NO311519B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av paroksetinhydroklorid-anhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel.

EP-B-223403 (Beecham Group plc) beskriver paroksetinhydrokloridhemihydrat og dets anvendelse ved behandling av visse medisinske forstyrrelser. Eksempel 8 i dette dokument beskriver fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat som små plater som smelter ved 118°C og med IR-bånd ved 890,

1200, 1490, 3400 og 3640 cm"<1>, ved krystallisasjon fra et vannholdig løsningsmiddel. Dette materiale skal i det følgende refereres til som form Z. Påfølgende gjentagelse åv fremstillingen beskrevet i eksempel 8, har ikke lykkes å gi noen type av paroksetinhydrokloridanhydrat, og det er ingen klar beskrivelse noe sted i dokumentet av noen alternativ vei eller modifikasjon av fremgangsmåten som ville danne anhydratet.

Paroksetinhydrokloridanhydrat blir også hevdet å være beskrevet i the International Journal of Pharmaceutics 42,

(1988) 135 til 143, publisert av Elsevier. Anhydratet sies å bli fremstilt ved krystallisering av paroksetinhydroklorid fra vannfri propan-2-ol. Påfølgende gjentagelse av denne fremgangsmåte har resultert i et propan-2-ol-solvat av paroksetin-hydroklorid. Det vil si at det er bundet propan-2-ol i produktet. Denne bundede propan-2-ol kan ikke fjernes ved konvensjonell tørkingsteknikk såsom tørking i vakuumovn. Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol, er ikke beskrevet i litteraturen, og heller ikke er det beskrevet noen fremgangsmåte som ville gi et slikt produkt som et uungåedelig resultat. En fremgangsmåte for fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol, er nå blitt funnet. Videre er det overraskende blitt funnet fire nye former av paroksetinhydrokloridanhydrat, og likeså fremgangsmåter for deres fremstilling. Disse former skal i det følgende refereres til som henholdsvis A, B, C og D. De karakteriserende data for formene A, B, C og D tilsvarer ikke de karakteriserende data som er gitt i eksempel 8 av EP-A-223403. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat med mindre enn 2 vekt% propan-2-ol under den forutsetning at det er forskjellig fra form Z. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremstilling av paroksetinhydrokloridsolvater forskjellige fra propan-2-ol-solvatet som forløpere ved fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel. Eksempler på slike solvater inkluderer solvater fra alkoholer (forskjellige fra propan-2-ol) såsom propan-l-ol og etanol; solvater fra organiske syrer såsom eddiksyre; solvater fra organiske baser såsom pyridin; solvater fra nitriler såsom acetonitril; solvater fra ketoner såsom aceton; solvater fra etere såsom tetrahydrofuran; og solvater fra klorerte hydrokarboner såsom kloroform; og solvater av hydrokarboner såsom toluen. Fortrinnsvis tilveiebringes paroksetinhydroklorid-anhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet propan-2-ol i alt vesentlig i ren form. Hensiktsmessig tilveiebringes paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol med en renhet av paroksetinhydroklorid-anhydrat på høyere enn 50%, fortrinnsvis høyere enn 60%, mere fortrinnsvis høyere enn 70%, ytterligere mere fortrinnsvis høyere enn 80% og enda mere fortrinnsvis høyere enn 90%. Mest fortrinnsvis tilveiebringes paroksetinhydroklorid-anhydratet i alt vesentlig i ren form, dvs. paroksetinhydrokloridanhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet propan-2-ol, er mer enn 95% rent. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse om-fattende fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet propan-2-ol, kan inneholde ubundet vann, dvs. vann som er forskjellig fra krystallisasjonsvann. Mengden av bundet organisk løsningsmiddel i vekt% vil være mindre enn 2,0%, fortrinnsvis mindre enn 1,8%, mere fortrinnsvis mindre enn 1,5%, enda mere fortrinnsvis mindre enn 1,0%, ytterligere mere fortrinnsvis mindre enn 0,5% og mest fortrinnsvis mindre enn 0,1%. Generelt skal alle prosentsatser angitt heri, være på vekt% basis dersom intet annet er angitt. Foretrukne former av paroksetinhydrokloridanhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet propan-2-ol eller med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel inkluderer: i) paroksetinhydrokloridanhydrat i form A; (som definert i

det følgende)

ii) paroksetinhydrokloridanhydrat i form B; (som definert i det følgende)

iii) paroksetinhydrokloridanhydrat i form C; (som definert i det følgende)

iv) paroksetinhydrokloridanhydrat i form D; (som definert i det følgende).

Disse former av paroksetinhydroklordanhydrat kan adskilles fra hverandre og fra materialet dannet som resultat av å utføre fremgangsmåtene nevnt i EP-B-0223403 og the International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 til 143, ved krystallinsk form, løsningsmiddelanalyse eller teknikker såsom IR, smeltepunkt, røntgenstrålediffraksjon, NMR, DSC, mikroskopi og hvilke som helst andre analytiske teknikker som differensierer én form fra en annen.

F.eks. kan form A med mindre enn 2 vekt% løsnings-middel adskilles fra andre former ved følgende analytiske data. Form A har et smeltepunkt på ca. 123-125°C når det fremstilles i lignende renhet som materialet beskrevet i eksempel 1, hvilket kan bestemmes ved konvensjonelle metoder såsom HPLC og signifikante IR-bånd (fig. 1) ved ca. 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm .

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 126°C ved anvendelse av en åpen panne og et maksimum på ca. 121°C ved anvendelse av en lukket panne. Form A har også et i alt vesentlig lignende røntgenstråle-diffraktogram som det som er vist i fig. 4, f.eks. er det karakteristiske topper ved 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det som er vist i fig. 7, f.eks. med karakteristiske topper ved 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 ppm.

Form B i alt vesentlig fritt for løsningsmiddel, kan adskilles fra andre former ved følgende analytiske data, dvs. det har et smeltepunkt på ca. 138°C når det er fremstilt i lignende renhet som materialet beskrevet i eksempel 7, som kan bestemmes ved konvensjonelle metoder såsom HPLC og signifikante IR-bånd (fig. 2) ved ca. 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm"<1>.

