SI21923A - Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila - Google Patents

Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila Download PDF

Info

Publication number
SI21923A
SI21923A SI9600378A SI9600378A SI21923A SI 21923 A SI21923 A SI 21923A SI 9600378 A SI9600378 A SI 9600378A SI 9600378 A SI9600378 A SI 9600378A SI 21923 A SI21923 A SI 21923A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
paroxetine hydrochloride
hydrochloride anhydrate
solvate
anhydrate
paroxetine
Prior art date
Application number
SI9600378A
Other languages
English (en)
Other versions
SI21923B (sl
Inventor
Victor JACEWICZ
Neal Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI21923(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9502297.6A external-priority patent/GB9502297D0/en
Priority claimed from GBGB9503112.6A external-priority patent/GB9503112D0/en
Priority claimed from GBGB9509807.5A external-priority patent/GB9509807D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SI21923A publication Critical patent/SI21923A/sl
Publication of SI21923B publication Critical patent/SI21923B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predlozeni izum se nanasa na paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega propan-2-ola, na stevilne njegove oblike, na postopke za njegovopripravo, na nove intermediate, koristne pri njegovi pripravi, in na postopke zdravljenja in/ali preprecevanja nekaterih bolezni z dajanjem spojin v smislu izuma trpecemu, ki jih potrebuje.

Description

SmithKline Beecham p.l.c.
Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila
Predloženi izum se nanaša na nove spojine, na postopke za njihovo pripravo in na njihovo uporabo pri zdravljenju medicinskih motenj.
V EP-B-223403 (Beecham Group pic) je opisan paroksetin hidroklorid hemihidrat in njegova uporaba pri zdravljenju nekaterih medicinskih motenj. V primeru 8 v tem dokumentu je opisana priprava paroksetin hidroklorid anhidrata kot ploščic s tal. pri 118 °C in IR trakovi pri 890, 1200, 1490, 3400 in 3640 cm'1 s kristalizacijo iz topila, ki vsebuje vodo. Ta material v nadaljevanju označujemo kot obliko Z. S sledečo ponovitvijo pripravka, opisanega v primeru 8, nismo uspeli dobiti nobenega tipa paroksetin hidroklorid anhidrata in nikjer v dokumentu ni jasno navedena alternativna pot ali modifikacija postopka, s katerim bi dobili anhidrat.
Paroksetin hidroklorid anhidrat je tudi opisan v International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 do 143, založba Elsevier. Rečeno je, da anhidrat pripravijo s kristaliziranjem paroksetin hidroklorida iz brezvodnega propan-2-ola. S sledečo ponovitvijo tega postopka smo dobili propan-2-olni solvat paroksetin hidroklorida. To pomeni, da je v produktu vezan propan-2-ol. Ta vezani propan-2-ol se ne more odstraniti z običajnimi sušilnimi tehnikami, kot je sušenje v vakuumski peči.
Paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola, ni bil opisan v literaturi niti ni bila opisana metoda, ki bi dala tak produkt kot neizogiben rezultat. Sedaj smo našli postopek za pripravo paroksetin hidroklorid anhidrata, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola. Nadalje smo presenetljivo našli 4 nove oblike paroksetin hidroklorid anhidrata, prav tako pa tudi postopke za njihovo pripravo. Te oblike v nadaljevanju označujemo kot A, B, C oz. D. Karakterizirni podatki za oblike A, B, C in D ne ustrezajo karakterizirnim podatkom, podanim v primeru 8 EP-A223403.
Torej se predloženi izum nanaša na paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola.
Pri predloženem izumu gre tudi za paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez vezanega organskega topila.
Pri predloženem izumu gre tudi za paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez propan-2-ola, s pridržkom, daje različen od oblike Z.
V bistvu brez vezanega organskega topila je mišljeno, da gre za količino, kije manjša kot količina propan-2-ola, ki bi ostala solvatirana, t.j. vezana, znotraj kristalne mreže produkta ob običajnih pogojih sušenja v vakuumski peči.
Predloženi izum se tudi nanaša na paroksetin hidroklorid solvate, ki so različni od propan-2-olnih solvatov, kot prekurzorje pri pripravi paroksetin hidroklorid anhidrata, ki je v bistvu brez vezanega organskega topila. Primeri takih solvatov so solvati iz alkoholov (različnih od propan-2-ola), kot sta propan-l-ol in etanol; solvati iz organskih kislin, kot ocetne kisline; solvati iz organskih baz, kot je piridin; solvati iz nitrilov, kot je acetonitril; solvati iz ketonov, kot je aceton; solvati iz etrov, kot je tetrahidrofuran, in solvati iz kloriranih ogljikovodikov, kot je kloroform, in solvati ogljikovodikov, kot je toluen.
Prednostno dobimo paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola, v bistveno čisti obliki. Ugodno dobimo paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola, s čistoto paroksetin hidroklorid anhidrata nad 50 %, prednostno nad 60 %, bolj prednostno nad 70 %, še bolj prednostno nad 80 % in celo bolj prednostno nad 90 %. Najbolj prednostno dobimo paroksetin hidroklorid anhidrat v bistveno čisti obliki, t.j. paroksetin hidroklorid anhidrat, kije v bistvu brez vezanega propan-2-ola, je več kot 95 %-no čist.
Mišljeno je, da lahko predloženi izum, ki zajema paroksetin hidroklorid anhidrat, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola, vsebuje nevezano vodo, t.j. vodo, ki je različna od kristalizacij ske vode.
Tipično bi bila količina vezanega organskega topila na osnovi m/m manj kot 2,0 %, prednostno manj kot 1,8 %, bolj prednostno manj kot 1,5 %, celo bolj prednostno manj kot 1,0 %, vendar bolj prednostno manj kot 0,5 % in najbolj prednostno manj kot 0,1 %.
Na splošno so vsi tukaj navedeni odstotki na osnovi m/m, če ni drugače navedeno.
Prednostne oblike paroksetin hidroklorid anhidrata, ki je v bistvu brez vezanega propan-2-ola ali v bistvu brez vezanega organskega topila, so:
i) paroksetin hidroklorid anhidrat v obliki A; (kot je definirano spodaj) ii) paroksetin hidroklorid anhidrat v obliki B; (kot je definirano spodaj) iii) paroksetin hidroklorid anhidrat v obliki C; (kot je defirano spodaj) (iv) paroksetin hidroklorid anhidrat v obliki D; (kot je definirano spodaj).
Oblike paroksetin hidroklorid anhidrata se lahko razlikujejo ena od druge in od nastalega materiala kot rezultat izvedbe postopkov, omenjenih v EP-B-0223403 in International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 do 143, po kristalni obliki, topilni analizi ali tehnikah, kot so IR, tališče, rentgenska difrakcija, NMR, DSC, mikroskopija in katerakoli druga analitska tehnika, ki razločuje eno obliko od druge.
Npr. oblika A, ki je v bistvu brez topila, se lahko razlikuje od drugih oblik po naslednjih analitskih podatkih. Oblika A ima tališče okoli 123-125 °C, kadar jo dobimo s podobno čistoto kot material, opisan v primeru 1, ki jo lahko določimo z običajnimi metodami, kot so HPLC, in ima signifikantne IR trakove (sl. 1) pri okoli 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm4.
DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum pri okoli 126 °C ob uporabi odprte posode in maksimum pri okoli 121 °C ob uporabi zaprte posode. Oblika A ima tudi rentgenski difraktogram, ki je bistveno podoben tistemu, prikazanemu na sl. 4, npr. karakteristični piki so pri 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 stopinjah 2 theta, in NMR spekter trdnega stanja, ki je v bistvu podoben tistemu, prikazanemu na sl. 7, npr. s karakterističnimi piki pri 154,3,149,3,141,6,138,5 ppm.
Oblika B, ki je v bistvu brez topila, se lahko razlikuje od drugih oblik po naslednjih analitskih podatkih, t.j. ima tališče okoli 138 °C, kadar jo dobimo s podobno čistoto kot material, opisan v primeru 7, ki jo lahko določimo z običajnimi metodami, kot so HPLC, in ima signifikantne IR trakove (sl. 2) pri okoli 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986,1006,1039,1069,1094,1114,1142,1182,1230, 1274,1304,1488,1510,1574,1604,1631 cm1.
DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum okoli 137 °C tako v odprti kot tudi v zaprti posodi. Oblika B ima tudi rentgenski difraktogram, ki je bistveno podoben tistemu, prikazanemu na sl. 5, npr. karakteristični piki so pri 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 stopinjah 2 theta, in NMR spekter trdnega stanja, ki je v bistvu podoben tistemu, prikazanemu na sl. 8, npr. s karakterističnimi piki pri 154,6, 148,3, 150,1,141,7,142,7,139,0 ppm.
