SE521084C2 - Förfarande för framställning av paroxetin-hydroklorid- anhydrat från ett paroxetin-hydroklorid-solvat - Google Patents

Description

521 084 _2_ Föreliggande uppfinning tillhandahåller också paroxetin- hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fritt från bundet orga- niskt lösningsmedel..

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också paroxetin- hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fritt från propanol-2- ol, med förbehållet att den har annan form än Z.

Väsentligen fri från bundet organiskt lösningsmedel skall tolkas så att det är mindre än den mängd av propan-2-ol, som bundet, kristallgitter under betingelser med konventionell torkning i skulle kvarstå i solvatiserad form, dvs. i produktens vakuumugn.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också paroxetin- hydroklorid-solvat, som är andra än propan-2-ol-solvatet, som prekursorer vid framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat som är väsentligen fritt från bundet organiskt lösningsmedel.

Exempel på sådana solvat är bl.a. solvat av alkoholer (andra än propan-2-ol) såsom propan-l-ol och etanol; solvat från organiska syror såsom ättiksyra; solvat från organiska baser såsom pyridin; solvat från nitriler såsom acetonitril; solvat från ketoner såsom aceton; solvat från etrar såsom tetrahydrofuran och solvat från klorerade kolväten såsom kloroform och solvat av kolväten såsom toluen.

Det är föredraget att paroxetin-hydroklorid-anhydrat, sonxär tillhandahålls i Lämpligt är' att paroxetin-hydroklorid- väsentligen fritt från bunden propan-2-ol, väsentligen ren form. anhydratet som är väsentligen fritt från bunden propan-2-ol har en renhet av paroxetin-hydroklorid-anhydrat, som är större än 50%, företrädesvis större än 60%, mera föredraget större än 70%, än mera föredraget större än 80% och än mer föredraget större än 90%. tillhandahålls i väsentligen ren form, dvs. att paroxetin-hydro- Mest föredraget är att paroxetin-hydroklorid-anhydratet klorid-anhydratet, som är väsentligen fritt från propan-2-ol, har en renhet som är större än 95%.

Det skall förstås att föreliggande uppfinning, som innefat- tar paroxetin-hydroklorid-anhydrat, sonlär väsentligen fritt från bunden propan-2-ol, kan innehålla obundet vatten, dvs. vatten som är annat än kristallvatten.

I typfallet bör mängden organiskt lösningsmedel, baserat på vikten, vara mindre än 2,0%, företrädesvis mindre än 1,8%, mera 10 A15 20 25 30 35 521 084 _ 3 _ föredraget mindre än l,5%, än mer föredraget mindre än l,0%, ännu mer föredraget mindre än 0,5% och mest föredraget mindre än 0,1%.

Generellt sett är alla häri angivna procentsatser viktbase- rade, om inte annat anges.

Föredragna former av paroxetin-hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fria från bunden propan-2-ol eller väsentligen fria från bundet organiskt lösningsmedel är bl.a.: i) paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 A (enligt den här givna definitionen), ii) paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 B (enligt den här givna definitionen), iii) paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 C (enligt den här givna definitionen), iv)_ paroxetin-hydroklorid-anhydrat i Forn1 D (enligt den här givna definitionen).

Formerna av paroxetin-hydroklorid-anhydrat kan särskiljas från varandra och materialet bildas som resultat av att man utför procedurer som nämns i EP-B-0 223 403 och International Journal (1988), 135 till 143, lösningsmedelsanalys eller tekniker såsom IR, smältpunkt, rönt- of Pharmaceutics 42, genom kristallform, gendiffraktion, NMR, DSC, mikroskopi och godtyckliga andra ana- lystekniker, som skiljer en form från en annan.

Exempelvis kan Formen A, som är väsentligen fri från lös- ningsmedel, särskiljas från andra former genom följande analys- data. Form A har en smältpunkt av ca 123-125°C när den erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 1, vilket kan bestämmas med konventionella metoder såsom HPLC, och signifi- kanta IR-band (Figur 1) vid ca 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 cm“.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum vid ca 126°C med användning av en öppen panna och ett maximum av ca 12l°C med användning av en sluten panna. Form A har också röntgendiffraktogram som väsentligen liknar det som visas i Figur 4, exempelvis finns det karakteristiska toppar vid 6,6, 8,0, 11,2, state-NMR-spektrum som det som visas i Figur 7 med exempelvis 141,6, 13,1 grader 2 theta och ett väsentligen likartat solid karakteristiska toppar vid 154,3, 149,3, 138,5 ppm. 10 15 20 25 830 35 521 084 ...4_ Formen B i väsentligen lösningsmedelsfri form kan särskiljas från andra former genom följande analysdata, dvs. den har en smältpunkt av ca 138°C när den erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 7, som kan bestämmas med kon- ventionella metoder såsom HPLC och signifikanta IR-band (Fig. 2) Vid Ca 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 Cmq.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum av ca l37°C i både öppna och slutna pannor. Formen B har i huvudsak likartat röntgendiffraktogram som det som visas i Figur 5; exem- pelvis finns det karakteristiska toppar vid 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 grader 2 theta och ett väsentligen likartat solid state NMR- spektrum som det som visas i Figur 8, exempelvis med karakte- ristiska toppar vid 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 ppm.

Formen C kan särskiljas från andra former genom följande analysdata, nämligen att den har en smältpunkt av ca l64°C när den erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 8, som kan bestämmas med konventionella metoder såsom HPLC, och har signifikanta IR-band (Figur 3) vid ca 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 cm*.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum av ca 161°C i både öppna och slutna pannor.

Formen C har väsentligen likartat röntgendiffraktogram som det som visas i Figur 6; exempelvis finns det karakteristiska toppar vid 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 grader 2 theta och väsentligen likartat solid state NMR-spektrum som det i Figur 7, exempelvis med karakteristiska toppar vid 154,0, 148,5, 143,4, 140,4 ppm.

Formen D kan särskiljas från andra former genom följande analysdata i det att den föreligger som en halvkristallin fast substans med en smältpunkt av ca 125°C, när den erhålls med liknande renhet som materialet som beskrivs i Exempel 14 som kan bestämmas med konventionella metoder såsom HPLC.

Formen D kan också karakteriseras genom att den har väsent- ligen likartade fysikaliska egenskaper när den framställs från ett toluenprekursor-solvat med användning av de här generellt beskrivna metoderna, varvid nämnda toluenprekursorsolvat har 10 15 20 25 30 35 521 084 _5_ signifikanta IR-band vid ca 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 och 465 cm* diffraktionstoppar vid 7,2, 9,3, och karakteristiska röntgen- 12,7 och 14,3 grader 2 theta.

Frågan om vilken speciell form ett speciellt prov av paroxe- tin-hydroklorid-anhydrat har, kan lätt fastställas av fackmannen på området med användning av konventionella tekniker och med ledning av ovan angivna data, som de ges i exemplen, och andra konventionella hjälpmedel.

