BG62967B1 - Пароксетин хидрохлорид анхидрат - Google Patents

Пароксетин хидрохлорид анхидрат Download PDF

Info

Publication number
BG62967B1
BG62967B1 BG100333A BG10033396A BG62967B1 BG 62967 B1 BG62967 B1 BG 62967B1 BG 100333 A BG100333 A BG 100333A BG 10033396 A BG10033396 A BG 10033396A BG 62967 B1 BG62967 B1 BG 62967B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
paroxetine hydrochloride
solvate
hydrochloride anhydrate
anhydrate
propan
Prior art date
Application number
BG100333A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100333A (bg
Inventor
Victor JACEWICZ
Neal Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62967(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9502297.6A external-priority patent/GB9502297D0/en
Priority claimed from GBGB9503112.6A external-priority patent/GB9503112D0/en
Priority claimed from GBGB9509807.5A external-priority patent/GB9509807D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG100333A publication Critical patent/BG100333A/bg
Publication of BG62967B1 publication Critical patent/BG62967B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до пароксетин хидрохлориданхидрат, по същество свободен от пропан-2-ол, доняколко форми на този анхидрат, до метод и до основни междинни продукти за получаването им. Съединението е получено под формата на игловидни кристали. Те могат да бъдат включени като активна съставкапри лечение на алкохолизъм, депресия, конвулсивнизаболявания, панически страх, сенилна деменция, мигрена, булимия, анорексия, социална фобия, пубертетна депресия, дистимия и други. Изобретението се отнася също и до методи за лечение и/или профилактика на посочените заболявания чрез приложение на съединенията при пациенти, които се нуждаят от такова лечение.

Description

Изобретението се отнася до пароксетин хидрохлорид анхидрат, до методи за получаването им и до тяхното използване в медицината за лечение на заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР В 223403 е описан пароксетин хидрохлорид хемихидрат и използването му за лечение на някои заболявания. В Пример 8 на този документ е описано получаването на пароксетин хидрохлорид анхидрат във вид на плочкообразни кристали с т.т. 118* С и ИЧ-спектър при 890, 1200, 1490, 3400 и 3640 cm'·, чрез кристализация из разтворител, съдържащ вода. Този продукт е обозначен по-нататък тук като Форма Z. Следващи опити за повторение на получаването, описано в Пример 8 се провалят и не може да се получи какъвто и да е вид от пароксетин хидрохлорид анхидрат, а също така на друго място в документа няма ясно описание на някакъв алтернативен метод или модификация на метода, по който да може да се получи анхидрата.
Претендира се също, че пароксетин хидрохлорид анхидрат е разкрит в International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), страници от 135 до 143, публикация на Elsevier. Там е казано, че анхидратът се получава при кристализация на пароксетин хидрохлорид из безводен пропан-2-ол. При опити да се
- 2 възпроизведе този метод се получава пропан-2-ол солват на пароксетин хидрохлорид. Това означава, че в продукта има свързан пропан-2-ол. Този свързан пропан-2-ол не може да се отстрани при използване на обичайната техника на изсушаване, като напр. при сушене във вакуум сушилня.
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол не е описан в литературата, също така не е описан метод, по който да се получава такъв продукт по един възпроизводим начин. Досега не е създаден метод за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол. Освен това, изненадващо сега са установени четири нови форми на пароксетин хидрохлорид анхидрат, както и методи за получаване на тези форми. Тези форми по нататък са обозначени съответно като А, В, С и D. Показателите, които характеризират формите А, В, С и D не съответстват на характеризиращите продукта показатели, които са посочени в Пример 8 на ЕР А 223403.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение е осигурен пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-гол.
Настоящото изобретение осигурява пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан органичен разтворител.
Настоящото изобретение осигурява също пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-гол, при условие че той е различен от Z-формата.
Понятието по същество свободен от свързан органичен разтворител трябва да се разбира като продукт, съдържащ такова количество разтворител, което е по-малко от количеството на • 3 пропан-2-ола, който би останал солватиран, т.е. свързан в кристалната решетка на продукта при условията на обичайно сушене във вакуум сушилня.
НастоящОто изобретение осигурява също пароксетин хидрохлорид солвати, различни от солвата с пропан-2-ол, като изходни продукти за получаването на пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество не съдържащ свързан органичен разтворител. Примери за такива солвати включват солвати с алкохоли (различни от пропан-2-ол), като пропан-1-ол и етанол; солвати с органични киселини, като оцетна киселина; солвати с органични бази, като пиридин; солвати с нитрили, като ацетонитрил; солвати с кетони, като ацетон; солвати с етери, като тетрахидрофуран и солвати с хлорирани въглеводороди, като хлороформ и солвати с въглеводороди, като толуен.
За предпочитане пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол е осигурен във фактически чиста форма. По подходящ начин пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-гол, е осигурен с чистота на пароксетин хидрохлорид анхидрата повисока от 50 %, за предпочитане по-висока от 60 %, по-добре повисока от 70 %, още по-добре по-висока от 80 % и даже още по за предпочитане по-висока от 90 %. Най-предпочитано е пароксетин хидрохлорид анхидратът да бъде осигурен в по-същество чиста форма, т.е. пароксетин хидрохлорид анхидрат, който е свободен от свързан пропан-2-ол и е с чистота по-висока от 95 %.
Трябва да се разбира, че настоящето изобретение се отнася до пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол, който може да съдържа несвързана вода, това означава вода, която е различна от кристализационната вода.
- 4 Обикновено тегловното количество на свързания органичен разтворител спрямо теглото на основното съединение е по-малко от 2.0 %, за предпочитане по-малко то 1.8 %, по-добре под 1.5 %, даже за предпочитане под 1.0 %, още по-добре да бъде под 0.5 % и най-добре под 0.1 %.
Обикновено всички проценти, посочени тук са тегловни % (тегл./тегл.), освен в случаите, в които е посочено нещо друго.
Предпочитаните форми на пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол или по същество свободен от свързан органичен разтворител включват:
i) пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А (както е дефинирана по-долу);
ii) пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма В (както е
дефинирана по-долу);
iii) пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма С (както е
дефинирана по-долу);
iv) пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма D (както е
дефинирана по-долу).
формите на пароксетин хидрохлорид анхидрат могат да се различат една от друга и от материала, получаващ се по методите, описани в ЕР В 0223403 и в International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), страници от 135 до 143 по тяхната кристална структура , и при анализи на разтвора или чрез техники за анализ като инфрачервена спектроскопия (ИЧ-спектър), точка на топене (т.т.), дифракция на рентгенови лъчи, ядреномагнитен резонанс (ЯМР), диференциална сканираща калориметрия (DSC), микроскопия и други методи за анализ, при което формите се разграничават една от друга.
Така напр.^Форма А, по същество свободна от разтворител може да се различи от другите форми по следните аналитични
- 5 показатели. Форма А има т.т. около 123-125°С, когато е получена с чистота, подобна на продукта от Пример 1, който може да се определи чрез обичайните методи, като високоефективна течна хроматография и по характеристичните абсорбционни ивици в ИЧспектъра (фиг. 1) при около 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1 134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm-1.
Екзотермата от диференциална сканираща калориметрия, измерена при 10°С на минута, показва максимум при около 126°С, когато се измерва в отворен съд и максимум при около 121°С, когато се измерва в затворен съд. Форма А има по същество подобна на показаната на фигура 4 дифрактограма, получена при дифракция на рентгенови лъчи, напр. с характеристични пикове при 6.6, 8.0, 11.2, 13.1 градуса 2 тета и по същество подобен на показания на фигура 7 ЯМР-спектър в твърдо състояние, с характеристични пикове при 154.3, 149.3, 141.6, 138.5 ррт.
Форма В, по същество свободна от разтворител може да се различи от другите форми по следните аналитични показатели, а именно тя има т.т. около 138°С, когато е получена с подобна чистота на продукта от Пример 7, което може да се определи чрез обичайните методи, като високоефективна течна хроматография и по характеристичните абсорбционни ивици на ИЧ-спектъра (Фиг. 2) при около 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm'1.
Екзотермата от диференциална сканираща калориметрия, измерена при 10°С на минута, показва максимум при около 137°С, когато се измерва както в отворен, така и в затворен съд. форма В има по същество подобна на показаната на фигура 5
- 6 дифрактограма, получена при дифракция на рентгенови лъчи, напр. с характеристични пикове при 5.7, 11.3, 12.4, 14.3 градуса 2 тета и ЯМР-спектър в твърдо състояние, по същество подобен на показания на Фигура 8, с характеристични пикове при 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 ррт.
