FR2730232A1 - Anhydrate de chlorhydrate de paroxetine pratiquement depourvu de propane-2-ol lie, son application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne différentes formes d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de solvants organiques liés. Elle concerne également des procédés pour leur préparation, au moyen d'intermédiaires nouveaux. Application: utilisation d'une composition contenant ces composés pour le traitement et/ou la prévention de certaines maladies par administration à un patient.

Description

La présente invention a pour objet des composés

nouveaux, des procédés pour leur préparation et leur utilisa-

tion dans le traitement de troubles médicaux.

Le document EP-B-223403 (Beecham Group plc) décrit l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine et son

utilisation dans le traitement de certains troubles médicaux.

L'exemple 8 figurant dans ce document décrit la préparation

de l'anhydrate, ou forme anhydre, de chlorhydrate de paroxé-

tine sous forme de plaquettes fondant à 118 C et présentant des bandes IR à 890, 1200, 1490, 3400 et 3660 cm-1, par cristallisation dans un solvant contenant de l'eau. Cette substance est désignée ci-après sous le nom de forme Z. La

répétition ultérieure de la préparation décrite dans l'exem-

ple 8 n'a pas permis d'obtenir un quelconque type d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, et il n'existe à aucun endroit

dans le document une description nette d'une quelconque autre

voie ou modification du procédé qui permettrait d'engendrer l'anhydrate. L'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine est également sensé être décrit dans le International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 à 143, publié par Elsevier. Il est indiqué que l'anhydrate est produit par cristallisation du chlorhydrate de paroxétine à partir de propane-2-ol anhydre. La répétition ultérieure de ce procédé a eu pour résultat un produit de solvatation du chlorhydrate de paroxétine et de propane-2-ol. Cela signifie qu'il existe dans le produit du propane-2-ol lié. Ce propane-2-ol lié ne peut être éliminé par des techniques classiques de séchage

tel que le séchage à l'étuve sous vide.

De l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol lié n'a pas été décrit dans la littérature, et il n'existe aucun procédé qui permettrait d'obtenir un tel produit comme résultat inévita- ble. Un procédé de préparation d'anhydrate de chlorhydrate de35 paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol lié a été trouvé à présent. En outre, de manière inattendue, il a été trouvé quatre formes nouvelles d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine ainsi que des procédés pour leur préparation. Ces formes sont désignées respectivement ci-après par A, B, C et D. Les résultats de caractérisation des formes A, B, C et D ne correspondent pas aux résultats de caractérisation

indiqués dans l'exemple 8 du document EP-A-223403.

En conséquence, la présente invention propose de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement

dépourvu de propane-2-ol lié.

La présente invention propose également de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement

dépourvu de solvant organique lié.

La présente invention propose également de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol, sous réserve que cet anhydrate soit autre que la forme Z. L'expression "pratiquement dépourvu de solvant organique lié" est destinée à indiquer la présence d'une quantité inférieure à la quantité de propane-2-ol qui resterait à l'état solvaté, c'est-à-dire lié, à l'intérieur

du réseau cristallin du produit dans des conditions classi-

ques de séchage à l'étuve sous vide.

La présente invention propose également des produits de solvatation de chlorhydrate de paroxétine autres que le produit de solvatation formé avec le propane-2-ol coumme précurseurs dans la préparation d'un anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de solvant organique lié. Des exemples de ces produits de solvatation comprennent des produits de solvatation formés avec des alcools (autres que le propane-2-ol) tels que le propane-l-ol et l'éthanol; des produits de solvatation formés avec des organiques tels que l'acide acétique; des produits de solvatation formés avec des bases organiques tels que la pyridine; des produits de solvatation formés avec des

nitriles tels que l'acétonitrile; des produits de solvata-

tion formés avec des cétones telles que l'acétone; des produits de solvatation formés avec des éthers tels que le tétrahydrofuranne et des produits de solvatation formés avec5 des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ainsi que des produits de solvatation d'hydrocarbures tels que le toluène. De préférence, l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol lié est

produit sous une forme pratiquement pure. De manière convena- ble, de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratique-

ment dépourvu de propane-2-ol lié est fourni en une pureté de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine supérieure à 50 %, avantageusement supérieure à 60 %, plus avantageusement15 supérieure à 70 %, mieux encore supérieure à 80 % et notam- ment supérieure à 90 %. De préférence, l'anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine est produit sous une forme pratiquement pure, ce qui signifie que l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-20 2-ol lié est pur à plus de 95 %.

Il doit être entendu que la présente invention comprenant de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol lié peut contenir également de l'eau non liée, c'est-à-dire de l'eau qui est

autre que l'eau de cristallisation.

De manière classique, la quantité de solvant organique lié, en poids/poids, est inférieure à 2,0 %, avantageusement inférieure à 1,8 %, plus avantageusement

inférieure à 1,5 %, mieux encore inférieure à 1,0 %, notam-

ment inférieure à 0,5 % et de préférence inférieure à 0,1 %.

En général, tous les pourcentages indiqués dans la présente invention sont exprimés en poids/poids, sauf

indication contraire.

Les formes préférées d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol lié ou pratiquement dépourvu de solvant organique lié comprennent: i) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sous forme A; (telle qu'elle est définie ci- après) ii) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sous forme B; (telle qu'elle est définie ci-après) iii) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sous forme C; (telle qu'elle est définie ci-après) iv) l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine sous

forme D; (telle qu'elle est définie ci-après).

Les formes d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine peuvent être différenciées les unes des autres et de la substance formée en résultat de la mise en oeuvre des modes opératoires mentionnés dans le document EP-B-0223403 et le International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 à 143, par la formule cristalline, l'analyse du solvant ou des techniques telles que l'analyse infrarouge (IR), le point de fusion, la diffraction des rayons X, l'analyse par résonance magnétique nucléaire (RMN), l'analyse par calorimétrie différentielle (DSC), la microscopie et n'importe quelle autre technique analytique permettant de différencier une

forme d'une autre.

Par exemple, la forme A pratiquement dépourvue de solvant peut être différenciée des autres formes par les résultats analytiques suivants. La forme A a un point de fusion d'environ 123 à 125 C lorsqu'elle est obtenue en une pureté similaire à celle de la matière décrite dans l'exemple 1, qui peut être déterminée par des procédés classiques tels que la chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) et des bandes IR significatives (figure 1) à environ

513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839,

888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134,

1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604,

3402, 3631 cm-1.

Le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 CW par minute, présente un maximum à environ 126 C en utilisant un bac ouvert et un maximum d'environ 121 C en utilisant un bac clos. La forme A présente également un diffractogramme des rayons X pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 4; par exemple, il existe des pics caractéristiques à 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 degrés 2 thêta et un spectre de RMN à semiconducteurs pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 7, par exemple avec des pics caractéristiques à

154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

La forme B pratiquement dépourvue de solvant peut être différenciée des autres formes par les résultats analytiques suivants, ce qui signifie qu'elle a un point de fusion d'environ 138 C lorsqu'elle est obtenue en une pureté similaire à celle de la substance décrite dans l'exemple 7 qui peut être déterminée par des procédés classiques tels que la CLHP et des bandes IR significatives (figure 2) à environ

538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938,

970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230,

1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm-1.

Le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 100C par minute, présente un maximum d'environ 137 C dans un bac ouvert et dans des bacs clos. La forme B présente également un diffractogramme des rayons X pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 5; par exemple, il existe des pics caractéristiques à 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 degrés 2 thêta et un spectre de RMN à semiconducteurs pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 8, par exemple avec des pics caractéristiques à 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7,

139,0 ppm.

La forme C peut être différenciée des autres formes par les résultats analytiques suivants, ce qui signifie qu'elle a un point de fusion d'environ 164 C lorsqu'elle est obtenue en une pureté similaire à celle de la substance décrite dans l'exemple 8, qui peut être déterminée par des procédés classiques tels que la CHLP, et a des bandes IR significatives (figure 3) à environ 540, 574, 615, 674,

720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034,

1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540,

1558, 1598, 1652 cm-1.

Le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C par minute, présente un maximum d'environ 161 C dans un bac

ouvert et un bac clos.

