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru neconținând solvent organic legat, constă în înlocuirea solventului sau solvenților cu solvatul de clorhidrat de paroxetină folosind un agent de înlocuire.
Invenția de față se referă și la o metodă de tratare și/sau prevenire a mai multor tulburări cum sunt: alcoolism, anxietate, stări depresive, stări obsesive, stări de panică, dureri cronice, obezitate, demență senilă, migrenă, bulimie, anorexie, fobie socială, sindrom premenstrual (SPM), depresiunea adolescenților, tricolilomanie, distimie, abuz de substanțe, care constă în aceea că se administrează la persoanele suferinde o cantitate eficientă și/sau profilactică de 5-4DD mg ingredient activ având caracteristicile din revendicările 1-13, raportat la baza liberă.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși și anume clorhidratul de paroxetină anhidru practic fără solvent legat având eficiență mărită în tratarea anumitor tulburări de sănătate.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției, în legătură și cu fig. 1 a - 11B care reprezintă:
- fig. 1a, clorhidratul de paroxetină anhidru - forma polimorfă A - (nr. de undă 40D0-50D cm’1);
- fig. 1b, clorhidratul de paroxetină anhidru - forma polimorfă A (nr. de undă 1600-600 cm'1];
- fig. 2a, clorhidratul de paroxetină anhidru - forma polimorfă B (nr. de undă 3500-500 cm'1];
- fig. 2b, clorhidratul de paroxetină anhidru, forma polimorfă B (nr. de undă 1600-600 cm1];
- fig. 3a, clorhidratul de paroxetină anhidru, forma polimorfă C (nr. de undă 3500-500 cm'1];
- fig. 3b, clorhidratul de paroxetină anhidru, forma polimorfă C (nr. de undă 1600-600 cm'1];
- fig. 4, clorhidrat de paroxetină anhidru, forma polimorfă 4;
- fig. 5, clorhidrat de paroxetină anhidru, forma polimorfă B;
- fig. 6, clorhidrat de paroxetină anhidru, forma polimorfă C.
- fig. 7, spectrul C13RMN a clorhidratului de paroxetină anhidru, forma polimorfă 4;
- fig. 8, spectrul C13RMN a clorhidratului de paroxetină, forma polimorfă S;
- fig. 9, spectrul C13RMN a clorhidratului de paroxetină forma polimorfă C;
-fig. 10A, spectrul în infraroșu al solvatului de toluen al clorhidratului de paroxetină (lungime de undă 4000-790 cm’1].
- fig. 10B, spectrul în infraroșu al solvatului de toluen al clorhidratului de paroxetină (lungime de undă 1880-790 cm'1);
- fig. 11 A, spectrul în infraroșu al clorhidratului de paroxetină anhidru forma D (lungime de undă 4000-790 crrî1];
- fig. 11B, spectrul în infraroșu al clorhidratului de paroxetină anhidru
RO 112426 Bl forma D (lungime de undă 1880-790 cm'1).
Exemplul 1. Clorhidratul de paroxetină anhidru cristalin practic fără propan-2-ol legat (forma A]
i. ) Solvatul propan-2-ol al clorhidratului de paroxetină
Clorhidratul de paroxetină hemihidrat [150 g] a fost amestecat cu propan-2-ol [1000 ml] și toluen [300 ml] într-un balon turtit la bază și amestecul a fost încălzit până la fierbere. Solventul a fost îndepărtat prin distilare, volumul total fiind menținut prin adăugarea de propan-2-ol proaspăt până când punctul de fierbere a atins aproximativ 82°C, indicând faptul că întreaga apă a fost îndepărtată.
Amestecul a fost lăsat să se răcească la aproximativ 50°C, când a cristalizat spontan. Conținutul balonului sa transformat rapid într-o pastă groasă care a fost diluată cu propan-2-ol [aproximativ 500 ml] și a fost amestecată viguros. Suspensia rezultată a fost lăsată să se răcească la aproximativ 30°C și a fost filtrată în vid, având grijă să se evite absorbția de umiditate din atmosferă. Blocul de solvent a fost uscat în vid înalt peste pentoxid de fosfor.
Randamentul de clorhidrat de paroxetină solvatat 161 g, conținutul de propan-2-ol 13,0% (estimat de RMN].
Spectrul în infraroșu (rețea Nujol) a prezentat inter alia o bandă caracteristică la 667 cm’1.
ii. ) Clorhidrat de paroxetină anhidru (forma A]
Solvatul propan-2-ol al clorhidratului de paroxetină [110 g, conținut de propan-2-ol 13,0%] a fost amestecat cu apă [275 ml] într-un pahar de laborator timp de 20 de min. Amestecul a fost filtrat în vid și solidul umed a fost uscat în vid, peste pentoxid de fosfor la greutate constantă.
S-au obținut 91,0 g de clorhidrat de paroxetină anhidru forma A.
Conținutul de apă 0,13% (KF), conținutul de propan-2-ol 0,05% (estimat de RMN]
Punct de topire : 123-125°C.
Exoterma DSC, măsurată la 10°C/min, prezintă un maximum la aproximativ 126°C, folosind un vas deschis și un maxim la aproximativ 121°C, folosind un vas închis.
Spectrul infraroșu [rețea Nujol] a prezentat inter alia benzi caracteristice la 665, 3631 și 3402 cm'1 (vezi fig. 1].
Analiza elementară:
Calculat pentru clorhidratul de paroxetină anhidru:
Calc.: C=62,38; H=5,79N; N=3,83% Găsit: C=62,10; H=5,89; N=3,67%
Proba a fost, de asemenea, examinată prin difracția pulberii cu raze X (vezi figura 4] și starea solidă C13RMN (vezi fig. 7).
Exemplul 2. Solvat de propan-2-ol al clorhidratului de paroxetină
Baza fără paroxetină (42,09 g] a fost dizolvată în propan-2-ol (puritate SLR, 210 ml]. Acidul clorhidric gazos a fost barbotat într-un vas cu răcire conținând propan-2-ol (157 g] până ce au fost absorbite 20,8 g de acid clorhidric 39 de g din această soluție (conținând aproximativ 4,6 h de acid clorhidric) au fost adăugate rapid la soluția de paroxetină și amestecul a fost agitat puternic. După aproximativ un minut a început cristalizarea și amestecul s-a transformat rapid într-o pastă ce nu mai putea fi amestecată, după care a fost lăsată să se răcească timp de o oră. Produsul a fost colectat prin filtrare, spălat cu propan-2-ol (50 ml) și uscat în vid la temperatura ambiantă la greutate constantă într-un uscător conținând oxid de fosfor. Proba a fost analizată prin spectrometrie RMN și s-a găsit conținând 6% în greutate de propan-2-ol. □ parte de probă a fost pusă într-un cuptor cu vid la 50°C și apoi a fost uscată la greutate constantă, ceea ce a mai durat 4 zile. Spectrometria RMN a arătat că proba conținea aproximativ 2% în greutate propan-2-ol.