форма С може да се различи от другите форми по следните аналитични показатели: има т.т. около 164°С, когато е получена с подобна чистота на продукта от Пример 8, който може да се определи чрез обичайните методи, като високоефективна течна хроматография и има характеристични абсорбционни ивици на ИЧспектъра (Фиг. 3 ) при около 540, 574, 61 5, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1 139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 СПТ1.
Екзотермата от диференциална сканираща калориметрия, измерена при 10°С на минута, показва максимум при около 161 °C, когато се измерва както в отворен, така и в затворен съд.
Форма С също има по същество подобна на показаната на Фигура 6 дифрактограма, получена при дифракция на рентгенови лъчи, напр. с характеристични пикове при 10.1, 12.1, 13.1, 14.3 градуса 2 тета и ЯМР-спектър в твърдо състояние, по същество подобен на показания на Фигура 7, с характеристични пикове при 154.0, 148.5, 143.4, 140.4 ррт.
Форма D може да се различи от другите форми по следните аналитични показатели, при което тя съществува като полукристално твърдо вещество с т.т. около 125°С, когато е получена с подобна чистота на продукта от Пример 14, който може да бъде определен чрез обичайните методи като високоефективна течна хроматография.
Форма D може да се охарактеризира също с това, че тя има по същество физични характеристики подобни на тези, при
- 7 получаване от толуен солват като изходен продукт, при използване на обичайните описани методи за получаване на този изходен толуен солват и имащ характеристични абсорбционни ивици на ИЧспектъра при около 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 ст‘1. и характеристични пикове в дифракцията на рентгенови лъчи при 7.2, 9.3, 12.7 и 14.3 градуса 2 тета.
Въпросът в коя форма е конкретна проба от пароксетин хидрохлорид анхидрат може да се разреши от специалиста в тази област при използване на обичайната техника за анализ, като се имат предвид посочените по-горе данни, които са дадени в примерите, както и с всякакви други обичайни средства.
Предпочитаните Форми А и В съществуват във вид на игловидни кристали, а Форма С съществува във вид на игловидни или призматични кристали.
Съгласно изобретението също е осигурен метод за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от пропан-2-ол, който съдържа етап на кристализация на пароксетин хидрохлорид съответно из:
i) органичен разтворител или смес от органични разтворители, които образуват солват с пароксетин хидрохлорид и които не могат да бъдат отстранени чрез обичайната техника на сушене; или ii) органичен разтворител или смес от органични разтворители, които могат или не могат да образуват солват с пароксетин хидрохлорид, но които могат да бъдат отстранени при използване на обичайната техника за сушене във вакуум сушилня;
след което в случай i) солватиращият разтворител или смес от разтворители се отстраняват с изместващ ги агент и в случай ii) разтворителят се отстранява.
- 8 Настоящото изобретение осигурява също метод за получаване на пароксетин хидрохлорид солвати, различаващи се от пропан-гол солвата, който се състои в кристализация на пароксетин хидрохлорид в органичен разтворител или смес от разтворители, които образуват солват с пароксетин хидрохлорида и които не могат да бъдат отстранени чрез обичайната техника на сушене.
Настоящото изобретение осигурява също метод за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество не съдържащ свързан органичен разтворител, който се състои в това, че солватиращият разтворител или смес от разтворители се отстранява от пароксетин хидрохлорид солвата при използване на изместващ агент.
При едно предпочитано изпълнение на изобретението кристализацията на пароксетин хидрохлорид анхидрат се осъществява чрез контакт на разтвор на пароксетин свободна-база в органичен разтворител или смес от разтворители със сух газообразен хлороводород.
Алтернативно, преди кристализацията на пароксетин хидрохлорида водата може да бъде отстранена чрез азеотропна дестилация. Подходящи разтворители за тази цел са тези, които образуват азеотропна смес със вода, като напр. пиридин и пропан-2-ол. Също трябва да се разбира, че за подпомагане на азеотропното отстраняване на водата може да се използват и смеси от разтворители.
Съгласно ’ друг аспект на изобретението пароксетин хидрохлорид анхидратът кристализира при разтваряне на пароксетин хидрохлорид хемихидрат в подходящ разтворител, по същество свободен от вода, който образува азеотрапна смес с водата. Разтворителят се отстранява по подходящ начин чрез дестилация, като се добавят нови количества от по същество не
- 9 съдържащия вода разтворител до момента, в който се отстрани всичката вода.
Пароксетин хидрохлорид хемихидрат или неговата свободна база могат да се получат съгласно методите, описани в ЕР В 0223403.
Органичните ратворители трябва по същество да не съдържат вода, за да се избегне влиянието на водата през време на протичане на кристализацията, която може да предизвика превръщане на продукта в хидрохлорид хемихидрат. Органични разтворители, които по същество са свободни от вода могат да се получат по познатите начини. Така напр.;те могат да се сушат при използване на познатата техника за сушене, като напр. сушене през молекулни сита или могат да бъдат закупени.
факторите, които определят коя форма на продукта ще бъде получена включват конкретният избор на органичен разтворител или разтворители, които ще се използват, от което зависи получаването на конкретната форма на продукта, която е желана.
Трябва също да се разбира, че от метода за отстраняване на разтворителя също зависи получаването на желаната конкретна форма на продукта.
За осъществяване на вариант i) на метода трябва да се има придвид, че органичният разтворител или разтворители, които образуват солват с кристализирал пароксетин хидрохлорид и които не се отстраняват чрез обичайната техника на сушене могат да се определят по пътя на рутинния експеримент. Примери за такива органични разтворители включват следните разтворители: алкохоли, по-специално алканоли, като пропан-2-ол, етанол и пропан-1-ол; органични киселини, като оцетна киселина; органични бази, като пиридин; нитрили, като ацетонитрил; кетони, като ацетон; етери, като тетрахидрофуран и хлорирани
- 10 въглеводороди, като хлороформ, но в никакъв случай не трябва да бъдат ограничавани до тях.
Пароксетин хидрохлорид солватът, получен по вариант i) на метода се изолира и суши по подходящ начин, при използване на обичайни методи, като сушене във вакуум за отстраняване на част или всичките от свободните или несвързани разтворители. Трябва да се разбира, че е за предпочитане и е неочакван подходът, при който степента на сушене се контролира така, че да бъде отстранен само свободния разтворител. След това свързаният разтворител се измества със заместващ агент, като вода или свръхкритичен въглероден диоксид. Възможно е също така да се използват други заместващи агенти, които могат да бъдат подбрани по пътя на рутинното експериментиране.
Като заместващ агент може да се използва за предпочитане газообразна или течна вода. Важно е това, пароксетин хидрохлорид солватът да бъде в контакт с достатъчно вода и времето да е достатъчно, за да се осъществи замяната на разтворителя, но недостатъчно за да се стигне до превръщане на продукта в хидрохлорид хемихидрат.
Количеството на водата, формата на водата, т.е. течна или газообразна и продължителността на контакт на пароксетин хидрохлорид солвата с водата са различни в зависимост от вида на солвата. Тази зависимост най-общо се определя от разтворимостта на конкретния солват.
Конкретните съотношения на пароксетин хидрохлорид солвата спрямо водата са посочени в примерите, дадени по-долу (Примери 1, 4 до 6, 9 до 11, 13 и 15). Трябва да се разбере, че се приема, че пиридиновият солват е по-разтворим във вода в сравнение напр. с пропан-2-оловия солват. Така че използването на общия йонен ефект, когато се използва разредена солна киселина може да
- 11 помогне за предотвратяване на разтварянето на солвата и следващото превръщане в хидрохлорид хемихидрат.
След смесване с вода за заместване на свързания разтворител продуктът се суши по подходящ начин, напр. във вакуум при повишена температура. Може също да се използва подходящо изсушаващо вещество, напр. сушене над фосфорен пентаоксид.
Когато се използва свръхкритичен въглероден диоксид, трябва да се разбира, че скоростта на потока, температурата и налягането на въглеродния диоксид могат да се контролират, така че да се получи оптимално отстраняване на разтворителя от пароксетин хидрохлорид солвата. Обикновено може да се използва въглероден диоксид под високо налягане, напр. при около 2,500 psi. Повишените температури могат също да се използват с предпочитание, напр. температури в граница от 50 до 80°С. По предпочетени се температури в граница от 55 до 75°С.
Вариант ί) на метода се използва за предпочитане за получаване на Форма А.
За предпочитане кристализацията на изходния солват за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма А може да се улесни чрез прибавяне на зародишни кристали от изходния солват за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма А.
Алтернативно, зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма А могат да се използват за улесняване на кристализацията на изходните солвати за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А.
За провеждане на вариант ii) на метода трябва да се разбира, че определянето на органичен разтворител или смес от органични разтворители, които могат или не могат да образуват солват с пароксетин хидрохлорид, но които са отстраним чрез обичайно
- 12 .
сушене във вакуум сушилня се извършва по рутинен експериментален начин.