La forme C présente également un diffractogramme des rayons X pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 6; par exemple, il existe des pics caractéristiques à 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 degrés 2 thêta et un spectre de RMN à semiconducteurs pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 7, par exemple avec des pics caractéristiques

à 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

La forme D peut être différenciée des autres formes par les résultats analytiques suivants, ce qui

signifie qu'elle existe sous forme d'une matière solide semi-

cristalline ayant un point de fusion d'environ 125 C lors-

qu'elle est obtenue en une pureté similaire à celle de la substance décrite dans l'exemple 14, la détermination pouvant

être effectuée par des procédés classiques tels que la CLHP.

La forme D peut également être caractérisée par des caractéristiques physiques pratiquement similaires lorsqu'elle est préparée à partir d'un produit de solvatation de précurseur de toluène en utilisant les procédés décrits de manière générale dans la présente invention, ledit produit de solvatation de précurseur dans le toluène présentant des bandes IR significatives d'environ 1631, 1603, 1555, 1513,

1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113,

1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818,

783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 et 465 cm-1, et des pics de diffraction des rayons X caractéristiques à 7,2,

9,3, 12,7 et 14,3 degrés 2 thêta.

La question de la forme particulière sous laquelle existe un échantillon particulier d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine peut être déterminé aisément par l'homme de l'art en utilisant des techniques classiques avec

référence aux résultats présentés ci-dessus, à ceux mention-

nés dans les exemples et par n'importe quels autres moyens classiques. De préférence, les formes A et B existent sous forme d'aiguilles et la forme C existe sous forme d'aiguilles

ou de prismes.

La présente invention propose également un procédé de préparation d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol, qui comprend la cristallisation de chlorhydrate de paroxétine dans: i) un solvant organique ou un mélange de solvants

organiques formant un produit de solvatation avec le chlorhy-

drate de paroxétine et qui ne peut être éliminé par des techniques classiques de séchage; ou ii) un solvant organique ou mélange de solvants organiques qui forme ou qui ne forme pas de produit de solvatation avec le chlorhydrate de paroxétine mais qui peut être éliminé par un séchage classique à l'état sous vide; puis dans le cas de i), le déplacement du ou des solvants solvatés en utilisant un agent de déplacement et,

dans le cas de ii), l'élimination du solvant.

La présente invention propose également un

procédé de préparation de produits de solvatation de chlorhy-

drate de paroxétine autres que le produit de solvatation formé avec le propane-2-ol, qui comprend la cristallisation de chlorhydrate de paroxétine dans un solvant organique ou mélange de solvants qui forme un produit de solvatation avec le chlorhydrate de paroxétine et qui ne peut être éliminé par

des techniques classiques de séchage.

La présente invention propose également un procédé de préparation d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de solvant organique lié, qui comprend le déplacement du ou des solvants de solvatation d'un produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine au

moyen d'un agent de déplacement.

Dans un aspect apprécié de la présente invention,

la cristallisation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxé-

tine est réalisée en mettant en contact une solution de paroxétine sous forme de base libre dans un ou plusieurs solvants organiques avec du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre.

En variante, avant la cristallisation du chlor-

hydrate de paroxétine, l'eau peut être éliminée par distilla-

tion azéotrope. Des solvants convenables comprennent donc ceux qui forment un azéotrope avec l'eau, tels que la pyridine et le propane-2-ol. On notera également que des mélanges de solvant peuvent également être utilisés pour

faciliter l'élimination azéotrope de l'eau.

Ainsi, dans un autre aspect de la présente invention, l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine est cristallisé en dissolvant l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine dans un solvant approprié pratiquement dépourvu

d'eau qui forme un azéotrope avec l'eau. De manière convena-

ble, le solvant est éliminé par distillation et du solvant

frais pratiquement dépourvu d'eau est ajouté jusqu'à élimina-

tion de la totalité de l'eau.

L'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine ou sa base libre peut être préparé suivant les modes opératoires

indiqués de manière générale dans le document EP-B-0223403.

Les solvants organiques peuvent être pratiquement dépourvus d'eau à un degré tel qu'il existe une quantité d'eau insuffisante au moment de la cristallisation pour provoquer la conversion en hémihydrate du chlorhydrate. Des solvants organiques qui sont pratiquement dépourvus d'eau peuvent être obtenus de manière classique. Par exemple, ils

peuvent être déshydratés en utilisant des techniques classi-

ques telles que la déshydratation sur des tamis moléculaires,

ou bien ils peuvent être acquis dans le commerce.

Les facteurs qui influencent la forme du produit qui sera obtenue, comprennent le choix particulier du ou des solvants organiques à utiliser qui dépendent de la forme

particulière du produit qui est désiré.

Il faut également noter que le procédé d'élimina- tion du solvant dépend également de la forme particulière du

produit qui est désirée.

Pour la variante de procédé i), il faut noter qu'un ou plusieurs solvants organiques qui forment un produit de solvatation avec le chlorhydrate de paroxétine cristallisé et qui ne peuvent être éliminés par des techniques classiques de séchage, peuvent être déterminés par une expérimentation usuelle. Des exemples de ces solvants organiques comprennent, mais à titre nullement limitatif, des alcools, notamment des

alcanols tels que le propane-2-ol, l'éthanol et le propane-1-

ol; des acides organiques tels que l'acide acétique; des bases organiques telles que la pyridine, des nitriles tels que l'acétonitrile; des cétones telles que l'acétone; des éthers tels que le tétrahydrofuranne et des hydrocarbures

chlorés tels que le chloroforme.

Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine produit par la variante de procédé i) est isolé convenablement et séché par des procédés classiques tels que le séchage sous vide pour éliminer une partie ou la totalité

du solvant libre ou non lié. Il faut noter qu'il est préféra-

ble et inattendu que le degré de séchage soit régulé de telle sorte que seul le solvant libre soit éliminé. Le solvant lié est ensuite déplacé au moyen d'un agent de déplacement tel que l'eau ou de l'anhydride carbonique surcritique. Il est possible d'utiliser d'autres agents de déplacement dont le

choix peut être effectué par une expérimentation usuelle.

De préférence, il est possible d'utiliser comme agent de déplacement l'eau à l'état gazeux ou à l'état liquide. Il est important que le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine soit mis en contact avec une quantité d'eau et pendant un temps suffisants pour déplacer le solvant, mais insuffisants pour provoquer la conversion en

hémihydrate du chlorhydrate.

La quantité d'eau, la forme de l'eau, par exemple liquide ou gazeuse, et le temps de mise en contact du produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine avec l'eau diffèrent d'un produit de solvatation à un autre. Cela dépend essentiellement de la solubilité du produit de solvatation en question.

Des rapports particuliers du produit de solvata-

tion de chlorhydrate de paroxétine à l'eau sont indiqués dans les exemples décrits ci-après (exemples 1, 4 à 6, 9 à 11, 13 à 15). Il faut noter qu'il est considéré que le produit de solvatation formé avec la pyridine est plus soluble dans l'eau que, par exemple, le produit de solvatation formé avec le propane-2-ol. Ainsi, l'utilisation de l'effet ionique usuel lors de l'utilisation d'acide chlorhydrique dilué peut aider à éviter la dissolution du produit de solvatation et la

conversion ultérieure en l'hémihydrate du chlorhydrate.

Après mise en contact avec l'eau pour déplacer le solvant lié, le produit est séché convenablement, par exemple sous vide à température élevée. Un séchage convenable peut être effectué sur un déshydratant tel que l'anhydride phosphorique. Lorsque de l'anhydride carbonique surcritique est utilisé, il faut noter que le débit, la température et la pression de l'anhydride carbonique peuvent être ajustés pour parvenir à une élimination optimale du solvant du produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine. En général, il est possible d'utiliser de l'anhydride carbonique sous une pression élevée, par exemple égale à environ 17,5 MPa. Il est possible également d'utiliser avantageusement des températu- res élevées, par exemple de 50 à 80 C, de préférence de 55 à 75 C La variante de procédé i) est utilisée de préférence par la préparation de la forme A. De préférence, la cristallisation du produit de

solvatation de précurseur de forme A d'anhydrate de chlor-

hydrate de paroxétine peut être facilitée par addition de germes de produit de solvatation de précurseur de forme A

d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine.