Exemplul 3. Solvat de propan-2ol al clorhidratului de paroxetină
Baza fără paroxetină (52,37 g) a fost dizolvată în propan-2-ol uscat (250 ml) și apoi s-a adăugat rapid cu agitare
RO 112426 Bl o soluție gazoasă de acid clorhidric gaz în propan-2-ol uscat (50 g de soluție, conținând aproximativ 5,8 g de acid clorhidric). După aproximativ 30 s cristalizarea a fost inițiată, și amestecul a fost agitat în continuare timp de 30 de min, la temperatura ambiantă pentru a permite cristalizarea completă. Produsul a fost izolat prin filtrare în vid, spălat cu 25 de ml de propan-2-ol uscat, și uscat într-un uscător conținând oxid de fosfor la temperatura ambiantă sub vid.
După trei zile a fost analizată o probă prin RMN și s-a găsit un conținut de 10,5% propan-2-ol. Restul de material a fost uscat timp de alte trei zile la greutate constantă sub vid cu oxid de fosfor proaspăt în uscător. Analiza RMN a arătat că produsul conține 5,7% în greutate propan-2-ol.
Exemplul 4. Clorhidratul de paroxetină anhidru cristalin practic fără piridină legată [forma A]
i. ) Prepararea solvatului de piridină al clorhidratului de paroxetină
Clorhidratul de paroxetină conținând aproximativ 2% propan-2-ol [20,0 g] a fost dizolvat în piridină fierbinte [200 ml] și o cantitate mică de solvent îndepărtat prin distilare. Vasul a fost închis și lăsat să se răcească, după care soluția roșu pal a cristalizat spontan. Suspensia groasă a fost bine amestecată, filtrată, evitând expunerea excesivă la umiditatea atmosferică și solidul a fost spălat pe filtru cu piridină [25 ml). Produsul a fost uscat în vid înalt pe pentoxid de fosfor.
S-au obținut 22,0 g produs.
Examinarea microscopică a arătat produsul ca fiind în formă de cristale sub formă de ace, și analiza prin RMN a arătat prezența a 15,2% în greutate de piridină (teoretic pentru solvat 1:1, 17,77%). Spectrul infraroșu (rețea Nujol) al solvatului de piridină a fost diferit de ambele hemihidrat și anhidrat forma A, și în particular nu a prezentat nici o bandă semnificativă în regiunea 3000 cm'1. Solventul de piridină a dat, de asemenea, un model de difracție distinctiv al pulberii cu raze X.
ii. ) Prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru (forma A)
Solvatul de piridină al clorhidratului de paroxetină [5,00g] a fost adăugat la acid clorhidric 5 molar [25 ml] într-un recipient și s-a amestecat timp de 5 min. Amestecul a fost filtrat, drenat bine și spălat cu apă [15 ml). Cristalele au fost uscate în vid înalt peste pentoxid de fosfor.
S-au obținut 4,DO g produs.
Spectrul infraroșu (rețea Nujol] a fost consistent dat de clorhidratul de paroxetină anhidru forma A, și nu s-a putut determina piridină prin analiza RMN.
Exemplul 5. Clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără acidul acetic legat [forma A)
i. ) Prepararea solvatului de acid acetic al clorhidratului de paroxetină
Clorhidratul de paroxetină conținând aproxiamtiv 2% propan-2-ol [30,0 g] a fost dizolvat în acid acetic fierbinte [2DD ml] și o cantitate mică de solvent îndepărtat prin distilare. Vasul a fost închis și lăsat să se răcească peste noapte. Soluția clară de culoare galben pal a fost însămânțată cu clorhidratul de paroxetină anhidru forma A, a fost supus apoi ultrasunetelor și amestecat la temperatura camerei timp de mai multe ore. Amestecul a fost lăsat 24 h, filtrat și produsul a fost uscat în vid înalt într-un uscător conținând hidroxid de potasiu.
S-au obținut 17,29 g produs.
Analiza cu RMN a arătat prezența a 13,5% în greutate de acid acetic (teoretic pentru un solvat 1:1; 14,10%). Spectrul infraroșu (rețea Nujol) al solvatului de acid acetic a diferit, atât de spectrul clorhidratului de paroxetină hemihidrat, cât și de anhidratul cu forma A și în mod deosebit a prezentat o bandă puternică la 1705 cm1 indicator al legăturii de acid acetic și fără benzi semnificative în regiunea 3DD0 cm'1. Solvatul de acid acetic a dat un model de difracție distinctiv al pulberii cu raze X.
ii. ) Prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru (forma A)
Solvatul de piridină al aclorhidratului de paroxetină [1,00g] a fost tra
RO 112426 Bl tat cu acid clorhidric 5 molar [5 ml] și sa amestecat timp de 5 min. Amestecul a fost filtrat, drenat bine și cristalele au fost uscate în vid înalt într-un uscător conținând pentoxid de fosfor.
S-au obținut 0,08 g produs.
Spectrul infraroșu (rețea Nujol) a confirmat că produsul a fost clorhidrat de paroxetină anhidru forma A. Analiza prin RMN a arătat prezența a aproximativ a 0,4% acid acetic. Examinarea microscopică a arătat produsul ca fiind sub formă de ace fragmentate.
Exemplul 6, Clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără actonitril legat (forma A)
i. ) Prepararea solvatului de acetonitril al clorhidratului de paroxetină
Clorhidratul de paroxetină anhidru forma A preparat folosind metoda din exemplul 1 (10,8) a fost dizolvat în acetonitril anhidru cald (40 ml) într-un vas conic închis, și lăsat să se răcească în frigorifer timp de o oră, interval în care s-au separat câteva cristale. Amestecul a fost supus ultrasunetelor, pus din nou în frigorifer și lăsat peste noapte. Conținutul s-a transformat într-o pastă groasă. Dimineața următoare pasta a fost ruptă prin agitare viguroasă și cu ultrasunete, și amestecul a fost filtrat. Produsul a fost uscat în vid înalt într-un uscător conținând pentoxid de fosfor.
S-au obținut 9,30 g produs având conținutul de acetonitril 2,5% (prin RMN).
ii. ] Prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru (forma A]
Solvatul de piridină al clorhidratului de paroxetină (4,23 g) a fost amestecat în apă (20,6 g), timp de 10 min. Solidul a fost colectat prin filtrare, spălat pe filtru cu apă (10 ml) și uscat într-un cuptor cu vid conținând pentoxid de fosfor la 50°C.
S-au obținut 3,75 g produs.