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 138°C i både åpen panne og lukket panne. Form B har også et i alt vesentlig lignende røntgenstråle-diffraktogram som det som er vist i fig. 5, f.eks. er det karakteristiske topper ved 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det som er vist i fig. 8, f.eks. med karakteristiske topper ved 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

Form C kan adskilles fra andre former ved følgende analytiske data, dvs. det har et smeltepunkt på ca. 164°C når det fremstilles i lignende renhet som materialet beskrevet i eksempel 8 som kan bestemmes ved konvensjonelle fremgangsmåter såsom HPLC, og har signifikante IR-bånd (fig. 3) ved ca. 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm"<1>.

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viser et maksimum ved ca. 161°C i både åpen og lukket panne.

Form C har også et i alt vesentlig lignende røntgen-strålediffraktogram som det som er vist i fig. 6, f.eks. er det karakteristiske topper ved 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 grader 2 theta og et i alt vesentlig lignende NMR-spektrum i fast tilstand som det i fig. 7, f.eks", med karakteristiske topper ved 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

Form D kan adskilles fra andre former ved følgende analytiske data ved at den eksisterer som et semikrystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på ca. 125°C når den fremstilles i lignende renhet som materialet beskrevet i eksempel 14, som kan bestemmes ved konvensjonelle metoder såsom HPLC.

Form D kan også karakteriseres ved at den har i alt

vesentlig lignende fysiske karakteristika når den fremstilles fra et toluenforløpersolvat ved anvendelse av fremgangsmåter generelt beskrevet heri, idet nevnte toluenforløpersolvat har signifikante IR-bånd ved ca. 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698,. 672, 612, 572, 537 og 465 cm"<1>, og karakteristiske røntgenstrålediffraksjonstopper ved 7,2, 9,3, 12,7 og 14,3 grader 2 theta.

Spørsmålet om hvilken spesiell form en spesiell prøve av paroksetinhydrokloridanhydrat er, vil lett bestemmes av en fagperson på dette område ved anvendelse av konvensjonelle teknikker med referanse til de data som er gitt ovenfor, og de som er gitt i eksemplene og hvilke som helst andre konvensjonelle måter.

Fortrinnsvis foreligger formene A og B som nåler, og form C foreliggerer som nåler eller prismer.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av paroksetinhydroklorid-anhydrat i alt vesenltig fritt for propan-2-ol som omfatter krystallisasjon av paroksetinhydroklorid i enten;

i) et organisk løsningsmiddel eller en blanding av organiske løsningsmidler som danner et solvat med paroksetinhydrokloridet og som ikke lar seg fjerne ved

konvensjonell tørke-teknikk; eller

ii) et organisk løsningsmiddel eller blanding av organiske løsningsmidler som danner eller ikke danner et solvat med paroksetinhydrokloridet, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn;

deretter i tilfellet i) å fortrenge det solvatiserte løsningsmiddel eller løsningsmidler ved anvendelse av et fortrengingsmiddel og i tilfellet ii) ved å fjerne løsnings-middelet .

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av paroksetinhydroklorid-solvatene forskjellige fra propan-2-ol-solvatet og som omfatter krystallisasjon av paroksetinhydroklorid i et organisk løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler som dannet er solvat med paroksetinhydrokloridet og som ikke lar seg fjerne ved konvensjonell tørketeknikk.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av paroksetinhydroklorid-anhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsnings-middel og som omfatter fortrenging av det solvatiserte løsningsmiddel eller løsningsmidler fra et paroksetinhydrokloridsolvat ved anvendelse av et fortrengningsmiddel.

I ett foretrukket aspekt ifølge denne oppfinnelse, oppnås krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat ved å. bringe en løsning av paroksetin fri base i et organisk løsningsmiddel eller løsningsmidler i kontakt med tørr hydrogenkloridgass.

Alternativt kan vann fjernes ved azeotrop destillasjon før krystallisasjon av paroksetinhydrokloridet. Egnede løsningsmidler for dette omfatter dem som danner en azeotrop med vann såsom pyridin og propan-2-ol. Det skal også forstås at det også kan anvendes blandinger av løsningsmidler for å hjelpe til med den azeotrope fjerning av vann.

I et annet trekk i denne oppfinnelse krystalliseres således paroksetinhydrokloridanhydrat ved å løse paroksetin-hydrokloridhemi-hydratet i et egnet løsningsmiddel i alt vesentlig fritt for vann og som danner en azeotrop med vann. Hensiktsmessig blir løsningsmiddel fjernet ved destil-lasjon, og friskt løsningsmiddel i alt vesentlig fritt for vann, blir tilsatt inntil alt vannet er fjernet.

Paroksetinhydrokloridhemihydrat eller den frie base derav, kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene generelt beskrevet i EP-B-0223403.

De organiske løsningsmidler bør være i alt vesentlig frie for vann i den utstrekning at det er utilstrekkelig vann tilstede på tidspunktet for krystallisasjon til å gjennomføre omdanning til hydrokloridhemihydratet. Organiske løsnings-midler som er i alt vesentlig fri for vann, kan fremstilles på konvensjonell måte. F.eks. kan de tørkes ved anvendelse av konvensjonell teknikk såsom tørking over molekylsikter eller de kan kjøpes.

Faktorer som påvirker hvilken form av prouktet som vil bli fremstilt, inkluderer det spesielle valg av organisk løsningsmiddel eller løsningsmidler som skal anvendes, og vil avhenge av den spesielle form av produktet som er ønsket.

Det skal også forstås at fremgangsmåten for løsnings-middelt j erning avhenger av den spesielle form av produktet som er ønsket.

For prosessvariant i) skal det forstås at et organisk

løsningsmiddel eller løsningsmidler som danner et solvat med det krystalliserte paroksetinhydroklorid og som ikke lar seg fjerne ved konvensjonell tørketeknikk, kan bestemmes eksperi-mentelt som en rutinesak. Eksempler på slike organiske løsningsmidler inkluderer, men er på ingen måte begrenset til, alkoholer, særlig alkanoler såsom propan-2-ol, etanol og

propan-l-ol; organiske syrer såsom eddiksyre; organiske baser såsom pyridin; nitriler såsom acetonitril; ketoner såsom aceton; etere såsom tetrahydrofuran og klorerte hydrokarboner såsom kloroform.