Föredraget är att formerna A och B föreligger i form av nålar och formen C föreligger som nålar eller prismor.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också ett förfarande för- framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat, som är väsentligen fritt från propan-2-ol, vilket omfattar att man kristalliserar paroxetin-hydroklorid i antingen: i) ett organiskt lösningsmedel eller blandning av organiska lösningsmedel, sonlbildar ett solvat med paroxetin-hydroklo- riden och som inte kan tas bort med konventionella tork- ningstekniker, eller ii) ett organiskt lösningsmedel eller blandning av organiska lösningsmedel, som bildar eller inte bildar ett solvat med paroxetin-hydrokloriden, men som kan avlägsnas med konven- tionell torkning i vakuumugn, därefter, i fallet i) undantränger det solvatiserade lösningsmed- let eller lösningsmedlen med användning av ett undanträngnings- medel och i fallet ii) genom borttagande av lösningsmedletf Föreliggande uppfinning tillhandahåller också ett förfarande för framställning av andra paroxetin-hydroklorid-solvater än propan-2-ol-solvatet, vilketomfattar att man kristalliserar paroxetin-hydroklorid i. ett organiskt lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel som bildar ett solvat med paroxetin- hydrokloriden och som inte kan avlägsnas med konventionella torkningstekniker.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även ett förfarande som är vilket förfarande omfattar undanträngning av det solvatiserade lösnings- medlet eller for framställning av aroxetin-hydroklorid-anhydrat, TW I' väsentligen fritt från bundet organiskt lösningsmedel, -lösningsmedlen från ett paroxetin-hydroklorid- 10 15 20 25 30 35 521 084 _6_. solvat med användning av ett undanträngningsmedel.

I en föredragen aspekt av uppfinningen åstadkommes kristal- lisationen av paroxetin-hydroklorid-anhydrat genom att man för en lösning av paroxetin som fri bas i ett eller flera organiska lös- ningsmedel i kontakt med torr klorvätegas.

Alternativt kan vatten avlägsnas genom azeotrop destillation före kristallisationen av paroxetin-hydrokloriden. Lämpliga lösningsmedel innefattar därför dem som bildar en azeotrop med vatten såsom pyridin och propan-2-ol. Det skall också förstås att blandningar av lösningsmedel också kan användas för att bidra till det azeotropa borttagandet av vatten.

I en ytterligare aspekt av uppfinningen kristalliseras sålunda paroxetin-hydroklorid-anhydrat genom upplösning av paro- xetin-hydroklorid-hemihydrat i något lämpligt lösningsmedel, som är väsentligen fritt från vatten och bildar en azeotrop med vatten. Lämpligt är att lösningsmedlet avlägsnas genom destilla- tion och färskt lösningsmedel, som är väsentligen fritt från vatten, tillsätts tills allt vatten har tagits bort.

Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat eller den fria basen av detta kan framställas enligt de procedurer, som generellt skisse- ras i EP-B-O 223 403.

De organiska lösningsmedlen bör vara väsentligen fria från vatten i sådan utsträckning, att det vid kristallisationstillfäl- let finns otillräckligt med vatten närvarande för omvandling till hydroklorid-hemihydratet. väsentligen fria från vatten, Organiska lösningsmedel, vilka är kan erhållas på konventionellt sätt. Exempelvis kan de torkas med konventionella tekniker såsom torkning över molekylsiktar eller också kan de inköpas.

Faktorer som påverkar vilken form av produkten man kommer att få, är bl.a. det speciella valet av ett eller flera organiska lösningmedel och vilken speciell form av produkten som man efter- strävar.

Det skall också förstås att metoden för lösningsmedelsbort- tagandet också beror på vilken speciell form av produkt som man eftersträvar. cknll Hot Fñvctåc att att oïïnv Vi H 'FF-šwf-Fnv-:anrïnxrar viu kvikukuuvv uk Q . . V . . M V V . V i U V M U M o o V V V V * i vi v :ni-nn í\ anton i, flera organiska lösningsmedel, som bildar ett solvat med den kristalliserade paroxetin-hydrokloriden och som inte kan tas bort med konventionella torkningstekniker, kan bestämmas genom rutin- 10 15 20 25 30 35 521 084 _7_ försök. Exempel på sådana organiska lösningsmedel innefattar men är på intet sätt begränsade till alkoholer, särskilt alkanoler såsom propan-2-ol, etanol och propan-1-ol; organiska syror såsom ättiksyra; organiska baser såsom pyridin; nitriler såsom aceto- nitril; ketoner såsom aceton; etrar såsom tetrahydrofuran och klorerade kolväten såsom kloroform.

Paroxetin-hydroklorid-solvatet, som framställts med för- farandevarianten i), isoleras och torkas lämpligen med konven- tionella metoder såsom torkning i vakuum för att ta bort en del eller allt fritt eller obundet lösningsmedel. Det skall förstås att det är föredraget och oväntat att torkningsgraden styrs så att bara fritt lösningsmedel tas bort. Det bundna lösningsmedlet undanträngs sedan med ett undanträngningsmedel såsom vatten eller överkritisk koldioxid. Det är möjligt att använda andra undan- trängningsmedel, som kan utväljas med hjälp av rutinförsök.

Gas- eller vätskeformigt vatten kan med fördel användas som undanträngningsmedel. Det är viktigt att paroxetin-hydroklorid- solvatet förs i kontakt med tillräckligt mycket vatten och under tillräckligt lång tid för att undantränga lösningsmedlet, men som är otillräckligt för att orsaka omvandling till hydroklorid-hemi- hydratet.

Mängden vatten, vattnets form t.ex. flytande eller gasformig och hur lång tid som paroxetin-hydroklorid-solvatet står i kon- takt med vattnet, varierar från solvat till solvat. Detta beror till stor del på lösligheten hos ifrågavarande solvat.

Speciella förhållanden paroxetin-hydroklorid-solvat till vatten redovisas i de efterföljande exemplen (Exempel 1, 4_till 6, 9 till 11, 13 och 15). antas vara mera lösligt i vatten än exempelvis propan-2-ol-solva- Det skall förstås att pyridinsolvatet tet. Användning av den vanliga joneffekten vid användning av utspädd saltsyra kan sålunda bidra till att förhindra upplösning av solvatet och efterföljande omvandling till hydroklorid-hemi- hydratet.

Efter kontakt med vatten för att undantränga det bundna lösningsmedlet torkas produkten lämpligen, exempelvis i vakuum vid förhöjd temperatur. Lämplig torkning kan ske över torkmedel såsom fosforpentoxid.

Vid användning av superkritisk koldioxid skall det förstås att flödeshastigheten, temperaturen och trycket på koldioxiden lO 15 '20 25 30 35 521 084 _ 8 _ kan kontrolleras så att man får optimalt borttagande av lösnings- medel från paroxetin-hydroklorid-solvatet. I allmänhet kan man använda koldioxid av högt tryck, exempelvis vid ca 2500 psi.