Пример за разтворител, който образува свързан солват с пароксетин хидрохлорид, но който може да бъде отстранен чрез обичайно сушене във вакуум сушилня е толуенът.
Толуен се използва за предпочитане при получаване на Форма D.
Кристализацията на изходните солвати за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма D може да се улесни чрез прибавяне на зародишни кристали от изходните солвати за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма D.
Зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма D могат да се използват за улесняване на кристализацията на изходните солвати за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма D.
Примери за разтворители, които не могат да образуват свързан солват с пароксетин хидрохлорид, но които могат да бъдат отстранени чрез обикновено сушене във вакуум сушилня са бутан1 -ол и етилацетат.
Бутан-1-ол се използва за предпочитане при получаване на Форма В, а бутан-1-ол или етилацетат се използват за предпочитане за получаване на форма С.
Ако се желае получаване на Форма В може да се работи аналогично на метода описан в Пример 7.
За улесняване на кристализацията на форма В за предпочитане се използват зародишни кристали от Форма В.
Ако се желае получаване на форма С може да се работи съгласно или аналогично на методите описани в Примери 8 и 12.
- 13 Трябва да се разбира също, че за улесняване на кристализацията на Форма С могат да се използват зародишни кристали от форма С.
Зародишните кристали от Формите А, В, С и D могат да се получат съгласно методите описани тук или са достъпни при поискване от Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham pic, New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM195AW, United Kingdom. Форма А е обозначена като BRL 29060F; форма В e BRL 29060G; Форма С е BRL 29060Н; Форма D е BRL 29060Н. Проби от зародишни кристали от формите А, В, С и D могат също да се получат от NCIMB, 23 St, Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom.
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от пропан-2-ол и формите А, В, С и D (всички от които по-нататък са наречени продукти, съгласно изобретението) могат да се използват за лечение и профилактика на следните заболявания: алкохолизъм, тревога, депресия, несвързани компулсивни заболявания, състояние на паника, хронични болки, пълнота, сенилна дементия, мигрена, булимия, анорексия, социална фобия, предменструален синдром (PMS), пубертетна депресия, трихотиломания, дистимия, злоупотреба с вещества.
Тези заболявания по-нататък са наречени заболяванията“.
Настоящето изобретение осигурява освен това метод за лечение и/или профилактика на едно или повече от заболяванията, чрез прилагане на ефективно лечебно и/или профилактично количество от продуктите, съгласно изобретението върху страдащ индивид, който се нуждае от такова третиране.
Настоящето изобретение осигурява също така и фармацевтичен състав за използване при лечение и/или профилактика на
- 14 заболяванията, който съдържа смес от продуктите, съгласно изобретението с фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също и до приложение на продуктите, съгласно изобретението за лечение и/или предпазване от заболяванията.
Настоящото изобретение се отнася също и до използване на продуктите съгласно изобретението за производство на лекарства за лечение и/или предпазване от заболяванията.
Предпочитани заболявания, при които се използват продуктите, съгласно изобретението са депресия, несвързани компулсивни заболявания и състояния на паника.
Съставите съгласно изобретението;обикновено^са пригодени за орално приложение, но в обхвата на изобретението влизат също и състави за разтваряне за парентерално приложение.
Съставите^обичайно^се приготвят като форми за еднократно дозиране, съдържащи от 1 до 200 mg от активното вещество, изчислено спрямо свободната база, по-често от 5 до 100 mg, напр. от 10 до 50 mg, напр. съдържат 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 или 40 mg от активното вещество за лечение на хора. Най-предпочитани са форми за единично дозиране, съдържащи 20 mg от активното вещество, изчислено като свободна база. Такива състави^ обикновено^се приемат от 1 до 6 пъти дневно, напр. 2, 3 или 4 пъти дневно, така че общото количество от активното вещество което се прилага да бъде в граници от 5 до 400 mg активно вещество, изчислено като свободна база. Най предпочитано е единичната доза да се приема един път дневно.
Предпочитани форми за единично дозиране са таблети или капсули.
- 15 Съставите съгласно изобретението могат да се изготвят по обичайните методи за получаване, като смесване, пълнене и пресоване.
Подходящи носители за използване съгласно изобретението са разредители, свързващи средства, разделящи вещества, оцветители, ароматизиращи средства и/или консерванти. Тези средства могат да се използват по познат начин, напр. по начин подобен на този, който е използван за приготвяне на продаваните на пазара антидепресанти.
Специфични примери за фармацевтични състави включват описаните в патенти ЕР В 0223403 и US 4 007 196, в които продуктите съгласно настоящото изобретение се използват като активни компоненти.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение:
Пример 1
Кристален пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол (форма А)
i) Пароксетин хидрохлорид пропан-2-ол солват
Пароксетин хидрохлорид хемихидрат (150 д) се бърка с пропан-2-ол (1 000 ml) и толуен (300 ml) в облодънна колба и се нагрява до кипене. Разтворителят се отстранява чрез дестилация, общият обем се запазва чрез добавяне на свеж пропан-2-ол, докато температурата на кипене достигне приблизително 82°С, което показва че всичката вода е отстранена.
Сместа се оставя да се охлади приблизително до 50°С, при което кристализира спонтанно. Съдържанието на колбата, което бързо се е превърнало в гъста паста се разрежда с пропан-2-ол (приблизително 500 ml) и се бърка интензивно. Получената суспензия се оставя да се охлади приблизително до 30°С и се
- 16 филтрира под вакуум, като се вземат мерки да се избегне абсорбирането на атмосферна влага. Омокрената с разтворител утайка се суши във висок вакуум над фосфорен пентаоксид.
Добивът на солватиран пароксетин хидрохлорид е 151 д, съдържание на пропан-2-ол 13.0 % (изчислено по ЯМР-спектъра).
ИЧ-спектърът (Нуйол) показва^между другото^характерна ивица при 667 ст’1.
ii) Пароксетин хидрохлорид анхидрат (форма А)
Пароксетин хидрохлорид пропан-2-ол солват (110 д, съдържание на пропан-2-ол 13.0 %) се бърка в чаша с вода (275 ml) в продължение на 20 минути. Сместа се филтрира във вакуум и влажното твърдо вещество се суши във вакуум над фосфорен пентаоксид до постоянно тегло.
Добив на пароксетин хидрохлорид анхидрат Форма А: 91.0 д.
Водно съдържание 0.13 % (KF), съдържание на пропан-2-ол
0.05 % (изчислено въз основа на ЯМР-спектъра).
Точка на топене: 123-125°С.
Екзотермата от диференциална сканираща калориметрия, измерена при 10°С на минута, показва максимум при около 126°С при използване на отворен съд и около 121°С при използване на затворен съд.
ИЧ-спектърът (Нуйол) показва между другото характерни ивица при 665, 3631 и 3402 cm'1 (виж Фигура 1).
Елементен анализ: Изчислено за пароксетин хидрохлорид анхидрат: С 62.38, Н 5.79, N 3.83 %
Намерено: С 62.10, Н 5.89, N 3.67 %.
Прахообразна проба от продукта се изследва също чрез дифракция на рентгенови лъчи (виж Фигура 4) и проба в твърдо състояние се подлага на С13 ЯМР спектрометрия (виж Фигура 7).
- 17 Пример 2
Пароксетин хидрохлорид пропан-2-ол солват
Пароксетин свободна база (42.09 д) се разтваря в пропан-2-ол (качество Fisons SLR, 210 ml). През охладена колба, съдържаща пропан-2-ол (157 д) се пропуска да барботира газообразен хлороводород, докато се абсорбира 20.8 д хлороводород. 39 g от този разтвор (съдържащи приблизително 4.6 g хлороводород) се прибавят бързо към разтвора на пароксетина и сместа се бърка интензивно. След около 1 минута започва кристализация и сместа бързо се превръща в паста, не подлежаща на бъркане, която се оставя да стои в продължение на един час. Продуктът се отделя чрез филтриране, промива се с пропан-2-ол (50 ml) и се суши във вакуум при стайна температура до постоянно тегло в ексикатор съдържащ фосфорен оксид. Проба от продукта се подлага на анализ чраз ЯМР спектрометрия, при което се установява наличие на приблизително 6 тегл. % пропан-2-ол. Част от тази проба се поставя във вакуум сушилня при 50°С и след това се суши до постоянно тегло, което отнема още четири дни. След това чрез ЯМР спектрометрия се установява наличие на приблизително 2 тегл. % пропан-2-ол.
Пример 3
Пароксетин хидрохлорид пропан-2-ол солват
Пароксетин свободна база (52.37 д) се разтваря в пропан-2-ол (250 ml) и се прибавя бързо при интензивно бъркане разтвор на хлороводород в сух пропан-2-ол (50 g от този разтвор съдържат приблизително 5.8 g хлороводород). След около 30 секунди започва кристализация и сместа се бърка още 30 минути при стайна температура, за да се осигури пълна кристализация. Продуктът се отделя чрез вакуум филтриране, промива се с 25 ml
- 18 сух пропан-2-ол и се суши под вакуум при стайна температура в ексикатор^съдържащ фосфорен оксид.