Paroksetinhydrokloridsolvatet fremstilt ved fremgangs-måtevariant i), blir hensiktsmessig isolert og tørket ved konvensjonelle metoder såsom tørking i vakuum for å fjerne noe av eller alt det frie eller ubundede løsningsmiddel. Det skal forstås at det foretrekkes og er uventet at graden av tørking blir kontrollert slik at bare fritt løsningsmiddel blir fjernet. Det bundede løsningsmiddel blir deretter fortrengt med et fortrengingsmiddel såsom vann eller superkritisk karbondioksyd. Det er mulig å anvende andre fortrengingsmidler som kan velges ved hjelp av rutineeksperi-mentering.

Fortrinnsvis kan det anvendes gassformig eller flytende vann som fortrengingsmiddel. Det er viktig at paroksetinhydrokloridsolvatet bringes i kontakt med nok vann og i et tilstrekkelig tidsrom til å fortrenge løsningsmiddelet, men utilstrekkelig til å forårsake omdanning til hydrokloridhemihydratet.

Mengden av vann, formen av vannet, f.eks. flytende eller gassformig og lengden av tidsrommet som paroksetinhydroklorid-solvatet bringes i kontakt med vannet, vil variere fra solvat til solvat. Dette avhenger i høy grad av løseligheten av det aktuelle solvat.

Spesielle forhold av paroksetinhydrokloridsolvat til vann er skissert i eksemplene beskrevet i det følgende (eksemplene 1, 4 til 6, 9 til 11, 13 og 15). Det skal forstås at pyridin-solvatet blir antatt å være mere løselig i vann enn f.eks. propan-2-ol-solvatet. Anvendelsen av den vanlige ioneeffekt ved anvendelse av fortynnet saltsyre kan således hjelpe til å forhindre oppløsning av solvatet og påfølgende omdanning til hydrokloridhemihydratet.

Etter kontakt med vann for å fortrenge det bundede løsningsmiddel, blir produktet hensiktsmessig tørket, f.eks. i vakuum ved forhøyet temperatur. Hensiktsmessig tørking kan være over et tørkemiddel såsom fosforpetoksyd.

Når det anvendes superkritisk karbondioksyd, skal det forstås at strømingshastigheten, temperaturen og trykket av karbondioksydet kan kontrolleres for å gi optimal løsnings-middelt jerning fra paroksetinhydrokloridsolvatet. Generelt kan det anvendes karbondioksyd ved høyt trykk, f.eks. ved ca. 17 MPa. Forhøyede temperaturer kan også fortrinnsvis anvendes såsom mellom 50 og 80°C. Mer foretrukket mellom 55 og 75°C.

Prosessvariant i) anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form A.

Fortrinnsvis kan krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form A forløpersolvatet lettes ved tilsetning av kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A for-løpersolvat.

Alternativt kan kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A anvendes til å lette krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form A forløpersolvater.

For prosessvariant ii) skal det forstås at et organisk løsningsmiddel eller blanding av organiske løsningsmidler som danner eller ikke danner et solvat med paroksetinhydrokloridet, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn, kan bestemmes ved rutinemessig eksperimentering.

Et eksempel på et løsningsmiddel som danner et bundet solvat med paroksetinhydrokloridet, mens som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn, er toluen.

Toluen anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form D. Krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form D forløpersolvater kan lettes ved tilsetning av kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form D forløpersolvater.

Kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form D kan anvendes til å lette krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form D forløpersolvater.

Eksempler på løsningsmidler som ikke danner et bundet solvat med paroksetinhydroklorid, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn, er butan-l-ol og etylacetat.

Butan-l-ol anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form B, og butan-l-ol eller etylacetat anvendes fortrinnsvis til fremstilling av form C.

Dersom det kreves form B, kan denne fremstilles ifølge eller analogt med fremgangsmåtene vist i eksempel 7.

Fortrinnsvis kan kimene av form B anvendes til å lette krystallisasjon av form B.

Dersom det kreves form C, kan denne fremstilles ifølge eller analogt med fremgangsmåtene vist i eksemplene 8 og 12.

Det skal også forstås at bruk av kim av form C, kan anvendes til å lette, krystallisasjon av form C.

Rimkrystaller av formene A, B, C og D kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet heri, eller er fritt til-gjengelige på anmodning til Corporate Intellecutal Property, SmithKline Beecham plc i New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, England. Form A er BRL 29060F; form B er BRL 29060G; form C er BRL 29060H; form D er BRL 29060H. Prøver av kim av formene A, B, C og D kan også skaffes fra NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Skottland, Storbritannia.

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for propan-2-ol og formene A, B, C og D (som alle i det følgende blir referert til som "produktene ifølge oppfinnelsen") kan anvendes til behandling og forebyggelse av følgende sykdommer:

Alkoholisme

Angst

Depresjon

Tvangsforstyrrelser (OCD)

Paniske forstyrrelser

Kronisk smerte

Fedme

Senil demens

Migrene

Bulimi

Anoreksi

Sosial fobi

Pre-menstruelt syndrom (PMS)

Ungdomsdepresj on

Trikotillomani

Dystymi

Stoffmisbruk

Disse forstyrrelser refereres heri som "forstyrrelsene".

Foretrukne forstyrrelser for behandling omfatter depresjon, OCD og panikk.

Preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelse blir vanligvis tilpasset for oral administrering, men formuleringer for oppløsning for parenteral administrering er også innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Preparatet presenteres vanligvis som et enhetsdose-preparat inneholdende fra 1 til 200 mg aktiv bestanddel beregnet på basis av fri base, mere vanlig fra 5 til 100 mg, f.eks. 10 til 50 mg såsom 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 eller 40 mg ved en human pasient. Helst vil enhetsdoser inneholde 20 mg aktiv bestanddel beregnet på basis av fri base. Et slik preparat tas normalt fra 1 til 6 ganger daglig, f.eks. 2, 3 eller 4 ganger daglig, slik at den totale mengde av administrert aktivt agens er innenfor rammen 5 til 400 mg aktiv bestanddel beregnet på basis av fri base. Mest fortrinnsvis tas enhetsdosen én gang om dagen.

Foretrukne enhetsdoseringsformer omfatter tabletter eller kapsler.

Preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan formuleres ved konvensjonelle metoder for sammenblanding, såsom blanding, fylling og komprimering.

Egnede bærere for anvendelse i forbindelse med produkdtene fremstilt ifølge denne oppfinnelse omfatter et fortynningsmiddel, et bindemiddel, et sprengningsmiddel, et fargemiddel, et smaksmiddel og/eller et konserveringsmiddel. Disse midler kan anvendes på konvensjonell måte, f.eks. på en måte i likhet med den som allerede anvendes for markedsførte antidepressive midler.