Oblika C se lahko razlikuje od drugih oblik po naslednjih analitskih podatkih, t.j. ima tališče okoli 164 °C, kadar jo dobimo s podobno čistoto kot material, opisan v primeru 8, ki jo lahko določimo po običajnih metodah, kot je HPLC, in ima signifikantne IR trakove (sl. 3) pri okoli 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218,1240, 1263, 1280, 1507, 1540,1558,1598,1652 cm1.
DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum okoli 161 °C tako v odprti kot tudi v zaprti posodi.
Oblika C ima tudi rentgenski difraktogram, ki je v bistvu podoben tistemu, prikazanemu na sl. 6, npr. karakterističnimi piki so pri 10,1,12,1,13,1,14,3 stopinjah 2 theta, in NMR spekter trdnega stanja, ki je v bistvu podoben tistemu na sl. 7, npr. s karakterističnimi piki pri 154,0,148,5,143,4,140,4 ppm.
Oblika D se lahko razlikuje od drugih oblik po naslednjih analitskih podatkih tako, da obstoji kot polkristalna trdna snov s tališčem okoli 125 °C, kadar jo dobimo s podobno čistoto kot material, opisan v primeru 14, ki jo lahko določimo z običajnimi metodami, kot je HPLC.
Obliko D lahko tudi karakteriziramo s tem, da ima v bistvu podobne fizikalne karakteristike, kadar jo pripravimo iz toluenskega prekurzorskega solvata ob uporabi tukaj na splošno opisanih metod, pri čemer ima toluenski prekurzorski solvat signifikantne IR trakove pri okoli 1631,1603,1555,1513,1503,1489,1340,1275,1240,1221,1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 in 465 cm'1 in karakteristične rentgenske difrakcijske pike pri 7,2, 9,3,12,7 in 14,3 stopinjah 2 theta.
Vprašanje, katero posebno obliko ima posamezen vzorec paroksetin hidroklorid anhidrata, bi zlahka določil strokovnjak ob uporabi običajnih tehnik glede na podatke, podane zgoraj in podane v primerih in na katerikoli drugi običajen način.
Prednostno obliki A in B obstajata kot igle in oblika C obstaja kot igle ali prizme.
Predloženi izum se tudi nanaša na postopek za pripravo paroksetin hidroklorid anhidrata, ki je v bistvu brez propana-2-ola, označen s tem, da kristaliziramo paroksetin hidroklorid v bodisi
i) organskem topilu ali zmesi organskih topil, ki tvorijo solvat s paroksetin hidrokloridom in ki se jih ne da odstraniti z običajnimi sušilnimi tehnikami; bodisi ii) v organskem topilu ali zmesi organskih topil, ki tvorijo ali ne tvorijo solvata s paroksetin hidrokloridom, ki pa se jih da odstraniti z običajnim sušenjem v vakuumski peči;
nato v primeru i) premestimo solvatirano topilo ali topila ob uporabi premestitvenega sredstva in v primeru ii) z odstranitvijo topila.
Predloženi izum se tudi nanaša na postopek za pripravo paroksetin hidroklorid solvatov, različnih od propan-2-olnega solvata, označen s tem, da obsega kristaliziranje paroksetin hidroklorida v organskem topilu ali zmesi topil, ki tvorijo solvat s paroksetin hidrokloridom in ki se jih ne odstraniti z običajnimi tehnikami sušenja.
Predloženi izum se nanaša tudi na postopek za pripravo paroksetin hidroklorid anhidrata, ki je v bistvu brez vezanega organskega topila, označen s tem, da obsega premestitev solvatiranega topila ali topil iz paroksetin hidroklorid solvata ob uporabi premestitvenega sredstva.
Pri prednostnem vidiku izuma dosežemo kristalizajo paroksetin hidroklorid anhidrata s kontaktiranjem raztopine paroksetinske proste baze v organskem topilu ali topilih s suhim plinskim klorovodikom.
Alternativno pred kristalizacijo paroksetin hidroklorida lahko vodo odstranimo z azeotropsko destilacijo. Primerna topila za to vključujejo tista, ki tvorijo azeotrop z vodo, kot je piridin in propan-2-ol. Upoštevati je treba tudi, da lahko za podporo azeotropski odstranitvi vode uporabimo tudi zmesi topil.
Tako pri drugem vidiku izuma kristaliziramo paroksetin hidroklorid anhidrat z raztapljanjem paroksetin hidroklorid hemihidrata v primernem topilu, ki je v bistvu brez vode in ki tvori azeotrop z vodo. Primerno topilo odstranimo z destilacijo in dodajamo sveže topilo, ki je v bistvu brez vode, dokler ne odstranimo vse vode.
Paroksetin hidroklorid hemihidrat ali njegovo prosto bazo lahko pripravimo po postopkih, ki so na splošno prikazani v EP-B-0 223403.
Organska topila morajo biti v bistvu brez vode v takem obsegu, da je v času kristalizacije prisotna nezadostna količina vode, da bi povzročila pretvorbo v hidroklorid hemihidrat. Organska topila, ki so v bistvu brez vode, lahko dobimo na običajen način. Npr. lahko jih sušimo ob uporabi običajnih tehnik, kot je sušenje preko molekulskih sit, ali pa jih lahko kupimo.
Faktorji, ki vplivajo na to, katero obliko produkta bomo dobili, so posamezna izbira organskega topila ali topil, ki jih je treba uporabiti odvisno od posamezne oblike produkta, ki jo želimo. Upoštevati je treba tudi, da je metoda odstranitve topila odvisna tudi od posamezne oblike produkta, ki ga želimo.
Za varianto i) postopka je treba upoštevati, da lahko določimo organsko topilo ali topila, ki tvorijo solvat s kristaliziranim paroksetin hidrokloridom in ki se jih ne da odstraniti z običajnimi tehnikami sušenja, z rutinskim eksperimentiranjem. Primeri takih organskih topil so, nikakor pa niso nanje omenjeni, alkoholi, zlasti alkanoli, kot propan-2-ol, etanol in propan-l-ol; organske kisline, kot ocetna kislina; organske baze, kot piridin; nitrili, kot acetonitril; ketoni, kot aceton; etri, kot tetrahidrofuran, in klorirani ogljikovodiki, kot kloroform.
Paroksetin hidroklorid solvat, pripravljen po varianti i) postopka, ugodno izoliramo in sušimo z običajnimi metodami, kot je sušenje v vakuumu, da odstranimo nekaj prostega ali nevezanega topila ali vsega. Treba je upoštevati, da je prednostno in nepričakovano, da stopnjo sušenja kontroliramo tako, da odstranimo le prosto topilo. Vezano topilo se nato premesti s premestitvenim sredstvom, kot je voda ali superkritični ogljikov dioksid. Možno je uporabiti druga premestitvena sredstva, ki jih lahko izberemo z rutinskim eksperimentiranjem.
Prednostno lahko kot premestitveno sredstvo uporabimo plinasto ali tekočo vodo. Važno je, da pride paroksetin hidroklorid solvat v stik z dovolj vode v času, ki zadostuje, da se topilo premesti, ne zadostuje pa za povzročitev pretvorbe v hidroklorid hemihidrat.
Količina vode, oblika vode, npr. tekoča ali plinasta, in dolžina časa, ko je paroksetin hidroklorid solvat v stiku z vodo, se razlikuje od solvata do solvata. To je odvisno v veliki meri od topnosti zadevnega solvata.
Posamezna razmerja paroksetin hidroklorid solvata proti vodi so navedena v primerih, opisanih v nadaljevanju (primeri 1, 4 do 6, 9 do 11, 13 in 15). Treba je upoštevati, da se smatra, da je piridinski solvat bolj topen v vodi kot npr. propan-2olni solvat. Tako lahko uporaba običajnega ionskega efekta, kadar uporabimo razredčeno klorovodikovo kislino, pripomore k preprečevanju raztapljanja solvata in sledeče pretvorbe v hidroklorid hemihidrat.
Po stiku z vodo, da se vezano topilo premesti, produkt ugodno posušimo, npr. v vakuumu pri zvišani temperaturi. Ugodno sušenje je lahko nad desikantom, kot je fosforjev pentoksid.
Kadar uporabimo superkritični ogljikov dioksid, je treba upoštevati, da lahko kontroliramo pretočno hitrost, temperaturo in tlak ogljikovega dioksida, da dosežemo optimalno odstranitev topila iz paroksetin hidroklorid solvata. Na splošno lahko uporabimo visokotlačni ogljikov dioksid, npr. pri okoli 35 barih. Prednostno tudi lahko uporabimo zvišane temperature, kot med 50 do 80 °C, bolj prednostno med 55 do 75 °C.
Varianto i) postopka prednostno uporabimo za pripravo oblike A.
