KR100289885B1 - 파로제틴 히드로클로리드 무수물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

파로제틴 히드로클로리드 무수물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물, 그의 여러 형태, 그의 제조 방법, 그의 제조시 유용한 신규 중간체 및 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하여 특정 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

파로제틴 히드로클로리드 무수물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
제1(a)도 및 제1(b)도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 IR 스펙트럼이다.
제2(a)도 및 제2(b)도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형의 IR 스펙트럼이다.
제3(a)도 및 제3(b)도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형의 IR 스펙트럼이다.
제4도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 X-선 분말 회절도이다.
제5도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형의 X-선 분말 회절도이다.
제6도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형의 X-선 분말 회절도이다.
제7도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 고체 상태 C13 NMR 스펙트럼이다.
제8도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형의 고체 상태 C13 NMR 스펙트럼이다.
제9도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형의 고체 상태 C13 NMR 스펙트럼이다.
제10(a)도 및 제10(b)도는 파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물의 IR 스펙트럼이다.
제11(a)도 및 제11(b)도는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형의 IR 스펙트럼이다.
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 의약상 장애 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
EP-B-223403(Beecham Group plc)에는 파로제틴 히드로클로리드 반수화물 및 그의 특정 의약상 장애의 치료제로서의 용도가 기재되어 있다. 상기 문헌의 실시예 8에는 118℃에서 용융하고, 890, 1200, 1490, 3400 및 3640cm-1에서 IR 밴드가 나타나고, 혈소판형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 함수 용매로부터의 결정화에 의해 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이하에서는 이 물질을 Z형이라한다. 상기 실시예 8에 기재된 제조법을 연속적으로 반복하여도 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 다른 유형을 얻을 수 없었고, 상기 문헌에는 무수물을 생성시키는 방법에 대한 어떠한 대체 방법이나 변형에 관해서는 어디에도 명백히 개시하는 바가 없다.
파로제틴 히드로클로리드 무수물은 문헌[International Journal of Pharmaceutics 42, (1988) 135 내지 143, Elsevier 발행]에도 개시되어 있다. 이 무수물은 무수 프로판-2-올로부터 파로제틴 히드로클로리드를 결정화시켜 제조된다고 한다. 이 방법을 연속적으로 반복하면 파로제틴 히드로클로리드의 프로판-2-올 용매화물이 생성되었다. 즉, 생성물내에 결합 프로판-2-올이 존재하는것이다. 이 결합 프로판-2-올은 진공 오븐 건조와 같은 통상적인 건조법에 의해서는 제거할 수 없다.
결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물은 상기 문헌에 개시되어 있지 않을 뿐만아니라, 그러한 생성물을 반드시 생성하는 어떠한 방법도 개시된 바 없다. 결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 제조 방법이 이제 발견되었다. 게다가, 제조 방법에 따라 다른 4종의 신규 형태의 파로제틴 히드로클로리드 무수물이 놀랍게도 이제 발견되었다. 이하에서는 이들 형태를 각기 A,B,C 및 D형이라 한다. A, B, C 및 D 형에 대한 특성 데이타는 EP-A-223403의 실시예 8에 기재된 특성 데이타와 다르다.
따라서, 본 발명은 결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 제공한다.
본 발명은 또한 결합 유기 용매가 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 제공한다.
본 발명은 또한 Z형을 제외한, 결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 제공한다.
결합 유기 용매가 실질적으로 없다는 것은, 통상적인 진공 오븐 건조 조건하에서 생성물의 결정 격자내에 용매화물로 남아있는, 즉 결합된 프로판-2-올의 양보다 더 적다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 결합 유기 용매가 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 제조시의 전구체로서, 프로판-2-올 용매화물 제외한 파로제틴 히드로클로리드 용매리드 용매화물을 제공한다. 이러한 용매화물의 예로는 프로판-1-올 및 에탄올과 같은 알콜(프로판-2-올은 제외)의 용매화물, 아세트산과 같은 유기산의 용매화물, 피리딘과 같은 유기 염기의 용매화물, 아세토니트릴과 같은 니트릴의 용매화물, 아세톤과 같은 케톤의 용매화물, 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 용매화물 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소의 용매화물 및 톨루엔과 같은 탄화수소의 용매화물이 있다.
결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물은 실질적으로 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직히다. 결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물은 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 순도가 50%보다 크고, 바람직하게는 60%보다 크고, 더욱 바람직하게는 70%보다 크고, 한층 더 바람직하게는 80%보다 크고, 더 한층 바람직하게는 90%보다 더 큰 것이 적합하다. 파로제틴 히드로클로리드 무수물은 실질적으로 순수한 형태, 즉 결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물이 95%보다 더 순수한 것이 가장 바람직하다.
결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 포함하는 본 발명은 비결합수, 즉 결정수 이외의 물을 함유할 수도 있다고 여겨진다.
대표적으로, 중량을 기준으로한 중량비로 나타낸 결합 유기 용매의 양은 2.0%보다 적고, 바람직하게는 1.8%보다 적고, 더욱 바람직하게는 1.5%보다 적고, 한층 바람직하게는 1.0%보다 적고, 한층 더 바람직하게는 0.5%보다 적고, 가장 바람직하게는 0.1%보다 적은 것이다.
일반적으로, 본 명세서에 나타낸 모든 %는 별도의 언급이 없는 한, 중량을 기준으로 한 중량비이다.
결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 또는 결합 유기 용매가 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 바람직한 형태로는
i ) 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형 ; (하기에서 정의함)
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형 ; (하기에서 정의함)
iii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형 ; (하기에서 정의함)
iv) 파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형 ; (하기에서 정의함)
상기 형태의 파로제틴 히드로클로리드 무수물들 및 EP-B-0223403과 문헌[International Journal of Pharmaceutics 42, (1988), 135 내지 143]에 언급된 방법을 실시한 결과로서 생성된 물질들은 결정 형태, IR, 융점, X-선 회절법, NMR, DSC, 현미경 관찰, 기타 한 형태를 다른 형태와 구별하는 분석 기술에 의해, 서로 서로로부터 구별될 수 있다.
예를 들면, 용매가 실질적으로 없는 A형은 다음의 분석 데이타에 의해 다른 형과는 구별될 수 있다. A형은 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 측정시 실시예 1에 기재된 물질의 순도와 유사하게 얻어질 때, 융점이 약 123 내지 125℃이고, 약 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm-1에서 유효 IR 밴드(제1도)가 나타난다.
1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬을 사용한 경우는 약 126℃, 밀폐팬을 사용한 경우는 약 121℃에서 최대치를 나타낸다. A형의 X-선 회절도는 제4도와 실질적으로 유사하게 6.6, 8.0, 11.2, 13.1° 2θ에서 특성 피이크가 나타나고, 고체 상태 NMR 스펙트럼은 제7도와 실질적으로 유사하게, 예를 들면 154.3, 149.3, 141.6, 138.5ppm에서 특성 피이크가 나타난다.
용매가 실질적으로 없는 B형은 다음의 분석 데이타에 의해 다른 형과는 구별될 수 있다. 3형은 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 측정시 실시예 7에 기재된 물질의 순도와 유사하게 얻어질 때, 융점이 약 138℃이고, 약 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm-1에서 유효 IR 밴드(제2도)가 나타난다.