Spesifikke eksempler på farmasøytiske preiparater omfatter dem som er beskrevet i EP-B-0223403 og US 4.007.196, hvori produktene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes som de aktive bestanddeler.

Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse : EKSEMPEL 1

Krystallinsk paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol (form A)

i) Paroksetinhydroklorid propan- 2- ol- solvat

Paroksetinhydrokloridhemihydrat (150 g) ble omrørt med propan-2-ol (1000 ml) og toluen (300 ml) i en rundbundet kolbe og oppvarmet til koking. Løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon, mens det totale volum ble opprettholdt ved tilsetning av frisk propan-2-ol, inntil kokepunktet hadde nådd ca. 82°C, hvilket viste at alt vannet var blitt fjernet.

Blandingen fikk avkjøle seg til ca. 50°C da den krystalliserte spontant. Kolbens innhold størknet raskt til en tykk pasta, som ble fortynnet med propan-2-ol (ca. 500 ml) og omrørt kraftig. Den resulterende suspensjon fikk avkjøle seg til ca. 30°C og ble filtrert under vakuum, mens det omhyggelig ble unngått absorpsjon av atmosfajrisk fuktighet. Den løsningsmiddeltuktige kake ble tørket i høyvakuum over fosfor-pentoksyd.

Utbytte av solvatisert paroksetinhydroklorid 151,1 g, propan 2-ol-innhold 13,0% (estimert ved NMR).

Det infra røde spektrum (Nujol mull) viste blant annet et karakteristisk bånd ved 667 cm"<1>.

ii) Paroksetinhydrokloridanhydrat ( form Å)

Paroksestin hydroklorid propan-2-ol-solvat (110 g, propan-2-ol-innhold 13,0%) ble omrørt i et beger med vann (275 ml) i 20 minutter. Blandingen ble filtrert under vakuum, og det fuktige faste stoff tørket i vakuum over fosforpentoksyd til konstant vekt.

Utbytte av paroksetinhydrokloridanhydrat form A 91,0 g.

Vanninnhold 0,13% (KF), propan-2-ol-innhold 0,05%

(anslått ved NMR).

Smeltepunkt: 123-125°C.

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viste et maksimum ved ca. 126°C ved anvendelse av åpen panne, og et maksimum ved ca. 121°C ved anvendelse av lukket panne.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) viste blant annet karakteristiske bånd ved 665, 3631 og 3402 cm"<1> (se fig. 1).

Elementæranalyse:

Krevet for paroksetinhydrokloridanhydrat:

C 62,38, H 5,79, N 3,83% Funnet: C 62,10, H 5,89, N 3,67%

Prøven ble også undersøkt ved røntgenstrålepulver-diffraksjon (se fig. 4) og C13 NMR i fast tilstand (se fig. 7) .

EKSEMPEL 2

Paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat Paroksetin fri base (42,09 g) ble løst i propan-2-ol (Fisons SLR-kvalitet, 210 ml). Hydrogenkloridgass ble boblet inn i en avkjølt kolbe inneholdende propan-2-ol (157 g), inntil 20,8 g hydrogenklorid var blitt absorbert. 39 g av denne løsning (inneholdende ca. 4,6 g hydrogenklorid) ble raskt tilsatt til paroksetinløsningen og blandingen omrørt kraftig. Etter ca. 1 minutt begynte krystallisasjonen, og blandingen størknet hurtig til en pasta som ikke lot seg omrøre, og som fikk stå i 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (50 ml) og tørket under vakuum ved omgivende temperatur til konstant vekt i en eksikkator inneholdende fosforoksyd. Prøven ble analysert ved NMR-spektrometri og funnet å inneholde ca. 6% propan-2-ol etter vekt. En del av prøven ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og ytterligere tørket til konstant vekt, hvilket tok ytterligere 4 dager. NMR-spektrometri viste at prøven inneholdt ca. 2% propan-2-ol etter vekt.

EKSEMPEL 3

Paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat Paroksetin fri base (52,37 g) ble løst i tørr propan-2-ol (250 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass i tørr propan-2-ol (50 g løsning, inneholdende ca. 5,8 g hydrogenklorid) ble hurtig tilsatt under frisk omrøring. Etter ca.

30 sekunder begynte krystallisasjonen, og blandingen ble

omrørt i ytterligere 30 minutter ved omgivende temperatur for å tillate fullstendig krystallisasjon. Prouktet ble isolert ved vakuum-filtrering, vasket med 25 ml tørr propan-2-ol, og tørket i i eksikkator inneholdende fosforoksyd ved omgivende temperatur under vakuum.

Etter 3 dager ble en prøve analysert ved NMR og funnet å inneholde 10,5% propan-2-ol. Resten av materialet ble tørket i ytterligere 3 dager til konstant vekt under vakuum med frisk fosforoksyd i eksikkatoren. NMR-analyse viste at produktet inneholdt 5,7 vekt-% propan-2-ol.

EKSEMPEL 4

Krystallinsk paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet pyridin (form A)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid- pyridinsolvat Paroksetinhydroklorid inneholdende ca. 2% propan-2-ol (20,0 g) , ble løst i varm pyridin (200 ml), og noe av løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon. Kolben ble forseglet og fikk avkjøle seg, hvoretter den blekrøde løsning spontant krystalliserte. Den tykke suspensjon ble omrørt godt, filtrert, mens det ble unngått altfor stor eksponering for atmosfærisk fuktighet, og det faste stoff ble vasket på

filteret med pyridin (25 ml). Produktet ble tørket under høyvakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte 22,0 g.

Mikroskopisk undersøkelse viste at produktet var i form av nålkrystaller, og analyse ved NMR viste tilstedeværelse av 15,2 vekt-% pyridin (teori for et l:l-solvat 17,77%). Det infrarøde spektrum (Nujol mull) av pyridinsolvatet var forskjellig både fra spekteret for hemihydrat og anhydrat form A, og viste spesielt ingen signifikante bånd i 300 cm"<1->regionen. Pyridinsolvatet ga også -et klart røntgenstråle-pulverdiffraksjonsmønstér.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

Paroksetinhydrokloridpyridinsolvat (5,00 g) ble tilsatt til 5 molar saltsyre (25 ml) i et beger og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble"filtrert, drenert godt, og vasket med vann (15 ml). Krystallene ble tørket under høyvakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte 4,00 g.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) var overensstemmende med paroksetinhydrokloridanhydrat form A, og intet pyridin kunne påvises ved NMR-analyse.