Prednostno lahko kristalizacijo solvata prekurzorja paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A olajšamo z dodatkom kali solvata prekurzorja paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A.
Alternativno lahko uporabimo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A za olajšanje kristalizacije solvatov prekurzorja paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A.
Za varianto ii) postopka je treba upoštevati, da lahko organsko topilo ali zmes organskih topil, ki tvori ali ne tvori solvata s paroksetin hidrokloridom, ki pa se da odstraniti z običajnim sušenjem v vakuumski peči, določimo z rutinskim eksperimentiranjem.
Primer topila, ki tvori vezan solvat s paroksetin hidrokloridom, ki se pa da odstraniti z običajnim sušenjem v vakuumski peči, je toluen.
Toluen prednostno uporabimo za pripravo oblike D.
Kristalizacijo solvatov prekurzorja paroksetin hidroklorid anhidrata oblike D lahko olajšamo z dodatkom kali solvatov prekurzorja paroksetin hidroklorid anhidrata oblike D.
Kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike D lahko uporabimo za olajšanje kristalizacije solvatov prekurzorja paroksetin hidroklorid anhidrata oblike D.
Primera topil, ki ne tvorita vezanega solvata s paroksetin hidrokloridom, ki pa se jih da odstraniti z običajnim sušenjem v vakuumski peči, sta butan-l-ol in etil acetat.
Butan-l-ol prednostno uporabimo za pripravo oblike B ter butan-l-ol ali etilacetat prednostno uporabimo za pripravo oblike C.
Če želimo obliko B, jo lahko pripravimo po postopkih ali analogno postopkom, opisanih v primeru 7.
Prednostno lahko uporabimo kali oblike B, da olajšamo kristalizacijo oblike B.
Če želimo obliko C, jo lahko pripravimo po postopkih ali analogno postopkom, opisanih v primerih 8 in 12.
Treba je tudi upoštevati, da lahko uporabimo kali oblike C za olajšanje kristalizacije oblike C.
Kristalne kali oblik A, B, C in D lahko pripravimo po tukaj opisanih postopkih ali so prosto dostopne na zahtevo pri Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham pic at New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, Vel. Britanija. Oblika A je BRL 29060F; oblika B je BRL 29060G; oblika C je BRL 29060H; oblika D je BRL 29060H. Vzorce kali oblik A, B, C in D lahko tudi dobimo od NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, Vel.Britanija.
Paroksetin hidroklorid anhidrat, kije v bistvu brez propan-2-ola, ter oblike A, B, C in D (vse te tukaj označujemo kot produkte v smislu izuma) lahko uporabimo za zdravljenje in preprečevanje naslednjih motenj, kot so:
alkoholizem zaskrbljenost depresija obsesivna kompulzivna motnja panična motnja kronična bolečina debelost senilna demenca migrena bulimija anoreksija socialna fobija predmenstrualni sindrom (PMS) adolescentna depresija trihotilomanija distimija zasvojenost s snovmi.
Te motnje tukaj nadalje označujemo kot motnje.
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za zdravljenje in/ali preprečevanje katerekoli ali katerihkoli motenj z dajanjem učinkovite in/ali profilaktične količine produktov v smislu izuma trpečemu, ki jih potrebuje.
Predloženi izum se nadalje nanaša na farmacevtski sestavek za uporabo pri zdravljenju in/ali preprečevanju motenj, ki obsega pomešanje produktov v smislu izuma s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Predloženi izum se tudi nanaša na uporabo produktov v smislu izuma za zdravljenje in/ali preprečevanje motenj.
Predloženi izum se tudi nanaša na uporabo produktov v smislu izuma pri pripravi zdravila za zdravljenje in/ali preprečevanje motenj.
Prednostne motnje so depresija, OCD in panika.
Sestavki v smislu izuma so običajno prilagojeni za oralno dajanje, vendar so pripravki za raztapljanje za parenteralno dajanje tudi v obsegu predloženega izuma.
Sestavek je običajno prisoten kot sestavek z enotsko dozo, ki vsebuje 1 do 200 mg aktivne sestavine glede na osnovo prosto bazo, bolj običajno od 5 do 100 mg, npr. 10 do 50 mg, kot 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 ali 40 mg za človeka. Najbolj prednostno vsebujejo enotske doze 20 mg aktivne sestavine glede na osnovo prosto bazo. Tak sestavek se normalno jemlje 1-6-krat dnevno npr. 2-, 3- ali 4-krat dnevno, tako da je celotna količina dajanega aktivnega sredstva v območju 5 do 400 mg aktivne sestavine glede na osnovo prosto bazo. Najbolj prednostno jemljemo enotsko dozo enkrat dnevno.
Prednostne oblike enotskih doz so tablete ali kapsule.
Sestavke v smislu izuma lahko formuliramo po običajnih metodah pomešanja, kot je zmešanje, polnjenje in stiskanje.
Primerni nosilci za uporabo v predloženem izumu so razredčilo, vezivo, razpadno sredstvo, barvilo, sredstvo za aromo in/ali konzervirno sredstvo. Ta sredstva lahko uporabimo na običajen način, npr. na način, ki je podoben tistemu, ki se že uporablja za antidepresivna sredstva na tržišču.
Specifični primeri farmacevtskih sestavkov so tisti, opisani v EP-B-0-223403 in US 4,007,196, kjer se produkti v smislu predloženega izuma uporabljajo kot aktivne sestavine.
Naslednji primeri ilustrirajo predloženi izum.
PRIMER 1
Kristalen paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega propan-2-ola (oblika A)
i) Paroksetin hidroklorid propan-2-olni solvat
Paroksetin hidroklorid hemihidrat (150 g) mešamo s propan-2-olom (1000 ml) in toluenom (300 ml) v buči z okroglim dnom in segrejemo do vrenja. Topilo odstranimo z destilacijo, pri čemer celoten volumen vzdržujemo z dodajanjem svežega propan-2-ola, dokler vrelišče ne doseže približno približno 82 °C, kar kaže, da smo odstranili vso vodo.
Zmes pustimo ohladiti na približno 50 °C, ko se spontano kristalizira. Vsebina buče se hitro strdi v gosto pasto, ki jo razredčimo s propan-2-olom (približno 500 ml) in močno mešamo. Dobljeno suspenzijo pustimo ohladiti na približno 30 °C in filtriramo v vakuumu, pri čemer skrbimo, da se izognemo absorpciji atmosferske vlage. Pogačo, vlažno zaradi topila, posušimo v visokem vakuumu nad fosforjevim pentoksidom.
Dobitek solvatiranega paroksetin hidroklorida 151 g, vsebnost propan-2-ola 13,0 % (ocenjeno NMR).
IR spekter (Nujol muli) kaže med drugim karakterističen trak pri 667 cm'1.
ii) Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika A)
Paroksetin hidroklorid propan-2-olni solvat (110 g, vsebnost propan-2-ola 13,0 %) mešamo v čaši 20 minut z vodo (275 ml). Zmes filtriramo v vakuumu in vlažno trdno snov sušimo v vakuumu nad fosforjevim pentoksidom do konstantne mase.
Dobitek paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A 91,0 g.
Vsebnost vode 0,13 % (KF), vsebnost propan-2-ola 0,05 % (določeno z NMR).
Tal.: 123-125 °C.
DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum pri okoli 126 °C ob uporabi odprte posode in maksimum pri okoli 121 °C ob uporabi zaprte posode.
IR spekter (Nujol muli) kaže med drugim karakteristične trakove pri 665, 3631 in 3402 cm'1 (glej sl. 1).
Elementna analiza:
Izrač. za paroksetin hidroklorid anhidrat: C 62,38 H 5,79 N 3,83 % ugot.: C 62,10 H 5,89 N 3,67%
Vzorec smo tudi preiskali z rentgensko praškasto difrakcijo (glej sl. 4) in 03 NMR trdnega stanja (glej sl. 7).
PRIMER 2
Paroksetin hidroklorid propan-2-olni solvat
Paroksetinsko prosto bazo (42,09 g) raztopimo v propan-2-olu (Fisons SLR kvaliteta, 210 ml). Plinski klorovodik prevajamo v mehurčkih v ohlajeno bučo, ki vsebuje propan-2-ol (157 g), dokler se ne absorbira 20,8 g klorovodika. 39 g te raztopine (ki vsebuje približno 4,6 g klorovodika) dodamo hitro k raztopini paroksetina in zmes živahno mešamo. Po okoli 1 minuti se začne kristalizacija in zmes se hitro strdi v pasto, ki se ne da mešati in ki jo pustimo stati 1 uro. Produkt zberemo s filtriranjem, speremo s propan-2-olom (50 ml) in sušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne mase v desikatorju, ki vsebuje fosforjev (V) oksid. Vzorec analiziramo z NMR spektrometrijo in ugotovimo, da vsebuje približno 6 mas.% propan-2-ola. Del vzorca damo v vakuumsko peč, nastavljeno pri 50 °C, in nadalje sušimo do konstantne mase, kar traja nadaljnje 4 dni. NMR spektrometri]a kaže, da vsebuje vzorec približno 2 mas.% propan-2-ola.