1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬 및 밀폐팬을 사용한 경우 양자 모두에서 약 137℃에서 최대치가 나타낸다. B형의 X-선 회절도는 제5도와 실질적으로 유사하게, 예를 들면 5.7, 11.3, 12.4, 14.3° 2θ에서 특성 피이크가 나타나고, 고체상태 NMR 스펙트럼은 제8도와 실질적으로 유사하게, 예를 들면 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 ppm에서 특성 피이크가 나타난다.
C형은 다음의 분석 데이타에 의해 다른 형과는 구별될 수 있다. C형은 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 측정시 실시예 8에 기재된 물질의 순도와 유사하게 얻어질 때, 융점이 약 164℃이고, 약 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm-1에서 유효 IR 밴드(제3도)가 나타난다.
1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬 및 밀폐팬을 사용한 경우 양자 모두에서 약 161℃에서 최대치를 나타낸다. C형의 X-선 회절도는 제6도와 실질적으로 유사하게, 예를 들면 10.1, 12.1, 13.1, 14.3° 2θ에서 특성 피이크가 나타나고, 고체상태 NMR 스펙트럼은 제9도와 실질적으로 유사하게, 예를 들면 154.0, 148.5, 143.4, 140.4ppm에서 특성 피이크가 나타난다.
D형은 다음의 분석 데이타에 의해 다른 형과는 구별들 수 있다. D형은 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 측정시 실시예 14에 기재된 물질의 순도와 유사하게 얻어질 때, 융점이 약 125℃이고, 반결정성 고체로 존재한다.
D형은 또한 본 명세서에서 일반적으로 기재된 방법을 사용하여 톨루엔 전구체 용매화물로부터 제조될 때, 이것과 필수적으로 유사한 물리적 특성을 가지고, 상기 톨루엔 전구체 용매화물은 약 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 및 465 cm-1에서 유효 IR 밴드가 나타나고, 7.2, 9.3, 12.7 및 14.3° 2θ에서 특성 X-선 회절 피이크가 나타난다.
파로제틴 히드로클로리드 무수물의 특정한 샘플이 어느 특정 형태에 해당하는가 하는 것은 이 기술 분야의 당업자가 실시예에서 얻은 상기 데이타를 참고로 하는 통상적인 기술 및 기타의 통상적인 방법을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다.
바람직하게는, A 및 B형은 바늘형으로, C형은 바늘형 또는 각기둥형으로 존재한다.
본 발명은 또한,
i) 파로제틴 히드로클로리드와 용매화물을 형성하고, 통상적인 건조법에 의해서는 제거될 수 없는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물; 또는
ii) 파로제틴 히드로클로리드와 용매화물을 형성하거나 형성하지 않으나, 통상적인 진공 오븐 건조법에 의해 제거될 수 있는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서 파로제틴 히드로클로리드를 결정화한 후, i)의 경우는 치환제를 사용하여 용매화물의 용매 또는 용매들을 치환하는 것 및 ii)의 경우는 용매를 제거하는 것을 포함하는 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 파로제틴 히드로클로리드와 함께 용매화물을 형성하고, 통상적인 건조법에 의해서는 제거할 수 없는 유기 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 파로제틴 히드로클로리드를 결정화시키는 것을 포함하는 프로판-2-올 용매화물을 제외한 파로제틴 히드로클로리드 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치환제를 사용하여 파로제틴 히드로클로리드 용매화물로부터 용매화물의 용매 또는 용매들을 치환시키는 것을 포함하는 결합 유기 용매가 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 형태는 유기 용매 또는 용매들 중의 파로제틴 유리 염기용액을 건조 염화 수소 가스와 접촉시켜 파로제틴 히드로클로리드 무수물을 결정화시키는 것이다.
다른 방법으로, 파로제틴 히드로클로리드의 결정화에 앞서, 물을 공비 증류시켜 제거할 수 있다.따라서, 적합한 용매는 피리딘 및 프로판-2-올과 같이 물과 공비 혼합물을 형성하는 것이 있다.용매의 혼합물 역시 물의 공비 제거를 도울 수 있어서 적합하다.
따라서, 본 발명의 다른 특징으로서, 파로제틴 히드로클로리드 무수물은 물과 공비 혼합물을 형성하며 물이 실질적으로 없는 적당한 용매에 파로제틴 히드로클로리드 반수화물을 용해시켜 결정화되어 생성된다. 적합하게는 용매를 증류시켜 제거하고, 물이 실질적으로 없는 신선한 용매를 물이 전부 제거될 때까지 첨가한다.
파로제틴 히드로클로리드 반수화물 또는 그의 유리 염기는 EP-B-0 223 403에 개략적으로 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
히드로클로리드 반수화물로의 전환을 수행하기 위해서는 결정화시에 물이 불충분하게 존재하는 정도로 유기 용매에는 물이 실질적으로 없어야 한다. 물이 실질적으로 없는 유기 용매는 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 이들은 분자체상에서의 건조와 같은 통상적인 기술을 사용하여 건조시키거나, 시중에서 구입할 수 있다.
얻어지는 생성물의 형태에 영향을 미치는 요인인, 사용하는 유기 용매 또는 용매들의 특정한 선택은 목적하는 생성물의 특정한 형태에 따라 결정되어야 한다.
용매의 제거 방법 역시 목적하는 생성물의 특정한 형태에 의해 결정되어야 한다.
변형법 i)에 있어서, 파로제틴 히드로클로리드와 용매화물을 형성하고, 통상적인 건조법에 의해 제거될 수 없는 유기 용매 또는 용매들을 관례화된 실험에 의해 결정할 수 있다. 이러한 유기 용매의 예로는, 제한은 없지만, 알콜 특히 프로판-2-올, 에탄올 및 프로판-1-올과 같은 알칸올, 아세트산과 같은 유기산, 피리딘과 같은 유기 염기, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 아세톤과 같은 케톤, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소가 있다.
변형법 i)에 의해 생성된 파로제틴 히드로클로리드 용매화물은 진공 건조와 같은 통상적인 방법에 의해 분리 건조되어, 유리 또는 비결합 용매의 일부 또는 전부가 제거된 것이다. 단지 유리 용매만이 제거되도록 건조의 정도를 조절한다는 것은 바람직하고 예기치못한 것이다. 결합 용매는 그후 물 또는 초임계 이산화탄소와 같은 치환제로 치환된다. 관례적인 실험에 의해 선택할 수 있는 기타 치환제를 사용할 수도 있다.
바람직하게는 기체상 또는 액체상의 물을 치환제로서 사용하는 것이 바람직하다. 파로제틴 히드로클로리드 용매화물을 용매를 치환시키기에는 충분하나 히드로클로리드 반수화물로 전환시키기에는 불충분한 시간 동안 충분한 물과 접촉시키는 것이 중요하다.
파로제틴 히드로클로리드 용매화물이 물과 접촉하는 시간, 물의 양 및 물의 형태, 즉 액체 또는 기체이냐는 각 용매화물에 따라 다르다. 이것은 주로 당해 용매화물의 용해도에 의존한다.