EKSEMPEL 5

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet eddiksyre (form A)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid- eddiksyresolvat

Paroksetinhydroklorid inneholdende ca. 2% propan-2-ol (30,0 g) ble løst i varm iseddiksyre (120 ml) og noe av løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon. Kolben ble forseglet og fikk avkjøle seg over natten. Den klare, blekgule løsning ble isådd kim med paroksetinhydrokloridanhydrat form A, ultralydbehandlet og omrørt ved romtemperatur i flere timer. Blandingen fikk stå i 24 timer, ble filtrert, og produktet tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende kaliumhydroksyd. ■

Utbytte 17,29 g.

Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av 13,5 vekt-% av eddisyre (teori for et l:l-solvat 14,10%). Det infrarøde spektrum (Nujol mull) av eddiksyresolvatet var forskjellig fra både spekteret av paroksetinhydrokloridhemihydrat og anhydrat form A, og viste spesielt et sterkt bånd ved 1705 cm"<1> som en indikasjon på bundet eddiksyre, og ingen signifikante bånd i 300 cm"<1->regionen. Eddiksyresolvatet ga også et klart røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

Paroksetinhydroklorid-eddiksyresolvat (1,00 g) ble be-handlet med 5 molar saltsyre (5 ml) og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, drenert godt, og krystallene tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Utbytte 0,80 g.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) bekreftet at produktet var paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 0,4% eddiksyre. Mikroskopisk undersøkelse viste at materialet var i form av fragmenterte nåler.

EKSEMPEL 6

PAROKSETINHYDROKLORIDANHYDRAT I ALT VESENTLIG FRITT

FOR BUNDET ACETONITRIL (FORM A)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid- acetonitrilsolvat

Paroksetinhydrokloridanhydrat form A fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 (10,8 g), ble løst i varm vannfri acetonitril (40 ml) i en konisk kolbe, forseglet og avkjølt i kjøleskapet i 1 time, hvorunder det skilte seg ut noen krystaller. Blandingen ble ultralydbehandlet, satt inn i kjøleskapet igjen og etterlatt over natten. Innholdet størknet til en tykk pasta. Den følgende morgen, ble pastaen brukket opp ved anvendelse av kraftig omrysting og ultralydbehandling, og blandingen filtrert. Produktet ble tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Utbytte 9,30 g, acetonitrilinnhold 2,5% (ved NMR).

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

Paroksetinhydroklorid-acetonitrilsolvat (4,23 g) ble omrørt i vann (20,6 g) i 10 minutter. Det faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket på filteret med vann (10 ml) og tørket i en vakuumovn inneholdende fosforpentoksyd ved 50°C.

Utbytte 3,75 g.

IR-spekteret viste at produktet var paroksetinhydrokloridanhydrat form A.

Acetonitrilinnhold ca. 0,5% (ved NMR).

EKSEMPEL 7

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form B) Paroksetin fri base (10,0 g) ble løst i butan-l-ol (25 ml) ved romtemperatur, og en løsning av hydrogenkloridgass (1,25 g) i butan-l-ol (15 ml) ble tilsatt. Den klare blek-røde/brune løsning ble forseglet og lagret i kjøleskapet over natten. En liten mengde krystallinsk materiale dannet seg på bunnen av kolben, og ultralydbehandling ble anvendt for å få i gang krystallisasjon av hele massen. Blandingen ble igjen lagret i kjøleskapet over natten, og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble filtrert. Produktet ble tørket under høyvakuum i en eksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Mikroskopisk undersøkelse med polariseringsmikroskop viste at prøven var i form av fjærformede krystaller.

Smeltepunkt: 137-138°C.

NMR (CDCI3) spekteret var i overensstemmelse med spekteret for en standardprøve av paroksetinhydroklorid.

Elementæranalysen var overensstemmende med vannfritt paroksetinhydroklorid: Krevet for C19H21NCIFO3: C 62,38, H 5,79, N 3,83, Cl 9,69% Funnet: C 62,08, H 5,75, N 3,81, Cl 9,62%

Røntgenstråle-pulverdiffraktogrammet bekreftet at prøven var krystallinsk (se fig. 5) . Diffraktogrammet var forskjellig fra både diffraktogrammet for hemihydrat og anhydrat form A.

IR-spekteret (Nujol mull) var også forskjellig fra både spekteret for hemihydrat og anhydrat form A (se fig. 2).

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viste et maksimum ved ca. 131°C i både åpen og lukket panne.

Prøven ble også undersøkt ved C13 NMR i fast tilstand (se fig. 8).

EKSEMPEL 8

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form C) Paroksetinhydrokloridhemihydrat (300 g) og toluen (1200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp, og vannet fjernet ved anvendelse av et Dean og Stark-apparat. Når det ikke kunne oppsamles ytterligere vann, ble mesteparten av toluenet fjernet ved destillasjon og erstattet med vannfri butan-l-ol. Destillasjonen ble fortsatt inntil destillasjonstemperaturen nådde ca. 117°C, som viste at all toluen var blitt fjernet. Blandingen ble fortynnet til ca. 1200 ml med butan-l-ol og fikk avkjøle seg. Ved ca. 42°C, ble det tilsatt kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form B (nåler). Selv om krystallisasjonen da begynte, ble det observert at produktet var i form av godt utviklede prismer, som viste at produktet krystalliserte i en form som var forskjellig fra de tilsatte kim.

Blandingen fikk stå over natten, og ble deretter filtrert. Krystallene ble vasket på filteret med butan-l-ol, deretter tørket i vakuum ved 50°C over fosforpentoksyd.

Utbytte 250 g.

Smeltepunkt: 162-164°C.

Analyse ved NMR (CDC13) bekreftet at produktet var paroksetinhydroklorid og viste tilstedeværelsen av spor av butan-l-ol (ca. 0,1 vekt-%). Infrarødt-spekteret (Nujol mull) var forskjellig fra både form A og B (se fig. 3).

Vanninnhold 0,06% (KF).