En variante, des germes cristallins de forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine peuvent être utilisés pour faciliter la cristallisation de produits de

solvatation de précurseur de forme A d'anhydrate de chlor-

hydrate de paroxétine.

Pour la variante de procédé ii), il faut noter qu'un solvant organique ou mélange de solvants organiques qui forme ou qui ne forme pas de produit de solvatation avec le chlorhydrate de paroxétine mais qui peut être éliminé par un séchage classique à l'étuve sous vide peut être déterminé par

une expérimentation usuelle.

Un exemple de solvant qui forme un produit de solvatation lié avec le chlorhydrate de paroxétine, mais qui peut être éliminé par séchage classique à l'étuve sous vide est le toluène. Le toluène est de préférence utilisé pour préparer la forme D. La cristallisation des produits de solvatation de précurseur de forme D d'anhydre de chlorhydrate de paroxétine peut être facilitée par addition de germes cristallins de produits de solvatation de précurseur de forme D d'anhydre de chlorhydrate de paroxétine.30 Des germes cristallins de forme D d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine peuvent être utilisés pour faciliter la cristallisation de produits de solvatation de

précurseur de forme D d'anhydrate de chlorhydrate de paroxé-

tine. Des exemples de solvants qui ne forment pas de

produits de solvatation liés avec le chlorhydrate de paroxé-

tine mais qui peuvent être éliminés par un séchage classique à l'étuve sous vide sont le butane-2-ol et l'acétate d'éthyle. Le butane-1-ol est de préférence utilisé pour préparer la forme B et le butane-1-ol ou l'acétate d'éthyle est de préférence utilisé pour préparer la forme C. Si la forme B est requise, elle peut être préparée par les modes opératoires indiqués dans l'exemple 7,

ou bien par des modes opératoires analogues.

De préférence, l'utilisation de germes cristal-

lins de la forme B peut être utilisée pour faciliter la cristallisation de la forme B. Si la forme C est requise, elle peut être préparée par les modes opératoires indiqués dans les exemples

8 à 12, ou bien par des modes opératoires analogues.

Il faut également noter que des germes cristal-

lins de la forme C peuvent être utilisés pour faciliter la cristallisation de la forme C. Des germes cristallins des formes A, B, C et D peuvent être préparés par les modes opératoires décrits dans la présente invention ou bien sont disponibles librement sur demande à Corporate Intellectual Property, SmithKline Beecham plc à New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, Royaume-Uni. La forme A est la forme BRL 29060F; la forme B est la forme BRL 29060G; la forme C est la forme BRL 29060H; la forme D est la forme BRL 29060H. Des échantillons de germes cristallins des formes A, B, C et D

peuvent également être obtenus auprès du NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 IRY, Ecosse, Royaume-Uni.

L'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol et les formes A, B, C et D, (tous ces composés étant désignés ci-après sous le nom35 de "produits de la présente invention") peuvent être utilisés pour traiter et prévenir les troubles suivants: alcoolisme anxiété dépression troubles obsessionnels impulsifs crise de panique douleur chronique obésité démence sénile migraine boulimie anorexie névrose phobique syndrome pré-menstruel (PMS) dépression de l'adolescent trichotillomanie dysthymie pharmacodépendance Ces troubles sont désignés ci-après dans la

présente invention sous le nom de "Troubles".

La présente invention propose en outre une méthode de traitement et/ou de prévention d'un ou plusieurs quelconques des Troubles par administration d'une quantité efficace et/ou prophylactique des produits de la présente

invention à un patient nécessitant cette administration.

La présente invention propose en outre une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement et/ou la prévention des Troubles, qui comprend un mélange des produits de la présente invention avec un support

pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention propose également l'utili-

sation des produits de la présente invention pour le traite-

ment et/ou la prévention des Troubles.

La présente invention propose également l'utili-

sation des produits de la présente invention dans la produc-

tion d'un médicament destiné au traitement et/ou à la

prévention des Troubles.

Les troubles préférés comprennent la dépression,

les troubles obsessionnels impulsifs et la panique.

Les compositions de la présente invention sont habituellement aptes à l'administration orale, mais des formulations aptes à la dissolution pour l'administration parentérale entrent également dans le cadre de la présente invention. La composition est habituellement présentée sous forme d'une composition en dose unitaire contenant une quantité de 1 à 200 mg d'ingrédient actif calculée d'après la base libre, plus fréquemment de 5 à 100 mg, par exemple de 10 à 50 mg, telle qu'une quantité de 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 ou 40 mg pour un patient humain. De préférence, les doses unitaires contiennent une quantité de 20 mg d'ingrédient actif calculée d'après la base libre. Une telle composition est normalement absorbée 1 à 6 fois par jour, par exemple 2, 3 ou 4 fois par jour de telle sorte que la quantité totale d'agent actif administrée soit comprise dans l'intervalle de à 400 mg d'ingrédient actif, le calcul étant effectué d'après la base libre. La dose unitaire est absorbée une fois

par jour.

Les formes posologiques unitaires appréciées

comprennent des comprimés ou des gélules.

La composition de la présente invention peut être formulée par des procédés classiques d'incorporation tels que

le mélange, le remplissage et la compression.

Des supports convenables pour une utilisation dans la présente invention comprennent un diluant, un liant,

un agent de délitement, un agent colorant, un agent aromati-

sant et/ou un conservateur. Ces agents peuvent être utilisés de manière classique, par exemple d'une manière similaire à

celle déjà utilisée pour les agents anti-dépresseurs commer-

cialisés.

Des exemples spécifiques de compositions pharma-

ceutiques comprennent les compositions pharmaceutiques

décrites dans le document EP-B-0223403 et le document US-

4 007 196, dans lesquelles les produits de la présente invention sont utilisés comme ingrédients actifs. Les exemples suivants illustrent la présente invention:

EXEMPLE 1

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin pratique-

ment dépourvu de propane-2-ol lié (forme A)

i) Produit de solvatation de chlorhydrate de paro-

xétine et de propane-2-ol De l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine (150 g) a été agité avec du propane-2-ol (1000 ml) et du toluène (300 ml) dans un ballon à fond rond et le mélange a été chauffé à ébullition. Le solvant a été éliminé par distillation, le volume total étant maintenu par addition de propane-2-ol frais, jusqu'à ce que le point d'ébullition atteigne approximativement 82 C, indiquant l'élimination de

la totalité de l'eau.

On a laissé refroidir le mélange à approximative-

ment 50 C, température à laquelle il a cristallisé spontané-

ment. Le contenu du ballon a pris rapidement, en une pâte

épaisse qui a été diluée avec du propane-2-ol [approximative-

ment 500 ml] et agitée énergiquement. On a laissé la suspen- sion résultante refroidir à approximativement 30 C et on l'a filtrée sous

vide, en prenant soin d'éviter l'absorption de l'humidité atmosphérique. Le gâteau mouillé de solvant a été

séché sous vide poussé sur de l'anhydride phosphorique.

Quantité de chlorhydrate de paroxétine solvaté

151 g, teneur en propane-2-ol 13,0 % (estimée par RMN).

Le spectre infrarouge (pâte avec du Nujol) a

présenté, entre autres, une bande caractéristique à 667 cm-1.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme

A)

Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de propane-2ol [110 g, teneur en propane-2-ol 13,0 %] a été agité dans un becher avec de l'eau (275 ml) pendant 20 minutes. Le mélange a été filtré sous vide et la substance solide humide a été séchée sous vide sur de

l'anhydride phosphorique jusqu'à poids constant.

Quantité de forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine obtenue 91, 0 g Teneur en eau 0,13 % (KF), teneur en propane-2-ol 0,05 %

(estimée par RMN).

Point de fusion: 123-125 C Le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C

par minute, a présenté un maximum à environ 126 C en utili-

sant un bac ouvert et un maximum à environ 121 C en utilisant

un bac fermé.