След 3 дни проба от продукта се подлага на анализ чраз ЯМР спектрометрия и се установява съдържание на 10.5 тегл. % пропан2-ол. Остатъкът от този материал се суши още 3 дни до постоянно тегло, под вакуум в ексикатор със свеж фосфорен оксид. Чрез ЯМР спектрометрия се установява, че продуктът съдържа 5.7 тегл. % (тегл./тегл) пропан-2-ол.
Пример 4
Кристален пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пиридин (Форма А)
ί) Получаване на пароксетин хидрохлорид пиридин солват Пароксетин хидрохлорид, съдържащ около 2 % пропан-2-ол (20.0 д) се разтваря в горещ пиридин (200 ml) и част от разтворителя се отстранява чрез дестилация. Колбата се запушва и се оставя да се охлади, при което светло червеният разтвор кристализира спонтанно. Гъстата суспензия се разбърква добре, филтрира се, като се избягва излишно излагане на атмосферната влага и полученото твърдо вещество се промива на филтъра с пиридин (25 ml). Продуктът се суши във вакуум над фосфорен пентаоксид.
Добив 22.0 д.
При микроскопско изследване на продукта се установява, че той е във вид на игловидни кристали и анализът чрез ЯМР показва наличие на 15.2 тегл. % пиридин (теоретично изчисленото за солват 1:1 е 17.77 %). ИЧ-спектърът (Нуйол) на пиридин солватът е различен както от този на хемихидрата, така и от анхидратната Форма А и}по-специално не показва характерни ивици в областта 3000 cm'1. Пиридин солватът показва също характерна дифракция на рентгеновите лъчи.
- 19 ii) Получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат (форма А) Пароксетин хидрохлорид пиридин солват (5.00 д) се прибавя към 5 моларна солна киселина (25 ml) в чаша и се бърка в продължение на 5 минути. Сместа се филтрира, изцежда се добре и се промива с вода (15 ml). Кристалите се сушат във висок вакуум над фосфорен пентаоксид.
Добив 4.00 д.
ИЧ-спектърът (Нуйол) съвпада с този на пароксетин хидрохлорид анхидрат форма А и чрез ЯМР спектрален анализ не се установява наличие на пиридин.
Пример 5
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързана оцетна киселина (Форма А)
i) получаване на пароксетин хидрохлорид солват с оцетна киселина
Пароксетин хидрохлорид, съдържащ приблизително 2 % пропан-2-ол (30.0 д) се разтваря в гореща ледена оцетна киселина (120 ml) и част от разтворителя се отстранява чрез дестилация. Колбата се запушва и се оставя да се охлажда в продължение на една нощ. Към бистрия светло жълт разтвор се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат, Форма А, след което разтворът се обработва с ултразвук и се бърка при стайна температура в продължение на няколко часа. Сместа се оставя да престои още 24 часа, филтрира се и продуктът се суши под висок вакуум в ексикатор с калиев хидроксид.
Добив 1 7.29 д.
При анализ с ЯМР се установява наличие на 13.5 тегл. % оцетна киселина (теоретично изчислено за солват 1:1 14.10 %). ИЧспектърът (Нуйол) на солвата с оцетна киселина е различен както от този на пароксетин хидрохлорид хемихидрата, така и от този на
- 20 анхидратната форма А и^по-специално показва силна ивица при 1705 cm'!, което е показател за наличие на свързана оцетна киселина и няма характеристични ивици в областта 3000 сггН. Солватът с оцетна киселина показва също характерна дифракция на рентгеновите лъчи.
ii) Получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат (форма А)
Пароксетин хидрохлорид солват с оцетна киселина (1.00 д) се прибавя към 5 моларна солна киселина (5 ml) и се бърка в продължение на 5 минути. Сместа се филтрира, изцежда се добре и кристалите се сушат във висок вакуум в ексикатор над фосфорен пентаоксид.
Добив 0.80 д.
ИЧ-спектърът (Нуйол) потвърждава, че продуктът е пароксетин хидрохлорид анхидрат, форма А. Анализът чрез ЯМР спектрометрия показва наличие на 0.4 % оцетна киселина. При микроскопско наблюдение на продукта се установява, че материалът е под формата на раздробени иглички.
Пример 6
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан ацетонитрил (форма А)
i) Получаване на пароксетин хидрохлорид ацетонитрил солват Пароксетин хидрохлорид анхидрат Форма А, получен при използване на метода, описан в Пример 1 (10.8 д) се разтваря в топъл безводен ацетонитрил (40 ml) в конична колба, запушва се и се охлажда в хладилник в продължение на 1 час, през което време се отделят малко кристали. Сместа се обработва с ултразвук, връща се в хладилника и се оставя да престои в продължение на една нощ. Сместа се превръща в гъста паста. На сутринта пастата се разбърква чрез интензивно разклащане и обработване с
- 21 ултразвук и сместа се филтрира. Продуктът се суши под висок вакуум в ексикатор с фосфорен пентаоксид.
Добив 9.30 д, съдържание на ацетонитрил 2.5 % (чрез ЯМР).
ii) Получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма А) Пароксетин хидрохлорид ацетонитрил солват (4.23 д) се бърка във вода (20.6 д) в продължение на 10 минути. Твърдото вещество се отделя чрез вакуум филтриране, промива се на филтъра с вода (10 ml) и се суши във вакуум сушилня, съдържаща фосфорен пентаоксид при температура 50°С.
Добив 3.75 д.
ИЧ-спектърът потвърждава, че продуктът е пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А.
Съдържанието на ацетонитрил е приблизително 0.5 % (чрез ЯМР).
Пример 7
Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма В)
Пароксетин свободна база (10.0 д) се разтваря в бутан-1-ол (25 mi) при стайна температура и се прибавя разтвор на хлороводороден газ (1.25 д) в бутан-1-ол (15 ml). Съдът, съдържащ получения бистър слабо червенокафяв разтвор се запушва и се оставя в хладилник в продължение на една нощ. Малко количество от кристалите, образувани на дъното на колбата се подлага на обработка с ултразвук и се използва като зародишни кристали за кристализация на целия обем, Сместа се съхранява отново в хладилника в продължение на една нощ, след което се оставя да се затопли до стайна температура и се филтрира. Продуктът се суши под висок вакуум в ексикатор^съдържащ фосфорен пентаоксид.
При наблюдение под поляризационен микроскоп се вижда, че пробата е във вид на зърнообразни кристали.
- 22 Точка на топене: 137-138°С.
ЯМР-спектърът (CDCI3) потвърждава наличието на стандартна проба от пароксетин хидрохлорид.
Елементният анализ потвърждава наличието на безводен пароксетин хидрохлорид:
Изчислено за С-|9Н21 NCIFO3: С 62.38, Н 5.79, N 3.83, CI 9.69 % Намерено: С 62.08, Н 5.75, N 3.81, CI 9.62 %.
Прахообразна проба от продукта се изследва също чрез дифракция на рентгеновите лъчи, при което се потвърждава кристалният характер на пробата (виж фигура 5). Дифрактограмата се различава както от тази на хемихидрата, така и от тази на анхидрата във форма А.
ИЧ-спектърът (Нуйол) също е различен от този на хемихидрата, така и от този на анхидрата във форма А (виж Фигура 2).
Екзотермата от диференциална сканираща калориметрия, измерена при 10°С на минута, показва максимум при около 137°С както в отворен, така и в затворен съд.
Направен е също и С13 ЯМР спектър на пробата в твърдо състояние (виж Фигура 8).
Пример 8
Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма С)
Пароксетин хидрохлорид хемихидрат (300 д) и толуен (1200 ml) се загряват до кипене под обратен хладник и водата се отстранява с апарат на Dean и Stark. Когато престане отделянето на вода)Основният обем от толуен се отстранява чрез дестилация и се прибавя същото количество безводен бутан-1-ол. Дестилацията продължава докато температурата достигне 117°С, което показва, че всичкият толуен е отстранен. Сместа се разрежда с около 1200 ml бутан-1-ол и се оставя да се охлади. При около 42°С се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат
- 23 във форма В (иглообразни). Макар че кристализацията започва след това, се наблюдаваме продуктът е във вид на добре оформени призми, което показва, че продуктът кристализира във форма, различна от тази на прибавените зародишни кристали.
Сместа се оставя в хладилник в продължение на една нощ, след което се филтрира. Кристалите се промиват върху филтъра с бутан-1-ол, след което продуктът се суши във вакуум при 50°С над фосфорен пентаоксид.