Elementæranalysen var i overensstemmelse med vannfritt paroksetinhydroklorid: Krevet for C19H21NCIFO: C 62, 38, H 5,79, N 3,83, Cl 9,69% Funnet: C 62,23, H 5,67, N 3,83, Cl 9,74%

DSC-eksotermen, målt ved 10°C pr. minutt, viste et maksimum ved ca. 161°C i både åpen og lukket panne.

Røntgenstråle-pulverdiffraktogrammet bekreftet at prøven var krystallinsk (se fig. 6). Diffraktogrammet var forskjellig fra både det for anhydrat form A og anhydrat form B.

Prøven ble også undersøkt ved C13 NMR i fast tilstand

(se fig. 9).

EKSEMPEL 9

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet aceton (form A)

i) Paroksetinhydroklorid- acetonsolvat

Paroksetin fri base (10,51 g) ble løst i aceton (40 ml, tørket med 4 Å molekylsikter) , og en løsning av hydrogenkloridgass (1,31 g) i tørr aceton (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Krystallisasjon foregikk spontant i løpet av 1 minutt, og det ble hurtig umulig å røre om i blandingen. Etter ca. 30 minutter, ble produktet frafiltrert, plassert i en eksikkator over fosforpentoksyd, og tørket ved omgivende temperatur over natten.

Vekt av produkt: 11,24 g. Acetoninnholdt (estimert ved NMR) 4% vekt/vekt. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk bånd ved 667 cm"<1>.

Ca. halvparten av produktet ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket ytterligere til konstant vekt. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 1,2 vekt-% aceton.

ii) Paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

En prøve av acetonsolvatet (5,18 g) ble omrørt i 10 minutter i vann (20 ml), filtrert, og tørket ved 50°C i en vakuumovn inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 4,63 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av 0,6 vekt-% aceton. Infrarødtspekteret tilsvarte spekteret for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"<1>.

EKSEMPEL 10

Paroksetinhydrokloridanhydrat: i alt vesentlig

fritt for bundet etanol (form A)

i) Paroksetinhydroklorid- etanolsolvat

Paroksetin fri base (11,25 g) ble løst i absolutt etanol (40 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,9 g) løst i absolutt etanol (20 ml), ble tilsatt under omrøring. Det var ikke noe tegn til krystallisasjon etter 10 minutter, så den klare løsning ble tilsådd med kim av paroksetinhydroklorid-anhydrat form A. Etter 30 minutter var det fremdeles intet tegn til krystallisasjon, så løsningen ble inndampet ved redusert trykk til ca. halve volumet og tilsådd igjen. Denne gang ble det observert langsom krystallisasjon, og blandingen ble etterlatt i ytterligere 1 time. Den resulterende krystallinske masse ble tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 11,87 g. Etanolinnhold (estimert ved NMR) 4 vekt-%. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk bånd ved 667 cm"<1>.

En liten prøve ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket ytterligere. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 0,7 vekt-% etanol. Infra-rødtspekteret tilsvarte spekteret for paroksetinhydroksy-kloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"1.

ii) Paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

En prøve av etanolsolvatet (5,3 g) ble omrørt i 10 minutter i vann (20 ml), frafiltrert, og tørket over natten ved omgivende temperatur i en eksikkator inneholdende fosfor-pentoksyd.

Produktvekt: 4,56 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av mindre enn 0,4 vekt.% etanol. Infrarødtspekteret tilsvarte spekteret for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"<1>.

EKSEMPEL 11

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet kloroform (form A)

i) Paroksetinhydroklorid- kloroformsolvat

Paroksetin fri base (8,54 g) ble løst i kloroform (30 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,05 g) løst i kloroform (10 ml) ble tilsatt under omrøring. Det var intet tegn til krystallisasjon etter 5 minutter, så den klare løsning ble tilsådd med kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Etter 15 minutter var det fremdeles intet tegn til krystallisasjon, så hydrogenkloridgass ble boblet gjennom løsningen inntil den oransje farge forsvant. Etter 1 time, kunne det observeres tegn på svært langsom krystallisasjon med store krystallnåler synlige for øyet. Blandingen ble etterlatt til å krystallisere i en gjenkorket kolbe i ytterligere 1 time, deretter filtrert og tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd. Produktvekt: 5,65 g. Kloroforminnhold (estimert ved NMR) 12,5 vekt-%. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk bånd ved 667 cm"<1>.

En liten prøve ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket videre. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 3,4 vekt-% kloroform.

ii) Paroksetinhydrokloridanhdyrat ( form A)

En prøve av kloroformsolvatet inneholdende 12,5% kloroform (2,0 g), ble omrørt i 10 minutter i vann (8 ml),•fra-filtrert, og tørket over natten i en vakuumovn ved 50°C.

Produktvekt: 1,09 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av ca. 0,8 vekt.% kloroform. Det infrarøde spektrum tilsvarte spekteret for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm' 1.

EKSEMPEL 12

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form C) Paroksetin fri base (8,5 g) ble løst i etylacetat (40 ml) , og hydrogenkloridgass ble boblet gjennom inntil vekten av kolben og innholdet hadde øket med 1,1 g. Det var intet tegn til krystallisasjon etter 15 minutter, så den klare løsning ble isådd kim av paroksetinhydrokloridanhydrat form A. Etter omrøring i ytterligere 1 time, kunne det sees tegn på svær langsom krystallisering. Blandingen ble etterlatt under omrøring over natten for å krystallisere i en gjenkorket kolbe, deretter filtrert og tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende fosforpentoksyd.

Produktvekt: 7,56 g. Etylacetatinnhold (anslått ved NMR) 0,4 vekt-%. Det infrarøde spektrum var forskjellig fra både paroksetinhydrokloridhemihydrat og anydrat form A, og i overensstemmelse med det infrarøde spektrum oppnådd i eksempel 8.

EKSEMPEL 13

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-l-ol (form A)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid propan- l- ol- solvat

Paroksetin fri base (10,6 g) ble løst i propan-l-ol (30 ml) og hydrogenkloridgass (1,25 g) ledet inn i løsningen. Den varme løsning ble isådd kim av paroksetinhydroklorid-anhydrat form B og ultralydbehandlet, hvorpå den blekrøde løsning raskt krystalliserte. Den tykke suspensjon ble fortynnet med propan-l-ol (25 ml), filtrert mens det ble unngått alt for stor eksponering for atmosfærisk fuktighet, og produktet tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte 10,3 g.

Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 7 vekt-% av propan-l-ol. Det infrarøde spektrum (Nujol mull) viste at produktet ikke var form B, men en solvatisert forbindelse med et signifikant bånd ved ca. 667 cm<-1>. Propan-l-ol-solvatet ga også et klart røntgenstrålepulver-diffraksjonsmønster.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

Paroksetinhydroklorid propan-l-ol-solvat (5,24 g) ble omrørt i vann (25 ml) i 10 minutter. Blandingen ble filtrert, og produktet vasket med vann (10 ml). Krystallene ble tørket i høyvakuum over fosforpentoksyd ved 50°C.

Utbytte 4,35 g.

Infrarødtspekteret (Nujol mull) bekreftet at produktet var anhydratformen A. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 0,25 vekt-% av propan-l-ol.

EKSEMPEL 14

Paroksetinhydrokloridanhydrat (form D)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid- toluensolvat

Paroksetinhydrokloridhemihydrat (100 g) ble omrørt under tilbakeløp i toluen (1000 ml), og vannet fjernet ved anvendelse av et Dean og Stark-apparat. Løsningen fikk avkjøle seg, ble isådd kim av paroksetinhydroklorid form A, og ultralydbehandlet. Krystallisasjon ble ikke indusert, men etter omrøring i 40 minutter ved romtemperatur størknet kolbens innhold til en tykk pasta. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Analyse av produktet ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 10 vekt-% toluen. Toluensolvatet ga et klart IR-spektrum som hadde et karakteristisk bånd ved 672 cm"<1>.

Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt, ved isåing av kim . av toluensolvatet, og produktet tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Utbytte av toluensolvat 106,7 g.

Analyse av produktet ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 10 vekt-% toluen. Produktet ga et klart

røntgenstrålepulver-diffraktogram.

ii) Desolvatisering av toluensolvatet

Toleunsolvatet (20,0 g) ble oppvarmet i 18 timer ved 80°C i vakuum over fosforpentoksyd. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av ca. 0,3 vekt-% toluen.

Vanninnhold: 0,08% (KF).

Smeltepunkt: ca. 125°C.

EKSEMPEL 15

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet tetrahydrofuran (form A)

i) Paroksetinhydroklorid- tetrahydrofuransolvat

Paroksetin fri base (10,26 g) ble løst i tørr tetrahydrofuran (35 ml), og en løsning av hydrogenkloridgass (1,3 g) løst i tørr tetrahydrofuran (15 ml), ble tilsatt under kraftig omrøring. Etter en kort periode da løsningen holdt seg klar, begynte løsningen hurtig å krystallisere slik at det i løpet av et par minutter ble umulig å røre om i blandingen. Etter ytterligere 30 minutter, ble produktet oppsamlet ved filtrering og tørket ved omgivende temperatur i en vakuumeksikkator inneholdende forsforpentoksyd.

Produktvekt: 12,31 g. Tetrahydrofuraninnhold (anslått ved NMR) 11,4 vekt-%. Infrarødtspekteret viste et karakteristisk solvatbånd ved 667 cm<-1>.

En liten prøve ble plassert i en vakuumovn satt på 50°C og tørket over ukeslutten. NMR-analyse av det resulterende produkt viste tilstedeværelse av 1,3 vekt-% tetrahydrofuran.

ii) Paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

En prøve av tetrahydrofuransolvatet inneholdende 11,5% tetrahydrofuran (5,0 g), ble omrørt i 10 minutter i vann (20 ml), filtrert og tørket i en vakuumovn ved 50°C.

Vekt av produkt: 3,79 g. NMR-analyse viste tilstedeværelse av ca. 0,02 vekt-% tetrahydrofuran. Det infrarøde spektrum tilsvarte spektrum for paroksetinhydrokloridanhydrat form A og viste et karakteristisk bånd ved 665 cm"<1>.

EKSEMPEL 16

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet propan-2-ol (form A) Paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat (70 mg, inneholdende 11,6% propan-2-ol) (eksemplene 2 eller 3) ble be-handlet med en strøm av karbondioksyd (3 ml/minutt, 55°C og 17 MPa). Etter 30 minutter ble propan-2-ol-innholdet redusert til 5,2%, og etter tilsammen 120 minutter, ble det ytterligere redusert til 0,4%. Temperaturen ble da hevet til 75°C, og etter 30 minutter ble propan-2-ol-innholdet funnet å være 0,13%. Etter ytterligere 60 minutter ved 75°C var propan-2-ol-innholdet 0,07%.

I et separat eksperiment, ble 70 mg av propan-2-ol-solvat ekstrahert med karbondioksyd (3 ml/minutt, 75°C og 17 MPa) . Etter 150 minutter ble propan-2-ol-innholdet funnet å være 0,19%.

Dette eksperiment ble gjentatt på en større prøve av solvatet (350 mg) under de samme betingelser, og propan-2-ol-innholdet ble funnet å være 0,16% etter 150 minutter.

EKSEMPEL 17

Krystallisasjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form C fra 2-butanon ved isåing av kim Paroksetinhydrokloridanhydrat form C (7,0 g) ble oppvarmet til koking i vannfri 2-butanon (40 ml), og løsningen fikk avkjøle seg til ca. 40°C. Kim av form C ble tilsatt, og den omrørte blanding fikk avkjøle seg til romtemperatur. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vannfri 2-butanon (20 ml) og tørket i en ovn ved 100°C.

Vekt av tørket produkt: 5,95 g.

Smeltepunkt: 162-163°C.

Det infrarøde spektrum (Nujol mull) var overensstemmende med paroksetinhydrokloridanhydrat form C.

EKSEMPEL 18

Krystallisasjon av paroksetinhydroklorid fra

toluen ved isåing av kim

Paroksetinhydrokloridanhydrat form C (20,0 g) ble løst i kokende toluen (200 ml) og ca. 50 ml av løsningen tilsatt til hver av 4 koniske kolber. Hver kolbe ble oppvarmet igjen til koking med tilbakeløp, slik at noe toluendamp fikk løpe ut, for å fjerne kimene. Kolbe 1 ble umiddelbart forseglet med en slepet glasspropp og satt til side for avkjøling. De gjenværende kolber ble forseglet med folie, og fikk avkjøle seg noe før de ble tilsatt kimkrystaller som følger: kolbe 2 ble. isådd med kim av paroksetinhydroklorid-toluensolvat,

kolbe 3 ble isådd med kim av paroksetinhydroklorid-anhydrat form B,

kolbe 4 ble isådd med kim av paroksetinhydroklorid-anhydrat form C.