Spectrul IR a arătat că produsul a fost clorhidratul de paroxetină anhidru forma A.
Conținutul de acetonitril aproximativ 0,5% (prin RMN).
Exemplul 7. Clorhidrat de paro xetină anhidru (forma B]
Baza liberă de paroxetină [10,0 g] a fost dizolvată în butan-1-ol [25 ml] la temperatura camerei și s-a adăugat o soluție de acid clorhidric gazos [1,25g] în butan-1-ol [15 ml]. Soluția clară roșu pal/maro a fost închisă și pusă în frigorifer peste noapte. O cantitate mică de material cristalin s-a format pe fundul vasului și a fost supus la ultrasunete pentru a realiza cristalizarea masei. Amestecul a fost din nou lăsat în frigorifer peste noapte, apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost filtrat. Produsul a fost apoi uscat sub vid înalt într-un uscător conținând pentoxid de fosfor.
Punct de topire 137-138°C.
Spectrul RMN (CDCI3) este conform cu cel al unei probe standard de clorhidrat de paroxetină.
Analiza elementară arată un conținut de clorhidrat de paroxetină anhidru consistent:
Calculul pentru Cigl·^ NCIFQ:
Calc.: C = 62,38; H = 5,79; N = 3,83; CI = 9,69%
Găsit: C = 62,08; H = 5,75; N = 3,81; CI = 9,62%
Difractograma pulberii cu raze X a confirmat faptul că proba era cristalină (vezi fig. 5). Difractograma a fost diferită, atât de cea a hemihidratului, cât și de cea a anhidratului forma A.
Spectrul IR [rețea Nujol) diferă, de asemenea, de cel al hemihidratului și de cel al anhidratului forma A (vezi fig. 2).
Exoterma DSC, măsurată la 10°C pe min, a prezentat un maxim la aproxiamtiv 137°C, atât în vas închis, cât și deschis.
Proba a fost, de asemenea, analizată prin C13RMN al stării solide (vezi figura 8).
Exemplul 8. Clorhidrat de paroxetină anhidru (forma C]
Clorhidratul de paroxetină hemihidrat [300 g] și toluen [1200 ml] au fost încălzite sub reflux și apa se îndepărtează folosind un aparat Dean Stark. Atunci când nu a mai putut fi colectată apă, masa de toluen a fost îndepărtată
RO 112426 Bl prin distilare și înlocuită cu butan-1-ol anhidru. Distilarea a continuat până când temperatura a atins valoarea de aproximativ 117°C, indicând faptul că tot toluenul a fost îndepărtat. Amestecul a fost diluat la aproximativ 1200 ml cu butan-1-ol și lăsat să se răcească. La aproximativ 42°C, au fost adăugate granulele de clorhidrat de paroxetină anhidru forma B (ace). Deși cristalizarea a început atunci, s-a observat că produsul era în formă de prisme bine conturate, indicând faptul că produsul cristliza într-o formă diferită de granulele adăugate.
Amestecul a fost lăsat să stea peste noapte, apoi filtrat. Cristalele au fost spălate pe filtru cu butan-1-ol, apoi uscat în vid la 50°C, peste pentoxid de fosfor.
S-au obținut 250 g produs. Punct de topire: 162-164°C. Analiza prin RMN (CDCI3) a confirmat faptul că produsul este clorhidrat de paroxetină și a arătat prezența unei mici cantități de butan-1-ol (cca. 0,1% în greutate). Spectrul infraroșu (rețea Nujol) a diferit și de cel al formei A sau B, (vezi fig. 3).
Conținutul de apă 0,06% /KF).
Analiza elementară a fost consistentă în clorhidrat de paroxetină: Calculalat pentru C19H21NCIF03:
Calc.: C= 62,38; hT= 5,79; N = 3,83; CI = 9,69%
Găsit: C = 62,23; H = 5,67; N = 3,83; CI = 9,74%
Exoterma DSC, măsurată la 1D°C/min, a prezentat un maxim la aproximativ 161°C, atât în vas închis, cât și deschis.
Difractograma pulberii cu raze X a confirmat faptul că proba era cristalină (vezi fig. 6). Difractograma a fost diferită și de cea a hemihidratului și a anhidratului în forma B.
Proba a fost, de asemenea, analizată prin C13RMN a produsului în stare solidă (vezi fig. 9).
Exemplul 9. Clorhidratul de paroxetină anhidru practic fără acetonă legată (forma A)
i.) Solvatul de acetonă al clorhi dratului de paroxetină
Baza fără paroxetină (10,51 g) a fost dizolvată în acetonă (40 ml), uscată pe site moleculare 4Â, și apoi s-a adăugat o soluție de acid clorhidric gazos (1,31 g) în acetonă uscată (10 ml). Totul a fost amestecat. Cristalizarea a apărut spontan, într-un min, și amestecul a devenit repede imposibil de amestecat. După aproxiamtiv o jumătate de oră produsul a fost filtrat, introdus într-un uscător peste pentoxid de fosfor, și uscat la temperatura ambiantă peste noapte.
Greutatea produsului: 11,24 g. Conținutul de acetonă (estimat prin RMN) 4% în greutate. Spectrul infraroșu a prezentat o bandă caracteristică la 667 cm'1.
Aproximativ jumătate din produs a fost plasat într-un cuptor cu vid la 50°C, și uscat în continuare la greutate constantă. Analiza RMN a produsului rezultant a indicat prezența a 1,2% în greutate acetonă.
ii.) Clorhidrat de paroxetină anhidru (forma A]
O probă de solvat de acetonă (5,18 g) fost amestecată timp de 10 min în apă (20 ml], a fost filtrată, și uscată la 50°C într-un cuptor cu vid conținând pentoxid de fosfor.
Greutatea produsului: 4,63 g. Analiza RMN indică prezența a 0,6% în greutate acetonă. Spectrul infraroșu a corespuns spectrului clorhidratului de paroxetină anhidru forma A și a prezentat o bandă caracteristică la 665 cm'1.
Exemplul 10. Clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără etanol legat (forma A)
i.) Solvatul de etanol al clorhidratului de paroxetină
Baza fără paroxetină (11,25 g) a fost dizolvată în etanol absolut (40 ml), și apoi s-a adăugat prin amestecare o soluție de acid clorhidric gazos (1,9 g) dizolvat în etanol absolut (20 ml). După 10 min, nu s-au văzut semne de cristalizare, astfel,încât soluția clară a fost însămânțată cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma A. După 30 de min tot nu
RO 112426 Bl se vedeau semne de cristalizare, astfel că soluția a fost evaporată la presiune redusă la aproximativ jumătate de volum și însămânțată. La acest moment s-a observat o ușoară cristalizare, și amestecul a mai fost lăsat o oră. Masa cristalină rezultată a fost uscată la temperatura ambiantă într-un uscător cu vid conținând pentoxid de fosfor.