물에 대한 파로제틴 히드로클로리드 용매화물의 특정한 비율은 후술하는 실시예(실시예 1, 4 내지 6, 9 내지 11, 13 내지 15)에 기재되어 있다. 피리딘 용매화물은 예를 들면 프로판-2-올 용매화물보다도 물에 더 가용적이다고 여겨진다. 따라서, 희석 염산을 사용할 때 공통 이온 효과를 이용하여 용매화물의 용해와 연이은 히드로클로리드 반수화물로의 전환을 방해하도록 도울 수 있다.
결합 용매를 치환하는 물과 접촉시킨 후, 생성물을 적절하게, 예를 들면 진공하 승온에서 건조시킨다. 건조는 오산화인과 같은 건조제 상에서 행하는 것이 적합하다.
초임계 이산화탄소를 사용할 때는, 이산화탄소의 유동 속도, 온도 및 압력을 조절하여 파로제틴 히드로클로리드 용매화물로부터 용매를 최적으로 제거할 수 있도록 하는 것이 고려되어야 한다. 일반적으로 고압 이산화탄소는 예를 들면 약 2,500 psi에서 사용될 수 있다. 승온은 50 내지 80℃가 바람직하고, 55 내지 75℃가 더욱 바람직하게 이용될 수 있다.
변형법 i)은 A형을 제조하기에 바람직하게 사용된다.
파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형 전구체 용매화물의 결정화는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형 전구체 용매화물의 결정 모체 입자를 첨가하여 촉진시키는 것이 바람직하다.
다른 방법으로, 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 결정 모체 입자는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형 전구체 용매화물의 결정화를 촉진시키기 위하여 사용할 수 있다.
변형법 ii)에 있어서, 파로제틴 히드로클로리드와 용매화물을 형성하거나 형성하지 않으나, 통상적인 진공 오븐 건조에의해 제거될 수 있는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물은 관례적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
파로제틴 히드로클로리드와 결합 용매화물을 형성하나 통상적인 진공 오븐 건조에 의해 제거될 수 있는 용매의 예로는 톨루엔이 있다.
톨루엔은 D형을 제조하는데 바람직하게 사용된다.
파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형 전구체 용매화물의 결정화는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형 전구체 용매화물의 결정 모체 입자를 첨가함으로써 촉진시킬 수 있다.
파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형의 결정 모체 입자는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형 전구체 용매화물의 결정화를 촉진시키기 위해 사용될 수 있다.
파로제틴 히드로클로리드와 결합 용매화물을 형성하지 않으나, 통상적인 진공오븐 건조법에 의해 제거될 수 있는 용매의 예로는 부탄-1-올 및 에틸아세테이트가 있다.
부탄-1-올은 B형을 제조하는데 사용하기 바람직하고, 부탄-1-올 또는 에틸 아세테이트는 C형을 제조하는데 사용하기 바람직하다.
B형을 얻고자 하는 경우, 실시예 7에 기재된 방법에 따르거나 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
B형의 결정화를 촉진시키기 위해서는 B형의 결정 모체 입자를 사용하는 것이 바람직하다.
C형은 실시예 8 및 12에 기재된 방법에 따르거나 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
C형의 결정화를 촉진시키기 위해서는 C형의 결정 모체 입자를 사용할 수 있다.
A, B, C 및 D형의 결정 모체 입자는 후술하는 방법에 따라 제조될 수 있거나, 회사[Corporate Intellectual Property, Smithkline Beecham plc, 소재지: New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, United Kingdom]로 부터 자유롭게 구입할 수 있다. A형은 BRL 29060F; B형은 BRL 29060G; C형은 BRL 29060H; D형은 BRL 29060H. A, B, C 및 D형의 결정 모체 입자 샘플은 또한 기관[NCIMB, 23 St. Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom]으로 부터 구입할 수도 있다.
프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 및 A, B, C및 D형(이들을 전부 이하에서는 “본 발명의 생성물”이라함)은 다음의 장애를 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있다:
알콜 중독증
불안증
우울증
강박 장애(OCD)
공황증
만성 통증
비만증
노인성 치매
편두통
식욕항진증
식욕결핍증
대인 공포증
월경전기증후군(PMS)
사춘기 우울증
모발발거증
정서 이상
약물 남용
이들 장애를 이하에서는 “상기 장애”라 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 생성물의 유효량 및/또는 예방에 필요한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 장애 중의 1종 이상을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 생성물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 생성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 장애를 치료 및/또는 예방하는 의약의 제조에 사용되는 본 발명의 생성물의 용도를 제공한다.
바람직한 장애는 우울증, OCD 및 공황증이다.
본 발명의 조성물은 통상 경구 투여가 적합하나, 비경구 투여용 용해 제제 역시 본 발명의 범위에 속한다.
이 조성물은 환자에게 유리 염기를 기준으로 환산한 활성 성분 1 내지 200mg, 더욱 통상적으로는 5 내지 100mg, 예를 들면 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 또는 40mg과 같이 10 내지 50mg을 함유하는 단위 투여 조성물로서 제공된다. 가장 바람직한 단위 투여량은 유리 염기를 기준으로 환산한 활성 성분 20mg이다. 이러한 조성물은 정상적으로 1일 1 내지 6회, 예를 들면 1일 2,3 또는 4회 투여하여, 투여된 활성제의 총량이 유리 염기를 기준으로 계산한 활성 성분이 5 내지 400mg의 범위 이내가 되도록 한다. 가장 바람직하게는 단위 투여를 1일 1회 행하는 것이다.
바람직한 단위 투여 형태는 정제 또는 캡슐제이다
본 발명의 조성물은 혼합, 충진 및 압착과 같은 통상적인 혼합법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 용도에 적합한 담체로는 희석제, 결합제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및/또는 보존제가 있다. 이들 담체는 통상적인 방법, 예를 들면 시판중인 항우울제에서 이미 사용되고 있는 것과 비슷한 방법으로 사용될 수 있다.
제약학적 조성물의 특정한 예로는, 본 발명의 생생물이 활성 성분으로서 사용되는 EP-B-0,223,403 및 US 4,007,196에 기재된 것이 있다.
이하에서는 실시예로써 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 결정성 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 프로판-2-올 용매화물
파로제틴 히드로클로리드 반수화물(150g)을 둥근 바닥 플라스크 내에서 프로판-2-올(1000ml)와 톨루엔(300ml)와 함께 교반하고 가열하여 끓였다. 끓는점이 물 전부가 제거된 것을 나타내는 약 82℃에 도달할 때까지, 용매를 증류시켜 제거하고, 신선한 프로판-2-올을 가하여 총부피를 유지하였다.
이 혼합물을 약 50℃로 냉각하자, 저절로 결정화되었다. 플라스크의 내용물은 신속히 진한 페이스트가 되는데, 이것을 프로판-2-올(약 500ml)로 희석하고 격렬히 교반하였다. 생성된 현탁액을 약 30℃로 냉각시키고, 진공하에서 여과하고, 이때 대기중의 수분을 흡수하지 않도록 주의하였다. 용매-습윤 케이크를 오산화인 상에서 고진공하에서 건조시켰다.