Le spectre infrarouge [pâte formée avec du Nujol] a présenté, entre autres, des bandes caractéristiques à 665,

3631 et 3402 cm-' (voir figure 1).

Analyse élémentaire: Quantités requises pour l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine: C 62,38 H 5,79 N 3,83% trouvé: C 62,10 H 5,89 N 3,67%

L'échantillon a été également étudié par diffrac-

tion des rayons X sur poudre (voir figure 4) et par 13C-RMN

(voir figure 7) à semiconducteurs.

EXEMPLE 2

Produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de propane-2-ol De la paroxétine sous forme de base libre (42,09 g) a été dissoute dans du propane-2-ol (qualité Fisons SLR, 210 ml). On a fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans un ballon refroidi contenant du propane- 2-ol

(157 g) jusqu'à absorption de 20,8 g de chlorure d'hydrogène.

39 g de cette solution (contenant approximativement 4,6 g de chlorure d'hydrogène) ont été ajoutés rapidement à la

solution de paroxétine et le mélange a été agité énergique-

ment. Après un temps d'environ 1 minute, la cristallisation a commencé et le mélange a pris rapidement en une pâte impossible à agiter, qui a été laissée au repos pendant 1 heure. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec du propane-2-ol (50 ml) et séché sous vide à température

ambiante jusqu'à poids constant dans un dessiccateur conte-

nant de l'oxyde phosphorique. L'échantillon a été analysé par

spectrométrie de RMN et s'est révélé contenir approximative-

ment 6 % de propane-2-ol, en poids. Une partie de l'échantil-

lon a été placée dans une étuve sous vide réglée à 50 C et a été soumise à un séchage supplémentaire jusqu'à poids

constant, qui a demandé un temps supplémentaire de 4 jours.

La spectrométrie RMN a montré que l'échantillon contenait

approximativement 2 % de propane-2-ol, en poids.

EXEMPLE 3

Produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de propane-2-ol De la paroxétine sous forme de base libre (52,37 g) a été dissoute dans du propane-2-ol anhydre (250 ml) et une solution de chlorure d'hydrogène gazeux dans

le propane-2-ol anhydre (50 g de solution, contenant approxi-

mativement 5,8 g de chlorure d'hydrogène) a été ajoutée

rapidement, avec agitation énergique. Après un temps d'envi-

ron 30 secondes, la cristallisation a commencé et le mélange a été agité pendant un temps supplémentaire de 30 minutes à température ambiante pour permettre la cristallisation totale. Le produit a été isolé par filtration sous vide, lavé

avec 25 ml de propane-2-ol anhydre et séché dans un dessicca-

teur contenant de l'oxyde phosphorique à température ambiante

sous vide.

Au bout de 3 jours, un échantillon a été analysé par RMN et s'est révélé contenir 10,5 % de propane-2-ol. Le

reste de la substance a été séchée pendant un temps supplé-

mentaire de 3 jours jusqu'à poids constant sous vide avec de l'oxyde phosphorique frais dans le dessiccateur. L'analyse par RMN a montré que le produit contenait 5,7 % en

poids/poids de propane-2-ol.

EXEMPLE 4

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin pratique- ment dépourvu de pyridine liée (forme A) i) Préparation d'un produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de pyridine Du chlorhydrate de paroxétine contenant environ 2 % de propane-2-ol (20, 0 g) a été dissous dans de la pyridine chaude (200 ml) et une partie du solvant a été éliminée par distillation. On a bouché hermétiquement le ballon et on l'a laissé refroidir, ce qui a provoqué une cristallisation spontanée de la solution rouge pâle. La suspension épaisse a été agitée énergiquement, filtrée, en évitant une exposition excessive à l'humidité atmosphérique, et la substance solide a été lavée sur le filtre avec de la pyridine (25 ml). Le produit a été séché sous vide poussé sur

de l'anhydride phosphorique.

Quantité obtenue 22,0 g.

Un examen microscopique a montré que le produit était sous forme de cristaux en aiguilles, et une analyse par RMN a révélé la présence de 15, 2 % en poids de pyridine (quantité théorique pour un produit de solvatation dans le rapport 1:1 égale à 17,77 %). Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol) du produit de solvatation avec la pyridine différait de celui de l'hémihydrate et de celui de la forme A d'anhydrate, et ne présentait en particulier aucune bande significative dans la région de 3000 cm-1. Le produit de solvatation formé avec la pyridine a présenté

également un diagramme distinct de diffraction des rayons X sur poudre.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine avec la pyridine (5,00 g) a été ajouté à de

l'acide chlorhydrique 5 molaire (25 ml) dans un becher et le mélange a été agité pendant 5 minutes. Le mélange a été 5 filtré, égoutté soigneusement et lavé avec de l'eau (15 ml).

Les cristaux ont été séchés sous vide poussé sur de l'anhy-

dride phosphorique.

Quantité obtenue 4,00 g.

Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol) était en accord avec celui de la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, et aucune quantité de pyridine

n'a pu être détectée par analyse RMN.

*EXEMPLE 5

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acide acétique lié (forme A) i) Préparation d'un produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et d'acide acétique Du chlorhydrate de paroxétine contenant approxi- mativement 2 % de propane-2-ol [30,0 g] a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable chaud (120 ml) et une partie du solvant a été éliminée par distillation. On a bouché hermétiquement le ballon et on l'a laissé refroidir pendant une nuit. La solution jaune pâle limpide a été ensemencée avec de la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, traitée par ultrasons et agitée à température ambiante pendant plusieurs heures. Le mélange a été laissé au repos pendant 24 heures, filtré, et le produit a été séché sous vide poussé dans un dessiccateur contenant de l'hydroxyde de potassium.

Quantité obtenue 17,29 g.

Une analyse par RMN a révélé la présence de 13,5 % en poids d'acide acétique (quantité théorique pour un

produit de solvatation dans le rapport 1:1 égale à 14,10 %).

Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol) du produit de solvatation formé avec l'acide acétique différait de celui de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine et de celui de la forme A de l'anhydrate et présentait en particulier une bande intense à 1705 cm-1 indiquant la présence d'acide acétique lié et ne présentait aucune bande significative dans la région de 3000 cm-1. Le produit de solvatation formé avec l'acide acétique présentait également un diagramme distinct

de diffraction des rayons X sur poudre.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine avec l'acide acétique (1,00 g) a été traité avec de l'acide chlorhydrique 5 molaire (5 ml) et le mélange agité

pendant 5 minutes. Le mélange a été filtré, égoutté soigneu-

sement, et les cristaux ont été séchés sous vide poussé dans

un dessiccateur contenant de l'anhydride phosphorique.

Quantité obtenue 0,80 g.

Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol) a confirmé que le produit consistait en forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine. Une analyse par RMN a révélé la présence d'approximativement 0,4 % d'acide acétique. Un examen microscopique a montré que la matière était sous forme

d'aiguilles fragmentées.

EXEIPLE 6

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acétonitrile lié (forme A)

i) Préparation du produit de solvatation de chlor-

hydrate de paroxétine et d'acétonitrile La forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine préparée au moyen du procédé de l'exemple 1 (10,8 g) a été dissoute dans de l'acétonitrile anhydre chaud

(40 ml) dans une fiole conique, et la solution a été en-

semencée et refroidie au réfrigérateur pendant 1 heure, temps pendant lequel une certaine quantité de cristaux s'est séparée. Le mélange a été traité par ultrasons, replacé dans le réfrigérateur et abandonné pendant une nuit. Le contenu a pris en une pâte épaisse. Le matin suivant, la pâte a été dissociée par agitation énergique par secousses et traitement par ultrasons et le mélange a été filtré. Le produit a été séché sous vide poussé dans un dessiccateur contenant de5 l'anhydride phosphorique. Quantité obtenue 9,30 g, teneur en acétonitrile 2,5% (par RMN). ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et d'acétonitrile (4,23 g) a été agité dans de l'eau (20,6 g) pendant 10 minutes. La substance a été séparée par filtration sous vide, lavée sur le filtre avec de l'eau (10 ml) et séchée dans une étuve sous vide contenant de

l'anhydride phosphorique, à 50 C.