Greutatea produsului: 11,87 g. Conținutul de etanol (estimat prin RMN) 4% în greutate. Spectrul infraroșu a arătat o bandă caracteristică la 667 cm'1.
ii.) Clorhidrat de paroxetină anhidru (forma A] □ probă de solvat de etanol (5,3 g) a fost amestecată timp de 10 min în apă (20 ml], a fost filtrată, și uscată peste noapte la temperatura ambiantă într-un uscător conținând pentoxid de fosfor.
Greutatea produsului 4,56 g. Analiza RMN a indicat prezența a mai puțin de 0,4% în greutate de etanol. Spectrul infraroșu a corespuns spectrului clorhidratului de paroxetină anhidru forma A și a prezentat o bandă caracteristică la 665 cm'1.
Exemplul 11 Clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără cloroform legat (forma A)
Baza fără paroxetină (10,51 g] a fost dizolvată în cloroform (30 ml), și o soluție de acid clorhidric gazos dizolvat în cloroform (10 ml) a fost adăugată prin amestecare. După 5 min nu s-au văzut semne de cristalizare, astfel încât soluția clară a fost însămânțată cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma A. După 15 min tot nu se vedeau semne de cristalizare, astfel că soluția a fost barbotată cu acid clorhidric gazos până ce a dispărut culoarea portocalie. După o oră sau putut vedea semne ale cristalizării lente, cu cristale în formă de ace lungi vizibile cu ochiul liber. Amestecul a fost lăsat să cristalizeze într-un vas cu capsulă timp de încă o oră, apoi a fost filtrat și uscat la temperatura ambiantă într-un uscător cu vid conținând pentoxid de fosfor.
Greutatea produsului: 5,65 g.
Conținutul de cloroform (estimat prin RMN] 12,5% în greutate, spectrul infraroșu a prezentat o bandă caracteristică la 667 cm1.
□ mică probă a fost introdusă într-un cuptor cu vid la 5D°C și uscată în continuare. Analiza RMN a produsului rezultat a indicat prezența a 3,4% în greutate de cloroform.
ii.) Clorhidrat de paroxetină anhidru (forma A]
O probă de solvat conținând 12,5% cloroform (2,0 g] a fost amestecată timp de 10 min în apă (8 ml], filtrată, și uscată peste noapte într-un cuptor cu vid la 5D°C. Greutatea produsului 1,09 g. Analiza RMN a indicat prezența a aproximativ 0,8% în greutate de cloroform. Spectrul în infraroșu a corespuns spectrului clorhidratului de paroxetină anhidru forma A și a prezentat o bandă caracteristică la 665 cm'1.
Exemplul 12. Clorhidrat de paroxetină anhidru (forma C)
Baza fără paroxetină (8,5 g] a fost dizolvată în acetat de etil (40 ml], și apoi a fost barbotată o soluție de acid gazos până ce greutatea vasului și a conținutului a crescut la 1,1 g. După 15 min nu s-au văzut semne de cristalizare, astfel, încât soluția clară a fost însămânțată cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma A. După ce a fost amestecată încă o oră, au putut fi văzute semne de cristalizare foarte lentă. Amestecul a fost lăsat să cristalizeze într-un vas cu capsulă peste noapte, apoi a fost filtrat și uscat la temperatura ambiantă într-un uscător cu vid conținând pentoxid de fosfor.
Greutatea produsului: 7,56 g. Conținutul de acetat de etil (estimat prin RMN] este 0,4% în greutate. Spectrul în infraroșu a fost diferit și de cel al clorhidratului de paroxetină anhidru *cât și al hemihidratului forma A și a fost conform cu spectrul în infraroșu obținut în exemplul 8.
Exemplul 13. Clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără propan-1-ol legat (forma A]
i.) Prepararea solvatului propan-1
RO 112426 Bl ol al clorhidratului de paroxetină
Baza fără paroxetină [10,6 g] a fost dizolvată în propan-1-ol și un curent de acid clorhidric gazos a fost trecut în soluție (1,25 g). Soluția caldă a fost supusă la ultrasunete, după care soluția de culoare roșu palid a cristalizat rapid. Suspensia groasă a fost diluată cu propan-1-ol (25 ml), a fost filtrată evitând expunerea la umiditatea atmosferică, și produsul s-a uscat în vid peste pentoxid de fosfor.
S-au obținut 10,3 g de produs.
Analiza prin RMN a arătat prezența a aproxiamtiv 7% în greutate propan-1-ol. Spectrul infra roșu (rețea Nujol) a arătat că produsul nu era forma B, ci o formă solvată având o bandă semnificativă a difracției pulberii cu raze X.
ii.) Prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru [forma A]
Solvatul propan-1-ol al clorhidratului de paroxetină [5,24 g] a fost amestecat în apă [25 ml] timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat și produsul a fost spălat cu apă [10 ml). Cristalele au fost uscate la vid înalt peste pentoxid de fosfor la 50°C.
S-au obținut 4,35 g produs.
Spectrul în infraroșu (rețea Nujol) a confirmat faptul că produsul a fost forma A anhidrată. Analiza prin RMN a arătat prezența a cca. 0,25% în greutate propan-1-ol.
Exemplul 14. Cloridrat de paroxetină anhidru (forma D)
i.) Prepararea solvatului de toluen a clorhidratului de paroxetină hemihidrat
Clorhidratului de paroxetină hemihidrat [100 g] a fost agitat în toluen [1000 ml] sub reflux și apa a fost îndepărtată folosind un aparat Dean and Stark. Soluția a fost lăsată să se răcească, și în soluție s-a introdus clorhidrat de paroxetină forma A. Amestecul a fost supus ultrasunetelor. Cristalizarea nu a început imediat, dar după amestecarea timp de 40 de min la temperatura camerei, conținutul din vas s-a transformat brusc într-o pastă solidă. Produsul a fost colectat prin filtrare și uscat în vid peste pentoxid de fosfor.
Analiza produsului prin RMN a arătat prezența a aproximativ 10% în greutate de toluen. Solvatul de toluen a dat un spectru IR distinct, prezentând o bandă caracteristică la 672 cm'1.
Procedeul de mai sus a fost repetat, adăugând solvat de toluen, și produsul a fost uscat în vid peste pentoxid de fosfor.
S-au obținut 106,7 g solvat de toluen.
Analiza produsului prin RMN a arătat prezența a aproximativ 10% în greutate toluen. Produsul a dat o difractogramă distinctă a pulberii cu raze X.
ii.) Desolvatarea solvatului de toluen
Solvatul de toluen [20,0 g] a fost încălzit timp de 18 h în vid peste pentoxid de fosfor. Analiza prin RMN a arătat prezența a 0,3% în greutate de toluen.