파로제틴 히드로클로리드 용매화물의 수득량은 151g이고, 프로판-2-올의 함량은 13.0%(NMR로 측정)이었다.
적외선 스펙트럼(Nujol mull)은 특히 667cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)
파로제틴 히드로클로리드 프로판-2-올 용매화물(110g, 프로판-2-올 함유량 13.0%)을 비이크 내에서 물(275ml)와 함께 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에서 여과하고, 습윤 고체를 오산화인 상에서 진공에서 일정한 무게로 건조시켰다.
파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 수득량은 91.0g이었다.
수분 함량: 0.13%(KF), 프로판-2-올 함량: 0.05%(NMR로 측정)
융점: 123 내지 125℃
1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬을 사용한 경우는 약 126℃에서, 밀폐팬을 사용한 경우는 약 121℃에서 최대치를 나타내었다(제1도).
적외선 스펙트럼[Nujol mull]은 특히 665, 3631 및 3402cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다(제1도 참조).
원소 분석 :
파로제틴 히드로클로리드 무수물에 대한 이론치 : C62.38 H5.79 N3.83%
측정치 : C62.10 H5,89 N3.67%
샘플을 또한 X-선 분말 회절법(제4도) 및 고체 상태 C13 NMR(제7도)로도 시험하였다.
[실시예 2]
[파로제틴 히드로클로리드 프로판-2-올 용매화물]
파로제틴 유리 염기(42.09g)을 프로판-2-올(Fisons SLR 등급, 210ml)에 용해시켰다. 염화수소 20.8g이 흡수될 때까지, 염화수소 기체를 프로판-2-올(157g)이 담겨있는 냉각 플라스크내로 흐르게 하였다. 이 용액(염화수소 약 4.6g을 함유하고 있음) 39g을 상기 파로제틴 용액에 신속히 첨가하고, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 약 1분후, 결정화가 시작되었고, 이 혼합물은 신속히 교반할 수 없는 페이스트로 되었고, 이를 1시간 정치시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하고, 프로판-2-올(50ml)로 세척하고, 오산화인을 함유하는 건조기에서 진공하 주위 온도에서 일정한 무게까지 건조시켰다. 이 샘플을 NMR 분광법으로 분석하여 프로판-2-올 약 6중량%를 함유한다는 것을 발견하였다. 샘플의 일부를 50℃를 유지하는 진공 오븐에 두고, 일정한 무게가 될 때까지 더 건조시켰고, 이때 4일이 더 소요되었다. NMR 분광법으로 이 샘플은 프로판-2-올을 약 2중량% 함유한다는 것을 알 수 있었다.
[실시예 3]
[파로제틴 히드로클로리드 프로판-2-올 용매화물]
파로제틴 유리 염기(52.37g)을 건조 프로판-2-올(250ml)에 용해시키고, 건조 프로판-2-올중의 염화수소 용액(염화수소 약 5.8g을 함유하는 용액 50g)을 격렬히 교반하면서 신속히 첨가하였다. 약 30초후 결정화가 시작되고, 이 혼합물을 주위 온도에서 30분간 더 교반하여 완전히 결정화시켰다. 생성물을 진공 여과시켜 분리하고, 건조 프로판-2-올 25ml로 세척하고, 오산화인을 함유하는 건조기에서 진공하여 주위 온도에서 건조시켰다.
3일후, 샘플을 NMR로 분석한 결과, 프로판-2-올 10.5%를 함유하고 있음을 발견하였다. 잔여분의 물질을 건조기에서 신선한 오산화인으로 진공하에서 일정한 무게까지 3일간 더 건조시켰다. NMR 분석으로 이 생성물은 프로판-2-올 5.7중량%를 함유한다는 것을 알 수 있었다.
[실시예 4]
[결합 피리딘이 실질적으로 없는 결정성 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 피리딘 용매화물의 제조
약 2% 프로판-2-올을 함유하는 파로제틴 히드로클로리드(20.0g)를 뜨거운 피리딘(200ml)에 용해시키고, 이 용매의 일부를 증류시켜 제거하였다. 이 플라스크를 밀봉하고 냉각시킨 결과, 담적색 용액이 저절로 결정화되었다. 이 진한 현탁액을 잘 교반하고, 주위 습기에 과다하게 노출되는 것을 피하면서 여과하고, 이 고체를 여과기상에서 피리딘(25ml)로 세척하였다. 이 생성물을 오산화인 상에서 고진공하에서 건조시켰다.
수득량: 22.0g
현미경 관찰에 의하면 이 생성물은 바늘형 결정이고, NMR 분석에 의하면 피리딘 15.2중량%(1:1 용매화물에 대한 이론치 17.77%)가 존재하는 것으로 나타났다. 피리딘 용매화물의 적외선 스펙트럼(Nujol mull)은 반수화물 및 A형 무수물 양자의 적외선 스펙트럼과는 다르고, 특히 3000cm-1영역에서 유효 밴드를 나타내지 않았다. 피리딘 용매화물 역시 뚜렷한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)의 제조
파로제틴 히드로클로리드 피리딘 용매화물(5.00g)을 비이커 내에서 5몰 염산(25ml)에 첨가하고, 5분간 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 잘 배수시키고 물(15ml)로 세척하였다. 이 결정을 오산화인 상에서 고진공하에서 건조시켰다.
수득량: 4.00g
적외선 스펙트럼(Nujol mull)은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형과 일치하고, NMR 분석에 의하면 피리딘은 검출되지 않았다.
[실시예 5]
[결합 아세트산이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i)파로제틴 히드로클로리드 아세트산 용매화물의 제조
약 2% 프로판-2-올을 함유하는 파로제틴 히드로클로리드(30.0g)를 뜨거운 빙초산(120ml)에 용해시키고, 이 용매중의 일부를 증류시켜 제거하였다. 이 플라스크를 밀봉하고 하룻밤 냉각시켰다. 이 투명한 담황색 용액에 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 결정 모체 입자를 첨가하고, 초음파 진동시키고, 실온에서 수시간 교반하였다. 이 혼합물을 24시간 방치한 후, 여과시켜 얻은 생성물을 수산화칼륨을 함유하는 데시케이터에서 고진공하에서 건조시켰다.
수득량: 17.29g
NMR 분석에 의하면 초산 13.5중량%가 존재하는 것으로 나타났다(1:1 용매화물에 대한 이론치 14.10%). 아세트산 용매화물의 적외선 스펙트럼(Nujol mull)은 파로제틴 히드로클로리드 반수화물 및 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형 양자 모두의 적외선 스펙트럼과 달랐고, 특히 결합 아세트산을 가리키는 1705cm-1에서 강한 밴드를 나타내고, 3000cm-1영역에서는 유효 밴드를 나타내지 않았다. 이 아세트산 용매화물 역시 뚜렷한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내었다.
ii)파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)의 제조
파로제틴 히드로클로리드 아세트산 용매화물(1.00g)을 5몰 염산(5ml)로 처리하고, 5분간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 배수하고, 이 결정을 오산화인을 함유하는 데시케이터에서 고진공하에서 건조시켰다.