Förhöjda temperaturer kan också med fördel användas, t.ex. mellan 50-80°C, mera föredraget 55-75°C.

Förfarandevarianten i) används företrädesvis för framställ- ning av Form A.

Kristallisationen av paroxetin-hydroklorid-anhydratets Form A-prekursorsolvat kan företrädesvis underlättas genonlympning med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A-prekursorsolvat.

Alternativt kan ympning med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A användas för att underlätta kristallisationen av paroxe- tin-hydroklorid-anhydrat Form A-prekursorsolvat. _ Vid förfarandevarianten ii) skall det förstås att ett orga- niskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösnings- medel, som bildar eller inte bildar ett solvat med paroxetin- hydrokloriden, men som kan tas bort med torkning i konventionell vakuumugn, kan fastställas genom rutinförsök.

Ett exempel på ett lösningsmedel, vilket_bildar ett bundet solvat med paroxetin-hydrokloriden men som kan tas bort genom konventionell torkning i vakuumugn är toluen.

Toluen används företrädesvis för framställning av Form D.

Kristallisationen av paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form D- prekursorsolvat kan underlättas genonl ympning med paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form D-prekursorsolvat.

Ympning med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form D kan an- vändas för att underlätta kristallisation av paroxetin-hydro- klorid-anhydrat Form D-prekursorsolvat.

Exempel på lösningsmedel, som inte bildar ett bundet solvat med paroxetin-hydroklorid men som kan avlägsnas genom torkning i konventionell vakuumugn, är butan-1-ol och etylacetat.

Butan-1-ol används företrädesvis för framställning av Form B och denna butan-1-ol eller etylacetat används företrädesvis för framställning av Form C.

Om Form B krävs kan denna framställas enligt de procedurer, som skisserats i Exempel 7, eller analogt därmed.

Användning av ympgroddar med Form B kan med fördel användas för att underlätta kristallisation av Form B.

Om Form C krävs kan denna framställas enligt, eller analogt 10 15 20 25 30 35 521 084 -9_ med, de procedurer, som har skisserats i Exemplen 8 och 12.

Det skall också förstås att ympning med Form C kan användas för att underlätta kristallisation av Form C.

Ympkristaller av Formerna A, B, C och D kan framställas enligt de här beskrivna procedurerna eller vid begäran fås fritt från Corporate Intellectual Property SmithKline Beecham plc, New Frontiers Science Park, Third Avenue, CMl9 5AW, United Kingdom. Form A är BRL 2906OF; Form B är BRL 29060G; Form C är BRL 29060H; Form D är BRL 29060H. Prover av groddar av Formerna A, B, C och D kan också erhållas från NCIMB, 23 St.

Machor Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Scotland, United Kingdom. sonl är väsentligen fritt Harlow, Essex, Paroxetin-hydroklorid-anhydrat, från propan-2-ol, och Formerna A, B, C och D (vilka alla nedan betecknas som "produkterna enligt uppfinningen") kan användas för att behandla och förhindra följande störningar: alkoholism, ångest, depression, tvångsföreställningar, paniktillstånd, kro- nisk smärta, obesit, senil demens, migrän, bulimi, anorexi, social fobi, premenstruellt syndrom (PMS), adolescent depression, trikotillomani, dystymi, drogmissbruk.

Dessa störningar betecknas i det följande som "Störningar- na".

Föreliggande uppfinning omfattar vidare ett förfarande för behandling och/eller förhindrande av en eller flera av Stör- ningarna genom administrering av en verksam och/eller profylak- tisk mängd av produkterna enligt uppfinningen till en person som har behov därav.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare en farmaceu- tisk komposition för användning vid behandling och/eller för- hindrande av Störningarna, vilket omfattar att man blandar pro- dukterna enligt uppfinningen med en farmaceutiskt godtagbar bärare.

Föreliggande uppfinning avser även användning av produkterna enligt uppfinningen för behandling och/eller förhindrande av Störningarna.

Uppfinningen avser även användning av produkterna enligt uppfinningen vid framställning av ett läkemedel för behandling och/eller förebyggande av Störningarna.

Föredragna störningar är bl.a. depression, OCD och panik.

Kompositionerna enligt uppfinningen anpassas vanligen för 10 15 20 25 30 LU (TI 521 084 _10_ oral administrering, men beredningar för upplösning för parente- ral administrering ligger också inom ramen för uppfinningen.

Kompositionen presenteras vanligen som en enhetsdoskomposi- tion, som innehåller från 1 till 200 mg aktiv ingrediens räknat på en fri bas, vanligare från 5 till 100 mg, t.ex. 10 till 50 mg såsom 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 eller 40 mg för en humanpatient.

Mest föredragna enhetsdoser innehåller 20 mg aktiv ingrediens räknat som fri bas. En sådan komposition intas normalt från 1 till 6 gånger dagligen, exempelvis 2, 3 eller 4 gånger dagligen, så att den totala mängden administrerat aktivt medel ligger i intervallet 5 till 400 mg aktiv ingrediens, räknat på den fria basen. Mest föredraget är att enhetsdosen tas en gång dagligen.

Föredragna enhetsdosformer är bl.a. tabletter och kapslar.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan formuleras med konventionella blandningsmetoder såsom blandning, påfyllning och pressning.

Lämpliga bärare för användning vid uppfinningen inbegriper spädningsmedel, bindemedel, desintegreringsmedel, färgämnen, aromämnen och/eller konserveringsmedel. Dessa medel kan användas på konventionellt sätt, exempelvis på liknande sätt som de som redan används för marknadsförda antidepressiva medel.

Speciella exempel på farmaceutiska kompositioner inbegriper de som beskrivs i EP-B-0 223 403 och US 4 007 196 där produkterna enligt föreliggande uppfinning används som aktiva ingredienser.

De följande exemplen illustrerar föreliggande uppfinning.

Exempel 1 - Kristallint paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat son1 är väsentligen fritt från bunden propan-2-ol (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-Dropan-2-ol-solvat Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat (150 g) omrördes med pro- (iooo ml) hettades till kokning. Lösningsmedel avdrevs genom destillation, pan-2-ol och toluen (300 ml) i en rundkolv och upp- varvid den totala volymen upprätthölls genom tillsats av färsk propan-2-ol tills kokpunkten uppgick till ca 82°C, vilket in- dikerar att allt vatten hade avdrivits.

Blandningen fick svalna till ca 50°C varvid den kristallise- rade spontant. Innehållet i kolven satte sig snabbt till en tjock (ca 500 ml) och omrördes pasta, som späddes med propan-2-ol 10 15 20 25 30 35 521 084 _11.. kraftigt. Den bildade suspensionen fick svalna till ca 30°C och filtrerades under vakuum, varvid man såg till att undvika absorp- tion av atmosfärsfuktl Den med lösningsmedel vätta kakan torkades i högvakuum över fosforpentoxid.

Utbytet av solvatiserad paroxetin-hydroklorid var 151 g, propan-2-ol-halten 13% (uppskattad med NMR).