Quantité obtenue 3,75 g.

Le spectre IR a montré que le produit consistait

en la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine.

Teneur en acétonitrile approximativement égale à 0,5% (par

RMN).

ER.LE 7

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme B) De la paroxétine sous forme de base libre [10,0 g] a été dissoute dans du butane-l-ol (25 ml) à température ambiante et une solution de chlorure d'hydrogène gazeux (1,25 g) dans du butane-1-ol (15 ml) a été ajoutée. La solution rouge/brun pâle limpide a été introduite dans un récipient qui a été bouché hermétiquement et stocké au refrigérateur pendant une nuit. Une petite quantité de matière cristalline s'est formée à la base du ballon et un traitement par ultrasons a été effectué pour provoquer la cristallisation de la masse. On a de nouveau stocké le mélange au réfrigérateur pendant une nuit, puis on l'a laissé se réchauffer à température ambiante et on l'a filtré. Le produit a été séché sous vide poussé dans un dessiccateur

contenant de l'anhydride phosphorique.

Un examen microscopique au moyen d'un microscope polarisant a montré que l'échantillon était sous forme de

cristaux d'aspect plumeux.5 Point de fusion: 137-138 C.

Le spectre de RMN (CDCl3) correspondant à celui

d'un échantillon de chlorhydrate de paroxétine de référence.

L'analyse élémentaire était en accord avec celle du chlorhydrate de paroxétine anhydre: Résultats requis pour C19H21NC1F03: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 % trouvé: C 62,08 H 5,79 N 3,81 C1 9,62 % Le diffractogramme des rayons X sur poudre a

confirmé que l'échantillon était cristallin (voir figure 5).

Le diffractogramme différait de celui de l'hémihydrate et

celui de la forme A d'anhydrate.

Le spectre IR (pâte formée avec du Nujol) différait également de celui de l'hémihydrate et de celui de

la forme A de l'anhydrate (voir figure 2).

Le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C par minute, a présenté un maximum à environ 137 C dans un bac

ouvert et dans un bac clos.

L'échantillon a été également examiné par 13C-RMN

(voir figure 8).

EXEMPLE 8

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme C) De l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine (300 g) et du toluène (1200 ml) ont été chauffés au reflux et

l'eau a été éliminée au moyen d'un appareil de Dean et Stark.

Lorsqu'aucune quantité d'eau supplémentaire n'a pu être

recueillie, la masse du toluene a été éliminée par distilla-

tion et remplacée par du butane-1-ol anhydre. La distillation a été continuée jusqu'à ce que la température de la colonne

de distillation atteigne environ 117 C, indiquant l'élimina-

tion de la totalité du toluene. On a dilué le mélange à

environ 200 ml avec du butane-1-ol et on l'a laissé refroi-

dir. A environ 42 C, des germes cristallins de forme B d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (aiguilles) ont été ajoutés. Bien que la cristallisation ait alors commencé, il a été observé que le produit était sous forme de prismes bien formés, indiquant que le produit cristallisait sous une forme

différente de celle des germes cristallins ajoutés.

Le mélange a été laissé au repos pendant une nuit, puis filtré. Les cristaux ont été lavés sur le filtre avec du butane-1-ol, puis séchés sous vide à 50 C sur de

l'anhydride phosphorique.

Quantité obtenue 250 g Point de fusion: 162-164 C Une analyse par RMN (CDCl3) a confirmé que le produit consistait en chlorhydrate de paroxétine et a révélé la présence d'une trace de butane-1-ol (environ 0, 1 % en poids). Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol)

différait de celui de la forme A ou B, (voir figure 3).

Teneur en eau 0,06 % (KF) L'analyse élémentaire était en accord avec celle du chlorhydrate de paroxétine anhydre: Résultats requis pour C19H21NClFO: C 62,38 H 5,79 N 3,83 Cl 9,69 % trouvé: C 62,23 H 5,67 N 3,83 Cl 9,74 % Le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C par minute, présentait un maximum à environ 161 C dans un bac

ouvert et dans un bac clos.

Le diffractogramme des rayons X sur poudre a

confirmé que l'échantillon était cristallin (voir figure 6).

Le diffractogramme différait de celui de la forme A d'anhy-

drate et de celui de la forme B d'anhydrate.

L'échantillon a été également étudié par 13C-RMN

(voir figure 9).

EXERMPLE 9

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acétone liée (forme A) i) Produit de solvatation de chlorhydrate de pa-5 roxétine et d'acétone De la paroxétine sous forme de base libre

(10,51 g) a été dissoute dans de l'acétone (40 ml), déshydra-

tée avec un tamis moléculaire 4A et une solution de chlorure d'hydrogène gazeux (1,31 g) dans de l'acétone anhydre (10 ml) a été agitée sous agitation. La cristallisation s'est produite spontanément en un temps d'une minute et le mélange

est devenu rapidement impossible à agiter. Après un temps d'approximativement une demi-heure, le produit a été filtré, placé dans un dessiccateur dans de l'anhydride phosphorique15 et séché à température ambiante pendant une nuit.

Poids du produit: 11,24 g. Teneur en acétone (estimée par RMN) 4 % en poids/poids. Le spectre infrarouge

présentait une bande caractéristique à 667 cm-1.

Approximativement la moitié du produit a été placée dans une étuve sous vide réglée à 50 C et soumise à un séchage supplémentaire jusqu'à poids constant. Une analyse par RMN du produit résultant a indiqué la présence de 1,2 %

d'acétone, en poids/poids.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme

A)

Un échantillon du produit de solvatation formé avec l'acétone (5,18 g) a été agité pendant 10 minutes dans de l'eau (20 ml), filtré et séché à 50 C dans une étuve sous

vide contenant de l'anhydride phosphorique.

Poids de produit: 4,63 g. Une analyse par RMN a indiqué la présence de 0, 6 % d'acétone, en poids/poids. Le spectre infrarouge correspondait au spectre de la forme A d'un anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et présentait

une bande caractéristique à 665 cm-1.

EXEMPLE 10

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'éthanol lié (forme A)

i) Produit de solvatation de chlorhydrate de pa-

roxétine et d'éthanol De la paroxétine sous forme de base libre (11,25 g) a été dissoute dans de l'éthanol absolu (40 ml), et une solution de chlorure d'hydrogène gazeux (1,9 g) dissous

dans de l'éthanol absolu (20 ml) a été ajoutée sous agita-

tion. I1 n'est apparu aucun signe de cristallisation au bout de 10 minutes, ce qui fait que la solution limpide a été ensemencée avec la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine. Au bout de 30 minutes, il ne s'est produit encore aucun signe de cristallisation, ce qui fait que la solution15 a été évaporée sous pression réduite à approximativement la moitié du volume et a été réensemencée. Une cristallisation

lente a été alors observée, et le mélange a été abandonné pendant un temps supplémentaire d'une heure. La masse cristalline résultante a été séchée à température ambiante20 dans un dessiccateur sous vide contenant de l'anhydride phosphorique.

Poids de produit: 11,87 g. Teneur en éthanol (estimée par RMN) 4% en poids/poids. Le spectre infrarouge

présentait une bande caractéristique à 667 cm-1.

Un petit échantillon a été placé dans une étuve

sous vide réglée à 50 C et a été soumis à un séchage supplé-

mentaire. L'analyse par RMN du produit résultant a indiqué la présence de 0,7 % d'éthanol en poids/poids. Le spectre infrarouge correspondait au spectre de la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et présentait une bande

caractéristique à 665 cm-1.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Un échantillon du produit de solvatation formé avec l'éthanol (5,3 g) a été agité pendant 10 minutes dans de l'eau (20 ml), filtré et séché pendant une nuit à température ambiante dans un dessiccateur contenant de l'anhydride phosphorique. Poids de produit: 4,56 g. L'analyse par RMN a indiqué la présence de moins de 0,4 % d'éthanol en poids/poids. Le spectre infrarouge correspondait au spectre de la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et présentait une bande caractéristique à 665 cm-1. EXEMPLE 1110 Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de chloroforme lié (forme A) i) Produit de solvatation du chlorhydrate de paroxétine et de chloroforme De la paroxétine sous forme de base libre (8,54 g) a été dissoute dans du chloroforme (30 ml), et une solution de chlorure d'hydrogène gazeux (1,05 g) dissous dans du chloroforme (10 ml) a été ajoutée sous agitation. Il n'est apparu aucun signe de cristallisation au bout de 5 minutes, ce qui fait que la solution limpide a été ensemencée avec la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine. Au bout de

minutes, il n'existait encore aucun signe de cristallisa-

tion, ce qui fait que la solution a été soumise à un barbo-

tage de chlorure d'hydrogène gazeux jusqu'à disparition de la couleur orange. Au bout d'une heure, des signes d'une très lente cristallisation ont pu être constatés, de grands cristaux en forme d'aiguilles étant visibles à l'oeil nu. Le mélange a été abandonné pour sa cristallisation pendant un temps supplémentaire d'une heure dans un ballon bouché, puis a été filtré et séché à la température ambiante dans un

dessiccateur sous vide contenant de l'anhydride phosphorique.