수득량: 0.80g
적외선 스펙트럼(Nujol mull)으로 이 생성물이 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형임을 확인하였다. NMR 분석에 의하면 약 0.4% 아세트산이 존재하는 것으로 나타났다. 현미경 관찰에 의하면 이 물질은 분절된 바늘형으로 밝혀졌다
[실시예 6]
[결합 아세토니트릴이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 아세토니트릴 용매화물의 제조
실시예 1의 방법을 이용하여 제조된 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형(10.8g)을 주둥이가 넓은 삼각 플라스크에서 따뜻한 무수 아세토니트릴(40ml)에 용해시키고, 밀봉하고, 냉장고에서 1시간 냉각시켰고, 이 동안 일부 결정이 분리되었다. 이 혼합물을 초온파 진동하고, 냉장고에 다시 넣고, 하룻밤 두었다. 이 내용물은 진한 페이스트가 되었다. 다음날 아침 이 페이스트를 격렬하게 휘젓고 초음파 진동하여 분쇄하고, 이 혼합물을 여과하였다. 이 생성물을 오산화인을 함유하는 건조기에서 고진공하에서 건조시켰다.
수득량: 9.30g, 아세토니트릴 함량: 2.5%(NMR 측정)
ii)파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)의 제조
파로제틴 히드로클로리드 아세토니트릴 용매화물(4.23g)을 물(20.6g)에서 10분간 교반하였다. 진공 여과시켜 고체를 수거하고, 이 고체를 여과기상에서 물(10ml)로 세척하고, 오산화인을 함유하는 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다.
수득량: 3.75g
IR 스펙트럼에 의하면 이 생성물은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형으로 밝혀졌다.
아세토니트릴 함량: 약 0.5%(NMR 측정)
[실시예 7]
[파로제틴 히드로클로리드 무수물(B형)]
파로제틴 유리 염기(10.0g)을 실온에서 부탄-1-올(25ml)에 용해시키고, 부탄-1-올(15ml) 중의 염화수소 기체(1.25g)의 용액을 첨가하였다. 이 투명한 담적/담갈색 용액을 밀봉하고, 냉장고에서 하룻밤 저장하였다. 소량의 결정성 물질이 플라스크의 바닥에 형성되었고, 초음파 진동을 하여 대량 결정화를 유발하였다. 이 혼합물을 냉장고에서 하룻밤 다시 저장한 후, 실온으로 데우고, 여과시켰다. 이 생성물을 오산화인을 함유하는 데시케이터에서 고진공하에서 건조시켰다.
편광 현미경으로 행한 현미경 관찰에 의하면 상기 샘플은 깃털형 결정으로 나타났다.
융점: 137 내지 138℃
NMR(CDCl3) 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드의 표준 샘플의 스펙트럼과 일치하였다.
원소 분석은 무수 파로제틴 히드로클로리드와 일치하였다:
C19H21NClFO3에 대한 이론치: C62.38 H5.79 N3.83 Cl 9.69%
측정치: C62.08 H5.75 N3.81 Cl 9.62%
X-선 분말 회절도는 이 샘플이 결정임을 확인하였다(제5도). 이 회절도는 반수화물 및 무수물 A형 양자의 것과는 달랐다.
IR 스펙트럼(Nujol mull) 역시 반수화물 및 무수물 A형 양자의 것과 달랐다(제2도).
1분간 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬 및 밀폐팬 양자 모두에 있어서 약 137℃에서 최대치를 나타내었다.
이 샘플을 역시 고체 상태 C13 NMR로 시험하였다(제8도).
[실시예 8]
[파로제틴 히드로클로리드 무수물(C형)]
파로제틴 히드로클로리드 반수화물(300g) 및 톨루엔(1200ml)을 환류하에서 가열하고, 딘 앤 스탈크(Dean and Stark) 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 더 이상 물이 수거되지 않을 때, 대량의 톨루엔을 증류시켜 제거하고, 무수 부탄-1-올로 치환하였다. 정치 온도가 톨루엔이 전부 제거되었다는 것을 나타내는 약 117℃에 도달될 때까지 증류를 계속하였다. 혼합물을 부탄올-1-올로 약 1200ml까지 희석하고 냉각시켰다. 약 42℃에서, 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형(바늘형)의 결정 모체 입자를 첨가하였다. 그후 결정화가 시작되더라도, 이 생성물은 잘 형성된 각기둥의 형태라는 것이 관찰되었는데, 이는 생성물이 첨가된 결정 모체 입자와는 다른 형태로 결정화하고 있다는 것을 나타낸다.
이 혼합물을 하룻밤 정치한 후, 여과시켰다. 결정을 여과기상에서 부탄-1-올로 세척한 후, 오산화인 상에서 50℃에서 진공하에서 건조시켰다.
수득량: 250g
융점: 162 내지 164℃
NMR (CDCl3)분석으로 생성물이 파로제틴 히드로클로리드임을 확인하였고, 소량의 부탄-1-올(약 0.1중량%)이 존재하는 것으로 나타났다. 적외선 스펙트럼(Nujo1 mull)은 A형 또는 B형과 달랐다(제3도).
수분 함량: 0.06%(KF)
원소 분석 결과는 무수 파로제틴 히드로클로리드와 일치하였다.
C19H21NClFO3에 대한 요구치: C62.38 H5.79 N3.83 Cl 9.69%
측정치: C62.23 H5.67 N3.83 Cl 9.74%
1분간 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬 및 밀폐팬 양자에 있어서 약 161℃에서 최대치를 나타내었다.
X-선 분말 회절도로 이 샘플이 결정임을 확인하였다(제6도). 이 회절도는 무수물 A형 및 무수물 B형 양자의 것과는 달랐다.
이 샘플은 역시 고체 상태 C13 NMR로 시험하였다(제9도).
[실시예 9]
[결합 아세톤이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 아세톤 용매화물
파로제틴 유리 염기(10.51g)을 아세톤(40ml, 4A 분자체로 건조)에 용해시키고, 건조 아세톤(10ml) 중의 염화수소 가스(1.31g) 용액을 교반하면서 첨가하였다. 1분 이내에 저절로 결정화가 일어나고, 이 혼합물은 신속히 교반할 수 없을 정도로 되었다. 약 30분후, 생성물을 여과하고, 데시케이터에서 오산화인 상에 두고, 하룻밤 주위 온도에서 건조시켰다.
생성물의 무게 : 11.24g. 아세톤 함량(NMR로 측정): 4중량%
적외선 스펙트럼은 667cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
생성물의 반을 50℃로 유지된 진공 오븐에 두고, 일정한 무게가 될 때까지 더 건조시켰다. 생성물의 NMR 분석으로 아세톤 1.2중량%가 존재함을 알 수 있었다.
ii)파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)
아세톤 용매화물 샘플(5.18g)을 물(20ml)에서 10분간 교반하고, 여과하고, 오산화인을 함유하는 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다.