Infrarödspektrum (Nujol mull) visade bl.a. ett karakteris- tiskt band vid 667 cmq. ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-propan-2-ol-solvat (110 g, propan-2- ol-halt 13,0%) omrördes i en bägare med vatten (275 ml) under 20 minuter. Blandningen filtrerades under vakuum och den fuktiga fasta substansen torkades i vakuum över fosforoxipentoxid till konstant vikt.

Utbytet av paroxetin-hydroklorid-anhydrat Forn1A.var 91,0 g.

Vattenhalten var 0,13% (KF), (uppskattad med NMR). Smältpunkt: 123-125°C.

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visade ett maximum propan-2-ol-halten var 0,05% vid ca 126°C med användning av en öppen panna och ett maximum vid ca 121°C med användning av en sluten panna.

IR-spektrum (Nujol mull) visade bl.a. karakteristiska band vid 665, 3631 och 3402 cm* (se Figur 1).

Elementaranalys: Paroxetin-hydroklorid-anhydrat kräver: C 62,38 H 5,79 N 3,83% C 62,10 H 5,89 N 3,67% Funnet: Provet undersöktes också med röntgenpulverdiffraktion (se Figur 4) och solid state C13 NMR (se Figur 7).

Exempel 2 Paroxetin-hydroklorid-propan-2-ol-solvat Fri bas av paroxetin (42,09 g) löstes i propan-2-ol (Fisons SLR-grade, 210 ml). innehöll propan-2-ol (157 g) tills 20,8 g väteklorid hade absor- Klorvätegas bubblades in i en kyld kolv som berats. 39 g av denna lösning (som innehöll ca 4,6 g klorväte) sattes snabbt till paroxetinlösningen och blandningen rördes om kraftigt. Efter ca 1 minut uppstod begynnande kristallisation och blandningen övergick snabbt till en ej omrörbar pasta, som fick 10 15 20 25 30 35 521 084 _12- stå under lh. Produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades med propan-2-ol (50 ml) och torkades under vakuum vid rumstempe- ratur till konstant vikt i en torkapparat, som innehöll fos- foroxid. Provet analyserades med NMR-spektrometri och befanns innehålla ca 6 vikt-% propan-2-ol. En del av provet sattes i en vakuumugn inställd på 50°C och torkades vidare till konstant vikt, vilket tog ytterligare 4 dygn. NMR-spektrometri visade att provet innehöll ca 2 vikt-% propan-2-ol.

Exempel 3 Paroxetin-hvdroklorid-prooan-2-ol-solvat Paroxetin som fri bas (52,37 g) löstes i torr propan-2-ol (250 ml) och en lösning av klorvätegas i torr propan-2-ol (50 g lösning som innehöll ca 5,8 g väteklorid) tillsattes snabbt med kraftig omrörning. Efter ca 30 sekunder började kristallisation och blandningen omrördes under ytterligare 30 minuter vid rums- temperatur för att fullborda kristallisationen. Produkten isole- rades genom vakuumfiltrering, tvättades med 25 ml torr propan-2- ol och torkades i torkapparat, som innehöll fosforoxiklorid, vid rumstemperatur under vakuum.

Efter 3 dagar analyserades ett prov med NMR och befanns innehålla l0,5% propan-2-ol. Resten av materialet torkades under ytterligare 3 dygn till konstant vikt under vakuum med färsk fosforoxid i torkapparat. NMR-analys visade att produkten inne- höll 5,7 vikt-% propan-2-ol.

Exempel 4 _ Kristallint paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat sonx är väsentligen fritt från bundet Dvridin (Form A) i) Framställning av paroxetin-hvdrokloridpvridin-solvat Paroxetin-hydroklorid, som innehöll ca 2% propan-2-ol (20,0 g), löstes i varm pyridin (200 ml) och en del av lösnings- medlet avdrevs genom destillation. Kolven tätades och fick sval- na, varefter den blekröda lösningen kristalliserade spontant. Den tjocka suspensionen omrördes väl, filtrerades, varvid man undvek alltför stor exponering för atmosfärisk fukt, och den fasta substansen tvättades på filtret med pyridin (25 ml). Produkten torkades under högvakuum över fosforpentoxid. Utbyte 22,0 g.

Mikroskopisk undersökning visade att produkten hade formen 10 15 20 25 30 35 521 084 _13.. av nålformade kristaller och analys med NMR visade närvaro av 15,12 vikt-% pyridin (teoretiskt för ett 1:1-solvat 17,77%). IR-- spektrum (Nujol mull) för pyridinsolvatet skilde sig både från det för hemihydrat och anhydrat Form A och visade speciellt inga signifikanta band i regionen 3000 cmq. Pyridinsolvatet gav också ett distinkt röntgenpulverdiffraktionsmönster. ii) Framställnind av Daroxetin-hvdroklorid-anhydrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-pyridinsolvat (5,00 g) sattes till 5 molar saltsyra (25 ml) i en bägare och omrördes under 5 minuter.

Blandningen filtrerades, dränerades väl och tvättades med vatten (15 ml). pentoxid. Utbyte 4,00 g.

Kristallerna torkades under högvakuum över fosfor- IR-spektrum (Nojul mull) var förenligt med paroxetinhydro- klorid-anhydrat Form A och inget pyridin kunde detekteras vid NMR-analys.

Exempel 5 Paroxetin-hvdroklorid-anhydrat som är väsentligen fritt från bunden ättiksvra (Form Al i) Framställnind av paroxetin-hvdroklorid-ättiksyra-solvat Paroxetin-hydroklorid, som innehöll ca 2% propan-2-ol (30,0 g), löstes i varm isättika (120 ml) och en del av lösnings- medlet avdrevs genom destillation. Kolven tätades och fick svalna över natten. Den klara, blekgula lösningen ympades med paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form A, ultrasonikerades och omrördes vid rumstemperatur under flera timmar. Blandningen fick stå under 2411, torkapparat som innehöll kaliumhydroxid. Utbyte 17,29 g. ättiksyra filtrerades'och produkten torkades under högvakuum i en Analys med NMR. visade närvaro av 13,5 vikt-% (teoretiskt för ett 1:1-solvat 14,10%). för ättiksyrasolvatet skilde sig både från detsamma för paroxe- IR-spektrum (Nujol mull) tin-hydroklorid-hemihydrat och anhydrat Form A och uppvisade spe- ciellt ett kraftigt band vid 1705 cm”, vilket tyder på bunden ättiksyra och inga signifikanta band i regionen 3000 cm”. Ättik- syrasolvatet gav också ett distinkt röntgenpulver-diffraktions- mönster. 10 15 20 25 30 521 084 _.l4_ ii) Framställninq av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-ättiksyrasolvat (1,00 g) behandlades med 5 molar saltsyra (5 ml) och omrördes under 5 minuter. Bland- ningen filtrerades, dränerades väl och kristallerna torkades under högvakuunli torkapparat som innehöll fosforpentoxid. Utbyte 0,80 g.