Poids de produit: 5,65 g. Teneur en chloroforme

(estimée par RMN) 12,5 % en poids/poids. Le spectre infra-

rouge présentait une bonne caractéristique à 667 cm-1.

L'échantillon a été placé dans une étuve sous

vide réglée à 50 C et a été soumis à un séchage supplémentai-

re. L'analyse par RMN du produit résultant a indiqué la

présence de 3,4 % de chloroforme en poids/poids.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Un échantillon du produit de solvatation formé avec le chloroforme, contenant 12,5 % de chloroforme, (2,0 g) a été agité pendant 10 minutes dans de l'eau (8 ml), filtré et séché pendant une nuit dans une étuve sous vide à 50 C. Poids de produit: 1,09 g. L'analyse par RMN a indiqué la10 présence d'approximativement 0,8 % de chloroforme, en poids/poids. Le spectre infrarouge correspondait au spectre de la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et présentait une bande caractéristique à 665 cm1. EXEMPLE 1215 Anhydrate de chlorhdyrate de paroxétine (forme C) De la paroxétine sous forme de base libre (8,5 g) a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (40 ml) et un barbotage de chlorure d'hydrogène gazeux a été effectué jusqu'à ce que le poids du ballon et de son contenu ait

augmenté de 1,1 g. Il n'existait aucun signe de cristallisa-

tion au bout de 15 minutes, ce qui fait que la solution limpide a été ensemencée avec la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine. Après agitation pendant un temps supplémentaire d'une heure, des signes d'une très lente cristallisation ont pu être constatés. Le mélange a été

laissé sous agitation pendant une nuit pour sa cristallisa-

tion dans un ballon bouché, puis a été filtré et séché à température ambiante dans un dessiccateur sous vide contenant

de l'anhydride phosphorique.

Poids de produit: 7,56 g. Teneur en acétate d'éthyle (estimée par RMN) 0, 4 % en poids/poids. Le spectre infrarouge était différent de celui de l'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine et de celui de la forme A de l'anhydrate et était en accord avec le spectre infrarouge

contenu dans l'exemple 8.

EXEMPLE 13

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-1-ol lié (forme A) i) Préparation du produit de solvatation de chlor-5 hydrate de paroxétine de propane-l- ol De la paroxétine sous forme de base libre (10,06 g) a été dissoute dans du propanol (30 ml) et du chlorure d'hydrogène gazeux (1,25 g) a été passé dans la solution. La solution chaude a été ensemencée avec la forme B d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et a été traitée par ultrasons, ce qui a provoqué une cristallisation rapide

de la solution rouge pâle. La suspension épaisse a été diluée avec du propane-1-ol (25 ml), filtrée en évitant une exposi- tion excessive à l'humidité atmosphérique, et le produit a15 été séché dans une étuve sous vide sur de l'anhydride phosphorique.

Quantité obtenue 10,3 g. L'analyse par RMN a révélé la présence d'approximativement 7 % en poids de propane-l-ol. Le spectre infra-

rouge (pâte formée avec du Nujol) a montré que le produit ne consistait pas une forme B, mais consistait en une entité solvatée avec une bande significative à environ 667 cm-1. Le produit de solvatation formé avec le propane-l-ol a présenté également un diagramme distinct de diffraction des rayons X

sur poudre.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de propane-l-ol (5,24 g) a été agité dans de l'eau (25 ml) pendant 10 minutes. Le mélange a été filtré et le produit a été lavé avec de l'eau (10 ml). Les cristaux ont été séchés sous vide poussé sur de l'anhydride phosphorique

à 50 C.

Quantité obtenue 4,35 g

Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol) a confirmé que le produit consistait en la forme A d'anhydra-

te. Une analyse par RMN a révélé la présence d'environ 0,25 % en poids de propane-l-ol.5 EXEMPLE 14 Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme D) i) Préparation du produit de solvatation de chlor- hydrate de paroxétine et de toluène L'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine (100 g) a été agité au reflux dans du toluène (1000 ml) et

l'eau a été éliminée au moyen d'un appareil de Dean et Stark.

On a laissé la solution refroidir, on l'a ensemencée avec la forme A de chlorhydrate de paroxétine et on l'a traitée par ultrasons. La cristallisation n'a pas été induite mais, après agitation pendant 40 minutes à température ambiante, le contenu du ballon a pris brusquement en une pâte épaisse. Le produit a été séparé par filtration et séché sous vide sur de

l'anhydride phosphorique.

L'analyse du produit par RMN a révélé la présence d'environ 10 % en poids/poids de toluène. Le produit de solvatation formé avec le toluène présentait un spectre IR

distinct, avec une bande caractéristique à 672 cm-1.

Le mode opératoire précité a été répété, en effectuant un ensemencement avec le produit de solvatation formé avec le toluène, et le produit a été séché sous vide

sur de l'anhydride phosphorique.

Quantité obtenue du produit de solvatation formé avec le toluène 106,7 g L'analyse eu produit par RMN a révélé la présence

d'environ 10 % en poids/poids de toluène. Le produit présen-

tait un diffractogranmme des rayons X sur poudre distinct.

ii) Désolvatation du produit de solvatation formé avec le toluène Le produit de solvatation formé avec le toluène (20,0 g) a été chauffé pendant 18 heures à 80 C sous vide sur de l'anhydride phosphorique. Une analyse par RMN a révélé la

présence d'environ 0,3 % en poids/poids de toluène.

Teneur en eau: 0,08 % (KF) Point de fusion: environ 125 C EXEMPLE 15 Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de tétrahydrofuranne lié (forme A) i) Produit de solvatation de chlorhydrate de pa- roxétine et de tétrahydrofuranne De la paroxétine sous forme de base libre (10,26 g) a été dissoute dans du tétrahydrofuranne anhydre (35 ml), et une solution de chlorure d'hydrogène gazeux (1,3 g) dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (15 ml) a été ajoutée sous agitation énergique. Après un temps bref

pendant lequel la solution est restée limpide, une cristalli-

sation rapide a commencé, ce qui fait que, en un temps de

quelques minutes, le mélange est devenu impossible à agiter.

Après un temps supplémentaire d'une demi-heure, le produit a été séparé par filtration et séché à température ambiante dans un dessiccateur sous vide contenant de l'anhydride phosphorique.

Poids de produit: 12,31 g. Teneur en tétrahydro-

furanne (estimée par RMN) 11,4 % en poids/poids. Le spectre infrarouge présentait une bande caractéristique du produit de

solvatation à 667 cm-1.

Un petit échantillon a été placé dans une étuve sous vide réglée à 50 C et a été soumis à un séchage au cours du week-end. L'analyse par RMN du produit résultant a indiqué

la présence de 1,3 % de tétrahydrofuranne en poids/poids.

ii) Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) Un échantillon du produit de solvatation formé

avec le tétrahydrofuranne, contenant 11,4 % de tétrahydro- furanne (5,0 g) a été agité pendant 10 minutes dans de l'eau

(20 ml), filtré et séché dans une étuve sous vide à 50 C.

Poids de produit: 3,79 g. L'analyse par RMN a indiqué la présence d'approximativement 0,02 % de tétrahydrofuranne en poids/poids. Le spectre infrarouge correspondait au spectre de la forme A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine et présentait une bande caractéristique de 665 cm-1.