PRIMER 3
Paroksetin hidroklorid propan-2-olni solvat
Paroksetinsko prosto bazo (52,37 g) raztopimo v suhem propan-2-olu (250 ml) ter hitro ob živahnem mešanju dodamo raztopino plinskega klorovodika v suhem propan-2-olu (50 g raztopine, ki vsebuje približno 5,8 g klorovodika). Po okoli 30 sekundah se začne kristalizacija in zmes mešamo še 30 minut pri sobni temperaturi, da omogočimo kompletno kristalizacijo. Produkt izoliramo z vakuumskim filtriranjem, izperemo s 25 ml suhega propan-2-ola ter posušimo v desikatorju, ki vsebuje fosforjev (V) oksid, pri sobni temperaturi v vakuumu. Po 3 dneh analiziramo vzorec NMR in ugotovimo, da vsebuje 10,5 % propan-2-ola. Preostanek materiala sušimo še 3 dni do konstantne mase v vakuumu s svežim fosforjevim (V) oksidom v desikatorju. NMR analiza kaže, da produkt vsebuje 5,7 % m/m propan-2-ola.
PRIMER 4
Kristalni paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega piridina (oblika A)
i) Priprava paroksetin hidroklorid piridinskega solvata
Paroksetin hidroklorid, ki vsebuje okoli 2 % propan-2-ola (20,0 g), raztopimo v vročem piridinu (200 ml) in nekaj topila odstranimo z destilacijo. Bučo zatesnimo in pustimo ohladiti, nakar bledordeča raztopina spontano kristalizira. Gosto suspenzijo dobro mešamo, filtriramo, pri čemer se izogibamo prevelikemu izpostavljanju atmosferski vlagi, in trdno snov izperemo na filtru s piridinom (25 ml). Produkt sušimo v visokem vakuumu nad fosforjevim pentoksidom.
Dobitek: 22,0 g.
Mikroskopska preiskava pokaže, da je produkt v obliki iglastih kristalov, analiza z NMR pa kaže prisotnost 15,2 mas.% piridina (teor. za 1:1 solvat 17,77 %). IR spekter (Nujol muli) piridinskega solvata se razlikuje tako od hemihidrata kot anhidrata oblike A in zlasti ne kaže signifikantnih trakov v območju 3000 cm'1. Piridinski solvat tudi da distinktiven vzorec rentgenske praškaste difrakcije.
ii) Priprava paroksetin hidroklorid anhidrata (oblika A)
Paroksetin hidroklorid piridinski solvat (5,00 g) dodamo k 5 molarni klorovodikovi kislini (25 ml) v čaši in mešamo 5 minut. Zmes filtriramo, dobro odcedimo in izperemo z vodo (15 ml). Kristale posušimo v visokem vakuumu nad fosforjevim pentoksidom.
Dobitek: 4,00 g
IR spekter (Nujol muli) je v skladu s paroksetin hidroklorid anhidratom oblike A in z NMR analizo ne moremo ugotoviti piridina.
PRIMER 5
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezane ocetne kisline (oblika A)
i) Priprava solvata paroksetin hidroklorida/ocetne kisline
Paroksetin hidroklorid, ki vsebuje približno 2 % propan-2-ola (30,0 g), raztopimo v vročem ledoctu (120 ml) in nekaj topila odstranimo z destilacijo. Bučo zatesnimo in pustimo hladiti preko noči. V bistro bledo rumeno raztopino damo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A ultrasonificiramo in mešamo več ur pri sobni temperaturi. Zmes pustimo stati 24 ur, filtriramo in produkt sušimo v visokem vakuumu v desikatorju, ki vsebuje kalijev hidroksid.
Dobitek: 17,29 g.
Analiza z NMR kaže prisotnost 13,5 mas.% ocetne kisline (teor. za 1:1 solvat 14,10 %). IR spekter (Nujol muli) solvata ocetne kisline se razlikuje tako od tistega paroksetin hidroklorid hemihidrata kot tudi anhidrata oblike A in zlasti kaže močan trak pri 1705 cm'1, ki kaže na vezano ocetno kislino, in nobenih signifikantnih trakov v območju 3000 cm'1. Solvat ocetne kisline da tudi distinktiven vzorec rentgenske praškaste difrakcije.
ii) Priprava paroksetin hidroklorid anhidrata (oblika A)
Solvat paroksetin hidroklorida-ocetne kisline (1,00 g) obdelamo s 5 molarno klorovodikovo kislino (5 ml) in mešamo 5 minut. Zmes filtriramo, dobro odcedimo in kristale sušimo v visokem vakuumu v desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Dobitek: 0,80 g.
IR spekter (Nujol muli) potrjuje, da je produkt paroksetin hidroklorid anhidrat oblika A. Analiza z NMR kaže prisotnost približno 0,4 % ocetne kisline. Mikroskopska preiskava kaže, daje material v obliki fragmentiranih igel.
PRIMER 6
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega acetonitrila (oblika A)
i) Priprava paroksetin hidroklroid acetonitrilnega solvata
Paroksetin hidroklorid anhidrat obliko A, pripravljeno po postopku primera 1, (10,8
g) raztopimo v toplem brezvodnem acetonitrilu (40 ml) v stožčasti buči, zatesnimo in hladimo v hladilniku 1 uro, med tem časom pa se loči nekaj kristalov. Zmes ultrasonificiramo, vrnemo v hladilnik in pustimo preko noči. Vsebina se strdi v gosto pasto. Naslednje jutro pasto razbijemo ob uporabi burnega stresanja in ultra sonificiranja in zmes filtriramo. Produkt sušimo v visokem vakuumu v desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Dobitek 9,30 g, vsebnost acetonitrila 2,5 % (z NMR) ii) Priprava paroksetin hidroklorid anhidrata (oblika A)
Paroksetin hidroklorid acetonitrilni solvat (4,23 g) mešamo v vodi (20,6 g) 10 minut. Trdno snov zberemo z vakuumsko filtracijo, izperemo na filtru z vodo (10 ml) in posušimo v vakuumski peči, ki vsebuje fosforjev pentoksid, pri 50 °C.
Dobitek: 3,75 g.
IR spekter kaže, da je produkt paroksetin hidroklorid anhidrat oblika A.
Acetonitrilna vsebnost približno 0,5 % (z NMR).
PRIMER 7
Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika B)
Paroksetinsko prosto bazo (10,0 g) raztopimo v butanu-l-olu (25 ml) pri sobni temperaturi in dodamo raztopino plinskega klorovodika (1,25 g) v butan-l-olu (15 ml). Bistro bledo rdečo/rjavo raztopino zatesnimo in shranimo v hladilniku preko noči. Na dnu buče nastane majhna količina kristalnega materiala in z ultrasonifikacijo povzročimo kristalizacijo mase. Zmes spet shranimo preko noči v hladilniku, nato pustimo segreti na sobno temperaturo in filtriramo. Produkt sušimo v visokem vakuumu v desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Mikroskopska preiskava s polarizirnim mikroskopom pokaže, da je vzorec v obliki kristalov v obliki perja.
Tal.: 137-138 °C.
NMR (CDC13) spekter je v skladu s spektrom standardnega vzorca paroksetin hidroklorida.
Elementna analiza je v skladu z brezvodnim paroksetin hidrokloridom:
Izrač. za C19H21NC1FO3: C 62,38 H 5,79 N 3,83 C19,69%
Ugot.: C 62,08 H 5,75 N 3,81 Cl 9,62 %
Rentgenski praškasti difraktogram potrjuje, daje vzorec kristalen (glej sl. 5). Difraktogram se razlikuje tako od tistega za hemihidrat kot tudi za anhidrat obliko A.
IR spekter (Nujol muli) se tudi razlikuje tako od tistega hemihidrata kot tudi anhidrata oblike A (glej sl. 2).
DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum pri okoli 137 °C tako v odprti kot tudi v zaprti posodi.
Vzorec tudi preiščemo s 03 NMR trdnega stanja (glej sl. 8).
PRIMER 8
Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika C)
Paroksetin hidroklorid hemihidrat (300 g) in toluen (1200 ml) segrevamo pod refluksom in odstranimo vodo ob uporabi aparata Dean and Stark. Ko ne moremo zbrati več nadaljnje vode, večino toluena odstranimo z destilacijo in nadomestimo z brezvodnim butan-l-olom. Z destilacijo nadaljujemo, dokler temperatura aparata ne doseže okoli 117 °C, kar kaže na to, daje ves toluen odstranjen. Zmes razredčimo na okoli 1200 ml z butan-l-olom in pustimo ohladiti. Pri okoli 42 °C dodamo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike B (igle). Čeprav se potem začne kristalizacija, opazimo, da je produkt v obliki dobro oblikovanih prizem, kar kaže na to, da se produkt kristalizira v obliki, ki je različna od oblike udarnih kali.