IR-spektrum (Nujol mull) bekräftade att produkten var paro- xetin-hydroklorid-anhydrat Form A. Analys med NMR visade närvaro av ca 0,4% ättiksyra. Mikroskopisk granskning visade att materia- let hade formen av fragmenterade nålar.

Exempel 6 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat soul är väsentligen fritt från bunden acetonitril (Form A) i) Framställnind av Daroxetin-hvdroklorid-acetonitri1-solvat Paroxetin-hydroklorid-anhydrat (Forn1A), som framställts med användning av metoden i Exempel 1 (lO,8 g), löstes i varm vatten- fri acetonitril (40 ml) i en konisk kolv, tätades och kyldes i kylskåp under lh och under denna tid separerade en del kristal- ler. Blandningen ultrasonikerades, återfördes till kylskåpet och fick stå över natten. Innehållet satte sig till en tjock pasta.

Efterföljande morgon bröts pastan upp med hjälp av kraftig skak- ning och ultrasonikering och blandningen filtrerades. Produkten torkades under högvakuum i en torkapparat, som innehöll fosfor- pentoxid.

Utbyte 9,30 g, acetonitrilhalt 2,5% (enligt NMR). ii) Framställniñd av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Paroxetin-hydroklorid-acetonitril-solvat (4,23 g) omrördes i vatten (20,6 g) under 10 minuter. Den fasta substansen uppsam- lades genom vakuumfiltrering, tvättades på filtret med vatten (10 ml) och torkades i vakuumugn, som innehöll fosforpentoxid, vid 50°C. Utbyte 3,75 g.

IR-spektrum visade att produkten var paroxetin-hydroklorid- anhydrat Form A.

Ar-ni-nn-ii-rílhzali-on var Ca (_) Lxvvvv|.A.4.v...¿_4.;¿M4.v~.-41 v* 10 15 20 25 30 35 521 084 _15..

Exempel 7 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form B) Paroxetin som fri bas (l0,0 g) löstes i butan-1-ol (25 ml) vid rumstemperatur och en lösning av klorvätegas (l,25 g) i butan-1-ol (15 ml) tillsattes. Den klara blekröda/bruna lösningen förseglades och förvarades i kylskåp över natten. En liten mängd kristallint material bildades på bottnen av kolven och ultrasoni- kering användes för att åstadkomma kristallisation av bulkmate- rialet. Blandningen förvarades åter i kylskåp över natten, fick sedan anta rumstempeatur och filtrerades. Produkten torkades under högvakuum i torkapparat, som innehöll fosforpentoxid.

Mikroskopisk granskning' med ett polariserande mikroskop visade att provet hade formen av fjäderformade kristaller. Smp. l37¿l38°C.

NMR standardprov av paroxetin-hydroklorid. Elementaranalys var fören- (CDCl3)-spektrum överensstämde med detsamma för ett lig med vattenfri paroxetin-hydroklorid: cl 9,69% cl 9,62%.

CwHÜNClFO3 kräver: C 62,38 c 62,08 H 5,79 H 5,75 N 3,83 funnet: N 3,81 Pulverröntgendiffraktogram bekräftade att provet var kris- tallint detsamma för hemihydratet och för anhydratet Form A.

IR-spektrum (Nujol mull) skilde sig också både från det för (se Figur 5). Diffraktogrammet skilde sig' både från hemihydratet och anhydratet Form A (se Figur 2).

DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visade ett maximum vid ca l37°C i både öppna och stängda pannor. Provet undersöktes också med solid state C13-NMR (se Figur 8). _ Exempel 8 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form C) (300 g) (1200 ml) upphettades under återflöde och vattnet avdrevs med använd- Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat och toluen ning av en Dean-Stark-apparat. När inget vatten längre kunde uppsamlas drevs huvuddelen av toluenet bort genom destillation och ersattes med vattenfri butan-1-ol. Destillationen fortsattes tills destillationstemperaturen nådde ca ll7°C, vilket indikerar att all toluen hade avdrivits. Blandningen späddes till ca 1200 ml med butan-1-ol och fick svalna. Ympkristaller av paroxetin- 10 15 20 25 30 35 521 084 _ ._ hydroklorid-anhydrat Form B (nålar) tillsattes vid ca 42°C. Även om kristallisation sedan påbörjades observerades att produkten hade formen av väl formade prismor, vilket tyder på att produkten kristalliserade i en annan form än de tillsatta ympkristallerna.

Blandningen fick stå över natten och filtrerades sedan. Kristal- lerna tvättades på filtret med butan-1-ol och torkades sedan i vakuum vid 50°C över fosforpentoxid. Utbyte 250 g. Smp. 162-l64°C.

Analys med NMR (CDCl3) bekräftade att produkten var paroxe- tin-hydroklorid och visade på närvaro av spår av butan-1-ol (ca 0,1 vikt-%). IR-spektrum (Nujol mull) skilde sig både från Form A och B (se Figur 3).

Vattenhalt 0,06% (KF).

Elementaranalysen var förenlig med vattenfri paroxetin- hydroklorid: Cl 9,69% Cl 9,74% kräver: C 62,38 C 62,23 H 5,79 H 5,67 N 3,83 N 3,83 cwHmNc1Fo funnet: DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visade ett maximum vid ca l61°C i både öppna och stängda pannor.

Röntgenpulverdiffraktogram bekräftade att provet var kris- tallint (se Figur 6). Diffraktogrammet skilde sig både från det för anhydrat Form A och anhydrat Form B. Provet undersöktes också med solid state C13 NMR (se Figur 9).

Exempel 9 Paroxetin-hvdroklorid-anhydrat som är väsentligen fritt från bundet aceton (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-aceton-solvat (1o,51 g) torkad med 4Å molekylsiktar) (1,31 g) i torr aceton (10 ml) tillsattes under omrörning. Kris- Paroxetin som fri bas löstes i aceton (40 ml, och en lösning av klorvätegas tallisation uppstod spontant inom 1 minut och blandningen blev inom kort omöjlig att omröra. Efter ca 1/2h filtrerades produk- ten, placerades i torkapparat över fosforpentoxid och torkades vid rumstemperatur över natten.

Produktens vikt: 11,24 g. Acetonhalt (enligt NMR) 4 vikt-%.

IR-spektrum visade ett karakteristiskt band vid 667 cm”.

Ungefär hälften av produkten placerades i en vakuumugn inställd på 50°C och torkades vidare till konstant vikt. NMR- 10 15 20 25 30 35 521 084 ._l7_ analys av den bildade produkten visade på närvaro av 1,2 vikt-% aceton. ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av acetonsolvatet (5,l8 g) omrördes i vatten (20 ml) under 10 minuter, filtrerades och torkades vid 50%I i en vakuumugn, som innehöll fosforpentoxid.