Добив 250 д.
Точка на топене: 1 62-164°С.
ЯМР-спектърът (CDCI3) потвърждава, че продуктът е пароксетин хидрохлорид и показва наличие на следи от бутан-1-ол (около 0.1 тегл. %). ИЧ-спектърът (Нуйол) показва, че продуктът се различава както от форма А, така и от форма В (виж фигура 3).
Съдържание на вода 0,06 % (KF).
Елементният анализ потвърждава наличието на безводен пароксетин хидрохлорид;
Изчислено за C19H21NCIFO; С 62.38, Н 5.79, N 3.83, Cl 9.69 %
Намерено; С 62.23, Н 5.67, N 3.83, CI 9.74 %.
Екзотермата от диференциална сканираща калориметрия, измерена при 10°С на минута, показва максимум при около 161°С както в отворен, така и в затворен съд.
Прахообразна проба от продукта се изследва също чрез дифракция на рентгенови лъчи, при което се потвърждава кристалния характер на пробата (виж Фигура 6). Дифрактограмата се различава както от тази на анхидрата във форма А, така и от тази на анхидрата във Форма В.
Направен е също и С13 ЯМР спектър на проба в твърдо състояние (виж фигура 9).
- 24 Пример 9
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан ацетон (Форма А)
i) Пароксетин хидрохлорид ацетон солват
Пароксетин свободна база (10.51 д) се разтваря в ацетон (40 ml, сушен с 4А молекулни сита) и при разбъркване се прибавя разтвор на газообразен хлороводород (1.31 д) в сух ацетон (10 ml). Кристализацията настъпва спонтанно в продължение на една минута и сместа бързо загубва възможността да се бърка. След приблизително час и половина продуктът се филтрира, прехвърля се в ексикатор над фосфорен пентаоксид и се суши при стайна температура в продължение на една нощ.
Тегло на продукта: 11.24 д. Съдържанието на ацетон (определено чрез ЯМР) е 4 тегл. %. ИЧ-спектърът показва характеристична ивица при 667 ст'1.
Приблизително половината от продукта се премества във вакуум сушилня при температура 50°С и допълнително се суши до постоянно тегло. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установяваме полученият продукт съдържа 1.2 тегл. % ацетон.
ii) Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма А)
Проба от ацетон солват (5.18 д) се бърка в продължение на 10 минути във вода (20 ml), филтрира се и се суши при 50°С във вакуум сушилня над фосфорен пентаоксид.
Тегло на продукта: 4.63 д. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява наличие на 0.6 тегл. % ацетон. ИЧ-спектърът съответства на спектъра на пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А и показва наличие на характеристична ивица при 665 сгп'1.
- 25 Пример 10
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан етанол (Форма А)
i) Пароксетин хидрохлорид етанол солват
Пароксетин свободна база (11.25 д) се разтваря в абсолютен етанол (40 ml) и при разбъркване се прибавя разтвор на газообразен хлороводород (1.9 д) в абсолютен етанол (20 ml). След 10 минути не се наблюдава начало на кристализация, така че към бистрия разтвор се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А. След 30 минути не се наблюдава начало на кристализация, поради което разтворът се изпарява при понижено налягане7докато остане приблизително половин обем и отново се прибавят зародишни кристали. Този път си наблюдава бавна кристализация и сместа се оставя още един час. Получената кристална маса се суши при стайна температура под вакуум в ексикатор, съдържащ фосфорен пентаоксид.
Тегло на продукта: 11.87 д. Съдържанието на етанол (определено чрез ЯМР) е 4 тегл. % (тегл./тегл). ИЧ-спектърът показва характеристична ивица при 667 cm'1.
Малка проба от продукта се премества във вакуум сушилня при температура 50=С и допълнително се суши. Чрез ЯМРспектрален анализ се установява, че полученият продукт съдържа 0.7 % тегл./тегл. етанол. ИЧ-спектърът отговаря на спектъра на пароксетин хидрохлорид анхидрат, форма А и показва характеристична ивица при 665 cm'1.
ii) Пароксетин хидрохлорид анхидрат (форма А)
Проба от етанол солват (5.3 д) се бърка в продължение на 10 минути във вода (20 ml), филтрира се и се суши при стайна температура в продължение на една нощ в ексикатор над фосфорен пентаоксид.
- 26’Тегло на продукта: 4.56 д. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява наличие на 0.4 % етанол тегл./тегл. ИЧ-спектърът съответства на спектъра на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма А и показва наличие на характеристична ивица при 665 ст‘1.
Пример 11
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан хлороформ (Форма А)
i) Пароксетин хидрохлорид хлороформ солват
Пароксетин свободна база (8.54 д) се разтваря хлороформ (30 ml) и при разбъркване се прибавя разтвор на газообразен хлороводород (1.05 д) в хлороформ (10 ml). След 5 минути не се наблюдава начало на кристализация, така че към бистрия разтвор се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А. След 15 минути все още не се наблюдава начало на кристализация, поради което през разтвора се пропуска да барботира газообразен хлороводород, докато изчезне оранжевото оцветяване на разтвора. След един час се наблюдава много бавно начало на кристализация, при което се наблюдават видими с просто око големи игловидни кристали. Сместа се оставя още един час да кристализира в затворена колба^след което кристалната маса се филтрира и се суши при стайна температура във вакуум ексикатор, съдържащ фосфорен пентаоксид.
Тегло на продукта: 5.65 д. Съдържанието на хлороформ (определено чрез ЯМР) е 12.5 % тегл./тегл. ИЧ-спектърът показва характеристична ивица при 667 ст’-*.
Малка проба от продукта се премества във вакуум сушилня при температура 50°С и допълнително се суши. Чрез ЯМРспектрален анализ се установява, че полученият продукт съдържа 3.4 % тегл./тегл. хлороформ.
- 27 ii) Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма А)
Проба от хлороформ солват, съдържаща 12.5 % хлороформ (2.0 д) се бърка в продължение на 10 минути във вода (8 ml), филтрира се и се суши във вакуум сушилня при температура 50°С в продължение на една нощ.
Тегло на продукта: 1.09 д. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява наличие на 0.8 % хлороформ (тегл./тегл). ИЧ-спектърът съответства на спектъра на пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма А и показва наличие на характеристична ивица при 665 ογπ'Ί .
Пример 1 2
Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма С)
Пароксетин свободна база (8.5 д) се разтваря в етилацетат (40 ml) и през колбата се пропуска газообразен хлороводород^докато теглото на колбата се повиши с 1.1 д. След 15 минути не се наблюдава начало на кристализация, поради което към бистрия разтвор се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат, форма А. След разбъркване в продължение на един час може да се забележи начало на много бавна кристализация. Сместа се оставя при разбъркване в продължение на една нощ да кристализира при запушена колба, след което продуктът се филтрира, суши се при стайна температура във вакуум ексикатор, съдържащ фосфорен пентаоксид.
Тегло на продукта: 7.56 д, Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява наличие на 0.4 % етилацетат тегл./тегл. ИЧ-спектърът се различава както от спектъра на пароксетин хидрохлорид хемихидрат, така и от този на анхидрата във Форма А и съответства на ИЧ-спектъра получен в Пример 8.
- 28 Пример 13
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от пропан-1-ол (форма А)
i) Получаване на ароксетин хидрохлорид пропан-1-ол солват
Пароксетин свободна база (10.6 д) се разтваря в пропан-1-ол (30 ml) и през разтвора се пропуска газообразен хлороводород (1.25 д). Към топлия разтвор се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма В и се обработва с ултразвук, след което светло червеният разтвор бързо кристализира. Гъстата суспензия се разрежда с пропан-1-ол (25 ml), филтрира се като се избягва излишно излагане на атмосферната влага и продуктът се суши във вакуум сушилня над фосфорен пентаоксид.
. Добив 10.3 д.
Съдържанието на пропан-1-ол, определено чрез ЯМР е 7 тегл. %. ИЧ-спектърът (Нуйол) показва, че продуктът не е във форма В, а представлява солватиран продукт с характеристична ивица при 667 cm'”'. Пропан-1-ол солватът дава също характерна дифракционна картина при прахов рентгеноструктурен анализ.
ii) Получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат (форма А)
Пароксетин хидрохлорид пропан-1-ол солват, (5.24 д) се бърка в продължение на 10 минути във вода (25 ml), Сместа се филтрира и продуктът се промива с вода (10 ml). Кристалите се сушат във висок вакуум при температура 50°С над фосфорен пентаоксид.
Добив 4.35 д.
ИЧ-спектърът (Нуйол) потвърждава, че продуктът е анхидрат във форма А. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява наличие на 0.25 тегл. % пропан-1-ол.