Zmes pustimo stati preko noči, nato filtriramo. Kristale izperemo na filtru z butan-lolom, nato sušimo v vakuumu pri 50 °C nad fosforjevim pentoksidom.
Dobitek: 250 g
Tal.: 162-164 °C
Analiza z NMR (CDC13) potrjuje, da je produkt paroksetin hidroklorid, in kaže prisotnost sledu butan-l-ola (okoli 0,1 mas.%). IR spekter (Nujol muli) se razlikuje tako od oblike A kot tudi B (glej sl. 3).
Vsebnost vode 0,06 % (KF).
Elementna analiza je v skladu z brezvodnim paroksetin hidrokloridom:
Izrač. za C19H21NC1FO: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 %
Ugot: C 62,23 H 5,67 N 3,83 C19,74%
DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum pri okoli 161 °C tako v odprti kot tudi v zaprti posodi.
Rentgenski praškasti difraktogram potrjuje, da je vzorec kristalen (glej sl. 6). Difraktogram se razlikuje tako od tistega za anhidrat obliko A kot tudi za anhidrat obliko B.
Vzorec tudi preiščemo z 03 NMR trdnega stanja (glej sl. 9).
PRIMER 9
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega acetona (oblika A)
i)
Paroksetin hidroklorid acetonski solvat
Paroksetinsko prosto bazo (10,51 g) raztopimo v acetonu (40 ml, posušen z molekulskimi siti 4 A) in ob mešanju dodamo raztopino plinskega klorovodika (1,31 g) v suhem acetonu (10 ml). Kristalizacija nastopi spontano v 1 minuti in zmes takoj postane nemešljiva. Po približno pol ure produkt filtriramo, damo v desikator nad fosforjev pentoksid in sušimo preko noči pri sobni temperaturi.
Masa produkta: 11,24 g. Vsebnost acetona (določeno z NMR) 4 % m/m. IR spekter kaže karakterističen trak pri 667 cm'1.
Približno pol produkta damo v vakuumsko peč, nastavljeno pri 50 °C, in nadalje sušimo do konstantne mase. NMR analiza dobljenega produkta kaže na prisotnost 1,2 % acetona m/m.
ii) Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika A)
Vzorec acetonskega solvata (5,18 g) mešamo 10 minut v vodi (20 ml), filtriramo in sušimo pri 50 °C v vakuumski peči, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Masa produkta: 4,63 g. NMR analiza pokaže prisotnost 0,6 % acetona m/m. IR spekter ustreza spektru paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A in kaže karakterističen trak pri 665 cm'1.
PRIMER 10
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega etanola (oblika A)
i) Paroksetin hidroklorid etanolni solvat
Paroksetinsko prosto bazo (11,25 g) raztopimo v absolutnem etanolu (40 ml) in ob mešanju dodamo raztopino plinskega klorovodika (1,9 g), raztopljenega v absolutnem etanolu (20 ml). Ni znaka kristalizacije po 10 minutah, tako dodamo bistri raztopini kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A. Po 30 minutah še vedno ni znaka kristaliziranja, tako raztopino uparimo pri zmanjšanem tlaku do približno polovice volumna in ji ponovno dodamo kali. Tokrat opazimo počasno kristalizacijo in zmes pustimo nadaljnjo uro. Dobljeno kristalno maso posušimo pri sobni temperaturi v vakuumskem desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Masa produkta: 11,87 g. Vsebnost etanola (določeno z NMR) 4 % m/m. IR spekter kaže karakteristični trak pri 667 cm4.
Majhen vzorec damo v vakuumsko peč, nastavljeno pri 50 °C, in nadalje sušimo. NMR analiza dobljenega produkta pokaže prisotnost 0,7 % etanola m/m. IR spekter ustreza spektru paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A in kaže karakterističen trak pri 665 cm4.
ii) Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika A)
Vzorec etanolnega solvata (5,3 g) mešamo 10 minut v vodi (20 ml), filtriramo in sušimo preko noči pri sobni temperaturi v desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Masa produkta: 4,56 g. NMR analiza pokaže prisotnost manj kot 0,4 % etanola m/m. IR spekter ustreza spektru paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A in kaže karakterističen trak pri 665 cm4.
PRIMER 11
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega kloroforma (oblika A)
i) Paroksetin hidroklorid kloroformski solvat
Paroksetinsko prosto bazo (8,54 g) raztopimo v kloroformu (30 ml) in ob mešanju dodamo raztopino plinskega klorovodika (1,05 g), raztopljenega v kloroformu (10 ml). Po 5 minutah ni znaka kristalizacije, tako bistri raztopini dodamo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A. Po 15 minutah še vedno ni znaka kristalizacije, tako skozi raztopino prevajamo mehurčke plinskega klorovodika, dokler ne izgine oranžna barva. Po 1 uri lahko vidimo znake zelo počasne kristalizacije in z očesom so vidni veliki iglasti kristali. Zmes pustimo kristalizirati v zamašeni buči nadaljnjo uro, nato filtriramo in sušimo pri sobni temepraturi v vakuumskem desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Masa produkta: 5,65 g. Vsebnost kloroforma (določena z NMR) 12,5 m/m. IR spekter kaže karakterističen trak pri 667 cm4.
Majhen vzorec damo v vakuumsko peč, nastavljeno pri 50 °C, in nadalje sušimo.
NMR analiza dobljenega produkta kaže na prisotnost 3,4 % kloroforma m/m.
ii) Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika A)
Vzorec kloroformskega solvata, ki vsebuje 12,5 % kloroforma (2,0 g), mešamo 10 minut v vodi (8 ml), filtriramo in sušimo v vakuumski peči pri 50 °C preko noči. Masa produkta: 1,09 g. NMR analiza pokaže prisotnost približno 0,8 % kloroforma m/m. IR spekter ustreza spektru paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A in kaže karakterističen trak pri 665 cm1.
PRIMER 12
Paroksetin hidroklorid anhidridat (oblika C)
Paroksetinsko prosto bazo (8,5 g) raztopimo v etil acetatu (40 ml) in prevajamo mehurčke klorovodika, dokler se masa buče in vsebine ne poveča za 1,1 g. Po 15 minutah ni znaka kristalizacije, tako bistri raztopini dodamo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A. Po mešanju še 1 uro lahko vidimo znake zelo počasne kristalizacije. Zmes pustimo mešati preko noči, da se kristalizira v zamašeni buči, nato filtriramo in sušimo pri sobni temperaturi v vakuumskem desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Masa produkta: 7,56 g. Vsebnost etil acetata (določeno z NMR) 0,4 % m/m. IR spekter je različen tako od paroksetin hidroklorid hemihidrata kot tudi anhidrata oblike A in je v skladu z IR spektrom, dobljenim v primeru 8.
PRIMER 13
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega propan-l-ola (oblika Al
i) Priprava paroksetin hidroklorid propan-l-olnega solvata
Paroksetinsko prosto bazo (10,6 g) raztopimo v propan-l-olu (30 ml) in v raztopino vodimo plinski klorovodik (1,25 g). V toplo raztopino damo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike B in ultrasonificiramo, nakar bledo rdeča raztopina hitro kristalizira. Gosto suspenzijo razredčimo s propan-l-olom (25 ml), filtriramo, pri čemer se izogibamo prevelikemu izpostavljanju atmosferski vlagi, in produkt sušimo v vakuumu nad fosforjevim pentoksidom.
Dobitek 10,3 g.
Analiza z NMR kaže prisotnost približno 7 mas.% propan-l-ola. IR spekter (Nujol muli) kaže, da produkt ni oblika B, ampak solvatirana vrsta s signifikantnim trakom pri okoli 667 cm'1. Propan-l-olni solvat tudi da distinktiven vzorec rentgenske praškaste difrakcije.
ii) Priprava paroksetin hidroklorid anhidrata (oblika A)
Paroksetin hidroklorid propan-l-olni solvat (5,24 g) mešamo v vodi (25 ml) 10 minut. Zmes filtriramo in produkt izperemo z vodo (10 ml). Kristale sušimo v visokem vakuumu nad fosforjevim pentoksidom pri 50 °C.
Dobitek: 4,35 g.
IR spekter (Nujol muli) potrjuje, da je produkt anhidrat oblika A. Analiza z NMR kaže prisotnost okoli 0,25 mas.% propan-l-ola.