생성물의 무게: 4.63g. NMR 분석은 아세톤 0.6중량%가 존재함을 나타내었다. 적외선 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 스펙트럼에 상응하고, 665cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
[실시예 10]
[결합 에탄올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i)파로제틴 히드로클로리드 에탄올 용매화물
파로제틴 유리 염기(11.25g)을 무수 에탄올(40ml)에 용해시키고, 무수 에탄올(20ml) 중에 용해된 염화수소 가스(1.9g)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 10분이 지나도 결정화된 기미가 없어서, 이 투명한 용액에 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 결정 모체 입자를 첨가하였다. 30분후, 여전히 결정화의 기미가 없어서, 이 용액을 감압하에 증발시켜 부피를 약 반으로 줄이고, 다시 결정 모체 입자를 가하였다. 이번에는 결정화가 서서히 관찰되어서, 이 혼합물을 1시간 더 방치해 두었다. 생성된 결정 덩어리를 오산화인을 함유하는 진공 데시케이터에서 주위 온도에서 건조시켰다.
생성물의 무게 11.87g. 에탄올 함량(NMR로 측정): 4중량%. 적외선 스펙트럼은 667cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
소량의 샘플을 50℃로 유지된 진공 오븐에 넣고, 더 건조시켰다. 생성물의 NMR분석에 의하면 에탄올 0.7중량%가 존재함을 알 수 있었다. 적외선 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 스펙트럼과 상응하고, 665cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)
에탄올 용매화물 샘플(5.3g)을 물(20ml)에서 10분간 교반시키고, 여과하고, 오산화인을 함유하는 데시케이터에서 주위 온도에서 하룻밤 건조시켰다.
생성물의 무게: 4.56g. NMR 분석 결과는 에탄올 0.4중량%보다 적게 존재하는 것으로 나타났다. 적외선 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 스펙트럼에 상응하고, 665cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
[실시예 11]
[결합 클로로포름이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i)파로제틴 히드로클로리드 클로로포름 용매화물
파로제틴 유리 염기(8.54g)을 클로로포름(30ml)에 용해시키고, 클로로포름(10ml) 중에 용해된 염화수소 가스(1.05g)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 5분이 지나도 결정화된 기미가 없어서, 이 투명한 용액에 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 결정 모체 입자를 첨가하였다. 15분후, 여전히 결정화의 기미가 없어서, 오렌지색이 사라질 때까지 염화수소 가스를 용액에 통과시켰다. 1시간 후, 결정화가 서서히 진행되어, 큰 바늘형 결정이 육안으로 관찰되었다. 이 혼합물을 뚜껑을 닫은 플라스크 내에서 1시간 더 방치한 후, 여과하고, 오산화인을 함유하는 진공 데시케이터에서 주위 온도에서 건조시켰다.
생성물의 무게: 5.65g. 클로로포름 함량(NMR로 측정): 12.5중량%. 적외선 스펙트럼은 667cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
소량의 샘플을 50℃로 유지된 진공 오븐에 넣고, 더 건조시켰다. 생성물의 NMR분석에 의하면 클로로포름 3.4중량%가 존재함을 알 수 있었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)
12.5% 클로로포름을 함유하는 클로로포름 용매화물 샘플(2.0g)을 물(8ml)에서 10분간 교반시키고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. 생성물의 무게: 1.09g. NMR 분석 결과는 클로로포름 약 0.8중량%가 존재하는 것으로 나타났다. 적외선 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 스펙트럼에 상응하고, 665cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
[실시예 12]
[파로제틴 히드로클로리드 무수물(C형)]
파로제틴 유리 염기(8.5g)를 에틸아세테이트(40ml)에 용해시키고, 플라스크 및 내용물의 중량이 1.1g까지 증가될 때까지 염화수소 가스를 통과시켰다. 15분 후에도 결정화의 기미가 없어서, 이 투명한 용액에 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 결정 모체 입자를 첨가하였다. 1시간 더 교반한 후, 매우 서서히 결정화의 기미가 나타났다. 이 혼합물을 하룻밤 교반한 체 두어 뚜껑 닫은 플라스크 내에서 결정화한 후, 여과하고, 오산화인을 함유하는 진공 데시케이터에서 주위 온도에서 건조시켰다.
생성물의 무게: 7.56g. 에틸아세테이트 함량(NMR로 측정): 0.4중량%. 적외선 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드 반수화물 및 무수물 A형의 것과는 다르고, 실시예 8에서 얻은 적외선 스펙트럼과 일치하였다.
[실시예 13]
[결합 프로판-1-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 프로판-1-올 용매화물의 제조
파로제틴 유리 염기(10.6g)을 프로판-1-올(30ml)에 용해시키고, 염화수소 가스(1.25g)을 이 용액에 통과시켰다. 이 따뜻한 용액에 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형을 결정 모체 입자로서 첨가하고, 초음파 진동하였는데, 이때 이 담적색 용액이 신속히 결정화되었다. 진한 현탁액을 프로판-1-올(25ml)로 희석하고, 주위 습기에 과다하게 노출되는 것을 피하면서 여과하고, 생성물을 오산화인 상에서 진공 건조시켰다.
수득량: 10.3g
NMR 스펙트럼 분석 결과 프로판-1-올 약 7중량%가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 적외선 스펙트럼(Nujol mull)은 이 생성물이 B형은 아니나, 약 667cm-1에서 유효 밴드를 갖는 용매화된 종(species)임을 나타내었다. 프로판-1-올 용매화물 역시 뚜렷한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 제조(A형)
파로제틴 히드로클로리드 프로판-1-올 용매화물(5.24g)을 물(25ml)에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 생성물을 물(10ml)로 세척하였다. 이 결정을 50℃에서 오산화인 상에서 고진공하에서 건조시켰다.
수득량: 4.35g
적외선 스펙트럼[Nujol mull]으로 이 생성물이 무수물 A형인 것을 확인하였다. NMR 분석 결과 프로판-1-올 약 0.25중량%가 존재하는 것으로 나타났다.
[실시예 14]
[파로제틴 히드로클로리드 무수물(D형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물의 제조
파로제틴 히드로클로리드 반수화물(100g)을 톨루엔(1000ml)에서 환류하에서 교반하고, 딘 앤 스탈크(Dean and Stark) 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 이 용액을 냉각하고, 파로제틴 히드로클로리드 A형의 결정 모체 입자를 첨가하고, 초음파 진동시켰다. 결정화가 유발되지 않았으나, 실온에서 40분간 교반후, 플라스크의 내용물이 갑자기 진한 페이스트로 되었다. 생성물을 여과시켜 수거하고, 오산화인 상에서 진공 건조시켰다.
생성물을 NMR로 분석한 결과, 톨루엔 약 10중량%가 존재하는 것으로 나타났다. 톨루엔 용매화물은 뚜렷한 IR 스펙트럼을 나타내고, 672cm-1에서 특성 밴드가 나타났다.
상기 방법을 반복하고, 톨루엔 용매화물의 결정 모체 입자를 첨가하고, 생성물을 오산화인 상에서 진공 건조시켰다.
톨루엔 용매화물의 수득량: 106.7g
생성물의 NMR 분석 결과 약 10중량%의 톨루엔이 존재하는 것으로 나타났다. 생성물은 뚜렷한 X-선 분말 회절도를 나타내었다.
ii)톨루엔 용매화물의 탈용매화
톨루엔 용매화물(20.0g)을 오산화인 상에서 진공에서 80℃에서 18시간 가열하였다. NMR 분석 결과 약 0.3중량%의 톨루엔이 존재하는 것으로 나타났다.