De tilsatte kim holdt seg uoppløst. Kolbene ble forseglet med slepne glasspropper, omrørt forsiktig for noen få sekunder og deretter satt tilside for avkjøling. Kolbe 2 ble observert å krystallisere svært lett, mens krystallisasjonen i kolbene 3 og 4 foregikk mere langsomt. På dette tidspunkt var kolbe 1 fremdeles fullstendig klar, og alle fire kolber ble etterlatt ved romtemperatur over natten. Den følgende morgen inneholdt kolbe 1 bare noen få krystaller, mens kolbene 2, 3 og 4 hadde krystallisert i betydelig grad.

Kolbe 1 ble forsiktig omrørt i flere timer, hvorunder mesteparten av paroksetinhydrokloridet krystalliserte.

Produktet fra hver kolbe ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved 50°C under vakuum.

Kolbe 1 (ikke isådd kim)

Kolbe 2 (isådd kim av toluensolvat) Kolbe 3 (isådd kim av anhydrat form B)

Kolbe 4 (isådd kim av anhydrat form C)

EKSEMPEL 19

Krystallinsk paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig fritt for bundet propan-2-ol (form A) Vakuumovntørket paroksetinhydroklorid propan-2-ol-solvat inneholdende 2,6% propan-2-ol (1 g), ble plassert i et glass-rør. Røret ble dykket ned i et vannbad satt på 50°C, og nitrogengass, mettet med vanndamp ved en temperatur på 40°C, ble ledet gjennom prøven. Etter 10 timer ble det fjernet en liten prøve og analysert ved NMR, som viste at nivået av propan-2-ol hadde falt til 2,0%. Temperaturen av badet om-kring røret ble øket til 80°C, og den temperatur hvorved gassen som ble ledet gjennom prøven ble mettet, ble øket til 70°C. Etter 10 timer ble det tatt en prøve av innholdet av røret og analysert ved NMR, som viste at nivået av propan-2-ol hadde falt ytterligere til 1,0%.

EKSEMPEL 20

Paroksetinhydrokloridanhydrat i alt vesentlig

fritt for bundet aceton (form A)

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid- acetonsolvat

En suspensjon av paroksetinhydrokloridanhydrat form C (prismer) (5,0 g) i aceton (75 ml) ble oppvarmet til koking under dannelse av en masse av fine nåler. Kolben ble forseglet og fikk stå over natten ved romtemperatur. Løsnings-middelet ble fjernet ved lav temperatur ved anvendelse av en rotasjonsfordamper, og erstattet med heksan (100 ml) . Løsningsmiddelet ble igjen fjernet ved lav temperatur under dannelse av acetonsolvatet som et krystallinsk residuum. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av aceton (12,2 vekt-%), og IR-spektret (Nujol mull) viste karakteristiske bånd ved 667 og 1714 cm"<1>.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat ( form A)

fra acetonsolvatet

Paroksetinhydroklorid form C (5,3 g) ble omdannet til acetonsolvatet ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor. Vann (50 ml) ble tilsatt, og den resulterende suspensjon forsiktig rystet i 10 minutter. Det hvite faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, drenert omhyggelig og tørket i en vakuumovn ved 50°C. Utbytte 4,60 g. Acetoninnhold (NMR) 0,1 vekt-%. IR-spektret (Nujol mull) stemte med spektret for en standardprøve av

paroksetinhydrokloridanhydrat form A.

EKSEMPEL 21

Paroksetinhydrokloridanhydrat form D

i) Fremstilling av paroksetinhydroklorid- toluensolvat

En vannfri løsning av paroksetinhydroklorid i toluen ble fremstilt ved oppvarming med tilbakeløp av en blanding av paroksetinhydroklorid-hemihydrat i toluen i et Dean og Stark-apparat inntil.det ikke lenger kunne oppsamles mere vann. Løsningen fikk avkjøle seg og ble isådd kim av paroksetin-hydrokloridtoluensolvat. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med toluen og tørket i en vakuumovn ved 50°C. Analyse ved NMR viste tilstedeværelse av 18 vekt-% toluen. Infrarødt-spektret registrert ved 22°C ved anvendelse av et Perkin-Elmer 1720X FT-IR-spektrometer koblet til et Spectra-Tech IR-Plan-mikroskop, er vist i fig. 10A og 10B.

ii) Fremstilling av paroksetinhydrokloridanhydrat form D

En liten prøve av paroksetinhydroklorid-toluensolvat (tolueninnholdt 18 vekt-%) ble oppvarmet ved 80°C, og det

fremstilte paroksetinhydrokloridanhydrat form D undersøkt ved infrarød mikrospektrometri ved anvendelse av et Perkin-Elmer 1720X FT-IR-spektrometer koblet til et Spectra-Tech IR-Plan-mikroskop. Det resulterende infrarøde spektrum er vist i fig. 11A og 11B.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av paroksetinhydroklorid-anhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel karakterisert ved krystallisering av paroksetinhydroklorid i enten; i) et organisk løsningsmiddel, eller en blanding av organiske løsningsmidler som danner et solvat med paroksetinhydro-kloridet og som ikke lar seg fjerne-ved konvensjonell tørketeknikk; eller ii) et organisk løsningsmiddel eller blanding av organiske løsningsmidler som danner eller ikke danner et solvat med paroksetinhydrokloridet, men som lar seg fjerne ved konvensjonell tørking i vakuumovn; deretter i tilfellet i) å fortrenge det solvatiserte løsningsmiddel eller løsningsmidler ved anvendelse av et fortrengningsmiddel, og i tilfellet ii) ved å fjerne løsningsmiddelet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av paroksetinhydroklorid-solvatene forskjellige fra propan-2-ol-solvatet karakterisert ved krystallisering av paroksetinhydroklorid i et organisk løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler som danner et solvat med paroksetinhydrokloridet og som ikke lar seg fjerne ved konvensjonell tørketeknikk.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av paroksetinhydroklorid-anhydrat med mindre enn 2 vekt% bundet organisk løsningsmiddel, karakterisert ved fortrengning av det solvatiserte løsningsmiddel eller løsningsmidler fra et paroksetinhydrokloridsolvat ved anvendelse av et fortrengningsmiddel.