- 29 Пример 14
Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма D)
i) Получаване на пароксетин хидрохлорид толуен солват Пароксетин хидрохлорид хемихидрат (100 д) се бърка при кипене под обратен хладник в толуен (1 000 ml) и водата се отстранява с апарат на Dean и Stark. Разтворът се оставя да се охлади, към него се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид Форма А и се обработва с ултразвук. Кристализацията още не е започнала, но след разбъркване в продължение на 40 минути при стайна температура съдържанието на колбата и се превръща в гъста паста. Продуктът се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум над фосфорен пентаоксид.
При анализ на продукта с ЯМР се установява наличие на около 10 % тегл./тегл. толуен. Толуен солватът показва характерен ИЧспектър с характеристична ивица при 672 cm'1.
Описаната по-горе процедура се повтаря, при което се прибавят зародишни кристали от толуен солват и продуктът се суши във вакуум над фосфорен пентаоксид.
Добив на толуен солват 106.7 д.
Анализ на продукта с ЯМР показва наличие на 10 % тегл./тегл. толуен. Продуктът дава характерната дифрактограма при прахов рентгенов анализ.
ii) Десолватиране на толуен солват
Толуен солват (20.0 д) се нагрява в продължение на 18 часа при 80°С във вакуум над фосфорен пентаоксид. При анализ с ЯМР се установява наличие на около 0.3 % тегл./тегл. толуен.
Съдържание на вода: 0.08 % (KF).
Точка на топене: около 125°С.
- 30 Пример 15
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от тетрахидрофуран (форма А)
i) Пароксетин хидрохлорид тетрахидрофуран солват
Пароксетин свободна база (10.26 д) се разтваря в сух тетрахидрофуран (35 ml) и се прибавя разтвор на хлороводороден газ (1.3 д) в сух тетрахидрофуран (15 ml) при интензивно разбъркване. Кратко време разтворът се задържа бистър, след което започва бърза кристализация, така че за няколко минути сместа се сгъстява толкова, че не може да се бърка. След още половин час продуктът се отделя чрез филтриране и се суши при стайна температура във вакуум ексикатор над фосфорен пентаоксид.
Тегло на продукта: 12.31 д. Съдържанието на тетрахидрофуран (определено чрез ЯМР) е 11.4 % тегл./тегл. ИЧ-спектърът показва характеристична ивица за наличие на солват при 667 cm'*.
Малка проба от продукта се премества във вакуум сушилня при температура 50°С и допълнително се суши в продължение на два дни. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява, че полученият продукт съдържа 1.3 % тегл./тегл. тетрахидрофуран.
ii) Пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма А)
Проба от тетрахидрофуран солват, съдържаща 11.4 % тетрахидрофуран (5.0 д) се бърка в продължение на 10 минути във вода (20 ml), филтрира се и се суши във вакуум сушилня при температура 50°С.
Тегло на продукта: 3.79 д. Чрез ЯМР-спектрален анализ се установява наличие на 0.2 % тетрахидрофуран (тегл./тегл.). ИЧспектърът съответства на спектъра на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма А и показва наличие на характеристична ивица при 665 cm1.
- 31 Пример 16
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол (Форма А)
Пароксетин хидрохлорид пропан-2-ол солват (70 mg, съдържащ 11.6 % пропан-2-ол) (Примери 2 или 3) се обработва с поток от въглероден диоксид (3 ml-'min, 55°С и 2,500 psi). След 30 минути съдържанието на пропан-2-ол се понижава до 5.2 % и след общо 120 минути то се понижава допълнително до 0.4 %. Температурата се повишава до 75°С и след 30 минути се установяваме съдържанието на пропан-2-ол е 0.13 %. След още 60 минути при 75° С се установява, че съдържанието на пропан-2-ол е 0.07 %.
В отделен опит 70 me пропан-2-ол солват се екстрахира с въглероден диоксид (3 rr/.rnin, 55°С и 2,500 psi). След 150 минути се установява, че съдържанието на пропан-2-ол е 0.19 %.
Този опит се повтаря при използване на по-голяма проба от солвата (350 mg) при със.и~е условия и се установява, че съдържанието на пропан-2-ол е 0.16 % след 150 минути.
Пример 1 7
Кристализация на паооксетин хидрохлорид анхидрат във Форма С из 2-бутанон чрез прибавяне на зародишни кристали
Пароксетин хидрохлорид анхидрат Форма С (7.0 д) се нагрява до кипене в безводен 2-бутанон (40 ml) и разтворът се охлажда до около 40°С. Прибавят се зародишни кристали от Форма С и сместа при разбъркване се охлажда до стайна температура. Продуктът се отделя чрез филтриране промива се с безводен 2-бутанон (20 ml) и се суши в сушилня при 100°С.
Тегло на сушен продукт: 5.95 д.
Точка на топене: 162-163°С.
ИЧ-спектърът (Нуйол) потвърждава, че продуктът е пароксетин хидрохлорид анхидрат Форма С.
- 32 Пример 18
Кристализация на пароксетин хидрохлорид из толуен чрез прибавяне на зародишни кристали
Пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма С (20.0 д) се разтваря в кипящ толуен (200 ml) и приблизително по 50 ml от разтвора се поставят в 4 конични колби. Всяка колба се нагрява отново до кипене, оставяйки част от толуеновите пари да се отделят с цел да се отстранят налични зародишни кристали. Колба 1 веднага се запушва със стъклена запушалка и се оставя настрана да се охлажда. Останалите колби се покриват със станиол и се оставят малко да се поохладят преди да се прибавят зародишни кристали както следва:
В колба 2 се поставят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид толуен солватч**
В колба 3 се поставят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма В.
В колба 4 се поставят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма С.
Прибавените кристали остават неразтворени. Колбите се запушват със стъклена запушалка, внимателно се разбъркват за няколко секунди и се оставят настрани да се охладят. Наблюдава се бърза кристализация в колба 2, докато в колби 3 и 4 кристализацията протича по-бавно. В този момент разтворът в колба 1 си е останал напълно бистър и всичките 4 колби се оставят при стайна температура в продължение на една нощ. На следващата сутрин в колба 1 се наблюдават само няколко кристала, докато в колби 2, 3 и 4 се наблюдава обширно кристализиране.
Колба 1 се бърка внимателно в продължение на няколко часа, през което време кристализира цялата маса от пароксетин хидрохлорид.
- 33 Продуктът от всяка колба се отделя чрез филтриране и се суши при 50°С под вакуум.
Колба 1 (без прибавени зародишни кристали)
Тегло на продукта: 4.25 g
Външен вид: къси игловидни/пръчковидни кристали
ИЧ-спектър: съответства на пароксетин хидрохлорид анхидрат във Форма С
Т.т.: 161- 162°С.
Колба 2 (прибавени кристали от толуен солват)
Тегло на продукта: 3.80 g
Външен вид: дълги фини игловидни кристали
ИЧ-спектър: съответства на пароксетин хидрохлорид толуен солват.
Съдържание на разтворител: 11 тегл. % толеун (чрез ЯМР).
Т.т.: първоначално се спи около 70°С, последвано от следващо топене при 161- 162°С.
Колба 3 (прибавени кристали от анхидрат във форма В)
Тегло на продукта: 4.20 g
Външен вид: игловидни кристали
ИЧ-спектър: съответства на пароксетин анхидрат, форма В.
Съдържание на разтворител: 0.8 тегл. % толеун (чрез ЯМР).
Т.т.: 1 38- 140°С.
Колба 4 (прибавени кристали от анхидрат, форма С)
Тегло на продукта: 4.93 g
Външен вид: игловидни кристали
ИЧ-спектър: съответства на пароксетин анхидрат, Форма С.
Съдържание на разтворител: 0.8 тегл. % толеун (чрез ЯМР).
Т.т.: 161-162°С.
-34 Пример 1 9
Кристален пароксетин хидрахлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол (форма А)
Сушен във вакуум сушилня пропан-2-ол солват, съдържащ 2.6 % пропан-2-ол (1 д) се поставя в стъклена тръба. Тръбата се поставя във водна баня с температура 50°С и през пробата се пропуска газообразен азот, наситен с водни пари при температура 40°С. След 10 часа се взема малко проба и се анализира чрез ЯМР, при което се установява, че количеството на пропан-2-ола е намаляло до 2.0 %. Температурата на водата в банята, обкръжаваща тръбата се повишава на 80°С и температурата, при която се насища азотния газ се повишава на 70=С. След 10 часа проба от съдържанието на тръбата се анализира чрез ЯМР, при което се установява, че количеството на пропан-2-ола е спаднало на 1.0 %.