Conținutul de apă: 0,08% (KF)
Punct de topire: aproximativ 125°C
Exemplul 15. Clorhidratul de paroxetină anhidru practic fără tetrahidrofuran legat (forma A)
i.) Solvatul de tetrahidrofuran al clorhidratului de paroxetină.
Baza fără peroxetină (10,26 g) a fost dizolvată în tetrahidrofuran uscat (35 ml), și a fost adăugată, cu agitare rapidă o soluție de acid clorhidric gazos (1,3 g) dizolvat în tetrahidrofuran uscat (15 ml). După un scurt interval, când soluția rămâne clară, a început cristalizarea rapidă astfel, încât în câteva minute amestecul nu a mai putut fi amestecat. După o altă jumătate de oră, produsul a fost colectat prin filtrare și și a fost uscat la temperatura camerei întrun uscător cu vid conținând pentoxid de fosfor.
Greutatea produsului: 12,31 g. Conținutul de tetrahidrofuran (estimat de RMN) a fost 11,4% greutate/greutate. Spectrul în infraroșu a prezentat o bandă caracteristică solvatului la 667 cm'1.
O mică probă a fost plasată în cuptor cu vid la 50°C și uscată timp de câteva zile. Analiza RMN a produsului
RO 112426 Bl rezultat a indicat prezența a 1,3% tetrahidrofuran greutate/ greutate.
ii. ] Clorhidratul de paroxetină anhidru (forma A]
O probă de solvat de tetrahidrofuran conținând 11,4% tetrahidrofuran (5,0 g) a fost amestecată timp de 10 min în apă (20 ml), filtrată și uscată întrun cuptor cu vid la 50°C. Greutatea produsului: 3,79 g. Analiza RMN a indicat prezența a aproximativ 0,02% tetrahidrofuran greutate/greutate. Spectrul infraroșu a corespuns la spectrul clorhidratului de paroxetină anhidru forma A și a prezentat o bandă caracteristică la 65 cm'1.
Exemplul 16. Clorhidratul de paroxetină anhidru practic fără propan-2-ol legat (forma A]
Solvat de propan-2-ol al clorhidratului de paroxetină (70 mg, conținând 11,6% propan-2-ol) (exmeplele 2 sau 3) a fost tratat cu un curent de bioxid de carbon (3 ml/min, 55°C și 2500 psi). După 30 min conținutul de propan-2-ol a fost redus la 5,2%, și după un timp total de 120 min a mai fost redus la 0,4%. Temperatura a fost apoi ridicată la 75°C, și după 30 min conținutul de propan-2-ol a fost de 0,13%. După alte 60 de min la 75°C conținutul de propan-2-ol a fost de 0,07%.
într-un experiment separat au fost extrase 70 de mg de solvat de propan-2ol cu bioxid de carbon (3 ml/min, 75°C și 2.500 psi). După 150 min conținutul de propan-2-ol găsit a fost de 0,19%.
Acest experiment a fost repetat pe o cantitate mai mare de solvat (350 mg) în aceleași condiții, și conținutul de propan-2-ol a fost de 0,16%, după 150 de minute.
Exemplul 17. Cristalizarea clorhidratului de paroxetină anhidru forma C din 2-butanonă prin însămânțare
Clorhidratul de paroxetină anhidru forma C [7,0 g] a fost încălzit până la fierbere în 2-butanonă anhidră [40 de ml] și soluția a fost lăsată să se răcească la circa 40°C. Granulele având forma C au fost adăugate și amestecul agitat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei. Produsul a fost colectat prin filtrare, a fost spălat cu 2butanonă anhidră [20 ml] și a fost uscat într-un cuptor la 100°C.
Greutatea produsului uscat: 5,95 g
Punct de topire: 162-163°C
Spectrul infraroșu (rețea Nujol] a fost consistent cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma C.
Exemplul 18. Cristalizarea clorhidratului de paroxetină din toluen prin Însămânțare
Clorhidratul de paroxetină anhidru forma C 20,0 g] a fost dizolvat în toluen la fierbere [200 ml] și aproximativ 50 de ml de soluție au fost adăugate la fiecare din cele 4 vase conice. Fiecare vas a fost încălzit din nou până la firbere, permițând unor vapori de toluen să iasă afară, pentru a îndepărta granulele. Vasul 1 a fost închis imediat cu o capsulă cu baza de sticlă și a fost lăsat deoparte să se răcească. Vasele rămase au fost închise cu foițe de metal, și au fost lăsate să se răcească puțin înainte de a adăuga granule de cristale după cum urmează:
-Vasul 2 a fost însămânțat cu solvat de toluen al clorhidratului de paroxetină;
-Vasul 3 a fost însămânțat cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma B;
-Vasul 4 a fost însămânțat cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma C.
Granulele adăugate au rămas nedizolvate. Vasele au fost închise cu capsule cu baza de sticlă, amestecate ușor timp de câteva secunde și lăsate deoparte să se răcească. în vasul 2 a fost observată cristalizarea foarte rapidă, în timp ce în vasele 3 și 4 cristalizarea a avut loc mai încet. La acest punct vasul 1 a rămas complet clar, și toate 4 vasele au fost lăsate la temperatura camerei peste noapte. Dimineața următoare, vasul 1 conținea doar câteva cristale, în timp ce vasele 2, 3 și 4 au cristalizat intens.
Vasul 1 a fost amestecat ușor timp de mai multe ore, timp în care masa de clorhidrat de paroxetină a cristalizat.
Produsul din fiecare vas a fost co
RO 112426 Bl lectat prin filtrare și uscat la 5O°C, sub vid.