EXEMPLE 16

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane2-ol lié (forme A) Le produit de solvatation du chlorhydrate de paroxétine et de propane-2-ol (70 mg, contenant 11,6 % de propane-2-ol) (exemples 2 ou 3) a été traité avec un courant d'anhydride carbonique (3 ml/minute, 55 C et 17,5 MPa). Au bout de 30 minutes, la teneur en propane-2-ol a été réduite à 5,2 % et, après un temps total de 120 minutes, elle a été

soumise à une réduction supplémentaire à 0,4 %. La tempéra-

ture a été ensuite portée à 75 C et, au bout de 30 minutes,

la teneur en propane-2-ol s'est révélée être égale à 0,13 %.

Après un temps supplémentaire de 60 minutes à 75 C, la teneur

en propane-2-ol était égale à 0,07 %.

Dans une expérience distincte, 70 mg du produit de solvatation formé avec le propane-2-ol ont été soumis à une extraction avec de l'anhydride carbonique (3 ml/minute, C et 17,5 MPa). Au bout de 150 minutes, la teneur en

propane-2-ol s'est révélée être égale à 0,19 %.

Cette expérience a été répétée sur un échantillon plus volumineux du produit de solvatation (350 mg) dans les mêmes conditions, et la teneur en propane-2-ol s'est révélée

être égale à 0,16 % au bout de 150 minutes.

EEXPLE 17

Cristallisation de la forme C d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine dans de la 2-butanone par ensemencement

On a chauffé à l'ébullition la forme C d'anhy-

drate de chlorhydrate de paroxétine (7,0 g) dans de la 2-

butanone anhydre (40 ml) et on a laissé la solution refroidir à environ 40 C. On a ajouté des germes de la forme C et on a laissé le mélange sous agitation refroidir à la température ambiante. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec de la 2-butanone anhydre (20 ml) et séché dans une étuve à C. Poids de produit sec 5,95 g Point de fusion: 172-163 C Le spectre infrarouge (pâte formée avec du Nujol) était en accord avec celui de la forme C d'anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine.

EXEMPLE 18

Cristallisation du chlorhydrate de paroxétine dans le toluène par ensemencement La forme C d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (20,0 g) a été dissoute dans du toluène bouillant (200 ml) et approximativement 50 ml de la solution ont été introduits dans chaque fiole d'un ensemble de 4 fioles coniques. Le contenu de chaque fiole a été chauffé de nouveau à l'ébullition, en laissant refluer une partie de la vapeur de toluène, afin d'éliminer les germes cristallins. La fiole 1 a été obturée immédiatement de manière hermétique avec un

bouchon en verre rodé et a été mise de côté pour son refroi-

dissement. Les fioles restantes ont été obturées hermétique-

ment avec une feuille métallique et abandonnées pour leur refroidissement partiel, avant introduction de germes cristallins, de la manière suivante: le contenu de la fiole 2 a été ensemencé avec le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de toluène le contenu de la fiole 3 a été ensemencé avec la forme B d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine le contenu de la fiole 4 a été ensemencé avec la

forme C d'un hydrate de chlorhydrate de paroxétine.

Les germes cristallins ajoutés sont restés non dissous. Les fioles ont été obturées hermétiquement avec des bouchons en verre rodé, agitées doucement pendant quelques secondes puis mises de côté pour le refroidissement. Il a été observé que le contenu de la fiole 2 cristallisait très

aisément tandis que, dans les fioles 3 et 4, la cristallisa-

tion a eu lieu plus lentement. A ce point, le contenu de la fiole 1 est resté totalement limpide, et l'ensemble des quatre fioles a été abandonné à température ambiante pendant une nuit. Le matin suivant, la fiole 1 contenait seulement quelques cristaux, tandis que les fioles 2, 3 et 4 en

contenaient une grande quantité.

Le contenu de la fiole 1 a été agité doucement pendant plusieurs heures, temps pendant lequel la masse du

chlorhydrate de paroxétine a cristallisé.

Le produit de chaque fiole a été séparé par

filtration et séché à 50 C sous vide.

Fiole 1 (non ensemencée) Poids de produit: 4,25 Aspect: aiguilles/bâtonnets courts Spectre infrarouge: en accord avec celui de la forme C d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine Point de fusion: 161-162 C Fiole 2 (ensemencée avec le produit de solvatation formé avec le toluène) Poids de produit: 3,80 g Aspect: aiguilles fines longues Spectre infrarouge: en accord avec celui du produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de toluène Teneur en solvant: 11% de toluène en poids/poids, par

RMN

Point de fusion: fusion initiale à environ 70 C, suivie par une resolidification et

une fusion supplémentaire à 161-

162oC Fiole 3 (ensemencée avec la forme B de l'anhydrate) Poids de produit: 4,20 g Aspect: aiguilles Spectre infrarouge: en accord avec celui de la forme B d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine Teneur en solvant: 0,8 % de toluène en poids/poids, par RMN Point de fusion: 138-140 C Fiole (4 (ensemencée avec la forme C de l'anhydrate) Poids de produit: 4,93 g Aspect: aiguilles Spectre infrarouge: en accord avec celui de la forme C d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine Teneur en solvant: 0,8 % de toluène en poids/poids, par RMN Point de fusion: 161-162 C

IRBLE 19

Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine cristallin pratique- ment dépourvu de propane-2-ol lié (forme A) Le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de propane-2-ol, séché à l'étuve sous vide, contenant 2,6 % de propane-2-ol, (1 g) a été introduit dans un tube en verre. Le tube a été immergé dans un bain d'eau réglé à 50 C et de l'azote gazeux saturé en vapeur d'eau à

une température de 40 C a été passé à travers l'échantillon.

Au bout de 10 heures, un petit échantillon a été prélevé et analysé par RMN, ce qui a montré une diminution de la teneur en propane-2-ol à 2,0 %. La température du bain entourant le tube a été portée à 80 C, et la température à laquelle le gaz passant à travers l'échantillon a atteint la saturation, a été portée à 70 C. Au bout de 10 heures, le contenu du tube a fait l'objet d'un nouveau prélèvement d'échantillon qui a été analysé par RMN, montrant que la teneur en propane-2-ol

avait subi une réduction supplémentaire à 0,1%.

EXEMPLE 20 Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acétone liée (forme A)5 i) Préparation du produit de solvatation de chlor-

hydrate de paroxétine et d'acétone Une suspension de la forme C d'anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine (prismes) (5,0 g) dans de l'acé-

tone (75 ml) a été chauffée à l'ébullition, ce qui a donné une masse d'aiguilles fines. Le ballon a été bouché herméti- quement et laissé au repos pendant une nuit à température ambiante. Le solvant a été éliminé à basse température au moyen d'un évaporateur rotatif et remplacé par de l'hexane (100 ml). Le solvant a été éliminé de nouveau à basse température, ce qui a donné le produit de solvatation formé avec l'acétone, sous forme d'un résidu cristallin. Une analyse par RMN a révélé la présence d'acétone (12,2 % en

poids), et le spectre IR (pâte formée avec du Nujol) présen-

tait des bandes caractéristiques à 667 et 1714 cm-1.

ii) Préparation de l'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme A) à partir du produit de solvatation formé avec l'acétone La forme C du chlorhydrate de paroxétine (5,3 g) a été transformée en le produit de solvatation formé avec l'acétone, par un mode opératoire similaire à celui décrit ci-dessus. De l'eau (50 ml) a été ajoutée et la suspension résultante a été agitée doucement par secousses pendant 10 minutes. La substance solide blanche a été séparée par filtration, égouttée soigneusement et séchée dans une étuve sous vide à 500C. Quantité obtenue 4,60 g. Teneur en acétone (RMN) 0,1 % en poids. Le spectre IR (pâte formée avec du Nujol) était en accord avec celui d'un échantillon de forme

A d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine de référence.