Produktvikt: 4,63 g. NMR-analys visade närvaro av 0,6 vikt-% aceton. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin-hydroklo- rid-anhydrat Form A och visade ett karakteristiskt band vid 665 cm”.

Exempel 10 Paroxetin-hydroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden etanol (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-etanol-solvat Paroxetin som fri bas (1l,25 g), löstes i absolut etanol (40 ml) och en lösning av klorvätegas (1,9 g) löst i absolut etanol (20 ml) tillsattes under omrörning. Det fanns inga tecken på kristallisation efter 10 minuter, så den klara lösningen ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A. Efter 30 minuter fanns fortfarande inga tecken på kristallisation, varför lösningen indunstades vid reducerat tryck till ungefär halva volymen och ympades åter. Denna gång observerades långsam kristallisation och blandningen fick stå under ytterligare lh. Den bildade kristal- lina massan torkades vid rumstemperatur i vakuumtorkapparat, som innehöll fosforpentoxid. _ Produktvikt: 11,87 g. Etanolhalt (enligt NMR) 4 vikt-%. IR- spektrum visade ett karakteristiskt band vid 667 cm*.

Ett litet prov placerades i vakuumugn inställd på 50°C och torkades ytterligare. NMR-analys av den bildade produkten visade närvaro av 0,7 vikt-% etanol. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A och visade ett karakteris- tiskt band vid 665 cm“. ii) Paroxetin-hydroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av etanolsolvatet (5,3 g) omrördes i vatten (20 ml) under 10 minuter, filtrerades och torkades över natten vid rums- temperatur i en torkapparat som innehöll fosforpentoxid. Produk- 10 15 20 25 30 521 084 _18- tens vikt: 4,56 g. NMR-analys visade närvaro av mindre än 0,4 vikt-% etanol. hydroklorid-anhydrat Form A och visade ett karakteristiskt band vid 665 cm*.

IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin- Exempel 11 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från, bunden kloroform (Form A) i) Paroxetin-hydroklorid-kloroform-solvat Paroxetin som fri bas (8,54 g) löstes i kloroform (30 ml) och en lösning av klorvätegas (l,05 g) löst i kloroform (10 ml) tillsattes under omrörning. Det fanns inga tecken på kristalli- sation efter 5 minuter, varför den klara lösningen ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A. Efter 15 minuter fanns fortfarande inga tecken på kristallisation, varför klorvätegas bubblades genom lösningen tills den orange färgen försvann. Efter lh kunde man se tecken på mycket långsam kristallisation, med stora nålkristaller som var synliga för blotta ögat. Blandningen fick stå för att kristallisera i en proppförsedd kolv under ytterligare lh, filtrerades sedan och torkades vid rumstemperatur i vakuumtorkapparat som innehöll fosforpentoxid.

Produktens vikt: 5,65 g. Kloroformhalt (uppskattat med NMR) 12,5 vikt-%. cm“.

IR-spektrum visade ett karakteristiskt band vid 667 Ett litet prov placerades i vakuumugn vid 50°C och torkades ytterligare. NMR-analys av den bildade produkten visade närvaro av 3,4 vikt-% kloroform. - ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av kloroformsolvatet, som innehöll l2,5% kloroforml (2,0 g), omrördes i vatten (8 ml) under 10 minuter, filtrerades och torkades över natten i en vakuumugn inställd på 50°C. Pro- duktens vikt: 1,09 g. NMR-analys visade på närvaro av ca 0,8 vikt-% kloroform. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form A och uppvisade ett karakteristiskt band vid 665 cm4. 10 15 20 25 30 35 521 084 _ 19 _ Exempel 12 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form C) Paroxetin som fri bas (8,5 g) löstes i etylacetat (40 ml) och klorvätegas bubblades in tills vikten av kolven och innehål- let hade ökat med 1,1 g. Det fanns inga tecken på kristallisation efter 15 minuter, varför den klara lösningen ympades med paroxe- tin-hydroklorid-anhydrat Form A. Efter omrörning under ytterli- gare lh kunde man se tecken på mycket långsam kristallisation.

Blandningen fick stå med omrörning över natten för att kristalli- sera i en proppförsedd kolv, filtrerades sedan och torkades vid som innehöll fosfor- rumstemperatur i en vakuumtorkapparat pentoxid.

Produktens vikt: 7,56 g. Etylacetathalt (uppskattat med NMR) 0,4 vikt-%. IR-spektrum skilde sig från både paroxetin-hydroklo- rid-hemihydratet och anhydratet Form A och var förenligt med det IR-spektrum som erhållits i Exempel 8.

Exempel 13 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden Dropan-1-ol (Form A) i) Framställning av Daroxetin-hvdroklorid-DroDan-1-ol-solvat Paroxetin som fri bas (10,6 g) löstes i propan-1-ol (30 ml) och klorvätegas (l,25 g) inleddes i lösningen. Den varma lös- ningen ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Fornx B och ultrasonikerades, varpå den blekröda lösningen snabbt kristalli- serade. Den tjocka suspensionen späddes med propan-1-ol (25 ml), filtrerades under undvikande av alltför stor exponering- för atmosfärisk fukt och produkten torkades i vakuum över fosfor- pentoxid. Utbyte 10,3 g.

NMR-analys visade på närvaro av ca 7 vikt-% propan-1-ol. IR- spektrum (Nujol mull) visade att produkten inte var Form B, utan en solvatiserad form som hade ett signifikant band vid ca 667 4 cm Propan-1-ol-solvatet gav också ett distinkt röntgenpulver- diffraktionsmönster. mställning av par xetin-nvdroklorid-awhvdrat (Form A) M |_J \_I In H m Paroxetin-hydroklorid propn-1-ol-solvat (5,24 g) omrördes i vatten (25 ml) under 10 minuter. Blandningen filtrerades och produkten tvättades med vatten (10 ml). Kristallerna torkades i 10 15 20 25 iso 35 521 084 _20- högvakuum över fosforpentoxid vid 50°C. Utbyte 4,35 g.

IR-spektrum (Nujol mull) bekräftade att produkten var an- hydrat Form A. Analys med NMR visade närvaro av ca 0,25 vikt-% propan-1-ol.

Exempel 14 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form D) i) Framställninq av paroxetin-hvdroklorid-toluensolvat (100 g) återflöde i toluen (1000 ml) och vattnet togs bort med användning Paroxetin-hydroklorid-hemihydrat omrördes under av en Dean-Stark-apparat. Lösningen fick svalna, ympades med paroxetin-hydroklorid Forn1A och ultrasonikerades. Ingen kristal- lisation uppstod, men efter 40 minuters omrörning vid rumstempe- ratur satte sig innehållet i kolven snabbt till en tjock pasta.

Produkten uppsamlades genom filtrering och torkades i vakuum över fosforpentoxid.

Analys av produkten med NMR visade närvaro av ca 10 vikt-% toluen. Toluensolvatet gav ett distinkt IR-spektrum, som visar ett karakteristiskt band vid 672 cm“.