Vasul 1 {neînsămânțat)
- Greutatea produsului...4,25 g
- Aspect.........ace scurte/bare
- Spectrul infraroșu....consistent cu clorhidratul de paroxetină anhidru forma C
- Punct de topire... 161 - 162°C
Vasul 2 [încămânțat cu solvat de toluen)
- Greutatea produsului. ...3,80 g -
Aspect.............ace lungi, fine
- Spectrul infraroșu...consistent cu solvat de toluen al clorhidratului de paroxetină
- Conținutul de solvent......11 % în greutate de toluen prin RMN
- Punct de topire.....inițial s-a topit la aproximativ 70°C, urmat de resolidificare și topire ulterioară la 161162°C
Vasul 3 [însămânțat cu anhidrat forma B)
- Greutatea produsului....4,20 g
- Aspect............................ace
- Spectrul infraroșu...consistent cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma B
-Conținutul de solvent....0,8% în greutate toluen prin RMN
- Punct de topire.....138-140°C
Vasul 4 [Însămânțat cu anhidru forma C)
- Greutatea produsului.....4,93 g
- Aspect..............................ace
- Spectrul infraroșu..consistent cu clorhidrat de paroxetină anhidru forma C
- Conținutul de solvent......0,8% în greutate toluen prin RMN
- Punct de topire.....161-162°C
Exemplul 19. Clorhidratul de paroxetină anhidru cristalin practic fără propan-2-ol legat [forma A]
Solvat de propan-2-ol al clorhidratului de paroxetină conținând 2,6% propan-2-ol( 1 g) a fost uscat în cuptor cu vid și a fost plasat într-un tub de sticlă. Tubul a fost imersat într-o baie de apă la 50°C și a fost trecut peste probă azot gazos, saturat cu vapori de apă la temperatura de 40°C. După 10 h o probă mică a fost extrasă și analizată prin RMN, ceea ce a arătat că nivelul de propan-2-ol a scăzut la 2,0%. Temperatura băii din jurul tubului a fost ridicată la 80°C, și temperatura la care gazul saturat a fost trecut peste probă a fost mărită la 70°C. După 10 h, din conținutul tubului s-a luat din nou o probă și s-a analizat prin RMN, ceea ce a arătat că nivelul de propan-2-ol a mai scăzut în continuare până la 1,0%.
Exemplul 20. Clorhidrat de paroxetină anhidru practic fără acetona legată [forma A]
i. ) Prepararea solvatului de acetonă clorhidrat de paroxetină
O suspensie de clorhidrat de paroxetină anhidru forma C (prisme) [5,0 g) în acetonă (75 de ml) a fost încălzită până la fierbere pentru a rezulta o masă de ace fine. Vasul a fost închis și lăsat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost îndepărtat la temperatură scăzută folosind un evaporator circular și înlocuit cu hexan (100 ml). Solventul a fost din nou îndepărtat la temperatură scăzută pentru a produce solvatul de acetonă sub forma unui reziduu cristalin. Analiza prin RMN a arătat prezența acetonei (12,2%în greutate], și spectrul IR (Rețea Nujol) a prezentat benzi caracteristice la 667 și 1714 cm'1.
ii. ) Prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru [forma A) din solventul de acetonă
Clorhidratul de paroxetină forma C (5,3 g) a fost transformat în solvatul de acetonă printr-un procedeu similar cu cel descris mai sus. S-a adăugat apă (50 ml] și suspensia rezultantă a fost amestecată ușor timp de 10 min. Solidul alb a fost colectat prin filtrare, drenat bine și uscat într-un cuptor cu vid la 50°C. Sau obținut 4,60 g. Conținutul de acetonă (RMN) este 0,1% în greutate. Spectrul IR (rețea Nujol) s-a conformat celui a unei probe standard de clorhidrat de paroxetină anhidru forma A.
Exemplul 21. Clorhidrat de paroxetină anhidru forma D
i.) Prepararea solvatului toluen al
RO 112426 Bl clorhidratului de paroxetină □ soluție de clorhidrat de paroxetină anhidru în toluen preparată prin refluxarea unui amestec de clorhidrat de paroxetină hemihidrat în toluen într-un apart Dean and Stark până nu a mai putut fi colectată apa. Soluția a fost lăsată să se răcească și a fost însămânțată cu solvat de toluen al clorhidratului de paroxetină. Produsul a fost colectat prin filtrare, și a fost spălat în toluen și uscat în cuptor cu vid la 5O°C. Analiza prin RMN a arătat prezența a 18% în greutate de toluen. Spectrul infraroșu, înregistrat la 22°C folosind un spectrometru Perkin-Elmer 1720 X FT-IR cuplat cu un microscop Spectra-Tech IRplan, este prezentat în fig. 10A și 10B.
ii.) Prepararea clorhidratului de paroxetină anhidru forma D □ mică probă de solvat de toluen al clorhidratului de paroxetină (conținutul de toluen 18% în greutate) a fost încălzită la 80°C și clorhidratul de paroxetină anhidru forma □ produs a fost examinată prin microspectrometrie cu infraroșu folosind un spectrometru Perkin-Elmer 1720 X FT-IR cuplat cu un microscop Spectra-Tech IR-plan. Spectrul infraroșu rezultat este prezentat în figurile 11A și 11B.
Claims (18)
- Revendicări1. Clorhidrat de paroxetină anhidru, caracterizat prin aceea că nu conține practic solventul organic legat, putând conține totuși, în mod tipic, o cantitate de solvent mai mică de 2%.
- 2. Clorhidrat de paroxetină anhidru, caracterizat prin aceea că nu conține practic, propan-2-ol legat, având o puritate mai mare de 50%, de preferință mai mare de 90%.
- 3. Clorhidrat de paroxetină anhidru, caracterizat prin aceea că nu conține practic, propan-2 legat, acesta fiind altul decât forma Z.
- 4. Clorhidrat de paroxetină solvatat, caracterizat prin aceea că este altul decât solvatul propan-2-ol, fiind selectat din grupul constând din alcooli care sunt alții decât propan-2-ol și sunt aleși dintre acizi organici, baze organice, nitrili, cetone, eteri, hidrocarburi clorurate și hidrocarburi.
- 5. Clorhidrat de paroxetină solvatat, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că solvatul este selectat din grupul constând din propan-1-ol etanol, acid acetic, piridină, acetonitril, acetonă, tetrahidrofuran, cloroform și toluen.
- 6. Clorhidrat de paroxetină an- hidru, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se prezintă în forma A și are punctul de topire la aproximativ 123-125°C și are benzile IR semnificative la aproxiamtiv 513; 538; 571; 592; 613; 665; 722; 761; 783; 806; 818; 839; 888; 906; 924; 947; 966; 982; 1006; 1034; 1068; 1091;1134; 1194; 1221; 1248; 1286;1340; 1387; 1493; 1513; 1562;1604; 3402; 3631, cm'1 și exotermaDSC, măsurată la 10°C/min, prezintă un maxim la aproxiamtiv 126°C, folosind un vas deschis și un maxim la aproximativ 121 °C folosind un vas închis, iar în difractograma de raze X valorile maximelor caracteristice sunt la 6,6; 8,0; 11,2; 13,1, grade 2 teta și în spectrul RMN al stării solide valorile maxime caracteristice sunt la 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.