EXEMPLE 21

Forme D d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine i) Préparation du produit de solvatation de chlor- hydrate de paroxétine et de toluène Une solution anhydre de chlorhydrate de paroxé- tine dans le toluène a été préparée en chauffant au reflux le mélange d'hémihydrate de chlorhydrate de paroxétine dans le

toluène dans un appareil de Dean et Stark jusqu'à ce qu'au-

cune quantité supplémentaire ne puisse être recueillie. On a laissé la solution refroidir et on l'a ensemencée avec le produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de toluène. Le produit a été séparé par filtration, lavé avec du toluène et séché dans une étude sous vide à 50 C. Une analyse par RMN a révélé la présence de 18 % en poids de toluène. Le15 spectre infrarouge, enregistré à 22 C au moyen d'un spectro- mètre Perkin-Elmer 1720X FT-IR couplé à un microscope

Spectra-Tech IR-Plan, est représenté sur les figures 10A et 10B. ii) Préparation de la forme D d'anhydrate de chlor-

hydrate de paroxétine.

Un petit échantillon du produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine et de toluène (teneur en toluène 18 % en poids/poids) a été chauffé à 80 C et la forme D d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine brute a été étudié par microspectrométrie infrarouge au moyen d'un spectromètre Perkin-Elmer 1720X- FT-IR couplé à un microscope SpectraTech IR-Plan. Le spectre infrarouge résultant est représenté sur

les figures 11A et liB.

Il va de soi que la présente invention n'a été présentée qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans

sortir de son cadre.

Claims (19)

REVENDICATIONS

1. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, caractérisé en ce qu'il est pratiquement dépourvu de propane-

2-ol lié.

2. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine, caractérisé en ce qu'il est pratiquement dépourvu de solvant organique lié.

3. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine,

caractérisé en ce qu'il est pratiquement dépourvu de propane-

2-ol lié, sous réserve qu'il soit autre que la forme Z.

4. Produits de solvatation de chlorhydrate de paroxétine, caractérisés en ce qu'ils consistent en produits de solvatation autres que le produit de solvatation formé avec le propane-2-ol.15

5. Produits de solvatation de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 4, caractérisés en ce que

le produit de solvatation est choisi dans le groupe de produits de solvatation formés avec des alcools (autres que le propane-2-ol), acides organiques, bases organiques,20 nitriles, cétones, éthers, hydrocarbures chlorés et hydro-

carbures.

6. Produits de solvatation de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 4, caractérisés en ce que

le produit de solvatation est choisi dans le groupe de25 produits de solvatation formés avec le propane-l-ol, l'étha-

nol, l'acide acétique, la pyridine, l'acétonitrile, l'acéto-

ne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme et le toluène.

7. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-2-ol lié, caractérisé en ce

qu'il est sous une forme pratiquement pure.

8. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 1, sous forme A, caractérisé en ce qu'il a un point de fusion d'environ 123125 C lorsqu'il est obtenu en une pureté similaire à celle de la substance décrite dans l'exemple 1 et il présente des bandes IR significatives (figure 1) à environ 513, 538, 571, 592, 613,

665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966,

982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286,

1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm-1, et le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C par minute, présente un maximum à environ 126 C en utilisant un bac ouvert et un maximum à environ 121 C en utilisant un bac clos; il présente également un diffractogramme des rayons X pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 4, comprenant des pics caractéristiques à 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 degrés 2 thêta et un spectre RMN pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 7, comprenant des pics

caractéristiques à 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

9. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 1, sous forme B, caractérisé en ce qu'il a un point de fusion d'environ 138 C lorsqu'il est obtenu en une pureté similaire à celle de la substance décrite dans l'exemple 7 et il présente des bandes IR significatives (figure 2) à environ 538, 574, 614, 675, 722,

762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039,

1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510,

1574, 1604, 1631 cm-1; le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C par minute, présente un maximum à environ 137 C dans un bac ouvert et un bac clos; il présente également un diffractogramme des rayons X pratiquement similaire à celui

représenté sur la figure 5, comprenant des pics caractéristi-

ques à 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 degrés 2 thêta et un spectre de RMN pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 8, comprenant des pics caractéristiques à 154,6, 148,3,

150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

10. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 1, sous forme C, caractérisé en ce qu'il a un point de fusion d'environ 164 C lorsqu'il est obtenu en une pureté similaire à celle de la matière décrite dans l'exemple 8 et il présente des bandes IR significatives (figure 3) à environ 540, 574, 615, 720, 760, 779, 802, 829,

840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183,

1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm-1; le dégagement de chaleur par DSC, mesuré à 10 C par minute, présente un maximum d'environ 161 C dans un bac ouvert et un bac clos; il présente également un diffractogramme des rayons X pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 6, comprenant des pics caractéristiques à 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 degrés 2 thêta et un spectre de RMN pratiquement similaire à celui représenté sur la figure 7, comprenant des

pics caractéristiques à 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

11. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 1, sous forme D, caractérisé en ce

qu'il existe sous forme d'une substance solide semi-

cristalline ayant un point de fusion d'environ 125 C lors-

qu'il est obtenu en une pureté similaire à celle de la matière décrite dans l'exemple 14 et la forme D est également caractérisée en ce qu'elle présente des caractéristiques physiques pratiquement similaires lorsqu'elle est préparé à partir d'un produit de solvatation précurseur formé avec le toluène en utilisant les procédés décrits de manière générale dans la présente invention, ledit produit de solvatation précurseur formé avec le toluène présentant des bandes IR significatives à environ 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489,

1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076,

1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742,

720, 698, 672, 612, 572, 537 et 465 cm-1, et des pics de diffraction des rayons X caractéristiques à 7,2, 9,3, 12,7 et

14,3 degrés 2 thêta.

12. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est sous

forme d'aiguilles.

13. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est sous

forme d'aiguilles.

14. Anhydrate de chlorhydrate de paroxétine suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est sous

forme d'aiguilles ou de prismes.

15. Composé suivant l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le

groupe consistant en: anhydrate de chlorhydrate de paroxé-

tine cristallin pratiquement dépourvu de pyridine liée (forme A), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acide acétique lié (forme A), anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acétoni-

trile lié (forme A), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme B), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme C), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'acétone liée (forme A), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu d'éthanol lié (forme A), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de chloroforme lié (forme A), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine (forme C), anhydrate de chlorhydrate de paroxétine

pratiquement dépourvu de propane-l-ol lié (forme A), anhy-

drate de chlorhydrate de paroxétine (forme D) et anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de tétra-

hydrofuranne lié (forme A).

16. Procédé de préparation d'anhydrate de

chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de propane-

2-ol, caractérisé en ce qu'il comprend la cristallisation de chlorhydrate de paroxétine dans: i) un solvant organique ou mélange de solvants

organiques formant un produit de solvatation avec le chlor-

hydrate de paroxétine et qui ne peut être éliminé par des techniques classiques de séchage; ou bien ii) un solvant organique ou mélange de solvants

organiques formant ou ne formant pas de produit de solvata-

tion avec le chlorhydrate de paroxétine mais qui peut être éliminé par un séchage classique à l'étuve sous vide; puis, dans le cas de i), le déplacement du ou des solvants de solvatation en utilisant un agent de déplacement

et, dans le cas de ii), l'élimination du solvant.

17. Procédé de préparation des produits de solvatation de chlorhydrate de paroxétine autres que le

produit de solvatation formé avec le propane-2-ol, caracté-

risé en ce qu'il comprend la cristallisation de chlorhydrate de paroxétine dans un solvant organique ou mélange de solvants organiques qui forme un produit de solvatation avec le chlorhydrate de paroxétine et qui ne peut être éliminé par

des techniques classiques de séchage.

18. Procédé de préparation d'anhydrate de chlorhydrate de paroxétine pratiquement dépourvu de solvant

organique lié, caractérisé en ce qu'il comprend le déplace-

ment du ou des solvants de solvatation d'un produit de solvatation de chlorhydrate de paroxétine au moyen d'un agent

de déplacement.

19. Composition pour le traitement et/ou la prévention d'un ou plusieurs quelconques des Troubles, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace et/ou prophylactique des produits de la présente invention à des fins d'administration à un patient nécessitant un tel

traitement et/ou une telle prévention.