PRIMER 14
Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika D)
i) Priprava paroksetin hidroklorid toluenskega solvata
Paroksetin hidroklorid hemihidrat (100 g) mešamo pod refluksom v toluenu (1000 ml) in odstranimo vodo ob uporabi aparata Dean and Stark. Raztopino pustimo ohladiti, ji dodamo kali paroksetin hidroklorida oblike A in ultrasonificiramo. Kristalizacije ne povzročimo, vendar še po mešanju 40 minut pri sobni temperaturi vsebina buče nenadoma strdi v gosto pasto. Produkt zberemo s filtriranjem in sušimo v vakuumu nad fosforjevim pentoksidom.
Analiza produkta z NMR pokaže prisotnost okoli 10 % m/m toluena. Toluenski solvat daje dinstinktiven IR spekter, ki kaže karakteristični trak pri 672 cm'1.
Gornji postopek ponovimo, pri čemer dodamo kali toluenskega solvata, ter produkt posušimo v vakuumu nad fosforjevim pentoksidom.
Dobitek toluenskega solvata 106,7 g.
Analiza produkta z NMR pokaže prisotnost okoli 10 % m/m toluena. Produkt daje distinktiven rentgenski praškasti difraktogram.
ii) Desolvacija toluenskega solvata
Toluenski solvat (20,0 g) segrevamo 18 ur pri 80 °C v vakuumu nad fosforjevim pentoksidom. Analiza z NMR kaže prisotnost okoli 0,3 % m/m toluena.
Vsebnost vode: 0,08 % (KF).
Tal.: okoli 125 °C.
PRIMER 15
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega tetrahidrofurana (oblika A)
i) Paroksetin hidroklorid tetrahidrofuranski solvat
Paroksetinsko prosto bazo (10,26 g) raztopimo v suhem tetrahidrofuranu (35 ml) in z živahnim mešanjem dodamo raztopino plinskega klorovodika (1,3 g), raztopljenega v suhem tetrahidrofuranu (15 ml). Po kratkem času, ko raztopina ostane bistra, se začne hitra kristalizacija, tako da v nekaj minutah postane zmes nemešljiva. Po še pol ure produkt zberemo s filtriranjem in posušimo pri sobni temperaturi v vakuumskem desikatorju, ki vsebuje fosforjev pentoksid.
Masa produkta: 12,31 g. Vsebnost tetrahidrofurana (določen z NMR) 11,4 % m/m. IR spekter kaže karakteristični solvatni trak pri 667 cm'1.
Majhen vzorec damo v vakuumsko peč, nastavljeno pri 50 °C, in sušimo preko vikenda. NMR analiza dobljenega produkta pokaže prisotnost 1,3 % tetrahidrofurana m/m.
ii) Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika A)
Vzorec tetrahidrofuranskega solvata, ki vsebuje 11,4 % tetrahidrofurana (5,0 g) mešamo 10 minut v vodi (20 ml), filtriramo in sušimo v vakuumski peči pri 50 °C. Masa produkta: 3,79 g. NMR analiza pokaže prisotnost približno 0,02 % tetrahidrofurana m/m. IR spekter ustreza spektru paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A in kaže karakteristični trak pri 665 cm'1.
PRIMER 16
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega propan-2-ola (oblika A)
Paroksetin hidroklorid propan-2-olni solvat (70 mg, ki vsebuje 11,6 % propan-2-ola) (primera 2 ali 3) obdelujemo s tokom ogljikovega dioksida (3 ml/min, 55 °C in 35 barov) po 30 minutah je vsebnost propan-2-ola zmanjšana na 5,2 % in po skupaj 120 minutah je nadalje zmanjšana na 0,4 %. Temperaturo nato dvignemo na 75 °C in po 30 minutah ugotovimo, da je vsebnost propan-2-ola 0,13 %. Po še 60 minutah pri 75 °C je vsebnost propan-2-ola 0,07 %.
V ločenem poskusu ekstrahiramo 70 mg propan-2-olnega solvata z ogljikovim dioksidom (3 ml/min, 75 °C in 35 barov). Po 150 minutah ugotovimo, da je vsebnost propan-2-ola 0,19 %. Ta poskus ponovimo pri večjem vzorcu solvata (350 mg) ob enakih pogojih in ugotovimo, daje vsebnost propan-2-ola po 150 minutah 0,16 %.
PRIMER 17
Kristalizacija paroksetin hidroklorid anhidrata oblike C iz 2-butanona z dodatkom kali
Paroksetin hidroklorid anhidrat obliko C (7,0 g) segrevamo do vrenja v brezvodnem 2-butanonu (40 ml) in raztopino pustimo ohladiti na okoli 40 °C. Dodamo kali oblike C in mešano zmes pustimo ohladiti do sobne temperature. Produkt zberemo s filtriranjem, izperemo z brezvodnim 2-butanonom (20 ml) in sušimo v peči pri 100 °C.
Masa posušenega produkta 5,95 g.
Tal.: 162-163 °C.
IR spekter (Nujol muli) je v skladu s paroksetin hidroklorid anhidratom oblike C.
PRIMER 18
Kristalizacija paroksetin hidroklorida iz toluena z dodatkom kali
Paroksetin hidroklorid anhidrat obliko C (20,0 g) raztopimo v vrelem toluenu (200 ml) in v vsako od 4 stožčastih buč dodamo približno 50 ml raztopine. Vsako bučo spet segrejemo do vrenja, pustimo, da nekaj toluenskih par odrefluktira, da odstranimo kali. Bučo 1 takoj zatesnimo z zamaškom iz motnega stekla in postavimo na stran, da se ohladi. Preostale buče zatesnimo s folijo in pustimo, da se nekoliko ohladijo, preden dodamo kristalne kali, kot sledi:
V bučo 2 dodamo kali paroksetin hidroklorid toluenskega solvata.
V bučo 3 dodamo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike B.
V bučo 4 dodamo kali paroksetin hidroklorid anhidrata oblike C.
Dodane kali ostanejo neraztopljene. Buče zatesnimo z zamaški iz motnega stekla, rahlo mešamo nekaj sekund, nato postavimo na stran, da se hladijo. Opazimo, da pride v buči 2 zelo zlahka do kristalizacije, medtem ko v bučah 3 in 4 pride do kristalizacije bolj počasi. V tem trenutku ostane buča 1 popolnoma bistra in vse 4 buče pustimo pri sobni temperaturi preko noči. Naslednje jutro buča 1 vsebuje le nekaj kristalov, medtem ko je prišlo v bučah 2, 3 in 4 do močne kristalizacije.
Bučo 1 mešamo rahlo nekaj ur, med tem časom pa kristalizira večina paroksetin hidroklorida.
Produkt iz vsake buče zberemo s filtriranjem in sušimo pri 50 °C v vakuumu.
Buča 1 (brez kali) masa produkta: videz:
IR spekter: tal.:
4,25 g kratke igle/paličice v skladu s paroksetin hidroklorid anhidratom oblika C 161-162 °C
Buča 2 (kali toluenskega solvata) masa produkta: videz:
IR spekter: vsebnost topila: tal.:
3,80 g dolge fine igle v skladu s paroksetin hidroklorid toluenskim solvatom 11 % m/m toluena z NMR začetna talina pri okoli 70 °C, sledi pa ponovna strditev in nadaljnja talina pri 161-162 °C
Buča 3 (kali anhidrata oblika B) masa produkta: videz:
IR spekter: vsebnost topila: tal.:
4,20 g igle v skladu s paroksetin hidroklorid anhidratom oblika B 0,8 % m/m toluena z NMR 138-140 °C
Buča 4 (kali anhidrata oblika C) masa produkta: videz:
IR spekter: vsebnost topila: tal.:
4,93 g igle v skladu s paroksetin hidroklroid anhidratom oblika C 0,8 % m/m toluena z NMR 161-162 °C
PRIMER 19
Kristalen paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega propan-2-ola (oblika A)
V vakuumski peči posušen paroksetin hidroklorid propan-2-olni solvat, ki vsebuje 2,6 % propan-2-ola (1 g), damo v stekleno cevko. Cevko potopimo v vodno kopel, nastavljeno pri 50 °C, in skozi vzorec vodimo plinski dušik, nasičen z vodno paro pri temperaturi 40 °C. Po 10 urah odstranimo majhen vzorec in analiziramo z NMR, ki pokaže, da je nivo propan-2-ola padel na 2,0 %. Temperaturo kopeli, ki obdaja cevko, povečamo na 80 °C in temperaturo, pri kateri nasitimo plin, ki ga vodimo skozi vzorec, povečamo na 70 °C. Po 10 urah spet vzorčimo vsebnost cevke in analiziramo z NMR, ki pokaže, daje nivo propan-2-ola padel nadalje na 1,0 %.