- 7. Clorhidrat de paroxetină anhidru, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se prezintă sub forma B și are punctul de topire la aproxiamtiv 138°C, benzile IR semnificative la aproximativ 538; 574; 614; 675; 722; 762; 782; 815; 833; 884; 925; 938; 970; 986; 1006; 1039; 1069; 1094; 1114; 1142; 1182; 1230; 1274; 1304; 1488; 1510; 1574; 1604; 1631 cm’1, exotermă DSC măsurată la 10°C pe minut prezintă un maxim la aproxiamtiv 137°C folosind un vas închis sau deschis, iar în difractograma de raze X valorile maximelor caracteristice sunt la 5,7; 11,3; 12,4; 14,3 grade 2 teta și în spectrul RMN al stării solide valorile maxime caracteristice sunt la 154,6; 148,3; 150,1; 141,7; 142,7; 139,0 ppm.RO 112426 Bl
- 8. Clorhidrat de paroxetină anhidru, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se prezintă în forma C și are punctul de topire la aproximativ 164°C, benzile IR semnificative la aproximativ 540; 574; 615; 674; 720; 760; 779; 802; 829; 840; 886; 935; 965; 984; 1007; 1034; 1092; 1109; 1139; 1183; 1218; 1240; 1263; 1280; 1507; 1540; 1558; 1598; 1652 cm1, exotermă DSC, măsurată la 10°C pe minut prezintă un maxim la aproximativ 161°C, folosind, atât un vas închis, cât și deschis, iar în difractograma de raze X valorile maximelor caracteristice sunt la 10,1; 12,1; 13,1; 14,3 grade 2 teta și în spectrul RMN al stării solide valorile maxime caracteristice sunt la 154,0; 148,5; 143,4; 140,4 ppm.
- 9. Clorhidrat de paroxetină an- hidru, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este în forma D și este un solid semicristalin cu punct de topire la aproxiamtiv 125°C, și este preparat din solvatul premergător toluen, solvatul premergător toluen având benzi semnificative IR la aproximativ 1631; 1603; 1555; 1513; 1503, 1489;1340; 1275; 1240; 1221; 1185;1168; 1113; 1101; 1076; 1037;1007; 986; 968; 935; 924; 885;841; 818; 783; 760; 742; 720; 698; 672; 612; 572; 537 și 465 cm'1 și în difractograma de raze X valorile maximelor sunt la 7,2; 9,3; 12,7 și 14,3 grade 2 teta.
- 10. Clorhidrat de paroxetină anhidru, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că se prezintă sub formă aciculară.
- 11. Clorhidrat de paroxetină anhidru, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că se prezintă sub formă aciculară.
- 12. Clorhidrat de paroxetină anhidru, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că se prezintă sub formă aciculară sau de prismă.
- 13. Clorhidrat de paroxetină, conform revendicărilor 1...3, caracte rizat prin aceea că este selectat din grupul constând din, clorhidrat de paroxetină anhidru cristalin, neconținând practic piridină legată (forma A), clorhidrat de paroxetină anhidru neconținând practic acid acetic legat (forma 4), clorhidrat de paroxetină neconținând practic acetonitril legat (forma A), clorhidrat de paroxetină anhidru (forma B], clorhidrat de paroxetină anhidru (forma C), clorhidrat de paroxetină anhidru neconținând practic acetonă legată (forma A], clorhidrat de paroxetină anhidru neconținând practic etanol legat (formula A], clorhidrat de paroxetină anhidru neconținând practic cloroform legat (forma A), clorhidrat de paroxetină anhidru (forma C), clorhidrat de paroxetină anhidru neconținând practic propan-2-ol legat (forma A), clorhidrat de paroxetină anhidru (forma D] și clorhidrat de paroxetină anhidru neconținând practic tetrahidrofuran legat (forma A).
- 14. Procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru neconținând practic propan-2-ol, caracterizat prin aceea că, clorhidratul de paroxetină se supune cristalizării cu un solvent organic sau un amestec de solvenți organici care formează un solvat cu clorhidratul de paroxetină și care nu pot fi îndepărtați prin procedee convenționale de uscare ci prin înlocuirea solventului sau solvenților solvatați folosind un agent de înlocuire.
- 15. Procedeu de preparare a clorhidratului de paroxetină anhidru practic neconținând propan-2-ol, caracterizat prin aceea că, clorhidratul de paroxetină se supune cristalizării cu un solvent sau un amestec de solvenți organici care formează sau nu un solvatat cu clorhidratul de paroxetină, dar care pot fi îndepărtați prin uscare convențională în cuptor.
- 16. Procedeu de preparare a solvaților de clorhidrat de paroxetină, alții decât solvatul de propan-2-ol, caracterizat prin aceea că, clorhidratul de paroxetină se supune cristalizării într-un solvent organic sau amestec de solvențiRO 112426 Bl care formează un solvat cu clorhidratul de paroxetină și care nu pot fi îndepărtați prin procedee convenționale de uscare.
- 17. Procedeu de preparare a 5 clorhidratului de paroxetină anhidru neconținând practic solvent organic legat, caraterizat prin aceea că se înlocuiește solventul sau solvenții solvatați de solvatul de clorhidrat de paroxetină io folosind un agent de înlocuire.
- 18. Metodă de tratare și/sau prevenire a uneia sau mai multor tul burări cum sunt: alcoolism, anxietate, stări depresive, stări obsesive, stări de panică, dureri cronice, obezitate, demență senilă, migrenă, bulimie, anorexie, fobie socială, sindrom premenstrual (SPM), depresiunea adolescenților, tricolilomanie, distimie, abuz de substanțe, caracterizată prin aceea că se administrează la persoanele suferinde o cantitate eficientă și/sau profilactică de 5-400 mg ingredient activ având caracteristicile din revendicările 1-13, raportat la baza liberă.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Novel compound |
| GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) | 1995-02-17 | 1995-02-17 | Novel compound |
| GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-05-15 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112426B1 true RO112426B1 (ro) | 1997-09-30 |
Family
ID=27267578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-00183A RO112426B1 (ro) | 1995-02-06 | 1996-02-02 | Clorhidrat de paraxetina anhidru si solvatat, procedeu de preparare a acestora si metoda de tratare si/sau prevenire a unor tulburari de sanatate |
Country Status (47)
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| EP1394160A1 (en) * | 1996-06-13 | 2004-03-03 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for preparing crystalline paroxetin hydrochloride |
| JP2000514653A (ja) * | 1996-07-15 | 2000-11-07 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 立体特異的分割のためのエステラーゼのスクリーニングおよびその使用 |
| US6638948B1 (en) | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| US5672612A (en) * | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| CA2193939C (en) * | 1996-12-24 | 2002-02-12 | K.S. Keshava Murthy | Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride |
| SK283394B6 (sk) * | 1997-06-10 | 2003-07-01 | Synthon B. V. | Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie |
| PT903345E (pt) * | 1997-08-08 | 2001-01-31 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazolo-4-carboxamida |
| GB9726907D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN1300286A (zh) * | 1998-03-16 | 2001-06-20 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 帕罗西丁的晶形 |
| US6699882B2 (en) | 1998-03-24 | 2004-03-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Paroxetine compositions |
| GB9806312D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
| AU2003200534B2 (en) * | 1998-03-24 | 2004-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine compositions |
| JP3796351B2 (ja) * | 1998-04-13 | 2006-07-12 | 住友化学株式会社 | パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法 |
| GB9812941D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| ES2138937B1 (es) | 1998-07-07 | 2000-10-01 | Medichem Sa | Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen. |
| HUP0105466A3 (en) * | 1998-08-07 | 2002-11-28 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9824298D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826176D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826175D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| DE69913377T2 (de) * | 1998-11-30 | 2004-12-30 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Gemischte Paroxetin-Propan-2-ol-Solvate |