Пример 20
Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан ацетон (Форма А)
i) получаване на пароксетин хидрахлорид ацетон солват
Суспензия от пароксетин хидрохлорид анхидрат, форма С (призми)(5.0 д) в ацетон (75 ml) се нагрява при кипене до получаване на маса от фини игловидни кристали. Колбата се запушва и се оставя да стои в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява при ниска температура, като се използва ротационен изпарител и се заменя с хексан (100 ml). Разтворителят се отстранява отново при ниска температура до получаване на ацетон солват като кристален остатък. Анализът с ЯМР показва наличие на ацетон (12.2 тегл. %), а ИЧ-спектърът (Нуйол) показва характеристични ивици при 667 и 1714 cm'1.
- 35 ii) Получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма А) от ацетон солват
Пароксетин хидрохлорид Форма С (5,3 д) се превръща в ацетон солват по метод, подобен на този описан по-горе. Прибавя се вода (50 ml) и получената суспензия се разклаща внимателно в продължение на 10 минути. Получава се бяло твърдо вещество, което се отделя чрез филтриране, старателно се отцежда и се суши във вакуум сушилня при 50°С. Добив 4.60 д. Съдържание на ацетон (ЯМР) 0.1 тегл. %.
ИЧ-спектърът (Нуйол) е идентичен с този на стандартна проба от пароксетин хидрохлорид анхидрат, Форма А.
Пример 21
Пароксетин хидрохлорид анхидрат Форма D
i) получаване на пароксетин хидрохлорид толуен солват Безводен разтвор на пароксетин хидрохлорид в толуен се приготвя при кипене под обратен хладник на смес от пароксетин хидрохлорид хемихидрат в толуен в апарат на Dean и Stark до момент^в който спира отделянето на вода. Разтворът се оставя да се охлади и към него се прибавят зародишни кристали от пароксетин хидрохлорид толуен солват. Продуктът се отделя чрез филтриране, промива се с толуен и се суши във вакуум сушилня при 50°С. Анализ чрез ЯМР показва наличие на 18 тегл. % толуен. ИЧ-спектърът, направен при 22°С на спектрометър Perkin-Ellmer 1 720Х FT-IR, комбиниран с микроскоп Spektra-Tech IR-Plan е показан на Фигури 10А и 10В.
ii) получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат, форма D Малка проба от пароксетин хидрахлорид толуен солват (съдържание на толуен 18 тегл.%) се нагрява при 80°С и полученият пароксетин хидрохлорид анхидрат във форма D се анализира чрез инфрачервена микроспектрометрия, при
- 36 използване на спектрометър Perkin-Ellmer 1720Х FT-IR. комбиниран с микроскоп Spektra-Tech IR-Plan. Полученият ИЧ-спектър е показан на фигури 11А и 11В.

Claims (18)

1. Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан пропан-2-ол и свързан ацетон.
2. Пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от органичен разтворител.
3. Пароксетин хидрохлорид солвати различни от пропан-2-ол солват и ацетон солват.
4. Пароксетин хидрохлорид солват съгласно претенция
3. характеризиращ се с това, солватът е избран от групата съдържаща алкохоли (различни от пропанол-2-ол), органични киселини, органични основи, нитрили, кетони (различни от ацетон), етери, хлорирани въглеводороди и въглеводороди.
5. Пароксетин хидрохлорид солват съгласно претенция
3. характеризиращ се с това, солватът е избран от групата съдържаща пропан-1-ол, етанол, оцетна киселина, пиридин, ацетонитрил, тетрахидрофуран, хлороформ и толуен.
6. Пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан пропан-2-ол в по същество чиста форма.
7. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 1 във Форма А, характеризиращ се с това, че има температура на топене от около 123-125°С, характеристични ивици в ИЧ спектъра при около 513, 538, 571, 592. 613, 665, 722, 761, 783. 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982. 1006, 1034, 1068. 1091, 1134. 1194. 1221. 1248, 1286, 1340, 1387. 1493, 1513. 1562. 1604. 3402, 3631 cm'1, и екзотермата на диференциална сканираща калориметрия измерена при 10°С за минута, показва максимум при около 126°С, при използване на отворен съд и максимум при около 121 °C при използване на затворен съд; показва дифрактограма
-38получена при дифракция на рентгенови лъчи с характериситични пикове при 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 градуса 2 тета и ЯМР спектър в твърдо състояние с характеристични пикове при 154,3, 149,3,
141,6, 138,5 ррт.
8. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 1 във Форма В. характеризиращ се с това, че има температура на топе не от около 138°С, характеристични ивици в ИЧ спектъра при около 538. 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833. 884, 925, 938, 970, 986, 1006. 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274. 1304, 1488, 1510. 1574. 1604, 1631 cm'1, и екзотермата на диференциална сканираща калориметрия измерена при 10°C за минута, показва максимум при около 137СС, при използване както на отворен така и на затворен съд; показва дифрактограма получена при дифракция на рентгенови лъчи с характериситични пикове при 5,7, 11,3, 12,4, 14.3 градуса 2 тета и ЯМР спектър в твърдо състояние с характеристични пикове при 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139.0 ррт.
9. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 1 във Форма С, характеризиращ се с това, че има температура на топене от около 164°С, характеристични ивици в ИЧ спектъра при около 540. 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829. 840, 886. 935. 965. 984. 1007. 1034, 1092, 1109. 1139, 1183, 1218. 1240, 1263, 1280, 1507, 1540. 1558, 1598, 1652 cm’1, и екзотермата на диференциална сканираща калориметрия измерена при 10°С за минута, показва максимум при около 161 °C, при използване както на отворен, така и на затворен съд; показва дифрактограма получена при дифракция на рентгенови лъчи с характериситични пикове при 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 градуса 2 тета и ЯМР спектър в
-39твърдо състояние с характеристични пикове при 154,0, 148,5,
143,4, 140,4 ррт.
10. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 1 във Форма D, характеризиращ се с това, съществува като полукристално твърдо вещество с температура на топене 125 °C, и има по същество подобни физични характеристики, когато е получена от толуен солват като изходен продукт, при използване на обичайните описани методи за получаване, като този изходен толуен солват има характеристични ивици в ИЧ спектъра при около 1631, 1603. 1555. 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140. 1113. 1101. 1076, 1037, 1007. 986. 968. 935. 924, 885. 841, 818. 783. 760. 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 cm'1, и характериситични пикове при дифракция на рентгенови лъчи при 7.2. 9.3. 12.7 и 14.3 градуса 2 тета.
11. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 7. характеризираш се с това, че е под формата на игловидни кристали.
12. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че е под формата на игловидни кристали.
13. Пароксетин хидрохлорид анхидрат съгласно претенция 9. характеризираш се с това, че е под формата на игловидни или призматични кристали.
14. Съединение съгласно претенция 1 или 2, избрано от групата кристален пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан пиридин (Форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от оцетна киселина (Форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат. по същество свободен от свързан ацетонитрил (Форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма В), пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма С), пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан ацетон (Форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан етанол (Форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан хлороформ (форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат (форма С), пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан пропан-1-ол (Форма А), пароксетин хидрохлорид анхидрат (Форма D) и пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от свързан тетрахидрофуран (Форма А).
15. Метод за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат по същество свободен от пропан-2-ол, характеризиращ се с това, че включва етап на кристализация на пароксетин хидрохлорид из:
i) органичен разтворител или смес от органични разтворители, които образуват солват с пароксетин хидрохлорид и които не могат да бъдат отстранени чрез обичайни техники на сушене; или ii) органичен разтворител или смес от органични разтворители, които могат или не могат да образуват солват с пароксетин хидрохлорид. но които могат да бъдат отстранени при използване на обичайно сушене във вакуум сушилня;
след което в случай i) солватиращият разтворител или смес от разтворители се отстраняват с изместващ агент, и в случай на ii) разтворителят се отстранява.
16. Метод за получаване на пароксетин хидрохлорид солват, различен от пропан-2-ол солват, характеризиращ се с това, че пароксетин хидрохлорид кристализира из органичен разтворител или смес от разтворители, които образуват солват с пароксетин хидрохлорида, и които не могат да бъдат отстранени чрез обичайни техники на сушене.
17. Метод за получаване на пароксетин хидрохлорид анхидрат, по същество свободен от свързан органичен разтворител, характеризиращ се с това, че солватиращият разтворител или разтворители се отстранява от пароксетин хидрохлорид солват при използване на изместващ агент.
18. Метод за лечение на и или профилактика на едно или повече заболявания. характеризиращ се с това, че към нуждаещия се от такова лечение се прилага ефективно и/или профилактично количество от продуктите съгласно изобретението.