Ovanstående procedurer upprepades, under ympning med toluen- solvatet, och produkten torkades i vakuum över fosforpentoxid. 1o6,7 g.

Analys av produkten med NMR visade närvaro av ca 10 vikt-% Utbyte av toluensolvat: toluen. Produkten gav ett distinkt röntgenpulverdiffraktogram. ii) Desolvaterind av toluensolvatet (20,0 g) upphettades under 18h vid 80°C i vakuum över fosforpentoxid. NMR-analys visade på närvaro av ca 0,3 vikt-% toluen. Vattenhalt 0,08% (KF). Smp. ca 125°C.

Toluensolvatet Exempel 15 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden tetrahydrofuran (Form A) i) Paroxetin-hvdroklorid-tetrahydrofuran-solvat Paroxetin som fri bas (10,26 g) löstes i torr tetrahydro- furan (35 ml) och en lösning av klorvätegas (1,3 g), löst i torr tetrahydrofuran (15 ml), tillsattes med kraftig omrörning. Efter en kort tid då lösningen förblev klar började snabb kristalli- sation så att blandningen inom några minuter inte kunde omröras. 10 15 20 25 30 521 084 _21_ Efter ytterligare 1/2h uppsamlades produkten genom filtrering och torkades vid rumstemperatur i en vakuumtorkapparat, som innehöll fosforpentoxid.

Produktens vikt: 12,31 g. Tetrahydrofuranhalt (enligt NMR) 11,4 vikt-%. IR-spektrum visade ett karakteristiskt solvatband vid 667 cnfl.

Ett litet prov placerades i en vakuumugn inställd på 50°C och torkades över veckoslutet. NMR-analys av den bildade pro- dukten visade på närvaro av 1,3 vikt-% tetrahydrofuran. ii) Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat (Form A) Ett prov av tetrahydrofuran-solvatet, som innehöll 11,4% tetrahydrofuran (5,0 g), omrördes under 10 minuter i vatten (20 ml), filtrerades och torkades i en vakuumugn vid 50°C. Produktens vikt: 3,79 g. NMR-analys visade på närvaro av ca 0,02 vikt-% tetrahydrofuran. IR-spektrum motsvarade spektrum för paroxetin- hydroklorid-anhydrat Form A och visade ett karakteristiskt band vid 665 cm”.

Exempel 16 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat som är väsentligen fritt från bunden propan-2-ol (Form A) Paroxetin-hydroklorid-propan-2-ol-solvat (70 mg, som inne- höll 11,6% propan-2-ol) (Exempel 2 eller 3) behandlades med en 55°C och 2500 psi). Efter 30 minuter reducerades halten av propan-2-ol till 5,2% och efter totalt 120 minuter hade den reducerats ytterligare till 0,4%. ström av koldioxid (3 ml/minut, Temperaturen höjdes sedan till 75°C och efter 30 minuter befanns halten propan-2-ol vara 0,13%. Efter ytterligare 60 minuter vid 75°C var propan-2-ol-halten 0,07%.

I ett speciellt försök extraherades 70 mg propan-2-ol-solvat med koldioxid (3 ml/minut, 75°C och 2500 psi). Efter 150 minuter befanns halten av propan-2-ol vara 0,19%.

Detta försök upprepades med ett större prov av solvatet (350 mg) under samma betingelser och propan-2-ol-halten befanns vara 0,16% efter 150 minuter. 10 15 20 25 30 35 521 084 _22...

Exempel 17 Kristallisation av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat Form C ur 2- butanon genom vmpning Paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C (7,0 g) upphettades till kokning i vattenfri 2-butanon (40 ml) och lösningen fick svalna till ca 40°C. Groddar av Form C tillsattes och den omrörda blandningen fick svalna till rumstemperatur. Produkten uppsam- lades genom filtrering, tvättades med vattenfri 2-butanon (20 ml) och torkades i en ugn vid 100°C.

Den torra produktens vikt 5,95 g. Smältpunkt 162-163°C.

IR-spektrum (Nujol mull) var förenligt med paroxetin-hydro- klorid-anhydrat Form C.

' Exempel 18 Kristalltion av paroxetin-hvdroklorid från toluen genom vmpnino <20,0 g) kokande toluen (200 ml) och ca 50 ml av lösningen sattes till var Paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C löstes i och en av fyra koniska kolvar. Varje kolv upphettades åter till kokning, så att en del toluenånga fick flöda ut och avlägsna ympkristallerna. Kolven 1 tätades omedelbart med en glaspropp och ställdes att svalna. De återstående kolvarna tätades med folie och fick svalna något innan ympkristaller tillsattes enligt följande: Kolv 2 ympades med paroxetin-hydroklorid-toluensolvat Kolv 3 ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form B Kolv 4 ympades med paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C.

De tillsatta_ympkristallerna förblev olösta. Kolvarna täta- des med. grunda glasproppar, omrördes försiktigt under några sekunder och ställdes sedan att svalna. kristallisera mycket lätt, medan kristallisationen i Kolvarna 3 Kolv 2 observerades och 4 förlöpte långsammare. Vid denna punkt förblev Kolv 1 helt klar och alla fyra kolvarna fick stå vid rumstemperatur över natten. Följande morgon innehöll Kolv 1 bara några få kristaller, medan Kolvarna 2, 3 och 4 hade kristalliserat ymnigt.

Kolven 1 omrördes försiktigt under flera timmar, under vilken tid.huvuddelen av paroxetin-hydrokloriden kristalliserade.

Produkten från varje kolv uppsamlades genom filtrering och torkades vid 50°C under vakuum. 10 15 20 25 30 35 521 084 _. _ Kolv 1 (ej ympad) Produktvikt: Utseende: 4,25 g korta nålar/stavar IR-spektrum: förenligtxmxiparoxetin-hydroklorid-anhydrat Form C Smältpunkt: 161-162°C Kolv 2 (vmpad med toluensolvat) Produktvikt: 3,80 g Utseende: långa fina nålar IR-spektrum: förenligt med paroxetin-hydroklorid-toluen- solvat Lösningsmedelshalt: 11 vikt-% toluen enligt NMR Smältpunkt: initial smältning vid ca 70°C, följt av åter- stelning och fortsatt smältning vid 161-l62°C Kolv 3 (vmoad med anhvdrat Form B) Produktvikt: 4,20 g Utseende: nålar IR-spektrum: förenligt:malparoxetin-hydroklorid-anhydrat Form B Lösningsmedelshalt: 0,8 vikt-% toluen enligt NMR Smältpunkt: 138-140°C* Kolv 4 (vmpad med anhvdrat Form C) Produktvikt: 4,93 g Utseende: nålar - IR-spektrum: förenligtlmxiparoxetin-hydroklorid-anhydrat Form C Lösningsmedelshalt: 0,8 vikt-% toluen enligt NMR Smältpunkt: 161-l62°C Exempel 19 Kristallint paroxetin-hydroklorid-anhvdrat sonl är väsentligen fritt från bunden Droøan-2-ol (Form A) -J- ._ 1 k. ^”“ ' "ct rkat yaro"etln-n anaumugns o 'droklorid-propan-2-ol~solvat, som innehöll 2,6% propan-2-ol (1 g), placerades i ett glasrör.