| GB9826180D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826171D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9826242D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826178D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9828767D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| IT1308629B1 (it) * | 1999-02-23 | 2002-01-09 | Recordati Chem Pharm | Processo per la produzione di paroxetina. |
| ATE311883T1 (de) * | 1999-03-12 | 2005-12-15 | Aesica Pharmaceuticals Ltd | Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat |
| GB9914583D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9914585D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| SE9902550D0 (sv) * | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
| GB9919001D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9923439D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9923446D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9923445D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| HU226912B1 (en) * | 2000-04-07 | 2010-03-01 | Richter Gedeon Nyrt | New paroxetin salt and medicament containing it |
| JPWO2002022609A1 (ja) * | 2000-09-14 | 2004-01-22 | 旭硝子株式会社 | 実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法 |
| CA2476723A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Gideon Pilarski | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
| JP2009516655A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | シナカルセット塩酸塩の結晶形フォーム（Ｆｏｒｍ）、およびそれらの調製方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| US5017585A (en) * | 1986-11-03 | 1991-05-21 | Novo Nordisk A/S | Method of treating calcium overload |
| GB8626936D0 (en) * | 1986-11-11 | 1986-12-10 | Ferrosan As | Treatment |
| DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
| DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
| AU658155B2 (en) * | 1990-11-24 | 1995-04-06 | Beecham Group Plc | Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, or anorexia |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
-
1996
- 1996-02-01 AR ARP960101230A patent/AR001982A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 SK SK143-96A patent/SK283608B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 LV LVP-96-31A patent/LV11618B/en unknown
- 1996-02-02 MC MC2329A patent/MC2411A1/fr unknown
- 1996-02-02 EP EP96903970A patent/EP0808314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 DE DE69621777T patent/DE69621777T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 IE IE960104A patent/IE80500B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 BR BR9600534A patent/BR9600534A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 CZ CZ0032096A patent/CZ297171B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 EP EP01115079A patent/EP1136490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 MX MX9600484A patent/MX9600484A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 WO PCT/EP1996/000447 patent/WO1996024595A1/en not_active Ceased
- 1996-02-02 DE DE1996631298 patent/DE69631298T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-02 AU AU43328/96A patent/AU701518C/en not_active Ceased
- 1996-02-02 EP EP03078024A patent/EP1378508A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-02 FR FR9601297A patent/FR2730232B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-02 MY MYPI96000383A patent/MY132529A/en unknown
- 1996-02-02 AU AU47864/96A patent/AU4786496A/en not_active Abandoned
- 1996-02-02 DE DE19603797A patent/DE19603797C2/de not_active Revoked
- 1996-02-02 RO RO96-00183A patent/RO112426B1/ro unknown
- 1996-02-03 SG SG1996000861A patent/SG43787A1/en unknown
- 1996-02-03 KR KR1019960002620A patent/KR100289885B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-04 DZ DZ960030A patent/DZ1989A1/fr active
- 1996-02-05 IT IT96MI000203A patent/IT1289532B1/it active IP Right Grant
- 1996-02-05 NZ NZ280943A patent/NZ280943A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 FI FI960519A patent/FI111544B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 NL NL1002248A patent/NL1002248C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 SE SE9600406A patent/SE521084C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 SI SI9600036A patent/SI9600036B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 SI SI9600378A patent/SI21923B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 CN CNB2004100855519A patent/CN1289496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 CA CA002211522A patent/CA2211522C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 RU RU96102180A patent/RU2125052C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 HU HU9600255A patent/HUP9600255A1/hu unknown
- 1996-02-05 ES ES09600262A patent/ES2114471B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 CA CA002210022A patent/CA2210022C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 NO NO960472A patent/NO301009B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 CN CN96103526A patent/CN1090187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 TW TW085101374A patent/TW503238B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 CA CA002168829A patent/CA2168829C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 IL IL11703596A patent/IL117035A/xx unknown
- 1996-02-05 UA UA96020442A patent/UA49796C2/uk unknown
- 1996-02-05 BG BG100333A patent/BG62967B1/bg unknown
- 1996-02-05 PL PL96312646A patent/PL189247B1/pl unknown
- 1996-02-05 MA MA24157A patent/MA23802A1/fr unknown
- 1996-02-05 JP JP8018679A patent/JP2915338B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-05 AT AT0021096A patent/AT407528B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 DK DK011996A patent/DK11996A/da not_active Application Discontinuation
- 1996-02-05 LU LU88711A patent/LU88711A1/fr unknown
- 1996-02-05 GR GR960100038A patent/GR1002466B/el not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 BE BE9600101A patent/BE1009112A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CH CH00304/96A patent/CH688353A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 TR TR96/00096A patent/TR199600096A2/xx unknown
- 1996-02-06 CH CH02051/98A patent/CH689804A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 CH CH01510/97A patent/CH689229A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 PT PT101827A patent/PT101827B/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 OA OA60773A patent/OA10261A/en unknown
-
1997
- 1997-02-28 NO NO19970939A patent/NO311519B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 HK HK59397A patent/HK59397A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-02 JP JP10342812A patent/JPH11228571A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-31 CN CN001268872A patent/CN1216055C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-12 DK DKPA200100223 patent/DK200100223A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-10-18 NO NO20015070A patent/NO20015070D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-18 AR ARP020103931A patent/AR036856A2/es unknown
-
2003
- 2003-02-03 FI FI20030162A patent/FI20030162A7/fi unknown
- 2003-03-12 FI FI20030370A patent/FI20030370L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO112426B1 (ro) | Clorhidrat de paraxetina anhidru si solvatat, procedeu de preparare a acestora si metoda de tratare si/sau prevenire a unor tulburari de sanatate | |
| US6080759A (en) | Paroxetine hydrochloride form A | |
| PT970955E (pt) | Metanossulfonato de paroxetina | |
| CY2015A (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent | |
| EP1135383B1 (en) | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates | |
| CA2210023E (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride anhydrate form a. | |
| AU740561B2 (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate | |
| CA2211521A1 (en) | Novel paroxetine hydrochlorine anhydrate forms | |
| LT4100B (en) | Paroxetine hydrochloride anhydrate and process for preparing thereof | |
| IES83541Y1 (en) | Paroxetine methanesulfonate |