BG100333A 1995-02-06 1996-02-05 Пароксетин хидрохлорид анхидрат BG62967B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-02-06 Novel compound
GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) 1995-02-17 1995-02-17 Novel compound
GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) 1995-05-15 1995-05-15 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100333A BG100333A (bg) 1996-08-30
BG62967B1 true BG62967B1 (bg) 2000-12-29

Family

ID=27267578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100333A BG62967B1 (bg) 1995-02-06 1996-02-05 Пароксетин хидрохлорид анхидрат

Country Status (47)

Country Link
EP (3) EP1378508A1 (bg)
JP (2) JP2915338B2 (bg)
KR (1) KR100289885B1 (bg)
CN (3) CN1289496C (bg)
AR (2) AR001982A1 (bg)
AT (1) AT407528B (bg)
AU (2) AU701518C (bg)
BE (1) BE1009112A3 (bg)
BG (1) BG62967B1 (bg)
BR (1) BR9600534A (bg)
CA (4) CA2168829C (bg)
CH (3) CH688353A5 (bg)
CZ (1) CZ297171B6 (bg)
DE (3) DE19603797C2 (bg)
DK (2) DK11996A (bg)
DZ (1) DZ1989A1 (bg)
ES (1) ES2114471B1 (bg)
FI (3) FI111544B (bg)
FR (1) FR2730232B1 (bg)
GR (1) GR1002466B (bg)
HK (1) HK59397A (bg)
HU (1) HUP9600255A1 (bg)
IE (1) IE80500B1 (bg)
IL (1) IL117035A (bg)
IT (1) IT1289532B1 (bg)
LU (1) LU88711A1 (bg)
LV (1) LV11618B (bg)
MA (1) MA23802A1 (bg)
MC (1) MC2411A1 (bg)
MX (1) MX9600484A (bg)
MY (1) MY132529A (bg)
NL (1) NL1002248C2 (bg)
NO (3) NO301009B1 (bg)
NZ (1) NZ280943A (bg)
OA (1) OA10261A (bg)
PL (1) PL189247B1 (bg)
PT (1) PT101827B (bg)
RO (1) RO112426B1 (bg)
RU (1) RU2125052C1 (bg)
SE (1) SE521084C2 (bg)
SG (1) SG43787A1 (bg)
SI (2) SI9600036B (bg)
SK (1) SK283608B6 (bg)
TR (1) TR199600096A2 (bg)
TW (1) TW503238B (bg)
UA (1) UA49796C2 (bg)
WO (1) WO1996024595A1 (bg)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
ES2331937T3 (es) 1996-06-13 2010-01-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Derivados de piperidina como intermediarios para la preparacion de paroxetina y procedimiento de preparacion de los mismos.
EP0937152A2 (en) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
PT994872E (pt) 1997-06-10 2001-09-28 Synthon Bv Composto de 4-fenilpiperidina
EP0903345B1 (de) * 1997-08-08 2000-10-04 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AP2000001907A0 (en) * 1998-03-16 2000-09-30 Smithkline Beecham Plc Crystalline form of paroxetine.
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
JP3796351B2 (ja) * 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
EP1321465A3 (en) * 1998-08-07 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc A process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2000032594A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 Smithkline Beecham Plc Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
DE50011819D1 (de) * 1999-03-12 2006-01-12 Aesica Pharmaceuticals Ltd Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919001D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923439D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923445D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
AU2001286232A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Asahi Glass Company, Limited Process for producing paroxetine salt containing substantially no organic solvent
JP2005524656A (ja) * 2002-02-22 2005-08-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規中間物質を用いるパロキセチンの調製
US7563930B2 (en) * 2005-11-22 2009-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystal forms of Cinacalcet HCI and processes for their preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
JPH06502854A (ja) * 1990-11-24 1994-03-31 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー 老年痴呆、過食症、片頭痛または食欲不振の治療用のパロキセチンの使用
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
LV11618B (en) 1997-04-20
SK283608B6 (sk) 2003-10-07
CN1636993A (zh) 2005-07-13
CA2210022C (en) 2005-09-13
SE9600406L (sv) 1996-08-07
NO970939L (no) 1996-08-07
TW503238B (en) 2002-09-21
OA10261A (en) 1997-09-19
ES2114471A1 (es) 1998-05-16
FI960519A (fi) 1996-08-07
CN1310180A (zh) 2001-08-29
LV11618A (lv) 1996-12-20
SI9600036A (en) 1996-10-31
EP0808314B1 (en) 2002-06-12
CH689229A5 (de) 1998-12-31
NO311519B1 (no) 2001-12-03
NO301009B3 (bg) 2003-01-06
CA2168829C (en) 1997-12-16
BE1009112A3 (fr) 1996-11-05
FI20030162A (fi) 2003-02-03
FI960519A0 (fi) 1996-02-05
EP0808314A1 (en) 1997-11-26
GR1002466B (el) 1996-11-06
MX9600484A (es) 1997-01-31
CH688353A5 (de) 1997-08-15
ITMI960203A0 (bg) 1996-02-05
CA2210023A1 (en) 1996-08-07
PL312646A1 (en) 1996-08-19
NO20015070D0 (no) 2001-10-18
SG43787A1 (en) 1997-11-14
FI111544B (fi) 2003-08-15
EP1378508A1 (en) 2004-01-07
NO960472D0 (no) 1996-02-05
AU701518B2 (en) 1999-01-28
FR2730232B1 (fr) 1997-08-01
PL189247B1 (pl) 2005-07-29
AR001982A1 (es) 1998-01-07
DE69621777T2 (de) 2003-01-02
DE69631298D1 (de) 2004-02-12
HUP9600255A1 (en) 1997-03-28
CA2210023C (en) 1999-02-09
MX198371B (bg) 2000-08-29
FI20030370A (fi) 2003-03-12
DE19603797C2 (de) 1998-11-12
PT101827A (pt) 1996-09-30
PT101827B (pt) 1997-08-29
HU9600255D0 (en) 1996-03-28
NO960472L (no) 1996-08-07
DK11996A (da) 1996-08-07
DZ1989A1 (fr) 2002-10-15
CA2211522A1 (en) 1996-08-07
NZ280943A (en) 1997-01-29
IE80500B1 (en) 1998-08-12
SI21923B (sl) 2006-12-31
CZ297171B6 (cs) 2006-09-13
KR960031409A (ko) 1996-09-17
JPH08245620A (ja) 1996-09-24
IL117035A (en) 2000-02-29
ITMI960203A1 (it) 1997-08-05
SE521084C2 (sv) 2003-09-30
UA49796C2 (uk) 2002-10-15
RO112426B1 (ro) 1997-09-30
SK14396A3 (en) 1996-11-06
FR2730232A1 (fr) 1996-08-09
EP1136490B1 (en) 2004-01-07
TR199600096A2 (tr) 1996-08-21
CZ32096A3 (en) 1996-08-14
NO301009B1 (no) 1997-09-01
CA2211522C (en) 1999-12-07
KR100289885B1 (ko) 2001-05-15
HK59397A (en) 1997-05-16
NL1002248A1 (nl) 1996-08-06
RU2125052C1 (ru) 1999-01-20
CN1143643A (zh) 1997-02-26
AU701518C (en) 2006-12-07
AT407528B (de) 2001-04-25
BG100333A (bg) 1996-08-30
MA23802A1 (fr) 1996-10-01
AU4332896A (en) 1996-08-15
MC2411A1 (fr) 1996-12-02
BR9600534A (pt) 1997-05-13
JPH11228571A (ja) 1999-08-24
SI9600036B (sl) 2006-12-31
ATA21096A (de) 2000-08-15
AR036856A2 (es) 2004-10-06
ES2114471B1 (es) 1999-08-16
CA2210022A1 (en) 1996-08-07
AU4786496A (en) 1996-08-27
DE69631298T2 (de) 2004-11-18
NO970939D0 (no) 1997-02-28
CN1090187C (zh) 2002-09-04
LU88711A1 (fr) 1996-08-23
CH689804A5 (de) 1999-11-30
CN1289496C (zh) 2006-12-13
JP2915338B2 (ja) 1999-07-05
CA2168829A1 (en) 1996-08-07
IE960104A1 (en) 1996-08-07
DK200100223A (bg) 2001-02-12
IL117035A0 (en) 1996-09-12
WO1996024595A1 (en) 1996-08-15
IT1289532B1 (it) 1998-10-15
NO20015070L (no) 1996-08-07
MY132529A (en) 2007-10-31
NL1002248C2 (nl) 1996-09-11
EP1136490A1 (en) 2001-09-26
SE9600406D0 (sv) 1996-02-05
DE69621777D1 (de) 2002-07-18
CN1216055C (zh) 2005-08-24
SI21923A (sl) 2006-06-30
DE19603797A1 (de) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62967B1 (bg) Пароксетин хидрохлорид анхидрат
US5856493A (en) Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
GB2297550A (en) Forms of paroxetine hydrochloride
AU740561B2 (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate
CA2211521A1 (en) Novel paroxetine hydrochlorine anhydrate forms
LT4100B (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate and process for preparing thereof