물 함량: 0.08%(KF)
융점: 약 125℃
[실시예 15]
[결합 테트라히드로푸란이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 테트라히드로푸란 용매화물
파로제틴 유리 염기(10.26g)을 건조 테트라히드로푸란(35ml)에 용해시키고, 건조 테트라히드로푸란(15ml) 중에 용해된 염화수소 가스(1.3g) 용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 용액이 투명한 상태로 남아 있는 짧은 기간이 경과한 후, 결정화가 시작되어 몇 분 이내에 혼합물은 교반할 수 없는 상태로 되었다. 30분 더 지난 후, 생성물을 여과하여 수거하고 오산화인을 함유하는 진공 데시케이터에서 주위 온도에서 건조시켰다.
생성물의 무게: 12.31g. 테트라히드로푸란 함량(NMR로 측청): 11.4중량%.
적외선 스펙트럼은 667cm-1에서 특성 용매화물 밴드를 나타내었다.
소량의 샘플을 50℃로 유지된 진공 오븐에 넣고 1주일간 건조시켰다. 얻은 생성물의 NMR 분석은 테트라히드로푸란이 1.3중량% 존재함을 나타내었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)
11.4% 테트라히드로푸란(5.0g)을 함유하는 테트라히드로푸란 용매화물 샘플을 물(20ml)에서 10분간 교반하고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다.
생성물의 무게: 3.79g. NMR 분석은 테트라히드로푸란이 약 0.02중량% 존재함을 나타내었다. 적외선 스펙트럼은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 스펙트럼에 상응하고, 665cm-1에서 특성 밴드를 나타내었다.
[실시예 16]
[결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
파로제틴 히드로클로리드 프로판-2-올 용매화물(70mg, 11.6% 프로판-2-올 함유)(실시예 2 또는 3)을 이산화탄소 스트림(3ml/분, 55℃ 및 2,500psi)로 처리하였다. 30분후, 프로판-2-올 함량은 5.2%로 감소하였고, 총 120분 후에는 0.4%로 더 감소하였다. 그리고나서 온도를 75℃로 상승시켰고, 30분후 프로판-2-올의 함량은 0.13%이었다. 75℃에서 60분 더 경과한 후, 프로판-2-올의 함량은 0.07%이었다.
별도의 실험에서, 프로판-2-올 용매화물 70mg을 이산화탄소(3ml/분, 75℃ 및 2,500psi)로 추출하였다. 150분후, 프로판-2-올의 함량은 0.19%이었다.
동일한 조건하에서 용매화물의 다량의 샘플(350mg)로 상기 실험을 반복한 결과 150분후 프로판-2-올 함량은 0.16%이었다.
[실시예 17]
[결정 모체 입자 첨가에 의한 2-부타논으로부터 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형의 결정화]
파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형(7.0g)을 무수 2-부타논(40ml) 내에서 가열시켜 끓이고, 이 용액을 약 40℃로 냉각시켰다. C형의 결정 모체 입자를 첨가하고, 이 교반된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과시켜 수거하고, 무수 2-부타논(20ml)으로 세척하고, 오븐에서 100℃에서 건조시켰다.
건조 생성물의 무게: 5.95g
융점 : 162 내지 163℃
적외선 스펙트럼(Nujo1 mull)은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형과 일치하였다.
[실시예 18]
[결정 모체 입자 첨가에 의한 톨루엔으로부터 파로제틴 히드로클로리드의 결정화]
파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형(20.0g)을 비등 톨루엔(200ml)에 용해시키고, 이 용액 약 50ml를 4개의 주둥이가 넓은 삼각 플라스크에 각각 넣었다. 각 플라스크를 다시 가열시켜 끓이고, 결정 모체 입자를 제거하기 위하여 일부 톨루엔 증기를 환류시켜 제거하였다. 제1 플라스크를 즉시 간유리 마개로 밀봉하고 냉각시켰다. 나머지 플라스크들을 포일로 밀봉하고, 하기와 같은 결정 모체 입자를 첨가하기 전에 약간 냉각시켰다.
제2 플라스크는 파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물의 결정 모체 입자를 첨가하고, 제3 플라스크는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형의 결정 모체 입자를 첨가하고, 제4 플라스크는 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형의 결정 모체 입자를 첨가하였다.
첨가된 결정 모체 입자는 비용해된 채로 남아 있었다. 이들 플라스크를 간유리 마개로 밀봉하고, 몇 초간 부드럽게 교반한 후 냉각시켰다. 제2 플라스크에서는 매우 용이하게 결정화가 관찰되었으나, 제3 및 제4 플라스크에서는 결정화가 매우 느리게 일어났다. 이점에 있어서, 제1 플라스크는 완전히 투명한 채로 남아 있고, 4개의 플라스크 모두 실온에서 하룻밤 방치하였다. 다음날 아침 제1 플라스크는 매우 적은 결정이 있었으나, 제2, 제3 및 제4 플라스크는 많이 결정화되어 있었다.
제1 플라스크를 여러 시간 동안 부드럽게 교반하고, 각 시간 동안 다량의 파로제틴 히드로클로리드가 결정화되었다.
각 플라스크로부터 생성물을 여과시켜 수거하고 진공하 50℃에서 건조시켰다. 제1 플라스크 (결정 모체 입자의 비첨가)
생성물의 무게: 4.25g
외관: 짧은 바늘형/막대형
적외선 스펙트럼: 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형과 일치
융점: 161 내지 162℃
제2 플라스크 (톨루엔 용매화물의 결정 모체 입자 첨가)
생성물의 무게: 3.80g
외관: 길고 가는 바늘형
적외선 스펙트럼: 파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물과 일치
용매화물 함량: 톨루엔 11중량%(NMR로 측정)
융점: 초기 용융은 약 70℃, 연이은 재고체화 후의 추가 용융 161 내지 162℃
제3 플라스크 (무수물 B형의 결정 모체 입자 첨가)
생성물의 무게: 4.20g
외관: 바늘형
적외선 스펙트럼: 파로제틴 히드로클로리드 무수물 B형과 일치
용매화물 함량: 톨루엔 0.8중량%(NMR로 측정)
융점: 138-140℃
제4 플라스크 (무수물 C형의 결정 모체 입자 첨가)
생성물의 무게: 4.93g
외관: 바늘형
적외선 스펙트럼: 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형과 일치
용매화물 함량: 톨루엔 0.8중량%(NMR로 측정)
융점: 161-l62℃
[실시예 19]
[결합 프로판-2-올이 실질적으로 없는 결정성 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
프로판-2-올 2.6%을 함유하는 진공 오븐 건조 파로제틴 히드로클로리드 프로판-2-올 용매화물(1g)을 유리 튜브에 넣었다. 이 튜브를 50℃로 유지된 수조에 담그고, 40℃에서 수증기로 포화된 질소 가스를 상기 샘플에 통과시켰다. 10 시간후, 소량의 샘플을 꺼내어 NMR 분석한 결과, 프로판-2-올의 양이 2.0%로 감소되었다.
튜브가 담겨 있는 수조의 온도를 80℃로 상승시키고, 샘플을 통과하는 가스가 포화되는 온도를 70℃로 상승시켰다. 10 시간 후, 튜브의 내용물을 다시 채취하여 NMR 분석한 결과, 프로판-2-올의 양은 1.0%로 더 감소되었다.