PRIMER 20
Paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega acetona (oblika A)
i) Priprava paroksetin hidroklorid acetonskega solvata
Suspenzijo paroksetin hidroklorid anhidrata oblike C (prizme) (5,0 g) v acetonu (75 ml) segrevamo do vrenja, da dobimo maso finih igel. Bučo zatesnimo in pustimo stati preko noči pri sobni temperaturi. Topilo odstranimo pri nizki temperaturi ob uporabi rotacijskega uparjalnika in nadomestimo s heksanom (100 ml). Topilo spet odstranimo pri nizki temperaturi, da dobimo acetonski solvat kot kristalni ostanek. Analiza z NMR pokaže prisotnost acetona (12,2 mas. %) in IR spekter (Nujol muli) pokaže karakteristična trakova pri 667 in 1714 cm1.
ii) Priprava paroksetin hidroklorid anhidrata (oblika A) iz acetonskega solvata
Paroksetin hidroklorid obliko C (5,3 g) pretvorimo v acetonski solvat po podobnem postopku, kot je opisan zgoraj. Dodamo vodo (50 ml) in dobljeno suspenzijo rahlo stresamo 10 minut. Belo trdno snov zberemo s filtriranjem, temeljito odcedimo in sušimo v vakuumski peči pri 50 °C. Dobitek 4,60 g. Vsebnost acetona (NMR) 0,1 mas.%. IR spekter (Nujol muli) je v skladu s tistim standardnega vzorca paroksetin hidroklorid anhidrata oblike A.
PRIMER 21
Paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika D)
i) Priprava paroksetin hidroklorid toluenskega solvata
Brezvodno raztopino paroksetin hidroklorida v toluenu pripravimo z refluktiranjem zmesi paroksetin hidroklorid hemihidrata v toluenu v aparatu Dean and Stark, dokler ne moremo zbrati več vode. Raztopino pustimo ohladiti in dodamo kali paroksetin hidroklorid toluenskega solvata. Produkt zberemo s filtriranjem, izperemo s toluenom in sušimo v vakuumski peči pri 50 °C. Analiza z NMR pokaže prisotnost 18 mas.% toluena. IR spekter, registriran pri 22 °C ob uporabi spektrometra PerkinElmer 1720Χ FT-IR, priključenega na mikroskop Spectra-Tech IR-Plan, je prikazan na sl. 10A in 10B.
ii) Priprava paroksetin hidroklorid anhidrata oblike D
Majhen vzorec paroksetin hidroklorid toluenskega solvata (vsebnost toluena 18 % m/m) segrevamo pri 80 °C in dobljeni paroksetin hidroklorid anhidrat oblika D preiskujemo z IR mikrospektrometrijo ob uporabi spektrometra Perkin-Elmer 1720Χ FT-IR, priključenega na mikroskop Spectra-Tech IR-Plan. Dobljeni IR spekter je prikazan na sl. 11A in 11B.

Claims (18)

1. Paroksetin hidroklorid anhidrat, brez vezanega propan-2-ola.
2. Paroksetin hidroklorid anhidrat, brez vezanega organskega topila.
3. Paroksetin hidroklorid anhidrat, brez vezanega propan-2-ola, s pridržkom, da je različen ob oblike Z.
4. Paroksetin hidroklorid solvati, različni od propan-2-olnega solvata.
5. Paroksetin hidroklorid solvati, kot so definirani v zahtevku 4, označeni s tem, da solvat izberemo iz skupine, v kateri so alkoholi, različni od propan-2-ola, organske kisline, organske baze, nitrili, ketoni, etri, klorirani ogljikovodiki in ogljikovodiki.
6. Paroksetin hidroklorid solvat, kot je definiran v zahtevku 4, označen s tem, da solvat izberemo iz skupine, v kateri so propan-l-ol, etanol, ocetna kislina, piridin, acetonitril, aceton, tetrahidrofuran, kloroform in toluen.
7. Paroksetin hidroklorid anhidrat, brez vezanega propan-2-ola, v čisti obliki.
8. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 1, v obliki A, označen s tem, da ima tališče okoli 123-125 °C, in ima signifikantne IR trakove (sl. 1) pri okoli 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm'1 ter DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum pri okoli 126 °C ob uporabi odprte posode in maksimum pri okoli 121 °C ob uporabi zaprte posode; ima tudi rentgenski difraktogram, vključno s karakterističnimi piki pri 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 stopinjah 2 theta, in NMR spekter trdnega stanja, vključno s karakterističnimi piki pri 154,3,149,3,141,6,138,5 ppm.
9. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 1, v obliki B, označen s tem, da ima tališče okoli 138 °C, in ima signifikatne IR trakove, (sl. 2) pri okoli 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182,1230, 1274,1304,1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm'1; DSC eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum okoli 137 °C tako v odprti kot tudi v zaprti posodi; ima tudi rentgenski difraktogram, vključno s karakterističnimi piki pri
5,7, 11,3, 12,4, 14,3 stopinjah 2 theta, in NMR spekter trdnega stanja, vključno s karakterističnimi piki pri 154,6,148,3, 150,1,141,7,142,7,139,0 ppm.
10. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 1, v obliki C, označen s tem, da ima tališče okoli 164 °C, in ima signifikantne IR trakove (sl. 3) pri okoli 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm4; DCS eksoterm, merjen pri 10 °C na minuto, kaže maksimum okoli 161 °C tako v odprti kot tudi v zaprti posodi; ima tudi rentgenski difraktogram, vključno s karakterističnimi piki pri 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 stopinjah 2 theta, in NMR spekter trdnega stanja, vključno s karakterističnimi piki pri 154,0,148,5,143,4,140,4 ppm.
11. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 1, v obliki D, označen s tem, da obstoji kot polkristalna trdna snov s tališčem okoli 125 °C, in oblika D je tudi označena s tem, da ima podobne fizikalne karakteristike, kadar jo pripravimo iz toluenskega prekurzorskega solvata, pri čemer ima toluenski prekurzorski solvat signifikantne IR trakove pri okoli 1631, 1603,1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221,1185,1168,1140,1113,1101,1076,1037,1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 in 465 cm'1 in karakteristične rentgenske difrakcijske pike pri 7,2, 9,3,12,7 in 14,3 stopinjah 2 theta.
12. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 8, označen s tem, da je v obliki igel.
13. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 9, označen s tem, da je v obliki igel.
14. Paroksetin hidroklorid anhidrat, kot je definiran v zahtevku 10, označen s tem, da je v obliki igel ali prizem.
15. Spojina, kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da jo izberemo iz skupine, v kateri so kristalni paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega piridina (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezane ocetne kisline (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega acetonitrila (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika B), paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika C), paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega acetona (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega etanola (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega kloroforma (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika C), paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega propan-l-ola (oblika A), paroksetin hidroklorid anhidrat (oblika D) in paroksetin hidroklorid anhidrat, v bistvu brez vezanega tetrahidrofurana (oblika A).
16. Postopek za pripravo paroksetin hidroklorid anhidrata, ki je brez propana-2-ola, označen s tem, da kristaliziramo paroksetin hidroklorid v bodisi
i) organskem topilu ali zmesi organskih topil, ki tvorijo solvat s paroksetin hidrokloridom in ki se jih ne da odstraniti z običajnimi sušilnimi tehnikami; bodisi ii) v organskem topilu ali zmesi organskih topil, ki tvorijo ali ne tvorijo solvata s paroksetin hidrokloridom, ki pa se jih da odstraniti z običajnim sušenjem v vakuumski peči;
nato v primeru i) premestimo solvatirano topilo ali topila ob uporabi premestitvenega sredstva in v primeru ii) z odstranitvijo topila.
17. Postopek za pripravo paroksetin hidroklorid solvatov, različnih od propan-2olnega solvata, označen s tem, da kristaliziramo paroksetin hidroklorid v organskem topilu ali zmesi topil, ki tvorijo solvat s paroksetin hidrokloridom in ki se ne dajo odstraniti z običajnimi tehnikami sušenja.
18. Postopek za pripravo paroksetin hidroklorid anhidrata, brez vezanega organskega topila, označen s tem, da premestimo solvatirano topilo ali topila iz paroksetin hidroklorid solvata ob uporabi premestitvenega sredstva.