Röret doppades omedelbart i ett vattenbad inställt på 50°C och kvävgas, som mättats med vattenånga vid en temperatur av 40°C, lO 15 20 25 30 35 521 084 _24- leddes genom provet. Efter 10h togs ett litet prov och analysera- des med NMR, vilket visade att nivån av propan-2-ol hade fallit till 2,0%. 80°C och den temperatur, vid vilken den genom provet passerande gasen mättades, ökade till 70°C. Efter 10h togs åter prover av Temperaturen på det röret omgivande badet ökades till innehållet i röret och analyserades med NMR, vilket visade att nivån av propan-2-ol hade fallit ytterligare till 1,0%.

Exempel 20 Paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat~ som är väsentligen fritt från bunden aceton (Form A) i) Framställning av paroxetin-hvdroklorid-acetonsolvat En suspension av paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form C (prismor, 5,0 g), i aceton (75 ml) upphettades till kokning så att man fick en massa av fina nålar. Kolven tätades och fick stå vid rumstemperatur över natten. Lösningsmedlet avlägsnades vid låg temperatur med användning av en rotationsförångare och ersat- tes med hexan (100 ml). Lösningsmedlet drevs åter bort vid låg temperatur till att ge acetonsolvatet som en kristallin återstod. (l2,2 vikt-%) och IR- (Nujol mull) visade karakteristiska band vid 667 och Analys med NMR visade närvaro av aceton spektrum 1714 cm*. ii) Framställning enl paroxetin-hydroklorid-anhvdrat (Form IH från acetonsolvatet Paroxetin-hydroklorid Form C (5,3 g) omvandlades till ace- tonsolvatet på liknande sätt som det ovan beskrivna. Vatten (50 ml) tillsattes och den bildade suspensionen skakades försiktigt under 10 minuter. Den vita fasta substansen uppsamlades genom filtrering, dränerades ordentligt och torkades i vakuumugn vid 50°C. Utbyte 4,60 g. Acetonhalt (NMR) 0,1 vikt-%.

(Nujol mull) överensstämde med detsamma för ett standardprov av IR-spektrum paroxetin-hydroklorid-anhydrat Form A.

Exempel 21 aroxetin-hvdroklorid-annydrat Form D 'TJ i Framställning av paroxetin-hvdroklorid-toluensolvat En vattenfri lösning av paroxetin-hydroklorid i toluen bereddes genom återflödning av en blandning av paroxetin-hydro- 10 15 521 084 _ 25 _ klorid-hemihydrat i toluen i en Dean-Stark-apparat tills inget vatten längre kunde uppsamlas. Lösningen fick svalna och ympades med paroxetin-hydroklorid-toluensolvat. Produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades med toluen och torkades i vakuumugn vid 50°C. Analys med NMR visade närvaro av 18 vikt-% toluen. IR- spektrum, registrerat vid 22°C med användning av en Perkin-Elmer l72OX FT-IR-spektrometer kopplad till ett Spectra-Tech IR-Plan mikroskop, visas i Figurerna 10A och 1OB. ii) Framställninq av paroxetin-hvdroklorid-anhvdrat Form D Ett litet prov av paroxetin-hydroklorid-toluensolvat (to- luenhalt 18 vikt-%) upphettades vid 80°C och det bildade paroxe- tin-hydroklorid-anhydratet FormI)granskades med IR-mikrospektro- metri med användning av en Perkin-Elmer l72OX FT-IR-spektrometer kopplad till ett Spectra-Tech IR-Plan mikroskop. Det erhållna IR- spektrat visas i Figurerna 11A och l1B.

Claims (8)

52-1 084 _15- PATENTKRAV

1. Förfarande fór framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % propan-2-ol, vilket omfattar att man kristalliserar paroxetin- hydroklorid i ett organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel, som bildar ett solvat med paroxetin-hydrokloriden och som inte kan avlägsnas med konventionell torkning i vakuumugn och därefter undantränger det eller de solvaterade lösningsmedlen med användning av ett undanträngningsmedel.

2. Förfarande för framställning av paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % bundet organiskt lösningsmedel, vilket omfattar att man undantränger det eller de solvaterade lösningsmedlen från ett paroxetin- hydroklorid-solvat med användning av ett undanträngningsmedel.

3. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % propan-2-ol erhållet med förfarandet i patentkrav 1.

4. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat med mindre än 2 % propan-2-ol erhållet med förfarandet i patentkrav 2.

5. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat kristalliserat ur propan-2-ol med mindre än 2 % bunden propan-2-ol i Form A, kännetecknat av att det har en smältpunkt på ca 123-125°C då det erhålls i liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 1 och har signifikanta IR-band (Figur 1) vid ca 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 och 3631 cm'1 och DSC-exotermen, mätt vid 10 C per minut, visar ett maximum vid 126°C vid användning av en öppen panna och vid ca 121°C vid användning av en sluten panna; och även har ett röntgendiffiraktogram som väsentligen liknar det som visas i Figur 4, inklusive karakteristiska toppar vid 6,6, 8,0, 11,2 och 13,1 grader theta och ett väsentligen likartat solid state-NMR-spektrum som det som visas i Figur 7 inklusive karakteristiska toppar vid 154,3, 149,3, 141,6 och 138,5 ppm. v. H. 52-1 084 -2¥.

6. Paroxetin-hydroklorid-anhydrat kristalliserat ur aceton med mindre än 1,2 % bunden aceton i Form A, kännetecknat av att det har en smältpunkt på 123-125°C då det erhålls med liknande renhet som det material som beskrivs i Exempel 1 och har signifikanta IR-band (Figur 1) vid ca 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402 och 3631 cm-l och DSC-exotermen, mätt vid 10°C per minut, visar ett maximum vid 126°C vid användning av en öppen panna och vid ca 121°C vid användning av en sluten panna; och även har ett röntgendiffiaktogram som väsentligen liknar det som visas i Figur 4, inklusive karakteristiska toppar vid 6,6, 8,0, 11,2 och 13,1 grader theta och ett väsentligen likartat solid state- NMR-spektrum som det som visas i Figur 7 inklusive karakteristiska toppar vid 154,3, 149,3, 141,6 och 138,5 ppm.

7. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 3 till 6 och en farmaceutiskt godtagbar bärare.

8. Användning av en komposition enligt något av patentkraven 3 till 6 for beredning av ett läkemedel för behandling och/eller fórhindrande av en eller flera av störningar-na, nämligen alkoholism, ångest, depression, tvångsfóreställningar, paniktillstånd, kronisk smärta, obesit, senil demens, migrän, bulimi, anorexi, social fobi, premenstruellt syndrom (PMS), adolescent depression, trikotillomaní, dystymi och drogmissbruk.