[실시예 20]
[결합 아세톤이 실질적으로 없는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)]
i) 파로제틴 히드로클로리드 아세톤 용매화물의 제조
아세톤(75ml) 중의 파로제틴 히드로클로리드 무수물 C형(각기둥형)(5.0g) 현탁액을 가열하고 끓여서 미세한 바늘형 집합체를 얻었다. 플라스크를 밀봉하고 실온에서 하룻밤 방치하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 저온에서 제거하고, 헥산(100ml)으로 치환시켰다. 용매를 저온에서 다시 제거하여 결정성 잔사인 아세톤 용매화물을 얻었다. NMR분석에 의하면 아세톤(12.2중량%)가 존재하고, IR 스펙트럼(Nujol mull)은 667 및 1714cm-1에서 특성 밴드가 나타났다.
ii)아세톤 용매화물로부터 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)의 제조
파로제틴 히드로클로리드 C형(5.3g)을 상술한 것과 유사한 방법으로 아세톤 용매화물로 전환시켰다. 물(50ml)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 10분간 부드럽게 흔들었다. 여과하여 흰색 결정을 수거하고, 철저히 배수하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다. 수득량: 4.60g. 아세톤 함량(NMR 측정); 0.1중량%. IR 스펙트럼(Nujol mull)은 파로제틴 히드로클로리드 무수물 A형의 표준 스펙트럼과 일치하였다.
[실시예 21]
[파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형]
i) 파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물의 제조
톨루엔 중의 파로제틴 히드로클로리드 무수 용액을 딘 앤 스탈크 (Dean and Stark) 장치에서 톨루엔 중의 파로제틴 히드로클로리드 반수화물의 혼합물을 물이 더 이상 수거되지 않을 때까지 환류시켜 제조하였다. 용액을 냉각시키고, 파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물을 결정 모체 입자로서 첨가하였다. 여과시켜 생성물을 수거하고, 톨루엔으로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다. NMR 분석에 의하면 톨루엔 18중량%가 존재하였다. 스펙트라-테크 IR-플랜(Spectra-Tech IR-Plan) 현미경에 결합된 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1720X FT-IR 분광기를 사용하여 22℃에서 기록된 적외선 스펙트럼은 제10(a)도 및 제10(b)도에 나타내었다.
ii) 파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형의 제조
파로제틴 히드로클로리드 톨루엔 용매화물 (톨루엔 함량 18중량%)의 소량의 샘플을 80℃에서 가열하여 파로제틴 히드로클로리드 무수물 D형을 생성하고, 이를 스펙트라-테크 IR-플랜(Spectra-Tech IR-Plan) 현미경에 결합된 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1720X FT-IR 분광기를 사용하여 적외선 스펙트럼을 측정하였다. 그 결과를 제11(a)도 및 제11(b)도에 나타내었다.

Claims (14)

  1. 결합 프로판-2-올 또는 아세톤을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  2. 제1항에 있어서, 결합 유기 용매를 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  3. 제1항에 있어서, 순도 95% 이상의 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  4. 융점이 약 123 내지 125℃이고, 약 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm-1에서 유효 IR 밴드가 나타나고, 1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬을 사용한 경우는 약 126℃, 밀폐팬을 사용한 경우는 약 121℃에서 최대치를 나타내고, X-선 회절도는 6.6, 8.0, 11.2, 13.1° 2θ에서 특성 피이크가 나타나고, 고체 상태 NMR 스펙트럼은 154.3, 149.3, 141.6, 138.5ppm에서 특성 피이크가 나타나는 것을 특징으로 하는, A형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  5. 융점이 약 138℃이고, 약 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 cm-1에서 유효 IR 밴드가 나타나고, 1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬 및 밀폐팬을 사용한 경우 양자 모두에서 약 137℃에서 최대치가 나타나고, X-선 회절도는 5.7, 11.3, 12.4, 14.3° 2θ에서 특성 피이크가 나타나고, 고체 상태 NMR 스펙트럼은 154.6, 148.3, 150.1, 141.7, 142.7, 139.0 ppm에서 특성 피이크가 나타나는 것을 특징으로 하는, B형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  6. 융점이 약 164℃이고, 약 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm-1에서 유효 IR 밴드가 나타나고, 1분당 10℃에서 측정한 DSC 발열은 개방팬 및 밀폐팬을 사용한 경우 양자 모두에서 약 161℃에서 최대치를 나타내고, X-선 회절도는 10.1, 12.1, 13.1, 14.3° 2θ에서 특성 피이크가 나타나고, 고체 상태 NMR 스펙트럼은 154.0, 148.5, 143.4, 140.4ppm에서 특성 피이크가 나타나는 것을 특징으로 하는, C형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  7. 융점이 약 125℃인 반결정성 고체로 존재하고, 약 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 및 465 cm-1에서 유효 IR 밴드가 나타나고, 7.2, 9.3, 12.7 및 14.3° 2θ에서 특성 X-선 회절 피이크가 나타나는 것을 특징으로 하는, D형 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  8. 제4항에 있어서, 바늘형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  9. 제5항에 있어서, 바늘형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  10. 제6항에 있어서, 바늘형 또는 각기둥형인 파로제틴 히드로클로리드 무수물.
  11. 제1항에 있어서, 결합 피리딘을 2% 미만 함유하는 결정성 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형), 결합 아세트산을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형), 결합 아세토니트릴을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형), 파로제틴 히드로클로리드 무수물(B형), 파로제틴 히드로클로리드 무수물(C형), 결합 아세톤을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형), 결합 에탄올을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형), 결합 클로로포름을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형), 파로제틴 히드로클로리드 무수물(C형), 결합 프로판-1-올을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물A형), 파로제틴 히드로클로리드 무수물(D형) 및 결합 테트라히드로푸란을 2% 미만 함유하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물(A형)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  12. i) 파로제틴 히드로클로리드와 용매화물을 형성하고, 통상적인 건조법에 의해 제거될 수 없는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물, 또는 ii) 파로제틴 히드로클로리드와 용매화물을 형성하거나 형성하지 않고, 통상적인 진공 오븐 건조법에 의해 제거될 수 있는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에서 파로제틴 히드로클로리드를 결정화시킨 후, i)의 경우는 치환제를 사용하여 용매화물의 용매 또는 용매들을 치환하고, ii)의 경우는 용매를 제거하는 것을 포함하는, 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 제조 방법.
  13. 치환제를 사용하여 파로제틴 히드로클로리드 용매화물로부터 용매화물의 용매 또는 용매들을 치환하는 것을 포함하는 파로제틴 히드로클로리드 무수물의 제조 방법.
  14. 환자의 증상에 따라 본 발명의 생성물의 유효량 및/또는 예방에 필요한 양을 포함하는, 알콜 중독증, 불안증, 우울증, 강박 장애, 공황증, 만성통증, 비만증, 노인성 치매, 편두통, 식욕항진증, 식욕 결핍증, 대인 공포증, 월경전기증후군, 사춘기 우울증, 모발 발거증, 정서 이상, 약물 남용으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료용 제약 조성물.
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