SI9600378A 1995-02-06 1996-02-05 Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila SI21923B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502297.6A GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-02-06 Novel compound
GBGB9503112.6A GB9503112D0 (en) 1995-02-17 1995-02-17 Novel compound
GBGB9509807.5A GB9509807D0 (en) 1995-05-15 1995-05-15 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI21923A true SI21923A (sl) 2006-06-30
SI21923B SI21923B (sl) 2006-12-31

Family

ID=27267578

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600036A SI9600036B (sl) 1995-02-06 1996-02-05 Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila
SI9600378A SI21923B (sl) 1995-02-06 1996-02-05 Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600036A SI9600036B (sl) 1995-02-06 1996-02-05 Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila

Country Status (47)

Country Link
EP (3) EP1378508A1 (sl)
JP (2) JP2915338B2 (sl)
KR (1) KR100289885B1 (sl)
CN (3) CN1289496C (sl)
AR (2) AR001982A1 (sl)
AT (1) AT407528B (sl)
AU (2) AU4786496A (sl)
BE (1) BE1009112A3 (sl)
BG (1) BG62967B1 (sl)
BR (1) BR9600534A (sl)
CA (4) CA2210023C (sl)
CH (3) CH689229A5 (sl)
CZ (1) CZ297171B6 (sl)
DE (3) DE19603797C2 (sl)
DK (2) DK11996A (sl)
DZ (1) DZ1989A1 (sl)
ES (1) ES2114471B1 (sl)
FI (3) FI111544B (sl)
FR (1) FR2730232B1 (sl)
GR (1) GR1002466B (sl)
HK (1) HK59397A (sl)
HU (1) HUP9600255A1 (sl)
IE (1) IE80500B1 (sl)
IL (1) IL117035A (sl)
IT (1) IT1289532B1 (sl)
LU (1) LU88711A1 (sl)
LV (1) LV11618B (sl)
MA (1) MA23802A1 (sl)
MC (1) MC2411A1 (sl)
MX (1) MX9600484A (sl)
MY (1) MY132529A (sl)
NL (1) NL1002248C2 (sl)
NO (3) NO301009B1 (sl)
NZ (1) NZ280943A (sl)
OA (1) OA10261A (sl)
PL (1) PL189247B1 (sl)
PT (1) PT101827B (sl)
RO (1) RO112426B1 (sl)
RU (1) RU2125052C1 (sl)
SE (1) SE521084C2 (sl)
SG (1) SG43787A1 (sl)
SI (2) SI9600036B (sl)
SK (1) SK283608B6 (sl)
TR (1) TR199600096A2 (sl)
TW (1) TW503238B (sl)
UA (1) UA49796C2 (sl)
WO (1) WO1996024595A1 (sl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
DE69739561D1 (de) 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0937152A2 (en) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
AU3108097A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Synthon B.V. 4-phenylpiperidine compounds
EP0987256B1 (de) * 1997-08-08 2001-10-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2847199A (en) * 1998-03-16 1999-10-11 Smithkline Beecham Plc Crystalline form of paroxetine
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
JP3796351B2 (ja) 1998-04-13 2006-07-12 住友化学株式会社 パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
IL141286A0 (en) * 1998-08-07 2002-03-10 Smithkline Beechmam Plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
PT1135383E (pt) * 1998-11-30 2004-04-30 Smithkline Beecham Plc Solvatos mistos de propan-2-ol de paroxetina
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1161241B1 (de) * 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919001D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923439D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923445D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
JPWO2002022609A1 (ja) * 2000-09-14 2004-01-22 旭硝子株式会社 実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法
EP1482939A4 (en) * 2002-02-22 2005-10-12 Teva Pharma PREPARATION OF PAROXETIN WITH NEW INTERMEDIATE PRODUCTS
KR20080055990A (ko) * 2005-11-22 2008-06-19 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시나칼셋 ＨＣｌ의 결정형 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
WO1992009281A2 (en) * 1990-11-24 1992-06-11 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI960203A1 (it) 1997-08-05
CN1216055C (zh) 2005-08-24
JP2915338B2 (ja) 1999-07-05
KR100289885B1 (ko) 2001-05-15
FR2730232A1 (fr) 1996-08-09
BG100333A (bg) 1996-08-30
NO301009B3 (sl) 2003-01-06
HUP9600255A1 (en) 1997-03-28
NO311519B1 (no) 2001-12-03
CA2210022C (en) 2005-09-13
KR960031409A (ko) 1996-09-17
CA2168829C (en) 1997-12-16
LU88711A1 (fr) 1996-08-23
CA2211522C (en) 1999-12-07
NO301009B1 (no) 1997-09-01
IT1289532B1 (it) 1998-10-15
FI20030370A (fi) 2003-03-12
LV11618B (en) 1997-04-20
AU4786496A (en) 1996-08-27
IE80500B1 (en) 1998-08-12
WO1996024595A1 (en) 1996-08-15
NO970939L (no) 1996-08-07
IL117035A0 (en) 1996-09-12
FI111544B (fi) 2003-08-15
AT407528B (de) 2001-04-25
GR1002466B (el) 1996-11-06
FI960519A (fi) 1996-08-07
PT101827B (pt) 1997-08-29
CN1143643A (zh) 1997-02-26
FI960519A0 (fi) 1996-02-05
AU4332896A (en) 1996-08-15
EP1136490B1 (en) 2004-01-07
NO960472L (no) 1996-08-07
SE521084C2 (sv) 2003-09-30
UA49796C2 (uk) 2002-10-15
NO20015070L (no) 1996-08-07
SG43787A1 (en) 1997-11-14
CN1090187C (zh) 2002-09-04
SI9600036B (sl) 2006-12-31
LV11618A (lv) 1996-12-20
CZ32096A3 (en) 1996-08-14
MY132529A (en) 2007-10-31
JPH11228571A (ja) 1999-08-24
MA23802A1 (fr) 1996-10-01
ATA21096A (de) 2000-08-15
NO960472D0 (no) 1996-02-05
BG62967B1 (bg) 2000-12-29
JPH08245620A (ja) 1996-09-24
CA2211522A1 (en) 1996-08-07
AU701518B2 (en) 1999-01-28
DK200100223A (sl) 2001-02-12
CH689229A5 (de) 1998-12-31
EP1378508A1 (en) 2004-01-07
ITMI960203A0 (sl) 1996-02-05
SK283608B6 (sk) 2003-10-07
FI20030162A (fi) 2003-02-03
HK59397A (en) 1997-05-16
BE1009112A3 (fr) 1996-11-05
MX198371B (sl) 2000-08-29
SE9600406L (sv) 1996-08-07
EP0808314A1 (en) 1997-11-26
RO112426B1 (ro) 1997-09-30
SI9600036A (en) 1996-10-31
TR199600096A2 (tr) 1996-08-21
CA2210023A1 (en) 1996-08-07
DE69631298D1 (de) 2004-02-12
TW503238B (en) 2002-09-21
HU9600255D0 (en) 1996-03-28
CH689804A5 (de) 1999-11-30
AR001982A1 (es) 1998-01-07
ES2114471A1 (es) 1998-05-16
MX9600484A (es) 1997-01-31
DK11996A (da) 1996-08-07
DZ1989A1 (fr) 2002-10-15
DE69621777D1 (de) 2002-07-18
DE19603797A1 (de) 1996-08-14
CN1636993A (zh) 2005-07-13
NL1002248C2 (nl) 1996-09-11
ES2114471B1 (es) 1999-08-16
DE69621777T2 (de) 2003-01-02
NZ280943A (en) 1997-01-29
DE69631298T2 (de) 2004-11-18
NL1002248A1 (nl) 1996-08-06
PL189247B1 (pl) 2005-07-29
AR036856A2 (es) 2004-10-06
CA2210022A1 (en) 1996-08-07
CN1310180A (zh) 2001-08-29
SK14396A3 (en) 1996-11-06
NO20015070D0 (no) 2001-10-18
CA2210023C (en) 1999-02-09
SE9600406D0 (sv) 1996-02-05
RU2125052C1 (ru) 1999-01-20
AU701518C (en) 2006-12-07
NO970939D0 (no) 1997-02-28
IE960104A1 (en) 1996-08-07
PT101827A (pt) 1996-09-30
DE19603797C2 (de) 1998-11-12
OA10261A (en) 1997-09-19
PL312646A1 (en) 1996-08-19
CA2168829A1 (en) 1996-08-07
CH688353A5 (de) 1997-08-15
IL117035A (en) 2000-02-29
CN1289496C (zh) 2006-12-13
FR2730232B1 (fr) 1997-08-01
MC2411A1 (fr) 1996-12-02
EP0808314B1 (en) 2002-06-12
SI21923B (sl) 2006-12-31
EP1136490A1 (en) 2001-09-26
BR9600534A (pt) 1997-05-13
CZ297171B6 (cs) 2006-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI21923A (sl) Paroksetin hidroklorid anhidrat brez vezanega organskega topila
US6133289A (en) Paroxetine hydrochloride form A or C
GB2297550A (en) Forms of paroxetine hydrochloride
AU740561B2 (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate
CA2211521A1 (en) Novel paroxetine hydrochlorine anhydrate forms
LT4100B (en) Paroxetine hydrochloride anhydrate and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20061027

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20131112